Práctica de farmacología II Primera evaluación (10 puntos) Para la dinámica de esta semana solo deben estudiar los siguientes fármacos. Utilizar la información e Katzung y Brenner. Artritis reumatoide: - Acetaminofen El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina y es responsable de su efecto analgésico. Éste es un inhibidor débil de las COX-1 y COX-2 en tejidos periféricos y no posee efectos antiinflamatorios significativos. El paracetamol es un potente inhibidor de la COX-3, y es probable que este hallazgo explique su escasa actividad antiinflamatoria. Carece de una actividad antiagregante plaquetaria y antiinflamatoria significativa. Aunque el paracetamol se puede utilizar simultáneamente con otros AINE para complementar la analgesia, generalmente se debe evitar el uso alterno combinado de dos AINE, no solo porque aumentan el riesgo de efectos adversos digestivos y de otro tipo, sino también porque a veces tienen interacciones adversas. Por ejemplo, el ácido acetilsalicílico y otros salicilatos desplazan algunos AINE (p. ej., ketorolaco) de las proteínas plasmáticas e incrementan significativamente sus concentraciones séricas. Los AINE pueden interactuar con un gran número de fármacos mediante mecanismos farmacocinéticos y farmacodinámicos. La mayoría de los AINE inhiben la excreción renal de litio y pueden aumentar las concentraciones séricas y la toxicidad del litio. Los AINE pueden reducir el aclaramiento del metotrexato y de los aminoglucósidos. Pueden interferir también en grados variables con el efecto antihipertensivo de los diuréticos, los antagonistas de los receptores β-adrenérgicos, los inhibidores de la angiotensina y otros fármacos antihipertensivos. Cuando se administran con diuréticos ahorradores de potasio, los AINE pueden causar retención de potasio y generar hiperpotasemia. Algunas interacciones medicamentosas se asocian solo a un AINE particular. Por ejemplo, las dosis elevadas de salicilatos ejercen un efecto hipoglucémico que puede alterar los efectos de los antidiabéticos. La indometacina reduce el efecto natriurético de los diuréticos y puede causar nefrotoxicidad cuando se administra con triamtereno. Se pueden utilizar con seguridad dosis bajas de paracetamol para la analgesia y la reducción de la fiebre durante el embarazo. Sin embargo, no se recomienda en general el uso de otros AINE durante la segunda mitad del embarazo por los posibles efectos adversos para el feto. Estos efectos se deben a la inhibición de las prostaglandinas e incluyen hemorragia digestiva, inhibición plaquetaria, disfunción renal y cierre prematuro del ductus arterioso. Paracetamol Efectos farmacológicos e indicaciones Durante más de 100 años ha estado disponible el paracetamol (también conocido como NAPA, por su nombre químico, N-acetil-p-aminofenol) para el tratamiento del dolor leve y la fiebre. El paracetamol ejerce efectos analgésicos y antiinflamatorios a dosis que se toleran bien y que producen notablemente pocos efectos adversos durante la administración a corto plazo. Al contrario que el ácido acetilsalicílico, el uso de paracetamol no se ha asociado a síndrome de Reye, por lo que se puede administrar de manera segura a niños con fiebre causada por una enfermedad vírica. El paracetamol tiene una actividad antiinflamatoria débil, en parte porque es inactivado por los peróxidos que se generan en las células del tejido inflamado. Datos recientes sugieren la existencia de una tercera isoforma de la COX, denominada COX-3, que media el dolor y la fiebre y que está sujeta a inhibición por el paracetamol. El paracetamol tiene poco efecto sobre la COX-1 y la COX-2, motivo por el que carece de actividad antiinflamatoria. Aunque no se considera que el paracetamol sea un fármaco de primera línea en pacientes con trastornos artríticos, a veces se utiliza como analgésico en los pacientes que tienen artritis leve. Como el paracetamol no puede inhibir la síntesis de tromboxano y la agregación plaquetaria, no se utiliza para la prevención del infarto de miocardio, del