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Reseñas críticas en ciencia de los alimentos y nutrición
ISSN: 1040-8398 (Impreso) 1549-7852 (En línea) Página principal de la revista: http://www.tandfonline.com/loi/bfsn20
El futuro de la Nutrición: Nutrigenómica y
Nutrigenética en Obesidad y Cardiovascular
Enfermedades
Alicia Cristina Peña-Romero, Diana Navas-Carrillo, Francisco Marín &
Esteban Orenes-Piñero
Para citar este artículo: Alicia Cristina Peña-Romero, Diana Navas-Carrillo, Francisco
Marín & Esteban Orenes-Piñero (2017): The future of Nutrition: Nutrigenomics and
Nutrigenetics in Obesity and Cardiovascular Diseases, Critical Reviews in Food Science and
Nutrition, DOI : 10.1080/10408398.2017.1349731
Para enlazar a este artículo: http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2017.1349731
Versión de autor aceptada publicada en línea: 5 de julio de
2017.
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Fecha: 11 de julio de 2017, a las: 08:26
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MANUSCRITO ACEPTADO
Nutrigenómica y Nutrigenética en la Obesidad.
El futuro de la Nutrición: Nutrigenómica y Nutrigenética en Obesidad y Cardiovascular
Enfermedades
Alicia Cristina Peña-Romero BSc1 ; Diana Navas-Carrillo MD, PhD2 ; Dr. Francisco Marín,
doctorado3 ; Esteban Orenes-Piñero PhD1
1Departamento de Bioquímica y Biología Molecular-A, Universidad de Murcia, Murcia, España
2Servicio de Cirugía, Hospital de la Vega Lorenzo Guirao, Universidad de Murcia, Murcia,
España
3Servicio de Cardiología, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (IMIB
Arrixaca), Universidad de Murcia, Murcia, España
Dirección para correspondencia: Dr. Esteban Orenes-Piñero Departamento de Bioquímica y
Biología Molecular-A, Universidad de Murcia, Murcia, España., Avda. de las Fuerzas Armadas, s/n,
30800, Lorca, Murcia, España, Teléfono: 0034-868-885243. Correo electrónico: eorenes@um.es
Resumen
A lo largo del tiempo, la relación entre dieta y salud ha despertado un gran interés, ya que la nutrición puede
prevenir y tratar varias enfermedades. Se ha demostrado que las recomendaciones generales sobre
macronutrientes y micronutrientes no afectan a cada individuo de la misma manera porque la dieta
es un factor ambiental importante que interactúa con los genes. Por lo tanto, existe una necesidad creciente
de mejorar una nutrición personalizada para tratar la obesidad y las condiciones médicas asociadas, tomando
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en cuenta las interacciones entre la dieta, los genes y la salud. Por tanto, el conocimiento de la
interacciones entre el genoma y los nutrientes a nivel molecular, ha llevado al advenimiento de
genómica nutricional, que involucra las ciencias de la nutrigenómica y la nutrigenética. En esto
revisión, analizaremos exhaustivamente el papel de los genes más importantes asociados con
dos condiciones médicas crónicas interrelacionadas, como la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.
Palabras clave
gen, polimorfismo, nutrigenómica, nutrigenética, obesidad, enfermedades cardiovasculares.
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abreviaturas
Índice tobillo-brazo ABI
Síndrome coronario agudo SCA
IAM Infarto agudo de miocardio
Proteína relacionada con AGRP Agouti
IMC Índice de masa corporal
EAC Enfermedad de las arterias coronarias
CBS Cistationina beta sintasa
CC Enfermedad coronaria
Proteína reactiva CRP C
ECV Enfermedades cardiovasculares
IE
Consumo de energía
Estudios de asociación GWASGenome-wide
Homocisteína HCY
lipoproteína de alta densidad HDL
Proyecto Genoma Humano HGP
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LDL Lipoproteína de baja densidad
AGPIÁcidos grasos poliinsaturados
SFA Ácidos grasos saturados
SNP Polimorfimo de un solo nucleótido
TNFÿ Factor de necrosis tumoral alfa
TTE Gasto energético total
OMS Organización mundial de la salud
VLDL Lipoproteína de muy baja densidad
Introducción
La palabra “nutrición” no se usó con frecuencia hasta la segunda mitad del siglo XVIII, cuando el
El químico francés Lavoisier estableció las bases científicas de la nutrición moderna (Prentice,
1995). La OMS (Organización Mundial de la Salud) en 1948, definió la nutrición como “un conjunto de
procesos por los cuales los seres vivos incorporan, modifican y extraen sustancias del exterior”
(Sadeghirad et al, 2016). Debido al papel clave de los alimentos para lograr y mantener la salud, un
se inició una intensa investigación sobre los alimentos y su efecto sobre la salud (Narayanaswami y
Dwoskin, 2016).
La genética estudia los fenómenos de la herencia y sus variaciones (Ordovás & Corella,
2004). Es un área de gran expansión con importantes implicaciones económicas, éticas y sociales.
En 1990 se produjeron dos grandes acontecimientos que dieron inicio a la revolución genética: En primer lugar, el Genoma Humano
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(HGP) y, en segundo lugar, por primera vez, las células humanas recibieron genes para modificar
su herencia genética y para tratar ciertas enfermedades (Santos, 2004; Kussmann & Van Bladeren,
2004). En 2004, la determinación casi completa de la secuencia del genoma humano marcó un
hito científico sin precedentes en la biología.
Durante décadas, el conocimiento de las diferentes respuestas interindividuales a una misma dieta ha sido
establecido. Aunque está claro que tanto los nutrientes como los genes juegan un papel distinto en la determinación
salud, las complejas interacciones entre los genes, la dieta y las redes posteriores no están bien
entendido (Eaton et al, 2001). Diferentes estudios han clasificado a los individuos en normorespondedores,
hipo-respondedores o hiper-respondedores dependiendo de su respuesta fenotípica a la dieta
(Kolovou et al, 2016). La enorme cantidad de descubrimientos sobre el papel del genoma humano en
la nutrición, llevó a crear una nueva disciplina: la Nutrición Genómica o Molecular Nutricional,
prometiendo un mejor tratamiento y prevención de enfermedades a través de dietas más individualizadas (Mutch et al.
al, 2005) (Figura 1). Para analizar esta nueva información se utilizaron las ciencias “ómicas”. Estas
lideradas por la “genómica” han derivado posteriormente en la “transcriptómica”,
“proteómica”, “metabolómica”, “microbiómica” y epigenética, y en conjunto establecen la
"nutrigenómica" y la "nutrigenética" (Ferguson et al, 2016). Mientras que los estudios de nutrigenómica
la influencia de los nutrientes en la expresión génica, la nutrigenética estudia la influencia de los
variaciones genéticas en el cuerpo promovidas por los nutrientes (Figura 1).
En este punto, podría decirse que tanto la genética como el ambiente participan en la
fenotipo de un determinado individuo, recibiendo cuantitativamente más importancia uno de ellos,
según la enfermedad (Corella & Ordovás, 2005). Sin duda, entre los ambientales
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factores, la dieta es cuantitativamente el más importante, ya que es a la que estamos más expuestos
y puede modificarse fácilmente según las necesidades de cada persona (de Luis et al, 2016).
De hecho, la nutrición tiene una gran importancia en las enfermedades metabólicas clásicas, como la galactosemia,
fenilcetonuria, hiperhomocisteinemia congénita, ya que una dieta compatible (dietas bajas en
galactosa, fenilalanina o dietas ricas en ácido fólico, respectivamente) pueden modificar el fenotipo que
se ha visto afectado por alteraciones en un gen (Staubach et al, 2016). Sin embargo, el desafío es
ser capaz de tratar también enfermedades multifactoriales (cuando su expresión está determinada por una combinación
de varios genes y otros factores no genéticos) más complejas y prevalentes, como la obesidad,
enfermedades cardiovasculares (ECV), cáncer, diabetes, demencias, entre otras. es ampliamente conocido
que las enfermedades crónicas son causadas principalmente por un estilo de vida inadecuado; sin embargo, la nutrición misma
no los evita, pero puede ayudar a prevenirlos y mejorarlos. El objetivo de esta revisión es
Estudiar y analizar exhaustivamente el papel de los genes más importantes asociados con dos de
las enfermedades más prevalentes en los países occidentales, la obesidad y las ECV.
