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Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18
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Revisión científica:
Dr. Carlos Martínez Murillo
Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, México
Dra. Silvia Rivas-Vera
Jefa del Departamento de Hematología, Instituto Nacional de Cancerología. Certificada por el Consejo
Mexicano de Hematología
Traducción
Bernardo Rivera Muñoz
Médico cirujano
Dirección editorial: Carlos Mendoza
Editora de desarrollo: Karen Estrada
Gerente de mercadotecnia: Stephanie Manzo Kindlick
Cuidado de la edición: M&N Medical Solutrad S.A. de C.V
Maquetación: Adriana Hernández Reyes
Adecuación de portada: Saúl Martín del Campo
Impresión: R. R. Donnelley-Shenzhen / Impreso en China
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la
práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u
omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no
dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la
publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica
que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico,
ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y
universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se
reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible.
Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la
Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional
sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica
clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes.
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)
Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de
lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o
ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la
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Reservados todos los derechos.
Copyright de la edición en español © 2019 Wolters Kluwer
ISBN de la edición en español: 978-84-17370-86-2
Depósito legal: M-33737-2018
Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 4.ª
ed.,
de Griffin P. Rodgers y Neal S. Young, publicada por Wolters Kluwer.
Copyright © 2018 Wolters Kluwer
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
3
ISBN de la edición original: 978-1-4963-5400-6
4
Para nuestros hijos, con amor:
Chris y Gregory Rodgers
Andrea, Max y Giorgio Young
5
La vida es corta, el arte largo
—Hipócrates (460 a 357 a.C.)
La accesibilidad de la sangre y la médula ósea ha hecho que históricamente la
hematología sea el motor de la investigación básica en medicina interna. La
hematología ha prosperado en los National Institutes of Health debido a esta estrecha
relación con el laboratorio de investigación, e investigadores de los diversos institutos
en Bethesda han contribuido al conocimiento de las enfermedades sanguíneas a partir
del estudio de pacientes individuales con enfermedades a veces raras, y al desarrollo
de protocolos clínicos para la evaluación rigurosa de los criterios diagnósticos o
tratamientos, tanto establecidos como novedosos. Nuestros programas de residencia
de hematología han fomentado un enfoque científico para la hematología, no solo
para evaluar los resultados, sino también para avanzar en la base experimental de
nuestra comprensión de las enfermedades hematológicas y la aplicación de
conocimientos de laboratorio a su tratamiento en la práctica. Las relaciones
colegiadas entre instituciones locales e individuos en el área metropolitana de
Washington que comparten capacitación y pacientes han fomentado en gran medida
estos esfuerzos.
Los manuales tienen el propósito de ser ampliamente accesibles, tanto en sentido
literal como figurativo, para que sean útiles. Nuestro Bethesda. Manual de
hematología clínica debe llevarse en el bolsillo de la bata del estudiante, residente y
becario en un servicio de hematología u oncología y en el maletín de médicos
internistas, médicos que ejercen en hospitales, médicos familiares y pediatras, cuya
práctica incluye atender a pacientes con enfermedades hematológicas. Hemos
combinado deliberadamente la aportación de autores que son expertos reconocidos en
sus campos, con residentes de último año que tienen experiencia reciente en el
proceso de aprendizaje de la hematología y el tratamiento diario de pacientes con
enfermedades hematológicas; asimismo, alentamos un enfoque reflexivo para la
presentación del conocimiento básico mediante el empleo de cuadros, algoritmos,
figuras significativas y estructuras de texto con viñetas. El Bethesda. Manual de
hematología clínica está organizado por categorías de enfermedades y problemas
hematológicos relevantes para el hematólogo consultor y tratante; se incluyen
capítulos adicionales para que el lector considere las metodologías de laboratorio
familiares y nuevas que subyacen a los enfoques clínicos modernos para el
diagnóstico y tratamiento.
Agradecemos a nuestros lectores por la oportunidad de publicar una cuarta
edición del Bethesda. Manual de hematología clínica, pues han apoyado nuestros
esfuerzos con comentarios amables y críticas constructivas y, de manera muy
6
importante, compras concretas del libro, hecho más notable aún en esta era de
información médica basada en Internet. El plan es que Bethesda. Manual de
hematología clínica esté disponible como una aplicación portátil, el texto permanece
centrado en que el médico de cualquier nivel de formación reciba capacitación
práctica, guía autorizada y actual para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades
de la sangre y problemas de consulta en hematología. A medida que avanza este
campo, muchos aspectos de la hematología han entrado al dominio de la medicina
interna, aunque aún son complejos y desafiantes, desde nuevos anti-coagulantes hasta
el manejo cotidiano de enfermedades que alguna vez fueron mortales, como la
leucemia mieloide crónica y la anemia aplásica.
Todos los capítulos fueron revisados y actualizados. Esperamos recibir su
respuesta a los esfuerzos de nuestros autores.
Griffin P. Rodgers, MD, MACP
Neal S. Young, MD, MACP
Descargo de responsabilidad: el trabajo del Dr. Rodgers y del Dr. Young como
editores y autores se realizó fuera del ámbito de su labor como empleados del
gobierno estadounidense. Su trabajo representa sus puntos de vista personales y
profesionales y no necesariamente los del gobierno de Estados Unidos.
7
Inhye E. Ahn, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Daisuke Araki, MD Hematology Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute,
Bethesda, Maryland
A. John Barrett, MD Section Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Minoo Battiwalla, MD, MS Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Deepa Bhojwani, MD Associate Professor, Clinical Pediatrics, Pediatrics, Keck School of Medicine,
University of Southern California; Director, Leukemia/ Lymphoma Program, Pediatrics, Children’s Hospital
Los Angeles, Los Angeles, California
Charles D. Bolan, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute,
Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Raul C. Braylan, MD Chief, Hematology Laboratory, Laboratory Medicine, Clinical Center, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Katherine R. Calvo, MD, PhD Hematology Section, Department of Laboratory Medicine, Clinical Center,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Richard W. Childs, MD Chief, Transplantation Immunotherapy Section, Hematology Branch, National
Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Bogdan Dumitriu, MD Staff Clinician, Hematology Oncology Department, Mid Atlantic Permanente
Medical Group, Rockville, Maryland
Cynthia E. Dunbar, MD Senior Investigator and Section Head, Hematology Branch, National Heart, Lung,
and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Thomas A. Fleisher, MD Scientist Emeritus, Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of
Health, Bethesda, Maryland
Patrick F. Fogarty, MD Medical Affairs, Hemophilia, Rare Disease, Pfizer, Collegeville, Pennsylvania
Peiman Hematti, MD Professor, Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison, School of
Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin
Christopher S. Hourigan, BM BCh, DPhil Chief, Myeloid Malignancies Section, Hematology Branch,
National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland
Matthew M. Hsieh, MD Staff Clinician, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung,
and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Julie Jaffray, MD Assistant Professor, Department of Pediatrics, University of Southern California;
Hematologist, Division of Hematology, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California
Dickran Kazandjian, MD Principal Investigator, Myeloma Program, Lymphoid Malignancies Branch,
National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; Attending Physician, Office of
Hematology and Oncology Products, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland
Harvey G. Klein, MD Adjunct Professor, Medicine and Pathology, The Johns Hopkins School of Medicine;
Chief, Department of Transfusion Medicine, Warren G. Magnuson Clinical Center, Bethesda, Maryland
8
Neha Korde, MD Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Assistant
Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York
Ola Landgren, MD, PhD Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Chief of
Myeloma Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York
Susan F. Leitman, MD Director, Office of Clinical Research, Training and Medical Education, National
Institutes of Health; Special Volunteer, Department of Transfusion Medicine, Clinical Center, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Vid Leko, MD Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Richard F. Little, MD, MPH Senior Investigator, Clinical Investigations Branch, Division of Cancer
Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, National Institutes of Health; Adjunct Investigator, HIV
and AIDS Malignancy Branch, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland
Johnson M. Liu, MD, FACP Les Nelkin Professor, Department of Pediatrics, Zucker School of Medicine at
Hofstra/ Northwell, Hempstead, New York; Attending Physician, Departments of Medicine and Pediatrics,
Cohen Children’s Medical Center, New Hyde Park, New York
Jay N. Lozier, MD, PhD Senior Staff Clinician, Department of Laboratory Medicine, National Institutes of
Health Clinical Center, Bethesda, Maryland
Sham Mailankody, MBBS Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College,
New York, New York; Assistant Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer
Center, New York, New York
Harry L. Malech, MD Laboratory Chief and Senior Investigator, Laboratory of Host Defense, National
Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Vera Malkovska, MD Director of Hematology, Washington Cancer Institute at the Washington Hospital
Center, Washington, DC
Elisabet E. Manasanch, MD Assistant Professor, Department of Lymphoma/ Myeloma, University of Texas
MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas
Pierre Noel, MD Professor of Medicine, Mayo College of Medicine, Consultant, Hematology and Medical
Oncology, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona
Karolyn A. Oetjen, MD, PhD Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood
Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Matthew J. Olnes, MD, PhD Affiliate Professor, UAA- WWAMI School of Medical Education, University of
Alaska, University of Washington; Medical Director, Hematology and Medical Oncology, Alaska Native
Medical Center, Anchorage, Alaska
Patricia O’Neal, MD Medical Officer, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Hematology and
Oncology Products, Division of Hematology Products, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring,
Maryland
Sandhya R. Panch, MD, MPH Medical Director, Cell Processing Section, Department of Transfusion
Medicine, Clinical Center/ National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Griffin P. Rodgers, MD, MACP Chief, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung,
and Blood Institute, National Institutes of Health; Director, National Institute of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases, Bethesda, Maryland
Mark Roschewski, MD Staff Clinician, Lymphoid Malignancies Branch, Center for Cancer Research,
National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Joseph Roswarski, MD Hematologist Oncologist, Department of Medicine, Tripler Army Medical Center,
Honolulu, Hawaii
Geraldine P. Schechter, MD Professor Emeritus, Department of Medicine, George Washington University;
Hematologist, Hematology/ Oncology Section, Medical Service, Veterans Affairs Medical Center,
Washington, DC
9
Phillip Scheinberg, MD Head, Division of Hematology, Hospital A Beneficência Portuguesa, São Paulo,
Brazil
Ramaprasad Srinivasan, MD, PhD Investigator and Head, Molecular Cancer Section, Urologic Oncology
Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Clare Sun, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
John F. Tisdale, MD Senior Investigator, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung,
and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Danielle M. Townsley, MD, MSc Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood
Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Phuong T. Vo, MD Assistant Member, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research
Center; Assistant Professor of Medicine, Medical Oncology, University of Washington, Seattle, Washington
Alan S. Wayne, MD Professor, Pediatrics and Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern
California; Director, Children’s Center for Cancer and Blood Diseases; Head, Division of Hematology,
Oncology and Blood & Marrow Transplantation, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California
Angela C. Weyand, MD Assistant Professor, Pediatrics and Communicable Diseases, University of
Michigan Medical School; Pediatric Hematologist/ Oncologist, Pediatrics and Communicable Diseases, C.S.
Mott Children’s Hospital/ Michigan Medicine, Ann Arbor, Michigan
Adrian Wiestner, MD, PhD Chief, Lymphoid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart,
Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland
Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva, MD Attending Physician, Hematology and Oncology, Summit Health,
Chambersburg, Pennsylvania
Agnes S. M. Yong, MB, BCh, PhD, FRCPA Associate Professor, Department of Hematology, Institute of
Medical and Veterinary Science, University of Adelaide; Associate Professor, Department of Hematology,
Institute of Medical and Veterinary Science, University of Adelaide, Adelaide, South Australia
Neal S. Young, MD, MACP Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland
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Prefacio
Colaboradores
Capítulo 1 Ferropenia
Bogdan Dumitriu & Griffin P. Rodgers
Capítulo 2 Deficiencia de vitamina B12 y folato
Danielle M. Townsley & Griffin P. Rodgers
Capítulo 3 Anemia hemolítica
Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva & Patricia O’Neal
Capítulo 4 Anemia drepanocítica y talasemia
Matthew M. Hsieh, John F. Tisdale & Griffin P. Rodgers
Capítulo 5 Porfirias
Peiman Hematti
Capítulo 6 Síndromes de insuficiencia de la médula ósea: anemia aplásica
adquirida y constitucional, hemoglobinuria paroxística nocturna; aplasia
eritrocitaria pura y agranulocitosis
Phillip Scheinberg, Neal S. Young & Johnson M. Liu
Capítulo 7 Síndromes mielodisplásicos
Danielle M. Townsley & Minoo Battiwalla
Capítulo 8
Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis
esencial mielofibrosis primaria y leucemia mielomonocítica crónica
Matthew J. Olnes
Capítulo 9 Alteraciones de los neutrófilos y neutropenias
Matthew M. Hsieh & Harry L. Malech
Capítulo 10 Enfermedades hematológicas en la infancia
Julie Jaffray & Alan S. Wayne
Capítulo 11 Leucemia aguda mieloblástica
Christopher S. Hourigan & Vera Malkovska
Capítulo 12 Leucemia linfoblástica aguda
Deepa Bhojwani & Alan S. Wayne
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Capítulo 13 Leucemia mieloide crónica
Agnes S. M. Yong & A. John Barrett
Capítulo 14 Leucemia linfocítica crónica
Inhye E. Ahn, Clare Sun & Adrian Wiestner
Capítulo 15 Linfoma Hodgkin
Joseph Roswarski & Mark Roschewski
Capítulo 16 Linfomas no Hodgkin
Richard F. Little
Capítulo 17 Mieloma múltiple
Neha Korde, Sham Mailankody, Dickran Kazandjian & Ola Landgren
Capítulo 18 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
Phuong T. Vo, Ramaprasad Srinivasan & Richard W. Childs
Capítulo 19 Trombocitopenia
Karolyn A. Oetjen & Cynthia E. Dunbar
Capítulo 20 Trastornos de la hemostasia I: coagulación
Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty
Capítulo 21 Trastornos de la hemostasia II
Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty
Capítulo 22 Tromboembolia venosa
Elisabet E. Manasanch & Jay N. Lozier
Capítulo 23 Consultas en anticoagulación
Daisuke Araki & Jay N. Lozier
Capítulo 24 Transfusión sanguínea
Harvey G. Klein
Capítulo 25 Hemocromatosis
Sandhya R. Panch, Charles D. Bolan & Susan F. Leitman
Capítulo 26 Consultas en hematología
Pierre Noel
Capítulo 27 Interpretación de las pruebas hematológicas estándar
Vid Leko, Katherine R. Calvo & Geraldine P. Schechter
Capítulo 28 Principios básicos y aplicaciones clínicas de la citometría de flujo
Thomas A. Fleisher & Raul C. Braylan
Índice alfabético de materias
12
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La ferropenia es la causa de anemia más frecuente en todo el mundo, con más de 1
000 millones de personas afectadas.1 En Estados Unidos, 10% de las mujeres en edad
fértil y de los niños pequeños tienen ferropenia absoluta.2 La ferropenia funcional es
más frecuente en adultos mayores, quienes con mucha frecuencia tienen anemia
debida a una utilización inadecuada de los depósitos de hierro.3 La presentación
clínica incluye astenia, debilidad, cefalea, palidez, estomatitis y glositis. Los síntomas
iniciales también pueden incluir apetito por alimentos no nutritivos o poco habituales
(pica), síndrome de piernas inquietas u orina rojiza.4,5 Aunque se ha descrito en casos
graves de ferropenia, hoy se encuentran con muy poca frecuencia en los países
industrializados el síndrome de Plummer-Vinson (disfagia, membranas esofágicas,
glositis atrófica con anemia ferropénica), la coiloniquia (uñas en cuchara), la clorosis
(color verdoso de la piel) y las escleróticas azules como manifestaciones iniciales.
FERROPENIA ABSOLUTA Y FUNCIONAL
La anemia ferropénica está producida por:
Disminución del hierro corporal total (ferropenia “absoluta”) por pérdida de sangre
o absorción intestinal insuficiente de hierro (tabla 1-1).
Utilización inadecuada de las reservas de hierro (ferropenia “funcional”), ya sea por
mayor demanda o por biodisponibilidad alterada.
METABOLISMO DEL HIERRO
Aproximadamente la mitad de los 3-4 g de hierro corporal total está contenida en la
hemoglobina de los eritrocitos circulantes (fig. 1-1). El hierro no eritroide está
contenido en el sistema reticuloendotelial (RES, reticuloendothelial system), la
mioglobina y el hígado. El hierro intracelular está almacenado en la ferritina y, en
condiciones normales, la concentración circulante de ferritina se correlaciona de
forma estrecha con los depósitos intracelulares de hierro.6
13
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La necesidad diaria media de hierro para mantener la eritropoyesis es de 20 mg.
La mayor parte de esta cantidad se obtiene por la recuperación del hierro eritroide
mediante la fagocitosis de los eritrocitos senescentes por el RES. Cada día se
obtienen 1-2 mg de hierro de la dieta para compensar las pérdidas con el sudor, la
orina y las heces.7 Las mujeres en edad fértil tienen pérdidas adicionales debido a la
menstruación (promedio de 0.3-0.5 mg de hierro/día).8 Para compensar estas
pérdidas:
Los varones adultos deben absorber con la dieta ~1 mg de hierro/día, y las mujeres
que siguen teniendo la menstruación necesitan aproximadamente el doble de esa
cantidad.
Durante el embarazo y los periodos de crecimiento rápido, el equilibrio de hierro
debe ser positivo para mantener el aumento de la producción de hemoglobina y
mioglobina.
El equilibrio de hierro negativo se debe al aumento de la pérdida de hierro (casi
siempre por hemorragia), a una ingesta inadecuada con la dieta y al aumento de la
utilización de hierro (tabla 1-1).
Tabla 1-1 Causas de ferropenia absoluta
Aumento de la pérdida de hierro
Hemorragia
Menorragia
Hemorragia digestiva
Cirugía
Traumatismo
Parto
Flebotomía excesiva
Donaciones de sangre
Facticia
Hemodiálisis
Hematuria
Hemoglobinuria crónica
Hemólisis por válvula cardiaca mecánica
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Disminución de la ingesta de hierro
Carencia de la dieta
Consumo limitado de carne
Hipoabsorción
Aclorhidria
Atrofia gástrica
Gastrectomía parcial
Derivación gástrica
Inhibidores de la bomba de protones
Gastritis por Helicobacter pylori
Enfermedad inflamatoria intestinal
Enfermedad celiaca
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Aumento de la utilización de hierro
Embarazo y lactancia
Crecimiento rápido
Recuperación luego de anemia, uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina
El hierro de la dieta está presente en forma de sales férricas (Fe+3) en la carne y
las verduras, así como en el hemo de la carne.7 El hierro hemo es el que tiene mayor
biodisponibilidad porque es soluble en el pH alcalino del duodeno, donde se absorbe
en forma de complejo de hierro-porfirina intacto; por el contrario, el hierro férrico no
es soluble en el pH alcalino y no es absorbido por la mucosa duodenal. Para que
pueda ser absorbido se debe solubilizar en el estómago ácido, donde forma un
complejo laxo con moléculas pequeñas, como los aminoácidos. La reductasa férrica
de la mucosa duodenal reduce el hierro a su estado divalente, de forma que sea
posible transportarlo hacia el interior de los enterocitos.9 El efecto potenciador del
ascorbato sobre la absorción del hierro se debe al incremento de la solubilización del
hierro férrico, así como a un aumento de la actividad de la reductasa férrica.10 Por el
contrario, la absorción del hierro férrico se ve reducida por la aclorhidria y por
alimentos que contienen quelantes del hierro, como los taninos y los fitatos, que
aparecen en concentraciones elevadas en el té y los cereales. Aunque el hierro
medicinal está en estado ferroso —por lo que probablemente no se vea afectado por
dichos factores—, se sigue recomendando que haya un retraso de 2 h en la toma de
cualquier sustancia que pudiera reducir la absorción.
El hierro ferroso se libera de los enterocitos duodenales gracias al exportador
ferroportina, que es regulado por la hormona hepcidina, y se oxida a hierro férrico
antes de unirse a la transferrina.9 La unión de la hepcidina a la ferroportina induce la
interiorización y la degradación de esta última, lo que reduce la exportación celular
de hierro.11 Este mismo mecanismo de exportación de hierro se encuentra en
macrófagos y hepatocitos.12
15
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FIGURA 1-1 Ciclo del hierro.
RES, sistema reticuloendotelial.
Una vez liberado a la circulación, el hierro se une a la transferrina.9 Cada
molécula de transferrina se puede unir a 1 o 2 átomos de hierro. La transferrina
diférrica es captada por los eritrocitos en desarrollo con más facilidad que la
transferrina monoférrica y libera el doble de hierro por molécula;13 por tanto, la
concentración de transferrina diférrica es fundamental para el mantenimiento de la
eritropoyesis. La eritropoyesis en estado de equilibrio precisa una cierta
concentración plasmática de transferrina diférrica, que se consigue cuando la
saturación de transferrina es ~16%.14
FERROPENIA ABSOLUTA
Un equilibrio de hierro negativo produce depleción de los depósitos de hierro del
cuerpo antes de que se produzca eritropoyesis ferropénica.15 Numerosos parámetros
de laboratorio asociados con el estado ferropénico preceden a la anemia (tabla 1-2).
El hierro medular teñible (hemosiderina del RES) y la ferritina plasmática son los
principales marcadores del equilibrio de hierro negativo. La segunda refleja con
exactitud los depósitos corporales de hierro; por tanto, raras veces se necesita una
biopsia de la médula ósea. Una ferritina plasmática menor de ~30 ng/dL es
indicativa de ferropenia absoluta, mientras que, cuando hay inflamación o
hepatopatía, el valor de corte es mayor (~100 ng/mL).16
La hemoglobina en los reticulocitos forma parte del perfil automático de éstos.
Debido a la prolongada vida útil de los eritrocitos maduros en la circulación, la
reducción del contenido de hemoglobina de los eritrocitos puede ser útil en casos de
16
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ferropenia aguda en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de repleción de
hierro. Si no hay talasemia, los valores de hemoglobina en los reticulocitos por
debajo de 26 pg por reticulocito indican ferropenia temprana.17
Se ha descrito un aumento de los receptores de transferrina circulantes cuando se
produce depleción de los depósitos de hierro y el suministro de hierro a los
eritrocitos llega a tener carácter limitante.18 La elevación de la concentración
plasmática del receptor soluble de transferrina no es específica de la ferropenia y
se puede asociar a hiperplasia eritroide. Aunque en un reciente estudio
multicéntrico y prospectivo se propuso el efecto beneficioso añadido de la
identificación de la ferropenia absoluta cuando también había anemia de
enfermedad crónica (ACD, anemia of chronic disease),19 por lo general no se
recomienda su uso en la práctica clínica.18
Cuando se produce depleción de los depósitos de hierro empiezan a disminuir el
hierro plasmático y la saturación de transferrina, mientras que suele aumentar la
concentración de transferrina.
Cuando la saturación de la transferrina alcanza ~16%, el aporte de hierro a los
eritrocitos en desarrollo llega a ser un factor limitante y el recuento eritrocitario
empieza a disminuir.
Los nuevos eritrocitos ferropénicos son menores que los anteriores, por lo que
empieza a aumentar la amplitud de la distribución de los eritrocitos (RDW, red cell
distribution width).
Cuando los microcitos son más numerosos, el volumen corpuscular medio (MCV,
mean cell volume) disminuye por debajo del intervalo normal, habitualmente
cuando la hemoglobina llega a ~10 g/dL.
Tabla 1-2 Alteraciones de laboratorio durante el equilibrio de hierro negativo
Cambios tempranos
Cambios tardíos
Análisis de laboratorio
Hallazgos de laboratorio
Ferritina
Hierro plasmático
Saturación de transferrina
Capacidad total de fijación de
hierro
Recuento de eritrocitos
<40 µg/L
<50 µg/L
<15%
>450 µg/dL
Amplitud de la distribución de los
eritrocitos
Volumen corpuscular medio
Hemoglobina
>14.5%
<4 × 106/mm3
<80 fL
<13 g/dL en varones
<12 g/dL en mujeres con menstruación
Adaptada con autorización de Alleyne M, Horne MK, Miller JL. Individualized treatment for iron-deficiency
anemia in adults. Am J Med. 2008;121(11):943-948.
FERROPENIA FUNCIONAL
La hipoferremia debida a un aumento de la actividad eritropoyética a pesar de unos
17
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depósitos de hierro aparentemente adecuados puede deberse a la estimulación de la
eritropoyetina endógena, como en los pacientes que se recuperan de una ferropenia
absoluta, si la velocidad de aporte de hierro desde los depósitos limita la producción
de eritrocitos.20 Durante el embarazo, las necesidades de hierro aumentan hasta 5-7
mg/día, por lo que es necesario el suplemento de hierro para evitar la depleción de los
depósitos.21 La administración de fármacos estimulantes de la eritropoyetina (ESA,
erythropoietin-stimulating agent) en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC)
también produce un aumento de las necesidades de hierro eritroide, aunque el
secuestro de hierro también es importante. Estos pacientes pueden tener depósitos
adecuados de hierro, aunque su respuesta a los ESA está atenuada hasta que se les
administran suplementos de hierro.22 La talasemia mayor produce un aumento de la
absorción de hierro y, en último término, sobrecarga de hierro, debido a la elevada
actividad eritropoyética, además de mecanismos patológicos causados por la
eritropoyesis ineficaz.23
La anemia de los estados inflamatorios crónicos o la ACD es responsable de la
mayoría de los síndromes de secuestro de hierro, aunque se han descrito causas poco
frecuentes, como los adenomas productores de hepcidina, la carencia de cobre y la
anemia ferropénica resistente al hierro (IRIDA, iron refractory iron deficiency
anemia).24 La ACD se produce en pacientes que tienen enfermedades infecciosas o
inflamatorias o neoplásicas crónicas. La anemia asociada con la ferropenia funcional
suele ser leve y asintomática.25 Aunque habitualmente es normocítico, el MCV
muchas veces se ubica en el extremo inferior de la normalidad y en el intervalo
microcítico. La concentración plasmática de hierro y la saturación de transferrina en
numerosas ocasiones indican una ferropenia absoluta, aunque la concentración de
transferrina no esté elevada y pueda ser baja.25 Además, hay datos de
almacenamiento de hierro en forma de elevación de la ferritina plasmática, además
del hierro teñible en la médula ósea.
Los pacientes con enfermedades crónicas también pueden tener ferropenia
absoluta, que puede ser particularmente difícil de diagnosticar debido a los efectos de
la inflamación sobre los parámetros de laboratorio del estudio completo del hierro.
Por ejemplo, la inflamación crónica puede suprimir la transferrina y elevar la ferritina
plasmática, incluso cuando verdaderamente no haya hierro de almacenamiento.26
18
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La biología de la hepcidina en las enfermedades relacionadas con el hierro está
bajo estudio activo. Se han propuesto aplicaciones diagnósticas y terapéuticas (tabla
1-3),27-29 pero hacen falta métodos de estudio más fiables antes de que se pueda
disponer en la práctica clínica de la concentración de hepcidina.30 Sin embargo, ya se
ha demostrado en estudios de investigación que la concentración plasmática de
hepcidina es muy baja o indetectable en pacientes con anemia por ferropenia
absoluta;31 por el contrario, la administración de hierro incrementa la hepcidina en
voluntarios sanos.32 Es importante señalar que la hepcidina aumenta por las citocinas
inflamatorias, como la interleucina 6,33 por tanto, los pacientes con estados
inflamatorios presentan un intervalo amplio de concentraciones plasmáticas de
hepcidina (100-4 000 ng/mL) en comparación con los voluntarios sanos (5-350
ng/mL).31
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA
Hierro en la dieta
La revisión de la dieta y el asesoramiento nutricional son necesarios en todos los
pacientes a los que se estudia por ferropenia. Debe evaluarse la hipoabsorción de
hierro y la inhibición de la absorción por otras sustancias. Es preciso animar a los
pacientes no vegetarianos a que aumenten la ingesta de carne roja e hígado, además
de vitamina C, de la que se sabe que incrementa la absorción de hierro. Como el
hemo de la carne se absorbe con facilidad y sin efectos gastrointestinales adversos, es
una fuente excelente de hierro; la presencia de hemo en la dieta también aumenta la
absorción de hierro inorgánico. Los pacientes que consultan por anemia
habitualmente precisan más que un simple suplemento de la dieta.34
Tratamiento con hierro oral
19
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Existen diversas formulaciones de hierro, todas las cuales contienen sulfato,
gluconato o fumarato ferrosos (tabla 1-4). La mayoría son comprimidos, ya sean con
o sin cubierta entérica o de liberación lenta, aunque también pueden ser jarabes, que
habitualmente contienen menos hierro elemental.
En la publicidad de estos productos se afirma que las formulaciones de hierro de
liberación lenta o con cubierta entérica producen menos efectos digestivos adversos,
aunque a menudo también contienen menos hierro por dosis y resultan mucho más
costosas que las sales no entéricas (tabla 1-4). Además, pueden liberar el hierro en el
duodeno, demasiado distalmente como para que se produzca una absorción
significativa.
Un suplemento diario de ~200 mg de hierro elemental en ayuno aporta a la
médula suficiente hierro para aumentar la concentración sanguínea de hemoglobina
hasta 0,25 g/dL/día en pacientes con anemia grave,35 sin embargo, el hierro oral
produce náusea o estreñimiento en algunos pacientes. Como estos síntomas se
correlacionan con la cantidad de hierro ingerida, la dosis debe reducirse hasta que sea
tolerable o se ha de suspender por completo la medicación hasta que se resuelvan los
síntomas, y reiniciarse después a una dosis más baja. La administración de un jarabe
de hierro permite dosis de 10-20 mg de hierro elemental, y muchos multivitamínicos
contienen cantidades incluso más pequeñas. Las dosis bajas de hierro pueden ser
terapéuticas; simplemente ocurre que la respuesta es más lenta.36 Cuando sea
necesario, se debe prescribir laxantes. Por lo regular, la náusea puede evitarse
tomando el hierro con alimentos. Esta práctica reduce la absorción del hierro, aunque
no suele provocar en los pacientes resistencia al hierro. De manera alternativa, se
puede administrar al acostarse para incrementar la tolerabilidad a las formulaciones
orales.
Tabla 1-5 Absorción de los suplementos de hierro orales
Inhibición de la absorción del hierro
Facilitación de la absorción del hierro
Dieta
Café, leche, té, fibra de la dieta, bebidas/alimentos
Vitamina C
que contienen fosfato
Suplementos de venta sin receta que contienen zinc, Alimentos ácidos: tomates, cítricos
calcio, manganeso o cobre
Fármacos Antiácidos: antagonistas H2, líquidos alcalinos,
Comprimidos de hierro no entéricos
inhibidores de la bomba de protones
20
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Tetraciclinas, quinolonas
Suplementos de enzimas pancreáticas,
bisfosfonatos, colestiramina
Ingestión de comprimidos de hierro en
ayunas
Hay una serie de medicamentos que pueden reducir la absorción del hierro oral
(tabla 1-5), pero no se deben tomar en las horas previas o siguientes a la ingesta de
los comprimidos de hierro. Por el contrario, los suplementos de hierro oral pueden
dificultar la absorción de otros medicamentos (tabla 1-6).
Se puede plantear el estudio de la absorción del hierro oral en pacientes con
sospecha de hipoabsorción.37 Se compara el hierro plasmático tras 8-12 h de ayuno
con la concentración plasmática de hierro 1 h después de la ingesta de 65 mg de
hierro elemental (comprimido de 325 mg de sulfato ferroso). Un aumento del hierro
plasmático <100 μg/dL respecto al valor inicial muestra una absorción adecuada. En
caso de hipoabsorción, se debe consultar con un digestólogo para identificar y tratar
las causas reversibles. Se puede plantear el tratamiento con hierro parenteral en casos
de hipoabsorción (después de cirugía de derivación gástrica, enfermedad celiaca,
gastritis autoinmunitaria e infección por Helicobacter pylori).38
Es necesario tomar suplementos de hierro hasta que la anemia se resuelva, lo que
quizá demore sólo unas semanas. Hacen falta suplementos adicionales para reponer
los depósitos de hierro, una opción es utilizar varios algoritmos para decidir la
duración del tratamiento (tabla 1-7). La velocidad de absorción del hierro es más
lenta cuando el paciente ya no tiene anemia,37 por lo que se puede dar seguimiento a
la concentración plasmática de ferritina para determinar cuándo se han rellenado los
depósitos de hierro. Cuando ya se ha revertido la anemia, debe alcanzarse una
ferritina plasmática de 40-50 μg/L antes de suspender los suplementos.39
Tabla 1-6 Medicamentos que causan hipoabsorción cuando se administran
simultáneamente con hierro
Antibióticos quinolónicos
Tiroxina
Bisfosfonatos
Penicilamina
Cefdinir
Micofenolato mofetil
Levodopa, carbidopa, metildopa
Sales de zinc o cobre
Tabla 1-7 Estimaciones de la dosis para el aporte de hierro
A. Dosis oral total estimada de hierro elemental para corregir la anemia. Pueden ser necesarios ciclos
posológicos adicionales de 5 000 mg para rellenar los depósitos de hierro
Hemoglobina (g/dL)
Dosis total de hierro elemental (mg)a
>11
9-11
<9
5 000
10 000
15 000
21
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B. Cálculo basado en la volemia total y el hematocrito (Htc)
Ferropenia total = carencia de los depósitos de hierro + carencia del hierro de la hemoglobina
Carencia de los depósitos de hierro = 500-1 000 mg
Carencia del hierro de la hemoglobina = 2.2 × peso corporal (kg) × (objetivo de Hb – Hb real)
Objetivo de Hb: 14 g/dL
Estimación del aporte de hierro elemental oral (mg) = 10 × ferropenia total
a
Si se asume una absorción de 10% en un paciente de 60 kg.
Tratamiento con hierro intravenoso
Los pacientes con IRC y aquellos en diálisis que reciben ESA precisan tratamiento
con hierro intravenoso (IV);40 en comparación con el tratamiento con hierro oral, la
administración IV de 100 mg de hierro elemental dos veces a la semana se ha
asociado con una necesidad de eritropoyetina 46% menor para mantener el mismo
objetivo de hematocrito.41 Otros estados inflamatorios asociados con anemia se
benefician de la combinación de ESA y hierro IV, entre ellos enfermedad
inflamatoria intestinal (EII), artritis reumatoide y neoplasias malignas.24 También
está indicado en pacientes que no toleran una dosis adecuada de hierro oral, como
ocurre en el embarazo, o en los que presentan hemorragia digestiva o uterina grave y
recurrente.
En Estados Unidos se comercializan hoy muchas formulaciones de hierro
parenteral (tabla 1-8). Hasta 1999, cuando la Food and Drug Administration (FDA)
autorizó el gluconato férrico sódico en sacarosa para el tratamiento de la anemia en
pacientes con insuficiencia renal, las formulaciones de hierro dextrano eran la única
opción disponible. El hierro dextrano es actualmente la única formula-ción que
precisa una dosis de prueba y premedicación debido a las reacciones anafilácticas que
se han notificado. Se han comunicado menos reacciones adversas con las
formulaciones que no contienen dextrano,42 por lo que esta variedad es sustituida en
la práctica clínica actual. Para todos los preparados, la infusión se puede repetir cada
semana, de acuerdo con la magnitud de la ferropenia. El aumento de la cantidad de
hierro elemental por dosis con las nuevas preparaciones permite una corrección más
rápida de la ferropenia, con menos visitas al hospital y una mejora del apego al
tratamiento.43 Aún no se conocen por completo los efectos clínicos de la agresión
oxidativa y de otros cambios inflamatorios descritos con el tratamiento con hierro
parenteral.40
Tabla 1-8 Suplementos de hierro intravenoso
Sal férrica
Gluconato
Sacarosa
Éter carboximetílico de
poliglucosa y sorbitol
Carboximaltosa
Isomaltósido (sólo disponible
en Europa)
Hierro elemental (mg/mL)
12.5
20
30
50
100
22
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Cantidad máxima/dosis
125 mg/1 h
100-400 mg/15 min-4 h
500 mg/1 min
750 mg/1 min
20 mg/kg/60 min
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Transfusión de eritrocitos
La transfusión de eritrocitos se reserva para la presentación aguda en pacientes
hemodinámicamente inestables. El contenido de hierro de los concentrados
eritrocitarios (PRBC, packed red blood cells) es de ~1.0 mg de hierro hemo por cada
1.0 mL de PRBC. Después de la transfusión de una unidad de PRBC, el aumento
esperado de la hemoglobina y del hematocrito es de 1 g/dL y 3%, respectivamente.44
Quizá pasen entre 2 y 3 semanas antes que los efectos de los PRBC transfundidos se
manifiesten en los parámetros del hierro.45
RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON HIERRO
Cuando se administra hierro por vía oral en dosis completas o por vía parenteral, en
personas sanas:
En 3 o 4 días aumentan los reticulocitos de la sangre periférica.
En la primera semana comienza a elevarse la hemoglobina.
Si no se observa un aumento de la hemoglobina después de 1-2 semanas la razón
quizá sea un diagnóstico incorrecto de ferropenia, hemorragia continua (en cuyo caso
los reticulocitos se incrementarán a pesar de que no haya mejoría de la anemia), falta
de apego del tratamiento, hipoabsorción del tratamiento con hierro oral o una
combinación de estos factores.
TRATAMIENTO DE LA FERROPENIA
FUNCIONAL
El aumento de las necesidades de hierro durante la eritropoyesis de estrés se puede
tratar mediante la administración de hierro oral o parenteral. Durante el embarazo
quizá sea necesario hierro parenteral debido a la intolerancia a las formulaciones
orales. El tratamiento con ESA en pacientes con IRC o con insuficiencia renal
terminal (IRT) precisa depósitos adecuados de hierro. El suplemento de hierro en
pacientes en diálisis suele realizarse por vía parenteral.40
En los síndromes de secuestro de hierro, la única solución satisfactoria es el
tratamiento adecuado de la causa subyacente. Aunque por lo general la anemia es
leve, debe intentarse la administración de suplementos de hierro a los pacientes con
una anemia más grave que aquella considerada para proceder a tratamiento
transfusional. El suplemento de hierro parenteral puede ser útil debido a la
disminución de la absorción oral.25 Aunque la administración de eritropoyetina y
hierro puede evitar la necesidad de la transfusión de eritrocitos, el efecto de esta
combinación sobre la distribución del hierro de un paciente es el mismo que el de la
transfusión: el hierro se acumula en depósitos inaccesibles. Hacen falta estudios de
seguridad a largo plazo para determinar los regímenes posológicos de hierro y los
límites en esta situación clínica.
23
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Tratamiento de la anemia en pacientes con neoplasias malignas
avanzadas
Las neoplasias malignas avanzadas, además de hacer preciso el tratamiento con
quimioterapia, provocan que los pacientes tengan un mayor riesgo de anemia. En este
contexto, el abordaje estándar es el aporte de hierro parenteral y los ESA. Se ha
demostrado que el hierro oral es inferior al hierro parenteral en pacientes tratados con
ESA por anemia inducida por quimioterapia.46 Múltiples estudios realizados en los
últimos años demuestran que se ha producido una disminución de la supervivencia en
pacientes con diferentes neoplasias malignas tratados con ESA.47 Los mecanismos
propuestos son el aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica, los efectos
proangiogénicos y la elevación de la presión arterial.47 En fecha reciente, la FDA
emitió una advertencia en recuadro negro (black box) para pacientes con cáncer que
son tratados con ESA.
Tratamiento de la anemia asociada con enfermedades inflamatorias
crónicas
Se ha señalado que la anemia de la artritis reumatoide responde al hierro parenteral
solo, así como a los ESA solos, con elevaciones de la hemoglobina desde ~11.5 hasta
~12.5 g/dL en ambos casos.48,49 En una serie, se describió un efecto aditivo cuando
se añadía hierro parenteral a los ESA.50 Por ejemplo, en la EII: 1) la ferropenia
absoluta es frecuente; 2) por lo general, la anemia responde a hierro solo; 3)
habitualmente es necesario hierro parenteral por la intolerancia digestiva y 4) la
eritropoyetina puede potenciar la respuesta eritroide.51 Por el contrario, los pacientes
anémicos con infecciones crónicas, entre ellas la producida por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), sólo deben recibir hierro si tienen ferropenia
absoluta, debido a la preocupación de que el aumento del aporte de hierro pueda
favorecer el crecimiento de determinados microorganismos sideróforos, como
Yersinia enterocolitica y Klebsiella pneumoniae.52,53
RESUMEN
La anemia ferropénica sigue siendo uno de los problemas de salud predominantes en
Estados Unidos y en todo el mundo, a pesar del mejor conocimiento de su
fisiopatología y de la disponibilidad de más opciones para el suplemento oral y
parenteral. Además de la evaluación del estado hematológico y de los parámetros del
hierro, es necesario determinar la causa de la ferropenia absoluta o funcional. En caso
de hemorragia o de ferropenia nutricional, el diagnóstico y el tratamiento se realizan,
por lo general, en la atención primaria.
Está indicado el tratamiento especializado cuando no se identifica causa alguna o
cuando el paciente no responde al tratamiento oral. En algunos casos quizá sea
necesario administrar formulaciones de hierro parenterales. Debido a la mejora de los
perfiles de seguridad, la administración de hierro parenteral puede realizarse en un
contexto ambulatorio. Los regímenes de aporte de hierro se deben diseñar para
24
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corregir la anemia y también para rellenar los depósitos de hierro. Es pertinente
predecir que los rápidos avances en el conocimiento de la biología del hierro y la
hepcidina mejoren los futuros abordajes diagnósticos y terapéuticos de esta
enfermedad.
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26
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Aparte de la ferropenia, las carencias de vitamina B12 (cobalamina) y folato son las
causas nutricionales más habituales de anemia. La frecuencia de estas carencias
depende mucho de la población en estudio. Como la de vitamina B12 se suele
producir como consecuencia de una hipoabsorción insidiosa presente durante muchos
años, se hace más prevalente en edades avanzadas. Dado que la deficiencia de folato
es, en gran medida, una consecuencia de una ingesta inadecuada de folato con la
dieta, tiene su máxima prevalencia en poblaciones con riesgo de desnutrición o en
áreas en las que la alimentación no está reforzada.
NECESIDADES, FUENTES Y DEPÓSITOS DE
VITAMINAS
Para evitar los efectos adversos clínicamente manifiestos, la necesidad diaria de
vitamina B12 del adulto está entre 1 μg y 3 μg, y la de ácido fólico es de ~200 μg
(tabla 2-1).1,2 Sin embargo, la información reciente indica que son necesarios 4-7
μg/día de vitamina B12 para prevenir las alteraciones bioquímicas secundarias a una
reducción del aporte de la vitamina.3 Esto indica que la cantidad diaria recomendada
(RDA, recommended dietary allowance) de 2.4 μg/día puede ser insuficiente. Las
necesidades diarias de folato se cumplen con más facilidad desde 1996, cuando la
Food and Drug Administration (FDA) obligó a que todos los granos de cereal
estuvieran reforzados con vitamina B12 a fin de reducir el riesgo de defectos del tubo
neural en los fetos en desarrollo.4
Las bacterias del tubo digestivo de los animales herbívoros sintetizan vitamina
B12 y la suministran a sus anfitriones que, a su vez, la transfieren a los seres humanos
en forma de carne. No hay vitamina B12 en los productos vegetales, aparte de la que
se puede atribuir a la contaminación bacteriana. Las plantas sintetizan ácido fólico y
27
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lo suministran directamente al ser humano en las frutas y verduras e, indirectamente,
a través de la carne de los herbívoros.
En condiciones normales, el cuerpo humano almacena el suministro de ácido
fólico para 2-3 meses, aunque es posible que los pacientes con una nutrición
marginal, como los alcohólicos crónicos, tengan depósitos que pueden verse
reducidos mucho antes.5 Por el contrario, los depósitos corporales de vitamina B12
normalmente son suficientes para 5-10 años (tabla 2-1).
FUNCIONES METABÓLICAS DEL FOLATO Y LA
VITAMINA B12
Las funciones metabólicas del folato y la vitamina B12 están estrechamente
interrelacionadas (fig. 2-1). Los derivados del folato son cofactores esenciales de la
síntesis de timidilato, que es un paso limitante de la velocidad de la síntesis del ADN.
Sin embargo, la síntesis del ARN no depende del folato. Por tanto, la carencia de
folato limita la transcripción génica, pero no la traducción del ARN, por lo cual se
retrasa la división celular, pero no la síntesis proteínica citoplásmica. Esto lleva a la
típica disociación citonuclear de la maduración característica de la hematopoyesis
megaloblástica. Como la cobalamina favorece el reciclado del folato, la carencia de
vitamina B12 produce cambios megaloblásticos al restringir el aporte de folato. Esta
restricción puede superarse, al menos en parte, aumentando el folato de la dieta, lo
cual permite que se atenúen los efectos hematopoyéticos de la carencia de
cobalamina con dosis elevadas de ácido fólico. Por el contrario, los efectos
hematopoyéticos de la carencia de folato no se pueden superar mediante el
tratamiento con vitamina B12.
Tabla 2-1 Vitamina B12 y ácido fólico: biología y posología
Fuente
Necesidad diaria
Depósitos corporales
Tiempo hasta la carencia
Posología
Oral
Parenteral
Costo de la dosis mensual*
Oral
Parenteral
Vitamina B12
Ácido fólico
Bacterias → carne
1-3 μg
2-5 mg
5-10 años
Plantas → carne
~200 μg
~20 mg
2-3 meses
2 mg/día
1 mg/mes
1 mg/día
$3.48
$1.20
$2.38
*Precio mayorista medio en dólares (USD), en diciembre de 2011 (Pharmacy Department, W.G. Magnuson
Clinical Center).
28
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FIGURA 2-1 Vías metabólicas en las que participan el ácido fólico y la vitamina B12 (cobalamina).
También se necesita cobalamina en la vía que lleva a la síntesis de la Sadenosilmetionina, que es el único donante de grupos metilo para numerosas
reacciones del cerebro en las que participan proteínas, fosfolípidos de membrana y
neurotransmisores.6 Es probable que esto explique los frecuentes síntomas y signos
neuropsiquiátricos asociados con la carencia de vitamina B12.7 El folato no está
implicado en estas reacciones y no puede revertir los efectos neuropsiquiátricos de la
carencia de vitamina B12. Sin embargo, el ácido metiltetrahidrofólico es el donante de
metilos para la síntesis de metionina, el precursor de la S-adenosilmetionina. Por
tanto, la carencia de folato puede restringir la síntesis de S-adenosilmetionina y
producir también algunos efectos neuropsiquiátricos, aunque esto es poco frecuente.8
DESARROLLO DE LA DEFICIENCIA DE
VITAMINA B12
La deficiencia de cobalamina puede estar producida, si bien esto ocurre pocas veces,
29
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por una ingesta inadecuada o un aumento de la utilización de la vitamina (tabla 2-2).
Esto se debe, en parte, a la pronunciada circulación enterohepática de la cobalamina.
Aunque los vegetarianos estrictos llegan a experimentar una reducción de las
concentraciones de vitamina B12, en muchas ocasiones las verduras contienen
bacterias suficientes para ofrecer un suministro marginalmente adecuado. El feto en
desarrollo obtiene cobalamina de su madre, lo que hace que ésta tenga riesgo de
deficiencia, particularmente si sus depósitos iniciales son bajos. Raras veces los
parásitos intestinales inducen deficiencia; por ejemplo, la tenia del pescado,
Diphyllobothrium latum, compite con el anfitrión por la cobalamina.9 El metabolismo
de la cobalamina puede verse alterado de manera aguda por la anestesia con óxido
nitroso, que propicia anemia megaloblástica rápida y habitualmente transitoria.10 Sin
embargo, se han descrito muertes y daños neuropsiquiátricos graves asociados con la
administración crónica en pacientes y al uso como droga del óxido nitroso.11
Bastante más a menudo, los defectos de cualquiera de tres zonas del tubo
digestivo pueden producir hipoabsorción de vitamina B12: el fondo gástrico, el
páncreas y el intestino delgado.12 Por supuesto, la extirpación quirúrgica o la
derivación de cualquiera de estas regiones produce dicha hipoabsorción.13 La cirugía
bariátrica se realiza con una frecuencia cada vez mayor y, en consecuencia, es un
importante factor de riesgo de deficiencia de vitamina B12. En los demás casos, la
causa es inflamatoria.
Tabla 2-2 Causas de deficiencia de vitamina B12
Digestivas
Fármacos
Aumento de la utilización
Toxinas
Dietéticas
Trastornos congénitos poco frecuentes
Atrofia gástrica: aclorhidria, aclorhidria + carencia de factor
intrínseco
Cirugía bariátrica
Gastrectomía
Derivación gástrica
Resección del íleon terminal
Enfermedad celiaca extensa
Enfermedad de Crohn en el estómago
Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
(aclorhidria, alteraciones anatómicas, reducción de la
motilidad)
Síndrome de Zollinger-Ellison
Insuficiencia pancreática
Virus de la inmunodeficiencia humana
Parásitos intestinales
Megadosis de vitamina C, metformina, inhibidores de la bomba
de protones
Embarazo
Óxido nitroso
Vegetarianismo estricto
Carencia congénita de factor intrínseco
Defectos de los receptores de factor intrínseco-cobalamina
Alteración del transporte plasmático de cobalamina
Errores innatos del metabolismo intracelular de cobalamina
30
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Estómago: en el estómago, la vitamina B12 unida a alimentos (proteína) debe
liberarse mediante la digestión con pepsina y unirse a “proteínas R”, que es un
término genérico para las proteínas que se unen a la vitamina B12.1 Las células
parietales del fondo gástrico segregan tanto el ácido necesario para esta digestión
como el factor intrínseco, la proteína a la que se transfiere posteriormente la
cobalamina en el duodeno, que es alcalino. Por tanto, cualquier proceso que dañe
las células parietales puede producir hipoabsorción y, en último término, carencia
de vitamina B12. La causa más frecuente es la gastritis atrófica autoinmunitaria,
cuya prevalencia aumenta con la edad y que, en ocasiones, se asocia a otras
enfermedades autoinmunitarias, como la tiroiditis. Sin embargo, Helicobacter
pylori, que por lo general produce gastritis antral, también puede infectar
ocasionalmente el fondo.14,15 Los inhibidores de la bomba de protones inducen
hipoclorhidria crónica, aunque raras veces ocasionan hipoabsorción significativa de
vitamina B12. Paradójicamente, la hipersecreción de ácido en el síndrome de
Zollinger-Ellison produce hipoabsorción de vitamina B12 porque acidifica el
intestino delgado, que debe permanecer alcalino para la transferencia de vitamina
B12 desde los fijadores R hasta el factor intrínseco. La presencia de anticuerpos
contra este último, como ocurre en la anemia perniciosa, también producirá una
reducción de los complejos de vitamina B12-factor intrínseco necesarios para la
absorción en el intestino delgado.
Páncreas: la carencia de enzimas pancreáticas reduce la digestión de los fijadores R
en el intestino delgado y, por tanto, la liberación de vitamina B12 hasta el factor
intrínseco. Aunque la insuficiencia pancreática produce hipoabsorción de
cobalamina, raras veces es lo suficientemente importante como para producir
manifestaciones clínicas.
Intestino delgado: los complejos de vitamina B12-factor intrínseco son
transportados mediante endocitosis por la mucosa del íleon terminal. La
enfermedad inflamatoria intestinal y, en particular, la enfermedad celiaca extensa y
el esprúe tropical interferirán en este proceso.16 El sobrecrecimiento bacteriano en
el intestino delgado, especialmente frecuente en adultos mayores, compite por la
vitamina B12 y hace que haya una menor cantidad disponible para la absorción.17 El
antagonismo dependiente del calcio de la metformina por parte de la membrana
ileal, conduce a disminución de la absorción de vitamina B12 en hasta un tercio de
los pacientes diabéticos, pero rara vez conduce a anemia, y se revierte con calcio
suplementario.12,18,19 La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
también puede asociarse con hipoabsorción de vitamina B12, sobre todo cuando hay
diarrea crónica.
Tabla 2-3 Causas de deficiencia de ácido fólico
Dietéticas
Enfermedad digestiva
Falta de verduras frescas
Enfermedad celiaca (enteropatía sensible al gluten)
Dermatitis herpetiforme
Esprúe tropical
31
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Resección del intestino delgado
Enfermedad de Crohn
Derivación enterohepática
Linfoma extraganglionar
Amiloidosis
Fármacos
Alcohol etílico
Aumento de la utilización/pérdida
Fármacos citotóxicos: metotrexato
Antibióticos: pirimetamina, cicloserina, trimetoprima
(embarazo)
Diuréticos: triamtereno
Anticonvulsivos: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
primidona
Embarazo
Hemólisis crónica (p. ej., anemia drepanocítica)
Dermatitis exfoliativa
Hemodiálisis crónica
DESARROLLO DE LA DEFICIENCIA DE ÁCIDO
FÓLICO
Una dieta pobre en verduras frescas es una causa importante de deficiencia de ácido
fólico (tabla 2-3). Las verduras cocidas y la carne son fuentes menos satisfactorias
porque el cocinado destruye buena parte del folato. (Esto es menos problemático para
la vitamina B12.) Las otras causas principales son enfermedades digestivas que
afectan al yeyuno, donde se absorbe el ácido fólico, y situaciones que aumentan las
necesidades de folato, como el embarazo. El abuso de etanol y el consumo crónico de
algunos fármacos (tabla 2-3) producen carencia de folato al interrumpir el
metabolismo del folato o inhibir su absorción.
POBLACIONES DE PACIENTES EN RIESGO
En ocasiones, se piensa que la carencia de vitamina B12 por ausencia de factor
intrínseco (“anemia perniciosa”) está limitada a pacientes adultos mayores de origen
europeo. En dicha población la mediana de edad en la presentación es de casi 70
años.
Sin embargo, la carencia de factor intrínseco puede ser casi igual de prevalente en
afroamericanos y latinos, que tienden a tener las primeras manifestaciones de la
deficiencia de vitamina B12 una década antes.20,21
Los pacientes adultos mayores tienen más probabilidad de tener deficiencia de
vitamina B12 por aclorhidria o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado
que por ausencia de factor intrínseco.15,22
Aunque la deficiencia de cobalamina por lo general se encuentra en los grupos de
mayor edad,23 es probable que la de ácido fólico se produzca en cualquier paciente
32
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con una dieta inadecuada o un aumento de las necesidades de la vitamina, por
ejemplo, durante el embarazo y en la anemia hemolítica (tabla 2-3). La deficiencia de
folato secundaria a una nutrición inadecuada es poco frecuente en Estados Unidos
desde la introducción del refuerzo obligatorio con folato de los granos de cereal. En
un estudio poblacional de centenarios se ha observado que menos de 6% de las
personas muy ancianas tienen concentraciones bajas de folato en los eritrocitos.24
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico cubre un
amplio rango, desde asintomática hasta pancitopenia o mielopatía que pone en riesgo
la vida (tabla 2-4). La investigación de cualesquier cambios neuropsiquiátricos
nuevos debe incluir una evaluación de la vitamina B12 (y el estado del folato), incluso
en ausencia de signos hematológicos de deficiencia.7 La deficiencia de vitamina B12
se asocia comúnmente a cambios neurológicos, y solo en raras ocasiones a
deficiencia de folato; la malabsorción o el metabolismo deficientes (o ambos) del
folato hereditarios son la excepción y se asocian a deterioro neurológico progresivo
durante la niñez.25 De forma característica, los primeros signos de deficiencia de
folato en el examen físico son cambios en la mucosa de la lengua, y estomatitis en las
comisuras de la boca.26
Tabla 2-4 Manifestaciones clínicas y de laboratorio de la deficiencia de
vitamina B12 o ácido fólico
Sangre periférica
Eritrocitos macrocíticos, macrovalocitos ovalados, células deformes fragmentadas,
eritrocitos nucleados, neutrófilos hipersegmentados (1% con 6 lóbulos o 5% con
5 lóbulos)
Anemia, por lo general macrocítica, pero normocítica o microcítica si se acompaña
de deficiencia de hierro o talasemia
Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia
Concentración elevada de lactato deshidrogenasa y de bilirrubina indirecta;
haptoglobina disminuida
Médula ósea hipercelular, eritropoyesis megaloblástica con grados variables de
displasia y cromatina nuclear inmadura
Neuropsiquiátricas
(solo deficiencia
de vitamina B12)
Neuropatía periférica (parestesias, hiporreflexia)
Degeneración de la médula espinal (debilidad, hiperreflexia, sensación vibratoria y
de posición reducida, incontinencia, impotencia)
Pérdida de memoria, “locura megaloblástica”: alteración del estado mental,
desorientación, depresión, delirios
Hipoabsorción (pérdida de peso, diarrea, dolor abdominal), glositis
Infertilidad, aborto
Digestivas
Reproductivas
EVALUACIÓN DE LABORATORIO
Alteraciones hematológicas
33
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Se produce macrocitosis antes que anemia cuando el factor limitante es el ácido
fólico o la vitamina B12 (tabla 2-5).5,27 Con la introducción de los analizadores
automáticos de las células sanguíneas, la macro-citosis aislada se ha convertido en
una manifestación inicial típica de las carencias de cualquiera de estas vitaminas,
aunque son más frecuentes otras causas de macrocitosis (tabla 2-6).28 Un aumento no
explicado del volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) de 5 fL en
adelante, incluso dentro del intervalo normal, también debe despertar la sospecha de
macrocitosis. Sin embargo, esta alteración puede quedar enmascarada si el paciente
también tiene ferropenia o si presenta un rasgo talasémico. Con concentraciones de
hemoglobina por debajo de ~10 g/dL, la carencia de vitamina B12 o de folato produce
elevaciones de la concentración plasmática de lactato-deshidrogenasa, que puede
llegar a estar bastante alta.5,27 Esto se debe a una elevada tasa de muerte intramedular
de los eritrocitos en desarrollo y a un acortamiento de la vida útil de los eritrocitos
circulantes, lo que puede llevar al médico a sospechar, de forma errónea, una
enfermedad metastásica o una anemia hemolítica primaria.