ictus o de otros trastornos tromboembólicos. Debido al éxito de la inyección de ketorolaco para el dolor (v. más adelante), actualmente hay una forma inyectable de paracetamol. Farmacocinética El paracetamol se absorbe rápidamente en el intestino, tiene una unión mínima a las proteínas plasmáticas, y se distribuye de forma extensa a los tejidos periféricos y el SNC. Como se muestra en la figura 30.4, el paracetamol sufre un metabolismo extenso por varias vías en el hígado. La mayor parte del fármaco se conjuga con sulfato y glucurónido, y estos metabolitos se excretan en la orina. El citocromo P450 transforma una pequeña cantidad de paracetamol en un intermediario quinónico potencialmente hepatotóxico. Cuando se toma una dosis terapéutica de paracetamol, el intermediario quinónico se inactiva rápidamente mediante conjugación con el glutatión. Sin embargo, las dosis tóxicas de paracetamol agotan el glutatión hepático, producen acumulación del intermediario quinónico y causan necrosis hepática. Para prevenir la lesión hepática, los pacientes que han ingerido una sobredosis y que se determina que tienen riesgo de hepatotoxicidad pueden recibir acetilcisteína, un compuesto sulfhidrilo que se conjuga con el intermediario quinónico y hace que sea inofensivo. Efectos adversos Algunos datos epidemiológicos indican que el uso prolongado de paracetamol se asocia a aumento del riesgo de disfunción renal. Aunque las dosis terapéuticas de paracetamol son notablemente poco tóxicas, la ingestión de 20 a 30 comprimidos es suficiente para producir hepatotoxicidad potencialmente mortal. Tratamiento de la sobredosis de paracetamol Como la hepatotoxicidad avanza rápidamente a lo largo de varios días después de una sobredosis de paracetamol, el tratamiento precoz con acetilcisteína puede prevenir o reducir significativamente la hepatotoxicidad. - Naproxeno Efectos farmacológicos e indicaciones El ibuprofeno, el ketoprofeno y el naproxeno se encuentran entre los AINE más utilizados para el dolor y la inflamación causados por traumatismos, infecciones, trastornos autoinmunes, neoplasias, degeneración articular y otras causas. Al inhibir de forma reversible y no selectiva las isoenzimas de la COX, estos fármacos ejercen efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Se dispone de formulaciones a dosis baja de estos fármacos de venta sin receta para el tratamiento del dolor y la inflamación leves. Las formulaciones con dosis mayores para tratar la mayoría de los trastornos artríticos precisan receta médica. El ibuprofeno está combinado con el antagonista de receptores histamínicos H2 famotidina (v. cap. 28) en una nueva formulación indicada para la AR y la artrosis, y se ha visto que reduce el riesgo de presentar úlceras digestivas. De igual manera, se dispone de una nueva formulación de naproxeno y esomeprazol para el tratamiento de la artritis. El esomeprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP) que reduce el riesgo de úlceras pépticas asociadas al tratamiento prolongado con AINE. Farmacocinética El ibuprofeno, el ketoprofeno y el naproxeno se administran por vía oral, se distribuyen ampliamente y se metabolizan en el hígado produciendo metabolitos inactivos antes de ser excretados por el riñón. El naproxeno tiene una semivida más prolongada (14 horas) que el ibuprofeno y el ketoprofeno (2 horas en ambos casos). Por este motivo el naproxeno se administra dos veces al día, mientras que el ibuprofeno y el ketoprofeno habitualmente se administran de dos a cuatro veces al día. Igual que con el ketorolaco y el paracetamol, se dispone de una forma inyectable de ibuprofeno. Efectos adversos El ibuprofeno y otros fármacos relacionados producen irritación gástrica dependiente de la dosis, náuseas, dispepsia y hemorragia. La administración prolongada de dosis elevadas se ha asociado a enfermedad ulcerosa péptica, aunque el uso a corto plazo de dosis bajas produce muy pocos efectos adversos. Entre los efectos graves que se han descrito, destacan la toxicidad hepática y la