Métodos
Los datos publicados para esta revisión se identificaron mediante la base de datos de búsqueda y selección de MEDLINE,
Google Scholar, PubMed, Elvesier, Scielo. Listas de referencias de artículos relevantes, revisiones y
Se obtuvieron libros sobre el tema. Se utilizó un enfoque de dos pasos. Primero, una búsqueda con el
palabras clave: ''nutrición'', ''nutrigenómica'', ''nutrigenética'', ''obesidad'' y ''enfermedad cardiovascular''
se llevo a cabo. En esta primera selección se encontraron inicialmente 68 artículos. En segundo lugar, el papel de la
se evaluaron genes y polimorfismos asociados a la obesidad y enfermedades cardiovasculares,
añadiéndolos a una segunda selección: ''FTO'', ''INSIG2'', ''MC4R'', ''ApoA'', “MTHFR”, “PPAR”,
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“ApoE” y “LIPC”. Bibliografías de todos los artículos seleccionados y artículos de revisión sobre
También se revisaron la nutrigenómica y/o la nutrigenética en busca de otros artículos relevantes.
Nutrigenómica y Nutrigenética en la Obesidad
La obesidad es una condición médica de origen multifactorial resultante de un desequilibrio entre
el Consumo Energético (EI) y el Gasto Energético Total (TEE), asociados a alteraciones de
muchas vías metabólicas (Goni et al, 2016). Este desequilibrio conduce a una acumulación de exceso
grasa corporal y se manifiesta como una disfunción del sistema de control de peso. La obesidad tiene especial
importancia ya que puede contribuir a la aparición o desarrollo de otras enfermedades (Martínez,
2014). Se considera el principal factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2, ya que es
estima que el 61% de las personas obesas desarrollarán diabetes tipo 2 en su vida (Lehnert et al,
2015). Además, representa el principal factor de riesgo asociado a enfermedades cardiovasculares.
mortalidad en el mundo (Lehnert et al, 2015).
A pesar de que la obesidad está asociada con un desequilibrio energético, también puede estar relacionada con varios cambios metabólicos.
y trastornos endocrinos. De hecho, aunque es probable que los factores genéticos preparen el escenario para la obesidad;
la dieta, el ejercicio y el estilo de vida determinan la magnitud del problema (Loos & Bouchard, 2003). En
En otras palabras, la susceptibilidad a la obesidad está determinada en parte por factores genéticos, pero un
El ambiente 'obesogénico' es típicamente necesario para su expresión fenotípica. Así, aunque
cada día aparecen nuevas evidencias de influencia genética y desequilibrio neuroendocrino; es
necesario considerar un modelo holístico en el que los factores biológicos y psicosociales interactúen de manera
forma compleja Así, la Ciencia de la Nutrición ha establecido el concepto de 'gen-nutriente
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interacción', siendo la expresión génica un factor clave que influye en el riesgo y desarrollo de la obesidad
(Martínez, 2014).
Genes asociados a la obesidad
Varios genes y polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) se han asociado con la obesidad.
fenotipos en estudios con animales y humanos; algunos de ellos descubiertos usando genoma completo
tecnología de asociación (GWAS) (Qi et al, 2014; Miae & Yangha, 2015). De hecho, varios estudios
han encontrado una relación entre la genética y una predisposición a la obesidad y sus asociados
comorbilidades. El papel de algunos de estos genes se discutirá a fondo a continuación.
gen FTO
Uno de los genes más importantes asociados a la obesidad es el gen FTO (grasa y obesidad).
asociado) ubicado en el cromosoma 16 (Tabla 1). Se han identificado varios SNP en el gen FTO.
asociado con un índice de masa corporal (IMC) aumentado, circunferencia de la cadera y
peso (Scuteri et al, 2007). Aunque también se ha sugerido que los alelos de riesgo de la adiposidad
de este gen predisponen a diabetes mellitus, hipertensión arterial y eventos cardiovasculares en personas de alto riesgo.
poblaciones, se asoció principalmente con la obesidad y el aumento del IMC en corte transversal
estudios (Scuteri et al, 2007). Un estudio realizado en 6.148 individuos de un grupo aislado genéticamente
población de Cerdeña analizó 362.129 SNP asociados a la obesidad utilizando la tecnología GWAS.
El análisis inicial sugirió que varios SNP en el gen FTO estaban asociados con el IMC, cadera
circunferencia y peso. Además, dentro del gen FTO, el SNP rs9930506 fue la variante
mostrando asociaciones más consistentes con el IMC, la circunferencia de la cadera y el peso (p<0.0001 para todos
de ellos). Se observó que los homocigotos para el raro alelo "G" de este SNP (alelo menor
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frecuencia = 0,46) eran 1,3 unidades de IMC más pesados que los homocigotos para el alelo común "A"
(Scuteri et al, 2007).
Se realizó otro estudio transversal en 129 pacientes con obesidad mórbida (IMC>40)
analizando la relación del polimorfismo del gen FTO rs9939609 con el peso corporal,
factores de riesgo cardiovascular y niveles de adipoquinas séricas (de Luis et al, 2012). De estos 129
pacientes, 41 tenían genotipo TT, 55 tenían genotipo TA y 33 tenían genotipo AA. IMC, masa grasa,
el peso, la proteína C reactiva (PCR) y los niveles de leptina fueron más altos en el grupo de tipo mutante (alelo A)
que en el grupo de genotipo salvaje (TT). Por lo tanto, se determinó que el gen FTO
el polimorfismo rs9939609 se asoció de forma independiente con el peso, la masa grasa, la PCR y la leptina
niveles en pacientes obesos mórbidos con el alelo A (de Luis et al, 2012).
Un estudio prospectivo muy reciente realizado en una cohorte de 357 niños rumanos obesos analizados
si hubo alguna asociación entre las variantes del gen FTO rs9939609 y rs17817449 con
biomarcadores antropométricos y metabólicos (glucosa en ayunas, colesterol total, colesterol HDL,
LDL-colesterol, triglicéridos) y niveles de adipoquinas (adiponectina y leptina) (Duicu et al,
2016). Se encontraron asociaciones significativas entre FTO rs9939609 SNP y obesidad. Automóvil club británico
los portadores del genotipo tienen más del doble de riesgo de obesidad en comparación con AT+TT
portadores de genotipos. Los portadores del alelo de riesgo de rs17817449 SNP (GG) también tuvieron valores más altos de peso,
índice de masa corporal, circunferencia de cintura y cadera, colesterol total, triglicéridos, adiponectina y
glucosa en ayuno. Este estudio también estableció que los genotipos variantes combinados (AA/GG) de FTO
rs9939609 /rs17817449, se asociaron fuertemente con varias medidas de adiposidad (peso,
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IMC, perímetro braquial medio, grosor del pliegue cutáneo tricipital…) y también fueron significativamente
asociado con los niveles de colesterol total, triglicéridos y colesterol LDL (Duicu et al, 2016).