El cambio más temprano en la sangre periférica producido por la deficiencia de
folato o de vitamina B12 es la hipersegmentación de los neutrófilos, que se puede
pasar por alto con facilidad, a menos que se estudie cuidadosamente el frotis
sanguíneo. Incluso el hallazgo de 5% de neutrófilos con cinco lóbulos, o de tan solo
1% con seis lóbulos, es altamente indicativo de carencia, aunque esto también se
podría ver en la mielodisplasia. En las deficiencias avanzadas caracterizadas por
anemia grave se puede producir pancitopenia.
En contadas ocasiones, si acaso alguna, es necesario un estudio de la médula ósea
para evaluar las reservas de vitamina B12 y ácido fólico. Los cambios
megaloblásticos de la médula son idénticos en ambas carencias y tienen una
intensidad variable. El estudio de la médula ósea no permite descartar mielodisplasia
o, incluso, un proceso leucémico latente hasta que se haya excluido primero una
deficiencia de cobalamina y folato.
Concentraciones plasmáticas de vitaminas
Cuando se sospecha deficiencia de vitamina B12 y de folato, un punto de partida
habitual en el diagnóstico es la medición de las concentraciones plasmáticas de las
vitaminas, para lo cual el paciente debe encontrarse en ayuno; sin embargo, quizá sea
difícil interpretar los resultados (tabla 2-7).
34
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El ácido fólico plasmático no refleja de manera confiable la cantidad de la
vitamina en el organismo, salvo que esté constantemente por debajo de ~3 ng/mL, y
aun así, no se distingue entre un equilibrio negativo y una carencia tisular real.29 En
general, la concentración plasmática de folato refleja la ingesta reciente de este
último, y el folato eritrocitario es una medida mejor de los depósitos tisulares de
folato. Como el folato de los eritrocitos está empaquetado en el momento en que se
forma la célula y permanece en ella durante su vida útil (3-4 meses), el valor medio
cuantificado quizá no refleje las reducciones más o menos recientes del folato de la
dieta. Además, la reproducibilidad de los métodos para medir el folato eritrocitario es
relativamente baja, por lo que los valores limítrofes pueden llevar a error.29,30 Para
complicar aún más la situación, el folato eritrocitario puede estar reducido en la
deficiencia de vitamina B12 y llevar a un diagnóstico erróneo (tabla 2-7).
Tabla 2-6 Causas de macrocitosis con o sin anemia
Fármacos
Macrocitosis aislada
Anemia
macrocítica
+
+
+
+
+
+
+
+
0
+
+
+
+
+
+
+
Quimioterapia citotóxica (metotrexato, hidroxiurea,
arabinósido de citosina, azatioprina, otros)
Anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina,
primidona)
Antirretrovirales
Antibióticos (cotrimoxazol)
Hepatopatía
Alcoholismo ± hepatopatía
Reticulocitosis
Deficiencia de folato
35
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Deficiencia de vitamina B12
+
+
Mielodisplasia
Hipotiroidismo
Edad >75 años
Síndrome de Down
Artefacto (aglutinación de eritrocitos)
+
+
+
+
+
+
+
+
0
0
Tabla 2-7 Análisis de laboratorio en la deficiencia de ácido fólico y vitamina
B12
Ácido fólico
Vitamina B12
Ácido fólico plasmático
Ácido fólico eritrocitario
Vitamina B12 plasmática
Normal a ↓
Normal a ↓
Normal a ↓
Normal a ↑
Normal a ↓
Normal a ↓
Ácido metilmalónico
Homocisteína
Lactato-deshidrogenasa
Haptoglobina
Normal
↑
↑
Normal a ↓
↑↑
↑↑
↑
Normal a ↓
Las pruebas bioquímicas para vitamina B12 plasmática tienen alta sensibilidad,
pero su especificidad es rara.31 La anemia perniciosa es la excepción; la presencia de
anticuerpos contra factor intrínseco puede conducir a errores en la valoración.32 En
un paciente con sospecha de deficiencia de cobalamina se recomienda verificar al
menos dos anomalías bioquímicas no relacionadas, como la cobalamina y el ácido
metilmalónico (MMA, methylmalonic acid), y siempre realizar pruebas de
anticuerpos contra factor intrínseco.33 La interpretación de las concentraciones
plasmáticas de vitamina B12 puede ser problemática porque, en ocasiones, la
vitamina B12 plasmática puede estar reducida en algunos casos de carencia de folato.1
Un problema más frecuente, similar al que se ve con el ácido fólico, se relaciona con
la incertidumbre sobre las concentraciones fisiológicas de la vitamina. El “intervalo
normal” de la cobalamina plasmática habitualmente se extiende por debajo de 200
pg/mL porque, en ocasiones, los donantes sanos y no anémicos tienen
concentraciones de vitamina B12 que llegan a estos niveles tan bajos. Sin embargo,
los pacientes con una verdadera deficiencia de vitamina B12 pueden tener
concentraciones plasmáticas de cobalamina de hasta 300 pg/mL, e incluso
mayores.29,34 El motivo de esta discrepancia es que se mide la cobalamina total, y no
tan solo la vitamina B12 unida a la transcobalamina, que es la vitamina B12 disponible
metabólicamente pero que representa apenas ~20% de la vitamina plasmática total.
Por tanto, las personas que tienen concentraciones relativamente bajas de
transcobalamina 1, que se une al otro ~80% de la vitamina B12 plasmática, pueden
tener concentraciones alarmantemente bajas de vitamina B12 (<100 pg/mL) sin
ningún efecto perjudicial porque tienen cantidades adecuadas de vitamina B12 unidas
a la transcobalamina 2, que es necesaria para la transferencia de vitamina B12 a los
36
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precursores hematopoyéticos. Se han descrito casos de personas sanas con
concentraciones bajas de transcobalamina 1,35 la cual también puede estar baja en
pacientes con mieloma múltiple.36 Será más fácil identificar a estos pacientes cuando
se disponga de pruebas para medir la vitamina B12 unida específicamente a la
transcobalamina, en lugar de medir la vitamina B12 plasmática total.37
Tabla 2-8 Causas de elevación del ácido metilmalónico y la homocisteína
Carencias
vitamínicas
Ácido metilmalónico
Homocisteína
Deficiencia de vitamina B12
Carencia de ácido fólico
Carencia de vitamina B12, carencia de
vitamina B6 (piridoxina)
Insuficiencia renal
Embarazo
Homocigoto para tetrahidrofolato
reductasa termolábil
Insuficiencia renal
Hipotiroidismo
Niacina, L-dopa
Contracción de volumen
Rasgos genéticos
Nefropatía
Endocrinas
Fármacos
Metabólicas
Contracción de volumen
Ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos
Aunque son más costosas que los métodos de análisis de las vitaminas, las
mediciones del MMA y de la homocisteína (Hci) son más fiables para el diagnóstico
de la carencia de vitaminas. Aunque estos metabolitos pueden estar elevados por
otros motivos (tabla 2-8), si se excluyen estas causas, reflejan de forma específica la
disminución de vitamina B12 y de folato a nivel tisular.21 Cuando el factor limitante
es la vitamina B12, normalmente hay elevación de MMA y Hci, mientras que
únicamente la Hci está aumentada cuando el factor limitante es el folato. Sin
embargo, en 1-2% de los casos de deficiencia de vitamina B12 hay elevación solo de
la Hci, mientras que en ~10% de los pacientes con deficiencia de folato el MMA
estará aumentado. Por tanto, la elevación aislada de la Hci no siempre diferencia la
deficiencia de vitamina B12 y de folato, aunque hace que esta última sea más
probable.
Pese a que se ha señalado que las concentraciones normales de MMA y de Hci
excluyen un efecto metabólico de la deficiencia de vitamina B12, se ha puesto en
duda el valor predictivo negativo de estos análisis debido a algunas descripciones de
pacientes con metabolitos normales que respondieron claramente a la vitamina B12.21
Ensayo terapéutico
Si la evaluación de laboratorio es imposible porque se carece de recursos, o si ésta no
es concluyente, un ensayo terapéutico puede ser diagnóstico si se administra una
única vitamina cada vez. Se debe administrar primero la vitamina B12 porque no
tendrá ningún efecto en la deficiencia de ácido fólico, mientras que el aporte de ácido
fólico mejorará la anemia secundaria a deficiencia de vitamina B12, pero no los
37
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cambios neuropáticos. La respuesta al tratamiento se puede juzgar siguiendo el
recuento de reticulocitos y la hemoglobina (véase más adelante). Un método más
costoso es volver a medir las concentraciones de Hci o MMA 2-5 días después de la
administración de una u otra de las vitaminas. Los metabolitos solo disminuirán en
respuesta al aporte de la vitamina deficitaria.
DETERMINACIÓN DE LA CAUSA DE
DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 O DE FOLATO
Siempre se debe determinar la etiología de la carencia de folato porque
prácticamente todas las causas son tratables o prevenibles. Si el paciente parece
tener una dieta adecuada, está indicada una evaluación digestiva para buscar las
causas subyacentes que se muestran en la tabla 2-3.
Por el contrario, si hay deficiencia de vitamina B12, el paciente no es vegetariano y
no tiene síntomas de enfermedad digestiva, se puede plantear no avanzar en la
evaluación y, simplemente, tratarlo con la vitamina.
Sin embargo, si el paciente o su médico se sienten obligados a confirmar que la
patología radica en el estómago, se debe realizar un análisis de anticuerpos contra el
factor intrínseco.38 Una prueba positiva es diagnóstica de anemia perniciosa y se
obtiene en la mitad de los casos. Los anticuerpos contra las células parietales son más
frecuentes, pero también se encuentran en un pequeño porcentaje de personas
normales. La demostración de una elevación de la gastrina plasmática también
sugiere el diagnóstico de atrofia gástrica.39
Si el paciente es demasiado joven como para tener aclorhidria o anemia
perniciosa (es decir, <50 años de edad, o menos en afroamericanos), está indicada una
evaluación digestiva (tabla 2-2).20 En el pasado, se realizaba la prueba de Schilling en
un intento de detectar hipoabsorción de vitamina B12, aunque ya no se utiliza debido
a la ausencia de una fuente comercial de cobalamina radiomarcada y porque a
menudo ofrecía resultados dudosos. Como la incidencia de muchas neoplasias
malignas —en particular el cáncer gástrico— es ligeramente mayor en pacientes con
anemia perniciosa que en testigos de la misma edad y sexo, resulta prudente el
seguimiento del paciente para detectar signos de hemorragia digestiva, aunque no está
indicado un seguimiento más intensivo.40
TRATAMIENTO/RESPUESTA
El tratamiento tiene dos objetivos: aportar la vitamina deficitaria y corregir la causa
de la carencia. El primero de ellos se puede lograr siempre; el segundo quizá no se
consiga. Siempre se debe administrar tratamiento si la presentación clínica es
sospechosa, aunque los hallazgos de laboratorio sean confusos, porque éstos no son
totalmente sensibles y las consecuencias de un tratamiento insuficiente pueden ser
devastadoras. Los datos actuales indican que el aporte adicional de vitamina B12 o de
38
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folato no es beneficioso si no hay deficiencia. Por ejemplo, las concentraciones
elevadas de Hci se han asociado con un aumento del riesgo de trombosis vascular,
aunque el suplemento de vitamina B12 o folato no resulta útil para reducir la
concentración de Hci y los consiguientes episodios vasculares.41,42
En Norteamérica, el reabastecimiento de vitamina B12 suele administrarse por vía
intramuscular, aunque la vía oral también es eficaz y está ganando popularidad.43-46
La suplementación oral también es eficaz en pacientes con anemia perniciosa porque
alrededor de 1% de cualquier dosis oral de vitamina B12 es absorbida por una
difusión simple a través de la mucosa. La dosis diaria recomendada de 1-2 mg de
vitamina B12 da por resultado la absorción de ~10-20 μg, que supera por mucho el
requerimiento diario. Sin embargo, existe la advertencia de que suele ser difícil
encontrar tabletas de 1 mg de vitamina B12 en las farmacias de los hospitales. En
pacientes con deficiencia de vitamina B12, las tabletas de vitamina B12 orales en dosis
altas diarias (1 000-2 000 μg) son tan eficaces como las inyecciones intramusculares,
y en Estados Unidos las tabletas (500-1 500 μg) están disponibles sin receta.
Por supuesto, la vitamina B12 por vía intramuscular es perfectamente aceptable si
el paciente la considera más práctica, y puede ser la vía preferida por la mayoría de
los médicos para tratar a un paciente que presenta síntomas neurológicos o si hay
preocupación por el apego a las indicaciones. Un 10% de la dosis inyectada se
retiene. Aunque hay diversos regímenes aceptados,33,47 es preciso administrar
inyecciones diarias de 50-100 μg durante una semana, seguidas de inyecciones
semanales durante un mes, y después, inyecciones mensuales de 1 mg. Los pacientes
con anomalías graves deben recibir inyecciones de 1 000 μg al menos varias veces
por semana durante 1-2 semanas, y después semanalmente, hasta que haya mejoría
clínica; esto va seguido de inyecciones mensuales. En la mayoría de los pacientes con
deficiencia de vitamina B12 es necesario el tratamiento a lo largo de toda la vida
porque la causa subyacente no es reversible.
La dosis habitual de ácido fólico oral es de 1 mg/día (tabla 2-1). Se trata de una
dosis suficiente incluso en el embarazo o en la hemólisis crónica. Si la deficiencia es
dietética, se debe mantener el aporte de ácido fólico hasta que la dieta sea adecuada.
Debe ser suficiente un mes de ácido fólico diario para reponer los depósitos del
organismo. Si la etiología de la deficiencia es una disfunción del intestino delgado,
pueden necesitarse dosis mayores durante periodos más prolongados. Es importante
descartar una deficiencia concomitante de vitamina B12 antes de reponer el folato
porque aunque quizá mejore la anemia, los síntomas neurológicos por carencia de
vitamina B12 podrían progresar y omitirse el diagnóstico.
La respuesta a la corrección de la deficiencia de vitamina B12 o de folato es la
misma:
Los cambios mentales y la inflamación lingual mejoran casi inmediatamente
después del inicio del aporte de la vitamina deficitaria.1
Después de 4 o 5 días aparece reticulocitosis, que puede elevar aún más el MCV.
Poco después, empieza a aumentar la concentración de hemoglobina.
39
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Las alteraciones neuropáticas, como las parestesias, mejoran con lentitud a lo largo
de varios meses, aunque es posible que nunca desaparezcan por completo si son de
larga evolución.
Si la respuesta hematológica está atenuada, se debe buscar otras causas
adicionales de la anemia. No es inusual que la deficiencia de folato o vitamina B12 se
acompañe de ferropenia. Siempre existe la posibilidad de que exista una anemia
subyacente a enfermedades crónicas.
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Muchas enfermedades comparten la manifestación clínica de hemólisis. Las
hemoglobinopatías y la hemólisis de mecanismo inmunitario son las causas más
frecuentes (véase cap. 4 y 24, respectivamente). Algunas enfermedades hereditarias o
adquiridas muy poco frecuentes también pueden incrementar de forma directa o
indirecta la destrucción de los eritrocitos.1 El conocimiento de los mecanismos que
producen hemólisis facilita el diagnóstico, el pronóstico y el análisis del tratamiento
más adecuado. En esta era posgenómica, se estudian las correlaciones entre el
genotipo y el fenotipo en los casos de síndromes hemolíticos hereditarios. Los
descubrimientos basados en la genética se traducen hoy en nuevas herramientas
clínicas como anticipación de terapias específicas de mecanismo.
En circunstancias normales, todos los eritrocitos circulantes están sujetos a
tensiones fisiológicas, como turbulencia del flujo sanguíneo, daño endotelial y
cambios catabólicos relacionados con la edad. El sistema reticuloendotelial elimina
de la circulación estos eritrocitos dañados. La anemia hemolítica se origina por la
destrucción acelerada y prematura de eritrocitos, y en los síndromes hemolíticos el
sistema reticuloendotelial puede aumentar la depuración de eritrocitos (hemólisis
extravascular) o puede haber lisis de células dentro de la circulación (hemólisis
intravascular). En consecuencia, la supervivencia de los eritrocitos generalmente está
acortada hasta menos de 100 días (la supervivencia normal aproximada es de 120
días). Cuando se destruye un número suficiente de eritrocitos, hay una reducción del
transporte de oxígeno a los tejidos. La hipoxia tisular da lugar a un aumento de la
liberación de eritropoyetina, que envía señales a la médula ósea para que produzca
más eritrocitos.
Un dato fundamental de la anemia hemolítica es la elevación, en la sangre
periférica, del número de eritrocitos inmaduros (reticulocitos). Durante la hemólisis
de bajo grado hay un incremento en la producción de eritrocitos, como lo demuestra
la reticulocitosis, lo cual se compensa por la hemólisis y minimiza la anemia. Por otro
lado, los pacientes con hemólisis aguda o con defectos subyacentes de la
hematopoyesis pueden tener anemia intensa sin reticulocitosis. Por tanto, en la
evaluación de la sospecha de hemólisis es preciso estudiar la hemólisis en sí misma,
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además de la capacidad de la médula ósea de compensarla. La estrategia diagnóstica
habitualmente comienza con la búsqueda de causas frecuentes de hemólisis y
continúa con las causas menos habituales. La extensión de los estudios diagnósticos
debe estar guiada por la magnitud de la hemólisis y las opciones terapéuticas
disponibles. Con la información que contiene este capítulo, los médicos deberían
poder elaborar un abordaje clínico, un diagnóstico diferencial y un plan terapéutico
para los pacientes con sospecha de hemólisis.
ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La integración de las diversas causas de la enfermedad genera un diagnóstico
diferencial de la hemólisis. Como se muestra en la figura 3-1, la hemólisis se debe a
alteraciones intrínsecas o extrínsecas de los eritrocitos. La hemólisis intrínseca se
puede subclasificar según se deba a factores relacionados con la hemoglobina, la
membrana o las enzimas. De manera alternativa, el estado inmunitario del paciente y
diversos microorganismos pueden producir hemólisis sin defectos intrínsecos. Otras
características químicas o físicas del entorno del eritrocito también pueden producir
hemólisis. En la tabla 3-1 se muestra un diagnóstico diferencial más completo,
organizado según estas categorías.
FIGURA 3-1 Causas intrínsecas y extrínsecas de hemólisis.
La mayoría de las causas intrínsecas de hemólisis son hereditarias, mientras que
las causas extrínsecas suelen ser adquiridas. En algunos casos, como la
hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) y
la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), ambas por factores tanto
intrínsecos como extrínsecos pueden contribuir al cuadro hemolítico. La
consideración del sitio primario de la hemólisis (intravascular o extravascular) puede
ser útil para determinar el origen de la destrucción de los eritrocitos.6
A fin de completar el diagnóstico diferencial, deben tenerse en cuenta
enfermedades o fenómenos que, en parte, simulan un episodio hemolítico típico. La
evaluación de laboratorio puede ser normal, excepto una variable única, como la
hemoglobina, el recuento absoluto de reticulocitos (ARC, absolute reticulocyte
count) o la bilirrubina no conjugada. Por ejemplo, la reticulocitosis compensadora
que se produce después de un episodio hemorrágico agudo se puede confundir con un
dato de hemólisis. Cuando no hay otras alteraciones clínicas o de laboratorio, la
reticulocitosis artificial puede estar producida por una alteración del funcionamiento
del contador celular automático. Aunque el hiperesplenismo quizá se asocie con un
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aumento de la eliminación de eritrocitos y anemia, la morfología anómala de los
eritrocitos que se observa en pacientes con asplenia no suele relacionarse con
hemólisis. Finalmente, en ocasiones se deriva erróneamente a un hematólogo a los
pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada idiopática crónica (síndrome de
Gilbert) para que se descarte hemólisis.7
ABORDAJE CLÍNICO DE LOS PACIENTES CON
SOSPECHA DE HEMÓLISIS
Como en la mayoría de las enfermedades, el abordaje de la hemólisis supone una
combinación de estudios clínicos y de laboratorio dirigidos por el juicio y las
habilidades del médico (fig. 3-2).
Se debe sospechar hemólisis de bajo grado o crónica en todos los pacientes con
anemia no explicada. La anamnesis y la exploración física detalladas deben ser el
pilar de la evaluación de todos los pacientes.
Anamnesis
Inicio/duración (hereditaria o adquirida).
Antecedente de astenia.
Antecedente de ictericia.
Dolor abdominal/colelitiasis (hemólisis crónica).
Fármacos (pueden empeorar las deficiencias enzimáticas).
Viajes (sospecha de infección).
Antecedente de infección reciente o actual.
Cirugía vascular o cardiaca.
Tabla 3-1 Diagnóstico diferencial de la anemia hemolítica
Causas intrínsecas de hemólisis
Causas extrínsecas de hemólisis
Hemoglobina (cap. 4):
Inmunitarias
SSa
Hb
Talasemias
Otras hemoglobinopatías
Hemoglobinas inestables
Membrana
Esferocitosis hereditaria
Eliptocitosis hereditaria
Estomatocitosis hereditaria
Acantocitosis hereditaria
Piropoiquilocitosis hereditaria
Aloanticuerpos inducidos por transfusióna
Enfermedad hemolítica del recién nacidoa
Síndromes autoinmunitariosa
Otras causas
Fragmentación/daño físico
Válvulas cardiacas (mecánicas e infectadas)a
Coagulopatía intravascular diseminadaa
Púrpura trombocitopénica trombóticaa
Síndrome hemolítico urémicoa
Hemodiálisisa
Cloro (en líquido de hemodiálisis)
Cloramina (en líquido de hemodiálisis)
Síndrome hemolítico urémicoa
Síndrome de McLeod
Hemoglobinuria paroxística nocturnaa
Membrana de proteínas anómala
Neoplasia maligna (enfermedad metastásica)a
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Anquirina
Banda 3
Banda 4.1
Banda 4.2
Banda 4.5
Glucoforina C (fenotipo Leach)
Espectrina
Estomatina
Enzimas
Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Piruvato cinasa
Glucosa fosfato isomerasa
Pirimidina 5′ nucleotidasa
Adenosina desaminasa
Aldolasa
2,3-difosfoglicerato mutasa
Enolasa
γ-glutamilcisteína ligasa
Glutatión peroxidasa
Glutatión reductasa
Glutatión sintasa
Hemo oxigenasa-I
Hexocinasa
Lecitina colesterol aciltransferasa
Fosfofructocinasa
Fosfoglicerocinasa
Triosafosfato isomerasa
Quemadurasa
Ahogamientoa
Hemoglobinuria del maratón/marchaa
Vasculitisa
Hipertensión malignaa
Malformación arteriovenosaa
Hepatopatía
Hiperesplenismo
Venenos de insecto y de serpientea
Infecciosas
Paludismoa
Babesiosisa
Bartonelosis (fiebre de Oroya)a
Clostridium perfringensa
Químicas
Oxidantes ante la deficiencia de glucosa-6fosfato-deshidrogenasaa
Gas arsina
Plomo
Las causas más frecuentes se muestran en cursivas.
a
Indica asociación con hemólisis intravascular.2-5
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FIGURA 3-2 Abordaje clínico de la anemia hemolítica. LDH, lactato-deshidrogenasa; PNH,
hemoglobinuria paroxística nocturna.
Hemorragia o secuestro (aumenta el número de reticulocitos sin hemólisis).
Orina con color anómalo (hemólisis intravascular).
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Exploración física y manifestaciones
Aumento de la temperatura.
Pulso rápido.
Palidez.
Ictericia (hemólisis crónica).
Clic mecánico de las válvulas cardiacas.
Esplenomegalia.
La evaluación de laboratorio se realiza para confirmar la sospecha diagnóstica,
obtener datos del mecanismo subyacente y determinar la respuesta terapéutica. El
hemograma completo confirma habitualmente el diagnóstico de anemia. La
reticulocitosis aumenta el volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) y la
amplitud de la dispersión de los eritrocitos (RDW, red cell distribution width). Una
prueba fundamental en la evaluación de todos los pacientes con sospecha de
hemólisis es el recuento de reticulocitos. En la hemólisis se produce un aumento del
número de reticulocitos, salvo que haya supresión de la eritropoyesis. La
eritropoyesis compensadora asociada con la hemólisis aguda también lleva a la
liberación a la circulación de grandes reticulocitos policromáticos con disminución
del área de palidez central, denominados reticulocitos inmaduros, que se pueden
apreciar al evaluar el frotis de la sangre periférica.8 Los reticulocitos también se
identifican por su contenido de ARN, por lo que la detección automática de éste en
las células ofrece una alternativa exacta a la inspección manual. Los valores normales
de reticulocitos en recién nacidos varían desde 2.5%-6.5% y disminuyen hasta menos
de 2% en la segunda semana de vida. En los adultos, los reticulocitos suponen de
0.5%-1.5% de los eritrocitos circulantes si no hay anemia, lo cual es compatible con
el recambio normal de 1% de la masa eritrocitaria normal al día en adultos. Los
porcentajes por encima del intervalo de normalidad se detectan habitualmente cuando
hay hemólisis por aumento de la eritropoyesis. Sin embargo, cuando hay anemia, un
porcentaje de reticulocitos no corregido también puede reflejar la supervivencia
prolongada de los reticulocitos de estrés y una baja global en la cifra de eritrocitos.
Por tanto, el ARC mide con más exactitud la respuesta compensadora que un
porcentaje de reticulocitos no corregido.9
ARC = porcentaje de reticulocitos/100 × recuento eritrocitario/μL
El ARC varía entre 25 000 y 75 000/μL. En pacientes con hemólisis, el ARC
habitualmente está elevado hasta niveles mayores de 100 000/μL. Si la hemólisis es
aguda, el aumento de los reticulocitos se puede retrasar entre 3 y 5 días.
Aunque, por lo general, no es necesario un estudio de la médula ósea para
determinar la causa de la hemólisis no complicada, nunca se debe pasar por alto el
frotis de la sangre periférica. Esta sencilla prueba es rápida y económica y puede
ofrecer indicios importantes sobre el mecanismo de la hemólisis (tabla 3-2).
HEMÓLISIS INTRAVASCULAR AGUDA
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El síndrome clínico asociado con la hemólisis intravascular aguda merece una
atención especial porque sus consecuencias pueden ser potencialmente catastróficas.
Su reconocimiento puede llevar al inicio rápido de tratamientos específicos y a la
prevención de la insuficiencia renal aguda y la muerte. El diagnóstico y el abordaje
terapéutico de la sepsis por Clostridium perfringens o de la púrpura trombocitopénica
trombótica, puede ser la consecuencia de un estudio de hemólisis. La hemólisis
intravascular es producida de forma casi exclusiva por mecanismos intrínsecos que,
en ocasiones, se pueden modificar o revertir con rapidez (véase tabla 3-1).
También pueden estudiarse varios parámetros de laboratorio fundamentales para
evaluar la gravedad de la hemólisis intravascular. La lactato-deshidrogenasa se libera
desde los eritrocitos hemolizados. Las pequeñas cantidades de hemoglobina liberadas
en la circulación se metabolizan en el hígado después de su unión a la haptoglobina y
su eliminación mediada por esta molécula. Cuando hay hemólisis intravascular
continua, se produce una disminución rápida de la haptoglobina plasmática hasta
concentraciones indetectables. La hemoglobina libre no unida a la haptoglobina se
puede oxidar a metahemoglobina o unirse a proteínas de transporte, como la
hemopexina y la albúmina, que el hígado eliminará de la circulación. Se puede
detectar hemoglobina libre a concentraciones de 100 mg/dL-200 mg/dL mediante el
estudio visual del plasma o del suero. La capacidad de las células tubulares renales de
reabsorber hemoglobina libre es escasa, lo que produce hemoglobinuria. Como las
células tubulares renales se desprenden, la tinción para hierro puede identificar el
epitelio tubular que contiene hemosiderina en el sedimento urinario. La finalización
de la hemólisis da lugar a una rápida recuperación de la concentración de
haptoglobina, aunque quizá se detecte hemosiderina en la orina durante periodos más
prolongados (fig. 3-3). La presencia de hemosiderina en la orina sin hemoglobina es
un dato clínico de hemólisis intravascular subaguda o crónica. Si no hay cirrosis, la
reducción de la concentración de haptoglobina (<28 mg/dL) tiene una sensibilidad de
92% y especificidad de 98% para predecir hemólisis.10
Tabla 3-2 Morfología de los eritrocitos y patología asociada
Tipo celular
Intrínseca
Extrínseca
Deficiencia de glutatión peroxidasa,
coreoacantocitosis hereditaria,
abetalipoproteinemia, síndrome de
McLeod, deficiencia de lecitina
colesterol aciltransferasa
Hepatopatía (anemia hemolítica con
acantocitos), asplenia
Hemoglobinopatías, eritropoyesis
ineficaz
Intoxicación por plomo, deficiencia de
5′ nucleotidasa
Acantocito
Punteado basófilo
Eliptocitosis hereditaria, alteraciones de
la proteína banda 4.1, deficiencia de
glucoforina C, piropoiquilocitosis
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Eliptocito
Deficiencia de G6PD, talasemias,
hemoglobinas inestables
Lesión oxidativa inducida por fármacos
Cuerpos de Heinz
Paludismo (se muestra), babesiosis,
bartonelosis
Parásitos
Piropoiquilocitosis hereditaria, mutación
de la espectrina α
Quemaduras
Piropoiquilocito
Anemia hemolítica microangiopática
(véase tabla 3-1)
Esquistocito
Hemoglobina SS, hemoglobina SC,
hemoglobina S con talasemia β
Drepanocito
Esferocitosis hereditaria, deficiencia de
anquirina/espectrina, enfermedad por
hemoglobina C, defectos de banda 3,
defectos de la proteína 4.2
Hemólisis de mecanismo inmunitario,
infecciones, lesiones químicas
Estomatocitosis hereditaria
Enfermedad con Rh-nulo
Intoxicación etílica, hepatopatía
Talasemias, enfermedad por
hemoglobina C, hemoglobinas
inestables
Hepatopatía
Esferocito
Estomatocito
Célula diana
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FIGURA 3-3 Indicadores de hemólisis intravascular aguda.
Adaptada, con permiso, de Hillman RS, Finch CA. Red Cell Manual. 7th ed. Philadelphia, PA: F.A. Davis;
1996.
ESTUDIO ESPECIAL DE DEFECTOS
ENZIMÁTICOS Y DE MEMBRANA
Cuando ya se han descartado las causas más evidentes de hemólisis, el médico debe
tomar en consideración las que se encuentran con menos frecuencia en la práctica
clínica de rutina, entre ellas las deficiencias enzimáticas y las alteraciones de la
membrana. La evaluación de laboratorio puede ser confusa debido a las numerosas
causas y a la diversidad de pruebas disponibles. Por tanto, la extensión del estudio
diagnóstico depende de la magnitud de la hemólisis y de las consecuencias del
diagnóstico específico sobre el tratamiento. La PNH se diagnostica mediante
citometría de flujo debido a la ausencia asociada de proteínas ancladas a
glucosilfosfatidilinositol (p. ej., CD59) en la membrana plasmática de las células
hematopoyéticas (cap. 6). Suele ser posible llevar a cabo la evaluación general de las
alteraciones del citoesqueleto eritrocitario con el estudio del frotis de la sangre
periférica. En el caso de las enzimopatías, se dispone de métodos de análisis
funcional específicos en los laboratorios de referencia.
ENZIMOPATÍAS ERITROCITARIAS
La mayoría de las deficiencias enzimáticas se asocian con anemia hemolítica no
esferocítica congénita. El mecanismo de la herencia de la carencia de G6PD y de
fosfoglicerato cinasa (PGK, phosphoglycerate kinase) está ligado al cromosoma X.
Como las otras alteraciones enzimáticas eritrocitarias tienen un mecanismo de
herencia autosómico recesivo, estos dos padecimientos se sospechan en casos de
hemólisis no explicada durante la lactancia o la infancia. Aunque la deficiencia de
G6PD puede ser la deficiencia enzimática más frecuente en humanos,11 las otras
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enzimopatías asociadas con hemólisis se diagnostican con poca frecuencia. Debido a
su baja incidencia, la evaluación de laboratorio de la sospecha de enzimopatía precisa
análisis realizados en laboratorios especializados de investigación (p. ej., Mayo
Medical Laboratories, Rochester, MN), que miden las propiedades funcionales de
cada una de las enzimas. Sin embargo, cuando hay hemólisis aguda, se puede
subestimar la magnitud del defecto funcional debido a que los niveles de actividad
enzimática por lo general son mayores en los reticulocitos y otros eritrocitos
“jóvenes”. A medida que mejore la aplicación clínica de la información contenida en
el genoma humano, es posible que el estudio genético llegue a ser más práctico para
estas enzimopatías. El éxito de la genotipificación clínica en esta patología dependerá
del número de mutaciones identificadas, además de la magnitud de la correlación
entre genotipo y fenotipo.
Las deficiencias enzimáticas que se asocian con más frecuencia a hemólisis están
relacionadas con la prevención del daño oxidativo o la generación de energía
(trifosfato de adenosina [ATP, adenosin triphosphate]) en los eritrocitos. La
reducción del glutatión (derivado del monofosfato de hexosa) es necesaria para la
prevención de la agresión oxidativa por el peróxido de hidrógeno a las enzimas
celulares, entre ellas la hemoglobina. La glucólisis (vía de Embden–MeyerhofParnas) es la única fuente de energía de los eritrocitos una vez que pierden las
mitocondrias. En la siguiente sección se presenta un breve resumen de las
enzimopatías asociadas con hemólisis (organizadas según la vía metabólica
implicada).
Enzimas implicadas en el metabolismo del glutatión
La deficiencia de G6PD es el trastorno enzimático eritrocitario más frecuente
asociado con hemólisis. Como está ligado al cromosoma X, es mucho más frecuente
en hombres, aunque las mujeres también presentan la enfermedad debido al
mosaicismo de dicho cromosoma, además de la heterocigosidad compuesta de la
herencia. Se ha estimado que este padecimiento afecta a 400 millones de personas en
todo el mundo, y las mayores frecuencias se dan en poblaciones de la región
mediterránea, África y China.11 La clasificación clínica se realiza según la magnitud
de la carencia enzimática y la gravedad de la hemólisis.
Deficiencia enzimática grave (<10% de la actividad normal) con hemólisis
crónica o intermitente (poblaciones mediterráneas y asiáticas).
Deficiencia enzimática moderada (10-60% de lo normal) con hemólisis
intermitente asociada generalmente a infecciones o fármacos. Aproximadamente
10%-15% de los hombres afroamericanos tienen una carencia moderada de la
actividad de la G6PD.
Deficiencia enzimática leve (actividad >60%) sin hemólisis significativa.
Debe señalarse que la gravedad de la hemólisis en todos los pacientes con
deficiencia de G6PD depende de dos variables principales: proteína G6PD y agresión
oxidativa. La deficiencia de G6PD se define en el ámbito genético por mutaciones
que dan lugar a la disminución de la síntesis de G6PD funcional (defecto
cuantitativo) o a la producción de una G6PD anómala (defecto cualitativo). La Johns
51
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Hopkins University (http://omim.org/entry/305900) ha catalogado las 400 variantes
conocidas de G6PD. La hiperbilirrubinemia neonatal en lactantes con deficiencia de
G6PD es producida por un aumento de la producción de bilirrubina debido a la
hemólisis de los eritrocitos y su eliminación inadecuada por un hígado inmaduro. Los
lactantes con deficiencia grave de G6PD son los que más riesgo tienen de presentar
hiperbilirrubinemia neonatal.
El segundo factor principal que determina el grado de hemólisis es el nivel de
agresión oxidativa intracelular. La G6PD actúa catalizando la conversión de glucosa6-fosfato en 6-fosfogluconato. Esta reacción bioquímica está acoplada a la
producción de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH),
el cual es un donador clave de electrones en la defensa frente a agentes oxidantes, y a
la consiguiente disminución del glutatión. Los eritrocitos que están expuestos a
oxidantes o a agresión oxidativa llegan a tener una depleción de glutatión reducido
(GSH). Una vez que se ha producido depleción de GSH, tiene lugar la oxidación de
otras proteínas eritrocitarias que contienen grupos sulfhidrilo (entre ellas la
hemoglobina). La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de
sulfohemoglobina y precipitados de hemoglobina denominados cuerpos de Heinz.
Las inclusiones de estos se generan durante episodios hemolíticos agudos inducidos
por fármacos. En general, los pacientes con deficiencia moderada de G6PD están
asintomáticos en situación estable. Tienen episodios de anemia hemolítica aguda por
agresión oxidativa debida a infecciones, como hepatitis vírica aguda y neumonía. La
hemólisis también se asocia a la ingestión de habas, que contienen agliconas de
pirimidina (divicina e isouramilo). El fabismo se asocia la mayoría de las veces a la
variante de G6PD de las poblaciones mediterráneas. Debe evitarse algunos fármacos
y productos químicos (tabla 3-3) que aumentan el riesgo de hemólisis en pacientes
con deficiencia de G6PD.12 La hemólisis se produce 1-3 días después de la ingestión
de estos fármacos o de habas, y por lo general se resuelve en la semana siguiente a la
interrupción del agente causal.
El estudio en caso de sospecha de deficiencia de G6PD se puede realizar con
pruebas de fluorescencia cualitativa o cuantitativa simple que miden la producción de
NADPH. Durante los episodios de hemólisis aguda, la actividad enzimática medida
puede ser normal debido a la pérdida de eritrocitos más viejos con la menor actividad,
y al número aumentado de eritrocitos más jóvenes con cifras normales. De este modo,
si se sospecha una deficiencia de G6PD, la medición de la actividad de la enzima
debe repetirse 2-3 meses después del episodio agudo, cuando células de todas las
edades están reabastecidas. Un diagnóstico más definitivo de deficiencia de G6PD
precisa el estudio genético del paciente afectado o de su familia. El tratamiento de la
persona con carencia de G6PD depende del grado de hemólisis. Los pacientes,
además de las madres que estén dando lactancia natural a lactantes con deficiencia de
G6PD, deben evitar los alimentos y fármacos potencialmente perjudiciales. Se debe
seguir de forma cuidadosa a los pacientes con infecciones para detectar signos
tempranos de aumento de la hemólisis. Las transfusiones de sangre pueden salvar la
vida del paciente durante los episodios hemolíticos agudos. Aunque todavía hay
controversia, se puede plantear la esplenectomía en pacientes con deficiencia de
G6PD y con hemólisis grave que no responde a otras medidas.
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Tabla 3-3 Fármacos y productos químicos de uso frecuente que se debe evitar
en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Azul de metileno
Azul de toluidina
Colchicina
Dapsona
Fenazopiridina (piridio)
Isoniazida
L-dopa
Nitrofurantoína
Primaquina
Quinina
Rasburicasa
Sulfametoxazol
Trimetoprim
La γ-glutamilcisteína ligasa es la enzima limitante de la velocidad en la
biosíntesis del glutatión. La anemia hemolítica se asocia a una actividad baja de esta
enzima y a concentraciones normales de glutatión sintasa. Estos pacientes —cuya
incidencia es poco frecuente—presentan antecedentes de anemia a lo largo de la vida,
ictericia intermitente y degeneración espinocerebelosa en la edad adulta.13
La glutatión peroxidasa (GSH-Px) es responsable, principalmente, de la
eliminación del peróxido de hidrógeno de los eritrocitos. La producción de esta
proteína depende del aporte adecuado de selenio con la dieta.14 Las carencias
moderadas de la actividad de la GSH-Px pueden causar formación de cuerpos de
Heinz y anemia hemolítica no esferocítica en lactantes. Como ocurre en los casos de
deficiencia de G6PD, estos pacientes deben evitar los agentes oxidantes.
La glutatión reductasa es la enzima que reduce el GSH oxidado en presencia de
dinucleótido de flavina y adenina. La carencia de glutatión reductasa se asocia a una
mayor sensibilidad a la hemólisis inducida por fármacos. La actividad de la glutatión
reductasa aumenta con el suplemento de riboflavina en la dieta, y algunos de estos
pacientes responden bien a los suplementos de riboflavina en la dieta. En algunos
casos de deficiencia de glutatión reductasa no se puede restaurar la actividad
enzimática con el suplemento de riboflavina, debido a una deleción de 2 246 pares de
bases que se encuentran en el gen que codifica la glutatión reductasa.15
La deficiencia de glutatión sintasa es producida por la herencia autosómica
recesiva de mutaciones del gen de la glutatión sintasa, con las consiguientes
concentraciones bajas de glutatión en los eritrocitos. Esta enfermedad se caracteriza
por la acumulación del metabolito hidroxiprolina en la orina.16 Los pacientes
consultan con la tríada clínica de hemólisis, acidosis metabólica y deterioro mental.
El tratamiento incluye vitaminas C y E, bicarbonato y evitar los fármacos oxidantes.
Enzimas implicadas en la glucólisis
La deficiencia de piruvato cinasa (PK) se asocia con más de 150 mutaciones
genéticas.17 La carencia de PK es la segunda enzimopatía más frecuente asociada con
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anemia hemolítica no esferocítica congénita, con una prevalencia de
aproximadamente 1:20 000 en poblaciones caucásicas. La PK convierte el
fosfoenolpiruvato en piruvato, y de manera simultánea genera ATP a partir de
difosfato de adenosina (ADP, adenosine diphosphate). La actividad de la PK
disminuye con el envejecimiento de los eritrocitos a medida que la enzima se
desnaturaliza en forma gradual. La consecuencia final es la insuficiencia de la
glucólisis cuando la actividad de la PK disminuye por debajo de un nivel crítico.
Como la glucólisis es la única fuente de síntesis de ATP en el eritrocito maduro,
después de la insuficiencia glucolítica se produce depleción de ATP y hemólisis.
Al igual que en diversas causas hereditarias de hemólisis, se ha planteado que la
deficiencia de PK confiere cierta protección frente a la infección palúdica.18 La
selección de las variantes de este gen también puede incluir otros factores, porque la
carencia de PK es menos frecuente en África y otras regiones en las que el paludismo
es endémico. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos para las dos
formas mutadas más frecuentes de la enzima. Alrededor de un tercio de los pacientes
consultan con ictericia durante el periodo neonatal, y un tercio de ellos presentan la
suficiente gravedad como para precisar una transfusión. Puede producirse la muerte
durante el periodo neonatal por anemia grave. En personas con formas más leves de
la enzimopatía, la anemia es menos grave, y es posible que no se haga el diagnóstico
hasta fases más avanzadas de la infancia. Lamentablemente, la baja correlación entre
la actividad de la PK y la gravedad de la hemólisis clínica introduce confusión en la
exactitud del pronóstico.17 En la actualidad, no hay ningún método fiable para
predecir el éxito de la esplenectomía en casos individuales.
La deficiencia de glucosa fosfato isomerasa (GPI, glucose phosphate isomerase)
es la tercera carencia más frecuente de una enzima glucolítica asociada con anemia
hemolítica. La GPI cataliza la producción de fructosa-6-fosfato a partir de glucosa-6fosfato. Se encuentra en todos los grupos étnicos, aunque es prevalente en personas
de origen europeo. Hasta la fecha se han identificado más de dos docenas de variantes
genéticas, con una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad. En los casos
graves, la anemia y la hiperbilirrubinemia son evidentes en el momento del
nacimiento. Además de la hemólisis crónica y la hiperbilirrubinemia, pueden
producirse crisis hemolíticas agudas en las infecciones víricas y bacterianas.19
Se ha observado que la deficiencia de aldolasa A produce anemia hemolítica
moderadamente grave a lo largo de toda la vida, y en ocasiones son necesarias
transfusiones en las crisis hemolíticas agudas. La aldolasa cataliza la conversión de
fructosa-1,6-bisfosfato en fosfato de glicerona y gliceraldehído-3-fosfato. La
expresión anómala de la variante de la aldolasa produce hemólisis y miopatía.20 Otras
alteraciones congénitas son talla baja, retraso mental, retraso de la pubertad y un
aspecto facial distintivo.
Las carencia de más de 50% de 2,3-difosfoglicerato mutasa (DPGM) produce
anemia hemolítica compensada. La DPGM convierte el 1,3-difosfoglicerato en 2,3difosfoglicerato (2,3-DPG). La deficiencia de esta enzima puede producir policitemia
debido a la carencia concomitante de 2,3-DPG y de G6PD, sin episodios
documentados de hemólisis.21
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La enolasa es la enzima que convierte el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato.
En descripciones de casos clínicos se ha visto disminución de la actividad enzimática
en pacientes con anemia hemolítica esferocítica leve.22
La deficiencia de hexocinasa produce una infrecuente anemia hemolítica
congénita, predominantemente en personas con ascendentes del norte de Europa. La
hexocinasa actúa como paso enzimático inicial en la glucólisis y cataliza la
conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La actividad de la hexocinasa en los
reticulocitos es mucho mayor que en los eritrocitos maduros. La anemia se asocia a
una reducción de la actividad de esta enzima de hasta 25% de la actividad respecto a
la de los eritrocitos normales.23
La deficiencia de fosfofructocinasa (también llamada enfermedad de Tarui)
produce un padecimiento del almacenamiento del glucógeno que se caracteriza por
hemólisis y miopatía. La fosfofructocinasa es una enzima alostérica que cataliza la
conversión irreversible de fructosa-6-fosfato en fructosa-1,6-difosfato. Las personas
en las que la enfermedad es más grave tienen miopatía de esfuerzo, que produce
debilidad, fácil fatigabilidad, calambres musculares con el esfuerzo y mioglobinuria.
La hemólisis se debe a una disminución de la deformabilidad de los eritrocitos por la
salida de iones de calcio.24
La deficiencia de PGK produce una anemia hemolítica no esferocítica de
moderada a grave. La PGK convierte el 1,3-bisfosfoglicerato en 3-fosfoglicerato. La
carencia de PGK es el único trastorno ligado al cromosoma X implicado en la
glucólisis. El fenotipo de la enfermedad es inusitadamente pleomorfo y puede incluir
grados variables de anemia hemolítica, retraso mental y miopatía.25
La deficiencia de triosafosfato isomerasa (TPI) es un padecimiento poco
frecuente que se caracteriza por anemia hemolítica grave y aumento de la
susceptibilidad a la infección. Además, el deterioro neurológico progresivo es un dato
fundamental de la enfermedad asociada. Su carencia habitualmente se manifiesta en
la lactancia, con espasticidad, retraso mental, hipotonía, debilidad y convulsiones.26
Otras enzimopatías asociadas con hemólisis
La deficiencia de pirimidina 5’ nucleotidasa (uridina 5’ monofosfato hidrolasa) da
lugar a acumulación de concentraciones elevadas de nucleótidos pirimidínicos dentro
de los eritrocitos, que precipitan y producen un punteado basófilo. El diagnóstico se
confirma por la disminución del cociente de nucleótidos OD260:OD280 y por la
medición de la actividad enzimática. La gravedad de la enfermedad es variable,
aunque los pacientes suelen presentar hemólisis a lo largo de toda la vida, con las
secuelas esperadas.27
La adenosina desaminasa (ADA) es una enzima catabólica de purinas que
convierte la adenosina en inosina. La deficiencia de ADA produce inmunodeficiencia
combinada grave hereditaria; por el contrario, las elevaciones de la ADA generan
anemia hemolítica. Los estudios muestran que la amplificación de la ADA en los
reticulocitos se debe a un aumento de la traducción del ARNm de la ADA.28
La hemo oxigenasa-1 es una enzima que participa en la conversión del hemo en
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bilirrubina. Aquella confiere protección adicional frente a determinados tipos de
agresión oxidativa. Se describieron los casos de dos niños con retraso grave del
crecimiento, asplenia, alteración del sistema de la coagulación/fibrinólisis y anemia
hemolítica persistente. Esta deficiencia enzimática puede producir hallazgos
específicos de fragmentación de los eritrocitos y hemólisis intravascular sin
hiperbilirrubinemia ni disminución de la haptoglobina, posiblemente por un defecto
de la capacidad de los macrófagos de catabolizar el hemo.29
La lecitina-colesterol aciltransferasa es una enzima que participa en el
metabolismo de las lipoproteínas; si hay carencia de esta enzima, ocurren defectos de
la membrana eritroide producidos por un exceso de colesterol no esterificado. Estos
pacientes también presentan nefropatía con proteinuria y opacificaciones corneales, y
los perfiles lipídicos plasmáticos muestran una disminución de la concentración
plasmática de lipoproteínas de alta densidad (55%-10% de lo normal).30
ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DE LOS
ERITROCITOS
La membrana de los eritrocitos está formada por proteínas integrales y periféricas
distribuidas en una bicapa lipídica. Las proteínas integrales de la membrana
interactúan para formar una estructura similar a un enrejado (citoesqueleto) en la
superficie citoplásmica de la bicapa lipídica, que es responsable de la resistencia y la
deformabilidad del eritrocito. Banda 3, una proteína que actúa como intercambiador
aniónico (AE1), es la principal proteína que conecta físicamente la bicapa lipídica
con el citoesqueleto de la membrana subyacente. Las proteínas del citoesqueleto son
espectrina, anquirina, actina, banda 3, banda 4.1 y banda 4.2. Otras proteínas de la
membrana de los eritrocitos tienen como función mantener el equilibrio osmótico o
presentan propiedades de adhesión. Todavía se desconoce la función exacta de varias
proteínas de la membrana de los eritrocitos.
La hemólisis de mecanismo inmunitario se debe a anticuerpos dirigidos contra las
proteínas de la membrana de los eritrocitos. Hay alrededor de 24 proteínas
responsables en gran medida de la aloinmunidad relacionada con la transfusión (cap.
24). La hemólisis de mecanismo no inmunitario quizá también se consecuencia de
fenotipos eritroides inusuales que afectan a estas proteínas. La hemólisis no
inmunitaria por el fenotipo Rh-nulo suele ser leve y está bien compensada, con un
recuento de reticulocitos por debajo de 10%. La morfología de los eritrocitos puede
ser estomatocítica o esferocítica, y hay un aumento de la fragilidad osmótica de los
eritrocitos.31 La expresión débil del grupo sanguíneo Kell da lugar al denominado
fenotipo de McLeod, que está ligado al cromosoma X y se produce con una
frecuencia relativamente elevada en pacientes con enfermedades granulomatosas
crónicas. La neurodegeneración y la acantocitosis son los datos característicos del
fenotipo de McLeod. La hemólisis asociada es leve, con recuentos de reticulocitos
ligeramente elevados.32
La primera indicación de que un paciente puede tener una alteración de la
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membrana como causa de la hemólisis suele proceder del estudio microscópico del
frotis de la sangre periférica. Como se muestra en la tabla 3-2, la presencia de
esferocitos, eliptocitos, estomatocitos, acantocitos o piropoiquilocitos puede ser el
primer indicio de una alteración de membrana subyacente.
La esferocitosis hereditaria (HS, hereditary spherocytosis) es la anemia
hereditaria más frecuente en personas procedentes del norte de Europa y se produce
con una frecuencia de 1 de cada 5 000 habitantes. Por lo general, es producida por
mutaciones de los genes que codifican los componentes del citoesqueleto eritroide
(espectrina α o β, anquirina, banda 3, proteína 4.2). Se han identificado patrones de
herencia autosómica recesiva y dominante, y se obtiene un antecedente familiar
positivo en más de la mitad de los casos. Normalmente se diagnostica a los pacientes
en la infancia, con la tríada clínica de anemia, ictericia y esplenomegalia. Los
esferocitos se identifican por su pequeño tamaño y la ausencia de la palidez central
que se ve en un frotis periférico de los eritrocitos normales. Los eritrocitos
esferocíticos no son específicos de la esferocitosis hereditaria. La anemia hemolítica
autoinmunitaria puede producir esferocitosis. Esto se excluye mediante resultados
negativos en la prueba de antiglobulina directa (DAT, direct antiglobulin testing) o
prueba de Coombs. La esferocitosis inmunitaria se excluye mediante resultados
negativos en una prueba de DAT. Los parámetros hematológicos también muestran
una concentración alta de hemoglobina corpuscular media debido a deshidratación
celular.
En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas y los parámetros
hematológicos son suficientes para hacer el diagnóstico.33 Si el diagnóstico es sutil o
complicado, se puede plantear su confirmación con estudios de la fragilidad de la
membrana, cuantificación electroforética de las proteínas de la membrana o análisis
genéticos. Se ha utilizado la prueba de fragilidad osmótica en la HS para detectar
hemólisis midiendo la fracción de hemoglobina total liberada desde los eritrocitos
con concentraciones de sal cada vez más diluidas. Dado que la hemólisis puede
producirse en cualquier esferocito con concentraciones de sal que no afectan a los
eritrocitos normales, esta prueba no es específica para diagnosticar HS. También se
puede realizar una prueba de criohemólisis para detectar el aumento de la hemólisis
en los eritrocitos de la HS. Se suspenden los eritrocitos en una solución hipertónica,
se calientan brevemente hasta 37 °C y, después, se enfrían hasta 4 °C durante 10
minutos. En la prueba de criohemólisis se ve un grado muy diferente de hemólisis
entre los esferocitos y los eritrocitos normales, y también se identifica a los
portadores asintomáticos de la enfermedad.34 La prueba de eosina 5’-maleimida
(EMA) recientemente desarrollada es un análisis de citometría de flujo de eritrocitos
intactos marcados con EMA, que tiene especificidad y sensibilidad altas en el
diagnóstico de HS.35 La eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis) es
endémica en áreas de África y Asia. La enfermedad también se debe a mutaciones de
los genes de la espectrina α, espectrina β y banda 4.1. En el estado homocigoto, la
hemólisis puede persistir durante toda la vida y puede empeorar por enfermedades
agudas o crónicas.36 En el estado heterocigoto, los pacientes con HE no tienen ningún
síndrome clínico y los únicos datos indicativos del diagnóstico son reticulocitosis
leve y alteraciones características de la morfología de los eritrocitos.
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La piropoiquilocitosis hereditaria es un tipo grave de HE debida a una mutación
de la proteína 4.1 o de la espectrina α. La manifestación habitual es una anemia
hemolítica de leve a moderada con datos de poiquilocitosis marcada. La espectrina de
estos eritrocitos anómalos tiene una mayor sensibilidad a la desnaturalización térmica
y los eritrocitos tienen fragilidad mecánica. En consecuencia, la dispersión del
volumen de los eritrocitos es amplia, y en el frotis de la sangre periférica se observa
un número llamativo de eritrocitos fragmentados y microesferocitos.37
La estomatocitosis hereditaria se identifica por un área “pellizcada” y no circular,
de la palidez central en los eritrocitos. Aunque todos los pacientes comparten las
características clínicas comunes de los estomatocitos, la investigación sobre la causa
subyacente del cambio morfológico ha llevado a descripciones clínicas más
específicas, como estomatocitosis hereditaria deshidratada (xerocitosis),
estomatocitosis hereditaria hiperhidratada y criohidrocitosis. Las características
comunes son hemólisis y salida de cationes de los eritrocitos; la hemólisis puede
tener una gravedad variable.38 Lo que es más importante, la esplenectomía no resulta
útil y puede asociarse a un riesgo elevado de enfermedad tromboembólica.39
La acantocitosis en el frotis de la sangre periférica puede deberse a alteraciones
de los lípidos en la cirrosis hepática o por otras alteraciones de los lípidos o de la
proteína banda 3. La abetalipoproteinemia es un trastorno genético poco frecuente
que causa hipolipemia, acantocitosis, hipoabsorción de grasas, retinitis pigmentaria y
ataxia. Los lactantes con este padecimiento autosómico recesivo son normales en el
momento del nacimiento, aunque poco después presentan esteatorrea, distensión
abdominal y retraso del crecimiento. La retinitis pigmentaria y la ataxia aparecen
entre los 5-10 años de edad y son progresivas, por tanto, la detección de acantocitosis
en el frotis de la sangre periférica de niños sin hemólisis ni hepatopatía debe alertar al
médico para que busque enfermedades neurodegenerativas asociadas.40
OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA HEMÓLISIS
CONFIRMADA
Las estrategias terapéuticas en la anemia hemolítica están determinadas por la causa
subyacente de la destrucción de los eritrocitos, la magnitud de la anemia y el estado
cardiopulmonar del paciente.