toxicidad renal. En algunos casos se ha producido insuficiencia renal aguda después del uso a corto plazo de dosis terapéuticas en pacientes que no ingirieron cantidades adecuadas de líquido y se deshidrataron. - Metotrexato Otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad Metotrexato El metotrexato es un fármaco antineoplásico e inmunomodulador cuyas propiedades se analizan con detalle en el capítu-lo 45. Se utilizó por primera vez para tratar la AR en la década de 1980, y sigue siendo el FAME más eficaz en monoterapia de que se dispone en la actualidad. Tiene varios mecanismos de acción. Inhibe la folato reductasa humana y reduce la disponibilidad de las formas activas de folato necesarias para la síntesis de timidilato y ADN. También inhibe la proliferación de los linfocitos y la síntesis de citocinas y factor reumatoide. Además, interfiere con la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares y reduce la producción de citocinas y radicales libres que dañan la membrana sinovial y el hueso. Se considera que el metotrexato es el FAME de elección en la mayoría de los pacientes con AR. El fármaco se puede administrar por vía oral o intramuscular y tiene un inicio de acción bastante rápido, observándose los efectos beneficiosos ya en las primeras 2-3 semanas después del inicio del tratamiento. El 45-55% de los pacientes continúa con el tratamiento durante al menos 5-7 años, y en algunos pacientes se ha demostrado su eficacia mantenida durante hasta 15 años. El uso combinado de metotrexato y otros FAME suele ser más eficaz que la monoterapia. Los pacientes con AR generalmente toleran bien el tratamiento con metotrexato, aunque puede producir reacciones adversas gastrointestinales, hematológicas, hepáticas y pulmonares. Se encuentran elevaciones de las concentraciones de las enzimas hepáticas en hasta el 15% de los pacientes tratados con metotrexato, aunque la hepatotoxicidad grave es poco habitual. La administración de suplementos de ácido fólico no reduce la eficacia del fármaco y puede prevenir algunos de estos efectos adversos. El uso de metotrexato está contraindicado en el embarazo. - Leflunomida La leflunomida es un nuevo inmunodepresor que actúa como un inhibidor potente de la proliferación de los leucocitos y los linfocitos T. El metabolito activo de la leflunomida inhibe una enzima fundamental en la síntesis de las pirimidinas, la dihidroorotato deshidrogenasa, e impide la replicación del ADN y la síntesis del ARN y de las proteínas en las células inmunitarias. La leflunomida se convierte en su metabolito activo, la teriflunomida, en la pared intestinal y el hígado. La teriflunomida sufre un metabolismo adicional y se excreta en la orina y las heces, con una semivida de eliminación de aproximadamente 2 semanas. La teriflunomida también está comercializada con la indicación para el tratamiento de la esclerosis múltiple (v. cap. 24). La leflunomida se comercializa como una alternativa al metotrexato para el tratamiento de primera línea de la AR. En un ensayo controlado, el 41% de los pacientes tratados con leflunomida tuvieron una mejoría significativa del dolor a la palpación y de la tumefacción articulares, en comparación con el 35% de los pacientes tratados con metotrexato y el 19% de los que recibieron placebo. Los efectos adversos de la leflunomida incluyen diarrea y alopecia reversible (calvicie). Puede incrementar las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas y aumentar el riesgo de hepatotoxicidad, tanto en monoterapia como cuando se combina con metotrexato. El metabolito activo de la leflunomida inhibe la isoenzima CYP2C9, por lo que puede incrementar la concentración sérica de muchos fármacos, como el ibuprofeno y algunos otros AINE. La leflunomida es teratógena, por lo que su uso está contraindicado en el embarazo. - Rituximab - Adalimumab El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 específico contra el TNF-α humano. Se elabora mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero y se purifica para excluir