Sorprendentemente, análisis recientes a gran escala basados en datos de 177 330 adultos (154 439 blancos,
5776 afroamericanos y 17 115 asiáticos) de 40 estudios para examinar la
asociación entre la variante FTO rs9939609, la ingesta dietética y el IMC (Qi et al, 2014). los
El alelo menor (alelo A) de la variante FTO rs9939609 se asoció significativamente con una mayor
IMC en blancos, asiáticos y todos los participantes combinados, pero no se encontró asociación en africanos
Americano. Además, este alelo de la variante FTO mostró una asociación significativa con mayor
ingesta de proteínas en la dieta que se mantuvo significativa después del ajuste por IMC. Además, el
efecto combinado del polimorfismo en el gen FTO, junto con la variante genética (SNP
rs17782313) en el gen MC4R (receptor de melanocortina-4), otro gen previamente implicado en
la obesidad y el IMC, se asoció con la ingesta dietética y el IMC. Como era de esperar, la genética MC4R
variante se asoció significativamente con el IMC; sin embargo, el tamaño del efecto de la variante FTO en
El IMC fue mayor que el de la variante MC4R (Qi et al, 2014).
gen INSIG2
Otro gen importante asociado a la obesidad es el gen INSIG2 (gen 2 inducido por insulina),
ubicado en el cromosoma 2 (Tabla 1). Un estudio prospectivo, realizado en 1.058 estudiantes identificó
3 polimorfismos en INSIG2 asociados con sobrepeso (IMCÿ85% para la edad) y dislipidemia
en niños (rs12464355, rs17047757, rs7566605). Una asociación significativa entre la
rs12464355 SNP y niveles elevados de LDL se encontraron en niños blancos no hispanos, siendo el
Protector del alelo G (LDL inferior). Además, rs17047757 SNP también se asoció significativamente
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con sobrepeso Sin embargo, el SNP rs7566605 no se asoció con sobrepeso o niveles de lípidos.
(Kaulfers et al, 2015).
El impacto de los polimorfismos de INSIG2 en la obesidad y el sobrepeso es controvertido. En una reciente
estudio, no se encontraron asociaciones significativas entre el rs7566605 SNP de INSIG2 con
obesidad u otros parámetros metabólicos en una cohorte de 672 individuos de Malasia (Apalasamy et al,
2014). Además, otro estudio también analizó el polimorfismo rs7566605 de INSIG2 en 124
pacientes con obesidad mórbida no emparentados (IMC medio = 50, rango 40,1-77,1) y en 253 controles normales
sin antecedentes de obesidad mórbida y no encontró asociación de este alelo de riesgo potencial de obesidad
y por lo tanto no puede confirmar una asociación del genotipo INSIG2 CC con la obesidad.
Sorprendentemente, el polimorfismo rs7566605 de INSIG2 no se asoció con la obesidad en estos estudios,
pero un gran metanálisis (34 estudios, 74 345 personas) reveló un mayor riesgo de obesidad para
homocigotos del alelo menor rs7566605 en estudios de población general (genotipo CC) (Heid et al,
2009). Estas discrepancias aumentaron con los estudios relacionados con la edad que mostraron que las pruebas para rs7566605--
la interacción de la edad no fue significativa para la primera infancia hasta la mediana edad (4-40 años) (Liu et al,
2011; Fornage et al., 2010); sin embargo, se informó una menor ganancia en peso por longitud para CC
genotipo bebés entre el nacimiento y la edad de 6 meses (Wu et al, 2009) y, por el contrario, el riesgo
de obesidad aumenta rápidamente con la edad y es elevada para edades >40 años (Malzahn et al, 2014).
Además, y para mayor complejidad, el polimorfismo rs7566605 de INSIG2 fue previamente
asociado con el polimorfismo rs2229616 en el receptor de melanocortina-4 (MC4R), un gen
que contribuye al control hormonal del apetito en respuesta a la cantidad de tejido adiposo
(Friedman, 2004). El SNP rs2229616 funcional conocido en MC4R (variante sin sentido V103I) tiene
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previamente asociado con IMC alterado (Young et al, 2007; Heid et al, 2008). alelo menor
los portadores (A) tenían un IMC más bajo, un menor riesgo de obesidad (Young et al, 2007) y beneficiosamente alterados
niveles de triglicéridos y colesterol HDL (Heid et al, 2008). Es importante destacar que se encontró que INSIG2
Los homocigotos de alelos menores (CC) acumulan una ganancia de IMC en los ancianos pero la presencia del
El genotipo protector (GG) MC4R puede interceptar este aumento. Por lo tanto, ancianos INSIG2--MC4R CC
Los sujetos con genotipo AA tienen un riesgo particular de obesidad. Esto también puede explicar el INSIG2 anterior
fallas de replicación del efecto principal, lo que sugiere que la proporción de sujetos más jóvenes y ancianos en
un estudio puede influir en el resultado de la asociación cuando no tiene en cuenta la interacción SNP-edad
(Malzahn et al, 2014). Además, estos estudios demuestran la complejidad de la genética y la
importancia de otros factores como la edad en la expresión de los genes y en el fenotipo final.
gen MC4R
El receptor de melanocortina-4 (MC4R) es una parte de la vía melanocortinérgica que regula
ingesta de alimentos y controla la homeostasis energética. El polimorfismo más común, la isoleucina
variante rara (alelo A) del polimorfismo V103I (rs2229616; G>A), con una frecuencia de 3-4%, se describió por primera vez en 1997 (Gotoda et al, 1997). Recientes estudios funcionales han revelado
que, en comparación con el receptor de tipo salvaje, el alelo I103 poco frecuente responde menos a agutí
proteína relacionada (AGRP) (Xiang et al, 2006). AGRP es un antagonista endógeno del MC4R
que estimula la ingesta de energía y promueve el aumento de peso (Ollmann et al, 1997; Schwartz et al,
2000; Bewick et al., 2005). Por lo tanto, la atenuación mediada por V103I en la activación de MC4R por AGRP
podría conducir a una señal orexigénica relativamente más débil; a su vez, esto puede resultar en una comparativamente
menor riesgo de obesidad en las poblaciones humanas.
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Hasta donde sabemos, el primer análisis combinado de MC4R se basó en 3631 casos y 4082 controles,
y sugirió que las personas con el alelo I103 podrían tener un 31 % menos de riesgo de obesidad;
sin embargo, esta asociación solo tuvo significación estadística marginal (Geller et al, 2004). Más tarde, el
El estudio KORA analizó la asociación de este polimorfismo con características del metabolismo
síndrome, como la circunferencia de la cintura, la hemoglobina glicosilada, HDL-c y la presión arterial en
7.888 individuos (Heid et al, 2008). El polimorfismo MC4R V103I fue significativamente
asociado con una disminución de la circunferencia de la cintura (p = 0,02) y la hemoglobina glicosilada (p =
0,04), mientras que se observó una tendencia al aumento de HDL-c (p = 0,056). La presión arterial era
la única característica del síndrome metabólico sin asociación con el polimorfismo V103I. Notablemente,
las posibilidades de tener tres o más componentes del síndrome metabólico fueron
sustancialmente reducido entre los portadores de MC4R 103I (odds ratio = 0,46, p = 0,003).
Se realizó otro metanálisis que involucró a 29 563 personas para evaluar la asociación
entre el polimorfismo V103I en el gen MC4R y la obesidad (Young et al, 2007). Este estudio
confirmó que las personas que portaban el alelo de la isoleucina tenían un 18 % (p = 0,015) menos de riesgo de
obesidad en comparación con no portadores sin heterogeneidad entre los estudios y sin aparente
el sesgo de publicación. La limitación de este estudio es que de los 22 conjuntos de datos analizados, 21 representaron
poblaciones caucásicas y solo 1 contenía datos de afroamericanos.
Más recientemente, un interesante estudio analizó la asociación del polimorfismo V103I en el
Gen MC4R desde dos puntos de vista diferentes. Un estudio chino de casos y controles con 2012 niños
de dos grupos de estudio independientes de China y dos metanálisis; uno de cada 3.526 individuos de
seis estudios de Asia oriental y el otro en 55 195 individuos de estos 6 estudios de Asia oriental
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combinado con 31 estudios de otros grupos étnicos (28 estudios de origen blanco, dos estudios de
afroamericanos y un estudio turco) (Wang et al, 2010). En cuanto al estudio de casos y controles
en dos grupos de estudio independientes de niños chinos, la frecuencia de portadores de I103 fue mayor
en el grupo de no obesos que en los individuos obesos en ambos estudios. Aunque la frecuencia
diferencia no fue estadísticamente significativa, la tendencia fue consistente con los estudios previos en
otras poblaciones. Además, en el metanálisis de 3526 personas de seis países de Asia oriental
estudios, los portadores de I103 tenían un 31% menos de riesgo de obesidad (p = 0,02). Posteriormente, se actualizó
metanálisis en 55.195 individuos de 37 estudios, incluidos 19.822 casos obesos y 35.373 no
Se realizaron controles de obesidad y se encontró que los individuos con el alelo I103 tienen un 21%
menor riesgo de desarrollar obesidad. Por lo tanto, todas estas observaciones confirmaron aún más que la presencia
de la isoleucina en el polimorfismo rs2229616 se asoció con un riesgo reducido de obesidad.