En las causas extrínsecas, el plan terapéutico suele ser evidente en el momento del
diagnóstico. En la hemólisis de mecanismo inmunitario puede ser necesaria la
infusión de inmunoglobulinas, corticoesteroides y otros tratamientos
inmunodepresores. Debe evitarse el tratamiento transfusional (concentrados
eritrocitarios), salvo que sea absolutamente necesario; sin embargo, no se debe evitar
la transfusión de eritrocitos si hay una alteración grave del estado cardiopulmonar,
incluso cuando las unidades de eritrocitos seleccionadas sean incompatibles. En estos
casos poco frecuentes se debe pedir al servicio de medicina transfusional que
identifique el producto más compatible de que se disponga y realizar una vigilancia
estrecha de la transfusión. Las infecciones se tratan con antimicrobianos, para la
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púrpura trombocitopénica trombótica, la plasmaféresis está indicada específicamente
para revertir el decremento de la proteasa de escisión del factor de von Willebrand,
ADAMTS-13, que daría como resultado multímeros excesivos de alto peso molecular
del factor de von Willebrand, lo que desencadenaría trombos plaquetarios
diseminados. Para casos resistentes se ha usado tratamiento con anticuerpos
monoclonales (p. ej., rituximab) o terapia inmunosupresora, junto con plasmaféresis.
La prevención de la hemólisis de mecanismo inmunitario o mediada por G6PD
supone suspender o evitar los medicamentos asociados. El seguimiento de las
concentraciones urinarias de hemoglobina y hemosiderina puede determinar la
respuesta al tratamiento de la hemólisis intravascular.
La PNH, que es un trastorno intrínseco adquirido de los eritrocitos, puede tratarse
de manera eficaz con eculizumab, un anticuerpo anti-C5 que puede controlar la
hemólisis intravascular al convertirla en una hemólisis extravascular más leve (cap.
6). Asimismo, se ha demostrado que el eculizumab reduce el riesgo de trombosis que
acompaña a la hemólisis intravascular. La vacunación antimeningocócica es necesaria
antes de la prescripción de eculizumab.41,42 Se ha descrito que este fármaco también
revierte la microangiopatía trombótica y la insuficiencia renal en pacientes con
síndrome hemolítico urémico atípico.43
A pesar de los grandes avances en la definición molecular de estas enfermedades
genéticas, no se dispone de regímenes terapéuticos específicos para otras causas
intrínsecas de hemólisis. En general, dichas causas son hereditarias y se manifiestan
durante la lactancia o la infancia. En estos casos, el pronóstico y el tratamiento son
complejos porque el cuadro hemolítico puede cambiar a lo largo del tiempo. La
primera pregunta que hay que hacerse es si el tratamiento es necesario. En la
hemólisis crónica puede requerirse tan sólo una evaluación clínica anual de
hemograma completo, ARC y frotis sanguíneo para determinar si el paciente puede
mantener niveles adecuados de eritropoyesis. En estos casos, las infecciones por
parvovirus pueden provocar un empeoramiento agudo de la anemia por una
disminución súbita de la eritropoyesis. Se debe administrar ácido fólico a todos los
pacientes con hemólisis crónica (1 mg/día) porque esta vitamina se consume con la
producción acelerada de eritrocitos. No se ha evaluado si sigue siendo necesario el
suplemento de ácido fólico en Estados Unidos, donde los alimentos son reforzados
con folato desde mediados del decenio de 1990. Los regímenes transfusionales deben
adaptarse a los pacientes individuales, y se debe prever la sobrecarga de hierro.
Incluso si no se administran transfusiones, se puede producir sobrecarga de hierro por
eritropoyesis ineficaz. El aumento del metabolismo del hemo también da lugar a un
incremento significativo de la formación de cálculos biliares pigmentados.
Tratamientos como la esplenectomía y el trasplante de médula ósea deben
reservarse para los casos de hemólisis grave que produce anemia potencialmente
mortal. Como ya se ha señalado, se debe desaconsejar la esplenectomía en pacientes
con síndrome de estomatocitosis hereditaria.38 Cuando la hemólisis grave se debe a
otros defectos de la membrana, la esplenectomía puede ser beneficiosa y está
indicada. En niños, este procedimiento se debe retrasar hasta los seis años de edad (si
es posible) debido al aumento del riesgo de septicemia. En general, se debe comparar
los riesgos de la esplenectomía con los de la transfusión a lo largo de toda la vida.
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Después de la esplenectomía, ha de procurarse compensar la pérdida de la función del
bazo; éste es responsable de la eliminación de bacterias encapsuladas, como
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. El uso
combinado de vacunación con polisacárido neumocócico y tratamiento antibiótico
empírico temprano ofrece un elevado nivel de protección a los pacientes
esplenectomizados. Se estima que la septicemia es mortal en 40%-50% de los
pacientes esplenectomizados. En este grupo, los niños con talasemia y síndromes
drepanocíticos tienen el máximo riesgo de muerte.44 En todos los casos se debe
informar a los pacientes de que el estado de asplenia se asocia a un riesgo
significativo de infección fulminante y potencialmente mortal.
RESUMEN
La hemólisis es manifestación de una amplia variedad de enfermedades genéticas y
adquiridas. El diagnóstico diferencial es útil para elaborar estrategias diagnósticas y
terapéuticas, y se debe buscar causas intrínsecas o extrínsecas del daño a los
eritrocitos. Debe realizarse una búsqueda cuidadosa del motivo de la hemólisis, pues
los tratamientos son muy diferentes. Cuando no se encuentra una causa habitual de
hemólisis, se ha de buscar una alteración enzimática o de membrana subyacente.
En todos los casos de hemólisis, la gravedad clínica está determinada por la
velocidad de destrucción eritrocitaria y la capacidad del paciente de compensarla
mediante la producción de nuevos eritrocitos. La enfermedad puede variar desde un
síndrome sutil y sin manifestaciones clínicas hasta una hemólisis de intensidad
suficiente como para dominar el cuadro clínico e, incluso, producir la muerte si no se
trata. Cualquier plan terapéutico deberá ser diseñado de acuerdo con la gravedad de la
enfermedad y la causa de la hemólisis.
PÁGINAS DE INTERNET ÚTILES
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0063009/
http://rarediseases.org/rare-diseases/anemia-hemolytic-acquired-autoimmune/
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La hemoglobina normal de los eritrocitos está formada por dos cadenas α y dos β, con
un cociente de síntesis de α a β de 1:1 (tabla 4-1). Las talasemias son un grupo de
padecimientos cuantitativos con producción insuficiente de cadenas α o β, lo que da
lugar a una acumulación desequilibrada de cadenas β o α, respectivamente. Por el
contrario, las hemoglobinopatías (o variantes estructurales anómalas de la
hemoglobina) son un grupo distinto de alteraciones cualitativas, con cadenas β o α
anómalas en cantidades normales, de las cuales la anemia drepanocítica (SCD, sickle
cell disease) es la mejor reconocida. Aunque estas dos alteraciones comparten
características en grado variable de anemia hemolítica y complicaciones relacionadas
con la transfusión, difieren en cuanto a fisiopatología, manifestaciones clínicas y
tratamiento (tabla 4-2). Las talasemias y las hemoglobinopatías se encuentran a
menudo en regiones donde el paludismo es endémico, porque los genes mutados
confieren protección frente a dicha enfermedad.1
FISIOPATOLOGÍA
Talasemias
En condiciones normales, hay cuatro copias del gen de la globina α, dos de ellas en
cada una de las cromátidas del cromosoma 16 (fig. 4-1). Las cadenas de globina α son
esenciales para la síntesis de la hemoglobina, tanto fetal como del adulto. Los
síndromes de talasemia α se deben a eliminaciones de un gran segmento del gen de la
globina α por cruzamiento desequilibrado o recombinación y, con menos frecuencia,
por mutaciones. Los segmentos eliminados del ADN tienen un tamaño variable y
puede estar afectado uno de los alelos de la misma cromátida (−+, igual que α+ o
trans) o los dos (−−, igual que α0 o cis). Una deleción de un gen (−+/++) confiere el
estado de portador asintomático. Una deleción de dos genes (−−/++ o −+/−+) se
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denomina habitualmente talasemia αmenor o rasgo con microcitosis e hipocromía,
pero con poca o ninguna anemia. La deleción de tres genes (−−/−+) da lugar a la HbH
(β4), que es una forma inestable de hemoglobina. La enfermedad por HbH se
manifiesta por hipocromía, anemia hemolítica moderadamente grave y
esplenomegalia. La ausencia de los cuatro genes produce hidropesía fetal con Hb Bart
(γ4); esta última transporta mal el oxígeno, produce hipoxia tisular profunda, causa
insuficiencia cardiaca y hepática, y casi siempre es incompatible con la vida sin una
transfusión intrauterina de eritrocitos.
Los dos haplotipos de deleción del gen de la globina α, (−+) y (−−), se producen
con la misma frecuencia en personas del sudeste asiático, mientras que el haplotipo (−
−) es mucho menos común en las de la cuenca mediterránea e infrecuente en
africanos. Por tanto, todos los síndromes talasémicos α se ven en personas del sudeste
asiático, aunque la hidropesía fetal es poco frecuente o rara en mediterráneos y
africanos. Además de las deleciones del gen de la globina α, hay variantes
estructurales de esta proteína que pueden aparecer solas o combinadas con dichas
deleciones y causar una reducción adicional de la síntesis de globina α. De entre
dichas variantes, la mejor caracterizada es la Hb Constant Spring.
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En contraste con los genes de la globina α, solo hay dos de la globina β, uno en
cada una de las cromátidas del cromosoma 11. Aunque se han descrito cerca de 200
mutaciones, solo unas 20 son responsables de la mayoría de los casos de talasemia β.
Las mutaciones se agrupan por localización étnica regional: cuenca mediterránea,
sudeste asiático, África e India. Todas las causantes de enfermedad alteran la
transcripción, el procesamiento o la traducción del ARNm del gen de la globina β.
Algunas mutaciones reducen la producción de globina β tan solo en 10%, y otras,
hasta 90%. La homocigosidad o la heterocigosidad de alelos afecta- dos de manera
variable explican la amplia diversidad de síndromes de talasemia β.
Los pacientes con un alelo anómalo tienen talasemia β menor o rasgo talasémico:
la síntesis de la cadena β está reducida en alrededor de la mitad. Aunque existe una
ligera reducción de la HbA (α2β2), no hay una acumulación excesiva de cadenas α.
Se observan hipocromía y microcitosis, pero no hay anemia clínicamente
significativa, hemólisis ni eritropoyesis ineficaz. El término talasemia intermedia se
refiere a la situación que se observa en pacientes con un grado menor de anemia
hemolítica, por lo general secundaria a heterocigosidad compuesta de dos alelos de
talasemia β leve, talasemia δ y β, HbE y talasemia β, talasemia β con persistencia
hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin)
o coexistencia de talasemia α y β. El fenotipo de reducción grave de los dos alelos de
la cadena β se denomina talasemia βmayor o anemia de Cooley, en la cual la síntesis
de cadenas β (y de HbA) está virtualmente ausente, con un gran exceso de las cadenas
α y, en consecuencia, anemia hemolítica grave. El aumento compensador de HbA2 y
HbF es inadecuado para compensar la ausencia de producción de cadenas β.
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FIGURA 4-1 Diagrama de la deleción del gen de la talasemia α y los correspondientes fenotipos.
Hb, hemoglobina; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio.
Hemoglobinopatías: variantes estructurales de la hemoglobina
Las variantes de las cadenas α o β de la hemoglobina, o hemoglobinopatías, la
mayoría de las veces son producidas por mutaciones puntuales. La nomenclatura de
las hemoglobinopatías utiliza letras alfabéticas (S, C o E) y, en ocasiones, la
localización del primer descubrimiento (OArab o DPunjab) o el nombre del caso índice
(Lepore o Constant Spring), seguido por la cadena, la localización y la sustitución de
aminoácidos en esa cadena de hemoglobina (β6Glu→Val).
Drepanocitosis
La hemoglobina drepanocítica (HbS) causa la hemoglobinopatía mejor caracterizada.
La SCD es un padecimiento hereditario en que el ácido glutámico normal es
sustituido por valina en el sexto codón de la cadena de la globina β (β6Glu→Val), lo
cual favorece la formación de enlaces entre las moléculas de hemoglobina. En
consecuencia, la Hb es menos soluble cuando está desoxigenada (en el ciclo normal
de oxigenación-desoxigenación); polimeriza y se precipita con rapidez en los
eritrocitos, y produce un cambio morfológico hacia una forma semilunar. Estos
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drepanocitos rígidos producen anemia hemolítica y oclusión vascular, que causan
todas las complicaciones de la SCD.
La vida de los drepanocitos es de aproximadamente 10-20 días, en comparación
con los 120 días de los eritrocitos normales. Si no hay episodios de dolor
clínicamente significativos, hay anemia hemolítica crónica con una hemoglobina
media de 6-8 g/dL, a pesar de una reticulocitosis compensadora de más de 5% o 150
000/μL. La mayoría de los eritrocitos drepanocíticos se eliminan en el bazo; algunos
son destruidos dentro de los vasos sanguíneos por fuerzas mecánicas o agresión
oxidativa. Se ha señalado que la hemólisis activa diversos mediadores inflamatorios,
como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina-2 (IL-2), la trombina y el factor
activador plaquetario.2 La leucocitosis es frecuente en la fase inicial, y mayores
recuentos de leucocitos se suelen asociar a crisis de dolor más frecuentes, accidente
cerebrovascular y una menor esperanza de vida en pacientes homocigotos con SCD
(HbSS, homozygous sickle disease). La hemoglobina libre, liberada mediante
hemólisis, puede consumir óxido nítrico y participar en la disfunción endotelial para
favorecer la vasoconstricción.
Otras hemoglobinopatías (E, C, Lepore, D, OArab, Constant Spring)
La HbE es una variante de hemoglobina frecuente que se presenta en 15%-30% de las
personas del sur de China y del sudeste asiático. La HbE se debe a la sustitución del
ácido glutámico normal por lisina en el 26º aminoácido de la cadena β (β26 Glu→Lis) y
hace que solo en 50% de los ARNm se produzca el empalme con normalidad. Los
pacientes con HbE heterocigota y homocigota tienen anemia leve, hipocromía y
microcitosis. Cuando la HbE se combina con talasemia β, las manifestaciones clínicas
recuerdan a las de la talasemia β intermedia.
La HbC se debe a la sustitución del ácido glutámico normal por lisina en el sexto
aminoácido de la cadena β. Se encuentra principalmente en personas de origen
asiático y es la segunda hemoglobinopatía más frecuente en Estados Unidos y la
tercera en todo el mundo. Los portadores de HbC lucen asintomáticos; los pacientes
homocigotos (HbCC) tienen anemia hemolítica leve, pero están en gran medida
asintomáticos. La combinación de HbC con talasemia β produce anemia hemolítica
de leve a moderada con algunas manifestaciones de talasemia β mayor. La
heterocigosidad compuesta de HbC y HbS (HbSC) produce una anemia más leve que
la SCD homocigota (HbSS), con menos úlceras en las piernas, crisis de dolor y
osteonecrosis; también hay un riesgo ligeramente menor de infección por
microorganismos encapsulados. Sin embargo, la enfermedad proliferativa retiniana,
la necrosis avascular y la esplenomegalia se manifiestan antes y con más frecuencia
que la enfermedad por HbSC.
La Hb Lepore es una cadena de globina fusionada formada por la mitad
aminoterminal de la cadena δ y la mitad carboxiterminal de la cadena β, y se produce
a concentraciones muy bajas (2.5%) en comparación con las cadenas β normales.
Aunque se ve habitualmente en sujetos de origen griego o italiano, esta variante
puede producirse en muchos grupos étnicos procedentes de Europa septentrional. La
Hb Lepore puede aparecer sola o combinada con otras mutaciones de talasemia β, lo
que produce síntomas similares a los de la talasemia β mayor. La HbD (al igual que la
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Hb Los Angeles y la Hb Punjab) es otra variante de la cadena β y se ve en
poblaciones de India. Cuando se combina con talasemia β o SCD, la anemia es leve.
La HbOArab una variante poco frecuente de la cadena β, se comporta de manera
similar a la SCD grave cuando se combina con SCD (HbSOArab).
La Hb Constant Spring, presente en 5%-10% de las personas del sudeste asiático,
se debe a una mutación puntual del codón de finalización del ARNm de la cadena α,
lo que produce una cadena α elongada (αCS). Como la síntesis de αCS está muy
reducida (hasta aproximadamente 1%), la Hb Constant Spring se comporta como una
deleción de la cadena α. Cuando una cadena αCS se combina con un defecto
talasémico cis α, es similar a la enfermedad por HbH (−−/αCS α). Afortunadamente,
la cadena αCS suele estar acoplada a un gen de una cadena α normal (αCS α) en el
mismo alelo, y no se ha detectado hidropesía fetal.
DIAGNÓSTICO Y CRIBADO
Actualmente, el diagnóstico de la SCD y las talasemias se realiza mediante estudio
neonatal o prenatal. El objetivo del estudio posnatal es identificar a los portadores de
talasemia α o β, HbS, C y E, y otras hemoglobinopatías importantes desde el punto de
vista clínico. El proceso suele comenzar con un hemograma completo. Cuando los
índices eritrocitarios son indicativos (tabla 4-3; fig. 4-2 y 4-3), el frotis de sangre
periférica y la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC, highperformance liquid chromatography) ofrecen un diagnóstico provisional. La HPLC
prácticamente ha sustituido a la electroforesis adicional porque permite cuantificar de
manera fiable la fracción de hemoglobina A, A2, F y S. Las hemoglobinopatías se
confirman por isoelectroenfoque o electroforesis en gel en medio alcalino (separa la
HbS de la HbD/G) o ácido (separa las HbC, E y OArab). Las mutaciones específicas
productoras de talasemia precisan estudio del ADN mediante reacción en cadena de
la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). Los índices del hemograma varían
mucho y se pueden desviar de los valores típicos si también hay ferropenia o
heterocigosidad compuesta con otras hemoglobinopatías. Asimismo, cualquier
transfusión alterará los parámetros hematológicos que habitualmente se encuentran en
cada uno de los síndromes.
Tabla 4-3 Características hematológicas de la anemia trepanocítica y las
talasemias
Normal
Eritrocitos totales: normales
MCV >78 fl (o μL3) o MCH >27 pg
aHbA >95%, F <1%, A <3%
2
Talasemia α menor
(silente o rasgo)
MCV <78 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados
aHbA 85%-90%, F 1%-7%,b A ~3.5%c
2
Rasgo talasémico β
MCV <78 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados
aHbA 85%-90%, F 1%-7%,b A ~4-5%c
2
Talasemia α mayor
(enfermedad por
MCV <60 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados
aHbA variable, F 1%-40%,b A normal, HbH 0.8%-40%
2
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HbH)
Talasemia β mayor
Rasgo drepanocítico
Microcitosis grave, anisocitosis, hipocromía y HbH en el frotis periférico
MCV <70 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados
aHbA 85%-90% (transfundida), HbF 1%-7%,b HbA2 >3.5%c
Microcitosis grave, anisocitosis, hipocromía en el frotis periférico
aHbA próxima a 50%, HbS 35%-40%
Anemia drepanocítica
aHbSS:
HbS/talasemia β+
HbS/talasemia β0
HbS >80%, HbA2 <4%, y porcentaje variable de HbF; drepanocitos en
el frotis periférico
HbSC: HbS y C, cada una de ellas 30%-40%; menos drepanocitos, pero más
células diana y esferocitos en el frotis periférico
MCV <78 fl
aHbS >70%, HbA 10%-20%, HbA >4%
2
MCV <78 fl
aHbS >70%, HbA <10%, HbA >4%
2
a
Patrón en la electroforesis de la hemoglobina de cribado o en la cromatografía de líquidos de alta resolución
(HPLC).
b
La HbF puede ser mayor en pacientes con talasemia δβ asociada o persistencia hereditaria de hemoglobina
fetal (HPFH).
c
La HbA2 puede ser <3.5% en pacientes con ferropenia asociada, en algunos casos de talasemia α, talasemia
δβ o en determinadas mutaciones de la cadena β.
Hb, hemoglobina; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio; SC,
heterocigoto para las hemoglobinas S y C.
FIGURA 4-2 Esquema diagnóstico para la talasemia.
HbF, hemoglobina fetal; HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MCV, volumen corpuscular
medio.
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FIGURA 4-3 Esquema diagnóstico prenatal para talasemias.
HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen
corpuscular medio.
Rasgo talasémico α y talasemia α
Surge la sospecha del rasgo talasémico α cuando hay un número total de eritrocitos
elevado, HbA2 normal o limítrofe, volumen corpuscular medio (MCV, mean
corpuscular volume) menor de 78 fl y hemoglobina corpuscular media (MCH, mean
corpuscular hemoglobin) menor de 25 pg. El frotis de sangre periférica en la
enfermedad por HbH se puede teñir con azul de cresol para ver precipitados de HbH
en los eritrocitos y los reticulocitos.
Rasgo talasémico β y talasemia β mayor
Surge la sospecha del rasgo talasémico β ante una elevación del recuento eritrocitario
total, MCV menor de 78 fl, MCH menor de 27 pg y hemoglobina normal o
ligeramente baja. En la HPLC hay un patrón de elución característico de elevación
variable de la hemoglobina fetal (HbF) (mayor en la variante mediterránea y menor
en la africana), HbA normal y HbA2 >3.5%. Sin embargo, la HbA2 puede ser normal
(<3%) en personas que también tienen ferropenia o talasemia α, heterocigosidad
compuesta de talasemia δ y β, y en aquellos sujetos con determinadas mutaciones de
la cadena β. En la talasemia β mayor, el MCV suele ser menor de 70 fl, la MCH es
menor de 25 pg, y las concentraciones de hemoglobina y HbA en la HPLC reflejan
los eritrocitos transfundidos.
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Rasgo drepanocítico y anemia drepanocítica
El rasgo drepanocítico (SCT, sickle cell trait) y la SCD pueden diagnosticarse por la
combinación de hemograma completo, HPLC y prueba de solubilidad de
drepanocitos. En el RD, los índices eritrocitarios son casi normales, la hemoglobina
quizá esté ligeramente baja o ser normal, y la MCH y la amplitud de la distribución
de los eritrocitos tal vez se encuentren ligeramente elevadas. La HbS supondrá
35%-40% en la HPLC. Por otro lado, en la SCD, la hemoglobina variará desde 6-8
g/dL, y se observarán eritrocitos drepanocíticos en el frotis de la sangre periférica. La
HbS supondrá 80%-90% de la hemoglobina total, con una ligera elevación de la
HbA2 en la HPLC (por coelución de la HbS con HbA2). Posteriormente, se
confirmará la presencia de SCT o de SCD por la prueba de solubilidad de
drepanocitos y la electroforesis en gel en medio ácido o alcalino para buscar otras
hemoglobinopatías asociadas, como HbD o G. Además, el frotis de sangre periférica
en la enfermedad por HbSC muestra menos drepanocitos, más esferocitos y células
diana, y una distribución desigual de la hemoglobina en los eritrocitos.
SÍNDROMES CLÍNICOS Y TRATAMIENTO DE LA
ANEMIA DREPANOCÍTICA
Episodios vasooclusivos (crisis de dolor)
El episodio vasooclusivo (VOE, vaso-occlusive episode) es la manifestación clínica
más frecuente de la SCD y puede producirse de forma espontánea o ser precipitado
por infecciones, estrés, deshidratación o cambios de clima o temperatura. La
evaluación frecuente y el ajuste del tratamiento del dolor, la implicación de un
servicio especializado en ello y otras consultas son factores importantes al abordar la
compleja etiología del dolor en la SCD. La evaluación comienza con la obtención de
la anamnesis completa del VOE actual y de los previos. La exploración física y las
constantes vitales identifican todos los síntomas y signos relacionados con un
episodio de dolor. Por lo general, el dolor agudo afecta a múltiples localizaciones:
huesos, articulaciones, sistema cardiopulmonar, sistema nervioso central (SNC) u
órganos viscerales abdominales. El dolor crónico generalmente está confinado a
úlceras en las piernas y al sistema esquelético.
En el medio ambulatorio, el dolor agudo leve suele tratarse con una combinación
de antinflamatorios no esteroideos (AINE), paracetamol o un opioide oral. El dolor
agudo de moderado a intenso suele precisar una intervención en un hospital de día o
un servicio de urgencias, la cual comienza con una evaluación rápida del dolor,
hidratación con glucosa a 5% en suero salino heminormal (D5 ½ NS) y 20 mEq de
KCl, sin superar 1.5 veces la dosis de mantenimiento, y un analgésico opioide
(habitualmente morfina, hidromorfona o fentanilo). La elección, dosis y frecuencia de
la medicación dependen del régimen farmacológico ambulatorio del paciente y de sus
respuestas previas. El dolor intenso se trata en el hospital con bolos de infusión
continua de un analgésico opioide, muchas veces con bombas de administración
controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia). En los pacientes con
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un acceso intravenoso inadecuado, la inyección subcutánea es una alternativa
aceptable a corto plazo; sin embargo, debe evitarse la inyección intramuscular porque
la absorción es variable. No debe utilizarse la meperidina parenteral como tratamiento
de primera línea porque su metabolito, la normeperidina, tiene una semivida
prolongada e incrementa el riesgo de trastornos del estado de ánimo y convulsiones.
Los agonistas opioides son metabolizados por el hígado y excretados en porcentajes
variables por el riñón, y puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con
insuficiencia hepática (tabla 4-4). La meperidina y la morfina tienen metabolitos
activos, y se deben utilizar con mucha precaución en pacientes con insuficiencia
renal. Es preciso vigilar la aparición de los efectos adversos comunes de todos los
opioides (náusea, vómito, prurito, estreñimiento y depresión respiratoria), y se han de
tratar en consecuencia.
Los analgésicos no opioides, como el paracetamol y los AINE, tienen un efecto
techo y a menudo se utilizan con un agonista opioide oral. La dosis total de
paracetamol no debe ser >4 g/día en adultos con funcionamiento hepático normal. Es
necesario vigilar la aparición de efectos tóxicos digestivos, renales y hemáticos. Las
benzodiazepinas, los antidepresivos, los antieméticos y los opioides agonistasantagonistas (como pentazocina, nalbufina y butorfanol) son complementos útiles a
los agonistas opioides y potencian sus efectos analgésicos. La gabapentina y los
antidepresivos tricíclicos en ocasiones son útiles en el dolor neuropático.
Las transfusiones de eritrocitos no se administran habitualmente durante los VOE,
aunque son importantes para otras complicaciones asociadas, como el síndrome
torácico agudo (ACS, acute chest syndrome), el accidente cerebrovascular o la
isquemia o daños en otros órganos.
Infecciones
Debido a la asplenia funcional, los pacientes con SCD tienen un mayor riesgo de
infección por bacterias encapsuladas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae y Neisseria meningitidis. Por tanto, la fiebre debe ser evaluada y tratada
rápidamente como posible episodio de septicemia y administrar antibióticos
empíricos mientras se espera el resultado de los cultivos de sangre u orina y la
radiografía de tórax. El diagnóstico neonatal permite el inicio rápido de la profilaxis
con penicilina y la educación de la familia sobre el seguimiento vigilante para
detectar infecciones. En un estudio clínico controlado con placebo,3 la penicilina
profiláctica permitió prevenir 84% de las infecciones potencialmente mortales por S.
pneumoniae. La vacunación contra este microorganismo debe comenzar al mismo
tiempo que la profilaxis con penicilina. Ésta se puede suspender en personas mayores
de cinco años de edad que hayan finalizado la vacunación, porque no se produjo
ninguna mejoría adicional significativa en comparación con placebo. Los pacientes
alérgicos a la penicilina pueden recibir azitromicina (10 mg/kg, hasta 250 mg/día).
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El parvovirus B19 humano habitualmente se disemina en niños en edad escolar;
este virus infecta los progenitores eritroides y produce aplasia eritrocitaria transitoria.
Aunque hay un amplio espectro de gravedad clínica, en la infección aguda puede
haber síntomas seudogripales, fiebre, dolor y secuestro esplénico. El estudio de
laboratorio puede mostrar anemia aguda, reticulocitopenia y anticuerpos de
inmunoglobulina M (IgM) contra el parvovirus. En las formas más leves de SCD,
como la enfermedad por HbSC o HbS/talasemia β+, el tratamiento con hidroxiurea
(HU) y las transfusiones crónicas no protegen a los pacientes con SCD de presentar
complicaciones graves relacionadas con B19.4 La infección por parvovirus también
se conoce como eritema infeccioso, aunque en los pacientes que padecen crisis
aplásicas transitorias no está presente el característico exantema facial. B19 puede
atravesar la placenta y producir hidropesía fetal y muerte fetal intrauterina; por tanto,
las embarazadas del personal sanitario deben alejarse estrictamente de cualquier
fuente de contagio.
Enfermedad del SNC y ocular (Accidente cerebrovascular)
El accidente cerebrovascular es una complicación grave que se observa de manera
más frecuente con HbSS que con HbSC. Los niños tienden a tener accidentes
cerebrovasculares embólicos, y los adultos, hemorrágicos. Como la incidencia de
accidente cerebrovascular es de 11% hasta los 20 años de edad, a todos los niños con
HbSS se les debe realizar cribado con ecografía Doppler transcraneal (DTC) cada 612 meses, desde los 2-18 años de edad. Para la prevención primaria del accidente
cerebrovascular, en el estudio Stroke Prevention (STOP) se observó que los niños (de
2-16 años de edad) que tenían una velocidad en el DTC >200 cm/s en la arteria
carótida interna o la arteria cerebral media presentaban una mejoría de la velocidad en
el DTC y una incidencia mucho menor de infarto cerebral cuando se les trataba con
transfusiones crónicas para mantener la HbS en <30%, en comparación con el
tratamiento sintomático (profilaxis con penicilina, vacunaciones, suplementos de
folato, tratamiento de las crisis agudas y transfusiones a demanda).5 En un estudio de
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seguimiento del estudio STOP original se vio que, cuando se suspendían las
transfusiones crónicas, la velocidad en el DTC se volvía anómala con rapidez, y
algunos niños presentaban accidentes cerebrovasculares agudos.6 Las personas de 18
años en adelante tienden a tener velocidades transcraneales menores, por lo que el
DTC no se efectúa.
Debe evaluarse cuanto antes a los niños con sospecha de accidente
cerebrovascular o de accidente isquémico transitorio (TIA, trasient ischemic
accident), y se ha de administrar hidratación de inmediato, iniciar tratamiento de la
hipoxia e hipertermia, y estabilizar la presión arterial. El activador del plasminógeno
tisular (t-PA) no se ha utilizado mucho en niños, por lo que no se suele recomendar.
Existe incertidumbre sobre el uso de antiagregantes plaquetarios, ácido acetilsalicílico
y clopidogrel, aunque pueden ser adecuados en determinadas circunstancias. Si hay
un accidente cerebrovascular, debe iniciarse la exanguinotransfusión para reducir la
concentración de HbS hasta >30%. En caso de accidente cerebrovascular
hemorrágico, debe identificarse el origen y la magnitud de la hemorragia, así como
individualizar el tratamiento; pueden estar indicadas las exanguinotransfusiones para
reducir la concentración de HbS hasta <30%. Si los estudios de diagnóstico por
imagen no identifican alguna alteración, los pasos siguientes pueden consistir en
observación, transfusiones simples o participación en ensayos clínicos.
Como la tasa de recurrencia de los accidentes cerebrovasculares trombóticos es
elevada, debe planificarse el tratamiento transfusional crónico para mantener la HbS
en <30% hasta los 16-18 años de edad. También pueden plantearse las transfusiones
crónicas en los pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico o vasculopatía
(aneurisma, estenosis arterial o enfermedad de moyamoya). Debe proponerse el
alotrasplante de células progenitoras en pacientes con familiares con antígenos HLA
compatibles. En el estudio multicéntrico Stroke with Transfusion Changing to
Hydroxyurea (SWiTCH) se compararon las transfusiones crónicas más quelantes del
hierro con la HU más flebotomía, para la prevención secundaria del accidente
cerebrovascular, y finalizó de forma anticipada. Los resultados mostraron una
diferencia sin significancia estadística: ningún accidente cerebrovascular en 66
pacientes del grupo de transfusión y siete accidentes cerebrovasculares en los 60
pacientes del grupo de HU.7 En un estudio multicéntrico internacional reciente se
mostró que en niños de 5-15 años de edad que tuvieron infarto cerebral silencioso o
imágenes de resonancia magnética (IRM) con velocidades normales de DTC, la
transfusión a largo plazo fue mejor que la observación para prevenir nuevos infartos
manifiestos o silenciosos.8
El tratamiento de los adultos con accidente cerebrovascular agudo o TIA es
similar al de los niños.9 Si se identifica un accidente cerebrovascular trombótico, se
puede plantear el tratamiento con t-PA, antiagregantes plaquetarios o
exanguinotransfusiones. Si se evidencia un accidente cerebrovascular hemorrágico, el
tratamiento dependerá del origen y de la magnitud de la hemorragia; puede estar
indicada la exanguinotransfusión para reducir la concentración de HbS hasta <30%.
Para el tratamiento crónico o la profilaxis secundaria se puede continuar el
tratamiento antiagregante plaquetario, con o sin transfusiones crónicas, para mantener
la concentración de HbS <30%. En general, para la prevención del accidente
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cerebrovascular secundario en adultos se han de continuar las transfusiones de
sangre; de manera ideal, el cambio a HU se debería realizar en un estudio clínico.
Debe animarse a los pacientes con familiares con antígenos HLA compatibles a que
se traten mediante alotrasplante de células progenitoras.
Aún no hay un método de cribado óptimo que permita identificar a los adultos
con riesgo elevado de accidente cerebrovascular. Pueden plantearse la
IRM/resonancia magnética por angiografía del encéfalo en pacientes con factores de
riesgo generales de accidente cerebrovascular trombótico (edad, TIA previos e
hipertensión sistémica) o específicos de la SCD (antecedentes de ACS, dactilitis,
anemia grave y leucocitosis) o síntomas recurrentes como cefalea o déficit de la
memoria.
Enfermedad ocular
Se produce neovascularización por VOE repetitivos dentro del ojo, lo que causa
pérdida de visión. Estos cambios proliferativos muchas veces son asintomáticos en
fases tempranas de la enfermedad; los cambios retinianos detectables clínicamente se
descubren por lo general entre los 15-30 años de edad. Los pacientes con HbSC y
talasemia drepanocítica tienen una propensión desproporcionadamente mayor a
presentar problemas oculares clínicamente significativos. Es importante la
exploración ocular anual, que ha de comenzar en la adolescencia y debe incluir la
evaluación cuidadosa de la agudeza visual, la reactividad pupilar y las estructuras
anteriores y posteriores. En la oftalmopatía en estadio I hay oclusión arteriolar
periférica. Hay oclusión arteriolar periférica en la enfermedad ocular en etapa I,
remodelado vascular y neovascularización en las etapas II y III, hemorragia vítrea en
la IV, y desprendimiento de retina en la etapa V.
En pacientes con SCD o SCT debe realizarse una evaluación urgente del
traumatismo ocular directo que produzca hemorragia en la cámara anterior, porque
los eritrocitos pueden ocluir los canales trabeculares, aumentar la presión intraocular
y causar un glaucoma agudo.
Manifestaciones cardiovasculares
Los pacientes con SCD tienen menor presión arterial que las personas con otros tipos
de anemia crónica. Se ha propuesto la pérdida renal de sodio y la anemia como causas
posibles, aunque puede haber otros mecanismos. La presión arterial en la SCD se
correlaciona con la edad, la hemoglobina y el índice de masa corporal. El riesgo de
accidente cerebrovascular y mortalidad se incrementa cuando la presión arterial
sistólica o diastólica es próxima a la de personas normales de igual edad, sexo y raza.
Dentro de las otras manifestaciones cardiacas, están los frecuentes soplos
sistólicos, relacionados en general con el grado de anemia. Un P2 intenso puede
indicar elevación de la presión en las cavidades derechas. En el ecocardiograma se
encuentran derrames pericárdicos pequeños en un 10% de los estudios; hay aumento
del gasto cardiaco, del tamaño de las cavidades cardiacas y del grosor de la pared del
miocardio para mejorar el volumen cardiaco sin incrementar la frecuencia cardiaca. A
causa de los aumentos crónicos y constantes del gasto cardiaco hay una reducción de
la capacidad de realizar actividades físicas en la mitad de los adultos y en un tercio de
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los niños. La insuficiencia del hemicardio derecho se reconoce cada vez más en
quienes tienen otras complicaciones relacionadas con drepanocitosis. Los individuos
con tratamiento subóptimo de sobrecarga de hierro transfusional pueden progresar
hacia miocardiopatía dilatada. El infarto de miocardio por oclusión de las arterias
coronarias es infrecuente, aunque puede producirse lesión por enfermedad de vasos
pequeños. Se ha descrito muerte súbita por arritmias no explicadas o disfunción
autónoma en adultos con SCD, probablemente porque el exceso de hierro interfiere
en el sistema de conducción cardiaco.
Complicaciones pulmonares
Complicaciones agudas
El ACS suele presentarse con tos, dolor torácico y otros síntomas respiratorios, y se
confirma por una temperatura >38.5 °C, un infiltrado pulmonar nuevo que afecta al
menos un segmento de pulmón en las imágenes del tórax, y estertores a la
auscultación (que indican afección multilobular).10 Los niños tienden a presentar más
síntomas respiratorios (sibilancias, tos y fiebre), mientras que los adultos refieren
dolor osteomuscular y disnea, y presentan una evolución más grave. Los factores de
riesgo de ACS son HbSS, HbF baja, hemoglobina inicial elevada (11 g/dL o mayor),
recuento leucocitario elevado (>15 000/μL) y episodios previos de ACS. Este último
es una causa frecuente de muerte en niños y adultos con SCD, la segunda en orden de
frecuencia de ingreso hospitalario, y es la complicación más habitual después de la
cirugía y la anestesia. Las complicaciones del ACS son lesión del SNC (anoxia,
infarto o hemorragia), convulsiones e insuficiencia respiratoria con o sin insuficiencia
multiorgánica. Los episodios frecuentes de ACS se asocian con una menor
supervivencia.
Menos de la mitad de los episodios de ACS tienen causas identificables; entre
ellas están la neumonía, el infarto pulmonar por enfermedad vasooclusiva de la
vasculatura pulmonar, la embolia grasa o la tromboembolia pulmonar. El cultivo
microbiológico del esputo puede mostrar diversos microorganismos atípicos
(Chlamydia o Mycoplasma), virus (virus respiratorio sincicial) y bacterias
(Staphylococcus aureus, S. pneumoniae o H. influenzae); hasta 30% de los cultivos
microbiológicos son negativos.11 El síndrome de embolia grasa sistémica es poco
frecuente y se produce cuando hay infarto/necrosis de médula ósea y se libera grasa,
de modo que ésta queda alojada en la vasculatura pulmonar. La embolización de
grasa puede precipitarse o aparecer de forma simultánea con el ACS; en ocasiones
ocurre insuficiencia multiorgánica. Los factores de riesgo para el síndrome de
embolia grasa sistémico son HbSC, embarazo y tratamiento previo con
corticoesteroides.
El tratamiento del ACS incluye oxígeno, cobertura antibiótica contra
microorganismos atípicos, transfusiones simples o exanguinotransfusiones para
mejorar la saturación de oxígeno, broncodilatadores (porque el ACS muchas veces se
acompaña de hiperreactividad bronquial) y analgesia para el dolor. Todos estos
esfuerzos se dirigen a reducir el porcentaje de eritrocitos drepanocíticos y minimizar
la polimerización drepanocítica. Después del tratamiento eficaz de un episodio de
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ACS, las estrategias para prevenir episodios futuros pueden incluir vacunaciones
(sobre todo contra S. pneumoniae), HU, transfusiones continuas o alotrasplante de
células progenitoras.
Complicaciones crónicas
La hipertensión pulmonar tiene una patogenia multifactorial que incluye vasculopatía
relacionada con los drepanocitos, lesión pulmonar por ACS recurrentes, flujo
sanguíneo elevado por la anemia, enfermedad tromboembólica crónica y hemólisis
crónica. La hipertensión pulmonar quizá se manifieste clínicamente como disnea,
acropaquias, segundo tono cardiaco (P2) intenso, dilatación de las cavidades cardiacas
derechas en la radiografía de tórax y saturación de oxígeno de 95% o menor con aire
ambiental en reposo. En un inicio una alternativa es emplear cribado de la
hipertensión arterial mediante ecocardiografía, que muestra una velocidad del chorro
de insuficiencia tricuspídea (TRV, tricuspid regurgitation jet velocity) ≥2.9 m/s, y
después confirmar por cateterismo cardiaco derecho con una presión arterial
pulmonar media ≥25 mm Hg.12
En la actualidad no hay un tratamiento preferido único para pacientes con
hipertensión pulmonar: optimización del cuidado médico al recalcar la terapia con
HU, disminuir la anemia, excluir la insuficiencia del hemicardio izquierdo y oxígeno
continuo o nocturno según esté indicado. A menudo se usa monoterapia o terapia
combinada con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa, análogos de la
prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, estimulador de la guanilato
ciclasa soluble, bloqueadores de los canales de calcio, anticoagulación con warfarina
(INR establecido como objetivo 2-3), y óxido nítrico.
Manifestaciones de la vesícula biliar, hepáticas y esplénicas
La SCD puede afectar de múltiples formas a los sistemas hepatobiliar y esplénico
(tabla 4-5). Es frecuente la hiperbilirrubinemia (habitualmente <4 mg/dL de
bilirrubina no conjugada) por hemólisis crónica. Entre los otros factores que
incrementan la concentración de bilirrubina total están los siguientes: ingesta de
colesterol, presencia de síndrome de Gilbert y tratamiento con cefalosporinas. Pueden
producirse barro biliar y colelitiasis a edades tan tempranas como los 2-4 años de
edad, tienen manifestaciones clínicas similares y se tratan de forma parecida a las de
los pacientes sin SCD. La elevación de la bilirrubina directa o conjugada desde un
valor inicial de 0.1-0.4 mg/dL quizá indique hepatopatía relacionada con la
drepanocitosis.
Tabla 4-5 Manifestaciones de la anemia drepanocítica en vesícula biliar,
hígado y bazo
Vesícula biliar
Hígado
1.
2.
1.
2.
Barro biliar
Colelitiasis aguda y crónica
Hemosiderosis: por sobrecarga de hierro por transfusiones
Crisis hepática (síndrome del RUQ): puede asociarse a crisis de dolor y se manifiesta
clínicamente con fiebre, ictericia, dolor en el RUQ con hepatomegalia y elevación
transitoria de AST o ALT
3. Hepatitis vírica: principalmente por transfusiones. La AST y la ALT en general
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Bazo
aumentan lentamente en varios meses
4. Secuestro hepático: habitualmente con elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina
sobre el nivel inicial, con hepatomegalia o sin ella. Suele tratarse con transfusiones
simples
1. Infarto esplénico: ocurre de forma gradual con el paso de los años
2. Secuestro esplénico agudo: disminución aguda de la hemoglobina >2 g/dL,
esplenomegalia; se ve la mayoría de las veces en niños. Se trata con transfusiones
simples; puede plantearse un programa de transfusiones crónicas
ALT, alanina transferasa; AST, aspartato transferasa; RUQ, cuadrante superior derecho.
El secuestro esplénico agudo es causado por el atrapamiento de los eritrocitos y se
manifiesta con debilidad, palidez, taquipnea, disminución aguda de la hemoglobina
(por lo general, 2 g/dL o >20% respecto al valor inicial) y repleción abdominal por
esplenomegalia aguda (aumento de 2 cm del tamaño esplénico palpable). Este
síndrome quizá se precipite por infecciones y normalmente se ve en niños menores de
cinco años de edad con HbSS, en niños mayores con HbSC o en algunos adultos con
HbS/talasemia β+. Los niños tienden a tener episodios recurrentes y graves que quizá
requieran tratamiento transfusional inmediato; en raras ocasiones necesitan un plan a
largo plazo de tratamiento transfusional crónico, esplenectomía o ambos. Aunque el
secuestro esplénico en niños tiende a ser más grave, en adultos es poco frecuente y se
maneja con tratamiento sintomático y observación.
Alteraciones renales
Hay varias manifestaciones renales asociadas con drepanocitosis. La secreción de
creatinina en los túbulos proximales es mayor de lo normal, lo que explica la baja
creatinina plasmática (cerca de 0.5 mg/dL). Una creatinina plasmática próxima a 1.0
mg/dL quizá indique una insuficiencia renal sutil. La médula renal está formada por
túbulos y vasos sanguíneos a los que, en conjunto, se denomina vasos rectos; esta
región se encuentra crónicamente en un entorno ácido, hipóxico e hipertónico, por lo
que es muy susceptible a la polimerización de la HbS. A lo largo del tiempo, la
pérdida gradual de vasos rectos da lugar a la imposibilidad de concentrar la orina. Se
produce hipostenuria al comienzo de la infancia, a menudo asociada con nicturia, y es
el principal motivo por el que los pacientes con SCD son propensos a la
deshidratación. La precipitación de la HbS también propicia necrosis papilar y
hematuria. Otra manifestación renal es la proteinuria por lesión glomerular crónica,
que en algunas personas avanza hasta insuficiencia renal; los inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina en ocasiones retrasan esta progresión. La disminución
de la hemoglobina desde el valor inicial por la insuficiencia renal se puede tratar
mediante la inyección de eritropoyetina (tratamiento superpuesto con HU),
transfusiones o ambas. Aunque la concentración plasmática de eritropoyetina ya está
elevada en la insuficiencia renal, es relativamente baja cuando se corrige con el grado
de anemia.
Priapismo
El priapismo es una erección dolorosa y mantenida que puede ser transitoria
(duración <3 h y resolución espontánea) o prolongada (>3 h). Comienza al inicio de
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la pubertad, y a los 20 años de edad hasta 80% de los hombres con SCD han
experimentado al menos un episodio. El priapismo se produce por la oclusión
vascular del drenaje venoso del pene; la exploración física muestra un pene
endurecido con un glande blando. Debe iniciarse hidratación oral, actividad física
para desviar el flujo sanguíneo, administración de seudoefedrina y analgesia al
comienzo del priapismo. Cuando es prolongado representa una urgencia urológica y
precisa evaluación urgente, hidratación intravenosa y analgesia. Si no mejora en 1 h,
puede necesitarse la aspiración de la sangre o la inyección del cuerpo cavernoso con
epinefrina, ya sea diluida o no.13 En ocasiones se utilizan transfusiones simples o
exanguinotransfusiones.
El priapismo recurrente llega a producir impotencia y fibrosis. No se ha estudiado
bien ningún tratamiento, aunque algunos han tenido un éxito variable, como la
operación de derivación entre el glande y el cuerpo cavernoso distal (operación de
Winter), los agonistas α-adrenérgicos (p. ej., seudoefedrina) y fármacos que reducen
la frecuencia de la erección, los antidepresivos tricíclicos, los β-bloqueadores y la
leuprorelina. Una alternativa es la transfusión simple y la exanguinotransfusión. En
estudios recientes, se ha agrupado a los pacientes en dos presentaciones fenotípicas
potencialmente distintas: un grupo con priapismo y úlceras en las piernas, y otro con
crisis vasooclusivas frecuentes y osteonecrosis.
Complicaciones esqueléticas y úlceras en las piernas
Las vasooclusiones repetitivas en los sinusoides medulares provocan, finalmente,
infartos óseos. Aparece osteonecrosis cuando se produce necrosis isquémica del
hueso yuxtarticular en el fémur, el húmero o la tibia. En niños, antes de la
maduración ósea, la osteonecrosis se trata de forma conservadora con analgésicos,
AINE y carga de peso protegida. En los adultos, la osteonecrosis se puede complicar
por artritis degenerativa secundaria, y el tratamiento conservador no es eficaz. Se ha
descrito que la descompresión central con osteotomía y la fisioterapia intensiva
ofrecen un alivio transitorio del dolor y aumentan la movilidad articular;14 la
artroplastia se reserva para los pacientes con síntomas intensos o enfermedad
avanzada.
La dactilitis o síndrome “mano-pie” en lactantes y niños pequeños se manifiesta
con dolor y tumefacción en una o más extremidades (manos o pies). La radiografía
simple quizá muestre elevación perióstica y aspecto apolillado. Normalmente este
síndrome precisa hidratación y analgesia, y por lo general no se necesitan
transfusiones ni antibióticos.
La bacteriemia llega a causar osteomielitis y artritis séptica. Ambas se
manifiestan con calor, dolor a la palpación y edema producidos por oclusión vascular
en los huesos; la fiebre en la fase aguda, el aumento del recuento leucocítico y los
hemocultivos positivos ayudan a distinguir la infección de la crisis dolorosa. El
cultivo microbiano positivo de la aspiración del hueso o la articulación es
diagnóstico. Las dos infecciones se tratan con drenaje quirúrgico y antibióticos
intravenosos a corto plazo (2-6 semanas). Además, en la artritis séptica quizá esté
indicada la movilización transitoria de la articulación, con ejercicios para mejorar la
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amplitud de movimientos en la fase de convalecencia.
Se observan úlceras en las piernas en 10%-20% de los pacientes con HbSS, y con
mucho menos frecuencia en aquellos con HbSC o HbS/talasemia β+. La frecuencia de
las úlceras en las piernas aumenta con la edad y se asocia con una menor
hemoglobina media (≤6 g/dL) y una mayor lactato-deshidrogenasa. No está clara su
causa exacta, aunque se ha implicado al traumatismo, la vasooclusión crónica, el
edema, la hemólisis y la trombosis venosa.15 Las úlceras tienden a estar localizadas
en el dorso de pies, tobillos y tibia; otras localizaciones son poco frecuentes.
Comienzan como pequeñas áreas hiperpigmentadas con edema, dolor y disestesias,
que posteriormente aparecen como úlceras denudadas y “en sacabocados”. Las
úlceras suelen tener infección local y la osteomielitis es poco frecuente. Hay dos
principios importantes para favorecer la curación de la herida: reducción del edema
local mediante elevación o vendajes compresivos y desbridamiento de las úlceras con
cambios frecuentes de curación de húmedo a seco para maximizar la granulación.
Existen numerosos tratamientos tópicos, pero no hay un abordaje único que sea útil
de manera uniforme. Los antibióticos tópicos o sistémicos no suelen ser útiles y, al
final, llevan a la selección de microorganismos resistentes a fármacos. Las úlceras <4
cm normalmente curan en varias semanas; en caso de úlceras de mayor tamaño quizá
sea necesaria la consulta con un servicio de cuidados de heridas y un cirujano plástico
para la realización de injertos cutáneos. En las úlceras recurrentes o persistentes
puede plantearse el uso de transfusiones. Hay controversia sobre el uso de la HU y las
úlceras de las piernas. Algunas descripciones señalan que la HU produce úlceras en
las piernas en pacientes con SCD y enfermedad mieloproliferativa. Sin embargo, en
el Multicenter Study of Hydroxyurea (MSH), la HU no pareció modificar la
incidencia de úlceras en las piernas.16 No obstante, otros trabajos indican que la
elevación de la HbF se asocia con una reducción de la incidencia de úlceras en las
piernas.
TRATAMIENTO
Transfusiones
Las transfusiones son un tratamiento importante de la SCD (tabla 4-6) y se pueden
dividir en episódicas simples, crónicas simples y exanguinotransfusiones. Es
importante notificar al banco de sangre el tipo (simple o exanguinotransfusión), la
indicación y la duración (episódica o crónica). Debe mantenerse un historial
transfusional detallado que incluya el número total de unidades previas de eritrocitos,
la presencia de cualquier anticuerpo contra éstos, el porcentaje de HbS y el objetivo
de hemoglobina o hematocrito.
La diferencia de los antígenos eritrocitarios entre los pacientes con drepanocitosis
y los donantes de sangre (principalmente caucásicos) es un motivo de la elevada
incidencia de aloinmunización; esta última se puede minimizar tipificando otros
antígenos Rh (D, E/e y C/c) y los antígenos Kell (K), además de la habitual
tipificación ABO. En los países en vías de desarrollo, el uso no sistemático de filtros
leucocitarios es otro motivo de la elevada incidencia de aloinmunización. Hoy en día,
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en los bancos de sangre suele llevarse a cabo leucodepleción antes del
almacenamiento. Cuando un paciente tiene antecedentes de transfusiones, también se
debe tipificar otros antígenos menores (Kidd, S y Duffy). Otras posibles
complicaciones son las habituales reacciones transfusionales que pueden producirse
en pacientes sin SCD: sobrecarga de volumen, reacciones hemolíticas
agudas/diferidas, infecciones transmitidas por las transfusiones y sobrecarga de
hierro.
Inducción de HbF
El efecto beneficioso de la HbF se reconoció por primera vez a partir de la
observación de que los recién nacidos con HbSS no presentan los síntomas
relacionados con la SCD en los primeros seis meses, y que los pacientes con herencia
simultánea de SCD y HPFH, como en Arabia Saudí e India, tienen síntomas más
leves. Actualmente, la HU es el único fármaco autorizado por la Food and Drug
Administration (FDA) para la inducción de HbF. La HU es un fármaco específico del
ciclo celular (fase S) que bloquea la conversión de ribonucleótidos en
desoxirribonucleótidos. Su principal consecuencia clínica es la inducción de HbF, que
inhibe la polimerización de la HbS, aunque otros efectos beneficiosos pueden ser la
reducción tanto del recuento leucocitario y plaquetario, como de la hemólisis y de la
celularidad de la médula ósea, y la generación de óxido nítrico.
Tabla 4-6 Indicaciones de transfusión en la anemia drepanocítica
Indicaciones de las transfusiones simples episódicas
Plantear en
1. Síndrome torácico agudo (de leve a moderado)
1. Priapismo prolongado
2. Anemia grave (éstos, <5 g/dL) o disminución >20% desde el valor 2. Úlceras en las piernas que no
inicial
curan
3. En el preoperatorio de cirugía mayor con anestesia general
(objetivo de Hgb: 9-10 g/dL; HbS ≤60%)17
4. Pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca, disnea,
hipotensión o insuficiencia de otro órgano
5. Anemia relacionada con infecciones (parvovirus B19) o anemia
relacionada con hemólisis (deficiencia asociada de G6PD)
6. Secuestro hepático
7. Secuestro esplénico (más en niños, disminución de la Hb de 2
g/dL, esplenomegalia aguda con trombocitopenia)
Indicaciones de las transfusiones simples crónicas
Plantear en
1. Prevención primaria o secundaria del accidente cerebrovascular5
2. Embarazo complicado (por anemia progresiva, preclampsia,
aumento de los episodios de dolor, aborto espontáneo previo,
gestaciones múltiples): comienzo en la semana 2018
En niños después de síndrome
torácico agudo19
1. Hipertensión pulmonar moderada
o grave
2. Accidente cerebrovascular
asintomático, hemorrágico o
vasculopático
3. Insuficiencia cardiaca crónica
4. Secuestro esplénico en niños;
transfundir hasta los 5-6 años de
edad
5. Dolor debilitante crónico
6. Anemia relacionada con
insuficiencia renal
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7. Priapismo recurrente
Indicaciones de exanguinotransfusiones
1.
2.
3.
4.
Síndrome torácico agudo (moderado o grave)
Accidente cerebrovascular (trombótico, plantear en el hemorrágico)
Insuficiencia de uno o varios órganos
Pacientes con HbSC con cualquiera de los datos siguientes:
- En el preoperatorio de cirugía mayor que precisa anestesia general20
- Secuestro hepático
El MSH fue un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo que
confirmó los efectos beneficiosos y la seguridad de la HU. Los 150 pacientes tratados
con esta última tuvieron menos episodios de dolor y ACS, necesitaron menos
transfusiones y presentaron una toxicidad mínima.16 Es probable que un 70% de los
pacientes con SCD respondan a HU: la HbF en estado de equilibrio debe aumentar
dos veces desde el valor inicial o 10%-15%, y la hemoglobina total ha de hacerlo en
1-2 g/dL o debe haber una reducción subjetiva de la intensidad y la frecuencia del
dolor (tabla 4-7).