partículas víricas. En los pacientes adultos el adalimumab se administra cada dos semanas mediante inyección subcutánea. Durante el tratamiento con adalimumab se pueden mantener con seguridad el metotrexato, los glucocorticoides, los salicilatos, los AINE, los analgésicos y otros FAME. Algunos pacientes que no toman también metotrexato pueden mejorar más aumentando la frecuencia del adalimumab a 40 mg/semana. Hipertensión arterial: - Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida es el diurético tiazídico utilizado con mayor frecuencia en el tratamiento de la hipertensión. La indapamida y la clortalidona tienen una eficacia similar; además, la indapamida induce el efecto beneficioso adicional de causar vasodilatación a través del antagonismo del calcio. En ensayos clínicos recientes se ha demostrado que la combinación de indapamida y de un inhibidor de la angiotensina permite controlar de manera eficaz la presión arterial al tiempo que reduce el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto miocárdico en los pacientes hipertensos. En algunos ensayos clínicos se ha observado una reducción mayor en la incidencia del accidente cerebrovascular y de las complicaciones cardiacas con la clortalidona, en comparación con la hidroclorotiazida, lo que posiblemente guarda relación con la duración mayor del efecto de la clortalidona. La hidroclorotiazida se ha utilizado con frecuencia en el tratamiento inicial de las personas con hipertensión leve a moderada, aunque en ensayos clínicos recientes se ha señalado que en este contexto podrían ser preferibles un inhibidor de la angiotensina o un antagonista del calcio (AC) debido a que estos fármacos pueden controlar mejor la presión arterial a lo largo de todo el día y también debido a que causan menos efectos adversos. Los diuréticos tiazídicos también se utilizan en combinación con otros tipos de antihipertensivos. Los medicamentos de clases distintas tienen a menudo efectos aditivos o sinérgicos sobre la presión arterial, de manera que un diurético puede prevenir la retención compensadora de líquido inducida por otro diurético. Los efectos adversos y las interacciones más habituales de los diuréticos tiazídicos y de otros antihipertensivos se resumen en la tabla 10.4. Las tiazidas pueden causar hipopotasemia, que puede contribuir a las arritmias cardiacas y la debilidad muscular. La administración de un diurético tiazídico con una dosis baja (p. ej., 12,5-50 mg de hidroclorotiazida al día) da lugar generalmente a un efecto antihipertensivo máximo con una hipopotasemia mínima. La utilización de una dosis mayor induce una hipopotasemia más intensa pero no se asocia a un control mejor de la presión arterial. Las tiazidas incrementan los niveles plasmáticos de la glucosa, el ácido úrico y los lípidos en algunos pacientes. Con una frecuencia menor también pueden inducir toxicidad hematológica y agravamiento de la hepatopatía. Por último, también pueden causar un incremento compensador en la secreción de la renina, lo que es una de las razones de la eficacia de la utilización de una tiazida en combinación con un inhibidor de la angiotensina. En cualquier caso, en numerosos ensayos clínicos se ha observado que los diuréticos tiazídicos son eficaces y relativamente seguros mientras se lleve a cabo una vigilancia apropiada de las concentraciones séricas del potasio, la glucosa, el ácido úrico y los lípidos. Por otra parte, las tiazidas están en el grupo de los medicamentos más baratos para el tratamiento de la hipertensión. - Valsartán Contraindicado en embarazo Cuidado con pacientes con diabetes - Amlodipina - Captopril Los inhibidores de la ACE disminuyen la resistencia vascular sistémica sin aumentar la frecuencia cardiaca y promueven la natriuresis - Nifedipina Para emergencias u urgencias hipertensivas. Tratamiento para hipertensión pulmonar - Fenoldopam Antagonista de dopamina - Hidralazina Síndrome coronario agudo: - Metoprolol - Nitroglicerina - Clopidogrel - Nitroprusiato de sodio - Furosemida - Lisinopril - Dobutamina