Gen de la familia APO-A
Hacia fines de los años setenta, se descubrió en humanos una familia de apolipoproteínas, la
Apolipoproteína-A (APO-A). El gen que codifica para esta APO-A está organizado en tándem dentro de un grupo de 15
segmento de ADN de kilobase (kb) en el brazo largo del cromosoma humano 11 (Antonarakis et al,
1988). La APO-A se asoció principalmente con lipoproteínas ricas en triglicéridos (tabla 1). lo mas
Las variaciones importantes del gen APO-A del alelo son: APO-A1, APO-A2, APO-A4 y APO-A5, siendo
una de las variables genéticas más estudiadas por su relevancia en el campo de la nutrición y
ECV (Antonarakis et al, 1988). Además, en poblaciones blancas y asiáticas, la variación en este
El gen es el principal determinante de las concentraciones plasmáticas de la lipoproteína A aterogénica,
que varía enormemente entre individuos y considerablemente entre poblaciones.
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Un estudio examinó la relación entre el polimorfismo T347S del gen APO-A4 con la obesidad
medidas y lípidos séricos en adultos turcos. Muestra seleccionada al azar de 1.554 adultos (754
hombres, edad media 50,4 ± 11,9 años y 800 mujeres, edad media 49,6 ± 11,8 años) se incluyeron en
el estudio. Se observó que el alelo APO-A4 S347 predispone a la obesidad y cintura alta
circunferencia en mujeres posmenopáusicas turcas (Guclu-Geyik et al, 2012).
Más recientemente, otro estudio analizó la interacción de una dieta rica en grasas con la APO-A2
(rs3813627 y rs5082) y polimorfismos APO-A5 (rs662799 y rs3135506) y sus
relación con la obesidad y la dislipidemia en 200 sujetos jóvenes de 18 a 25 años (100
peso normal y 100 sujetos obesos). La ingesta de grasas en la dieta se midió utilizando la frecuencia
cuestionario de consumo de alimentos. El análisis de las características clínicas, bioquímicas y nutricionales
características por genotipos en todos los sujetos mostraron que los portadores del genotipo APOA2 -265 T/T
tenían una mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (p = 0,02) que los portadores T/C + C/C (rs5082
polimorfismo). Además, se encontró que los portadores de los genotipos T/C + C/C para el
El polimorfismo APO-A5 -1131 T/C (rs662799) tenía niveles reducidos de colesterol HDL (p =
0,02) y una mayor ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (p = 0,037) en comparación con el T/T
genotipo. Además, una asociación significativa entre la presencia de APO-A5 56 G/G
genotipo (polimorfismo rs3135506) con alto consumo de ácidos grasos saturados y con total
se encontró consumo de grasas, aumentando así el riesgo de obesidad (Domínguez-Reyes et al, 2015).
Este estudio mostró que los polimorfismos en los genes APO-A estaban asociados con diferentes lípidos
ingesta y, por tanto, con riesgo de obesidad.
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Por otro lado, un estudio transversal, con un seguimiento medio de 20 años, y de casos y controles
Los análisis se realizaron en 3 poblaciones independientes (Corella et al, 2009). Este estudio fue
llevado a cabo en 3,462 individuos: The Framingham Study (blancos no hispanos no emparentados (716
hombres y 738 mujeres), The Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN) (514
hombres y 564 mujeres) de ascendencia europea) y boston-puertorriqueño estudio (263 hombres y 667
mujeres hispanas de origen caribeño). La interacción entre la APOA2 funcional
ÿ265T>C polimorfismo (rs5082), la ingesta de alimentos y el IMC en poblaciones independientes fue
analizados para replicar los hallazgos y aumentar su nivel de evidencia. Se observó por primera
tiempo que cuando la ingesta de grasas saturadas es baja, el SNP APOA2 ÿ265T>C no afecta el IMC;
sin embargo, cuando la ingesta de grasas saturadas es alta (SATFAT alto), este SNP se asoció fuertemente
con IMC y obesidad. Además, la magnitud de la diferencia de IMC entre los
los individuos con los genotipos CC y TT+TC diferían, siendo el genotipo CC significativamente
asociado con una mayor prevalencia de obesidad en todas las poblaciones solo en el estrato alto de SATFAT.
Por primera vez, una interacción gen-dieta que influye en el IMC y la obesidad fue fuerte y
consistentemente replicado en tres poblaciones independientes (Corella et al, 2009). Es de destacar
que el polimorfismo APO-A2 ÿ265T>C puede considerarse como un genotipo ahorrativo, ya que depende
sobre la presencia de una dieta “obesogénica” (dieta alta en SATFAT) o “restrictiva” (dieta baja en SATFAT)
ambiente, la expresión fenotípica es diferente.
Nutrigenómica y Nutrigenética en ECV
La OMS define las enfermedades cardiovasculares (ECV) como ''Enfermedades causadas por trastornos del corazón
y vasos sanguíneos, e incluye enfermedad cardíaca coronaria (ataques cardíacos), enfermedad cerebrovascular
dieciséis
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(accidente cerebrovascular), aumento de la presión arterial (hipertensión), arteriopatía periférica, cardiopatía reumática,
cardiopatías congénitas e insuficiencia cardiaca''. Son la primera causa de morbilidad y mortalidad en
el siglo XXI y según las previsiones, la situación no cambiará en las próximas décadas
(Mozaffarian et al, 2016). Esta enfermedad se puede prevenir con un estilo de vida saludable, haciendo
posible, a largo plazo, disminuir su incidencia en la población general. De hecho, la dieta es muy
factor importante, ya que la gran mayoría de las enfermedades crónicas son prevenibles con higiene
y medidas dietéticas.
A lo largo de los años, numerosos estudios epidemiológicos e intervencionistas nos han permitido caracterizar
factores asociados con un mayor riesgo de ECV, incluido el riesgo modificable y no modificable
factores En cuanto a los factores dietéticos modificables en las ECV, es ampliamente conocido que ciertos alimentos
como las almendras o las nueces pueden reducir los biomarcadores de oxidación relacionados con el riesgo cardiovascular y
modificar el perfil lipídico en individuos predispuestos; mientras que las frutas o verduras reducen el riesgo de
ECV (Nishi et al, 2014; Wang et al, 2014). De hecho, en sujetos con alto riesgo cardiovascular, una
Dieta Mediterránea (característica de los países mediterráneos y declarada Bien Cultural Inmaterial)
Patrimonio de la Humanidad suplementado con aceite de oliva virgen extra o frutos secos) redujo la incidencia de
eventos cardiovasculares mayores (Estruch et al, 2013).
A pesar de todos estos avances, los mecanismos que subyacen a las diferencias individuales en la presentación
y las características fisiopatológicas de las ECV son poco conocidas. La genética tiene un papel muy importante
en las ECV, ya que un gran número de genes y sus variantes pueden influir en el riesgo de ECV al
diferentes rutas. Las variaciones genéticas interactúan con el medio ambiente y la ingesta dietética específica puede
influir en el riesgo global de ECV. Con información adecuada sobre la interacción entre
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polimorfismos genéticos específicos, la dieta y el riesgo de ECV, puede ser posible proporcionar a las personas
orientaciones dietéticas adaptadas a su genotipo, aumentando la esperanza de vida y manteniendo
salud y bienestar (Juma et al, 2014).