La HU se puede iniciar en una dosis de 10-15 mg/kg/día y ajustarse en
incrementos de 5 mg/kg/día cada 6-8 semanas hasta un objetivo de aproximadamente
25 mg/kg/día. La alteración de la función hepática o renal quizá precise una
reducción de la dosis (5-7.5 mg/kg). Tras una semana de tratamiento aumentarán los
reticulocitos que contienen HbF; al cabo de 2-3 semanas, lo harán los eritrocitos que
contienen HbF. Otros efectos hematológicos son aumento del MCV (hasta >100) y
disminución de los leucocitos (principalmente neutrófilos), las plaquetas y los
reticulocitos. Por lo regular, se requieren 2-3 meses para que se estabilicen los efectos
sobre la HbF y los recuentos sanguíneos; se prefiere un ensayo de seis meses para
evaluar la utilidad clínica. En varios estudios de cohortes en niños se ha demostrado
que la HU es segura y eficaz en la reducción del dolor y de las complicaciones
relacionadas con la drepanocitosis.21 Las dosis más altas de HU se relacionan con
concentración más alta de HbF, y pueden asociarse con menos lesión de órgano y
mejoría en la supervivencia.22
Tabla 4-7 Indicaciones de la hidroxicarbamida
Indicaciones
Posología
Seguimiento
Cualquier edad
HbSS o HbS/talasemia β0 con dolor frecuente, antecedente de ACS, episodios
vasooclusivos graves que precisan ingreso hospitalario (≥3/año), anemia grave
Comenzar con 10-15 mg/kg/día
Ajustar con incrementos de 5 mg/kg/día cada 6-8 semanas, objetivo 25-35
mg/kg/día
Duración: ensayo de 6-12 meses
Inicialmente: hemograma completo cada 2-4 semanas, bioquímica cada 2-4
semanas, HbF cada 6-8 semanas
Con una dosis estable de hidroxicarbamida, hemograma completo y bioquímica
cada 8-12 semanas, HbF cada 8-12 semanas
Mantener ANC >2 000/μL, reticulocitos >100 000/μL y plaquetas >100 000/μL
Si se produce mielotoxicidad, suspender 2 semanas y comenzar con una dosis
menor cuando se recuperen los recuentos sanguíneos
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Criterio de
valoración del
tratamiento
Precauciones
Dolor menos intenso o frecuente
Aumento de la HbF hasta 10%-20% o de 2.0-2.5 veces respecto al valor inicial
Incremento de la hemoglobina en la anemia grave, habitualmente 1-2 g/dL
Mejorar el bienestar, aumento de peso
Reducción de la dosis en la insuficiencia hepática y renal
Anticoncepción en hombres y mujeres
ACS, síndrome torácico agudo; ANC, recuento de neutrófilos absoluto; Hb, hemoglobina.
Se han analizado otros inductores de la hemoglobina fetal en estudios de
investigación clínica: 5-azacitidina, decitabina e inhibidores de la histona desacetilasa
(HDAC), como dimetilbutirato. Estos fármacos tienen como objetivo “reactivar” la
expresión de globina γ que se ha silenciado en el proceso de cambio de la
hemoglobina posnatal.
Otros fármacos
Hoy se investigan agentes que modifican diferentes facetas de los aspectos
fisiopatológicos de la SCD. Estos fármacos incluyen modificadores de la HbS (urea,
compuestos orgánicos), inhibidores del canal de Gardos (clotrimazol, ICA 17403),
bloqueador de los canales de cloro y catión (dipiridamol, pidolato de magnesio, NS3623), agentes antipolimerización de HbS (5-hidroximetilfurfural, GBT440),
bloqueadores de la adherencia endotelial (inhibidores de la selectina P, E o ambas,
GMI-1070, Sel-G1), y agentes antiplaquetarios (prasugrel).
TEMAS ESPECIALES
Anticonceptivos y gestación
La HU es teratógena en modelos animales, por lo que las personas que la reciban
deben utilizar métodos anticonceptivos y suspender el fármaco si se planea una
gestación. Recientes actualizaciones a largo plazo de los investigadores del MSH
indicaron que los neonatos nacidos de mujeres que habían recibido tratamiento con
HU durante todo el embarazo, o de hombres que la habían tomado, no tuvieron
ningún efecto teratógeno,23 aunque se debe infromar cómo proceder ante una
gestación imprevista. La HU también se segrega en la leche materna, por lo que se
debe evitar la lactancia.
Se considera que la HU es un quimioterápico oral, por lo que no es sorprendente
que haya un riesgo subjetivo de presentar neoplasias malignas. Aunque hay
descripciones de casos de pacientes con SCD que han presentado leucemia mientras
recibían HU, esta incidencia quizá sea similar a la de la población general. No hay
ningún aumento definitivo del riesgo que haya sido atribuido directamente a la HU en
pacientes con enfermedades mieloproliferativas o cardiopatías cianóticas.
Tabla 4-8 Consideraciones perioperatorias en pacientes con drepanocitosis
Preoperatorias
1. Transfusiones simples para conseguir una hemoglobina de 10 g/dL en la HbSS y la HbS/talasemia β0.
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Los pacientes con HbSC pueden precisar exanguinotransfusiones, en particular antes de la cirugía
abdominal
2. Tipificación de la sangre para detectar antígenos adicionales, como C, E, Kell, Kidd (Jk), S y Duffy
(Fy), para minimizar la aloinmunización
3. Hidratación
Posoperatorias
1. Hidratación, oxígeno, y vigilancia de la respiración y la perfusión periférica
2. Vigilancia para detectar síndrome torácico agudo, infección, crisis de dolor o accidente cerebrovascular
Las embarazadas con SCD experimentan un aumento del riesgo de aborto
espontáneo, preeclampsia, crisis dolorosa drepanocítica, anemia aguda o hemólisis, e
infecciones.24,25 La tasa de mortalidad materna es baja y la evolución general de los
embarazos es favorable, aunque los lactantes tienden a nacer prematuramente (un
promedio de 34-37 semanas) y son pequeños para su edad de gestación (por debajo
del percentil). Las mujeres con HbSS tienden a tener complicaciones más frecuentes
o graves que aquellas con HbSC. Las transfusiones se suelen reservar para los
embarazos complicados por anemia progresiva, aumento de los episodios de dolor,
preeclampsia, abortos previos o gestaciones múltiples; en general, se desaconsejan las
transfusiones profilácticas.
Anestesia y cirugía
La cirugía y la anestesia general tienen una mayor morbimortalidad en la SCD
comparada con la población general. El riesgo es mayor en los pacientes con HbSS o
HbS/talasemia β0 que en quienes presentan HbSC o HbS/talasemia β+.17 Las
complicaciones se presentan con la misma frecuencia que en las personas que reciben
anestesia regional. El ACS y las infecciones posoperatorias son las más frecuentes,
seguidas de crisis de dolor y accidente cerebrovascular (tabla 4-8).
RASGO DREPANOCÍTICO
Un 8% de los afroamericanos tienen SCT; en condiciones fisiológicas no ocurre
oclusión vascular. Los portadores tienen una esperanza de vida normal y muchos
participan con éxito en deportes de competición o entrenamiento militar riguroso. Se
han descrito muertes por rabdomiólisis relacionada con el ejercicio, que se minimizan
al evitar las agresiones térmicas, la deshidratación y la privación de sueño. Hay
controversia sobre si se debe aplicar o no el cribado universal de SCD en deportistas
de alto desempeño. Sin embargo, la mayoría de las sociedades médicas (entre ellas
las de hematólogos y pediatras) están de acuerdo en que una educación adecuada, los
esfuerzos para evitar la deshidratación y el seguimiento vigilante para detectar
rabdomiólisis, como se emplea en el servicio militar estadounidense, son mejores que
el cribado universal de los deportistas para prevenir la morbilidad y mortalidad en los
portadores del rasgo.
Comparadas con la población general, las personas con SCT tienen un riesgo
normal de presentar cardiopatía, accidente cerebrovascular, úlceras en las piernas y
artritis. No tienen más probabilidad de experimentar complicaciones por anestésicos.
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Sin embargo, el SCT se asocia al aumento del riesgo de lesión ocular traumática,
hipostenuria, hematuria, infarto esplénico, embolia pulmonar y proteinuria.26 Si se
produce una lesión ocular traumática con hemorragia en la cámara anterior (hipema),
los eritrocitos pueden obstruir los conductos de salida trabeculares, provocar un
aumento de la presión intraocular y dar lugar a glaucoma agudo, el cual precisaría
evaluación y tratamiento urgentes. Las embarazadas con SCT tienen mayor riesgo de
infecciones urinarias.
SÍNDROMES CLÍNICOS Y TRATAMIENTO DE
LAS TALASEMIAS
Aunque los síndromes talasémicos son muy variables, la gravedad se relaciona
directamente con el desequilibrio del cociente de cadenas α a β: cuanto mayor sea el
desequilibrio, más grave será el fenotipo de precipitación de un exceso de cadenas α o
β no emparejadas en los precursores de los eritrocitos, lo que lleva a la muerte
temprana de éstos y a una eritropoyesis ineficaz. El exceso de cadenas α o β no
emparejadas también desnaturaliza la hemoglobina intracelular, lo que favorece el
secuestro esplénico y la hemólisis, y por último, la esplenomegalia y la anemia. En la
talasemia β mayor, cualquier enfermedad genética que reduzca el exceso de cadenas
α (herencia simultánea de talasemia α o aumento de la producción de cadenas δ o γ) o
que conserve cierta síntesis de cadenas β (un alelo de talasemia β leve o asintomático)
atenúa la gravedad de la talasemia β.
Sin transfusiones frecuentes de eritrocitos, la anemia hemolítica crónica y la
hipoxia tisular estimulan la expansión de la médula ósea y producen padecimientos
esqueléticos y metabólicos: deformidades óseas, fracturas, hematopoyesis
extramedular y aumento de la absorción digestiva de hierro. Además, la lesión de la
membrana de los eritrocitos, la activación de las plaquetas y el endotelio, y las
concentraciones anómalas de factores de la coagulación (antitrombina III, proteínas C
y S) contribuyen al aumento del riesgo de tromboembolia.
Otras complicaciones de la talasemia son úlceras en las piernas, cálculos biliares
y deficiencia de folato. También hay formas poco frecuentes de talasemia α con
retraso mental y alteraciones del desarrollo (mutaciones del gen ATRX), y talasemia β
menor con trombocitopenia (mutación de GATA1).
Transfusiones y esplenomegalia
Las transfusiones y la quelación de hierro son los pilares del tratamiento, y han
mejorado la calidad de vida y prolongado la esperanza de sobrevivencia de los
pacientes con talasemia. Después del diagnóstico en la lactancia o la infancia, la
decisión de iniciar las transfusiones depende de la magnitud de las consecuencias que
tiene la anemia sobre el niño: astenia, reducción de la velocidad de crecimiento,
dismorfia esquelética, escasa ganancia de peso o visceromegalia. Una vez iniciadas,
es razonable un objetivo de hemoglobina de 9-10 g/dL, aunque otros autores han
utilizado un objetivo mayor. Las transfusiones se realizan cada 2-4 semanas y se
continúan durante la edad adulta. Ocurren mejorías de los síntomas y los signos
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clínicos en personas transfundidas de forma adecuada. Es posible minimizar la
aloinmunización eritrocitaria, como en la SCD, mediante la tipificación de los
antígenos de los grupos sanguíneos mayores y menores (ABO, Rh, Kell, Kidd y
Duffy) y la leucodepleción antes del almacenamiento.
En ocasiones se produce esplenomegalia en los pacientes que reciben
transfusiones inadecuadas o que tienen aloinmunización eritrocitaria, y se asocia con
un empeoramiento de la anemia, la leucopenia y la trombocitopenia. La hemoglobina
suele reducirse aproximadamente 1.5 g/dL/semana en pacientes no
esplenectomizados; en el hiperesplenismo, esta velocidad de disminución será mayor
y, por último, habrá un aumento insuficiente de la hemoglobina después de la
transfusión. La esplenectomía mejorará estos parámetros hematológicos y la eficacia
de las transfusiones, aunque se debe realizar después de la vacunación contra
microorganismos encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis), así
como en niños mayores de cinco años de edad. Las transfusiones después de la
esplenectomía deben producir una disminución de la hemoglobina de 1 g/dL/semana;
es adecuada la profilaxis con penicilina. La trombocitosis tras la esplenectomía puede
ser variable, aunque en general no es necesario el tratamiento antiagregante
plaquetario.
Sobrecarga de hierro y quelación
Las transfusiones crónicas y la quelación de hierro temprana han desplazado las
principales complicaciones de la talasemia, desde aquellas secundarias a la anemia
hemolítica hasta las secuelas de la sobrecarga de hierro. La quelación de hierro debe
comenzar cuando la ferritina se aproxima a 1 000 ng/mL, cuando la cifra de
transfusiones se aproxima a 20 unidades de eritrocitos o en los 18 meses siguientes al
inicio de las transfusiones crónicas de eritrocitos. El exceso de hierro por las
transfusiones acumuladas supera al sistema de la transferrina y se acumula en el
hígado, el corazón y diversos órganos endocrinos. La consecuencia más grave es un
depósito no uniforme de hierro en los miocitos cardiacos, lo que finalmente produce
insuficiencia cardiaca y arritmias súbitas e impredecibles, las cuales explicaban la
mayoría de las muertes en pacientes talasémicos. La IRM con secuencias en T2* se
está transformando con rapidez en el método estándar para la evaluación cardiaca: se
ven 5-10 ms en la sobrecarga grave, 10-20 ms en la sobrecarga moderada, y >20 ms
en estados normales sin sobrecarga.27 El hierro excedente también se acumula en el
hígado, donde produce inflamación, disfunción y fibrosis hepáticas. Además, la
sobrecarga de hierro afecta órganos endocrinos, y puede causar velocidad de
crecimiento reducida en niños, hipotiroidismo, hipogonadismo con retraso o paro de
la pubertad, hipoparatiroidismo que lleva a hipocalcemia y osteoporosis, y diabetes.
Los efectos tóxicos del hierro se pueden minimizar mediante el mantenimiento
crónico de la quelación del hierro. Es posible administrar deferoxamina tan pronto
como a los 2.5 años de edad en dosis de 20-60 mg/kg/día (o 1.5-4.0 g en adolescentes
o adultos) en inyección subcutánea o intravenosa en 8-12 h o 24 h, y típicamente
durante 5-7 días.28 También suele ser eficaz una inyección en bolo subcutáneo dos
veces al día.29 Los efectos adversos de la deferoxamina son poco frecuentes e
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incluyen alteraciones de la visión o el oído, neuropatía sensitivomotora, cambios del
funcionamiento renal o pulmonar, dolor articular, displasia metafisaria o retraso del
crecimiento. El deferasirox oral se debe ajustar hasta un objetivo de dosis de 30
mg/kg/día, y de 40 mg/kg/día en pacientes con depósito cardiaco de hierro. Los
efectos adversos pueden ser dolor abdominal, diarrea, exantema, artralgias y
aumentos leves de las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas y creatinina.
Hay una formulación más nueva de deferasirox (Jadenu) que genera menos efectos
secundarios y cuya dosificación es más conveniente (aproximadamente dos tercios de
la formulación más antigua). De forma reciente, se ha autorizado el uso de la
deferiprona oral, que tiene efectos adversos como molestias digestivas, dolor articular
y agranulocitosis. Se ha demostrado que estos tres quelantes, empleados de manera
individual, reducen el contenido de hierro del hígado y del corazón; muchos
hematólogos prefieren el tratamiento combinado en pacientes con sobrecarga cardiaca
grave de hierro para eliminarlo con rapidez. Es necesario realizar evaluaciones
oculares y otológicas antes de la quelación del hierro, que deben practicarse en forma
anual mientras se reciban transfusiones y quelación.
Inducción de hemoglobina fetal
El principal criterio de valoración para la inducción de HbF en la talasemia es el
aumento de la hemoglobina total. Lamentablemente, la HU no permite conseguir este
objetivo en la mayoría de los pacientes con talasemia mayor que reciben
transfusiones crónicas, quizá debido a la pérdida de la respuesta de la HbF con las
transfusiones o a determinadas mutaciones que son resistentes a la inducción de la
HbF. Sin embargo, la HU ha tenido ciertos efectos en la enfermedad por Hb
Lepore/talasemia β, la enfermedad por HbE/talasemia β y la talasemia β intermedia.
También es factible utilizar eritropoyetina con la HU, aunque la respuesta es variable;
pueden plantearse otros inductores de la HbF, como la decitabina o inhibidores de
HDAC.
TRATAMIENTO CON FINALIDAD CURATIVA
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem
cell transplantation) mieloablativo es hoy el único tratamiento curativo de la SCD y
la talasemia,31,32 con los mejores resultados con donantes familiares con
compatibilidad HLA. En la SCD, habitualmente se recomienda el HSCT en pacientes
menores de 17 años, en aquellos que no responden a HU o que han tenido un daño
orgánico previo relacionado con la SCD (p. ej., accidente cerebrovascular, ACS,
crisis de dolor frecuentes y múltiples focos de osteonecrosis). En la talasemia,
también se suele aconsejar el HSCT en personas menores de 17 años con signos de
disfunción o fibrosis hepática por el daño por el hierro (clase II o III de Pesaro). La
supervivencia sin enfermedad puede ser de hasta 90%-95%, con un riesgo de
enfermedad injerto contra huésped de 10%, la cual a menudo se puede tratar con
facilidad, y en la mayoría de los niños es posible suspender la inmunodepresión de
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forma gradual. Después del trasplante, presentan una mejoría de la calidad de vida y
de la velocidad de crecimiento. Se debe realizar un seguimiento periódico y estrecho
de las lesiones orgánicas previas por la enfermedad subyacente y por los efectos a
largo plazo del HSCT (aumento pequeño de los cánceres secundarios, reducción de
las hormonas gonadales/ esterilidad, cambios de la función tiroidea).
Algunos datos clínicos recientes y alentadores mostraron que el HSCT no
mieloablativo puede conseguir una hematopoyesis mixta del donante y del huésped
con tasas de éxito próximas a las del HSCT mieloablativo.33 Este abordaje sin
ablación, con menos toxicidad por el régimen de acondicionamiento, es una
alternativa razonable para adultos jóvenes o adultos mayores que, por lo demás,
cumplen los criterios de un HSCT mieloablativo y en aquellos con disfunción
orgánica grave. En niños sin familiares compatibles que puedan ser donantes una
alternativa es considerar el trasplante de sangre del cordón umbilical. En la
actualidad, se estudian y optimizan abordajes utilizando donantes sin parentesco, pero
compatibles, para caucásicos, y donantes haploidénticos para afroamericanos.
Terapia génica
Se mejora continuamente el autotrasplante después de la inserción de un gen de una
globina normal o terapéutica en las células progenitoras hematopoyéticas de pacientes
con SCD y talasemia.34 Se han hecho avances significativos hacia dicho objetivo
utilizando vectores lentivíricos basados en el virus de la inmunodeficiencia humana.
Este abordaje ha permitido la corrección terapéutica de modelos murinos de talasemia
β y SCD. También se han hecho avances en la consecución de niveles mode-rados de
implante de células modificadas genéticamente en un modelo de autotrasplante en
primates no humanos. Han comenzado los estudios clínicos de terapia génica en
humanos, y los resultados del primer paciente descrito con talasemia β/HbE
demuestran el potencial terapéutico de este abordaje.35 Es evidente que hacen falta
más avances, porque el efecto terapéutico en dicho paciente se debió a una
contribución igual de la HbF endógena, de la HbE y del transgén terapéutico. La tabla
4-9 muestra un programa de mantenimiento de la salud sugerido para SCD y
talasemias.
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Las porfirias son un grupo variado de alteraciones metabólicas poco habituales y
producidas por deficiencias hereditarias de las enzimas que participan en la vía
biosintética del hemo,1 a excepción de un síndrome de porfiria concreto, descrito
recientemente, debido a una mutación con aumento de función. Las mutaciones de los
genes de todas estas enzimas sintetizadoras del hemo han sido identificadas a nivel
molecular. Una excepción del origen genético de dichos trastornos es la porfiria
cutánea tardía (PCT, porphyria cutanea tarda), en la que la carencia enzimática es, en
la mayoría de los casos, adquirida. En todos estos trastornos congénitos, lo que causa
la enfermedad es la interacción entre factores genéticos, fisiológicos y ambientales
específicos de las personas afectadas. Cada alteración enzimática da lugar a un
fenotipo clínico característico de porfiria, aunque no se conocen del todo los
mecanismos patógenos. Se debe incluir la porfiria en el diagnóstico diferencial de
cualquier paciente con una historia prolongada de dolor abdominal no diagnosticado
o con síntomas neuropsiquiátricos atípicos.2 Por lo general, se recomienda practicar
pruebas bioquímicas como primer paso, debido a que la cuantificación de las cifras de
precursor y porfirina caracterizan a la porfiria de forma funcional; sin embargo,
después de un diagnóstico bioquímico de esta afección, es necesario determinar la
mutación causal por medio de pruebas de ADN. Una vez que se ha identificado la
mutación específica, es posible llevar a cabo con mayor facilidad análisis de ADN en
otros miembros de la familia. La investigación de miembros de la familia es
importante, en especial si se trata de porfirias agudas, porque los portadores de la
mutación deben ser informados para que eviten ciertos medicamentos y otros factores
ambientales en potencia porfirógenos. El papel del hematólogo en el diagnóstico de
trastornos de porfiria, en su manejo o en ambos, comprende supervisar flebotomías en
pacientes con PCT para disminuir la sobrecarga hepática de hierro y aminorar las
lesiones cutáneas; efectuar el diagnóstico de porfirias eritropoyéticas y su tratamiento
mediante transfusión de eritrocitos y, si está indicado, por medio de trasplante de
células hematopoyéticas, y efectuar el manejo de ataques agudos de porfirias
hepáticas mediante infusión de hemo.
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EPIDEMIOLOGÍA
Si se combinan las porfirias genéticas y las adquiridas, la PCT es la más prevalente de
ellas, aunque la porfiria aguda intermitente (AIP, acute intermittent porfiria) es la
más frecuente de las variedades genéticas. Se estima que la incidencia de la AIP es de
5 por cada 100 000 personas en Estados Unidos y los países de Europa septentrional.
Un 90% de los pacientes con esta deficiencia enzimática hereditaria permanecen
asintomáticos durante toda la vida. Por el contrario, hasta la fecha sólo se han descrito
algunos casos de deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ (ALAD).
FISIOPATOLOGÍA
El hemo es un complejo formado por un átomo de hierro y protoporfirina IX. Se
produce en una vía biosintética de múltiples pasos que está activa, principalmente, en
la médula ósea eritroide y en los hepatocitos. Un 85% del hemo producido en el
organismo se elabora en los eritrocitos para la síntesis de la hemoglobina; la mayor
parte del hemo restante se produce en el hígado para ser aportado al citocromo P-450
y a otras enzimas. Hay ocho enzimas implicadas en esta vía biosintética
estrechamente regulada que convierte de manera secuencial la glicina y la succinil
CoA en hemo (fig. 5-1). En las células eucariotas, el primero y los últimos tres pasos
de esta vía están localizados en las mitocondrias, mientras que los otros son
citoplásmicos. Se han caracterizado bien las secuencias de los genes de todas estas
enzimas y de sus defectos moleculares. La primera enzima activa de la vía, la ácido
aminolevulínico sintasa δ (ALAS), es codificada por dos genes: ALAS1, que se
expresa de manera ubicua en todas las células, y ALAS2, que se expresa únicamente
en las células eritroides. Hasta la fecha no se ha detectado ninguna mutación de
ALAS1 y, hasta hace muy poco, todas las mutaciones patógenas descritas de ALAS2
se asociaban a pérdida de función y producían anemia sideroblástica recesiva ligada
al cromosoma X, el único síndrome distinto a una porfiria debido a alteraciones de la
vía biosintética del hemo. Recientemente, se han encontrado mutaciones con aumento
de función del gen ALAS2 en ocho familias, con producción de protoporfiria
dominante ligada al cromosoma X (XLDPP, X-linked dominant protoporphyria). En
general, las mutaciones de dichas enzimas causan síndromes de porfiria por una
producción excesiva de precursores metabólicos y productos intermedios o por su
acumulación en los tejidos. Todos estos productos intermedios son potencialmente
tóxicos y su síntesis excesiva produce los síntomas neuroviscerales y fotocutáneos
característicos de los síndromes de porfiria.
A pesar de la caracterización de estos padecimientos en los planos genético y
molecular, no se conocen por completo los mecanismos fisiopatológicos exactos
responsables de las manifestaciones en órganos específicos.3 Las porfirias son
heterogéneas, y se han encontrado numerosas mutaciones de cada uno de los genes.
Hay una interacción significativa entre alteraciones genéticas hereditarias específicas
y factores adquiridos o ambientales que da lugar a un espectro de manifestaciones
clínicas en los pacientes afectados. Aquellos con las mutaciones génicas de las
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formas hepáticas agudas de las porfirias pueden permanecer asintomáticos, salvo que
estén expuestos a determinados medicamentos (tabla 5-1) u hormonas, o sometidos a
agresiones por inanición, infección, cirugía u otros trastornos intercurrentes. En estas
circunstancias ambientales, los pacientes afectados presentan trastornos neurológicos
característicos. La hipersensibilidad fotocutánea y la lesión cutánea se producen
después de la exposición a luz ultravioleta. Cuando las porfirinas absorben luz de esta
longitud de onda, generan radicales libres que pueden inducir una lesión tisular
oxidativa. En consecuencia, para el tratamiento de las porfirias es fundamental evitar
los factores precipitantes.4
CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Con fines clínicos, las porfirias se clasifican en los tipos hepático y eritropoyético,
dependiendo del principal tejido donde se producen y acumulan los precursores del
hemo. Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son síntomas
neuroviscerales, como dolor abdominal, síntomas neurológicos y trastornos
psiquiátricos, mientras que las porfirias eritropoyéticas se manifiestan sobre todo con
fotosensibilidad cutánea y anemia hemolítica. Las porfirias también se pueden
clasificar de acuerdo con las manifestaciones clínicas en: 1) porfirias agudas que
producen manifestaciones neuroviscerales potencialmente mortales, y 2) porfirias no
agudas (o cutáneas) que se caracterizan por síndromes de fotosensibilidad, aunque
puede haber cierta superposición de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, como
las porfirias están bien caracterizadas en el plano genético molecular, es mejor
clasificarlas específicamente por sus deficiencias enzimáticas concretas.5,6
DIAGNÓSTICO
Muchos síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico precisa un
elevado índice de sospecha. Sin embargo, aunque a menudo se sospecha una porfiria
en un paciente con síntomas inespecíficos y no explicados, el diagnóstico real es poco
frecuente. Un primer paso útil es determinar cuáles de las tres principales
manifestaciones de las porfirias (síntomas neuroviscerales, fotosensibilidad o anemia
hemolítica) están presentes.7,8
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FIGURA 5-1 Clasificación de las porfirias basada en las correspondientes deficiencias enzimáticas, el modo
de herencia, los síntomas principales y las alteraciones bioquímicas.
ALA, ácido aminolevulínico δ; PCT, porfiria cutánea tardía; PGB, porfobilinógeno.
Tabla 5-1 Fármacos considerados inseguros o seguros en las porfirias agudas
Fármacos inseguros
Fármacos seguros
Ácido valproico
Alcohol
Antagonistas del calcio
Antibióticos de la clase de las sulfonamidas
Barbitúricos
Carbamazepina
Danazol
Diclofenaco
Eritromicina
Fenitoína
Isoniazida
Metoclopramida
Progesterona
Rifampicina
Ácido acetilsalicílico
Alopurinol
Analgésicos narcóticos
Atropina
Cimetidina
Corticoesteroides
Fenotiazinas
Gabapentina
Gentamicina
Insulina
Paracetamol
Penicilina y derivados
Propranolol
Warfarina
Esta lista no es exhaustiva y no refleja toda la información y las opiniones; pueden consultarse los libros de
texto disponibles y las páginas web para una lista más extensa de los fármacos y su situación actualizada en
relación con su uso en las porfirias.
Los síntomas neuroviscerales están presentes en la porfiria por deficiencias de
ALAD (ADP, ALAD deficiency porphyria), la AIP, la coproporfiria hereditaria
(HCP, hereditary coproporphyria) y la porfiria mixta (VP, variegate porphyria).
La fotosensibilidad está presente en la porfiria eritropoyética congénita (CEP,
congenital erythropoietic porphyria), la PCT, la porfiria hepatoeritropoyética (HEP,
hepatoerythropoietic porphyria), la HCP, la VP, la protoporfiria eritropoyética
(EPP, erythropoietic protoporphyria) y la XLDPP.
Aparecen síntomas neuroviscerales y fotosensibilidad en la HCP y la VP.
La anemia hemolítica está presente en la CEP, la HEP y la EPP.
Después, es necesario el estudio de laboratorio para confirmar o excluir los diversos
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tipos de porfiria. El diagnóstico se efectúa inicialmente por la detección de los
metabolitos producidos o excretados en exceso en los eritrocitos, el plasma, la orina o
las heces.7 Los precursores de porfirinas en la orina y las porfirinas plasmáticas
totales son, respectivamente, las pruebas diagnósticas iniciales de las porfirias agudas
y cutáneas. El diagnóstico de muchas porfirias se puede confirmar midiendo la
actividad enzimática en el correspondiente tejido, ya sea de manera directa o con un
estudio genético molecular específico. Se recomienda el cribado familiar para
prevenir los episodios agudos en las fases presintomáticas; el análisis del ADN para
identificar las mutaciones es el método de referencia.
TIPOS ESPECÍFICOS DE PORFIRIAS
Protoporfiria dominante ligada a X
Se trata de un tipo de porfiria en extremo raro, es el que se ha descrito de forma más
reciente y el único que no se origina por deficiencia enzimática, sino por deleciones
de ganancia de función en ALAS2.9 La ganancia de función en ALAS2 conduce a
producción excesiva de protoporfirina en los eritrocitos, y conduce a una presentación
clínica similar a la de la EPP (por ende, también se conoce como forma variante de
EPP). Mientras que los varones afectados a menudo presentan una forma grave de la
enfermedad, en las mujeres puede ocurrir esto mismo o podrían permanecer
asintomáticas. La fotosensibilidad es el dato característico, pero muchos de estos
pacientes presentaron enfermedad hepática que varió desde anomalías leves hasta
insuficiencia hepática manifiesta, y algunos tuvieron anemia leve. Las intervenciones
de sostén y preventivas son similares a las que se utilizan para la EPP.
Porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ
La ADP es una porfiria autosómica recesiva producida por una actividad muy
reducida de ALA deshidratasa, la segunda enzima de la vía biosintética del hemo. El
diagnóstico sólo se ha confirmado de manera inequívoca en algunos casos. Las
manifestaciones clínicas son fundamentalmente neuroviscerales, y su tratamiento y
prevención son idénticos a los de otras porfirias agudas. Debe excluirse la
intoxicación por plomo, que también reduce la actividad de la ALA deshidratasa,
puede manifestarse como una fenocopia clínica, y es mucho más frecuente.
Porfiria aguda intermitente
La AIP se hereda como enfermedad autosómica dominante por una deficiencia
parcial de porfobilinógeno desaminasa, la tercera enzima de la vía. Alrededor de 90%
de los heterocigotos son bioquímicamente normales y permanecen clínicamente
asintomáticos durante toda la vida. De forma normal, la expresión clínica de la
enfermedad es la consecuencia de la exposición a una serie de factores, como las
hormonas corticoesteroides endógenas y exógenas, una dieta hipocalórica,
determinados fármacos (barbitúricos y sulfonamidas son los que están implicados con
más frecuencia), la ingesta de alcohol y agresiones variadas, como enfermedades
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intercurrentes, infecciones y cirugías. Los síntomas suelen aparecer después de la
pubertad y son más frecuentes en mujeres. El dato fisiopatológico fundamental de la
enfermedad es la disfunción neurológica que afecta al sistema nervioso periférico,
autónomo o central y se produce en forma de episodios agudos e intermitentes. El
síntoma más frecuente es el dolor abdominal agudo (90% de los casos), que puede ser
generalizado o localizado, aunque no hay dolor a la palpación, fiebre ni leucocitosis
porque los síntomas son de origen neurológico, por afectación del sistema nervioso
autónomo visceral. Entre las manifestaciones digestivas también están distensión
abdominal, náusea, vómito, diarrea y estreñimiento. La neuropatía periférica sensitiva
o motora es otra manifestación frecuente de la AIP. Los síntomas psiquiátricos, como
histeria, ansiedad, apatía, depresión, fobias, psicosis, agitación, desorientación,
alucinaciones y conductas de tipo esquizofrénico pueden ser la única manifestación
de la enfermedad. Los episodios agudos pueden estar acompañados de convulsiones,
que son una manifestación de la propia porfiria o son producidas por hiponatremia
(por secreción inadecuada de vasopresina), que también aparece de forma habitual
durante los episodios. La hiperactividad simpática produce taquicardia (80% de los
casos), hipertensión, temblor y sudoración. Debido a la naturaleza inespecífica de los
signos y síntomas, es esencial el uso de pruebas de laboratorio muy sensibles y
específicas para elaborar el diagnóstico.
Durante los episodios agudos, el tratamiento sintomático puede incluir
analgésicos narcóticos, fenotiazinas, benzodiazepinas en dosis bajas y propranolol
para la hipertensión y la taquicardia. Aunque la glucosa intravenosa (por lo menos
300 g/día) puede ser eficaz en los episodios agudos de porfiria, hoy se considera que
el hemo intravenoso es el tratamiento de elección para reducir la excreción de las
porfirinas. La infusión de hemo debe iniciarse lo antes posible después del inicio de
un episodio, si bien la velocidad de recuperación depende del grado de lesión
neuronal y puede tardar de días a meses. La solución de hemo humano estabilizada
con arginina está ampliamente disponible, excepto en Estados Unidos, donde la
forma liofilizada ha sido autorizada por la Food and Drug Administration (FDA).6 Se
debe tratar de inmediato cualquier infección o enfermedad intercurrente. Para la
prevención, es esencial identificar y evitar los factores precipitantes. En algunas
mujeres, los episodios cíclicos están asociados con fluctuaciones de los estrógenos y
los progestágenos, y se previenen con un análogo de la hormona liberadora de
gonadotropina de acción prolongada.
Porfiria eritropoyética congénita
La CEP, un trastorno autosómico recesivo también conocido como enfermedad de
Gunther, es producida por una reducción de la actividad de la uroporfirinógeno III
cosintasa (la cuarta enzima de la vía) y se asocia a anemia hemolítica y lesiones
cutáneas. La fotosensibilidad cutánea grave suele empezar cuando se inicia la
lactancia, con formación de ampollas en áreas cutáneas expuestas al sol. Las
vesículas recurrentes, las ampollas y la infección secundaria propician cicatrices y
deformidades cutáneas. También puede haber depósitos de porfirinas en los huesos,
lo que da lugar a una coloración amarronada de los dientes. Es fundamental proteger
la piel de la luz solar.
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La anemia hemolítica de leve a grave y la esplenomegalia secundaria son datos de
la CEP. La transfusión es eficaz, aunque, si es crónica, produce sobrecarga de hierro.
La esplenectomía quizá reduzca la hemólisis y la necesidad de transfusiones. En los
niños dependientes de transfusión se puede plantear el alotrasplante de células
hematopoyéticas.
Porfiria cutánea tardía
La PCT, la más frecuente de las porfirias, es causada por una deficiencia adquirida o
hereditaria de uroporfirinógeno descarboxilasa (la quinta enzima de la vía). Aunque
esta enfermedad existe en todo el mundo, se desconoce su incidencia exacta; puede
ser esporádica (no hereditaria o de tipo I, la más frecuente) o familiar (tipos II y III),
aunque no es posible diferenciar entre estos dos subtipos mediante los datos clínicos.
La frecuencia de la enfermedad varía de acuerdo con factores de riesgo, como
consumo de alcohol, tabaquismo y hepatitis C e infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana. El dato fundamental de la PCT es la fotosensibilidad
cutánea que se manifiesta como lesiones ampollosas crónicas en áreas de piel
expuestas al sol, sin manifestaciones neurológicas.8 Los cambios crónicos, como el
engrosamiento, la cicatrización y la calcificación cutáneos, pueden simular una
esclerosis sistémica. También son frecuentes la hipertricosis y la hiperpigmentación
faciales. La PCT casi siempre se asocia con alteraciones de las pruebas funcionales
hepáticas; también hay un aumento significativo del riesgo de padecer carcinoma
hepatocelular.
Debe evitarse la ingesta de alcohol, estrógenos, suplementos de hierro y, en la
medida posible, todos los demás fármacos que podrían empeorar la enfermedad;
también debe evitarse la exposición al sol. Habitualmente se produce una respuesta
completa con flebotomías repetidas para reducir el hierro hepático, las cuales siguen
siendo consideradas el tratamiento estándar. También es eficaz el abordaje con dosis
bajas de cloroquina o hidroxicloroquina, en particular cuando no está indicada la
flebotomía. La cloroquina moviliza lentamente las porfirinas del hígado y aumenta su
excreción hacia la orina, por el contrario, las lesiones cutáneas similares de la VP,
HCP, CEP y HEP no responden a estas intervenciones terapéuticas.
Porfiria hepatoeritropoyética
Es una poco frecuente forma de porfiria ha sido descrita de forma reciente. La HEP es
indistinguible de la CEP por datos clínicos y se produce por defectos homocigotos o
heterocigotos compuestos de la misma enzima implicada en la PCT. Por lo regular,
los pacientes comienzan a tener manifestaciones de la enfermedad después del
nacimiento, con orina oscura en los pañales seguida por fotosensibilidad grave con
lesiones cutáneas ampollosas y cicatrización similar a la que se ve en la
esclerodermia. A menudo hay anemia hemolítica con esplenomegalia. Es esencial
evitar la luz solar.
Coproporfiria hereditaria
La HCP es una porfiria autosómica dominante debida a deficiencias de coproporfirina
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fenoloxidasa (la sexta enzima de la vía). Los síntomas neuroviscerales y otras
manifestaciones, así como los factores precipitantes, son prácticamente idénticos a los
de la AIP, aunque también puede darse una fotosensibilidad similar a la de la PCT en
un tercio de los pacientes. Al igual que en la AIP, es importante evitar los factores
precipitantes. Los síntomas neurológicos se tratan igual que en la AIP pero, al
contrario que en la PCT, la flebotomía y la cloroquina no resultan eficaces en las
lesiones cutáneas.
Porfiria mixta
Esta porfiria hepática, que es consecuencia de una mutación del gen de la
protoporfirina oxidasa (la séptima enzima de esta vía), se transmite como un trastorno
autosómico dominante y es particularmente frecuente en la población caucásica de
Sudáfrica (prevalencia de 3 por cada 1 000 habitantes) por un efecto de fundador
genético de una pareja que emigró desde Holanda hasta Sudáfrica a finales del siglo
XVII. Se denominó a la enfermedad como mixta porque puede manifestarse con
síntomas neuroviscerales, fotosensibilidad cutánea o ambos. Los síntomas
neuroviscerales son muy similares a los de la AIP y están provocados por los mismos
precipitantes. Los episodios agudos se tratan con infusiones de glucosa y hemo, como
en la AIP. Por lo general, la aparición de manifestaciones cutáneas es independiente
de los síntomas neuroviscerales, y evitar la exposición al sol es la única medida
preventiva eficaz para la fotosensibilidad cutánea.
Protoporfiria eritropoyética
La EPP, también conocida como protoporfiria o forma clásica de EPP, se debe a la
carencia de actividad de la ferroquelatasa, la última enzima de la vía biosintética del
hemo. Entre las porfirias eritropoyéticas, La EPP es la más frecuente y es la tercera
porfiria más común en general. La fotosensibilidad cutánea, que comienza en la
infancia, es típica de la enfermedad, aunque las lesiones cutáneas son diferentes a las
de otras porfirias. En ocasiones aparecen eritema, quemazón y prurito, acompañados
de tumefacción, pocos minutos después de la exposición al sol, aunque solamente se
ven algunas vesículas y ampollas en una pequeña proporción de los casos; pueden
producirse cambios cutáneos crónicos, aunque la cicatrización grave es infrecuente.
El tratamiento implica evitar la exposición al sol y utilizar protectores solares tópicos.
El caroteno β oral (120-180 mg/día) puede ser eficaz en muchos pacientes con EPP,
al contrario de lo que ocurre en quienes tienen fotosensibilidad por otras formas de
porfiria. No está claro el mecanismo de acción del caroteno β, aunque se atribuye a su
efecto antioxidante. En un estudio multicéntrico, de asignación al azar, doble ciego,
controlado con placebo, de un análogo de la hormona estimulante de los melanocitos
α, la alfamelanotida, se mostró tolerancia aumentada a la exposición a la luz solar y
calidad de vida mejorada en pacientes con EPP.10 En algunos pacientes, la
acumulación de protoporfirina produce hepatopatía crónica que puede avanzar hasta
insuficiencia hepática y la muerte. Los síntomas neuroviscerales se aprecian sólo en
pacientes con complicaciones hepáticas graves. Pueden producirse cálculos biliares
ricos en protoporfirina. En ocasiones se observa anemia leve en pacientes con EPP,
pero la hemólisis es infrecuente o muy leve. La esplenectomía puede resultar útil
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cuando la enfermedad está acompañada por hemólisis y esplenomegalia significativa.
Deben evitarse la restricción calórica, los fármacos y las hormonas sexuales
exógenas. En ocasiones es útil el tratamiento con hemo intravenoso. Se ha realizado
trasplante hepático, aunque la lesión inducida por la protoporfirina puede recurrir en
el hígado del donante.11
Referencias
1. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Blood. 2012;120(23):44964504.
2. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Br J Haematol. 2006;135(3):281-292.
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suppl):S86-S93.
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acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005;142(6):439-450.
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and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet.
2008;83(3):408-414.
10. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl
J Med. 2015;373(1):48-59.
11. Singal AK, Parker C, Bowden C, et al. Hepatology. Liver transplantation in the management of porphyria.
2014;60(3):1082-1089.
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SÍNDROMES ADQUIRIDOS DE INSUFICIENCIA
DE LA MÉDULA ÓSEA
Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea (MO) se caracterizan por una
producción inadecuada de sangre que da lugar a recuentos bajos de eritrocitos,
leucocitos o plaquetas en la sangre periférica. La insuficiencia medular es adquirida o
constitucional y puede afectar a las tres estirpes de células sanguíneas, lo que origina
pancitopenia, o a una única estirpe. En la mayoría de los casos, la MO tiene una
simple carencia de células precursoras relacionadas, aunque también se ha observado
insuficiencia medular con médulas relativamente celulares, probablemente debido a
hematopoyesis ineficaz, y podría asociarse con alteraciones citogenéticas (cap. 7) o a
una célula alterada genéticamente, como en la hemoglobinuria paroxística nocturna
(PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), que se analiza en este capítulo debido
a su íntima relación con la anemia aplásica (AA). Incluso el síndrome paradigmático
de la AA nuestra superposición clínica y fisiopatológica con otras enfermedades
relacionadas (fig. 6-1).
La AA constitucional (debida, por ejemplo, a mutaciones de TERT y TERC en la
disqueratosis congénita (DKC, dyskeratosis congenita) puede presentarse en etapas
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más avanzadas de la vida, y sin los estigmas físicos clásicos; por lo general, los
pacientes adultos tienen depresión crónica y moderada del recuento de células
sanguíneas. La medición de la longitud de telómero (TL, telomere length) de los
pacientes es útil antes de tomar decisiones respecto al tratamiento: la TL corta (menos
del primer percentil) orienta hacia una telomeropatía subyacente, y las mutaciones en
los genes que codifican para el complejo de la telomerasa (TERC, TERT, DKC1,
TINF2, RTEL1) pueden establecerse por medio de investigación genómica con el uso
de paneles disponibles en el mercado. En la enfermedad de telómero, la erosión
acelerada de los extremos de los cromosomas en cada división celular lleva a un
síndrome de insuficiencia de la médula ósea, fibrosis pulmonar y cirrosis (el
encanecimiento temprano es un indicio útil).1 El fenotipo clínico es variable, incluso
dentro de un árbol genealógico, en cuanto a órganos afectados y la gravedad de la
disfunción. En pacientes con AA también pueden ocurrir mutaciones del gen GATA2
de la línea germinal, algunas de ellas asociadas con verrugas e infecciones por
micobacterias. La reducción notoria de monocitos y de células B y drepanocitos (NK,
natural killer) en biometrías hemáticas simples y en la citometría de flujo son una
consecuencia y, de nuevo, se han identificado mutaciones en investigaciones
genómicas.2 La haploinsuficiencia de GATA2 es un espectro de enfermedades que
incluye el síndrome monoMAC (infecciones por micobacterias y monocitopenia),
síndrome de linfedema mielodisplásico familiar y leucemia aguda mieloblástica
(AML, acute myeloid leukemia), y neutropenia crónica.2 En todos los síndromes de
insuficiencia de la MO constitucionales, es pertinente realizar un interrogatorio
dirigido y cuidadoso del paciente y la familia, pues en ocasiones revela el
diagnóstico.
FIGURA 6-1 Diagrama de Venn de la relación entre los síndromes de insuficiencia de la médula ósea.
AA, anemia aplásica; AML, leucemia aguda mieloblástica; DKC, disqueratosis congénita; MDS,
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mielodisplasia; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna; SDS, síndrome de Shwachman-Diamond.
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA
La AA se caracteriza por pancitopenia con MO hipocelular, muchas veces vacía. Es
poco frecuente en los países occidentales: su incidencia en Europa es de alrededor de
2 casos nuevos por cada millón de personas, sin embargo, la enfermedad es 2-3 veces
más frecuente en el lejano Oriente y probablemente en otras partes del mundo en
desarrollo. En la mayoría de las series los pacientes son jóvenes y la mayor parte
consulta entre los 15-25 años de edad. Desde el punto de vista histórico, se han
implicado como agentes causales productos químicos (benceno) y fármacos
(cloranfenicol), aunque sin ningún mecanismo patógeno satisfactorio. Las
asociaciones actuales más importantes se refieren a los antinflamatorios no
esteroideos, los fármacos antitiroideos, la penicilamina, el alopurinol y el oro (tabla
6-1).3 Sin embargo, la AA es idiopática en la mayoría de los casos y, por lo general,
no es posible asignar una causa ambiental a un paciente individual. Hay una
asociación objetiva con la hepatitis seronegativa previa, presente en 5%-10% de los
pacientes de la mayoría de las series de casos.
Etiología y fisiopatología
Hay una grave reducción de la hematopoyesis en todos los casos de AA, como se
observa en las muestras de MO, los recuentos de células CD34, la resonancia
magnética o el ensayo de cultivo de colonias de progenitores.
Los estudios clínicos y de laboratorio indican que la mayoría de los casos de AA son
secundarios a la destrucción del mecanismo inmunitario de las células
hematopoyéticas por linfocitos T citotóxicos y por las citocinas que producen, en
particular interferón γ y factor de necrosis tumoral α.
La insuficiencia medular se puede producir, aunque de forma muy infrecuente,
después de una mononucleosis infecciosa (infección por el virus de Epstein-Barr
[VEB]) y es un componente del síndrome estereotípico de AA después de hepatitis.
Es probable que el VEB y el posible agente causal de la hepatitis seronegativa se
comporten como desencadenantes de la actividad del sistema inmunitario. Por el
contrario, el parvovirus B19 infecta de forma directa y destruye las células
progenitoras eritroides, produciendo aplasia eritrocitaria transitoria y, en ocasiones,
aplasia eritrocitaria pura (PRCA, pure red cell aplasia) crónica pero no AA.
Se produce destrucción directa de las células de la médula por citotóxicos después
de la quimioterapia antineoplásica, lo que da lugar a aplasia medular transitoria,
aunque probablemente sea poco frecuente como mecanismo de AA medicamentosa
idiosincrásica.
Tabla 6-1 Fármacos asociados con anemia aplásica en el International Aplastic
Anemia and Agranulocytosis Study
Alopurinol
Analgésicos no esteroides
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Antibióticos
Butazonas
Corticoesteroides
Diclofenaco
Fármacos antitiroideos
Fármacos cardiovasculares
Fármacos psicótropos
Fenotiacinas
Furosemida
Indometacina
Oro
Penicilamina
Piroxicam
Sulfonamidasa
a Distintos a la combinación de trimetoprima-sulfonamida.
Características clínicas
La anemia produce astenia, debilidad, lasitud, cefalea y, en pacientes adultos
mayores, disnea y dolor torácico, y estos síntomas son los responsables más
frecuentes de las manifestaciones clínicas.
La trombocitopenia produce, principalmente, hemorragias mucosas: las petequias de
la piel y las membranas mucosas, la epistaxis y la hemorragia gingival son síntomas
frecuentes y tempranos. La hemorragia no es rápida cuando se debe a cifras bajas de
plaquetas, salvo que haya lesiones físicas acompañantes, como en la gastritis y la
infección micótica pulmonar. La complicación más temida de la trombocitopenia es
la hemorragia intracraneal.
La infección es poco habitual en la presentación.
La orina de color oscuro indica PNH.
En ocasiones, se identifican de manera casual citopenias moderadas en el análisis de
sangre sistemático o en la evaluación preoperatoria.
No debe haber síntomas constitucionales (malestar, anorexia y adelgazamiento).
Las manifestaciones físicas varían desde un paciente con buen aspecto y
hallazgos mínimos hasta uno con enfermedad aguda y signos de toxicidad sistémica.
No se detectan caquexia, linfadenopatía ni esplenomegalia, cuya presencia debe
indicar un diagnóstico alternativo.
La trombocitopenia produce petequias, equimosis, hemorragia gingival, epistaxis y
hemorragia subconjuntival y retiniana.
La anemia se refleja por palidez de la piel, las membranas mucosas y los lechos
ungueales.
La AA constitucional viene indicada por áreas de hiperpigmentación o
hipopigmentación de la piel, alteraciones de las manos y los pulgares, talla baja
(anemia de Fanconi [FA, Fanconi anemia]) y distrofia ungueal y leucoplasia oral
(DKC).
Diagnóstico y diagnóstico diferencial
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En el momento del diagnóstico:
Acusada pancitopenia o reducción de 2 de 3 (o, con menos frecuencia, de 1 de 3)
estirpes celulares.
El frotis de sangre periférica muestra reducción de las plaquetas y de los neutrófilos
con eritrocitos normales.
No hay microesferocitos ni plaquetas gigantes, ambos datos indicativos de
destrucción periférica.
MO muy hipocelular en la biopsia (cilindro grueso de 1 cm); en el frotis del
aspirado, principalmente linfocitos residuales, plasmocitos y mastocitos.
La celularidad total de la MO es baja (<30%, excluyendo los linfocitos), aunque
puede haber bolsillos de celularidad, los denominados puntos calientes.
No debe haber aumento de los mieloblastos.
Casi nunca hay megacariocitos.
La citogenética de la MO debe ser normal, aunque algunos autores aceptan que
algunas alteraciones citogenéticas, como trisomía 6 u 8, pérdida de Y o de del20q,
son compatibles con el diagnóstico de AA sin hallazgos significativos de displasia
medular.
Tabla 6-2 Diagnóstico diferencial de la pancitopenia
Pancitopenia con médula ósea hipocelular
Anemia aplásica adquirida
Anemia aplásica hereditaria
Ciertas leucemias linfoblásticas agudas
Ciertos linfomas de la médula ósea
Ciertos síndromes mielodisplásicos
Leucemia aleucémica poco frecuente
Pancitopenia con médula ósea celular
Enfermedades primarias de la médula ósea
Síndromes mielodisplásicos
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Mielofibrosis
Tricoleucemia
Algunas leucemias aleucémicas
Mieloptisis
Linfoma de la médula ósea
Secundaria a enfermedades sistémicas
Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren
Hiperesplenismo
Deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato (defecto familiar)
Infección fulminante
Alcoholismo
Brucelosis
Erliquiosis
Sarcoidosis
Tuberculosis e infección por micobacterias atípicas
Médula ósea hipocelular con o sin citopenia
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Fiebre Q
Legionelosis
Toxoplasmosis
Micobacteriosis
Tuberculosis
Anorexia nerviosa, inanición
Hipotiroidismo
Tabla 6-3 Enfermedades que se confunden fácilmente con la anemia aplásica
Enfermedad
Constitucionalesa
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congénita
(DKC)
Adquiridas
Mielodisplasia
Leucemia aleucémica
PNH
Mielofibrosis
Linfocitosis de linfocitos
grandes granulares
Características distintivas
Prueba diagnóstica
Pacientes jóvenes; antecedentes
familiares y alteraciones físicas (talla
baja, manchas de color café con leche,
malformaciones de la extremidad
superior o el pulgar)
Pacientes jóvenes; antecedentes
familiares y malformaciones físicas
(cambios ungueales, leucoplasia)
Análisis cromosómico de cultivos
de linfocitos sanguíneos
sometidos a sobrecarga
Pacientes adultos mayores, inicio
insidioso, médula habitualmente
normocelular o hipercelular
Pacientes muy jóvenes o muy adultos
mayores
Hemólisis (LDH alta, haptoglobina baja,
hemoglobinuria)
Hepatosplenomegalia
Frotis sanguíneo leucoeritroblástico
Adultos mayores, insidioso, neutropenia
Morfología de la médula ósea
Citogenética de la médula ósea
Telómeros cortos, mutaciones de
TERC, TERT, DKC1
Blastos en la capa leucocitaria y
espículas
Disminución de proteínas ancladas
al GPI en la citometría de flujo
Fibrosis en la biopsia medular
Linfocitos grandes granulares en el
frotis periférico
Citometría de flujo
Reorganización del gen del
receptor de linfocitos T
a
Las alteraciones fenotípicas pueden ser sutiles o estar ausentes.
GPI, glucosilfosfoinositol; LDL, lactato deshidrogenasa; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna.
En la insuficiencia medular secundaria, el grado de pancitopenia suele ser
moderado y, por lo general, la enfermedad subyacente resulta evidente en la
anamnesis y la exploración física (p. ej., estigmas de hepatopatía alcohólica,
presencia de otra enfermedad autoinmunitaria o coinfección). Sin embargo, la
pancitopenia tiene múltiples causas, de las cuales la AA no es la más frecuente (tabla
6-2).
Es muy importante distinguir entre las enfermedades medulares primarias (tabla
6-3; fig. 6-2):
AA constitucional que se manifiesta en adultos. Los antecedentes familiares son
muy indicativos. En los árboles genealógicos de la FA a menudo hay casos de
leucemia y mielodisplasia (MDS); las familias con telomeropatía muchas veces
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tienen no solo enfermedades hematológicas malignas, sino también fibrosis
pulmonar y cirrosis hepática; quizá no haya estigmas físicos o encontrarse
únicamente datos sutiles. Se debe efectuar pruebas para detectar FA en pacientes
menores de 40 años (o mayores, si la anamnesis o la exploración son indicativas).
Aunque, clásicamente, en la FA y la DKC se han descrito alteraciones fenotípicas,
los pacientes con AA constitucional de inicio en la edad adulta pueden tener signos
útiles en la exploración física habitual o no presentar hallazgo característico alguno.1
La MDS es hipocelular en ~20% de los casos. Los cambios clásicos de la AA, si
están presentes, son leves y se limitan a los eritrocitos. En la MDS, los cambios
megaloblásticos son más extremos; los megacariocitos están conservados y pueden
ser anómalamente pequeños y mononucleares; puede haber un aumento de los
precursores mieloides con desviación izquierda y granulación escasa. El análisis
cromosómico de las células de la MO suele ser normal en la AA, mientras que la
MDS suele asociarse a alteraciones citogenéticas, pero la distinción puede ser tan
difícil que la mejor etiqueta diagnóstica de algunos pacientes es AA/MDS.
PNH/AA. La expansión de clones PNH de tamaño pequeño es frecuente (en hasta
50% de los casos en la presentación) en el contexto de la insuficiencia medular,
ahora que la citometría de flujo ha sustituido a la prueba de Ham. El crecimiento del
tamaño del clon a lo largo del tiempo propicia hemólisis clínica. La trombosis es
poco frecuente.
La leucemia linfocítica aguda en niños y la AML en adultos mayores en ocasiones
se manifiesta con pancitopenia e hipocelularidad medular.
La mielofibrosis tiene un cuadro sanguíneo leucoeritroblástico característico, la
punción medular es seca (en lugar de acuosa, como en la AA) y es frecuente la
hepatoesplenomegalia.
La linfocitosis de linfocitos grandes granulares se caracteriza por neutropenia
prolongada y, con menos frecuencia, anemia, trombocitopenia y aumento del
número de linfocitos grandes granulares en la sangre periférica. La MO suele ser
celular; el diagnóstico se basa en la citometría de flujo o en los datos moleculares de
reorganización del receptor de los linfocitos T.
106
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FIGURA 6-2 Diagnóstico diferencial de las citopenias.
AA, anemia aplásica; MO médula ósea; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria paroxística
nocturna.
Tabla 6-4 Comparación entre trasplante de médula ósea e inmunodepresión
Limitaciones
Trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas
Inmunodepresión
Aplicabilidad
Hermano con compatibilidad HLA
Todos
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Precio
Límites de edad
Resultado
Toxicidad a corto plazo
Efectos a largo plazo
Elevado
Mejor en niños
Adultos <40 años de edad
Supervivencia a largo plazo de 65%-90%
10%-30% mueren por GVHD, infección,
neumonitis, hepatopatía venoclusiva o
fallo del injerto
Curación hemática; pequeño aumento
del riesgo de tumores sólidos
Disfunción orgánica secundaria diferida
(endocrina, ósea)
Moderado
Todas las edades
Respuesta hematológica de 70%
Anafilaxis poco frecuente
Curación incompleta con
posibilidad de aparición de
recurrencia y evolución clonal
(MDS, AML)
AML, leucemia aguda mieloblástica; GVHD, enfermedad injerto contra huésped; HLA, antígeno leucocítico
humano; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna.
Hay AA grave si se cumplen 2 de 3 criterios del recuento de la sangre periférica
(Camitta):
Recuento de neutrófilos absoluto (ANC, absolute neutrophil count) <500/μL.
Recuento plaquetario <20 000/μL.
Recuento de reticulocitos (automático) <60 000/μL.
Tratamientos definitivos
El tratamiento definitivo de la AA es el trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (HSCT) alogénico o la inmunodepresión; ambos han modificado la
evolución natural de esta enfermedad, con una supervivencia de 80% a los cinco años
en los pacientes a quienes se realiza cualquiera de estos abordajes.⁴ El apoyo con
factores de crecimiento, solos o con transfusiones, produce un efecto beneficioso
crónico a largo plazo no demostrado y es poco probable que aborde la fisiopatología
subyacente de la enfermedad. Las principales distinciones entre la inmunodepresión y
el HSCT se muestran en la tabla 6-4.
El HSCT cura la AA. La mayoría de los trasplantes se realizan con un donante
hermano histocompatible, y la mayoría de los receptores son jóvenes. La
supervivencia a largo plazo total es de cerca de 70%-80%, y se han observado
mejores resultados en niños.5,6 Se prefiere el HSCT en pacientes de hasta
aproximadamente 20 años de edad con un donante adecuado. En el
acondicionamiento actual, basado en ciclofosfamida, los principales efectos tóxicos
se relacionan con la enfermedad injerto contra huésped (GVHD, graft-versus-host
disease) e infección (que no siempre es fácil distinguir). La GVHD y el riesgo de
mortalidad aumentan con la edad del receptor (>40 años).5,7 El origen de las células
del donante puede ser importante: en estudios retrospectivos recientes, las células
progenitoras movilizadas con factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte colony-stimulating factor) produjeron mayor incidencia de GVHD
crónica y mortalidad en pacientes jóvenes que las células de MO.8-10 Un número
reducido de transfusiones de eritrocitos y plaquetas no parece aumentar el riesgo de
rechazo del injerto, sobre todo en productos sometidos a depleción leucocitaria.11
El 70% de los pacientes carece de un donante hermano con compatibilidad
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adecuada. En la actualidad, el trasplante de donantes no emparentados compatibles
(MUD, matched unrelated donors) es más viable con el desarrollo de inmensos
registros de donantes y de una red eficaz. Los resultados generales han sido
aproximadamente la mitad de positivos, comparados con familiares con
compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte
antigen), aunque los resultados mejoran con la modificación de los regímenes de
acondicionamiento y la tipificación molecular de alta resolución para la selección de
los donantes;12,13 en más estudios recientes, los resultados con fuentes de donantes
alternativas son próximos a los resultados del trasplante estándar, en particular en los
pacientes más jóvenes.14-16 La búsqueda de donantes se debe iniciar temprano en
pacientes jóvenes que podrían ser más adelante candidatos a un MUD en caso de
fracaso o inmunodepresión. Debe señalarse que la tasa de éxito en la identificación
de un MUD adecuado disminuye en Estados Unidos en pacientes no caucásicos
tanto como en afroamericanos e hispanos. Por motivos que no están claros, el
trasplante de sangre del cordón umbilical se ha asociado con malos resultados en los
estados de insuficiencia medular.17 En la práctica actual, el trasplante de donante no
emparentado se ofrece a los niños en quienes un ciclo único de inmunodepresión no
ha sido eficaz y a los adultos resistentes a múltiples ciclos de globulina
antitimocítica (ATG, antithymocyte globulin) y otros tratamientos, como
eltrombopag o andrógenos, o ambos. Se han llevado a cabo HSCT de donante
haploidéntico, con ciclofosfamida en los días +3 y +4 (como profilaxis de GVHD)
en series de casos pequeñas en pacientes elegibles que carecen de un donante no
emparentado histocompatible, y permanecen con pancitopenia grave y dependientes
de transfusión después de uno o más periodos de inmunodepresión. Los resultados
preliminares parecen alentadores; sin embargo, en tanto se dispone de datos más
sólidos que incluyan a más pacientes con seguimiento más prolongado, esta
plataforma de HSCT debe considerarse experimental.18
La inmunodepresión con regímenes que combinan ATG y ciclosporina A (CsA) es
el tratamiento estándar. Casi dos tercios de los pacientes mejoran hasta poder
prescindir de la transfusión, y las tasas de supervivencia totales a los cinco años son
comparables a las del HSCT. Casi siempre se prefiere la inmunodepresión en adultos
mayores, sobre todo si no hay una grave disminución del recuento de neutrófilos. Un
protocolo de ATG equina que suele usarse es 40 mg/kg/día durante cuatro días. La
ATG de conejo se administra en una dosis de 3.5 mg/kg/día por cinco días. Durante
las primeras dos semanas se administran corticoesteroides, como metilprednisolona
en dosis de 1 mg/kg, para mejorar la enfermedad del suero. En un reciente estudio de
asignación al azar, la tasa de respuesta hematológica a los seis meses fue menor con
ATG de conejo (37%) que con ATG equina (68%) cuando se administró como
primer tratamiento.19 Esta gran diferencia en la respuesta se tradujo en una menor
supervivencia a los tres años después de la ATG de conejo (70%) comparada con la
equina (94%).19 En un estudio prospectivo efectuado en Europa se mostraron
resultados similares.20 De este modo, la ATG equina es el tratamiento
inmunosupresor inicial preferido en la anemia aplásica grave (SAA, severe aplastic
anemia).
109
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En pacientes que son resistentes a tratamiento o que presentan recaída después de
la administración inicial de ATG equina, puede lograrse su recuperación
hematológica con inmunodepresión repetida. Un segundo periodo de tratamiento con
ATG de conejo o alemtuzumab quizá sea eficaz en pacientes resistentes a
tratamiento; se reportan tasas de respuesta hematológica de alrededor de 30%-40%
con uno u otro régimen.21-23 En la recaída, el alemtuzumab (sin ciclosporina) también
es activo, y produce respuesta hematológica en 55% de los casos, lo cual es
comparable a las tasas reportadas con ATG de conejo en esta situación.22 Como
primera terapia, el alemtuzumab dio malos resultados, con tasas de respuesta de solo
19% en un estudio prospectivo de asignación al azar.22 De este modo, un periodo de
inmunodepresión repetido con ATG de conejo o alemtuzumab puede ser una opción
en pacientes con recaída de SAA y con SAA resistente a tratamiento.
A últimas fechas, un régimen no de inmunodepresión ha surgido como una
alternativa atractiva para los inmunodepresores como terapia de salvamento en
pacientes que muestran resistencia a un periodo inicial de ATG equina. El agonista
del receptor de trombopoyetina, eltrombopag, mostró actividad como terapia única en
pacientes resistentes a ATG equina. En una dosis diaria de 150 mg, eltrombopag
produjo respuesta hematológica en 40%-50% de los pacientes, en casi todos en 2-3
linajes hematopoyéticos.24,25 Este régimen ambulatorio bien tolerado se continuó
hasta que los pacientes no mostraron respuesta, presentaron recaída u obtuvieron una
recuperación robusta de los recuentos, en cuyo caso el fármaco se disminuyó de
manera rápidamente progresiva hasta suspenderlo (lo cual fue posible en cinco
pacientes).24 La evolución clonal en esta cohorte principalmente resistente a
tratamiento ocurrió en 15%-20% de los casos.24,25 El eltrombopag se ha aprobado
como fármaco único en varios países, para su uso en pacientes que tuvieron respuesta
insuficiente a un periodo de inmunodepresión inicial. Cuando el eltrombopag se
añadió a ATG equina y ciclosporina como terapia de primera línea, la combinación
dio por resultado una tasa hematológica general alta (80%-90%) y tasa de respuesta
completa (40%-60%); se obtuvieron mejores resultados cuando los tres fármacos se
administraron a partir del día 1.26 La celularidad de la MO a menudo aumenta en
pacientes que muestran respuesta, y en los análisis de laboratorio exploratorios se
observa incremento de células progenitoras, lo cual sugiere que el eltrombopag
estimula un compartimiento de células hematopoyéticas primitivas.
Otra opción ajena a la inmunodepresión en el entorno de resistencia al tratamiento
comprende hormonas masculinas, como el danazol. En un reporte reciente se sugirió
que este fármaco puede ser particularmente eficaz en sujetos con una telomeropatía
subyacente; las hormonas sexuales in vitro aumentan la expresión del gen que
codifica para la telomerasa. En un estudio prospectivo fase I/II, se administró danazol
a pacientes con telomeropatía asociada con insuficiencia medular, fibrosis pulmonar
o ambas.27 El danazol pareció aumentar la TL; la mayoría de los pacientes inscritos
experimentaron mejoría hematológica.
Algunos de los principales efectos tóxicos de la ATG son reacción alérgica
inmediata, enfermedad del suero y descenso transitorio de los recuentos sanguíneos.
La anafilaxia es poco frecuente, pero ha llegado a ser mortal, y puede predecirse
110
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mediante las pruebas cutáneas. El tratamiento de la alergia a la ATG es
principalmente sintomático: hidratación intravenosa, antihistamínicos (en la
urticaria), meperidina (para los escalofríos) y aumento de las dosis de
corticoesteroides (en la enfermedad del suero sintomática). La CsA se inicia en una
dosis de 10 mg/kg en adultos y de 12 mg/kg en niños, con ajustes para mantener la
concentración sanguínea en aproximadamente 200-400 ng/mL. Se administra CsA
durante seis meses después de la ATG. Es habitual reducir la dosis de CsA de forma
progresiva tras 6-12 meses, aunque hay pocos datos que respalden esta práctica. En
un estudio retrospectivo efectuado en Italia, se señaló que la reducción progresiva de
la dosis de CsA puede ser útil para prevenir recaídas, aunque, en la experiencia de los
autores, en unos 70 pacientes que respondieron y a los que se redujo de forma
prospectiva la dosis de CsA desde 2003 hasta 2010, se observó un retraso en la
aparición de las recurrencias, si bien, en último término, esto no permitió prevenirlas
al compararlos con los testigos históricos.28,29 Es necesaria la vigilancia del
funcionamiento renal y hepático para evitar la nefrotoxicidad; la hipertensión, la
hipertrofia gingival y los temblores son efectos adversos frecuentes. El alemtuzumab
se suele tolerar bien y los efectos tóxicos relacionados con la infusión son más
manejables que los que produce la ATG. En la AA, aunque la inmunodepresión
(ATG, alemtuzumab) reactiva la infección latente por el virus del herpes e incrementa
la viremia circulante de VEB y de citomegalovirus (CMV), la enfermedad es poco
frecuente, y no es necesario un tratamiento antivírico profiláctico o preventivo
sistemático.22,30
El pronóstico se relaciona claramente con la respuesta hematológica a los tres
meses, sobre todo la magnitud de la recuperación del recuento sanguíneo definida por
el recuento absoluto de reticulocitos y plaquetas.31 El primero de ellos antes del
tratamiento también se correlaciona con una mayor tasa de respuesta y una
supervivencia más prolongada.32,33 En un análisis retrospectivo, el recuento de
neutrófilos no se correlacionó con la respuesta hematológica, aunque sí se asoció con
la mortalidad a corto plazo.34 A pesar de la ausencia de avances en el desarrollo de
regímenes inmunodepresores más eficaces, la supervivencia en la SAA ha mejorado a
lo largo de los años, ante todo en los pacientes que no responden a un ciclo inicial de
ATG equina, de manera que la supervivencia a los cinco años ha aumentado casi tres
veces en este grupo (desde 23% en el decenio de 1990 hasta 57% de los últimos
años).34 Esta mejoría se ha atribuido a un tratamiento sintomático más óptimo (con
antimicóticos) y a tratamientos de rescate más eficaces, como la repetición de la
inmunodepresión y el HSCT de rescate. La incidencia de rechazo del injerto y la tasa
de supervivencia también han mejorado a lo largo del tiempo debido a las mejoras de
los protocolos de trasplante y de tratamiento sintomático, la administración de
inmunoderivados menos inmunógenos y a una mayor compatibilidad HLA entre los
donantes no emparentados y los receptores por la tipificación tisular de alta
resolución.16,35-37 Sin embargo, la incidencia de GVHD aguda y crónica se ha
mantenido estable a lo largo de los años. La utilización de células progenitoras de la
MO (en comparación con la de células CD34+ de la sangre periférica movilizadas) y
el acondicionamiento con alemtuzumab se han asociado con menores tasas de
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incidencia de GVHD.9,10,38
Incluso después de la respuesta hematológica a la ATG, los recuentos sanguíneos
pueden disminuir, en particular cuando se suspende la CsA. En condiciones normales,
es suficiente el reinicio de la CsA, aunque puede ser necesario repetir el tratamiento
con ATG, y la recurrencia es en ocasiones irreversible y mortal. Se produce evolución
a una enfermedad hematológica clonal en aproximadamente 15% de los pacientes en
el decenio siguiente al tratamiento inicial, y se manifiesta como displasia de MO o
alteraciones citogenéticas, sobre todo monosomía 7. La TL antes del tratamiento
puede identificar el aumento del riesgo de evolución clonal a largo plazo. Según
informes de los National Institutes of Health (NIH), los pacientes con menor TL
(ajustada para la edad) tuvieron un riesgo tres veces mayor de adquirir una nueva
alteración citogenética, riesgo que fue 5-6 veces mayor para la monosomía 7 y las
alteraciones citogenéticas complejas, en comparación con mayor TL antes del
tratamiento.39,40 Estas diferencias se tradujeron en una menor supervivencia asociada
con telómeros cortos (66%) que a telómeros largos (84% a los seis años).
Otros tratamientos que a veces son eficaces son combinaciones de factores de
crecimiento (eritropoyetina y G-CSF), andrógenos y dosis elevadas de
ciclofosfamida (que es prohibitivamente tóxica por la prolongada neutropenia que
induce).41,42 El abordaje terapéutico de los autores se muestra en la figura 6-3.
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La PNH es una enfermedad clonal de la MO poco frecuente que puede producir una
tríada clínica de: 1) hemólisis; 2) trombosis venosa (y raras veces arterial), y 3) AA.43
112
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FIGURA 6-3 Tratamiento de la anemia aplásica grave.
ANC, recuento absoluto de neutrófilos; ATG, globulina antitimocítica; MO, médula ósea; CsA, ciclosporina
A; HSCT, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; MUD, donante no emparentado compatible.
113
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Etiología y fisiopatología
Se produce una mutación somática de un gen denominado PIG-A en una célula
progenitora hematopoyética.
Da lugar a una síntesis deficitaria de una porción glucolipídica denominada anclaje
de glucosilfosfoinositol (GPI).
Ausencia de presentación en la superficie celular de una extensa familia de proteínas
unidas a GPI.
La ausencia de una de estas proteínas, CD59, en la superficie celular de los
eritrocitos hace que sean susceptibles a la hemólisis por el complemento y a la
hemólisis intravascular.
Las células con mutación de PIG-A probablemente estén presentes en la MO adulta
normal, aunque la expansión clonal de estas células es poco frecuente excepto, y de
forma particular, en la AA (~50% de los casos) y en el MDS, donde pueden variar
de tamaño desde clones pequeños a grandes.
Se desconoce qué proteínas ancladas a GPI son importantes para permitir la
expansión clonal en la AA y los MDS, y para determinar la predisposición a la
trombosis.
Características clínicas
Hemólisis intravascular, clásicamente como episodios periódicos de orina oscura
por la mañana, aunque también se manifiesta como destrucción continua de los
eritrocitos y sin hemoglobinuria.
Trombosis venosa en localizaciones poco habituales, en particular las venas
hepáticas, mesentérica y porta, y en venas intracraneales.
Insuficiencia medular, AA manifiesta o funcionamiento medular inadecuado a pesar
de una histología relativamente celular.
Diagnóstico
En general, la hemólisis intravascular es poco habitual (cap. 3) y se debe sospechar
PNH cuando haya una historia indicativa, hemoglobinuria y elevación de la lactatodeshidrogenasa
(LDH).
También
puede
haber
ferropenia
y
neutropenia/trombocitopenia.
Los pacientes con PNH pueden consultar con dolor abdominal por síndrome de
Budd-Chiari o con síntomas de accidente cerebrovascular.
Se debe buscar la expansión clonal de la PNH en pacientes con AA y MDS. La
citometría de flujo de la sangre periférica ofrece datos sobre la PNH mediante la
cuantificación de las proteínas ancladas a GPI en los eritrocitos y los granulocitos
(estos últimos, sobre todo en pacientes transfundidos). Sin embargo, la hemólisis y la
trombosis graves suelen producirse solo en pacientes con clones grandes (>50%).
Tratamiento
La evolución es muy variable y el tamaño del clon oscila desde uno pequeño y sin
consecuencias clínicas hasta otro grande y asociado con hemólisis clínica. Los
114
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pacientes que después del tratamiento inmunodepresor tienen AA con clones
expandidos quizá sean asintomáticos; una hemólisis moderada e intermitente que se
trata con transfusiones de manera aislada es compatible con una supervivencia
prolongada; por el contrario, la PNH en ocasiones se asocia con episodios
trombóticos muy graves. En algunos pacientes los clones desaparecen de forma
espontánea.
Transfusiones para mantener concentraciones de hemoglobina compatibles con una
actividad plena. No es necesario el uso de eritrocitos lavados.
En ocasiones se requieren suplementos de hierro; la pérdida de hemoglobina como
consecuencia de la destrucción intravascular previene la hemocromatosis secundaria.
Se han empleado corticoesteroides, habitualmente en dosis moderadas (30-50 mg de
prednisona en días alternos), para controlar la hemólisis, aunque nunca se han
estudiado de manera rigurosa. A veces está justificado un ensayo breve en pacientes
con destrucción continua de los eritrocitos.
La insuficiencia medular que se manifiesta como AA franca con PNH asociada se
debe tratar con HSCT o inmunodepresión (véase antes).
La mayoría de los pacientes de las series occidentales mueren por complicaciones
trombóticas, y las trombosis, una vez que se han producido, pueden ser resistentes a
la anticoagulación. En un estudio no controlado se ha señalado que la profilaxis con
warfarina es eficaz, aunque no está claro el riesgo relativo de hemorragia secundaria
a la anticoagulación crónica durante años, o incluso décadas, en esta población.44
El HSCT es el único tratamiento curativo, aunque quizá se asocie con un mayor
riesgo en la PNH por las enfermedades comórbidas; los regímenes de
acondicionamiento no mieloablativos llegan a prolongar la supervivencia.11,45 Quizá
sea pertinente plantear el trasplante en pacientes jóvenes con insuficiencia medular
grave o complicaciones trombóticas. Sin embargo, la supervivencia es peor en
quienes tuvieron un evento trombótico previo en comparación con quienes
únicamente presentaron la forma hemolítica de la enfermedad (sin trombosis
previa).46
La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado el eculizumab (un
anticuerpo monoclonal dirigido contra el componente activo de C5) en pacientes con
PNH, el cual ya está disponible en el mercado. En un extenso estudio multicéntrico
y prospectivo, dicho fármaco bloqueó la hemólisis intravascular, lo que se tradujo en
una mejoría clínicamente significativa de la anemia, las necesidades de transfusión y
los parámetros de la calidad de vida.47,48 El eculizumab también redujo claramente
el riesgo de trombosis clínica en pacientes con PNH, que es la principal causa de
morbilidad y mortalidad en esta enfermedad.49 La vacuna meningocócica es
indispensable al menos 14 días antes de empezar la administración de eculizumab, y
los pacientes también deben mantenerse en un régimen apropiado de antibiótico
profiláctico. Los resultados a largo plazo indican que el eculizumab cambia la
evolución natural de la enfermedad, y la esperanza de vida de pacientes con PNH
puede ser similar a la de la población general.50 En algunos casos, la anemia
persiste, el eculizumab no bloquea por completo la hemólisis, o ambas
situaciones;51,52 cuando esto sucede, la dosis se puede aumentar a 1 200 mg cada
115
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dos semanas, acortar el intervalo entre la infusión desde 14 hasta 10 días o ambos.
La eficacia de los corticoesteroides en estas circunstancias es variable y no ha sido
demostrada.
APLASIA ERITROCITARIA PURA
La PRCA es una anemia con ausencia de reticulocitos y células precursoras eritroides
en la MO;53 esa poco frecuente anemia arregenerativa se asocia con diversas
entidades clínicas y suele responder al tratamiento.
Etiología y fisiopatología
La PRCA constitucional es la anemia de Diamond-Blackfan (DBA, DiamondBlackfan anemia) y es secundaria a mutaciones hereditarias de genes de proteínas
ribosómicas (véase a continuación).
La PRCA adquirida a menudo se comporta como una enfermedad de mecanismo
inmunitario. Las asociaciones clínicas son timoma (aunque probablemente aparezca
en <10% de los casos de PRCA), síndromes del colágeno-vasculares, miastenia
grave, leucemia linfática crónica y leucemia de linfocitos grandes granulares.
También se puede observar PRCA en los MDS, en especial con síndrome de 5q. El
fenotipo se debe a la pérdida adquirida del gen de una proteína ribosómica (RPS14)
del cromosoma 5, como ocurre en la línea germinal en la DBA.
La infección por el parvovirus B19 produce exantema infeccioso (“quinta
enfermedad”) en niños y crisis aplásicas transitorias en pacientes con hemólisis
subyacente. La infección vírica suele finalizar por la producción de anticuerpos
neutralizantes. La persistencia del parvovirus se debe a la imposibilidad de poner en
marcha una respuesta humoral neutralizante, lo que causa destrucción crónica de
precursores eritroides y anemia. Llega a ocurrir persistencia del parvovirus B19 en
pacientes inmunodeprimidos: en inmunodeficiencias congénitas (síndrome de
Nezelof), iatrógenas (fármacos inmunodepresores y quimioterapia citotóxica) y en la
inmunodeficiencia inducida por la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Los reticulocitos se encuentran en niveles muy bajos o ausentes; habitualmente no
hay células precursoras eritroides, aunque quizá haya algunos normoblastos en la
MO. Hay indicios morfológicos: los pronormoblastos gigantes indican infección por
parvovirus, y los micromegacariocitos mononucleares, síndrome de 5q. Otros
recuentos sanguíneos son normales, al igual que la citogenética (excepto la PRCA
asociada con MDS).
Es preciso, mediante tomografía computarizada (TC), excluir la presencia de un
timoma.
En la infección persistente por parvovirus y PRCA, los anticuerpos contra el virus
suelen estar ausentes, o quizá se encuentre únicamente inmunoglobulina M (IgM); el
116
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virus se puede detectar en la sangre mediante hibridación del ADN.
Tratamiento
En la DBA, el tratamiento estándar son los corticoesteroides; los pacientes pueden
depender de dosis muy bajas y las recaídas tal vez no siempre respondan al reinicio
del tratamiento.
En la PRCA adquirida el primer tratamiento lo constituyen, habitualmente,
corticoesteroides en dosis moderadas, seguidos por otros inmunodepresores, como
CsA, ATG o fármacos citotóxicos, como azatioprina o ciclofosfamida por vía oral
en dosis moderadas. En algunas descripciones de casos, los anticuerpos
monoclonales contra CD20 (rituximab) y CD25 (daclizumab) han sido eficaces.54
La PRCA asociada con un clon de leucemia linfocítica granular grande en ocasiones
muestra alta capacidad de respuesta a la monoterapia con alemtuzumab.55
Se debe extirpar los timomas debido a que son localmente invasores, pero la cirugía
no resuelve necesariamente la anemia.
La infección persistente por el parvovirus B19 responde a las inmunoglobulinas
intravenosas en dosis de 0.4 g/kg/día durante 5-10 días. Los pacientes con viremia
elevada, sobre todo en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, pueden tener
recaídas y precisan repetición periódica del tratamiento.
AGRANULOCITOSIS
La agranulocitosis es la neutropenia grave con ausencia completa o parcial de células
precursoras mieloides.
Etiología y fisiopatología
La mayoría de los casos de agranulocitosis se asocian a fármacos (tabla 6-5). La
aplasia leucocitaria pura idiopática (sin exposición a un fármaco sospechoso) es muy
infrecuente (y, al igual que la PRCA, también se puede asociar con timoma).56,57
Los mecanismos de destrucción medicamentosa de los precursores de granulocitos
incluyen efectos directos (como con la clorpromazina) y mediados por un
mecanismo inmunitario (por anticuerpos) (como con el metamizol sódico) (tabla 66).
Diagnóstico y tratamiento
El paciente suele ser una persona mayor con antecedentes de exposición manifiesta a
un fármaco implicado, habitualmente con inicio en los seis meses previos. La
ausencia de neutrófilos en el frotis debe llevar a la realización de un estudio de la
MO confirmatorio.
Las manifestaciones clásicas son fiebre y faringitis.
La recuperación se produce de forma espontánea, aunque en un periodo muy
variable que abarca desde pocos días hasta varias semanas. Casi siempre se
administra G-CSF o factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos
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(GM-CSF), aunque no hay datos claros sobre su eficacia.
En caso de fiebre y signos de infección es necesaria la administración rápida de
antibióticos de amplio espectro por vía parenteral.
La mortalidad aún es elevada (~10%) debido a la combinación de la edad del
paciente, las enfermedades comórbidas y la sepsis mortal.
SÍNDROMES CONSTITUCIONALES DE
INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA ÓSEA
De entre los padecimientos constitucionales que se manifiestan con AA, es
importante analizar la FA y la DKC (tabla 6-7). En ambas se han identificado los
genes mutados, que son importantes para las funciones de la célula; tienen,
respectivamente, una participación fundamental en la estabilidad genómica y el
mantenimiento de los telómeros. Más adelante se presenta un algoritmo para el
estudio de laboratorio dirigido a excluir FA y DKC.
Tabla 6-5 Fármacos asociados con agranulocitosis
Metales pesados
Oro
Compuestos de arsénico
Analgésicos
Aminopiridinas, metamizol sódico
Butazonas
Indometacina
Ibuprofeno
Paracetamol
Ácido paraminosalicílico
Sulindaco
Antipsicóticos, sedantes, antidepresivos
Fenotiazinas
Tricíclicos
Clordiazepóxido
Barbitúricos
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Anticonvulsivos
Fenitoína
Etosuximida
Carbamazepina
Fármacos antitiroideos
Propiltiouracilo
Tiamazol
Fármacos cardiovasculares
Procainamida
Captopril
Nifedipino
Quinidina
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Propranolol
Metildopa
Propafenona
Aprindina
Sulfamidas
Tiazidas diuréticas como espironolactona y acetazolamida
Hipoglucemiantes orales
Sulfasalazina
Dapsona
Antibióticos sulfamidas
Antibióticos
Antibióticos sulfamidas
Pirimetamina
Penicilinas
Cefalosporinas
Macrólidos
Vancomicina
Clindamicina
Aminoglucósidos
Antituberculosos
Levamisol
Antipalúdicos
Mebendazol
Antimicóticos
Fluconazol
Antivíricos
Zidovudina
Antihistamínicos
Cimetidina
Ranitidina
Clorfenamina
Varios
Isotretinoína
Omeprazol
Colchicina
Alopurinol
Aminoglutetimida
Metoclopramida
Ticlopidina
Tamoxifeno
Penicilamina
Insecticidas
Tintes para el cabello
Medicamentos herbales (p. ej., chinos)
ANEMIA DE FANCONI
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Herencia autosómica recesiva (en la mayoría de los genes FA) o ligada a X
(FANCB); es el más frecuente de los síndromes constitucionales y se presenta en
todas las razas; se diagnostica por la positividad de la prueba de rotura cromosómica
(véase más adelante).
Mutaciones de 1 de por lo menos 20 genes: FANCA, FANCB, FANCC,
FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI,
FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C,
FANCP/SLX4, FANCQ/ERCC4, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCT/ UBE2T,
FANCU/XRCC2 y MAD2L2/REV7.
Criterios principales de pancitopenia, hiperpigmentación, malformaciones
esqueléticas, talla baja e hipogonadismo.
En ocasiones hay malformaciones de ojos, oídos, en los aparatos genitourinario y
digestivo, cardiopulmonares y del sistema nervioso central.
La FA es muy heterogénea en cuanto al grado y número de manifestaciones clínicas,
y puede diagnosticarse de forma errónea (o no llegar a diagnosticarse) a los
pacientes que tienen únicamente malformaciones congénitas o alteraciones
hematológicas.
Tabla 6-6 Agranulocitosis inmunitaria y tóxica
Parámetros
Inmunitaria
Tóxica
Fármaco
paradigmático
Tiempo hasta el
inicio
Clínica
Aminopirina
Fenotiazina
Días a semanas
De semanas a meses
Aguda, a menudo síntomas
explosivos
Recurrencia rápida con dosis baja
de prueba
Leucoaglutininas
A menudo asintomática o inicio insidioso
Reintroducción
Laboratorio
Periodo de latencia; es necesaria una dosis
elevada
Datos de toxicidad celular directa o mediada
por metabolitos
Manifestaciones clínicas
Debe sospecharse el diagnóstico cuando un niño consulta con lesiones cutáneas
hiperpigmentadas o hipopigmentadas, talla baja (crecimiento escaso),
malformaciones de la extremidad superior o del pulgar, hipogonadismo masculino,
microcefalia, alteraciones faciales características (como ensanchamiento de la base
nasal, pliegues epicánticos y micrognatia) y malformaciones renales estructurales.
Cuando esta constelación de malformaciones físicas está acompañada por
insuficiencia de la MO (que muchas veces puede llevar a la evaluación médica
inicial), la confirmación del diagnóstico se realiza mediante análisis estándar de
roturas cromosómicas con diepoxibutano (DEB) o con mitomicina C (MMC) (véase
a continuación).
La media de edad al diagnóstico es de 8-9 años.
Pruebas diagnósticas
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Análisis de roturas cromosómicas con DEB o MMC, en células de la sangre
periférica.
Basadas solo en la definición de la prueba con DEB, un 40% de los pacientes quizá
no tengan malformaciones físicas graves. Estos sujetos con FA con aspecto normal
suelen pasar desapercibidos, salvo que haya un elevado índice de sospecha de
enfermedad familiar.
El diagnóstico de FA en pacientes de mayor edad es difícil. Aunque la media de
edad al diagnóstico está en la primera década de la vida, se ha descrito FA en la
quinta y sexta décadas de la vida.
Manifestaciones hematológicas y predisposición al cáncer
Los síntomas y signos de la FA suelen relacionarse con la manifestación
hematológica de citopenias por insuficiencia medular. Muchas veces se observa
trombocitopenia o leucopenia antes de la pancitopenia completa; además, la
pancitopenia por lo general empeora con el tiempo. Casi todos los pacientes con FA
presentarán alteraciones hematológicas a lo largo de la vida. La eritropoyesis suele
ser macrocítica.
Clásicamente, la MO es hipocelular y tiene infiltración grasa, indistinguible del
cuadro de AA adquirida. El estudio microscópico de la MO puede mostrar
diseritrocitopoyesis y displasia. Algunos pacientes no presentan ni tienen desde el
inicio, un MDS definido morfológicamente o una AML manifiesta.
El riesgo bruto de leucemia (exclusivo del MDS) va de 5%-10%, mientras que la
incidencia acumulada de leucemia es de ~10% a los 25 años. Se reconoce con menos
frecuencia la probabilidad de presentar MDS, de un 5%, lo que parece
correlacionarse con un mal pronóstico en pacientes con FA. En estos últimos
(independientemente de que cumplan o no los criterios morfológicos medulares de
un MDS definido) suelen encontrarse alteraciones cariotípicas clonales, idénticas a
las de los pacientes con MDS sin FA y de los que tienen AML. Sin embargo, no es
del todo claro el significado pronóstico de estas alteraciones cromosómicas clonales
en sujetos con FA, pues las alteraciones citogenéticas suelen fluctuar a lo largo del
tiempo. Determinadas alteraciones clonales, como las ganancias del cromosoma 3q,
se pueden asociar a mal pronóstico.
Son frecuentes las neoplasias malignas de órganos sólidos, con un riesgo bruto total
de 5%-10% (el riesgo aumenta con la edad, porque los pacientes que han
sobrevivido hasta la adultez presentan tumores sólidos). Son particularmente
frecuentes los cánceres vulvares, esofágicos y de cabeza y cuello. Además de estos
tumores de (supuesta) nueva aparición, un grupo de supervivientes a largo plazo a
un trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell transplant) presentarán
neoplasias malignas secundarias, por lo regular de cabeza y cuello.
Los pacientes con mutaciones bialélicas en FANCD1/BRCA2,
FANCJ/BACH1/BRIP1 y FANCN/PALB2, como se ha demostrado hasta ahora, se
presentan con un fenotipo de FA asociado con cánceres y leucemia durante la niñez.
Los heterocigotos para FANCD1/BRCA2, FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCN/PALB2 y
FANCS/BRCA1 tienen riesgo aumentado de cáncer de mama y de otros cánceres.
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Trasplante de células progenitoras y tratamiento sintomático
El SCT alogénico con un familiar con HLA compatible como donante es el único
tratamiento curativo de las manifestaciones hematológicas de la FA (aplasia o
MDS). En condiciones normales se debe utilizar dosis reducidas de ciclofosfamida e
irradiación para evitar la toxicidad grave debido a la quimiosensibilidad y
radiosensibilidad de los pacientes con FA. Los centros de trasplante, que de forma
general adoptaron este régimen de acondicionamiento modificado con o sin
irradiación toracoabdominal, han descrito buenos resultados en pacientes con FA
que inicialmente no tenían leucemia ni transformación preleucémica.
El trasplante de células de sangre del cordón umbilical de donantes emparentados
también se ha aplicado con éxito a un pequeño número de pacientes con FA. En
algunos individuos con FA ha tenido éxito el HSCT de sangre del cordón de
donantes no emparentados.
Los pacientes jóvenes con un hermano con antígenos HLA compatibles deben
tratarse, preferiblemente, mediante HSCT en las fases más tempranas de la
insuficiencia medular. Sin embargo, la mayoría no tienen un donante con antígenos
HLA idénticos y dependen de la identificación de donantes compatibles,
emparentados o no, pero no hermanos. Se ha realizado a un pequeño número de
pacientes con FA un HSCT de estas fuentes alternativas (donantes compatibles sin
relación y familiares haploidénticos) para tratar la aplasia o los MDS, con o sin
alteraciones cromosómicas clonales. En general, los resultados de estos trasplantes
han sido inferiores a los de hermanos donantes compatibles, aunque están
mejorando.
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Los pacientes que no tienen un donante adecuado con compatibilidad HLA (ya
sea un hermano o un donante compatible sin relación) quizá se beneficien de la
administración crónica de andrógenos o de factores de crecimiento hematopoyéticos,
que pueden actuar como medidas temporizadoras.
Andrógenos
Se ha demostrado que los andrógenos inducen respuestas hematológicas en ~50% de
los pacientes con FA, aunque su eficacia en el aumento de los recuentos sanguíneos
puede no ser duradera ni completa en todas las estirpes. En condiciones normales, el
tratamiento con andrógenos se inicia cuando el recuento plaquetario es <30 000/μL
de manera continua o si la hemoglobina es <7 g/dL. La oximetolona oral, en una
dosis de 2-5 mg/kg/día, suele combinarse con prednisona, 5-10 mg cada dos días,
para contrarrestar las propiedades anabólicas de la oximetolona con las acciones
catabólicas de los corticoesteroides.
El tratamiento con andrógenos se asocia con efectos tóxicos hepáticos, como
elevación de las transaminasas, colestasis, púrpura hepática y tumores hepáticos.
Vacunación contra el virus del papiloma humano
La vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH) debe considerarse a los
nueve años de edad a fin de disminuir el riesgo de cánceres ginecológicos en mujeres,
y de cánceres orales en todos los individuos.
Factores de crecimiento hematopoyéticos
Las concentraciones de la mayoría de los factores de crecimiento están muy
aumentadas en la FA, al igual que en la AA adquirida, quizá como respuesta
fisiológica compensadora.
Un aspecto preocupante de la administración crónica de factores de crecimiento es el
riesgo teórico de estimular un clon leucémico, particularmente en pacientes
propensos a presentar MDS o AML, o de acelerar el proceso de agotamiento de las
células progenitoras.
En algunos pacientes, la administración crónica de G-CSF puede tener efectos
beneficiosos transitorios sobre múltiples estirpes hematopoyéticas.
DISQUERATOSIS CONGÉNITA (DKC)
La DKC clásica es un síndrome hereditario de insuficiencia de la MO que se
caracteriza por la tríada mucocutánea de pigmentación cutánea anómala, distrofia
ungueal y leucoplasia mucosa.
Se ha observado en muchas razas y se estima que la prevalencia de DKC es de
aproximadamente 1 por cada 1 000 000 de personas.
Se reconocen las formas de la enfermedad recesiva ligada a X (mutaciones de
DKC1), autosómica dominante (mutaciones heterocigotas del componente de ARN
de la telomerasa, TERC, o en TINF2) y autosómica recesiva (mutaciones en CTC1,
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NHP2, NOP10, PARN y WRAP53). Las mutaciones heterocigotas del componente
enzimático de la telomerasa (TERT), igual que en ACD o RTEL1, pueden producir
fenotipos variables.
Se han descrito otras alteraciones (dentales, digestivas, genitourinarias, de
encanecimiento/pérdida de cabello, inmunitarias, neurológicas, oculares, pulmonares
y esqueléticas).
La insuficiencia de la MO es la principal causa de mortalidad temprana, con una
predisposición adicional a las neoplasias malignas y las complicaciones pulmonares
mortales.
Las manifestaciones clínicas de la DKC a menudo aparecen en la infancia, aunque el
intervalo de edad es amplio. Los cambios de la pigmentación cutánea y las
alteraciones ungueales suelen aparecer primero, por lo general, antes de los 10 años
de edad. La insuficiencia medular suele aparecer antes de los 20 años; 80%-90% de
los pacientes habrán presentado alteraciones de la MO a los 30 años. En algunos
pacientes, esas alteraciones aparecen antes que las manifestaciones mucocutáneas y
llevan a un diagnóstico inicial de AA idiopática.
Las manifestaciones clínicas de estos trastornos son muy heterogéneas, lo que hace
difícil y poco fiable el diagnóstico solo por criterios clínicos. En muchos árboles
genealógicos la enfermedad se manifiesta solo en la edad adulta, las manifestaciones
hematológicas varían desde SAA y AML hasta macrocitosis leve, y los familiares
afectados quizá solo presenten neumopatía o hepatopatía.
La oximetolona puede producir respuestas hematológicas duraderas en >50% de los
pacientes con DKC y FA, aunque se les debe seguir de manera cuidadosa para
detectar efectos adversos. Los andrógenos pueden actuar aumentando la
transcripción de TERT.27
El tratamiento definitivo actual es el HSCT alogénico. En pacientes tanto con DKC
como con FA, los protocolos de trasplante de baja intensidad están produciendo un
implante rápido del injerto, son menos tóxicos y ofrecen la posibilidad de reducir el
riesgo de neoplasias malignas secundarias.
Estudio diagnóstico de la anemia aplásica con telómeros cortos
Los telómeros son los extremos de los cromosomas y se mantienen gracias a un
complejo que incluye la enzima transcriptasa inversa de telomerasa (TERT,
telomerase reverse transcriptase), su componente de ARN (TERC), la proteína
disquerina y otras proteínas asociadas (NHP2, NOP10 y GAR1). La medición de la
TL está disponible de manera comercial y debe ser una prueba de cribado en la
mayoría de los casos de SAA, sobre todo en aquellos con una historia clínica típica
(AA moderada y lentamente progresiva) o cuando los antecedentes familiares indican
un síndrome hereditario.
La AA con telómeros cortos es típica de pacientes con DKC. Como actualmente
se conocen los genes mutados en el subtipo recesivo ligado a X (DKC1) y en otros
tipos (TERC y otros) de DKC, es posible sustentar el diagnóstico en una proporción
significativa de pacientes con DKC. En particular, es adecuado realizar cribado del
gen DKC1 si los pacientes son hombres y tienen dos de las siguientes alteraciones:
pigmentación cutánea anómala, distrofia ungueal, leucoplasia o insuficiencia de la
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MO.
Sin embargo, aparte de los pacientes con un árbol genealógico típico de DKC,
también hay casos de AA adquirida con telómeros cortos que pueden tener
mutaciones de TERT y de TERC y que no presentan las alteraciones físicas
observadas en la DKC o que tienen antecedentes familiares indicativos de
telomeropatía. En conjunto, las mutaciones de los genes de la telomerasa (TERC o
TERT, pero no DKC1) parecen explicar los telómeros cortos que se detectan en un
10% de los pacientes con AA, algunos de los cuales responden al tratamiento
inmunodepresor convencional como se aplica a los casos de AA adquirida. La
insuficiencia de órganos distintos a la MO, como el hígado y los pulmones, también
se puede asociar con mutaciones de TERT.
INSUFICIENCIA MEDULAR QUE AFECTA A UNA
SOLA ESTIRPE
Anemia de Diamond-Blackfan
Es, probablemente, el segundo síndrome de insuficiencia medular constitucional más
frecuente, tras la FA.
La mayoría de los pacientes consultan con anemia en el periodo neonatal o en la
lactancia.
Un 30% de los niños afectados tienen diversas malformaciones físicas asociadas.
Son frecuentes las malformaciones del pulgar y de la extremidad superior, así como
craneofaciales. Otras alteraciones son las comunicaciones interauriculares e
interventriculares, las malformaciones urogenitales y el retraso del crecimiento
prenatal o posnatal.
Hay un aumento moderado del riesgo de presentar MDS y otras neoplasias malignas
de órganos sólidos.
Los casos son esporádicos, con la misma distribución por sexos, aunque 10%-25%
de los pacientes tienen antecedentes familiares.
Las mutaciones heterocigotas de los genes de proteínas ribosómicas RPS19, RPS24,
RPS17, RPS6, RPS10, RPS26, RPL5, RPL11 y RPL35A explican la mayoría de los
casos, mientras que los relacionados con GATA1 y TSR2 son hereditarios ligados a
X de alguna manera.
Hallazgos hematológicos
Criterios diagnósticos mínimos de DBA: anemia normocrómica en lactantes (<2
años), recuento de reticulocitos bajo, ausencia o disminución de precursores
eritrocitarios en la MO (<5% de las células nucleadas) y análisis de rotura
cromosómica normal (para descartar FA).
Manifestaciones adicionales: presencia de malformaciones, macrocitosis,
hemoglobina fetal (HbF) elevada y aumento de la concentración eritrocitaria de
adenosina desaminasa (eADA).
Algunos pacientes son identificados pasados los dos años de edad, luego de
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diagnosticar por primera vez a un familiar más grave.
La anemia suele ser grave en el momento del diagnóstico (de forma habitual,
macrocítica).
El aspirado de la MO suele ser normocelular, pero hay marcada disminución o
ausencia de eritroblastos. Las otras estirpes celulares son normales, aunque en fases
posteriores de la evolución puede aparecer neutropenia de leve a moderada o
trombocitopenia, o ambas.
La progresión de la carencia eritroide de una sola estirpe de la DBA a pancitopenia y
AA es rara, pero posible.
El diagnóstico diferencial incluye la eritroblastopenia transitoria infantil (TEC,
transient erythroblastopenia of childhood). La morfología de la MO es similar en la
TEC y en la DBA, aunque la primera es autolimitada, con recuperación en 5-10
semanas.
Tratamiento
El tratamiento inicial de la DBA son las transfusiones, aunque la administración
crónica de eritrocitos puede producir hemocromatosis secundaria.
Los corticoesteroides son el pilar del tratamiento y al menos 50% de los pacientes
responden a ellos. No hay ningún factor conocido que permita predecir la respuesta
a los esteroides, y se producen recurrencias tardías. Durante el tratamiento, algunos
pacientes pueden recuperar la sensibilidad a los corticoesteroides o, incluso, llegar a
una remisión espontánea.
El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico es una opción terapéutica en la DBA
en pacientes resistentes a los esteroides.
Se ha intentado en la DBA el tratamiento con factores de crecimiento
hematopoyéticos más interleucina-3 (IL-3) o eritropoyetina (EPO).
Síndrome de Shwachman-Diamond
Probablemente sea el tercer síndrome de insuficiencia medular constitucional más
frecuente después de la FA.
Es una alteración autosómica recesiva que suele manifestarse en la lactancia y se
caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina, talla baja y disfunción de la MO.
Las mutaciones del gen SBDS explican alrededor de 90% de los casos.
Parece que la proteína SBDS participa en múltiples procesos, entre ellos la
maduración de los ribosomas.
Otras manifestaciones clínicas son: disostosis metafisaria, displasia epifisaria,
disfunción inmunitaria, hepatopatías, insuficiencia del crecimiento, defectos
tubulares renales, diabetes mellitus insulinodependiente y retraso psicomotor.
Manifestaciones hematológicas: neutropenia, elevación de la concentración de HbF,
anemia, trombocitopenia, alteración de la quimiotaxia de neutrófilos.
Predilección por transformación mieloide maligna y MDS.
Criterios diagnósticos clínicos
Diagnóstico clínico Se debe cumplir la presencia combinada de citopenia
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hematológica de cualquier estirpe (la mayoría de las veces neutropenia) y disfunción
del páncreas exocrino.
Las alteraciones hematológicas pueden incluir las siguientes:
Neutropenia <1.5 × 109/L un mínimo de dos veces en al menos tres meses.
Citopenia hipoproductiva detectada en dos ocasiones durante al menos tres meses.
La disfunción pancreática se puede diagnosticar por los datos siguientes: reducción
de la concentración de enzimas pancreáticas ajustada por la edad (elastasa fecal,
tripsinógeno plasmático, (iso) amilasa plasmática, lipasa plasmática).
Pruebas que sugieren el diagnóstico pero precisan corroboración:
Alteración del análisis de grasa fecal de 72 horas.
Reducción de la concentración de al menos dos vitaminas liposolubles (A, D, E y
K).
Datos de lipomatosis pancreática (p. ej., ecografía, TC, imagen por resonancia
magnética o estudio anatomopatológico del páncreas en la autopsia).
Diagnóstico molecular: mutación bialélica del gen SBDS Positividad del estudio
genético para detectar mutaciones de SBDS de las que se sabe o se predice que son
perjudiciales, por ejemplo, por modelado proteínico o sistemas de expresión de SBDS
mutante.
Tratamiento
El tratamiento de las manifestaciones hematológicas (neutropenia, insuficiencia
medular) puede suponer el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos
con G-CSF. En la neutropenia que no responde a G-CSF, en la SAA, en los MDS y
en la leucemia se puede plantear el HSCT.
Neutropenia congénita grave y neutropenia cíclica
Se describió originalmente como un trastorno autosómico recesivo (síndrome de
Kostmann), aunque la mayoría de los casos de neutropenia congénita grave (SCN,
severe congenital neutropenia) se deben a mutaciones puntuales del gen de la
elastasa de neutrófilos (ELANE o ELA2) que actúan como dominantes. También se
han implicado mutaciones del protooncogén GFI1, que actúa sobre ELANE y lo
reprime. También las mutaciones autosómicas recesivas en G6PC3 o HAX1 pueden
provocar SCN.
Se caracteriza por neutropenia grave y detención de la mielopoyesis en fases
tempranas de la maduración, lo que produce infecciones bacterianas desde el
comienzo de la lactancia.
Más de 90% de estos pacientes responden a G-CSF (filgrastim, lenograstim), con
ANC que pueden mantenerse en aproximadamente 1.0 × 109/L. Los incidentes
adversos son esplenomegalia leve, trombocitopenia moderada, osteoporosis y
transformación maligna en MDS/leucemia. La aparición de aberraciones genéticas
adicionales (mutaciones del receptor de G-CSF o del gen RAS, monosomía 7)
durante la evolución de la enfermedad indica una inestabilidad genética subyacente.
128
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El HSCT aún es el único tratamiento disponible para pacientes refractarios a G-CSF.
La neutropenia cíclica (CN, cyclic neutropenia), producida también por mutaciones
de ELANE, es un trastorno autosómico dominante (esporádico o hereditario) que se
caracteriza por oscilaciones periódicas de los neutrófilos desde cifras casi normales
hasta valores muy bajos, por lo general con una periodicidad de 21 días. Los valores
mínimos del ANC se asocian a fiebre, úlceras bucales, faringitis, sinusitis o
infecciones más graves. Normalmente, la CN se manifiesta por primera vez en la
primera infancia, aunque quizá sea asintomática, y no se ha descrito transformación
a MDS ni a AML. La CN sintomática responde a G-CSF, que de forma habitual
abrevia la fase con valores mínimos y aumenta el ANC, aunque no suele poner fin a
los ciclos.
Trombocitopenia amegacariocítica congénita
Se caracteriza por trombocitopenia grave debida a ausencia de megacariocitos en la
MO desde el nacimiento.
El diagnóstico se basa ante todo en la exclusión de otras formas de trombocitopenia
congénita con megacariopoyesis ineficaz, como la FA.
Las bases moleculares de este padecimiento autosómico recesivo pueden ser
mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas del gen MPL, que codifica el
receptor de la trombopoyetina.
En el momento del diagnóstico, la MO de pacientes con trombocitopenia
amegacariocítica congénita (CAMT, congenital amegakaryocytic
thrombocytopenia) es normocelular, con una representación normal de todas las
estirpes hematopoyéticas, excepto de los megacariocitos. Durante la evolución de la
CAMT, la enfermedad normalmente se transforma en AA.
Se ha demostrado que el SCT es el único tratamiento curativo.
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131
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Los síndromes mielodisplásicos (MDS, myelodysplastic syndromes) constituyen un
grupo heterogéneo de alteraciones de células progenitoras clonales, que se
caracterizan por hematopoyesis ineficaz y una tendencia variable a progresar hacia
leucemia aguda mieloblástica (AML, acute myelogenous leukemia). Los MDS se
diagnostican cada vez más de manera incidental cuando recuentos sanguíneos que se
encuentran un poco fuera de lo normal desencadenan un examen de la médula ósea.
El MDS es una enfermedad propia de adultos de edad avanzada; la mediana es a
mediados de la séptima década de la vida. Los estimados de su incidencia varían de
4-160 por 100 000 habitantes y, en adultos mayores, la tasa llega a ser 10 veces más
alta, lo que hace del MDS una enfermedad hematológica relativamente frecuente.1-3
En un estudio de población bien caracterizado que incluyó biopsias de la médula ósea
para todos los sujetos, la incidencia de MDS en varones de 80 años de edad o más fue
de 35 por 100 000 habitantes.4 La muerte debida a MDS ocurre por las
complicaciones de citopenias, por la progresión a AML o ambas, pero muchos
pacientes sucumben primero a comorbilidades de la vejez.
La mielodisplasia de la médula ósea también se ha observado en la anemia
aplásica, en especial como un evento tardío después de tratamiento inmunodepresor,
durante la evolución de anemia de Fanconi y con hemoglobinuria paroxística
nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) y linfocitosis granular de
células T grandes (T-LGL, T-large granular lymphocytosis), trastornos
linfoproliferativos, y AML precedente (fig. 7-1). La disponibilidad reciente de
análisis de mutación mieloide permite una capacidad sin precedentes para establecer
la característica fundamental de clonalidad que impulsa las citopenias asociadas con
MDS, y es una manera más fiable de distinguir entre este último e imitaciones
fenotípicas (como estados de carencia de micronutrimento).
ETIOLOGÍA
El MDS es una neoplasia mieloide clonal inducida por la adquisición de mutaciones
somáticas y se distingue de la AML por <20% de mieloblastos en la médula ósea. El
132
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MDS casi siempre (85%) es un fenómeno de novo sin una causa antecedente
definitiva. En el MDS secundario (15%), la quimioterapia (agentes alquilantes e
inhibidores de la topoisomerasas) y la radiación ionizante previas son causas claras;
el periodo de latencia entre la exposición y la aparición de MDS secundario por lo
general es de 2-10 años. La radiación ha quedado implicada en los síndromes de
insuficiencia de la médula ósea; históricamente se ha reportado en individuos con
exposición ocupacional y accidental, y en víctimas de explosiones atómicas; también
se asocia con exposición a solventes y con tabaquismo. El MDS durante la niñez es
muy raro (tasa de incidencia = 0.01/100 000); puede observarse de novo o en
pacientes con un antecedente de anemia aplásica adquirida o constitucional, en
especial anemia de Fanconi. El MDS al principio de la adultez, <40 años de edad,
también es raro y debe dar pie a investigar una causa hereditaria.
Por lo regular, la médula ósea es hipercelular, lo cual significa que la
hematopoyesis ineficaz, más que la falta de células progenitoras, causa las citopenias.
En general, el MDS temprano (anemia resistente a tratamiento) se caracteriza por una
expansión clonal de células progenitoras mielodisplásicas, con diferenciación
defectuosa y apoptosis aumentada de precursores mieloides y eritroides. El MDS
tardío (en transición a leucemia) se asocia con apoptosis reducida. Si bien el defecto
principal yace en las células progenitoras hematopoyéticas, factores inmunitarios y el
microambiente de la médula ósea contribuyen a la insuficiencia de esta última. Hay
anomalías importantes de la apoptosis, los perfiles de citocinas, la angiogénesis y el
repertorio de células T. Anormalidades genéticas específicas, en particular del
cromosoma 7 y un cariotipo complejo, predisponen a transformación leucémica. En
contraste, 5q-, del 20q y Y, son anomalías cromosómicas recurrentes que no se
asocian a un riesgo alto de transformación.
FIGURA 7-1 Hematopoyesis clonal y síndrome mielodisplásico. Estados hematopoyéticos clonales y no
clonales, y su relación correspondiente con MDS están representados como un diagrama de Venn. A la
izquierda se muestran ejemplos de estados no clonales que imitan las citopenias y la displasia morfológica
que se observan en el MDS, mientras que en el diagrama de en medio se muestra la relación entre MDS y
otros padecimientos de insuficiencia de la médula ósea. Se designa que los pacientes con citopenias
inexplicables que no satisfacen los criterios para MDS tienen ICUS o CCUS si se identifica clonalidad con un
133
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riesgo desconocido de aparición de MDS.
AML, leucemia aguda mieloblástica; CCUS, citopenias clonales de importancia indeterminada; ICUS,
citopenias idiopáticas de importancia indeterminada; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria
paroxística nocturna; SAA, anemia aplástica grave; T-LGL, linfocitosis granular de células T grandes.
Adaptada de Bejar R. Myelodysplastic syndromes diagnosis: what is the role of molecular testing? Curr
Hematol Malig Rep. 2015;10:282-291.
Se siguen logrando avances en el refinamiento de la comprensión de los
mecanismos moleculares que subyacen subtipos de MDS específicos. La información
comprende la identificación de haploinsuficiencia del gen RPS14 del fenotipo de
del(5q), la frecuencia alta de disomía uniparental en pacientes con citogenética de
metafase normal, mutaciones de la proteína espliceosoma (p. ej., SF3B1, U2AF1,
SRSF2), reguladores epigenéticos (DNMT3A, ASXL1, TET2, EZH2, IDH 1/2),
cohesinas y proteínas estructurales (STAG2), factores de proliferación (JAK2, NRAS),
factores de diferenciación (RUNX1, ETV6, SETBP1), y la importancia de la ciclina
D1 en la trisomía 8.5-11
CLONALIDAD Y CARACTERÍSTICAS
MOLECULARES
La hematopoyesis clonal es un dato universal del MDS, apoyada por datos
citogenéticos y de genética molecular.12,13 Además de las células T, casi todas las
células que constituyen la sangre periférica surgen a partir de la clona anormal. La
adquisición de anormalidades genéticas en la clona puede deberse a desequilibrios
cromosómicos (alrededor de 50% de los casos)14 o mutaciones somáticas en genes de
los cuales dependen cánceres mieloides.13 En 80%-90% de los pacientes se
identifican genes asociados con MDS que muestran mutación recurrente, y tienen
repercusiones sobre vías de biología celular fundamentales (tabla 7-1); casi todos
codifican para maquinaria de empalme de ARN mensajero o modificaciones
epigenéticas. Casi todas las mutaciones dan por resultado cambios globales de
patrones de expresión de gen, y pueden afectar la estabilidad genómica, la
dominancia clonal y la progresión de la enfermedad. Solo algunos genes, cuando
muestran mutación, determinan con claridad el fenotipo: SF3B1 con MDS con
sideroblastos en anillo (MDS-RS, MDS with ring sideroblasts),15 ATRX con
talasemia α adquirida, y SRSF2 con síndromes de superposición
mieloproliferativos/MDS.16 Las mutaciones del gen que codifica para espliceosoma
(p. ej., SF3B1) son bastante específicas para el MDS-RS; el empalme de gen alterado
lleva a retención de hierro en las mitocondrias de precursores eritroides y
sideroblastos en anillo.17
Tabla 7-1 Mutaciones de gen somático recurrentes en el MDS
Gen
Factores de empalme
Frecuencia en el MDS (%)
15-30
SF3B1a
SRSF2
5-10
134
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Reguladores epigenéticos
Factores de transcripción
Señalización del factor de crecimiento
U2AF1
ZRS2
TET2
DNMT3A
IDH1/IDH2
ASXL1
EZH2
RUNX1
GATA2
ETV6
TP53
NRAS1/KRAS
JAK2
5-10
5
15-25
12-18
5
10-30
5-10
5-15
<5
<5
5-10
5-10
<5
a
Los pacientes que albergan las mutaciones que aparecen en negritas tienen datos suficientes para indicar
peor pronóstico independiente del IPSS. En cambio, las mutaciones SF3B1 identifican un subgrupo, MDS-RS
y MDS/MPN, cuya evolución es mejor que lo que sugeriría el IPSS-R. Algunos genes, cuando están mutados,
se encuentran de forma más frecuente en otras enfermedades malignas mieloides: SRSF2, NRAS/KRAS, EXH2
y ASXL1 en la CMML; JAK2 en la MPN. Las mutaciones de la línea germinal en GATA2, RUNX1 y ETV6
también se han observado en el MDS.