Genes asociados a ECV
Ensayo PREDIMED, “Prevención primaria de enfermedades cardiovasculares con dietas mediterráneas”,
mostró que una dieta mediterránea es beneficiosa contra la incidencia de varias enfermedades crónicas
enfermedades en sujetos con alto riesgo cardiovascular, particularmente cuando mejoran con el consumo de
aceite de oliva virgen extra (Estruch et al, 2013). Sin embargo, se ha informado que estos
Las recomendaciones no pueden generalizarse, ya que cada persona responde de forma diferente a la dieta, siendo la
interacción gen-nutriente en el punto de mira. A continuación, analizaremos el papel de diferentes genes y
polimorfismos en ECV (Tabla 2).
gen MTHFR
El gen de la 5-10-metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se encuentra en el brazo corto
del cromosoma 1 y cataliza la reducción de 5,10 metileno tetrahidrofolato (THF) a 5metiltetrahidrofolato (forma principal de folato sérico, sustrato para la remetilación de la homocisteína
a la metionina). Codifica una proteína de 77 KDa, que es una enzima clave en el folato y
metabolismo de la homocisteína (Chen et al, 2016). Una disminución en la actividad de esta enzima provoca
un aumento en la concentración plasmática de homocisteína (HCY) (aminoácido con propiedades aterogénicas y
propiedades protrombóticas) con el consiguiente aumento del riesgo de trombosis venosa o arterial
y por lo tanto el riesgo cardiovascular (Chen et al, 2016).
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El polimorfismo MTHFR más común es causado por una alteración en la sustitución de citosina por
timina en la base 677 provocando una sustitución de valina por alanina en el aminoácido 222 de la
enzima (rs1801133) (Tabla 2). El genotipo TT muestra una mayor termolabilidad de la enzima,
asociado con una menor actividad y un aumento en la concentración de homocisteína en plasma. Una
estudio reciente analizó la correlación entre los niveles séricos de HCY, el gen 677C/T MTHFR
polimorfismo y enfermedad coronaria (CHD) (Chen et al, 2016). El estudio se realizó en
208 pacientes con cardiopatía coronaria y en 200 voluntarios sanos adicionales como grupo de control. Comparado con
aquellos en el grupo de control, los niveles séricos de HCY en los pacientes con CHD fueron significativamente más altos.
Además, la proporción de individuos con el genotipo heterocigoto MTHFR CT y
El genotipo TT homocigoto mutante entre los pacientes con CHD fue significativamente mayor que en el
grupo de control. Además, en el subgrupo del síndrome coronario agudo (SCA), la proporción de
aquellos con los genotipos CT y TT fue significativamente mayor que el de los CHD estables
subgrupo. Estas observaciones sugieren claramente que los niveles séricos de HCY y MTHFR C677T
Los genotipos están asociados con CHD y ACS (Chen et al, 2016).
Además de MTHFR, también se sabe que la metionina sintasa (MTR) regula la
reacción de remetilación de homocisteína y promueve niveles más altos de homocisteína, significativamente
asociado con diversos fenotipos cardiovasculares. Un nuevo estudio de casos y controles inscribió a un total de
435 individuos (195 pacientes con ECV y 240 controles) y analizaron los mencionados anteriormente
MTHFR C677T y los polimorfismos del gen MTR A2756G (Raina et al, 2016). La evaluación
de asociación genética mostró que, MTHFR 677C>T (OR: 8,89, IC 95%: 2,01-39,40) y MTR
Los polimorfismos 2756A>G se asociaron significativamente con un mayor riesgo de ECV (OR: 1,48,
IC del 95 %: 1,09-2,00) (Raina et al, 2016).
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Más recientemente, el papel de varios polimorfismos en los genes de la vía de la homocisteína en 254 CAD
Se analizaron pacientes y 250 controles junto con homocisteína, folato y vitamina B12.
niveles plasmáticos (Masud & Baqai, 2017). Dos polimorfismos MTHFR (rs1801133, rs1801131),
un polimorfismo MTR (rs1805087), un polimorfismo paroxanse-1 (PON-1) (rs662) y uno
Se investigó el polimorfismo de la cistationina beta sintasa (CBS) (rs5742905). Logístico
El análisis de regresión (ajustado) reveló que la presencia de los dos MTHFR analizados
polimorfismos (rs1801133, rs1801131) y el polimorfismo MTR (rs1805087), junto con
los niveles de homocisteína confirió mayor riesgo de CAD. Estos resultados confirman estudios previos con
los mismos polimorfismos en una población más pequeña (Masud & Qureshi, 2011). Regresión logística,
después de ajustar las covariables, demostró asociaciones significativas de polimorfismo MTHFR
(rs1801133) y polimorfismo MTR (rs1805087) con CAD. Todas estas observaciones destacan
la importancia de varios polimorfismos en los genes de la ruta de la homocisteína asociados con una mayor
niveles de HCY y una predisposición a padecer diferentes ECV.
Por otro lado, los polimorfismos en los genes de la vía de la homocisteína se han investigado recientemente.
asociado con diabetes mellitus tipo 2 (Fekih-Mrissa et al., 2017) e hipertensión (Li et al.,
2017). En ambos estudios se demostró que la presencia de varios polimorfismos no era
significativamente asociado con diabetes o hipertensión; sin embargo, la hiperhomocisteinemia fue
observado en los pacientes en comparación con los controles. Estos resultados garantizan más estudios en
poblaciones más grandes para confirmar el papel de ambos, polimorfismos en genes asociados con
metabolismo de la homocisteína y niveles elevados de homocisteína en sangre en estas enfermedades relacionadas con
complicaciones vasculares.
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gen PPAR
Otros genes relevantes que pueden explicar la interacción de la nutrigenómica y la nutrigenética con
Los CVD son la familia de los PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisomas) (Tabla 2). Los PPAR son
factores de transcripción regulados por ligandos que controlan la expresión génica al unirse a
elementos de respuesta (PPRE) dentro de los promotores (Gearing et al, 1994). Estos metabolitos tienen
surgieron como reguladores clave de la interacción gen-dieta, ya que están involucrados en la regulación de
metabolismo de glucosa y lípidos, diferenciación de adipocitos y respuesta inflamatoria. Lo natural
Los ligandos de los PPAR son ácidos grasos, preferiblemente PUFA (ácidos grasos poliinsaturados) y sus
metabolitos. La forma más importante asociada con ECV es el PPAR-ÿ2 (Peroxisome
receptor activado por proliferador gamma-2), ubicado en el cromosoma 3p25, expresado principalmente en
tejido adiposo e involucrado en la diferenciación de adipocitos y en la acumulación de grasa (Latruffe et al,
1997).
Uno de los polimorfismos más estudiados en el gen PPAR-ÿ2 es el polimorfismo rs1801282
que promueve la sustitución Pro12Ala. Un estudio analizó los efectos de un programa nutricional de 2 años
intervención con dietas de estilo mediterráneo sobre la adiposidad en pacientes de alto riesgo cardiovascular
dependiendo del polimorfismo Pro12Ala del gen PPAR-ÿ2 (Razquin et al, 2009). Era un
ensayo aleatorizado realizado en 774 sujetos de alto riesgo de 55 a 80 años con un seguimiento medio de
2 años. En este estudio hubo tres grupos de intervención nutricional: dos de ellos de una
Dieta de estilo mediterráneo y un tercer grupo de control aconsejó seguir una dieta convencional baja en grasas.
Los resultados mostraron que los portadores del alelo 12Ala asignados al grupo de control (convencional
dieta baja en grasas) tuvo un mayor cambio estadísticamente significativo en la circunferencia de la cintura en comparación con
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sujetos de tipo salvaje después de 2 años de intervención nutricional. Este efecto adverso no se observó
entre los portadores de 12Ala asignados a ambos grupos de dieta mediterránea. Podría hipotetizarse que
la dieta mediterránea parece ser capaz de reducir la circunferencia de la cintura en un alto nivel cardiovascular
población de riesgo, revirtiendo el efecto negativo que tienen los portadores del alelo 12Ala del gen PPAR-ÿ2
parecía tener (Razquin et al, 2009). Estudios más recientes también han descrito esta nociva
efecto de los portadores de 12Ala en sujetos con riesgo cardiometabólico (Alsaleh et al, 2011; Alsaleh et al,
2012); sin embargo, el efecto más llamativo de este polimorfismo se descubrió recientemente como este
el polimorfismo también se había asociado con una vida más larga (García-Calzón et al, 2015). en un
total de 521 sujetos (55-80 años), los portadores de 12Ala mostraron un menor acortamiento de los telómeros después de 5
años en comparación con el genotipo Pro/Pro (p = 0,031). Curiosamente, esta asociación fue
modulada por la Dieta Mediterránea, como aquellos portadores de Ala que reportaron una mejor conformidad a la misma
exhibió una mayor longitud de los telómeros (p<0,001). Además, una disminución de los hidratos de carbono
el consumo y un aumento de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados fueron significativamente
asociado con un alargamiento de los telómeros en los portadores de Ala en comparación con los sujetos Pro/Pro (p
para interacción <0,001) (García-Calzón et al, 2015). Estas observaciones destacan el impacto de
este polimorfismo, no sólo en la regulación del metabolismo de la glucosa y los lípidos, sino también en la
mantenimiento de la integridad de los telómeros genéticos.