CMML, leucemia mielomonocítica crónica; IPSS-R, Revised International Prognostic Scoring System; MDS,
síndromes mielodisplásicos; MDS-RS, MDS con sideroblastos en anillo; MPN, neoplasia mieloproliferativa.
La evidencia actual no apoya el uso de mutaciones somáticas solas para el
diagnóstico de MDS.18 en la mayoría de los casos de MDS no se observa un gen
único, y muchos genes están mutados en otros trastornos, con implicaciones clínicas
diferentes. Como un ejemplo, las mutaciones de SF3B1 ocurren en otras
enfermedades hematológica malignas, como la leucemia linfocítica crónica.19 En
ocasiones se identifican mutaciones mieloides somáticas en individuos de edad
avanzada saludables, en ausencia de citopenias o de morfología displásica, por lo
general en los genes DNMT3A o TET2.20 Llamada hematopoyesis clonal de potencial
indeterminado (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential), quienes la
padecen tienen riesgo aumentado de neoplasia mieloide o linfoide, y mortalidad por
todas las causas aumentada.21 El análisis de mutación ayuda a identificar
hematopoyesis clonal y, de acuerdo con el contexto, proporciona información
relevante en clínica. Con todo y eso, el papel de mutaciones somáticas en la
determinación de la progresión o la estabilidad de la enfermedad, así como la
respuesta a la terapia, es el tema de investigación activa.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La anemia es la citopenia más común en el momento de la presentación; sin embargo,
80% de los pacientes tienen grados variables de otras citopenias, a saber,
trombocitopenia y neutropenia.22 Alrededor de 17% de los pacientes de 65 años de
edad o más que presentan anemia inexplicable (“anemia del adulto mayor”) tienen
anormalidades del recuento en sangre periférica congruentes con MDS.23,24 La
hemorragia fuera de proporción con la gravedad de la trombocitopenia es frecuente,
135
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debido a la disfunción de plaquetas. De modo similar, la disfunción de neutrófilos
puede llevar a infecciones por bacterias y hongos sin neutropenia grave.25 La
leucocitosis y la esplenomegalia son raras en ausencia de trastorno de superposición
de MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN, myeloproliferative neoplasm). También
es frecuente que otros padecimientos inmunitarios comórbidos se diagnostiquen
simultáneamente con MDS, por razones que no están bien definidas; los ejemplos son
policondritis recurrente, vasculitis y enfermedades intestinales inflamatorias.26,27 La
evolución clínica del MDS es variable: los pacientes pueden permanecer
asintomáticos o tener anemia leve que progresa a dependencia de transfusión al cabo
de muchos años, mientras que otros tienen una evolución agresiva con pancitopenia
progresiva y evolución rápida a leucemia aguda. Incluso en los casos más avanzados,
es probable que la muerte por citopenias sobrevenga antes de la transformación
leucémica.22
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN
MORFOLÓGICA
Los criterios diagnósticos mínimos para MDS requieren una o varias citopenias
persistentes inexplicables, y evidencia de clonalidad (como en el caso de una
anomalía citogenética que define MDS) o morfología de la médula ósea displásica no
ambigua (displasia en al menos 10% de las células de una de las líneas mieloides, o
blastos excesivos).28,29
El frotis de sangre periférica por lo general muestra macrocitosis, aunque rara vez
puede ser normocítico debido a mutaciones en el gen ATRX que llevan a un
fenotipo de talasemia α adquirida;30 neutrófilos hipogranulares a veces con núcleos
de Pelger-Huët y otros patrones nucleares anormales, y micromegacariocitos
circulantes. Los números importantes de linfocitos granulares grandes deben
suscitar la sospecha de un síndrome de superposición de T-LGL/MDS.
La biopsia de médula ósea con frecuencia es hipercelular, pero puede ser
francamente hipocelular o fibrótica en alrededor de 20% de los casos de MDS. La
fibrosis moderada a grave de la médula ósea, aunque se caracteriza de manera
variable en el estudio histológico, es un importante dato de pronóstico adverso.31,32
La localización anómala de precursores inmaduros cerca de trabéculas óseas es
característica del MDS. En el frotis de aspirado pueden observarse incremento de
mieloblastos y morfología displásica en las líneas leucocitaria o megacariocítica o
ambas. Los megacariocitos mononucleares, pequeños o displásicos son evidencia
de MDS. La displasia eritroide sola es menos específica, pero grandes números de
sideroblastos en anillo identifican un subtipo de MDS específico.
La citopenia idiopática de importancia indeterminada (ICUS, idiopathic cytopenia
of undetermined significance) y la displasia idiopática de importancia
indeterminada (IDUS, idiopathic dysplasia of uncertain significance) se
caracterizan por citopenias y displasia significativas, respectivamente, que no
satisfacen los criterios diagnósticos mínimos para MDS.33 Un subgrupo de
136
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pacientes con ICUS/ IDUS muestra evidencia de hematopoyesis clonal según lo
indica la presencia de mutaciones somáticas en genes relacionados con MDS,
llamadas citopenias clonales de importancia indeterminada (CCUS, clonal
cytopenias of undetermined significance). Si bien la evolución natural de estas
afecciones todavía no se caracteriza del todo, en algunos casos preceden a una
enfermedad mieloide maligna y se investiga la utilidad del seguimiento seriado.
El análisis cromosómico de células de la médula ósea es crucial; los datos
citogenéticos anormales influyen de forma significativa sobre el pronóstico. Incluso
en ausencia de displasia morfológica concluyente, existe la posibilidad de realizar
un diagnóstico presuntivo de MDS en presencia de anormalidades cromosómicas
recurrentes específicas, incluso −5 y −7.29 Alrededor de 50% de los pacientes con
MDS tendrán un cariotipo normal según se determina mediante estudio rutinario
citogenético de metafase.34 La cariotipificación se debe repetir de forma periódica
porque los patrones cromosómicos pueden evolucionar. El análisis de hibridación
fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization) puede proporcionar
información más sutil que la cariotipificación sola. Para pacientes más jóvenes se
recomienda una prueba de fragilidad cromosómica para anemia de Fanconi, incluso
si el examen físico resulta normal. La cariotipificación de matrices de polimorfismo
de un solo nucleótido y las pruebas de mutación somática, aunque en la actualidad
se usan solo en el entorno de investigación, quizá queden más ampliamente
disponibles cuando se aclare la importancia pronóstica de anomalías moleculares
específicas.
La citometría de flujo tiene utilidad limitada; la enumeración de blastos, crucial
para el pronóstico, puede evaluarse mediante estudio morfológico sistemático. No
obstante, la citometría de flujo realizada por un experto puede ser altamente
específica en el diagnóstico de MDS, y puede ofrecer información fenotípica útil,
como PNH o LGL.35
Se necesita tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte
antigen) para evaluar a pacientes más jóvenes para alotrasplante, y puede
proporcionar información predictiva para la capacidad de respuesta a la
inmunodepresión.
En la clasificación morfológica del MDS se usa el esquema emitido por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) (tabla 7-2) que incorpora morfología
displásica, incluso el recuento de blastos, citopenias e información selecta sobre
mutación.29
Tabla 7-2 Clasificación de síndromes mielodisplásicos/neoplasias emitida por
la Organización Mundial de la Salud (OMS)
Nombre
Sideroblastos en anillo
Mieloblastos
MDS con displasia de linaje
único (MDS-SLD)
MDS con displasia de
múltiples linajes (MDSMLD)
MDS con sideroblastos en
anillo (MDS-RS)
<15% (<5%)a
MO <5%, PB <1%, no hay bastones de
Auer
MO <5%, PB <1%, no hay bastones de
Auer
<15% (<5%)a
137
ERRNVPHGLFRVRUJ
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MDS-RS con displasia de
linaje único (MDS-RSSLD)
MDS-RS con displasia de
linaje múltiple (MDS-RSMLD)
MDS con del(5q) aisladab
MDS con blastos excesivos
(MDS-EB)
MDS-EB-1
MDS-EB-2
≥15% / ≥5%a
MO <5%, PB <1%, no hay bastones de
Auer
≥15% / ≥5%a
MO <5%, PB <1%, no hay bastones de
Auer
Ninguno o cualquiera
MO <5%, PB <1%, no hay bastones de
Auer
Ninguno o cualquiera
MO 5%-9% o PB 2%-4%, no hay bastones de Auer
MO 10%-19% o PB 5%-19% o bas-tones
de Auer
MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de
Auer
MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de
Auer
MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de
Auer
MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de
Auer
Ninguno o cualquiera
MDS no clasificable (MDSU)
Con 1% de blastos en la
sangre
Con displasia de línea única
y pancitopenia
Basado en anormalidad
citogenética definitoriac
Ninguno o cualquiera
Citopenia de la niñez
resistente a tratamiento
Ninguno
Ninguno o cualquiera
15%d
MO <5%, PB <2%
a
Si hay mutación SF3B1.
del(5q) sola o con una anormalidad adicional, excepto –7 o del(7q).
c Cariotipo complejo (≥3 anormalidades), anormalidades desequilibradas, como –7/del(7q), del(5q)/5t(5q),
i(17q)t(17p), –13/del(13q) y del(11q), y anormalidades equilibradas, como t(11;16)(q23.3;p13.3), t(3;21)
(q26.2;q22.1) y 5(1;3)(p36.3;q21.2).
d Los casos con ≥15% de sideroblastos en anillo, por definición, tienen displasia eritroide importante, y se
clasifican como MDS-RS-SLD.
MO, médula ósea; MDS, síndromes mielodisplásicos; PB, sangre periférica.
Tomada de Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization
classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391-2405.
b
CRITERIOS PRONÓSTICOS Y SUBTIPOS CON
RELEVANCIA CLÍNICA
La clasificación y el pronóstico exactos de este trastorno muy heterogéneo son
necesarios para individualizar la terapia. Se han desarrollado varios modelos
pronósticos para estratificar el riesgo de pacientes con MDS: el Revised
International Prognostic Scoring System (IPSS-R) es el más funcional (tablas 7-3 y
7-4). Derivada de una serie grande de pacientes con MDS que nunca habían
recibido tratamiento, la información se combina a partir de estudio citogenético,
citopenias y recuento de blastos para generar un puntaje pronóstico que coloca a los
pacientes en cinco grupos de riesgo clínico con riesgos que difieren de progresión a
leucemia aguda y supervivencia.36 Consulte http://www.mds-foundation.org/ipss-rcalculator.
138
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La edad, la fibrosis de la médula ósea y las mutaciones somáticas (tabla 7-1) no se
incluyen en el modelo IPSS-R, pero tienen importancia pronóstica independiente.8
El síndrome 5q- es uno de los varios síndromes de MDS específicos. La deleción de
5q, entre las bandas q31 y q33, está separada en la clasificación de la OMS. Por lo
general, 5q- se manifiesta como anemia, con o sin neutropenia leve, y con recuentos
de plaquetas preservados o altos. El pronóstico es relativamente bueno. Varias
citocinas, factores de crecimiento y sus receptores se encuentran en el locus 5q; la
haploinsuficiencia del gen ribosomal RPS14 se ha identificado como en potencia
causal. La lenalidomida, un análogo de la talidomida, es en especial eficaz en el
síndrome 5q-.
El MDS hipocelular, aunque no está categorizado en esquema alguno, puede
confundirse fácilmente con anemia aplásica, y los pacientes pueden mostrar
respuesta más favorable a la inmunodepresión con globulina antitimocito (ATG,
antithymocyte globulin) o alemtuzumab.
La leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia)
es distinta desde el punto de vista biológico; la OMS ahora la clasifica como una
139
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neoplasia mielodisplásica/MPN, que se comenta en otros capítulos.
El MDS relacionado con terapia (o secundario) es un subtipo importante; constituye
alrededor de 15% de los casos en casi todas las series. Este subtipo tiene la tasa de
progresión más alta (75%) a leucemia aguda, es difícil de tratar, y es rápidamente
mortal. La mayoría de los pacientes tienen anomalías cromosómicas recurrentes: las
deleciones en los cromosomas 5 o 7 (o en ambos) ocurren a un intervalo medio de
4-5 años después de la exposición a agentes alquilantes, y las anormalidades de
11q23 se producen en un periodo más corto después de la exposición a inhibidores
de la topoisomerasa II. En pacientes que han recibido quimioterapia en dosis altas,
con rescate con células progenitoras autólogas, se observa una frecuencia muy alta
de MDS relacionado con terapia (hasta 19% a los 10 años), con mayor probabilidad
debido a terapia acumulativa previa, en especial con agentes alquilantes, más que al
trasplante autólogo en sí. En general, el periodo de supervivencia mediana es de
solo nueve meses.
El MDS puede asociarse con LGL. Números importantes de T-LGL circulantes
deben despertar la sospecha de este síndrome de superposición; el diagnóstico se
confirma por un patrón clonal de reordenamiento de gen que codifica para receptor
de células T. Los casos de T-LGL/MDS pueden tener respuestas hematológicas a la
terapia dirigida contra el componente de T-LGL, como ciclosporina (CsA) o
alemtuzumab.
El MDS que se presenta durante la niñez o al principio de la adultez (<40 años) es
poco común, y debe llevar a evaluación de mutaciones hereditarias/de la línea
germinal indicativas de un MDS familiar: anemia de Fanconi, deficiencia de
GATA2, enfermedad de telómero (disqueratosis congénita), síndrome de Li
Fraumeni (TP53), y mutaciones en RUNX1, CEBPA, ANKRD26, ETV6, SRP72 y
DDX41.37
TRATAMIENTOS ESTÁNDAR
En las estrategias terapéuticas se combina cuidado de sostén, supresión de la clona de
MDS y su progenie leucémica, esfuerzos por mejorar la función de la médula ósea, e
intentos curativos con trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell
transplantation) alogénico. Nunca se ha mostrado que la quimioterapia citotóxica,
incluso la inducción de leucemia, mejore la supervivencia a pesar de que los
pacientes alcancen remisión, y en general se considera inútil. El manejo óptimo a
menudo requiere la aplicación de alguno de estos métodos, o de todos, de preferencia
en el contexto de un protocolo de investigación (tabla 7-5). La precisión diagnóstica y
la estratificación de riesgo tienen importancia fundamental en la toma de decisiones
terapéuticas para los MDS. Agrupar a los pacientes en estratos de riesgo más bajo
contra aquellos de riesgo más alto de acuerdo con el IPSS-R es un paso esencial antes
de considerar terapia.
Cuidado de sostén
Las citopenias son el contribuidor único más importante a la mortalidad. El cuidado
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de sostén para mantener recuentos periféricos adecuados, y para prevenir infecciones
o tratarlas, es crucial para el paciente con MDS. Es posible que los adultos mayores
no toleren bien la anemia, incluso moderada, sobre todo en presencia de enfermedad
cardiopulmonar, y el mantenimiento de cifras de hemoglobina más altas (>9 g/dL)
puede mejorar la calidad de vida sin alterar la frecuencia de transfusión.
La eliminación de leucocitos de productos de la sangre y las transfusiones de
plaquetas de donante único, disminuyen el riesgo de una eventual aloinmunización a
plaquetas. Si se adopta un régimen profiláctico, por lo general 10 000/μL es un
umbral de transfusión de plaquetas adecuado. El ácido aminocaproico puede ser útil
en pacientes resistentes a transfusiones de plaquetas, aunque esto no se ha estudiado
en estudios clínicos.
Los neutrófilos pueden ser disfuncionales en la MDS. Las infecciones en el entorno
de neutropenia deben tratarse con prontitud y de manera enérgica.
Con frecuencia se usan factores de crecimiento en el MDS, en las dosis más bajas
que permitan mantener una respuesta.38 Las combinaciones de eritropoyetina y
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colonystimulating factor) son sinérgicas; se observan mejorías hematológicas en 40% de
los pacientes con MDS de bajo grado.39 Las combinaciones de factor de crecimiento
pueden ser eficaces aun cuando factores individuales no mejoran los recuentos de
células sanguíneas. De acuerdo con un modelo predictivo establecido, los pacientes
que requieren <2 unidades de eritrocitos por mes y que tienen una concentración
sérica de eritropoyetina de <500 U/L, tienen una probabilidad más alta de respuesta
(>70%) a la eritropoyetina más G-CSF.39-41 La terapia con eritropoyetina y G-CSF
no parece acelerar la progresión leucémica, pero también hay poca evidencia de
repercusiones positivas sobre la supervivencia. Los agonistas del receptor de
trombopoyetina (etrombopag y romiplostim) han mostrado cierta actividad en
estudios clínicos para MDS, pero su uso aún es por completo de investigación.42 La
trombopoyetina es activa en la estimulación de células progenitoras y progenitoras
hematopoyéticas, y en teoría, de células leucémicas. Por consiguiente, se advierte
que estos fármacos no se usen fuera de estudios hasta que pueda establecerse la
seguridad. A últimas fechas, el eltrombopag como monoterapia no se asoció con un
riesgo aumentado de progresión leucémica cuando se estudió en pacientes con MDS
de riesgo más alto,43 y datos preliminares sobre MDS de riesgo más bajo son
promisorios.
La sobrecarga de hierro es inevitable en pacientes con dependencia prolongada de
transfusión de eritrocitos, y la hiperferritinemia (>2 500 ng/mL) se asocia con
supervivencia inferior, lo que sugiere que la quelación quizá sea beneficiosa.44 Sin
embargo, hay controversias respecto a la terapia con quelación para MDS, porque no
se han realizado estudios definitivos que prueben un beneficio. La quelación de
hierro debe considerarse en pacientes más jóvenes, que no tienen comorbilidades
graves, y que se encuentran en categorías diagnósticas favorables.
Tabla 7-5 Estrategias terapéuticas en investigación para síndrome
mielodisplásico
141
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Sostén/factores de crecimiento
Agonistas del receptor de trombopoyetina (eltrombopag, romiplostim)
Objetivo TGF-β (luspatercept, galunisertib)
HMA más nuevos
HMA oral (SGI-110, CC-486, ASTX727)
Inhibidor de HDAC clase I (mocetinostat, panobinostat)
Terapias combinadas
HMA + ESA, HMA + eltrombopag
Lenalidomida + eltrombopag, lenalidomida + ESA
Objetivos epigenéticos
Inhibidores de IDH1/IDH2
Inhibidores de BET
Inhibidores de punto de control inmunitario
Inhibidores de PD1, PD-L1 (nivolumab, durvalumab)
Inhibidor de CTLA4 (ipilimumab)
Inhibidores de transducción de señal
Inhibidor de PLK-1 (volasertib)
Multicinasa (rigosertib)
Inhibidor de EGFR (erlotinib)
BET, bromodominio y extraterminal; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; ESA, agentes
estimulantes eritropoyéticos; HDAC, histona desacetilasa; HMA, agentes hipometilantes; IDH, isocitrato
deshidrogenasa; LSD, desmetilasa específica para lisina 1; PD1, muerte programada 1; PD-L1, ligando de
muerte programada 1; PLK-1, cinasa tipo polo 1; TGF-β, factor de crecimiento transformante β.
Trasplante de células progenitoras
El SCT alogénico es la única terapia curativa, pero se ha subutilizado particularmente
en el MDS debido a edad más avanzada del receptor, comorbilidades, y a la falta de
disponibilidad de donantes hermanos idénticos en cuanto a HLA. En años recientes,
las opciones de SCT para MDS han evolucionado con rapidez, catalizadas por la
selección cuidadosa de pacientes por medio de mejor estratificación de riesgo,
resultados mejorados con donantes no emparentados o alternos, junto con avances
generales en la tecnología y el cuidado de sostén. El acondicionamiento de intensidad
reducida (RIC, reduced intensity conditioning) ha extendido mucho la seguridad del
trasplante a receptores de edad más avanzada con comorbilidades. Empero, en el
estudio fase III 1102 de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network
(BMT CTN) se ha mostrado que las tasas de recaída son más altas con RIC, y debe
reservarse para los pacientes incapaces de recibir intensidad de acondicionamiento
completa.45
Es más probable que el trasplante tenga resultado favorable en pacientes más
jóvenes, en aquellos con un intervalo más corto entre el diagnóstico y el trasplante, y
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en los que tienen hermanos idénticos en cuanto a HLA.46 En general, los pacientes
con riesgo Int-2 o alto según el IPSS se beneficiarían a partir de un trasplante
alogénico tan pronto como se identifique un donante, mientras aquellos con riesgo
bajo o Int-1 según el IPSS se beneficiarían a partir de la espera hasta la progresión.47
Los resultados en cuanto a supervivencia después de SCT provenientes de donantes
no emparentados, compatibles en cuanto a HLA, han sido similares a los de SCT
provenientes de hermanos compatibles; la mejora se atribuye en parte al uso de
tipificación de HLA de alta resolución para investigar disparidad de HLA en el nivel
del alelo.46 Datos provenientes del Center for International Blood and Marrow
Transplant Research (CIBMTR) documentan que las tasas de supervivencia
disminuyen de manera precipitada en el MDS en etapa avanzada; la supervivencia es
de alrededor de 30% para trasplantes de donante tanto emparentado como no
emparentado compatible en cuanto a HLA, que es comparable o un poco peor que los
resultados del trasplante para un grupo de edad similar con AML. El IPSS también
predice recaída y supervivencia; los pacientes con enfermedad de riesgo bajo (riesgo
bajo/Int-1 según el IPSS) tienen tasas de recaída significativamente más bajas (13%
vs. 43%) y mejor supervivencia libre de enfermedad (55% vs. 28%) que las de
pacientes con MDS de alto riesgo.48 Por consiguiente, la decisión de SCT requiere
equilibrar la probabilidad de progresión de la enfermedad con la morbilidad y
mortalidad propias del procedimiento.
Agentes hipometilantes modificadores de enfermedad (inhibidores de la
ADN metiltransferasa)
Las ADN metiltransferasas funcionan al hipermetilar las regiones promotoras CpG de
muchos genes supresores tumorales y disminuir su expresión génica. La
hipermetilación es una de las muchas modificaciones epigenéticas que pueden influir
sobre la expresión de gen sin cambiar la secuencia de ADN. En la enfermedad
maligna (como en el MDS), la hipermetilación adquirida de genes supresores
tumorales regula en dirección descendente la expresión, lo cual aumenta el potencial
de crecimiento displásico. Los fármacos hipometilantes (HMA, hypomethylating
agents) 5-azacitidina y su metabolito activo 5-aza-2’-desoxiazacitidina (decitabina)
son inhibidores de la ADN metiltransferasa 1. En dosis bajas, inducen diferenciación
celular por medio de efectos sobre la expresión génica, mientras que en dosis más
altas estos análogos de la citidina pueden incorporarse hacia el ADN (decitabina) o
tanto al ARN como al ADN (azacitidina) para ejercer un efecto citostático directo.
La azacitidina está aprobada para uso en pacientes con todos los subtipos de
MDS. En un estudio fase III definitivo (Aza-001) se comparó la azacitidina (75
mg/m2/día × 7 días cada cuatro semanas) en contraste con una elección de tres
regímenes convencionales (mejor cuidado de sostén, Ara-C en dosis bajas o Ara-C +
daunorrubicina) para pacientes entre Int-2 y de alto riesgo según el IPSS.49 Los
pacientes se trataron hasta que hubo progresión de la enfermedad. Se observó un
beneficio importante en cuanto a supervivencia del tratamiento con azacitidina en
comparación con regímenes de cuidado convencional (supervivencia general mediana
de 24.5 vs. 15 meses). Se encuentran en proceso estudios clínicos en los que se
143
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explora la eficacia de la azacitidina por vía oral en MDS.50
La decitabina está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el
tratamiento de pacientes Int-1 o de riesgo más alto según el IPSS. A una dosis de 15
mg/m2 administrada por vía intravenosa al paciente hospitalizado, cada 8 horas
durante tres días cada seis semanas, en un estudio fase III se demostró una tasa de
respuesta general estadísticamente significativa (17% vs. 0%) y mejoría de la calidad
de vida en comparación con el cuidado de sostén solo, así como una tendencia
estadísticamente insignificante hacia una mejoría tanto en la supervivencia general
como en el tiempo hasta la leucemogénesis.51 Un esquema de dosificación
ambulatoria alternativo, de 20 mg/m2 administrados por vía intravenosa una vez al
día durante cinco días consecutivos cada cuatro semanas, demostró eficacia similar.52
En un estudio subsiguiente realizado por la European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), en el que se comparó el programa de dosificación de
tres días contra el mejor cuidado de sostén en pacientes con MDS de riesgo
intermedio o alto, se demostraron mejorías de la supervivencia libre de progresión y
de la transformación hacia AML, aunque con repercusiones nulas sobre la
supervivencia general.53
Se encuentra en proceso la optimización de la dosis y del programa de los agentes
desmetilantes. Si los pacientes los toleran, deben recibir un periodo de terapia
extendido (p. ej., hasta seis ciclos) antes de considerarlos ineficaces. La terapia de
mantenimiento es importante, y las respuestas hematológicas no son una
precondición para un beneficio en cuanto a supervivencia. Los fármacos
desmetilantes ahora deben considerarse la primera línea de tratamiento en pacientes
Int-2 y de alto riesgo según el IPSS, que no son candidatos a trasplante, o como un
puente hasta el TMO alogénico.54
Si bien los inhibidores de la ADN metiltransferasa (azacitidina y decitabina)
representan el estándar de cuidado para pacientes con MDS de alto riesgo inelegibles
para trasplante, no todos los pacientes mostrarán respuesta y la mayoría de quienes lo
hagan experimentará progresión de la enfermedad en el transcurso de dos años luego
de la respuesta.49 En esta situación, el pronóstico es ominoso, sin opción de
salvamento estándar definitiva;55 cabe considerar cambiar HMA en ausencia de
respuesta o si después de la respuesta inicial hay progresión de la enfermedad, pero
este método todavía no se ha validado en números significativos de pacientes.56
Agentes inmunomoduladores e inmunosupresión
La lenalidomida es un análogo oral de la talidomida con mucho mayor potencia,
seguridad superior, y eficacia establecida en el tratamiento de MDS. La lenalidomida
está aprobada para uso en pacientes con anemia dependiente de transfusión y con
MDS de riesgo bajo o Int-1 con deleción 5q con o sin otras anomalías citogenéticas.
En un estudio clínico de pacientes con MDS que sirve como punto de referencia, se
demostraron respuestas rápidas (mediana de tiempo hasta la respuesta de 4.6
semanas), incluso respuesta citogenética e independencia completa de transfusión en
67% de los pacientes con deleción 5q aislada.57 En un estudio fase III aleatorizado
144
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confirmatorio, en el que se comparó la lenalidomida con el mejor cuidado de sostén
en pacientes con MDS de riesgo bajo o Int-1, con deleción 5q, se demostraron
resultados similares.58 Un 50% de los pacientes con deleción 5q experimentaron
neutropenia o trombocitopenia grado 3 o 4 en etapas tempranas de la evolución del
tratamiento. Los pacientes que tuvieron una mayor declinación de plaquetas y
neutrófilos mientras recibieron la terapia tuvieron una respuesta aumentada
independiente de transfusión, lo que sugiere un efecto citotóxico directo de la
lenalidomida específico para la clona con deleción 5q.59 En 50% de los pacientes se
observará una recaída clínica y citogenética después de 2-3 años de tratamiento. Un
estudio reciente sugiere que puede haber una pequeña población de células
progenitoras con deleción 5q, que persiste a pesar de tratamiento con lenalidomida, lo
cual explica la tasa de recaída.60 La lenalidomida está indicada en pacientes con MDS
de riesgo más bajo, con deleción 5q y dependencia de transfusión. Los pacientes que
carecían de deleción 5q demostraron una tasa de respuesta independiente de
transfusión de 26%.61
La inmunosupresión con ATG equina (hATG), 40 mg/kg/día × 4 días produce
respuestas hematológicas en alrededor de un tercio de los pacientes con MDS de
riesgo bajo.62 Los sujetos que tienen menos de 50 años de edad, con duración más
corta de dependencia de transfusión de eritrocitos, y que son HLA-DR15+, tienen
más probabilidades de mostrar respuesta a la inmunosupresión.63 En un análisis
retrospectivo de 129 pacientes con MDS tratados con ATG, CsA o ambas, la edad
más joven fue el factor más importante que favoreció la respuesta a la terapia.64 Otros
factores favorables que afectaron la respuesta fueron positividad para HLA-DR15 y
tratamiento combinado con ATG más CsA. El alemtuzumab es una elección
alternativa para terapia inmunosupresora, y se ha mostrado también que mejora los
recuentos de sangre e induce remisiones citogenéticas en pacientes con MDS Int-1.65
Tratamientos en investigación
En muchos pacientes con MDS los tratamientos estándar fracasan, y deben ser
remitidos para estudios clínicos. Las áreas de investigación activa comprenden HNA
orales e inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) nuevos, terapia combinada,
optimización de la dosificación y de la secuencia de la terapia, terapia dirigida a
mutación o inhibidores de punto de control inmunitario (tabla 7-5).66 Algunos
fármacos en investigación benefician a subgrupos específicos de pacientes con MDS.
El luspatercept y el galunisertib son fármacos capaces de bloquear la activación del
factor de crecimiento transformante β —una vía que altera la eritropoyesis—, y datos
preliminares son promisorios para pacientes con MDS de riesgo más bajo con
sideroblastos en anillo.67,68
RESUMEN
Con el advenimiento de la secuenciación genómica de alto rendimiento se ha
obtenido nueva información acerca de los aspectos biológicos del MDS. Cuando se
145
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evalúa a un paciente, es necesario considerar numerosos factores en la decisión de
tratar, entre ellos edad, comorbilidades, cariotipo, estado en cuanto a HLA,
valoración del pronóstico-riesgo y disponibilidad de donantes hermanos y no
emparentados compatibles (fig. 7-2). En pacientes de riesgo bajo con MDS deben
probarse factores de crecimiento si su concentración de eritropoyetina es baja. La
azacitadina, la decitabina y la lenalidomida persisten como los únicos tres fármacos
aprobados por la FDA, pero una amplia variedad de fármacos más nuevos se
encuentran en estudios clínicos. La lenalidomida puede usarse en pacientes con
deleción 5q, y los HMA se deben preservar para pacientes con MDS de riesgo más
alto o como un puente hasta el SCT. El SCT hematopoyético persiste como la única
opción para curación, y con mejorías en el cuidado para pacientes de mayor edad en
quienes se practicará el trasplante; el límite de edad se ha elevado de manera
progresiva. Cuando es posible, siempre debe remitirse a los pacientes a un estudio
clínico para definir más la naturaleza heterogénea del MDS, y mejorar las opciones
terapéuticas para subgrupos de enfermedad.
FIGURA 7-2 Esquema de riesgo ajustado para el manejo de MDS. Cuando se toman decisiones respecto al
tratamiento para MDS, es esencial una valoración cuidadosa del pronóstico. La edad y las comorbilidades
también influyen sobre las opciones de tratamiento realistas. La 5-azacitidina está aprobada para uso en
pacientes con todas las clasificaciones de MDS y puntajes en el IPSS. La decitabina está aprobada para
pacientes con puntajes en el IPSS intermedios-1 o más altos. IIPSS, International Prognostic Scoring System;
MDS, síndrome mielodisplásico.
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149
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Las neoplasias mieloproliferativas (MPN, myeloproliferative neoplasms) crónicas son
enfermedades clonales de las células progenitoras hematopoyéticas que se
caracterizan por la producción excesiva de una o más estirpes de células sanguíneas,
las cuales fueron reconocidas por primera vez por William Dameshek, en 1951.1 Al
contrario de la mielodisplasia, las MPN se asocian a maduración normal y
hematopoyesis eficaz (fig. 8-1). La organomegalia es frecuente y muchas veces
produce síntomas. También se observan grados variables de hematopoyesis
extramedular y transformación leucémica.
En 2005, se identificó un marcador diagnóstico importante en las MPN con
negatividad del cromosoma Filadelfia; dicho marcador está en la cinasa Janus 2
(JAK2) V617F, una tirosina cinasa de la vía de los transductores de señal activadores
de la transcripción Janus (JAK-STAT), la cual es responsable de la transducción de
señales del receptor de la eritropoyetina (EPO). La mutación somática en JAK2V617F
es una sustitución de valina por fenilalanina en el codón 617 del cromosoma 9; esa
mutación está presente en la mayoría de los casos de policitemia vera (PV) y en
grados variables en la trombocitosis esencial (ET, essencial thrombocytosis) y la
mielofibrosis primaria (PMF, primary myelofibrosis), así como en otras neoplasias
malignas mieloides (tabla 8-1).2,3 De forma reciente se identificaron mutaciones del
gen que codifica para la calreticulina (CALR) en 15%-35% de los pacientes con ET y
PMF,4,5 y mutaciones en el receptor de trombopoyetina MPL en 5% de los pacientes
con ET y PMF.6 Las mutaciones en JAK2, CALR y MPL son mutuamente
excluyentes, y una de ellas ocurre en un 85% de las MPN.6 En algunos grupos de
pacientes con MPN también se han identificado otras mutaciones que afectan a genes
como LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 y DNMT3A, aunque su
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importancia patógena aún no es clara.
Aunque se han diseñado algoritmos para la PV, la ET y la PMF, el diagnóstico es
problemático en algunos casos por una superposición significativa de las
manifestaciones hematológicas. Este capítulo se centra en la PV, la ET y la PMF. La
leucemia mieloide crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) también se
encuentra dentro la categoría de las MPN, pero se analiza en otro capítulo. También
se incluye la leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic
leukemia), aunque la Organización Mundial de la Salud (OMS) la ubica en una
categoría nosológica distinta (neoplasias mieloproliferativas/mielodisplásicas).7
POLICITEMIA VERA
Vázquez describió la PV por primera vez en 1892. A comienzos del siglo XX, Osler
recomendó la flebotomía como tratamiento de la PV, y Dameshek la clasificó como
trastorno mieloproliferativo en 1951.1 En 1967, Wasserman organizó el Polycythemia
Vera Study Group (PVSG), cuya finalidad era definir la historia natural de la
enfermedad y determinar el tratamiento óptimo.
FIGURA 8-1 Hematopoyesis en la médula ósea.
Baso, basófilos; CBL, leucemia basófila crónica; CEL, leucemia eosinófila crónica; CML, leucemia mieloide
crónica; CMML, leucemia mielomonocítica crónica; CNL, leucemia neutrófila crónica; Eos, eosinófilos; ET,
trombocitosis esencial; Mono, monocitos; P. vera, policitemia vera; PMN, leucocitos polimorfonucleares.
Tabla 8-1 Frecuencia de la mutación JAK2V617Fa
Enfermedad
Frecuencia (%)
Policitemia vera
Trombocitosis esencial
96
55
151
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Mielofibrosis primaria
Leucemia mielomonocítica crónica
Síndromes mielodisplásicos
Leucemia mieloide aguda
65
3-9
3-5
<5
a
La mutación de JAK2V617F está presente en muchas neoplasias mieloide. Se observa en la mayoría de los
pacientes con policitemia vera.
Epidemiología
La incidencia de la PV es de 2 casos por cada 100 000 habitantes. Se han descrito
algunos casos familiares aislados.5 La mediana de edad en la presentación es de 60
años y hay un ligero predominio en los varones. La mediana de supervivencia de la
PV sintomática no tratada es de 6 a 18 meses tras el diagnóstico, de 3.5 años para la
PV tratada con flebotomía, y de 7-12 años para la PV tratada con mielosupresión. La
incidencia de transformación leucémica es de 5%-10% en los primeros 15 años
después del diagnóstico.
Fisiopatología
La PV es un trastorno clonal de células progenitoras con afectación de las tres
estirpes mieloides. Algunos estudios indican que la PV afecta también a los linfocitos
B. La enfermedad se caracteriza por proliferación eritroide independiente de los
factores de crecimiento, que produce elevación de la masa eritrocitaria; el crecimiento
de colonias eritroides endógenas in vitro significa que los progenitores generan
unidades formadoras de colonias derivadas de eritrocitos y unidades promotoras de
brotes eritrocitarios en ausencia de EPO. La PV puede evolucionar desde una fase
proliferativa de aumento de la actividad de la médula ósea y esplenomegalia a otra
fase de agotamiento, caracterizada por una imagen leucoeritroblástica en el extendido
de
sangre
periférica
y
hematopoyesis
extramedular
que
produce
hepatoesplenomegalia masiva, lo que se conoce como transformación fibrótica.
La mutación de JAK2V617F se identificó en 96% de los pacientes con PV. En la
ET y la PMF la mutación de JAK2V617F es heterocigota, mientras que en la PV es
homocigota.8 En pacientes con PV, una mayor cantidad de alelos mutados para
JAK2V617F se asocia a transformación fibrótica y prurito.9 En una pequeña
proporción de pacientes con PV que carecen de JAK2V617F hay mutaciones de
cambio de marco de lectura o mutaciones puntuales del exón 12 de JAK2. Estos
individuos tienen eritrocitosis sin trombocitos ni leucocitosis, concentración sérica de
EPO baja e hiperplasia eritroide medular sin alteraciones de los megacariocitos ni de
los granulocitos.10,11 Estudios recientes de expresión génica y de establecimiento de
perfil mutacional indican que la señalización JAK-STAT desempeña un papel clave
en la patogenia de la PV.12
Aunque se han descrito algunos casos de policitemia congénita producida por la
expresión anómala de una forma truncada del receptor de la EPO,13 no hay datos que
avalen que las mutaciones del receptor de la EPO estén implicadas en la patogenia de
la PV. Aún no está claro el significado de las alteraciones del empalme del ARN del
152
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receptor de la EPO en algunos pacientes con PV.14
En el momento del diagnóstico, 10%-20% de los pacientes con PV tienen una
citogenética alterada, con alteraciones como trisomía 8, trisomía 9 y deleción de 20q.
La pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 9p24, indetectable en la citogenética
habitual, se encuentra en 33% de los pacientes. La frecuencia de alteraciones
cromosómicas aumenta con la progresión de la enfermedad.7
Manifestaciones clínicas
El aumento de la masa eritrocitaria en la PV puede producir multitud de síntomas y
signos clínicos, como los siguientes:
Hipertensión
Trombosis, venosa o arterial
Prurito
Eritromelalgia (dolor urente súbito e intenso en las manos o los pies, acompañado
habitualmente por coloración rojiza o azulada de la piel)
Ulceración de los dedos de manos y pies
Artralgias
Dolor epigástrico
Pérdida de peso
Cefalea
Debilidad
Parestesias
Trastornos visuales
Vértigo
Acúfenos
Cianosis con tinte rojizo
Plétora conjuntival
El prurito agravado por el baño es una característica distintiva de la PV y está
presente en casi 50% de los pacientes. La PV es la causa más frecuente de
eritromelalgia, que a menudo responde al tratamiento con ácido acetilsalicílico. El
incremento del recambio celular en la PV puede causar gota y litiasis renal. Se
encuentra esplenomegalia palpable en 70% de los pacientes. En la PV se pueden
producir hemorragia y trombosis. Menos de 10% de los pacientes tienen episodios
hemorrágicos graves, y la hemorragia es la causa de la muerte de tan sólo 2%-10% de
los sujetos con PV. Es posible detectar diversos defectos plaquetarios y enfermedad
de von Willebrand adquirida en 33% de los pacientes. Recientemente se reportó un
riesgo aumentado de fracturas osteoporóticas en una cohorte de pacientes con PV y
ET.15
Los episodios trombóticos (episodios coronarios, accidentes cerebrovasculares,
trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP], trombosis mesentérica y
otros muchos) son una complicación grave de la PV. Probablemente sean secundarias
153
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a alteraciones de la viscosidad sanguínea, los trombocitos y los leucocitos.16 En
múltiples series se ha documentado que la incidencia de trombosis grave es de
34%-39% en el momento del diagnóstico; 66% de los casos son episodios arteriales y
un tercio son venosos.16-18 El aumento del riesgo de trombosis se asocia con una edad
mayor de 65 años, hematocrito >45%,19 leucocitosis ≥15 ×109/L,20 y antecedentes de
trombosis. Los pacientes con riesgo elevado de trombosis y trombocitosis (es decir,
adultos mayores y pacientes con antecedentes de trombosis o enfermedad
aterosclerótica) deben recibir hidroxicarbamida para reducir el recuento plaquetario
hasta <400 000 células/μL.21
Aunque la eritrocitosis distingue a la PV de otras MPN, únicamente 20% de los
pacientes con PV tienen inicialmente eritrocitosis aislada, de manera que 40%
presentan hiperplasia de las tres estirpes al presentarse la enfermedad. La PV también
se puede manifestar con leucocitosis o trombocitosis aislada. Entre las alteraciones de
laboratorio se encuentra elevación tanto de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la
lactato-deshidrogenasa (LDH) y el ácido úrico, como de la vitamina B12 plasmática
(en 40% de los pacientes). Debe excluirse también las causas secundarias de la
elevación de la masa eritrocitaria. Los hallazgos típicos de la medula ósea en la PV
son hipercelularidad, hiperplasia y agregación de megacariocitos atípicos, así como
disminución de la tinción de fierro.
El riesgo de transformación a leucemia aguda es de 1.5% en los pacientes tratados
con flebotomía sola. Los pacientes con PV tienen un riesgo de transformación
fibrótica de 10% y 25% a los 10 y 25 años de seguimiento, respectivamente. La
transformación fibrótica se caracteriza por la normalización de la masa eritrocitaria
asociada con citopenias, esplenomegalia creciente por hematopoyesis extramedular,
depósito progresivo de reticulina y fibrosis de la médula ósea con depósito de
colágeno.
Criterios diagnósticos
Los criterios de la OMS para el diagnóstico de PV se basan en las manifestaciones
clínicas y de laboratorio (tabla 8-2).7 La biopsia de médula ósea no es obligatoria
para el diagnóstico de PV en un paciente que, por lo demás, cumple los criterios de la
OMS. En las directrices de 2016 de dicha organización, la elevación de la masa
eritrocitaria no es un requisito absoluto para el diagnóstico, mientras que se puede
utilizar la mutación de JAK2V617F u otra similar del axón 12 para el diagnóstico de
PV. Aunque la eritrocitosis distingue esta MPN del resto, no todos los pacientes con
PV tienen elevación del hematocrito, y no en todos los casos con elevación del
hematocrito hay PV. Si bien la deshidratación puede producir una elevación espuria
del hematocrito, que causa eritrocitosis manifiesta, un hematocrito mayor de 60% en
hombres y de 55% en mujeres suele ser producido por la elevación de la masa
eritrocitaria. Por el contrario, la eritrocitosis puede estar enmascarada por la
expansión del volumen plasmático secundaria a esplenomegalia o por una hemorragia
oculta. La ferropenia también puede reducir el hematocrito en pacientes con PV.
También debe excluirse la eritrocitosis secundaria causada por elevación de la EPO
plasmática.
154
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La tabla 8-3 menciona enfermedades asociadas con una producción
fisiológicamente adecuada de EPO causada por hipoxemia, junto a aquellas
vinculadas con una producción excesiva de EPO, todas las cuales dan lugar a
eritrocitosis.
Los estudios de laboratorio que pueden ser útiles para evaluar la eritrocitosis son
los siguientes:
Gasometría arterial
Estudios del fierro
Concentración sérica de EPO
Pruebas de funcionamiento hepático y renal
Ecografía o tomografía computarizada (TC) abdominales
Aspirado y biopsia de médula ósea
Masa eritrocitaria
La tabla 8-4 muestra los hallazgos clínicos y de laboratorio, además de la
presencia de mutaciones de JAK2, que pueden ser útiles para distinguir la policitemia
secundaria de la PV. En la actualidad se investiga la determinación del perfil de
expresión génica y el análisis mutacional para discriminar la PV de la policitemia
secundaria.22,23 Por ejemplo, un método basado en la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para detectar la sobrexpresión del
ARNm de PRV1 (CD177) en los granulocitos periféricos es positivo en la mayoría de
los pacientes con PV, pero no en la eritrocitosis secundaria.24 Se han descrito
reducciones de las concentraciones del receptor de trombopoyetina (TPO) (c-MPL)
en los megacariocitos y los trombocitos de la PV, así como en algunos pacientes con
ET y PMF. La producción in vitro de colonias eritroides endógenas se observa en la
PV, pero no en la eritrocitosis secundaria.25 Cuando no es posible hacer un
diagnóstico definitivo, la evaluación de laboratorio se debe repetir en tres meses.
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Estadificación y datos pronósticos
En la PV no tratada la mediana de supervivencia es de tan solo 6-18 meses; la
mayoría de las veces la muerte se produce por trombosis. Una edad superior a 65
años e historia de trombosis son los principales factores de riesgo de trombosis.21
Otras causas de mortalidad son la evolución a leucemia aguda y la transformación
fibrótica.
156
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Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son los siguientes: 1) aliviar los síntomas clínicos
debidos a la elevación de la masa eritrocitaria; 2) reducir el riesgo de trombosis, y 3)
ralentizar o prevenir la transformación leucémica. Se debe sopesar la eficacia de los
tratamientos con sus efectos tóxicos.
Tabla 8-3 Situaciones relacionadas con la producción de eritropoyetina
Producción excesiva de EPO secundaria a hipoxia
Neumopatía
Altitud elevada
Tabaquismo (carboxihemoglobina)
Cardiopatía cianótica
Metahemoglobinemia
Hemoglobina con elevada afinidad por el oxígeno
Cobalto
Producción excesiva de EPO
Tumores: renales, cerebrales, hepatoma, fibroides uterinos, feocromocitoma
Estenosis arterial renal
Neonatal
Secreción inadecuada de EPO
Síndrome de Bartter
Quistes renales, hidronefrosis
Otras causas
Hipersensibilidad del receptor de la EPO
Eritrocitosis congénita
Tratamiento con andrógenos
Tumores suprarrenales
Autotransfusión (dopaje sanguíneo), autoinyección de EPO
Policitemia veraa
aLa
concentración de EPO en la PV puede ser baja o normal; las concentraciones elevadas de EPO no son
compatibles con PV.
EPO, eritropoyetiva; PV, policitemia vera.
157
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El PVSG internacional empezó a organizar extensos estudios aleatorizados en
1967. Los pacientes fueron asignados al azar a flebotomía, clorambucilo o P32. La
incidencia de trombosis en los sujetos tratados con flebotomía sola fue de 37.2%,
significativamente mayor que en los tratados con clorambucilo o P32; sin embargo,
se presentó un número elevado de muertes secundarias a leucemia en los grupos de
clorambucilo y P32. En el estudio PVSG08, se observó que la hidroxicarbamida
redujo de forma significativa el riesgo de trombosis en comparación con la
flebotomía sola, pero los pacientes que recibieron hidrocarbamida mostraron una
tendencia ascendente de riesgo de transformación leucémica. En el estudio European
Collaboration on Low-Dose Aspirin in PV (ECLAP) se siguió a una cohorte de 518
pacientes con PV sin contraindicación al tratamiento con ácido acetilsalicílico, que se
les administró en dosis baja y se realizaron flebotomías; en comparación con los
controles, la trombosis grave se redujo en 60% en esta cohorte, sin aumento
significativo de la hemorragia.20
El tratamiento de la PV se basa en el riesgo de complicaciones hemorrágicas. A
continuación, se presenta el esquema actual de la estratificación del riesgo:
Riesgo bajo
Edad <60 años
Sin antecedentes de trombosis
Riesgo bajo con trombocitosis extrema
Riesgo bajo con recuento plaquetario >1 000 000/μL
Riesgo elevado
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Edad ≥60 años
Antecedentes de trombosis
La flebotomía es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes. El
hematocrito se debe mantener en <45% en hombres, <42% en mujeres y <37% al
final del embarazo. Además, en los pacientes de 60 años o más se recomienda la
mielosupresión para reducir el riesgo de trombosis. Paradójicamente, el inicio de la
flebotomía se asocia de manera transitoria al aumento del riesgo de trombosis, que es
mayor en los adultos mayores. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó
ruxolitinib, un inhibidor de la cinasa Janus para tratar a pacientes con PV que son
resistentes a la hidroxiurea.26 También se ha utilizado interferón α para la
citorreducción en pacientes jóvenes y durante el embarazo. Se puede utilizar
busulfano o P32 en adultos mayores que no toleran la hidroxicarbamida o ruxolitinib.
En la figura 8-2 se muestra un algoritmo terapéutico propuesto.
Quizá se requieran tratamientos adicionales para otras complicaciones
relacionadas con la PV. El ácido acetilsalicílico en dosis baja parece ser eficaz para
aliviar las secuelas microvasculares, como cefalea, vértigo, trastornos visuales,
parestesias distales y eritromelalgia. Un proyecto multicéntrico (estudio
ECLAP),14,27 investigó sobre la seguridad y los efectos beneficiosos en la PV del
ácido acetilsalicílico en dosis baja, se redujo el riesgo de muerte cardiovascular,
infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y mortalidad
total; no obstante, el tratamiento aumentó de manera no significativa la hemorragia
grave. No se debe administrar ácido acetilsalicílico a pacientes con antecedentes de
hemorragia. En todos los pacientes con PV con trombocitosis extrema (>1 000 000
trombocitos/μL) se debe buscar el síndrome de von Willebrand adquirido mediante la
medición de la actividad del cofactor de la ristocetina, y se debe evitar el ácido
acetilsalicílico en pacientes cuyas concentraciones de cofactor de ristocetina sean
menores de 30%.
El prurito ocurre en 40%-50% de los pacientes con PV. Dos medidas terapéuticas
de eficacia variable son la reducción de la temperatura del agua y el uso de
antihistamínicos. Otros fármacos de eficacia incierta para estos síntomas son la
colestiramina, psoraleno más rayos ultravioleta A (PUVA) e interferón α. Se ha
demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la
paroxetina (20 mg/día) y la fluoxetina (10 mg/día) producen alivio en muchos
pacientes que padecen prurito.28
Los pacientes con PV que se someten a cirugía tienen un riesgo elevado de
complicaciones posoperatorias. Las cirugías programadas se deben posponer hasta
que el hematocrito se haya mantenido normal durante más de dos meses.
La transformación fibrótica se produce, en promedio, 10 años después del
diagnóstico inicial, y está precedida por citopenias y esplenomegalia. La
hidroxicarbamida y el interferón α pueden aliviar las citopenias secundarias a
esplenomegalia. Aunque la esplenectomía produce cierto alivio de estos síntomas,
suele complicarse con hepatomegalia secundaria a hematopoyesis extramedular. Por
lo general, la irradiación esplénica en dosis bajas produce alivio solo a corto plazo.
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FIGURA 8-2 Algoritmo terapéutico de la policitemia vera.
Los objetivos de hematocrito con la flebotomía son <45% en hombres, <42% en mujeres y <37% en el tercer
trimestre del embarazo.
a
El trasplante alogénico de células progenitoras (hematopoloyéticas) aún es una
opción en la PV avanzada y puede ser curativa. Los resultados son más favorables en
los pacientes con transformación fibrótica trasplantados en quienes la enfermedad ha
evolucionado a leucemia aguda.29
TROMBOCITOSIS ESENCIAL
La ET fue descrita por primera vez por Epstein y Goedel en 1934, y se denominó
trombocitemia hemorrágica. Dameshek la clasificó como uno de los padecimientos
mieloproliferativos en 1951.
Epidemiología
Se calcula que la incidencia anual de la ET es de 1-2.5 casos por cada 100 000
personas. La mayoría de los pacientes tienen entre 50 y 60 años al momento de la
presentación, y no hay predilección en cuanto a sexo. Se produce un segundo pico
hacia los 30 años de edad, en cuyo caso las mujeres están afectadas con mayor
frecuencia que los varones, con un cociente de 1.5-2:1. La mediana de la
supervivencia en la ET es >10 años.7 La mayoría de los pacientes con ET tienen una
esperanza de vida normal, sin complicaciones relacionadas con la enfermedad. Se
desconoce la causa de este padecimiento.
160
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Fisiopatología
Aunque tradicionalmente se ha descrito la ET como una alteración clonal, estudios de
inactivación del cromosoma X sugieren hematopoyesis policlonal en algunos casos.30
La mutación de JAK2V617F se encuentra en 55% de los casos; esta mutación se
asocia a la elevación de la hemoglobina y del recuento de neutrófilos, una menor
concentración de EPO y un aumento de la progresión a policitemia.31 En 20%-25%
de los pacientes con ET hay mutaciones somáticas en el gen CALR,6 en tanto que 5%
de los pacientes presentan una mutación en el gen que codifica el receptor de la TPO
(c-MPL 515). Los sujetos con ET tienden a tener concentraciones de TPO normales a
elevadas, y muchos presentan concentraciones bajas de receptor de TPO (c-MPL).32
La frecuencia de alteraciones citogenéticas clonales en la ET es de un 5%.
Manifestaciones clínicas
Hasta la mitad de los pacientes permanecen asintomáticos en la presentación y se
producen síntomas vasomotores en aproximadamente 40%; entre ellos se cuentan
alteraciones visuales, mareo, cefaleas, palpitaciones, dolor torácico atípico,
eritromelalgia, livedo reticularis y parestesias acrales. Ocurre trombocitosis en 15%
de los casos en la presentación, así como en 10%-20% durante el transcurso de la
enfermedad. Los episodios trombóticos asociados son TVP y EP, isquemia digital,
trombosis de la vena porta e isquemia cerebrovascular y coronaria. Entre 5%-10% de
los pacientes experimenta hemorragia grave durante la evolución de la enfermedad.
Otras enfermedades asociadas son los abortos recurrentes en el primer trimestre, con
una frecuencia mayor que en la población no enferma, y la esplenomegalia palpable,
que está presente en menos de 50% de los pacientes. El riesgo de transformación
leucémica es bajo en la primera década después del diagnóstico, aunque aumenta con
cada década posterior, si bien en conjunto es menor que en otras MPN.
Estudio diagnóstico
La ET se caracteriza por trombocitosis no reactiva persistente. En la tabla 8-2 se
muestran los criterios diagnósticos emitidos por la OMS en 2016, y una actualización
reciente de estos criterios comprende la inclusión de mutaciones de CALR y MPL
como criterios diagnósticos, y la distinción entre ET y PMF prefibrótica.7 El
diagnóstico diferencial para ET incluye trombocitosis reactiva y otras MPN, así como
enfermedades mieloides crónicas. A continuación se enumeran causas de
trombocitosis distintas a la ET:
Asplenia
Hemorragia aguda
Infecciones
Hemólisis
Rebote tras trombocitopenia
Cáncer
Estados inflamatorios (infección, padecimientos del colágeno vascular)
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Ferropenia
Embarazo
MPN (note que la mayoría de las MPN pueden manifestarse con trombocitosis
aislada)
A menudo, una anamnesis cuidadosa del paciente excluirá trombocitosis reactiva.
Además del análisis mutacional de JAK2, CALR y MPL, entre las pruebas de
laboratorio que facilitan el diagnóstico están las siguientes:
Estudios del hierro para excluir ferropenia.
Proteína C reactiva (CRP, C reactive protein), velocidad de sedimentación
globular y fibrinógeno para descartar un proceso inflamatorio o maligno
oculto.
Frotis sanguíneo: los cuerpos de Howell-Jolly indican asplenia anatómica o
funcional.
Morfología de la médula ósea.
Citogenética, incluidas la hibridación in situ floreciente (FISH, fluorescence in
situ hybridization) o la PCR para detectar el gen de fusión BCR/ABL, a fin de
excluir la presencia de CML.
Se puede observar una disminución de la expresión de c-MPL en los
megacariocitos, con un aumento de la expresión de PRV1 en los granulocitos y un
incremento de la formación de colonias eritroides endógenas, tanto en la PV como en
la ET, por lo que estas alteraciones no permiten distinguir entre estos
padecimientos.33 Cuando no es posible llegar a un diagnóstico definitivo
inicialmente, la evaluación periódica posterior puede ser reveladora.
Tratamiento
La decisión de tratar se debe basar en la evaluación del riesgo, porque la esperanza de
vida en esta enfermedad es casi normal. Los individuos de riesgo elevado son
aquellos de al menos 60 años de edad y quienes presentan antecedentes de trombosis.
Los de riesgo bajo son menores de 60 años, sin antecedentes de trombosis y pueden
tener trombocitosis extrema (recuento plaquetario >1 000 000/μL).
La elección del tratamiento se basa en la eficacia y la toxicidad.21 Las opciones
terapéuticas disponibles son la reducción mecánica de los recuentos mediante
trombocitoféresis (en situaciones graves), los fármacos mielodepresores (alquilantes,
hidroxicarbamida o fósforo radiactivo), moduladores de la maduración (interferón α o
anagrelida) o antiagregantes plaquetarios (tabla 8-5).34,35 El tratamiento se debe
centrar en un objetivo de recuento plaquetario <400 000/μL.
El algoritmo terapéutico de la ET se muestran en la tabla 8-6. Todos los pacientes
mayores de 60 años tienen riesgo elevado. En todos los casos de ET con
trombocitosis extrema (>1 000 000 de plaquetas/ μL) se debe realizar un estudio para
descartar el síndrome de von Willebrand adquirido, mediante el nivel de actividad del
cofactor de la ristocetina. Es factible utilizar ácido acetilsalicílico en dosis bajas si la
concentración del cofactor de ristocetina es mayor de 30%. Se debe tratar con
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interferón α a las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, de
acuerdo con datos anecdóticos sobre la seguridad en el embarazo.
Se debe observar a los pacientes de riesgo bajo (con o sin trombocitosis extrema)
y no se les debe administrar tratamiento citorreductor salvo que presenten
características de riesgo elevado. El tratamiento citorreductor debe administrarse a
pacientes de riesgo elevado. La hidroxicarbamida suele ser la primera elección en
individuos de riesgo elevado, y se utilizan interferón α o busulfano como segunda
línea.
Al igual que en la PV, el ácido acetilsalicílico en dosis bajas es seguro e incluso
puede reducir las complicaciones trombóticas en pacientes que no tienen un riesgo
significativo de hemorragia.35,36 El
ácido acetilsalicílico es eficaz al tratar los síntomas vasomotores; está
contraindicado en pacientes que han tenido episodios hemorrágicos y en los que
tienen síndrome de von Willebrand adquirido.
En general, se evitan los fármacos alquilantes debido al riesgo de leucemia,
aunque son útiles en personas muy mayores cuyas comorbilidades les impiden tolerar
otros tratamientos.
La hidroxicarbamida reduce las complicaciones trombóticas en pacientes con
21
ET, aunque puede producir mielodepresión. Aún existen dudas sobre su potencial
leucemógeno al no haber estudios clínicos aleatorizados y controlados. La
hidroxicarbamida está contraindicada en mujeres en edad fértil.
La anagrelida actúa interfiriendo en la maduración plaquetaria, aunque se asocia a
efectos tóxicos como retención de líquido, cefalea y palpitaciones, y es mucho más
costosa que la hidroxicarbamida. La mayoría de los efectos adversos aparecen 2-4
semanas después del inicio del tratamiento, por lo que es prudente aumentar la dosis
lentamente. Debe evitarse la anagrelida en pacientes con comorbilidades
cardiovasculares debido a su perfil de efectos adversos. En un estudio aleatorizado en
el que se administró a los pacientes ácido acetilsalicílico junto a hidroxicarbamida o
anagrelida, hubo una menor incidencia de tromboembolia venosa en el grupo de la
anagrelida, aunque sí se observó un aumento de la incidencia de trombosis arterial,
hemorragia y fibrosis medular.37
El interferón α es efectivo para reducir la cuenta plaquetaria, aunque se asocia con
efectos adversos significativos, como síntomas seudogripales y depresión. La
trombocitaféresis se utiliza en la trombosis como tratamiento urgente cuando es
necesaria una reducción rápida de la cuenta plaquetaria. Se debe aconsejar a todos los
pacientes con ET que eviten el tabaco y los antinflamatorios no esteroides.
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
Hueck37a describió por primera vez la PMF en 1879, y Dameshek fue el primero en
incluirla en el grupo de las enfermedades mieloproliferativas en 1951.1
Epidemiología
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La incidencia anual de PMF es de 0.5-1.5 casos por cada 100 000 habitantes. La
mediana de edad en la presentación es de 67 años. El cociente de hombres:mujeres es
1:1. La PMF es la MPN que peor pronóstico tiene, con una mediana de supervivencia
de 3-5 años. No se conoce la etiología de la enfermedad, aunque se ha descrito una
alteración familiar en algunas familias.7 Se observó una elevada incidencia de PMF
en personas expuestas a la radiación en Hiroshima.
La PMF que se produce después de una PV o una ET se denomina mielofibrosis
pospolicitémica o mielofibrosis postrombocitémica, respectivamente. La PMF que
aparece sin trastornos previos se conoce como mielofibrosis primaria.
Fisiopatología
La PMF se caracteriza por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular.
Los fibroblastos medulares de la PMF no proceden del clon anómalo. Las
concentraciones elevadas del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF,
platelet derived growth factor), factor de crecimiento transformante β y otras
citocinas producidas por los megacariocitos pueden contribuir a la fibrosis medular.
Se observan alteraciones citogenéticas en un 50% de los pacientes, entre ellas 13q,
20q, 12p, trisomía 8 y trisomía 9. Son típicas las concentraciones circulantes elevadas
de células CD34+ y de células formadoras de colonias hematopoyéticas en pacientes
con PMF, y al parecer se correlacionan con la magnitud de la mieloproliferación.38
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Tabla 8-6 Algoritmo terapéutico en la trombocitosis esencial
Riesgo bajo: tratamiento con ácido acetilsalicílico en dosis bajas
Riesgo bajo con trombocitosis extrema: ácido acetilsalicílico en dosis bajas en pacientes en quienes se ha
descartado síndrome de von Willebrand
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Riesgo elevado: ácido acetilsalicílico en dosis bajas y tratamiento citorreductor
La mutación de JAK2V617F se encuentra en 65% de los casos, y la mutación de
CALR en 20%-25% de los pacientes con PMF. La mutación MPL 515, que también
se ha identificado en la ET, está presente en un 5% de los casos. Otras mutaciones
somáticas que se investigan hoy afectan a los genes LNK, TET2, ASXL1, IDH1/IDH2,
EZH2, DNMT3A, CBL, IKZF1, TP53 y SF3B1.21
Manifestaciones clínicas
Aproximadamente un tercio de los pacientes no presentan síntomas en el momento
del diagnóstico. Los síntomas iniciales son fatiga intensa, síntomas de anemia,
molestia abdominal, saciedad temprana o diarrea producida por esplenomegalia,
hemorragia, pérdida de peso y edema periférico. Los síntomas constitucionales de
fiebre y diaforesis nocturna son frecuentes durante la evolución de la enfermedad. La
esplenomegalia es frecuente en la PMF y puede ser intensa. Quizá se produzca dolor
episódico en el cuadrante superior izquierdo por la aparición de infartos esplénicos.
Se encuentra hepatomegalia palpable en la mayoría de los casos y se ha observado
hematopoyesis extramedular en casi cualquier órgano.
Entre las alteraciones de laboratorio que se observan en pacientes con PMF puede
haber leucocitosis o leucopenia, y trombocitosis o trombocitopenia. El frotis
sanguíneo clásico muestra leucoeritroblastosis, aunque los hallazgos morfológicos de
la médula ósea varían desde fibrosis leve hasta fibrosis grave.39 La osteosclerosis y la
periostitis quizá produzcan dolor óseo intenso. Habitualmente se detectan elevaciones
de LDH, vitamina B12 plasmática y fosfatasa alcalina. La transformación a leucemia
aguda se produce en un 20% de los pacientes en la primera década tras el diagnóstico.
Estudio diagnóstico
Los criterios diagnósticos de la OMS de 2016 para la PMF se listan en la tabla 8-2.
Muchas veces no se puede obtener aspirado de la medula ósea, lo que se denomina
“punción seca”. El frotis de sangre periférica clásico muestra células en lágrimas,
eritrocitos nucleados y precursores de granulocitos (leucoeritroblastosis); sin
embargo, otros procesos medulares infiltrantes pueden producir un cuadro similar y
deben excluirse (tabla 8-7). La ausencia de esplenomegalia debe hacer dudar del
diagnóstico de PMF. Muchas enfermedades benignas y malignas tienen
manifestaciones similares a las de la PMF, entre ellas: cáncer metastásico,
enfermedad granulomatosa, enfermedad del tejido conjuntivo, linfoma, mastocitosis
sistémica, síndrome hipereosinófilo y otros trastornos mieloides. Tanto la ET como la
PV se pueden transformar en PMF. Se debe realizar un estudio citogenético y un
análisis mediante FISH o PCR para detectar el gen de fusión BCR/ABL, a fin de
excluir CML fibrótica.
Estadificación y datos pronósticos
La PMF a menudo avanza hasta insuficiencia medular. Los datos asociados con la
disminución de la supervivencia son los siguientes:
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Edad avanzada
Síntomas hipercatabólicos*
Anemia (hemoglobina <10 g/dL)**
Leucopenia (recuento leucocitario <4 000/mm3)**
Leucocitosis (recuento leucocitario >30 000/mm3)
Citogenética anómala, o presencia de precursores de granulocitos o blastos
circulantes*
(Puede ser una indicación de *esplenectomía o de **trasplante)
La irradiación esplénica puede producir una mejoría transitoria en pacientes con
síntomas atribuibles a la organomegalia que no sean candidatos a cirugía.
La mediana de supervivencia en pacientes de riesgo elevado es menor de dos
años, mientras que aquellos con datos de riesgo bajo tienen medianas de
supervivencia superiores a 10 años. Puede producirse la progresión hasta leucemia
mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) en hasta 30% de los pacientes, y se
cree que esto es más frecuente después de la esplenectomía.
Tabla 8-7 Causas de fibrosis medular
No hematológicas
Hematológicas
Infecciones
TB
Leishmaniosis
Histoplasmosis
VIH
Enfermedad del tejido conjuntivo
Osteodistrofia renal
Cáncer metastásico
Deficiencia de vitamina D
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Enfermedad de Paget
Enfermedad de Gaucher
Enfermedades mieloproliferativas: ET, PV, MMM
Síndrome hipereosinófilo
Mastocitosis sistémica
CML
AML-M7
MDS
Mieloma múltiple
Tricoleucemia
Linfoma
ALL
Síndrome de las plaquetas grises
ALL, leucemia linfocítica aguda; AML-M7, leucemia megacariocítica aguda; CML, leucemia mieloide
crónica; ET, trombocitosis esencial; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; MDS, síndrome
mielodisplásico; MMM, mielofibrosis con metaplasia mieloide; PV, policitemia vera; TB, tuberculosis.
Se han elaborado diversos sistemas de puntuación pronósticos para la PMF. La
International Prognostic Scoring Scale (IPSS), elaborada por el International
Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment, se basa en cinco datos
pronósticos adversos que se han encontrado en el análisis multivariado: presencia de
síntomas constitucionales, edad >65 años, hemoglobina <10 g/dL, recuento
leucocitario >25 000/μL y blastos circulantes ≥1%.40 A cada categoría se le asigna un
punto, y los pacientes con cero (riesgo bajo), 1 (riesgo intermedio 1), 2 (riesgo
intermedio 2) o ≥3 puntos (riesgo elevado) en la presentación tuvieron medianas de
supervivencia de 135, 95, 48 y 27 meses, respectivamente. Se ha elaborado una
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puntuación IPSS dinámica (DIPSS) que puede utilizarse en cualquier momento
durante la evolución de la enfermedad, y un sistema de puntuación más reciente
denominado DIPSS-plus incorpora los factores previos más el recuento plaquetario,
la necesidad de transfusiones de eritrocitos y el cariotipo desfavorable.41
Tratamiento
El tratamiento de la PMF es, en gran medida, paliativo. Un 30% de los pacientes con
anemia mejorarán con una combinación de andrógenos (oximetolona 50 mg 4 veces
al día o fluoximesterona 10 mg 3 veces al día) y prednisona (30 mg/día). Las
respuestas suelen tener una duración corta. La mayoría de veces la EPO es ineficaz.
En pacientes con pronóstico más favorable que precisan transfusiones por anemia
sintomática está justificado el inicio temprano de tratamiento quelante.
Se puede utilizar hidroxicarbamida, busulfano, interferón o melfalán para
controlar la trombocitosis, leucocitosis u organomegalia. En la PMF se utilizan dosis
de hidroxicarbamida menores que en la ET y la PV (se comienza con 20-30 mg/kg 2
o 3 veces a la semana). Ninguno de estos fármacos permite prevenir la progresión de
la enfermedad ni mejora la supervivencia. La anagrelida y el imatinib no son eficaces.
La talidomida y la prednisona en ocasiones son útiles para tratar la anemia y es
factible utilizar lenalidomida si hay deleción de 5q.42 Los inhibidores de JAK2 han
producido una reducción significativa del tamaño del bazo y han aliviado los
síntomas en algunos pacientes. Se aprobó el inhibidor de JAK2 ruxolitinib para el
tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio y elevado, y datos recientes
indican que tiene repercusiones favorables sobre la evolución natural de la PMF,
aunque no es una terapia curativa.43 Hoy día se llevan a cabo estudios con inhibidores
de cinasas de mTOR e inhibidores de los proteosomas.
El alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas es todavía el único
tratamiento con posibilidad de curación en pacientes con PMF.44 Aún se debate la
utilidad de la esplenectomía antes del trasplante. Las preocupaciones sobre el fallo
del injerto por la fibrosis medular no están justificadas y, de hecho, el éxito del
trasplante se asocia a la resolución de la fibrosis medular. En estudios cooperativos
multicéntricos tanto europeos como de una institución de Seattle, la supervivencia
total después del trasplante mieloablativo fue de 60%. Se estudia también el
acondicionamiento de intensidad reducida en adultos mayores y en otros pacientes
que no son candidatos a protocolos mieloablativos.
LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA
Epidemiología
Se estima que la incidencia anual de la CMML es de 4 casos por cada 100 000
habitantes, con predominio masculino de 1.5-3:1. La mediana de edad en la
presentación es de 70 años. Se estima que la mediana de supervivencia es de 12-18
meses. Se desconoce la causa de la enfermedad.
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Fisiopatología
La clasificación de la OMS engloba la CMML en la categoría de trastornos
mielodisplásicos/mieloproliferativos,7 lo cual es adecuado porque en esta enfermedad
las células de la médula ósea muestran rasgos displásicos y también hay muchas
características de mieloproliferación. El bazo, el hígado y los ganglios linfáticos son
las localizaciones más frecuentes de la enfermedad extramedular. Se detectan
alteraciones citogenéticas clonales en 20%-40% de los casos de CMML; entre ellas,
se han descrito trisomía 8, deleción de 7q y translocaciones que afectan a 5q31-35;
estas últimas activan el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR-β, platelet derived growth factor receptor β) y se asocian a eosinofilia.7,45,46
El análisis del espectro de mutaciones ha mostrado la heterogeneidad de la CMML,
con diversas mutaciones de TET2, ASXL1, CBL, IDH1/2, KRAS, NRAS, JAK2V617F,
UTX, DNMT3A y EZH2.47 Una o más de estas mutaciones están presentes en 86% de
los pacientes con CMML,47 y las mutaciones en ASXL1, SRSF2, CBL e IDH2
predicen una supervivencia menor.48
Manifestaciones clínicas
La CMML suele manifestarse con astenia, fiebre, pérdida de peso o diaforesis
nocturna. Hay riesgo de infección por la neutropenia y de hemorragia secundaria a la
trombocitopenia. En un 50% de los pacientes el recuento leucocitario en la
presentación puede ser normal o estar reducido, mientras que en el resto está elevado.
En todos los casos hay monocitosis persistente en la sangre periférica, que es el dato
definitorio de la enfermedad. Se produce evolución a leucemia aguda en 15%-30% de
los casos.49
Estudio diagnóstico
Los criterios diagnósticos de la OMS son los siguientes:7
Monocitosis persistente en la sangre periférica (>1 × 109/L); los monocitos
explican al menos 10% de la cuenta total de leucocitos durante >3 meses
No satisfacen los criterios de la OMS para BCR-ABL1+ CML, PMF, PV o ET
Falta de evidencia PDGFRA, PDGFRB o del reajuste de FGFR1 o PCM1-JAK2
Menos de 20% de blastocitos en sangre o médula ósea
Displasia de una o más líneas mieloides
Alteración citogenética clonal
Si no hay displasia, es factible hacer el diagnóstico cuando haya una alteración
clonal sin ninguna otra causa de monocitosis.
Estadificación y datos pronósticos
De acuerdo con el recuento leucocitario en sangre periférica, el grupo francésestadunidense-británico (FAB) propuso la división de la CMML en una forma
displásica y otra proliferativa, con un recuento leucocítico mayor de 13 000/mm3. Los
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intentos de evaluar la utilidad pronóstica de estas distinciones han ofrecido resultados
dispares. El análisis reciente de la CMML diagnosticada con la clasificación del
grupo FAB identificó que los siguientes factores se asociaban de forma independiente
a una supervivencia menor: hemoglobina <12 g/dL; recuento de linfocitos >2
500/mm3; recuento de blastocitos medulares ≥10% y presencia de células mieloides
inmaduras circulantes. La mediana de supervivencia fue de 12 meses.50 En un estudio
reciente con 414 pacientes se descubrió que un cariotipo alterado se asociaba a una
menor supervivencia total y a un mayor riesgo de transformación leucémica. La
categoría de riesgo bajo incluyó el cariotipo normal o la pérdida del cromosoma Y
como alteración única; los pacientes de riesgo elevado tenían trisomía 8, alteraciones
del cromosoma 7 o cariotipo complejo. Todas las demás alteraciones presentaban un
riesgo intermedio. La supervivencia total a cinco años en los pacientes con
citogenética de riesgo bajo, intermedio y elevado fue de 35%, 26% y 4%,
respectivamente.51 De modo similar, la presencia de mutaciones en ASXL1 confiere
un pronóstico ominoso, y un nuevo puntaje pronóstico, que incluye edad,
hemoglobina, recuentos leucocitario y plaquetario y estado en cuanto a ASXL1,
parece ser más predictivo de los resultados clínicos que los puntajes previos.48
Tratamiento
Todos los abordajes terapéuticos son experimentales, y ninguno ha modificado de
forma eficaz la evolución natural de la enfermedad. Es difícil evaluar las respuestas al
tratamiento de los pacientes con CMML porque, históricamente, han sido agrupados
dentro de los síndromes mielodisplásicos. Se han utilizado factores de crecimiento
para tratar las citopenias, así como quimioterapia en dosis bajas durante la fase
preleucémica. La hidroxicarbamida es eficaz para controlar los recuentos celulares en
la fase proliferativa. Aunque muchos pacientes responden inicialmente a la
quimioterapia, las respuestas completas son escasas y las remisiones, por lo general,
breves. Diversos fármacos quimioterápicos administrados en dosis bajas, como
citarabina, topotecán, fludarabina, idarubicina oral y etopósido oral, son poco eficaces
en la modificación de las tasas de supervivencia a largo plazo. El mesilato de imatinib
es eficaz en los pacientes con CMML y translocaciones del gen de PDGFRβ, que son
poco frecuentes.52,53 Los fármacos hipometilantes pueden inducir remisiones
completas o parciales en algunos grupos. El trasplante alogénico de células
progenitoras alogénicas sigue siendo la única opción curativa.
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Los neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares (PMN) miden 5 μm de diámetro y
tienen un núcleo multilobulado distintivo y muchos gránulos pequeños. La
maduración de los neutrófilos comienza con los mieloblastos en la médula ósea.
Éstos se diferencian en promielocitos caracterizados por la aparición de gránulos
primarios (azurófilos) que contienen mieloperoxidasa (MPO), seguida por la
diferenciación en mielocitos, que se caracterizan por la formación de gránulos
secundarios que contienen lactoferrina y gelatinasa, y que pasan por las fases de
metamielocitos, bandas y, por último, neutrófilos maduros. De forma típica, este
proceso toma 10-14 días, aunque quizá se acelere cuando hay una infección, dando
lugar, en algunos casos, a formas que retienen numerosos gránulos azurófilos grandes
(granulación tóxica). Cuando los neutrófilos maduros salen de la médula ósea,
permanecen en la circulación durante aproximadamente 6-12 h. En los focos de
infección o inflamación, los neutrófilos se adhieren a las células endoteliales de las
vénulas poscapilares y migran entre dichas células para salir de los vasos sanguíneos
hacia los tejidos, donde permanecen durante 1-3 días. Si no hay infección manifiesta,
la mayoría de los neutrófilos de la circulación progresan hasta su apoptosis y son
captados por los macrófagos en el bazo. Incluso sin infección, hay una tasa basal de
migración de neutrófilos hacia la boca y el tubo digestivo donde, junto con la función
de barrera de la mucosa, impiden la entrada de bacterias hacia los tejidos en focos
locales. Por tal razón, cuando hay neutropenia grave el tubo digestivo es muchas
veces la primera localización de las infecciones bacterianas invasivas.
Los neutrófilos circulan en un estado metabólicamente latente. Cuando son
estimulados por la inflamación, por citocinas relacionadas con la infección o por
factores quimiotácticos, salen de la circulación tras adherirse a las células endoteliales
y migran hacia los sitios inflamatorios. Al ser de las primeras células que migran
hacia estos focos, representan la primera línea defensiva contra microorganismos. Los
neutrófilos interiorizan partículas microbianas mediante fagocitosis gracias a los
receptores de Fc y al factor del complemento C3, y el contenido de los gránulos y los
oxidantes reactivos se libera hacia los fagosomas para destruir los microorganismos.
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Se producen muchas infecciones bacterianas potencialmente mortales en asociación
con las alteraciones hereditarias o adquiridas que se caracterizan por la formación
anormal de gránulos, la reducción de la adherencia de los neutrófilos, la
imposibilidad de generar oxidantes microbicidas o la producción muy baja o el
aumento de la destrucción de los neutrófilos. La tabla 9-1 resume las alteraciones de
los neutrófilos y la neutropenia.1
ALTERACIONES DE LOS NEUTRÓFILOS
Deficiencia de la adherencia de los leucocitos
Las integrinas β2 en los neutrófilos son particularmente importantes para que los
neutrófilos normales salgan de la sangre en las vénulas poscapilares, para que migren
a través de los tejidos y para que realicen la fagocitosis mediada por el complemento.
Hay tres moléculas de adhesión de la clase de las integrinas β2 leucocitarias que
comparten el antígeno proteínico CD18 como subunidad común: CD11a/CD18
(antígeno asociado con la función de los linfocitos-1), CD11b/CD18 (antígeno 1 de
macrófagos) y CD11c/ CD18 (también conocida como p150/95). Las mutaciones del
gen que codifica CD18, que dan lugar a la casi ausencia de expresión de la proteína
CD18, son responsables de una enfermedad conocida como disminución de la
adherencia de los leucocitos 1 (LAD-1, leukocyte adhesion deficiency). Se ha descrito
LAD-2 y LAD-3 en un pequeño grupo de pacientes, y se han relacionado con
alteraciones de la glucosilación de la fucosa (ligando necesario para la unión de las
selectinas) y de la activación de la integrina mediada por la proteína FERMT3,
respectivamente.2 En general, el acrónimo “LAD”, utilizado sin identificación
numérica, se refiere a LAD-1, debido a que es la alteración responsable de la gran
mayoría de los casos. La LAD tiene un patrón de herencia recesiva autosómica y
afecta a unas pocas personas por cada millón; se asocia con infecciones de repetición
potencialmente mortales y a otras manifestaciones clínicas características. El
diagnóstico se realiza mediante la medición por citometría de flujo de CD11b o de
CD18 en la superficie de los neutrófilos, utilizando anticuerpos específicos. La
gravedad de las manifestaciones de la enfermedad, incluido el riesgo de muerte
temprana por infección, parece correlacionarse con la cantidad de integrinas β2
presentes. El fenotipo moderado comprende 1%-10% de las concentraciones
normales de integrinas β2, mientras que el fenotipo grave se asocia con la presencia
de menos de 1% de integrinas β2 detectables. A nivel molecular, hay una escasa
adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales y a otras células inmunitarias, y
los neutrófilos no salen de la vasculatura ni migran hacia los focos de inflamación. Al
comienzo, habitualmente el recuento de neutrófilos en la sangre periférica, incluso sin
infección, es de alrededor de 2-3 veces el valor normal, y cuando hay infección, el
recuento de neutrófilos puede ser >60 000/μL; en ocasiones, esto simula leucemia. A
pesar de las elevadas cifras de neutrófilos circulantes, quizá haya solo eritema o dolor
leve en los focos de infección, y los pacientes no generan pus, condición denominada
“neutropenia tisular”. Uno de los datos fundamentales de la LAD grave es la
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separación tardía del cordón umbilical, lo que indica que los neutrófilos aportan las
proteasas y hialuronidasas necesarias para dicho fenómeno. Una manifestación
prominente de la LAD grave son las infecciones recurrentes con grandes úlceras
cutáneas que no sanan, concretamente en la parte inferior del abdomen, el perineo y
las piernas. Los pacientes también muestran infecciones recurrentes de la cavidad
bucal (gingivitis, periodontitis con pérdida temprana de piezas dentales primarias y
secundarias), del aparato respiratorio (sinusitis, otitis media y neumonía), del tubo
digestivo y de la mucosa genital. La infección de la pared del intestino delgado o del
colon, complicada por perforación, es un riesgo específico que muchas veces tiene un
desenlace mortal. Por lo general, las infecciones son producidas por Staphylococcus
aureus, microorganismos entéricos y especies de Candida y Aspergillus. En pacientes
con formas más leves de LAD que no están trasplantados y sobreviven más allá de la
primera década, las úlceras grandes crónicas que no sanan en extremidades inferiores
e ingles se tornan un problema crónico característico y son muy difíciles de controlar
o
tratar.
El
tratamiento
incluye
profilaxis
antibacteriana
con
trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), antibióticos complementarios durante las
infecciones agudas, el desbridamiento quirúrgico de la piel —si es necesario—y los
injertos cutáneos. La LAD grave tiene una tasa de mortalidad elevada (~75%) en el
primer año de vida. El trasplante de médula ósea exitoso es curativo y se debe
plantear en todos los pacientes con LAD grave.3
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Deficiencia de mieloperoxidasa
La MPO es la proteína más abundante en los gránulos de los neutrófilos, reside en los
gránulos primarios (azurófilos) y tiene funciones microbicidas (cataliza la producción
de ácido hipocloroso a partir de cloruro, y el peróxido de hidrógeno como producto
de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH, nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate] oxidasa fagocítica). La deficiencia de MPO es la alteración
más frecuente de los neutrófilos, con una incidencia aproximada de 1 caso por cada 2
000 para la deficiencia parcial y 1 por cada 4 000 para la deficiencia completa.4 La
mayoría de las personas con deficiencia de MPO no tienen problema clínico alguno,
aunque estudios ex vivo de destrucción de bacterias y hongos muestran una alteración
asociada con ella. La deficiencia de MPO se hereda con un patrón autosómico
recesivo, aunque también puede manifestarse como una alteración adquirida asociada
con leucemia o mielodisplasia. Se han identificado mutaciones específicas del gen de
la MPO capaces de afectar a la transcripción, la traducción o la inserción del grupo
hemo. Los neutrófilos con deficiencia de MPO maduran, migran y ejercen la
fagocitosis con normalidad pero, como se ha señalado, hay defectos en la destrucción
de los microorganismos. Algunas personas parecen tener un ligero aumento de la
frecuencia de infecciones bacterianas, y cuando hay cofactores, como la diabetes,
quizá haya dificultades concretas a la hora de eliminar las infecciones por hongos del
género Candida (albicans, tropicalis, stelatoidea y krusei). El diagnóstico de
deficiencia de MPO se realiza mediante la medición de la actividad peroxidásica
utilizando citometría de flujo, o con algunos tipos de contadores de sangre
automátizados que utilizan la actividad peroxidásica para realizar el recuento
diferencial de los leucocitos sanguíneos. Como la mayoría de los pacientes afectados
tienen enfermedad clínica leve, son suficientes el tratamiento antimicrobiano y el
sintomático. Los antibióticos profilácticos deben estar limitados a los pacientes con
infecciones recurrentes o con otras enfermedades que predispongan a las infecciones,
como la diabetes.
Enfermedad granulomatosa crónica
Las enfermedades granulomatosas crónicas (CGD, chronic granulomatous diseases)
son un grupo de alteraciones hereditarias estrechamente relacionadas que se
caracterizan por alteraciones de la NADPH oxidasa fagocítica, que se manifiestan por
la incapacidad de que los neutrófilos, monocitos, eosinófilos y macrófagos
estimulados produzcan superóxido y peróxido de hidrógeno.5 Las CGD se observan
en alrededor de 5 personas por 1 000 000 y, al parecer, afectan por igual a todos los
grupos nacionales y étnicos. Son producidas por mutaciones de cualquiera de las
cuatro unidades que componen la NADPH oxidasa fagocítica. La forma de CGD con
mayor gravedad clínica es la que cursa con deficiencia de la subunidad gp91phox,
ligada al cromosoma X y, habitualmente, asociada con la ausencia total de
producción de cualquier oxidante; constituye un 70% de los pacientes con CGD. Los
otros tres tipos de CGD se heredan con un patrón autosómico recesivo; la alteración
predominante afecta a individuos con CGD con deficiencia de p47phox (25% de los
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sujetos con CGD) y el resto son las formas, mucho menos frecuentes, de CGD con
deficiencia de p67phox, p40phox o p22phox. Las manifestaciones clínicas de las
CGD suponen tanto infecciones recurrentes como formación de granulomas
inflamatorios, trastornos cuya gravedad y manifestaciones individuales pueden variar
mucho. La media de edad en el momento del diagnóstico de la CGD ligada al
cromosoma X es de tres años, aunque en el caso de las mujeres con la forma de
p47phox es de nueve años. Por tanto, algunos pacientes sin antecedentes familiares
pueden llegar al inicio de la edad adulta antes de que se detecte la enfermedad. Al
contrario que los pacientes con neutropenia grave o LAD, quienes se infectan
principalmente por microorganismos comensales (como las bacterias entéricas que se
encuentran normalmente en el tubo digestivo), aquellos con CGD no suelen ser
susceptibles a microorganismos comensales como E. coli. Tales pacientes son
particularmente propensos a la infección por un grupo definido de microorganismos
ambientales que, en general, tienen la característica de ser positivos para la catalasa.
Los patógenos bacterianos habituales son Staphylococcus aureus, Nocardia,
Burkholderia cepacia (y otras especies del género Burkholderia) y Serratia
marcescens. La neumonía micótica y otras micosis se deben, principalmente, al
género Aspergillus, y A. nidulans es un problema importante en los pacientes con
CGD; sin embargo, las infecciones por Paecilomyces y otros hongos, entre ellos los
hongos filamentosos dematiáceos, son un problema creciente y deben tenerse en
cuenta porque pueden ser resistentes al voriconazol, pero sensibles al posaconazol.
Un aspecto interesante es que los pacientes con CGD no parecen ser particularmente
susceptibles a infecciones por Candida albicans, aunque sí a otras especies de
Candida, como C. glabrata. Aunque las infecciones suelen ser recurrentes y
prolongadas, son episódicas; esto significa que los pacientes con CGD que reciben
una profilaxis adecuada y eficaz pueden tener periodos de muchos meses, incluso
años, entre episodios de infección grave. En la lactancia, la osteomielitis por S.
marcescens o la infección de partes blandas constituyen una presentación inicial muy
frecuente que lleva al diagnóstico. En niños mayores y adultos con CGD, las
infecciones potencialmente mortales más frecuentes son las neumonías bacterianas y
micóticas, aun cuando las infecciones locales de tejidos blandos y las infecciones de
los ganglios linfáticos son más habituales. Es factible que se infecten otros tejidos,
incluidas localizaciones tan variadas como osteomielitis y abscesos cerebrales.
Después de la neumonía, las infecciones graves más frecuentes son los abscesos
hepáticos. Cabe señalar que, en pacientes con CGD que toman TMP/SMX como
profilaxis diaria, las infecciones estafilocócicas graves de los tejidos profundos son
relativamente poco frecuentes, aunque un 90% de los abscesos hepáticos al parecer
son producidos por S. aureus. El absceso hepático por S. aureus resistente a
meticilina es un problema cada vez mayor. También cabe hacer notar que el absceso
hepático por lo general no es una lesión pustulosa que se drene con facilidad, sino que
más a menudo consta de una masa granulomatosa sólida con microabscesos que
requieren extirpación quirúrgica junto con antibioticoterapia prolongada para una
curación más eficaz. En algunos individuos con CGD el problema predominante es la
formación de granulomas, más que la infección, y en algunos casos la inflamación
granulomatosa causa obstrucción de la unión gastroesofágica o de la salida gástrica,
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obstrucción de la salida de la vejiga o dolor abdominal crónico con diarrea. En
algunos casos, el proceso granulomatoso gastrointestinal resulta indistinguible de la
enfermedad de Crohn y parece responder a tratamientos similares a los que se usan
para esta última. Los granulomas de la CGD se distinguen de aquellos propios de
enfermedades autoinmunitarias por cuanto los primeros, en algunos casos, se prestan
en particular a tratamiento con esteroides en dosis decrecientes, y son controlables a
largo plazo con prednisona en dosis muy bajas en días alternos. En la CGD ocurren
cada vez con mayor frecuencia padecimientos autoinmunitarios del tipo patrón de
citocinas Th2 (enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus, sarcoidosis). Aún
falta por determinar si esto se desencadena por las infecciones recurrentes, por la
hiperinflamación asociada con la CGD, o por alguna característica intrínseca a los
linfocitos de la CGD.
Cabe sospechar CGD en pacientes con antecedentes familiares de muertes no
explicadas en lactantes o niños de sexo masculino, en sujetos infectados por
microorganismos sospechosos (p. ej., la osteomielitis por Serratia en un lactante es
casi diagnóstica de CGD) y en niños y niñas con neumonía que no cura con rapidez
con tratamiento convencional. El diagnóstico se realiza mediante citometría de flujo
con dihidrorodamina cuyo resultado muestra alteraciones de la actividad oxidativa en
neutrófilos, y se confirma mediante el análisis cuantitativo de la producción de
superóxido. En las infecciones agudas se administran antibióticos y se aplica
tratamiento sintomático. Debido a la propensión de los pacientes con CGD a adquirir
infecciones por microorganismos poco habituales, como Nocardia y Aspergillus, es
fundamental la búsqueda intensiva del microorganismo patógeno para administrar un
tratamiento antimicrobiano correcto. Cuando las infecciones sanan, el régimen
profiláctico se implanta con una buena higiene oral utilizando colutorios con
clorhexidina, peróxido o ambos, administración diaria de TMP/ SMX oral (5-6
mg/kg/día de equivalente de TMP), itraconazol oral diario (4-5 mg/kg/día) e
inyecciones subcutáneas de interferón γ recombinante (0.05 mg/m²) tres veces a la
semana. Quizá sea necesaria una intervención quirúrgica para identificar los
patógenos, desbridar los tejidos desvitalizados o acelerar la recuperación y la
respuesta al tratamiento. Los procesos granulomatosos ocurren con o sin infecciones,
por lo que los cultivos microbianos adecuados son una parte importante de la
evolución. Los granulomas gastrointestinales (GI) y genitourinarios (GU) no
asociados con algún patógeno pueden tratarse con 0.5-1 mg/kg de prednisona durante
dos semanas, seguido de una reducción gradual de la dosis, aunque algunos pacientes
precisan 0.1-0.25 mg/kg de prednisona a largo plazo para la curación de las lesiones
GI y GU. Algunos pacientes con CGD pueden experimentar dificultades con la
dehiscencia de las heridas quirúrgicas, concretamente en el abdomen y el cuello y,
paradójicamente, pueden precisar un ciclo de corticoesteroides en dosis bajas para
suprimir la formación de granulomas en la herida, a fin de facilitar la curación. Se
puede plantear el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas de médula ósea
o de otro origen en algunos pacientes con enfermedad grave o muchas infecciones
recurrentes y donante con antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte
antigen) compatibles.6 La terapia génica parece ser una alternativa prometedora para
los pacientes que no son elegibles para el trasplante de células progenitoras.7
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Síndrome de Chédiak-Higashi
El síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) es un padecimiento autosómico recesivo
infrecuente producido por mutaciones del gen regulador del tráfico lisosomal (LYST),
que dan lugar a alteraciones del transporte intracitoplásmico de proteínas y a la
formación de vacuolas.8 Esto lleva a la fusión de los gránulos intracelulares y a una
distribución heterogénea de gránulos gigantes en el citoplasma de los neutrófilos y de
otras muchas células, como plaquetas, melanocitos, células tubulares renales, células
de Schwann, células foliculares tiroideas y mastocitos. Las células que contienen
gránulos gigantes tienen alteraciones funcionales que se manifiestan como
infecciones bacterianas recurrentes, hemorragias o hematomas fáciles de producir,
hipopigmentación de piel, ojos y cabello, alteraciones de los nervios periféricos
(neuropatía, nistagmo) o alteración funcional de los linfocitos citolíticos naturales
(NK, natural killers). El diagnóstico se realiza mediante la detección de gránulos
grandes en los neutrófilos en el frotis de la sangre periférica. El tratamiento incluye
medidas de soporte y profilaxis antibacteriana con TMP/ SMX. No todos los
pacientes parecen tener infecciones recurrentes y los principales problemas surgen de
la neuropatía periférica progresiva, que se manifiesta en la tercera década de la vida,
y el riesgo de presentar una enfermedad similar al linfoma, que puede ser mortal. Se
demostró que la vitamina C revierte parcialmente algunas de las alteraciones celulares
que se observaron in vitro, lo que llevó a su uso clínico, aunque no está claro si
reduce la infección o altera cualquier otro aspecto de la evolución de la enfermedad.
Quizá decida plantearse el trasplante de medula ósea, la inmunodepresión o la
administración de rituximab en pacientes que presenten una “fase acelerada” con un
síndrome linfoproliferativo similar a un linfoma.
Deficiencia de gránulos específicos
Los gránulos secundarios (o específicos) de los neutrófilos contienen diversas
proteasas y otras moléculas antimicrobianas; estas proteínas ejercen funciones
fisiológicas importantes en el control de la infección y, posiblemente, también en la
curación de las heridas. La deficiencia de gránulos específicos (SGD, specific granule
deficiency) se manifiesta como una alteración hereditaria en una proporción de casos
muy pequeña y la mayoría de las veces se asocia con leucemia o mielodisplasia.9
También se ha observado que la lesión por quemadura grave da lugar a neutrófilos
con SGD, tal vez de manera secundaria a la desgranulación. Se ha demostrado que la
SGD hereditaria puede ser resultado de una mutación del gen que codifica un
importante factor regulador necesario para fenómenos tardíos de la diferenciación
mieloide (proteína de unión a potenciadores con CCAAT-ε). La ausencia de
funcionamiento de este factor de diferenciación proteínico de unión al ADN da lugar
a la imposibilidad de producir el propio gránulo específico o su contenido, así como a
una incapacidad para elaborar otras proteínas que de manera normal se sintetizan
durante la fase tardía de la diferenciación mieloide. Desde el punto de vista clínico,
los pacientes con SGD tienen infecciones bacterianas recurrentes desde la primera
infancia. Las localizaciones habituales de las infecciones son la piel (celulitis) y el
aparato respiratorio (sinusitis, neumonitis y otitis media). Al igual que en la LAD, no
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hay eritema ni pus en la localización de las infecciones, y las úlceras grandes y
recurrentes que no sanan son un problema crónico. Es probable que la presencia de
úlceras que no curan en la SGD y en la LAD indique una función importante de los
neutrófilos tanto en el control de la infección como en la curación de las heridas. El
tratamiento incluye antibióticos para las infecciones agudas y profilaxis con
TMP/SMX e itraconazol a diario.
NEUTROPENIAS
La neutropenia se define habitualmente como un recuento absoluto de neutrófilos
(ANC, absolute neutrophil count) menor de 1.5 × 109/L (o <1 500/μL). Es
característica de síndromes hereditarios específicos y puede deberse a infecciones,
fármacos o toxinas, o trastornos autoinmunitarios. El riesgo de infección por
neutropenia depende de tres factores: el ANC, la reserva de neutrófilos en la médula
ósea y la duración de la neutropenia. El riesgo aumenta con recuentos de neutrófilos
de 0.5-1.0 × 109/L (500-1 000/ μL) y es máximo con menos de 0.5 × 109/L (<500/
μL). La disminución del recuento de neutrófilos y la disminución significativa
respecto a las cifras en estado de equilibrio, con incapacidad de aumentar el recuento
de neutrófilos cuando hay una infección u otra agresión sobre la médula ósea, se
asocia con un mayor riesgo de complicaciones que un recuento de neutrófilos crónico
y estable a lo largo de muchos meses o años y que aumenta de forma significativa en
respuesta a la infección.
Neutropenias adquiridas
Neutropenia medicamentosa
Los fármacos pueden producir neutropenia por uno o más de los siguientes
mecanismos: efecto citotóxico directo sobre las células de la médula ósea en división
rápida, mecanismo inmunitario u otra destrucción de neutrófilos de mecanismo no
inmunitario. En una revisión reciente se señaló que el tiempo transcurrido desde la
exposición al fármaco hasta el inicio de la neutropenia puede variar desde menos de
una semana hasta 60 días.10 El grado de neutropenia puede ser grave (p. ej., ANC
<0.1 × 109/L o 100/μL), aunque habitualmente solo es necesario suspender el
fármaco sensibilizante. En condiciones normales, el recuento de neutrófilos comienza
a recuperarse en los 5-10 días siguientes a la suspensión del fármaco responsable. La
reintroducción del fármaco sensibilizante puede reducir súbitamente el recuento de
neutrófilos. Es importante hacer notar que, si bien se han citado algunos fármacos
(tabla 9-2) con más frecuencia como la causa de la neutropenia medicamentosa, se
puede producir neutropenia medicamentosa grave de mecanismo inmunitario con
cualquier fármaco, incluidos algunos poco probables, como el ácido acetilsalicílico y
el paracetamol.
Neutropenia relacionada con infecciones
La neutropenia después de una infección es frecuente y puede ser producida por uno
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o más de los mecanismos siguientes: destrucción, marginación, secuestro o
mielodepresión. La relacionada con infecciones virales puede verse pocos días
después y persistir todo el tiempo que dure la viremia. El grado y la duración de la
neutropenia inducida por virus suelen ser leve y breve, pero la provocada por los
virus de Epstein-Barr, de la hepatitis y de la inmunodeficiencia humana puede ser
grave y prolongada. Las infecciones por bacterias gramnegativas pueden producir
neutropenia en personas con una reducción de la reserva medular de los neutrófilos,
como los recién nacidos, adultos mayores y pacientes con inmunodepresión crónica.
Las infecciones por protozoos (Leishmania) y rickettsias (fiebre de las Montañas
Rocosas y Ehrlichia) también pueden dar lugar a neutropenia, muchas veces
acompañada por anemia o trombocitopenia.
Neutropenia de mecanismo inmunitario
Esta forma de neutropenia se asocia por lo general a anticuerpos específicos dirigidos
contra antígenos neutrofílicos (los cuales no se deben confundir con los anticuerpos
antinucleares). Estos anticuerpos pueden producirse con o sin trastornos
autoinmunitarios. Hay muchos síndromes de apariencia similar desde el punto de
vista clínico y se comentan brevemente a continuación.
En la neutropenia neonatal aloinmunitaria (o isoinmunitaria),11 los anticuerpos
de inmunoglobulina G (IgG) maternos se dirigen contra los antígenos paternos de los
neutrófilos fetales y producen neutropenia moderada autolimitada que se resuelve de
varias semanas hasta varios meses. Los neonatos tienen mayor riesgo de presentar
infecciones pulmonares, cutáneas o urinarias por bacterias grampositivas o
gramnegativas. El tratamiento es sintomático, con antibióticos, inmunoglobulinas
intravenosas (IVIg) y, en ocasiones, factor estimulante de las colonias de granulocitos
(G-CSF).
Tabla 9-2 Lista abreviada de fármacos de uso frecuente que producen
neutropenia
Antiagregantes plaquetarios: ticlopidina
Fármacos que contienen sulfamidas: sulfasalazina, dapsona
Fármacos antitiroideos: tiamazol, propiltiouracilo
Dobesilato de calcio
Antimicrobianos: concretamente penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos
AINE: metamizol sódico, indometacina
Antidepresivos tricíclicos: clomipramina
Fármacos cardiacos: antiarrítmicos, digoxina, diuréticos, inhibidores de la ACE
Fármacos antirreflujo/antiulcerosos: cimetidina, ranitidina
Antipsicóticos: clozapina, clorpromazina
Antirretrovirales (frente a VIH, VHS o CMV)
Fármacos contra la artritis reumatoide: penicilamina, compuestos de oro
Quimioterapia
ACE, enzima conversora de la angiotensina; CMV, citomegalovirus; VIH, virus de la inmunodeficiencia
humana; VHS, virus del herpes simple; AINE, antinflamatorios no esteroides.
Tomada de: Palmblad JE, von dem Borne AE. Idiopathic, immune, infectious, and idiosyncratic neutropenias.
Semin Hematol. 2002;39:113-120.
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La neutropenia autoinmunitaria de la lactancia/infancia12 suele observarse en
niños menores de dos años. El grado de neutropenia es variable y pueden producirse
infecciones en la orofaringe, el oído, los senos paranasales y el aparato respiratorio
superior. La neutropenia puede resolverse de forma espontánea después de muchos
meses o años y habitualmente no precisa tratamiento. Se administran antibióticos y
G-CSF durante las infecciones agudas y muchas veces profilaxis con TMP/SMX.
La linfocitosis o leucemia de linfocitos granulares grandes13 es producida por
linfocitos T o linfocitos NK expandidos de manera anómala que infiltran la médula
ósea, el bazo y el hígado, lo que lleva a grados variables de pancitopenia y
esplenomegalia; quizá sea una enfermedad oligoclonal o monoclonal y, en su
presentación más agresiva, se considera que es una forma de leucemia. De forma
típica se describe en personas de ~60 años de edad. La evaluación de laboratorio
muestra múltiples alteraciones: 80% de las personas afectadas tienen linfocitosis >2 ×
109/L, 80% tienen ANC <1.5 × 109/L, 50% tienen hemoglobina <11 g/dL y 20%
trombocitos <150 × 109/L. La presencia de linfocitos granulares grandes también
llega a asociarse con otras alteraciones autoinmunitarias (por lo general artritis
reumatoide), neoplasias malignas mieloides y de linfocitos B o tumores sólidos. El
estudio de la médula ósea ofrece resultados variables aunque, en la mayoría de los
casos, la médula es hipercelular. No es necesario ningún tratamiento hasta que haya
infecciones recurrentes, neutropenia grave o anemia sintomática.14 Se han utilizado
corticoesteroides, metotrexato, ciclofosfamida y otros inmunodepresores, por lo
general con buenas tasas de respuesta. Sin embargo, debe considerarse que la
enfermedad por LGG monoclonal maligna es una forma de leucemia que precisa
quimioterapia específica adecuada para el control de la enfermedad.
Neutropenias congénitas
Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann y formas
autosómicas dominantes)
El Dr. Kostmann describió en 1956 una neutropenia grave asociada con infecciones
bacterianas recurrentes en varias familias del norte de Suecia. Posteriormente se
observó este síndrome en otros lugares. El síndrome de Kostmann es una forma
autosómica recesiva de neutropenia congénita grave; es una entidad clínica poco
frecuente, con una tasa de incidencia de aproximadamente 1-2 casos por 1 000 000 de
habitantes.15 Las mutaciones de la elastasa de neutrófilos (ELA 2 o ELANE) son
responsables de casi la mitad de los casos de formas autosómicas dominantes o
esporádicas de neutropenia congénita grave. Se ha planteado la hipótesis de que las
mutaciones de ELA 2 producen alteraciones de la transducción de señales y muerte
celular programada (apoptosis) en la fase de mielocito.16 Tales efectos quizá se deban
a mecanismos celulares que detectan un plegamiento erróneo de las proteínas. Hay
otras alteraciones adicionales que pueden ser adquiridas y causar mielodisplasia o
leucemia mieloide aguda: mutación del receptor de G-CSF, mutación del oncogén
RAS o monosomía del cromosoma 7. Se ha descrito una forma autosómica
dominante de neutropenia debida a mutaciones heterocigotas del gen GFI1 que
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pueden afectar a ELA 2.17 En estudios recientes se ha confirmado que el síndrome de
Kostmann también es producido por mutaciones de HAX1,18 G6PC319 u otros genes.
Desde el punto de vista clínico, estos pacientes son infectados a los 2-3 meses de
edad por bacterias grampositivas o gramnegativas en una o más de las siguientes
localizaciones: piel, oídos, mucosa oral o del tubo digestivo, aparato respiratorio
superior e inferior, aparato urinario o sangre. En condiciones normales los recuentos
sanguíneos muestran <500 neutrófilos/μL (<0.5 × 109/L), con monocitosis y
eosinofilia compensadoras. Las biopsias de la médula ósea muestran detención de la
maduración en la fase de promielocito-mielocito y ausencia de bandas o de
neutrófilos maduros. El tratamiento incluye terapia sintomática y antibióticos en las
infecciones agudas. La administración de G-CSF en dosis de 3-10 μg/kg aumenta el
recuento de neutrófilos y reduce la frecuencia de las infecciones. Una pequeña
proporción de pacientes necesita dosis mayores de 30 μg/kg/día. Hoy no se cree que
el G-CSF se asocie con la adquisición de mutaciones de G-CSF y tampoco que sea en
sí mismo una causa de la leucemia relacionada con esta alteración; sin embargo,
quienes precisan un tratamiento más prolongado o mayores dosis acumuladas de GCSF en ocasiones presentan una forma más grave del padecimiento y, por tanto, un
riesgo mayor de transformación maligna a leucemia. Los efectos colaterales de la
administración crónica de G-CSF son dolor óseo por expansión medular, osteopenia u
osteoporosis y esplenomegalia. El trasplante de médula ósea es una opción curativa
en los pacientes con donadores HLA compatibles.
Neutropenia cíclica
Se desconoce la incidencia de la neutropenia cíclica hereditaria;20,21 tampoco se han
dilucidado del todo sus causas, aunque las mutaciones de la elastasa de neutrófilos se
asocian con este padecimiento y así, iniciar el ciclo. Desde el punto de vista clínico,
el recuento de neutrófilos oscila de manera predecible entre valores muy bajos o
agranulocitosis y valores dentro del intervalo normal; la duración media del ciclo es
de 21 días, con una duración de la neutropenia de 3-6 días. El recuento de neutrófilos
mínimo oscila entre 0 y 200/μL (0.2 × 109/L). Los recuentos plaquetarios, de
reticulocitos, linfocitos y monocitos también pueden oscilar entre valores normales y
valores en el intervalo elevado, coincidiendo o no con los ciclos de los neutrófilos.
Los estudios seriados de la médula ósea tendrán un aspecto normal cuando el
recuento de neutrófilos sea normal y mostrarán disminución de los precursores
mieloides en la fase neutropénica. Los pacientes con neutropenia cíclica pueden estar
asintomáticos durante los periodos en los cuales el recuento de neutrófilos es normal,
y pueden tener fiebre, linfadenopatía, infecciones cutáneas leves o úlceras de la
mucosa bucal durante los periodos de neutropenia. Las infecciones cutáneas leves, las
úlceras orales o ambas se tratan con medidas de soporte. El tratamiento con G-CSF,
en dosis de 2-3 μg/kg durante 1-2 días, parece incrementar la cifra mínima de
neutrófilos, acortar los ciclos y, de esta manera, reducir las infecciones. El factor
estimulador de las colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) no trata de
manera eficaz la neutropenia cíclica hereditaria.
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Otras alteraciones hereditarias asociadas con neutropenia clínicamente
significativa
Tales trastornos ocurren, aunque no se considera que la neutropenia sea la principal
característica del síndrome hereditario. Considere tres ejemplos. Una mutación
específica responsable del síndrome de Wiskott-Aldrich que puede asociarse con
neutropenia.22
Los
pacientes
con
el
síndrome
WHIM
(verrugas,
hipogammaglobulinemia,
inmunodeficiencia
y
mielocatexia
[warts,
hypogammaglobulinemia, immunodeficiency, myelokathexis]), producido por un
truncamiento hereditario del extremo C-terminal del CXCR4, sufren neutropenia
clínicamente significativa que responde al tratamiento con G-CSF.23 Un grupo de
pacientes con deficiencia de ligando de CD40 (síndrome de hiper-IgM ligado al
cromosoma X) tienen neutropenia clínicamente significativa.24
Otras neutropenias
Neutropenia idiopática
La neutropenia idiopática o neutropenia idiopática crónica, afecta a alrededor de 2-4
personas por cada millón, y ocurre en niños y adultos.25 Desde el punto de vista
clínico, se manifiesta de manera muy similar a la neutropenia autoinmunitaria,
excepto que no se han detectado anticuerpos contra los neutrófilos y que otros
estudios no son diagnósticos. La mayoría de estos pacientes tienen neutropenia
moderada con síntomas leves. Se ha propuesto que el mecanismo desencadenante
podría ser la generación, por linfocitos activados, de citocinas proinflamatorias que
favorecerían la apoptosis de neutrófilos y la mielodepresión. Hay un pequeño grupo
de pacientes con neutropenia grave, fiebre recurrente, infecciones orofaríngeas
(úlceras mucosas, gingivitis) o infecciones sistémicas graves. Los tratamientos se
deben individualizar para conseguir el alivio sintomático y los antibióticos a utilizar
estarán determinados por la localización de las infecciones. En pacientes con
síndromes clínicos graves se utiliza G-CSF en dosis de 1-3 μg/kg por semana o en
días alternos. La aparición del síndrome mielodisplásico o de leucemia es muy
infrecuente. En general, los pacientes cuyo recuento de neutrófilos aumenta cuando
se produce una infección u otra agresión tienen una buena evolución clínica.
Neutropenia étnica benigna
La neutropenia étnica benigna (BEN, benign ethnic neutropenia) es una enfermedad
que se ve principalmente en personas de ascendencia africana, entre ellos
afroamericanos, judíos yemenitas y determinadas poblaciones del Caribe y de Medio
Oriente. En estudios previos se observó que hasta 25% de las personas no
estadunidenses de origen africano y aproximadamente 4% de los afroamericanos
presentan recuentos de neutrófilos de entre 1.0 × 109/L y 1.5 × 109/L.26 Se desconoce
la causa de esta observación, aunque varios investigadores han excluido las
alteraciones de células progenitoras, la marginación excesiva y las alteraciones de la
diferenciación, lo que indica que quizá se trata de una variante poblacional normal.
Se desconoce el mecanismo fisiológico que controla el punto de ajuste normal de los
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valores circulantes de neutrófilos, aunque cada vez hay más datos de que el antígeno
Duffy y el receptor de quimiocinas (DARC) aparecen en las personas de ascendencia
africana con menores recuentos de leucocitos/neutrófilos.27,28 El receptor de
quimiocinas CXCR4 para la quimiocina SDF-1 también puede estar implicado en la
salida de los neutrófilos desde la médula y, al menos en teoría, las diferencias en la
expresión o la función de estas citocinas/receptores de citocinas podrían afectar a este
punto de ajuste de la normalidad. Tal vez las variantes normales de éste u otros
receptores sean responsables de estas diferencias poblacionales observadas en los
recuentos medios de neutrófilos circulantes. Desde el punto de vista clínico, las
personas con esta variante de neutropenia de base étnica permanecen asintomáticas,
sin infecciones bucales, cutáneas ni sistémicas recurrentes. Cuando estas personas
contraen infecciones víricas o bacterianas típicas, dichas infecciones no son más
graves y no necesitan periodos de tratamiento más prolongados. Las evaluaciones de
laboratorio muestran numerosos recuentos sanguíneos anómalos a lo largo de muchos
años, y los estudios de la médula ósea son normales. Aparte del tratamiento
sintomático habitual y de los antibióticos cuando sean necesarios (igual que en
cualquier adulto sano normal), no se precisa ningún abordaje adicional, aunque es
importante tener en cuenta esta variación para evitar una evaluación médica
innecesaria.
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A pesar de cierta superposición con alteraciones que suelen encontrarse en adultos,
muchas enfermedades hematológicas congénitas y adquiridas se manifiestan
principalmente durante la niñez. Además, la hematología pediátrica se distingue por
diferencias en aspectos fisiológicos y parámetros sanguíneos normales, vinculados
con el desarrollo.1 El propósito de este capítulo es poner de relieve características
singulares en la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades
hemáticas pediátricas frecuentes. Se remite al lector a otros capítulos de esta edición
para obtener más detalles del manejo de enfermedades específicas.