Gen de la familia APO-A
El gen de la familia APO-A, como se mencionó anteriormente, codifica reguladores clave de los lípidos plasmáticos. De hecho, un
El análisis retrospectivo realizado en 627 sujetos evaluó los efectos de un polimorfismo en
APOA5 (-1131T>C) (rs662799), en términos de su frecuencia entre tres poblaciones dislipidémicas
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y una población de control, las diferencias de frecuencia alélica entre los grupos étnicos disponibles, y
asociaciones con triglicéridos de lipoproteínas específicas y compartimentos de colesterol (Aouizerat et al.
al, 2003) (Cuadro 2). Es importante destacar que se observó una elevación en la frecuencia del raro alelo C
en una población china (p = 0,0002) en comparación con poblaciones hispanas y europeas.
Además, los modelos de regresión lineal predijeron que el raro alelo C eleva los triglicéridos plasmáticos
en 21 mg/dl, el colesterol VLDL en 8 mg/dl, y reduce el colesterol HDL en 2 mg/dl, concluyendo
que APOA5 es un determinante importante de los triglicéridos plasmáticos y el colesterol de lipoproteínas, y
es potencialmente un factor de riesgo para ECV (Aouizerat et al, 2003). Esta heterogeneidad en la frecuencia
del polimorfismo APOA5 entre grupos étnicos tal vez la explicación sobre la falta de
asociación como factor de riesgo en las poblaciones europeas. Por lo tanto, futuras investigaciones en más
Se requieren muestras de población homogéneas y más grandes.
Curiosamente, la asociación de -1131T>C de APOA5 con triglicéridos séricos elevados y
También se informó un colesterol HDL más bajo en un estudio japonés (Endo et al, 2002). La frecuencia
de este polimorfismo de nucleótidos y su efecto sobre la hipertrigliceridemia se analizaron en 522
escolares, observando que la presencia del raro alelo C se asoció significativamente con
triglicéridos séricos más altos. Además, los niños con el alelo C tenían más del doble de aumento
riesgo de hipertrigliceridemia que los portadores del alelo T (Endo et al, 2002). Esto sugiere que el
papel de APOA5 en el metabolismo de los lípidos tiene un impacto significativo en la enfermedad coronaria y justifica
investigación exahustiva.
Es ampliamente conocido el beneficio de los PUFA (ácidos grasos poliinsaturados) en las ECV (Tortosa
Caparrós et al, 2016). El efecto de la ingesta de PUFA en las concentraciones de HDL-c se modula principalmente
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por la APOA1 (principal apolipoproteína de las HDL). En el Framingham Offspring Study (755 hombres y
822 mujeres), una interacción significativa entre el polimorfismo -75G>A en el gen APOA1
(rs 670) y se observó ingesta de PUFA en mujeres (Ordovás et al, 2002). Cuando la ingesta de PUFA
era <4 % de la energía, los sujetos con alelo G más común tenían aproximadamente un 14 % más de HDL-c
concentraciones que los portadores del alelo A (p<0,05). Por el contrario, cuando la ingesta de PUFA fue
>8%, las concentraciones de HDL-c en portadores del alelo A fueron 13% más altas que las de G/G
sujetos (p<0,05). Sin embargo, la ingesta de PUFA no tuvo un efecto significativo sobre el colesterol HDL o
Concentraciones de ApoA1 en hombres. Por lo tanto, una triple interacción significativa que incluye genes, dieta y
Se observó que el género estaba asociado con el polimorfismo APOA1 -75G>A. Así, en las mujeres
portadores del alelo A, una mayor ingesta de PUFA se asoció con concentraciones más altas de HDL-c,
mientras que en las mujeres G/G se observó el efecto contrario (Ordovás et al, 2002).
Todos estos datos apuntan a que el análisis de las variaciones de APO-A para la detección precoz, diagnóstico y
el tratamiento de la ECV determinada genéticamente podría tener un impacto clínico significativo. Quizás,
la modulación farmacológica de los niveles de estas proteínas en pacientes humanos podría reducir
Niveles de VLDL y triglicéridos, elevando potencialmente el HDL-c. Tales alteraciones mejorarían
el perfil aterogénico, reduciendo así el riesgo de ECV.
Gen de la familia APO-E
Es sintetizado por un gen que se encuentra en el cromosoma 19 y está asociado con un número de plasma
proteínas: lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de alta densidad
lipoproteína (HDL), quilomicrones o remanentes de quilomicrones, que juegan un papel crucial en la formación de lípidos
metabolismo (Singh et al, 2006). Este gen tiene variaciones comunes (SNP) que resultan en amino
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cambios de ácido en la proteína en las posiciones 112 y 158. Sobre la base de estos cambios, los tres más
los alelos comunes del gen APO-E son ÿ2, ÿ3 y ÿ4, que producen las tres isoformas de la proteína APO
E2, APO-E3 y APO-E4. Estos tres alelos dan lugar a tres homocigotos ÿ2/2, ÿ3/3 y ÿ4/4
y tres genotipos heterocigóticos ÿ3/2, ÿ4/3 y ÿ4/2 (Mahley et al, 1999). El genotipo normal
es ÿ3/ ÿ3 con una frecuencia del 77%. El estudio de las variaciones alélicas de APO-E de forma integral
ha servido para demostrar la asociación de diferentes fenotipos APO-E con lípidos
(Ghiselli et al, 1982). De hecho, los niveles de LDL-c son más altos en individuos ÿ4, intermedios en
aquellos con la isoforma ÿ3 y menor en la ÿ2, apoyando así la hipótesis de la protección
papel de la isoforma APO-E2. Es importante destacar que más del 15% de la variación en el plasma total y
Los niveles de colesterol LDL pueden atribuirse a este locus de un solo gen que muestra una correlación perfecta
entre los genotipos APO-E y los niveles de colesterol total y LDL-c.
Un estudio en una población turca mostró un mayor riesgo de ECV en la enfermedad de las arterias coronarias
(CAD) pacientes portadores del alelo ÿ4, independientemente de sus niveles de lípidos (Attila et al, 2001).
Este estudio se realizó en 199 sujetos (114 hombres y 55 mujeres) y los niveles de lípidos en plasma y
se determinaron otros factores de riesgo en todos los sujetos. Se observó que la frecuencia de la ÿ4
alelo fue significativamente mayor en pacientes con CAD, por lo que se concluyó que el polimorfismo APO-E4
se asoció con el desarrollo de CAD en el sur de Turquía (Tabla 2).
Otro estudio examinó el efecto de la suplementación con quercetina (150 mg/día) sobre la presión arterial,
metabolismo de los lípidos, marcadores de estrés oxidativo, inflamación y composición corporal en un grupo de alto riesgo
población de 93 voluntarios con sobrepeso-obesidad de 25 a 65 años con síndrome metabólico en relación
al genotipo APO-E (subgrupos APO-E3 y APO-E4) (Egert et al, 2010). se debe notar que
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la quercetina es un compuesto de polifenol natural existente, una forma de aglicona derivada de plantas de
glucósidos flavonoides y ha demostrado capacidad anticancerígena para hígado, mama, nasofaríngea y
carcinoma de próstata, pero aún no se ha aprobado clínicamente (Su et al, 2016). quercetina
la suplementación se asoció con una reducción significativa en el HDL sérico en el subgrupo APO-E4
pero no en APO-E3 uno. Además, se encontró una disminución significativa en la presión arterial sistólica,
niveles de LDL oxidada y TNFÿ sérico (factor de necrosis tumoral alfa) en individuos con APOE3
después de la suplementación con quercetina. Todos estos datos indican que el genotipo APO-E puede ser un
determinante importante de la capacidad de respuesta al tratamiento diario con quercetina en la intervención humana
estudios (Egert et al, 2010).
Más recientemente, el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) se asoció con APO-E
genotipo dependiendo de la ingesta de ácidos grasos saturados (SFA). Los genotipos APO-E3 y APO-E4 fueron
significativamente asociado con un alto riesgo de IAM cuando un alto consumo de SFA (> 10%) fue
observado en comparación con los portadores de APO-E2 (Yang et al, 2007). El efecto de APO-E
polimorfismos y el riesgo de IAM se analizó en 1.927 sujetos de casos y 1.927 basados en la población
sujetos de control. Se observó una interacción gen-dieta significativa (p = 0,0157) entre APO-E3
y variantes de APO-E4 e AMI en presencia de alto contenido de grasas saturadas; Considerando que esta asociación fue
no se encuentra en la variante APO-E2, lo que apoya la hipótesis del papel protector de la
Isoforma APO-E2.
Un metanálisis reciente basado en 14 estudios publicados que incluyen 5746 casos de cardiopatía coronaria y 19 120
controles aclararon claramente la relación del polimorfismo APO-E con el riesgo de CHD (Zhang et al,
2015). Este análisis mostró que los portadores del alelo APO-E2 reducían el riesgo de cardiopatía coronaria cuando
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en comparación con los portadores del alelo ÿ3 (p<0,001), especialmente en la población caucásica. En
Además, aquellos con el alelo ÿ4 tenían un riesgo significativamente mayor de cardiopatía coronaria (p<0,001), especialmente en
población mongoloide. En conjunto, este metanálisis apoyó una asociación genética
entre el gen APO-E y CHD, informando que ÿ4 aumentó el riesgo de CHD, mientras que ÿ2
disminuyó, confirmando los resultados anteriores.
Gen LIPC
El gen LIPC (lipasa hepática), ubicado en el brazo largo del cromosoma 15, es un importante
determinante de la concentración de HDL en plasma y la distribución de subclases de LDL y, por lo tanto, puede
influyen en la susceptibilidad a la EAC (Tabla 2). Además, supondría más del 50% del HDL-c
variabilidad genética en humanos (Knoblauch et al, 2004). La mayor parte depende de un común
polimorfismo del promotor LIPC, el -514C>T (rs1800588). El alelo variante (T) confiere una
Disminución de la expresión y actividad de LIPC.
Un interesante estudio examinó la relación entre el polimorfismo LIPC y CAD por
genotipificación de rs1800588 en el promotor LIPC en un estudio de casos y controles (polimorfismo -514C>T)
(Verdier et al, 2013). También se investigó la relación entre este polimorfismo y el
índice tobillo-brazo (ABI), que predice la progresión y las complicaciones de la aterosclerosis
en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Este estudio se realizó en 557 hombres de 45 a 74 años con
CAD estable y 560 controles emparejados genotipados para el polimorfismo rs1800588. Es importante destacar que CAD
los casos mostraron una frecuencia de alelo T más alta que los controles. Además, la homocigosidad TT fue
significativamente asociado con un aumento de 6,4 veces del riesgo de CAD cuando los triglicéridos estaban por debajo
1,5 g/L, pero no se encontró asociación con niveles más altos de triglicéridos. Además, la asociación de
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el alelo T con ABI peyorativo (<0,90) fue significativo para heterocigotos y para todos los portadores de T.
En resumen, el alelo -514T LIPC se asoció con CAD bajo condiciones normotrigliceridémicas.
condiciona y constituye un factor independiente de LCA deletérea en pacientes coronarios (Verdier
et al, 2013).
Sin embargo, un metanálisis de 25 publicaciones sobre este SNP, que comprende más de 24 000 personas,
y su relación con el colesterol total, LDL-c, HDL-c, triglicéridos y actividad LIPC
confirmó parcialmente estos resultados (Isaacs et al, 2004). Se observaron disminuciones significativas en
actividad LIPC para los genotipos CT y TT en comparación con el genotipo CC (p<0,001);
mientras que los niveles medios de HDL-c en plasma en el grupo de portadores de CT y TT aumentaron
en comparación con el grupo CC (p<0,001).
Debido a estos resultados controvertidos, se han realizado estudios novedosos. En un caso controlado reciente
estudio con 850 niños obesos y 2119 controles, la asociación entre LIPC -514C>T
polimorfismo, la obesidad y el perfil de lípidos en plasma en niños y adolescentes chinos fueron
evaluado (Wang et al, 2015). Una asociación significativa entre el polimorfismo (alelo T
presencia) y la obesidad se observó en los niños (p = 0,042), pero no en las niñas. Además, un significativo
relación del polimorfismo con el colesterol total y HDL-c independiente de la obesidad en
muchachos fue observado. Además, los portadores del alelo T tenían niveles más altos de LDL-c en niños obesos,
y también un aumento de triglicéridos, colesterol total y LDL-c en niñas no obesas (todas p<0,05).
Un análisis reciente evaluó el papel del polimorfismo del gen -514C>T (rs1800588) del
LIPC en un grupo de 1.468 sujetos pertenecientes a la Genética de la Enfermedad Aterosclerótica (GEA)
Estudio Mexicano (Posadas-Sánchez et al, 2015). El genotipo TT se asoció significativamente
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con niveles elevados de triglicéridos, apolipoproteína A1 y triglicéridos/índice HDL-c, entre
otros. Por otro lado, el análisis de riesgo mostró que bajo un modelo dominante, el
polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, hipertrigliceridemia y
calcificación de la arteria coronaria, lo que sugiere que el polimorfismo LIPC -514C>T fue
asociado con parámetros cardiometabólicos y factores de riesgo cardiovascular siendo un potencial
marcador de aterosclerosis subclínica.
Todas estas observaciones, a pesar de varios datos controvertidos, confirman la influencia del rs1800588
Polimorfismo LIPC en un perfil lipídico sérico deletéreo y en varios factores de riesgo cardiovascular
factores, como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, la aterosclerosis y la arteria coronaria
calcificación, entre otros.
Implicaciones clínicas y direcciones futuras de la nutrigenómica y la nutrigenética
Considerando que la nutrigenómica y la nutrigenética no pueden aplicarse con rigor a la obesidad y
prevención y tratamiento cardiovascular en este momento se están generando importantes resultados que
servirá como base para aumentar la consistencia de futuras investigaciones. En ese momento, la nutrigenómica
y la nutrigenética se hará realidad en la personalización dietética, en la medicina cardiovascular,
y posteriormente en la optimización del tratamiento y la prevención de las ECV (Corella & Ordovás, 2009). En el
En un futuro próximo, mediante la aplicación de la nutrigenómica y la nutrigenética, las personas podrían ser capaces de
obtener su información genética completa y por lo tanto, el conocimiento de su
predisposición a la obesidad y a enfermedades crónicas, como las ECV.
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Conclusiones
Sin duda, la nutrigenómica y la nutrigenética son ciencias en crecimiento, que evolucionan muchas áreas de la
investigación como la ética, la medicina, la genética y la nutrición. La gran variedad de datos recopilados
de GWAS ahora debe potenciarse y explorarse a través de estudios de interacción más complejos
utilizando métodos estandarizados, tamaños de muestra más grandes, estudios de población con
diseños experimentales, ensayos clínicos y ensayos de productos específicos en sujetos seleccionados para fines específicos.
variantes genéticas. El objetivo es obtener estrategias de intervención dietética individual más eficientes
destinadas a prevenir enfermedades, mejorar la calidad de vida y lograr un envejecimiento saludable. Por lo tanto, es
se espera que cambien algunos de los criterios nutricionales utilizados hoy en día abriendo el camino a la
recomendaciones nutricionales personalizadas. En efecto, desde el punto de vista de la Salud Pública, la
La comprensión de las modulaciones genéticas de la dieta realmente importantes podría ayudar a perfilar la dieta general.
recomendaciones para cada población.
Revelación de intereses
Los autores reportan ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
El Dr. Orenes-Piñero cuenta con el apoyo de un contrato postdoctoral del Instituto Murciano de
Investigaciones Biosanitarias Virgen de la Arrixaca (IMIB, Murcia, España).
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Tabla 1. Resumen de estudios que asocian polimorfismos genéticos con obesidad.
Gene
Gen FTO
Polimorfismo
rs9930506
Hallazgos principales
Los homocigotos para el alelo "G" raro eran 1,3 unidades de IMC más pesados
Referencias
Scuteri et al, 2007
que los homocigotos para el alelo "A" común.
rs9939609
Los niveles de IMC, masa grasa, peso, proteína C reactiva (PCR) y leptina fueron
De Luis et al, 2012
más altos en el grupo de tipo mutante (alelo A) que en el grupo de genotipo
salvaje (TT)
Los portadores del genotipo AA tienen más del doble de riesgo de obesidad
Duico et al, 2016
en comparación con los portadores del genotipo AT+TT.
Un alelo se asoció con un IMC más alto y una mayor ingesta de proteínas en un
Qibin y otros, 2016
metanálisis con 177ÿ300 personas
rs17817449
Los portadores del alelo de riesgo (GG) tenían mayor peso, IMC, circunferencia
Duico et al, 2016
de cintura y cadera, colesterol total, triglicéridos, adiponectina y glucosa en
ayunas.
Gen INSIG2
rs12464355
Se encontraron niveles elevados de LDL en niños blancos no hispanos, siendo
Kaulfers et al, 2015
el alelo G protector.
rs17047757
rs7566605
El polimorfismo se asoció significativamente con el sobrepeso.
El genotipo CC se asoció con un mayor riesgo de obesidad en un metanálisis
Kaulfers et al, 2015
Heid et al, 2009
con 74 345 personas
Mayor riesgo de obesidad para los homocigotos de alelos menores (CC). Este
Malzahn et al, 2014
polimorfismo parece estar relacionado con la ganancia de IMC en los ancianos.
gen MC4R
rs2229616
El alelo I103 tuvo un 18 % menos de riesgo de obesidad en un metanálisis
Young y otros, 2007
que involucró a 29 563 personas
I103 se asoció significativamente con características del síndrome
Heid y otros, 2008
metabólico en 7888 personas
Las personas con el alelo I103 tienen un 31 % menos de riesgo de obesidad
I103 se asoció con un riesgo reducido de obesidad en un estudio de
Geller et al, 2004
Wang y otros, 2010
control de casos y dos metanálisis
Gen APO-A
rs675
El alelo APO-A4 S347 predispone a la obesidad y la circunferencia de
Gluclu-Geyik et al, 2012
cintura alta en mujeres posmenopáusicas turcas.
rs5082
Los portadores del genotipo APOA2 -265 T/T tenían una mayor ingesta de PUFA
que los portadores T/C + C/C.
45
Domínguez-Reyes et al, 2015
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rs662799
Los genotipos T/C + C/C (APO-A5 -1131 T/C) tenían niveles más bajos de
HDL y una mayor ingesta de PUFA en comparación con el genotipo T/T.
rs3135506
El genotipo APO-A5 56 G/G se asoció con un alto contenido de ácidos
grasos saturados y con el consumo total de grasas, aumentando así el
Domínguez-Reyes et al,
2015
Domínguez-Reyes et al,
2015
riesgo de obesidad.
rs5082
Cuando la ingesta de grasas saturadas es baja, el SNP APOA2 ÿ265T>C no
Corella et al, 2009
afecta el IMC; sin embargo, cuando la ingesta de grasas saturadas es alta, el
genotipo CC está fuertemente asociado con el IMC y la obesidad.
Abreviaturas: APO-A: Apolipoproteína-A; IMC: índice de masa corporal; PCR: proteína C reactiva;
FTO: Masa grasa y obesidad asociada; HDL: lipoproteína de alta densidad; INSIG2: inducida por insulina
gen 2; LDL: lipoproteína de baja densidad; MC4R: receptor de melanocortina-4; AGPI:
Ácidos grasos poliinsaturados.
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Tabla 2. Resumen de estudios que asocian polimorfismos de genes con ECV.
Gene
Gen MTHFR
Polimorfismo
rs1801133
Hallazgos principales
Los niveles séricos de HCY en los pacientes con CHD fueron más
Referencias
Chen y otros, 2016
altos que en los controles. La frecuencia del alelo T entre los pacientes
con CC y SCA fue significativamente mayor que en los controles.
El alelo T se asoció significativamente con un mayor riesgo de ECV
gen PPAR
rs1801282
Los portadores de 12Ala asignados al grupo de control tuvieron un
Raina et al, 2016
Razquin et al, 2009
cambio significativamente mayor en la circunferencia de la cintura en
comparación con los sujetos de tipo salvaje.
Los portadores de 12Ala mostraron un menor acortamiento de
García Calzón et al, 2015
los telómeros en comparación con el genotipo Pro/Pro. La dieta
mediterránea, los carbohidratos bajos y los PUFA altos en los portadores
de Ala mostraron una mayor longitud de los telómeros.
Gen APO-A
rs662799
El raro alelo C elevó los triglicéridos plasmáticos, VLDL y HDL
reducido
El raro alelo C se asoció con triglicéridos séricos más altos y con
Aouizerat et al, 2003
Endo et al, 2002
un riesgo 2 veces mayor de hipertrigliceridemia.
$ 670
En las mujeres portadoras del raro alelo A, una mayor ingesta de
Ordovás et al, 2002
PUFA se asoció con un HDL más alto, mientras que en las mujeres
G/G se observó el efecto contrario.
APO-E Gen APO E ÿ2/ÿ3/ÿ4 polimorfismo Aumento del riesgo de ECV en pacientes con EAC portadores del alelo ÿ4,
Atila et al, 2001
independientemente de sus niveles de lípidos.
Polimorfismo APO E ÿ2/ÿ3/ÿ4
La suplementación con quercetina se asoció con una reducción
Egert et al, 2010
del HDL sérico en el subgrupo APO-E4 pero no en el APO-E3. Se
encontró una disminución en la presión arterial sistólica y los niveles
de LDL oxidada en APO-E3
Polimorfismo APO E ÿ2/ÿ3/ÿ4 Los genotipos APO-E3 y APO-E4 fueron significativamente
Yang y otros, 2007
asociado con un alto riesgo de IAM cuando se observó un
alto consumo de SFA en comparación con
Portadores APO-E2
El polimorfismo ÿ4 de APO E ÿ2/ÿ3/ÿ4 aumentó el riesgo de cardiopatía coronaria, mientras que ÿ2 lo disminuyó
rs1800588
El alelo -514T LIPC se asoció con EAC en condiciones de
Zhang et al, 2015
Verdier y otros, 2013
normotrigliceridemia y constituye un factor independiente de ITB
deletéreo en pacientes coronarios
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Gen LIPC
Los portadores del alelo T tienen niveles más altos de LDL en
niños obesos, y de triglicéridos, colesterol total y LDL en niñas
no obesas.
El genotipo TT se asoció con niveles elevados de triglicéridos,
apolipoproteína A1, índice triglicéridos/HDL y aterosclerosis.
Wang y otros, 2015
Posadas-Sánchez et al,
2015
Abreviaturas: SCA: Síndrome coronario agudo; IAM: infarto agudo de miocardio; APO:
apolipoproteína; IMC: índice de masa corporal; CAD: Enfermedad de las arterias coronarias; CC: corazón coronario
enfermedad; HCY: Homocisteína; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad;
LIPC: lipasa hepática; MTHFR: 5-10-metileno tetrahidrofolato reductasa; PPAR: peroxisoma
receptor activado por proliferador; PUFA: ácidos grasos poliinsaturados; SFA: Ácidos grasos saturados.
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Figura 1: Esquema descriptivo de las interacciones gen-nutriente en genómica nutricional.
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