ANEMIA
La anemia se define como una reducción general de la masa eritrocitaria o de la
concentración de hemoglobina (Hb), dos desviaciones estándar por debajo del valor
normal medio para la población específica. Los índices eritrocitarios normales varían
con la edad, y son afectados por factores como raza, sexo y altitud (tabla 10-1).2 En el
momento del nacimiento, la concentración de Hb está alta debido a una tensión de
oxígeno baja (esto es, venosa) in utero, pero a medida que la concentración tisular de
oxígeno aumenta tras el momento del nacimiento, la Hb disminuye de manera
gradual hasta alcanzar su punto fisiológico más bajo a los 2-4 meses (este periodo es
menor para lactantes prematuros), momento en el cual se estimula la eritropoyesis.3
En niños, la anemia suele clasificarse de acuerdo con el tamaño de los eritrocitos
(tabla 10-2). Las anemias microcíticas explican la mayor parte de los casos de anemia
en etapas tempranas de la niñez (tabla 10-3). La evaluación diagnóstica inicial de un
niño con anemia debe constar de un interrogatorio y examen físico detallados, y de
las pruebas de laboratorio mínimas que incluyen: biometría hemática completa,
recuento de reticulocitos y examen de frotis de sangre periférica. La consideración de
la base fisiológica para la anemia suele ser útil para guiar la investigación adicional
(tabla 10-4).
188
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Anemias microcíticas
La ferropenia es la causa más frecuente de anemia durante la infancia y llega a
producirse por una combinación de reservas bajas al nacimiento, requisitos elevados
debido al crecimiento y expansión del volumen sanguíneo, nutrición deficiente y
biodisponibilidad baja de hierro en la dieta. La deficiencia de hierro (ferropenia)
debida a pérdidas sanguíneas por lo general es resultado de irritación del tracto
gastrointestinal y hemorragia oculta asociada con la introducción de leche de vaca
antes del primer año de vida, o con sangrado menstrual copioso durante la
adolescencia. En el interrogatorio, otros factores de riesgo para ferropenia quizá
incluyan prematurez, alimentación al seno materno limitada o prolongada, uso de
fórmula láctea no enriquecida con hierro o ingestión excesiva de leche entera (por lo
general >250 mL/día). La ferropenia temprana puede dar lugar solo a concentración
baja de ferritina. Las reservas de hierro en disminución llevan a hierro sérico y
saturación de transferrina disminuidos, y a un incremento de la capacidad total de
unión a hierro (TIBC, total iron-binding capacity) y de la protoporfirina eritrocitaria
libre (FEP, free erythrocyte protoporphyrin). La ferropenia también lleva a
anormalidades de la forma de los eritrocitos, como hipocromía, microcitosis y
anisocitosis, así como a trombocitosis. Debe proporcionarse suplementación con
fierro (3 mg/kg/día para anemia leve y 6 mg/kg/día para anemia moderada a grave)
durante 3-6 meses.4,5 Una respuesta a un periodo de tratamiento de prueba con hierro
elemental a menudo es útil para diferenciar entre ferropenia y otras causas comunes
de anemia microcítica, como rasgo talasémico. Un incremento de la Hb superior a 1
g/dL a un mes y un pico en la cuenta de reticulocitos a los 10-14 días es diagnóstico.
Si persiste la anemia, debe considerarse otras causas (tabla 10-2).
Tabla 10-2 Clasificación de la anemia durante la infancia
Microcítica
Ferropenia
Normocítica
Macrocítica
Inflamación crónica,
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Reticulocitosis
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Intoxicación por
plomo
Síndromes de
talasemia
Anemias
sideroblásticas
Inflamación crónica
Hipoproteinemia
infección, supresión de la
médula ósea o infiltración
Anemias hemolíticas
congénitas
Anemia hemolítica
adquirida (autoinmunitaria
o aloinmunitaria,
microangiopática)
Pérdida aguda o subaguda
de sangre
Secuestro esplénico/
hiperesplenismo
Eritroblastopenia
transitoria infantil (TEC)
Deficiencia de vitamina
B12, folato
Aplasia eritrocitaria pura
congénita (de DiamondBlackfan)
Insuficiencia de la médula
ósea (anemia aplásica,
anemia de Fanconi)
Enfermedad hepática
Hipotiroidismo
Relacionada con fármacos
Recién nacido normal
Las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics comprenden pruebas
de detección de anemia al probar la Hb y el receptor de transferrina sérico entre los 9190
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12 meses de edad, con pruebas de detección adicionales entre los 1-5 años de edad
para pacientes en riesgo y mujeres adolescentes después de la pubertad (tabla 105).4,5 La razón más frecuente para una mala respuesta a la terapia con hierro por vía
oral es la falta de apego, pero también deben considerarse síndromes de malabsorción
que requieran infusiones de hierro por vía parenteral.
La toxicidad por plomo a menudo coexiste con ferropenia en poblaciones en
riesgo e inhibe aún más la absorción gastrointestinal de hierro. La intoxicación por
plomo debe sospecharse si hay antecedente de pica o de exposición a pintura que
contenga plomo. Quizá se observen FEP alta y punteado basófilo en el frotis de
sangre periférica. La terapia debe incluir tratamiento por vía oral con succímero o, en
casos graves, manejo parenteral con dimercaprol (BAL) o ácido
etilendiaminotetracético (EDTA) de calcio y sodio.6 Los Centers for Disease Control
and Prevention (CDC), proporcionan recomendaciones para el manejo de niños que
presentan concentración alta de plomo.7
Los síndromes talasémicos son causas comunes de anemia microcítica durante la
infancia. Se clasifican en talasemias α y β con base en la cadena de globina afectada.
Las talasemias α pueden presentarse in utero al nacimiento, mientras que las
talasemias β no son evidentes sino hasta alrededor de los seis meses de edad, cuando
la síntesis de globina β se torna predominante. El rasgo de talasemia a menudo se
confunde con ferropenia, pero la microcitosis persiste incluso con terapia a base de
hierro.8 En contraste con la ferropenia, el rasgo de talasemia β se asocia a una
anchura de distribución eritrocitaria (RDW, red cell distribution width) normal,
punteado basófilo y células en diana en el frotis sanguíneo, y una HbA2 alta en la
electroforesis. El rasgo de talasemia α se asocia a una electroforesis de Hb normal
fuera del periodo neonatal, aunque la Hb de Bart (γ4) está presente en muestras de
cribado neonatal. Cuando se sospecha talasemia α o β, una electroforesis de Hb es útil
para diferenciarlas, pero es necesario ser cauto para corregir cualquier ferropenia,
porque esto en ocasiones causa una producción falsamente baja de HbA2, lo que
oscurece el diagnóstico de rasgo de talasemia β. Para confirmar el diagnóstico, debe
enviarse pruebas para secuenciación del gen que codifica la globina α o β. Es posible
efectuar el diagnóstico prenatal de talasemia en etapas tan tempranas como la décima
semana de gestación con muestreo de vellosidades coriónicas.9 En la evaluación de
talasemias, la herencia étnica a menudo es sugerente, y debe haber microcitosis en al
menos uno de los progenitores. El rasgo de talasemia (talasemias α con deleción
heterocigota de los genes delas globinas β-1 y 2) no requiere terapia. En contraste, los
pacientes con talasemia mayor requieren transfusión intensiva de concentrados
eritrocitarios, que debe iniciarse en etapas tempranas de la vida para eliminar el
impulso eritropoyético aumentado y permitir un crecimiento lineal y un desarrollo
óseo normales. Se ha usado transfusión in utero para prevenir hidropesía fetal en caso
de talasemia α con deleción de cuatro genes (enfermedad de Hb de Bart), que por lo
demás es mortal. Es necesario tener cuidado de abordar la sobrecarga de hierro con
terapia quelante en niños dependientes de transfusión, para prevenir daño a órgano
terminal en etapas más avanzadas de la vida. El trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (SCT, stem cell transplantation) alogénico es un método curativo,
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es una alternativa para la transfusión y la terapia quelante de por vida, para niños con
talasemia mayor que tienen donante familiar compatible con el antígeno leucocitario
humano.
Tabla 10-5 Recomendaciones para pruebas de detección de anemia
Recomendaciones de la American Academy of Pediatrics (AAP)5
Opción 1: tamizaje universal (comunidades con poblaciones de alto riesgo) 9-12 meses, 15-18 meses
Adolescentes: hombres en crecimiento máximo, mujeres en exámenes sistemáticos
Opción 2: tamizaje selectivo (comunidades con poblaciones de riesgo bajo)
Se efectúan pruebas de cribado en pacientes de alto riesgo a los 9-12 meses, 15-18 meses y
anualmente, hasta los 5 años
Adolescentes: hombres en crecimiento máximo, mujeres en exámenes sistemáticos
Centers for Disease Control and Prevention (CDC)6
Poblaciones de riesgo elevado: 9-12 meses, 15-18 meses, anualmente hasta los 5 años
Mujeres adolescentes cada 5-10 años, anualmente si hay factores de riesgo
Hombres adolescentes en crecimiento máximo
Anemias normocíticas
La anemia es una manifestación habitual de múltiples enfermedades sistémicas en
pediatría. La anemia de la inflamación aguda y de la enfermedad crónica suele ser
leve y por lo general es normocítica, aunque el volumen corpuscular medio (MCV,
mean cell volume) en ocasiones es bajo, y la transferrina con frecuencia está
disminuida (tabla 10-3). La tasa de sedimentación eritrocitaria y la proteína Creactiva quizá estén elevadas en pacientes con enfermedades inflamatorias que llevan
a anemia. El tratamiento se dirige a la enfermedad subyacente primaria. La infección
viral es la causa más común de supresión transitoria de la médula ósea en pacientes
pediátricos, y tal vez dé por resultado anemia, leucopenia, trombocitopenia o todas
estas condiciones. El dato característico de la supresión viral es el fracaso para
aumentar el recuento de reticulocitos ante anemia. Por lo general se requiere solo
observación estrecha, porque la supresión de la médula ósea es autolimitada.
La eritroblastopenia transitoria de la infancia (TEC, transient erythroblastopenia
of childhood) es una aplasia eritrocitaria pura adquirida que en ocasiones ocurre
después de enfermedad viral en niños previamente sanos.10 La edad mediana para la
presentación es de dos años, en contraste con la aplasia eritrocitaria pura congénita
(síndrome de Diamond-Blackfan), que por lo regular se presenta durante la infancia.
Se observan reticulocitopenia y, en ocasiones, leucopenia y trombocitopenia. La
mayoría de los niños con TEC se recuperan en 1-2 meses. La observación sola por lo
general es suficiente, aunque a veces se requiere transfusión a corto plazo para el
compromiso cardiovascular asociado con anemia grave.
En ocasiones la anemia normocítica se debe a hemólisis. Hay varias
enfermedades hemolíticas congénitas y adquiridas de la infancia, que incluyen
defectos de la membrana eritrocitaria, hemoglobinopatías, defectos metabólicos,
enzimopatías y hemólisis mediada por mecanismos inmunitarios. Esta última, ya sea
isoinmunitaria o aloinmunitaria debido a incompatibilidad de grupo sanguíneo, suele
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presentarse en neonatos; la anemia hemolítica autoinmunitaria (por aglutininas
calientes o por crioaglutininas) se observa en niños de mayor edad. Las
hemoglobinopatías, como la enfermedad de células falciformes (SCD, sickle cell
disease), las deficiencias enzimáticas (como aquella de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa) y las alteraciones de membrana (como la esferocitosis hereditaria)
deben considerarse en el diagnóstico diferencial de hemólisis. La hemólisis
microangiopática llega a observarse en el síndrome hemolítico-urémico, la púrpura
trombocitopénica trombótica y la coagulación intravascular diseminada (DIC,
disseminated intravascular coagulation). Los datos de laboratorio congruentes con
hemólisis son reticulocitosis, lactato deshidrogenasa elevada, hiperbilirrubinemia
indirecta, haptoglobina sérica disminuida y, en casos graves, hemoglobinuria. Una
prueba de Coombs directa con resultados positivos indica hemólisis mediada por
mecanismos inmunitarios. El examen del frotis de sangre periférica quizá revele la
forma característica de los eritrocitos, como esquistocitos, esferocitos o células
mordidas. La trombocitopenia y el deterioro renal son características adicionales del
síndrome hemolítico-urémico. Una vez que los pacientes se recuperan de la crisis
hemolítica, cuando hay una preocupación respecto a una enzimopatía o deficiencia de
proteína de membrana eritrocitaria, debe solicitarse el conteo de eritrocitos para
evaluación de enzimas o de fragilidad osmótica, respectivamente. El tratamiento de la
hemólisis debe dirigirse hacia la causa subyacente; las transfusiones se reservan para
anemia y alteración cardiovascular graves. La hemólisis inmunitaria a menudo
requiere corticoesteroides u otros medicamentos inmunosupresores, o ambos.
La SCD, que es secundaria a una sustitución de aminoácido único en el gen que
codifica la globina β, por lo general se diagnostica en recién nacidos durante pruebas
de tamiz neonatal mediante electroforesis de la Hb. Los niños con diagnóstico de
SCD deben ser atendidos por médicos con experiencia específica en el manejo y la
prevención de sus complicaciones y, así, se recomienda enfáticamente consultar con
un hematólogo pediátrico. Las crisis vasooclusivas, que se manifiestan por episodios
recurrentes de dolor, daño de órgano y hemólisis, son el dato característico de la
SCD.11 La dactilitis o vasooclusión de los huesos pequeños de manos y pies, es una
presentación temprana de SCD en lactantes y niños pequeños.12 El cuidado
preventivo especializado es indispensable debido a su riesgo alto de infección (por
asplenia funcional), y múltiples sitios de daño de órgano terminal, como accidente
cerebrovascular e hipertensión pulmonar. Se debe vacunar a los infantes contra la
gripe, cada año a partir de los seis meses de edad, la serie de vacuna neumocócica
conjugada 13-valente durante el primer año de vida, y las vacunas neumocócica de
polisacárido 23-valente y neumocócica a los 2, 4 y 6 meses, respectivamente, y a los
12-15 meses de edad.11 La profilaxis con penicilina debe empezar en el momento del
diagnóstico (en circunstancias ideales, durante la lactancia) y continuar hasta los
cinco años de edad y el cumplimiento de la serie de vacunación neumocócica. Cabe
señalar que el riesgo de septicemia neumocócica es de por vida, y los individuos con
SCD requieren atención médica inmediata ante la presencia de fiebre o signos de
infección. Debido al riesgo de accidente cerebrovascular y la dificultad del
diagnóstico clínico en la población pediátrica, los niños deben ser objeto de ecografía
Doppler transcraneal anual a partir de los dos años de edad hasta al menos los 16
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años.11 Las transfusiones de sangre crónicas quizá eviten accidente cerebrovascular
en niños con resultados anormales en la ecografía Doppler transcraneal (velocidades
≥200 cm/s).13,14 La hidroxiurea es uno de los pocos medicamentos en los que se ha
mostrado que disminuye tanto la morbilidad como la mortalidad en individuos con
SCD al aumentar la Hb fetal y reducir las crisis dolorosas vasooclusivas, el síndrome
torácico agudo y la necesidad de transfusión.15,16 Otras medidas de cuidado
preventivo sistemáticas comprenden ecocardiogramas anuales para detectar
hipertensión pulmonar a partir de los 15 años de edad, y examen ocular anual a partir
de los 10 años de edad para evaluar si hay retinopatía.
Anemias macrocíticas
La deficiencia de vitamina B12 causa cambios megaloblásticos en la médula ósea.17
En lactantes, la deficiencia de vitamina B12 quizá dependa de una disminución en la
madre y reservas disminuidas en el momento del nacimiento. En niños de mayor edad
y adolescentes las causas comprenden anemia perniciosa, malabsorción, deficiencia
dietética, y errores congénitos del metabolismo. La deficiencia grave no reconocida
en etapas tempranas de la vida en ocasiones causa crecimiento y desarrollo
deficientes, e incluso daño neurológico permanente. Los síntomas en niños de mayor
edad quizá incluyan anorexia, pérdida de peso, diarrea, estreñimiento, debilidad,
glositis, neuropatía periférica, ataxia y demencia. La anemia debida a deficiencia de
vitamina B12 suele estar acompañada de neutropenia, neutrófilos hipersegmentados y
trombocitopenia. Las concentraciones séricas bajas de vitamina B12, y altas de ácido
metilmalónico y homocisteína, así como la respuesta a la terapia de remplazo,
confirman el diagnóstico.
La deficiencia de folato también da por resultado médula ósea megaloblástica.17
El neonato tiene demandas aumentadas de folato. Los factores de riesgo para
deficiencia temprana son prematurez, concentración baja en la leche materna y
predominio de ingestión de leche de cabra. En niños de mayor edad, la deficiencia de
folato por lo general depende de nutrición deficiente, aunque también es propiciada
por ciertos fármacos (p. ej., metotrexato, medicamentos antipalúdicos,
antiepilépticos), hemólisis crónica, malabsorción y errores congénitos del
metabolismo. Las concentraciones de folato en el suero y eritrocitos estarán bajas,
con cifras altas de homocisteína y normales de ácido metilmalónico. La anemia debe
mostrar respuesta a dosis pequeñas de remplazo con ácido fólico.
Cuando los pacientes pediátricos se presentan con anemia macrocítica también
deben considerarse síndromes de insuficiencia de la médula ósea. La anemia de
Diamond-Blackfan (DBA, Diamond-Blackfan anemia) o aplasia eritrocitaria pura
congénita por lo general se nota poco después del nacimiento o durante el primer año
de vida. En 25% de los pacientes con DBA hay anomalías asociadas, como estatura
baja, malformaciones de la cabeza, la cara y las extremidades superiores, o
combinación de esos factores. Los datos de laboratorio son reticulocitopenia, MCV
alto (a menudo el incremento es leve), Hb fetal (HbF) aumentada, actividad alta de la
adenosina desaminasa, recuento de leucocitos y plaquetas normales o disminuidos, e
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hiperplasia eritroide en la médula ósea.18 En un 50% de los pacientes se han
encontrado mutaciones en genes que codifican para proteínas ribosomales,19 y las
deleciones o cambios grandes en regiones reguladoras tal vez expliquen el resto de
los casos. El principal diagnóstico diferencial es la TEC, que se presenta con mayor
frecuencia después del primer año de vida y en niños con biometría hemática
completa previamente normal. La mayoría de los niños con DBA muestran respuesta
a los corticoesteroides. La transfusión de eritrocitos y la terapia quelante crónicas se
utilizan en pacientes que muestran resistencia a corticoesteroides o en aquellos con
toxicidad inducida por esteroide. El SCT en ocasiones es curativo.20
La anemia de Fanconi (FA, Fanconi anemia) por lo general se presenta con
anemia macrocítica, HbF alta y pancitopenia a mediados de la niñez, aunque los
primeros signos hematológicos de FA quizá se manifiesten durante la lactancia. La
pancitopenia grave aparece por lo general en etapas más avanzadas de la vida. La FA
a menudo se diferencia de la anemia aplásica adquirida por características como
crecimiento alterado o anomalías de pulgares, radios, riñones, cabeza, ojos, oídos,
piel o sistema genitourinario. La herencia es autosómica recesiva y los antecedentes
familiares tal vez sean positivos para insuficiencia de la médula ósea y leucemia. El
diagnóstico se efectúa mediante la demostración de rotura cromosómica aumentada
de linfocitos T en el momento de la exposición a diepoxibutano (DEB) en sangre
periférica (preferida) o en médula ósea. También se dispone de pruebas moleculares.
Hay un riesgo de 10%-35% de aparición de leucemia o síndrome mielodisplásico.21
El diagnóstico diferencial comprende otros síndromes de insuficiencia medular
familiares o adquiridos. El resultado anormal en el análisis de roturas cromosómicas
o la genotipificación de FA confirman el diagnóstico. La anemia suele mostrar
capacidad de respuesta a la terapia con andrógeno. El SCT es curativo para las
manifestaciones hematológicas de FA, pero un condicionamiento pretrasplante
modificado es crucial para evitar toxicidad grave causada por sensibilidad a la
quimioterapia y a la radiación.
HEMORRAGIA
Muchas alteraciones de la hemostasia congénitas y adquiridas, incluso anomalías
plaquetarias, se presentan durante la lactancia y la niñez (fig. 10-1). Los
padecimientos hemorrágicos durante la lactancia quizá se manifiesten como sangrado
a partir del muñón umbilical, el sitio de la circuncisión, cefalohematomas muy
grandes, hemorragias intracraneales o hemorragia mucocutánea, como equimosis o
sangrado oral. Los rangos normales para valoraciones de la coagulación dependen de
la edad, y difieren mucho desde el periodo neonatal hasta la lactancia y etapas
avanzadas de la niñez (tabla 10-6).22-24 Casi todas las proteínas de la coagulación
aumentan en paralelo con la edad de gestación debido a hemostasia vinculada con el
desarrollo. Puesto que las cifras fisiológicas de muchos factores de la coagulación son
bajas en el momento del nacimiento (excepto de los factores V, VIII y fibrinógeno),
suele ser difícil diagnosticar padecimientos de la hemostasia en recién nacidos.25
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Alteraciones de la coagulación adquiridas
La hemorragia por deficiencia de vitamina K (VKDB, vitamin K deficiency bleeding),
conocida también como enfermedad hemorrágica del recién nacido, es una
complicación de cifras fisiológicamente bajas de factores dependientes de la vitamina
K en el recién nacido.26 Los tres tipos de VKDB son temprano, clásico y tardío. El
inicio temprano se debe por lo regular a ingestión de medicamentos por la madre,
como anticonvulsivos, que cruzan la placenta, y los lactantes se presentan con
hemorragia en el transcurso de las primeras 24 horas de vida. El VKDB clásico se
presenta durante los días 2-7 de vida en lactantes a término por lo demás sanos, y
ocurre en 1 de cada 10 000 nacidos vivos debido a deficiencia fisiológica de vitamina
K, combinada con una falta de administración de esta vitamina. Los factores de
riesgo son transferencia placentaria inadecuada de vitamina K, concentración
marginal en la leche materna, ingestión insuficiente de leche y el intestino estéril del
recién nacido. El VKDB de inicio tardío ocurre por lo regular entre las 2 semanas y
los 6 meses de edad en lactantes alimentados exclusivamente al seno materno. La
deficiencia de vitamina K también se ha observado en niños con hepatopatía, uso
crónico de antibióticos, ingestión insuficiente o enfermedades que interfieren con la
absorción de vitamina K, como diarrea crónica, fibrosis quística u otros síndromes de
absorción deficiente de grasa. El tratamiento debe incluir administración de vitamina
K, así como medidas dirigidas a cualquier causa subyacente.
El diagnóstico se confirma mediante pruebas de coagulación de detección
prolongadas (tiempo de protrombina [TP] y tiempo parcial de tromboplastina
activada [TPTa]) y actividad disminuida de factores que dependen de la vitamina K
(factores II, VII, IX y X). También suele ser útil la determinación de formas
descarboxiladas de factores dependientes de vitamina K inducida por antagonistas de
la vitamina K. El VKDB se debe prevenir en todos los recién nacidos mediante
administración profiláctica de vitamina K en el momento del nacimiento, con una
dosis única de 0.5-1 mg por vía intramuscular (que es la vía preferida) o una dosis
oral de 2-4 mg, seguida por suplementación continua en lactantes alimentados al seno
materno.
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FIGURA 10-1 Algoritmo y consideraciones diagnósticas para niños con sospecha de alteración hemorrágica
subyacente.
TPTa, tiempo de tromboplastina activada; F, factor (II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII); ITP, púrpura
trombocitopénica inmunitaria; TP, tiempo de protrombina; VWD, enfermedad de von Willebrand.
La DIC es el consumo de proteínas tanto procoagulantes como anticoagulantes,
así como de plaquetas; siempre se origina por un padecimiento subyacente. El
diagnóstico se basa en los datos clínicos, así como en el TP y TPTa prolongados,
trombocitopenia, hipofibrinogenemia y productos de degradación de la fibrina
aumentados. La terapia debe dirigirse a la causa subyacente, aunque las medidas de
soporte quizá incluyen tratamiento con plasma fresco congelado (FFP, fresh-frozen
plasma).
Deficiencias de factores hereditarios
Las deficiencias de factor (F) VIII y IX, conocidas como hemofilia A y B,
respectivamente, a menudo están presentes en etapas tempranas de la infancia. La
hemofilia se clasifica como leve, moderada o grave, con base en la concentración de
actividad de factor. Los recién nacidos con hemofilia quizá sangren con la
circuncisión y, rara vez, experimentan hemorragia intracraneal después del
nacimiento.27 Los lactantes en ocasiones muestran formación de equimosis en
ausencia de traumatismo. La mayoría de los niños con hemofilia no presentan
manifestaciones hasta etapas avanzadas del periodo de lactante menor y durante el de
lactante mayor, cuando son más móviles. Los signos y síntomas de presentación
habituales son hematomas grandes, hemartrosis en articulaciones que cargan peso, y
hemorragias intramusculares profundas. La evidencia de laboratorio para hemofilia
comprende un TPTa prolongado, que se corrige en estudios de mezcla. Una actividad
anormalmente baja de FVIII o FIX confirma el diagnóstico. El tratamiento de la
hemofilia en niños es similar al que se utiliza en adultos, e incluye remplazo de factor
dosificado de acuerdo con el sitio, el tipo y la gravedad de la hemorragia.28 En
pacientes con hemofilia grave se recomienda la dosificación profiláctica de factor
197
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después de la primer hemorragia articular, a fin de prevenir la aparición de artropatía
crónica.29 Muchos productos de factor se encuentran disponibles para pacientes con
hemofilia tanto A como B; incluyen los derivados de plasma —inactivados en cuanto
a virus—más antiguos, los productos de factor recombinante estándar, y los nuevos
productos recombinantes de vida media prolongada. Para la determinación de la dosis
de concentrados de factor, las cifras de FVIII aumentan alrededor de 2% por cada 1
unidad(U)/kg administrada, y las de FIX, un 0.8% por cada 1 U/kg administrada. En
pacientes con hemofilia A leve, la desmopresina suele ser eficaz para el manejo a
corto plazo de sangrado leve. La aparición de inhibidor persiste como la causa más
importante de morbilidad en pacientes con hemofilia, y por lo general está presente
en personas con hemofilia grave antes de 50 días de exposición. El tratamiento para
episodios de hemorragia en pacientes con inhibidores comprende agentes puente,
como FVIIa recombinante y concentrados de complejo de protrombina activado.30
La enfermedad de von Willebrand (VWD, von Willebrand disease), el
padecimiento hemorragíparo hereditario más común, se origina por un decremento de
la cantidad o la función del factor de von Willebrand (VWF). Es característico que
los niños se presenten con hemorragia mucocutánea, como epistaxis, formación de
equimosis, hemorragia oral y hemorragia gastrointestinal, pero también llegan a
presentar hemorragia después de intervención quirúrgica o traumatismo. Dado que la
formación de equimosis y la epistaxis recurrentes son relativamente frecuentes en
niños, el interrogatorio debe dirigirse hacia hemorragia prolongada, poco común o
grave. Un interrogatorio cuidadoso respecto a los antecedentes familiares quizá revele
síntomas similares en los padres o hermanos. El diagnóstico se confirma por
valoraciones anormales para FVIII, antígeno y actividad de VWF, y análisis de
multímero.31 El FVIII y el VWF son reactantes de fase aguda. En consecuencia, los
periodos de intervalo de la enfermedad o el estrés propician cifras falsamente
elevadas, lo que quizá oscurezca el diagnóstico; así que las pruebas deben repetirse
una vez que la enfermedad aguda se haya resuelto. El método terapéutico para niños
con VWD es similar al que se emplea en adultos.32
Las deficiencias de factor raras, como fibrinógeno, factores II, V, VII, X, XI o
XIII, también llegan a estar presentes durante la niñez; estas deficiencias representan
3-5% de los padecimientos de la coagulación, con una incidencia de 1:500 000 a 1:2
000 000.33 Los niños quizá presenten hemorragias, quizá mucocutánea o a partir del
muñón del cordón umbilical o posterior a intervención quirúrgica o traumatismo.
Dependiendo del factor, los pacientes tal vez muestren TP, TPTa o ambos,
prolongados. Las determinaciones del factor específico en cuestión permiten hacer un
diagnóstico definitivo.34 Se dispone de concentrados de factor específico para el
remplazo de fibrinógeno, FVII y FX; por lo demás, puede usarse FFP para
hemorragia con cualquier deficiencia de factor.
Alteraciones de las plaquetas
La trombocitopenia aloinmunitaria neonatal (NAIT, neonatal alloimmune
thrombocytopenia) sobreviene por la transferencia placentaria de aloanticuerpos
maternos contra antígenos heredados del padre (con mayor frecuencia HPA-1a) sobre
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las plaquetas fetales. Los neonatos se presentan con trombocitopenia transitoria y
aislada, pero grave, que debe distinguirse de otras causas, incluso púrpura
trombocitopénica inmunitaria (ITP, immune thrombocytopenic purpura) materna,
infección grave, DIC, hiperesplenismo, y síndrome de Kasabach-Merritt. Alrededor
de 10% de los neonatos afectados experimentan hemorragia intracraneal, sea in utero
o durante el periodo posnatal inmediato.35 A diferencia de la enfermedad Rh del
recién nacido, no se requiere sensibilización previa, de tal forma que la NAIT puede
ocurrir con el primer embarazo. Un recuento plaquetario normal en la madre ayuda a
diferenciar entre NAIT e ITP materna. La inmunogenotipificación de plaquetas
maternas y paternas es útil para confirmar el diagnóstico. El mejor tratamiento de la
NAIT grave es la transfusión de plaquetas maternas. Cuando no se encuentran
fácilmente disponibles, es factible usar plaquetas obtenidas a partir de un donante
HPA-1a-negativo conocido o a partir de donantes al azar, para hemorragia activa. La
inmunoglobulina por vía intravenosa o los corticoesteroides también se emplean
como una medida temporal; la dosificación es como la que se utiliza en la ITP.36 Los
embarazos subsiguientes dan lugar a casos más graves de trombocitopenia, y está
indicado tratamiento prenatal de la madre con inmunoglobulina por vía intravenosa,
esteroides o ambos.
Cada año, la ITP afecta a ~1 de cada 10 000 niños estadounidenses. En contraste
con los adultos, la ITP durante la edad pediátrica por lo general es una enfermedad
benigna, autolimitada, y 80% tiene resolución espontánea en el transcurso de 12
meses.37 En niños se presenta por lo regular antes de los 10 años de edad. En
lactantes y adolescentes hay más probabilidades de que tengan trombocitopenia
prolongada. La presentación característica en la ITP aguda es el inicio repentino de
hemorragia de mucosas, petequias y equimosis en niños saludables, a menudo
precedidos por una enfermedad viral. La mayoría de los niños presentan
trombocitopenia grave (recuentos plaquetarios <20 000/μL) con plaquetas grandes
pero una biometría hemática completa por lo demás normal. La ITP aguda es un
diagnóstico de exclusión. Sin embargo, rara vez se requieren pruebas de laboratorio
extensas cuando se sospecha ITP en un niño por lo demás saludable sin antecedentes
personales patológicos o datos importantes en el examen físico. Cabe considerar
pruebas para infección por virus de la inmunodeficiencia humana. La utilidad
diagnóstica del examen de médula ósea ante sospecha de ITP aguda es baja. La
evaluación de ITP crónica debe incluir estudios de la médula ósea y práctica de
pruebas para enfermedades de inmunodeficiencia y autoinmunitarias. Hay debates
respecto a la necesidad de tratamiento en la ITP aguda; en las pautas actuales se
recomienda terapia si se presenta hemorragia importante.38 Si bien el riesgo de
hemorragia intracraneal es pequeño, se debe adoptar precauciones para prevenir
traumatismo craneal, en especial cuando el paciente es diagnosticado por vez
primera.
Los padecimientos plaquetarios hereditarios son cualitativos o cuantitativos y
constituyen una causa poco frecuente de trombocitopenia durante la lactancia y la
niñez. Las diversas enfermedades cualitativas comprenden trombastenia de
Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier (BSS, Bernard-Soulier syndrome), seudoVWD tipo plaqueta, y defectos de los gránulos de almacenamiento plaquetarios. Se
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observan defectos cuantitativos en la trombocitopenia amegacariocítica congénita, la
trombocitopenia-falta de radio, la trombocitopenia ligada a X, el síndrome de
Wiskott-Aldrich y la anomalía de May-Hegglin. Los niños con estos padecimientos
se presentan con hemorragia mucocutánea, como petequias, formación fácil de
equimosis o hemorragia por intervención quirúrgica o traumatismo. Rara vez hay
hemorragia gastrointestinal o intracraneal. Las pruebas de detección para
padecimientos cualitativos requieren estudios de agregación plaquetaria. Deben
buscarse los datos característicos de alteraciones específicas, como deformidades del
antebrazo en la trombocitopenia-falta de radio, inmunodeficiencia en el síndrome de
Wiskott-Aldrich y macrotrombocitos en la anomalía de May-Hegglin y BSS. El
tratamiento para la hemorragia por lo general es de soporte y quizá se conforme de
transfusiones de plaquetas, agentes antifibrinolíticos (ácidos aminocaproico o
tranexámico) o factor VII recombinante activado.39 Las transfusiones de plaquetas se
deben evitar cuanto sea posible en pacientes con BSS y trombastenia de Glanzmann,
debido al riesgo de aparición de aloanticuerpos contra los antígenos plaquetarios
faltantes GPIb–IX y αIIb-β3, respectivamente.
TROMBOSIS
Al igual que con las concentraciones de factor de la coagulación, los rangos normales
para proteínas antitrombóticas endógenas dependen de la edad y de la gestación (tabla
10-6). Los eventos tromboembólicos venosos (TEV) son menos frecuentes en niños
que en adultos, pero en general, la incidencia de TEV adquiridos en el hospital está
en aumento.40 Los TEV afectan a niños en una distribución por edad bimodal, con un
máximo en neonatos, y después en adolescentes. El catéter venoso central (CVC) es
uno de los factores de riesgo identificados con mayor frecuencia.41 El tratamiento
anticoagulante y trombótica debe dosificarse de acuerdo con la edad y el peso (tablas
10-7 y 10-8). En la actualidad, casi todas las recomendaciones para la elección de la
terapia y su duración se basan en estudios en adultos.
Padecimientos protrombóticos congénitos
En el estado homocigoto, las deficiencias de proteínas C y S, suelen presentarse como
púrpura fulminante en el transcurso de horas o días después del nacimiento. La
púrpura fulminante es más común con la deficiencia de proteína C, y se caracteriza
por DIC aguda con necrosis hemorrágica de la piel de progresión rápida, y otras
complicaciones trombóticas/hemorrágicas, incluso la muerte. Los lactantes
homocigotos por lo general tienen cifras indetectables de proteína C o S, y sus padres
tienen deficiencia heterocigota. Deben usarse valoraciones tanto funcionales como
inmunológicas para proteínas C y S. Es necesario excluir causas adquiridas de
deficiencia de proteínas C y S, como insuficiencia hepática y sepsis. La púrpura
fulminante se debe tratar con FFP y, si está disponible, concentrado purificado de
proteína C. Se ha descrito necrosis cutánea inducida por warfarina en niños con
deficiencia heterocigota de proteínas C y S, y se requiere precaución extrema cuando
la anticoagulación se cambia de heparina a warfarina en esos individuos.
200
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Otros estados trombofílicos hereditarios, incluso deficiencia de antitrombina,
factor V Leiden, mutaciones G20210A de protrombina, homocisteinemia y
lipoproteína(a) alta, también se han asociado con tromboembolia recurrente en niños
y adolescentes. Quedan por determinar la importancia de una trombofilia hereditaria
y el riesgo que impone sobre pacientes pediátricos.42,43
Alteraciones protrombóticas adquiridas
Al igual que en pacientes adultos, la tromboembolia en niños por lo general es
secundaria. Además de los usos de CVC, otros factores de riesgo son enfermedad
maligna, intervención quirúrgica, traumatismo, embarazo, cardiopatía congénita,
síndrome nefrótico, inmovilidad y estados inflamatorios. Debe emprenderse
evaluación completa para posibles enfermedades subyacentes. Los exámenes de
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laboratorio deben guiarse por los datos clínicos y los factores de riesgo, y en algunos
casos deben incluir valoración de anticoagulante lúpico o de anticuerpo
antifosfolípido (especialmente en adolescentes en quienes no se identifica otra causa).
NEUTROPENIA
Los recuentos normales de neutrófilos varían con la edad, y son afectados por la raza
y otros factores (tabla 10-1). Por ejemplo, el límite normal inferior en sujetos de raza
negra quizá sea 200-600/μL menos que en los de raza blanca. La neutropenia suele
encontrarse en edad pediátrica, más a menudo causada por supresión viral, que por lo
regular se resuelve sin intervención. La neutropenia autoinmunitaria de la infancia es
la causa más frecuente de neutropenia crónica en pediatría y afecta ante todo a
menores de tres años. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC, absolute neutrophil
count) en el momento de la presentación quizá sea menor de 250/μL con monocitosis
asociada, y los anticuerpos contra neutrófilo por lo general resultan negativos.44 La
aspiración de médula ósea, que en general no está justificada, quizá muestre
detención de la maduración mieloide en el estado de banda debido a destrucción
mediada por anticuerpos. Es necesario considerar y excluir las otras causas de
neutropenia, como inmunodeficiencia, fármacos, posinfecciosa transitoria y
padecimientos congénitos de neutrófilos. Si bien el ANC a menudo es en extremo
bajo o nulo, la mayoría de los niños experimentan solo infecciones menores; a esta
afección en ocasiones se le denomina neutropenia benigna crónica de la niñez.
Empero, se recomiendan antibióticos parenterales de amplio espectro, empíricos, para
los primeros episodios de fiebre. Si un niño parece tener una evolución benigna, los
episodios febriles subsiguientes podrían manejarse de manera más sistemática, a
menos que haya infección documentada o signos de sepsis. El G-CSF por lo general
es eficaz en dosis bajas (1-2 μg/kg/día) y debe considerarse para niños con
complicaciones neutropénicas recurrentes, graves. La remisión espontánea en el
transcurso de los primeros años del diagnóstico es común, sobre todo en niños de
corta edad.
La neutropenia cíclica se caracteriza por oscilaciones periódicas del ANC. Es
frecuente que los ciclos ocurran cada 21 días, y el punto más bajo por lo general es de
menos de 200/μL. Los síntomas inician, por lo regular, durante el primer año de vida,
y en general comprenden fiebre recurrente, gingivitis, estomatitis con úlceras aftosas
orales y faringitis. El diagnóstico se confirma al vigilar biometría hemática completa
seriadas dos veces por semana durante 6-8 semanas, a fin de establecer la
periodicidad de la neutropenia, que en ocasiones se acompaña de oscilaciones
asintomáticas de los recuentos de otras células sanguíneas. La neutropenia cíclica es
un padecimiento autosómico dominante causado por mutación en el gen que codifica
la elastasa de neutrófilo (ELANE). Los antecedentes o biometría hemática completa
de los padres pueden ser útiles. Si bien la neutropenia cíclica casi siempre es una
afección benigna, llegan a ocurrir complicaciones infecciosas graves, y a veces está
indicado tratamiento con G-CSF. A menudo basta con G-CSF en dosis bajas y es
posible titular dosis de 2-3 μg/kg al día o cada tercer día para mantener el recuento de
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neutrófilos en más de 500/μL.
La neutropenia congénita grave (enfermedad de Kostmann) es un padecimiento
que se asocia con neutropenia crónica grave desde el nacimiento. El ANC por lo
general es menor a 200/μL y las infecciones bacterianas recurrentes son frecuentes,
así como la sepsis, meningitis e infecciones del tracto gastrointestinal, que ponen en
peligro la vida. Los neonatos quizá presenten con onfalitis. El examen de la médula
ósea revela detención de la maduración de los neutrófilos. La herencia se debe más a
menudo a mutaciones autosómicas recesivas del gen que codifica la ELANE, aunque
se encuentran bien descritos otros defectos genéticos y patrones de herencia.45 El
tratamiento estándar consiste en la administración diaria de G-CSF, aunque quizá se
requieran dosis elevadas. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo tienen riesgo
de desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia aguda mieloblástica, y el SCT
debe considerarse un método curativo.
Tanto el síndrome de Shwachman-Diamond como el de Chédiak-Higashi son
neutropenias constitucionales autosómicas recesivas. El síndrome de ShwachmanDiamond, causado por mutaciones heterocigotas u homocigotas complejas en el gen
SBDS, se caracteriza por insuficiencia progresiva de la médula ósea, insuficiencia
pancreática exocrina, estatura corta, deformidades del esqueleto y predisposición a
síndrome mielodisplásico y leucemia aguda mieloblástica. En dos tercios de los
pacientes hay neutropenia moderada que quizá sea intermitente y muestre capacidad
de respuesta al G-CSF. El síndrome de Chédiak-Higashi también es una enfermedad
multiorgánica que incluye albinismo oculocutáneo, infección bacteriana recurrente,
una alteración hemorrágica leve debido a disfunción plaquetaria, y neuropatía. La
acumulación de gránulos gigantes en los neutrófilos conduce a destrucción
prematura. Este padecimiento se origina por mutaciones homocigotas o heterocigotas
compuestas en el gen regulador del tráfico lisosomal (LYST o CHS1). Es frecuente
que los individuos afectados progresen a una fase acelerada que se caracteriza por
linfohistiocitosis hemofagocítica, que suele ser mortal. La terapia es en su mayor
parte de soporte, y el SCT es la única cura conocida para las manifestaciones
hematológicas.
Otras causas de neutropenia son: inducida por fármacos, errores congénitos del
metabolismo, deficiencia nutricional o infiltración de la médula ósea. El tratamiento
debe dirigirse a la causa subyacente.
LEUCOCITOSIS
La leucocitosis se refiere a un incremento del recuento leucocitario total para la edad.
La neutrofilia es un incremento del ANC por arriba de 7 500/μL, pero el límite
normal superior puede ser más alto en recién nacidos y lactantes (véase tabla 10-1).
La neutrofilia es propiciada por producción aumentada, movilización desde la médula
ósea o desmarginación periférica. En niños, la neutrofilia aguda se debe más a
menudo a infección bacteriana o viral. La linfocitosis absoluta por lo general indica
un proceso viral agudo o crónico. La evaluación de la leucocitosis debe incluir un
interrogatorio y examen físico detallados, dirigidos a síntomas y signos de infección,
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y para linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. El examen del frotis de sangre
periférica es esencial para distinguir entre leucocitos normales y atípicos y malignos.
La deficiencia de adhesión de leucocito I es una alteración de adhesión,
quimiotaxis e ingestión alteradas de leucocitos, causadas por deficiencia parcial o
total de glucoproteínas de superficie relacionadas con CD18, debido a deficiencia del
gen que codifica la cadena de integrina β-2 (ITGB2).46 El dato característico de este
padecimiento es la aparición de infecciones bacterianas graves y repetidas de la piel y
de superficies mucosas, en ausencia de pus, pese a neutrofilia persistente. Es
característico que los neonatos presenten periodoonfalitis o retardo en la separación
del cordón umbilical. El diagnóstico de LAD se confirma por medio de citometría de
flujo, que revela deficiencia de la expresión de superficie de las moléculas
CD18/CD11 en pacientes con leucocitosis notoria. El tratamiento es de soporte, y
consta principalmente de profilaxis y tratamiento de la infección. El SCT quizá sea
curativo y recientemente se ha estudiado la terapia génica, que se encuentra en etapa
de investigación.
La mononucleosis infecciosa (IM, infectious mononucleosis) clásicamente se
asocia con linfocitosis atípica, y se origina por infección por virus de Epstein-Barr
(VEB). En adolescentes y adultos jóvenes, un pródromo de fatiga y anorexia por lo
general precede a la aparición de fiebre, linfadenopatía, faringitis exudativa y
hepatosplenomegalia. Es frecuente que los niños de corta edad presenten una sola
enfermedad respiratoria leve. Quizá haya complicaciones hematológicas, incluso
anemia hemolítica, trombocitopenia, anemia aplásica y hemofagocitosis, mediadas
por mecanismos inmunitarios. Otras complicaciones raras son afección del sistema
nervioso central, miocarditis, orquitis y rotura esplénica. Los niños con estados de
inmunodeficiencia adquiridos o congénitos quizá presenten síndrome
linfoproliferativo asociado con VEB, que evolucione hacia linfoma no Hodgkin. El
VEB en niños con síndrome linfoproliferativo ligado a X da por resultado IM
fulminante, linfohistiocitosis hemofagocítica, linfoma u otras complicaciones graves
asociadas con VEB que a menudo son mortales.47 La terapia de la IM es de soporte.
Rara vez se usa un periodo de tratamiento breve con corticoesteroides para manejar
manifestaciones que ponen en peligro la vida, como obstrucción de las vías
respiratorias superiores por hipertrofia amigdalina/adenoidea. A fin de disminuir el
riesgo de rotura esplénica, se deben evitar los deportes de contacto en tanto la
esplenomegalia no se resuelva.
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS DE
ENFERMEDADES SISTÉMICAS
Muchas enfermedades sistémicas dan lugar a alteraciones hematológicas secundarias.
La evaluación de la biometría hemática completa y del frotis de sangre periférica
proporciona indicios importantes durante la evaluación de un dilema diagnóstico. A
continuación se detallan los padecimientos sistémicos que tienen hallazgos
hematológicos destacados y cuya presentación predomina durante la niñez.
Las enfermedades por almacenamiento lisosomal se originan por una deficiencia
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de enzimas específicas de la vía metabólica lisosomal. Esto da como resultado una
acumulación patológica de sustratos normales, lo cual da pie a cambios notorios de
los sistemas nerviosos central y hematológico, así como a agrandamiento de órganos
que comprenden el sistema reticuloendotelial, incluso el hígado y el bazo. Suelen
observarse linfocitos vacuolados y neutrófilos hipergranulados en la sangre periférica,
y macrófagos cargados de lípido (células “en espuma” o “de almacenamiento”) en la
médula ósea. Otros tipos de células característicos son el histiocito azul marino en la
enfermedad de Niemann-Pick, y la célula de Gaucher. Se dispone de terapia de
remplazo de enzima específica para algunas de estas alteraciones, mientras que para
otros la terapia solo es de soporte, y el SCT es curativo en ciertas enfermedades.48
El síndrome linfoproliferativo autoinmunitario se observa pocas veces en etapas
tempranas de la niñez, causado por apoptosis defectuosa de linfocitos.49 Los síntomas
son linfadenopatía, esplenomegalia, autoinmunidad y riesgo incrementado de
malignidad linfoide. Las citopenias autoinmunitarias son comunes. Los números
aumentados de células T doble negativo (CD4-/CD8-) en la citometría de flujo
apoyan el diagnóstico. Se han identificado varios defectos moleculares, con mayor
frecuencia mutaciones en Fas (TNFRSF6, CD95). La terapia es principalmente de
soporte, aunque quizá se requieran fármacos inmunosupresores para manejar
complicaciones de autoinmunidad y linfoproliferativa. El SCT puede ser curativo.
Las enfermedades vasculares del colágeno suelen tener manifestaciones
hematológicas, más a menudo anemia propia de enfermedad crónica, citopenias
mediadas por mecanismos autoinmunitarios o ambas. Los pacientes con SLE quizá se
presenten con trombocitopenia leve, y tienen también riesgo aumentado de presentar
anticuerpos antifosfolípido. Si bien esos anticoagulantes de lupus dan lugar a
prolongación del TP, TPTa, predisponen a tromboembolia más que a hemorragia.
APOYO TRANSFUSIONAL
Las indicaciones para transfusión en lactantes y niños son similares a las que se
aplican a adultos. El tamaño del paciente, el volumen sanguíneo y la enfermedad
subyacente hacen indispensables precauciones especiales respecto a la dosificación y
los riesgos. Siempre debe darse consideración cuidadosa a la indicación, la dosis
apropiada y las toxicidades potenciales del producto sanguíneo específico. En la tabla
10-9 se detallan fórmulas para calcular los requerimientos de transfusión pediátricos.
En niños, los concentrados eritrocitarios (PRBC, packed red blood cells) deben
ser transfundidos de acuerdo con volúmenes sanguíneos y el objetivo de las
concentraciones de Hb específicas para la edad. A menos que se requiera remplazo
rápido por choque o pérdida rápida, la tasa de infusión recomendada es de 2-4
mL/kg/h o alícuotas de 10-15 mL/kg durante 3-4 horas. Con la intolerancia de
volumen puede lograrse una corrección gradual al infundir alícuotas pequeñas (5-10
mL/kg) durante 4-6 horas. Los diuréticos son útiles cuando hay una preocupación
respecto a la sobrecarga de líquido. Si se requiere corrección rápida, pero queda
limitada por intolerancia de líquido, es posible recurrir a exanguinotransfusión parcial
con extracción de sangre entera en alícuotas pequeñas, y remplazarla con volúmenes
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iguales de PRBC.50
Tabla 10-9 Dosificación de transfusión en pediatría
Volumen sanguíneo total (TBV) estimado
Recién nacido
Niña
Adulto
100 mL/kg
80 mL/kg
65 mL/kg
Concentrados eritrocitarios (PRBC)
Volumen de PRBC (mL)
Intercambio parcial manual de eritrocitosa
Volumen de intercambio (mL)
Plaquetas
0.1 U/kg debe aumentar el recuento plaquetario aproximadamente 50 000/μL
Plasma fresco congelado (FFP)
10 mL/kg deben aumentar la actividad de factor alrededor de 20%
Crioprecipitado
0.3 U/kg deben aumentar la concentración de fibrinógeno aproximadamente 200 mg/dL
El hematocrito (HCT) debe estar en fracciones (p. ej., 40% = 0.4); HCTi, inicial; HCTd, deseado; HCTprbc por
lo general de 0.65-0.8.
a
Adaptada de: Neiburg PI, Stockman JA. Rapid correction of anemia with partial exchange transfusion. Am J
Dis Child. 1977;131:60-61.
Se espera que las plaquetas transfundidas en una dosis de 0.1 U/kg aumenten el
recuento plaquetario alrededor de 50 000/μL en la mayoría de lactantes e infantes.51
El recuento plaquetario postransfusión varía con el escenario clínico. En general, el
objetivo debe ser aumentar el recuento hasta una cifra a la cual cese la hemorragia.
Por lo general bastan valores de alrededor de 50 000/μL, aunque deben mantenerse
recuentos de aproximadamente 100 000/μL para circunstancias que ponen en riesgo
la vida, como hemorragia del sistema nervioso central, vascular o quirúrgica. En el
entorno de inmunosupresión sin factores de riesgo adicionales para hemorragia grave
se recomienda transfusión de plaquetas profiláctica a una cifra de 10 000/μL. A fin de
minimizar el riesgo de hemorragia en recién nacidos, las recomendaciones estándar
son mantener el recuento plaquetario por arriba de 30 000/μL para lactantes a
término, y 50 000/μL para prematuros. Las transfusiones profilácticas no están
indicadas en el entorno de ITP y otras formas de destrucción de plaquetas mediadas
por anticuerpos en las cuales no se espera incremento relacionado con transfusión;
más bien, las transfusiones deben reservarse para hemorragia que pone en peligro la
vida. A fin de disminuir el riesgo de aloinmunización en niños que requieren
transfusiones múltiples, siempre que sea posible deben usarse plaquetas sin leucocitos
y de donante único (aféresis).
El FFP se recomienda para niños con coagulopatía, según se evidencia por TP o
PTT prolongado o ambos, con hemorragia activa, o para prevenirla en quienes tienen
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un riesgo elevado (p. ej., durante el periodo preoperatorio). Debe usarse FFP para
remplazar factores de la coagulación para los cuales no se dispone de concentrados
específicos, y una dosis de 10-15 mL/kg por lo general aumenta aproximadamente
20% la actividad de la coagulación. Es posible que se requieran dosis múltiples si hay
un consumo activo. La tasa de transfusión queda limitada por toxicidad por citrato, y
los signos vitales y la concentración de calcio ionizado se deben vigilar de manera
estrecha cuando se usan transfusiones grandes o rápidas. El crioprecipitado se usa
principalmente para combatir hemorragia con hipofibrinogenemia. Una dosis de 0.3
U/kg aumentará la concentración de fibrinógeno alrededor de 200 mg/dL.
Productos sanguíneos especializados para prevenir toxicidad
La eliminación de leucocitos por medio de leucofiltración debe llevarse a cabo en
receptores de productos sanguíneos que requieren transfusiones múltiples, a fin de
disminuir el riesgo de sensibilización a antígenos leucocitarios. La leucodepleción
también disminuye los riesgos de reacciones febriles y de transmisión de CMV. La
irradiación de productos sanguíneos celulares con 2 500 cGy debe usarse para
prevenir enfermedad de injerto contra huésped asociada con transfusión en las
situaciones siguientes: 1) hospedero con alteración inmunitaria potencial, incluso
lactantes con peso muy bajo al nacer, inmunodeficiencia, neoplasia o trasplante de
médula ósea o de órgano; 2) sangre proveniente de miembros de la familia de primer
grado o donantes compatibles en cuanto a antígeno leucocitario humano y 3) todas las
transfusiones de granulocitos.
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La leucemia aguda mieloblástica (AML, acute myeloid leukemia) comprende a un
grupo heterogéneo de enfermedades que se caracterizan por proliferación
descontrolada de células progenitoras mieloides, que remplazan la hematopoyesis
normal en la médula ósea de forma gradual. Los cambios genéticos que se originan
en la clona neoplásica llevan a cascadas de eventos moleculares que desencadenan la
proliferación anormal y diferenciación aberrante de las células malignas, y al final
dan por resultado la inhibición de la hematopoyesis normal.
La caracterización de aberraciones genéticas se torna cada vez más importante
para establecer el diagnóstico, definir el pronóstico y planificar el tratamiento de la
AML. La quimioterapia intensiva con tratamiento de soporte óptimo ha mejorado los
resultados en los pacientes más jóvenes, quienes en su mayoría alcanza una remisión
completa (CR, complete remission), pero muchos otros presentan recaída, y su
supervivencia a cinco años permanece por debajo de 50% en estudios extensos. Los
pacientes de más de 65 años de edad tienen una supervivencia media de menos de un
año, y tasas de supervivencia a largo plazo de un 10%. Los desafíos importantes
actuales en la atención a pacientes con AML son diagnosticar, prevenir y tratar la
recaída de la enfermedad en pacientes jóvenes y diseñar, con base en un mejor
entendimiento de los mecanismos moleculares en la AML, tratamientos específicos
más eficaces para la enfermedad resistente a quimioterapia, y aplicables a pacientes
de edad avanzada.
EPIDEMIOLOGÍA
La tasa de incidencia de la AML ajustada para la edad en Estados Unidos es de 4.1
por 100 000 habitantes, y explica más de 10 000 muertes por año. La AML explica
~15%-20% de las leucemias agudas en niños y adolescentes, y 85% en adultos. La
incidencia de la AML aumenta con rapidez después de los 60 años de edad, y la
media de edad en el momento del diagnóstico es de 67 años (fig. 11-1).1-3
210
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ETIOLOGÍA
“Leucemia aguda mieloblástica” es un término diagnóstico que abarca diversas
enfermedades malignas mieloides, sin un mecanismo causal único. La predisposición
genética heredada, mutágenos ambientales como radiación, fármacos y otras toxinas,
y las mutaciones somáticas adquiridas asociadas con el envejecimiento quizá estén
implicadas en la aparición de AML.4 La incidencia aumentada de AML en gemelos
idénticos sugiere causas genéticas, así como su asociación con diversos
padecimientos congénitos.
En la tabla 11-1 se muestran los factores de riesgo conocidos para la aparición de
AML.
Sin embargo, en un extenso estudio poblacional llevado a cabo en Europa basado
en la población, no se identificó el antecedente familiar como importante para
desarrollar AML o síndromes mielodisplásicos (MDS, myelodysplastic syndromes),4
lo que sugiere que en la mayoría de los adultos con AML/MDS los factores
ambientales y las mutaciones somáticas adquiridas son una causa más frecuente que
las mutaciones de la línea germinal heredadas. La predisposición genética es
importante en la aparición de algunos casos de AML en niños y adultos jóvenes, y
cada vez se reconoce más que está implicada en un subgrupo importante de casos en
adultos de mayor edad.5,6 La clasificación más reciente emitida por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) incluye referencia explícita a neoplasias mieloides con
predisposición de la línea germinal (tabla 11-2).
FIGURA 11-1 La incidencia de AML relacionada con la edad en Estados Unidos.
ALL, leucemia linfoblástica aguda; AML, leucemia aguda mieloblástica.
211
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Tabla 11-1 Factores de riesgo para la aparición de AML
Exposiciones ambientales
Benceno
Radiación ionizante
Tabaquismo
Enfermedades genéticas
Síndrome de Down
Síndrome de Bloom
Anemia de Fanconi
Disqueratosis congénita
Ataxia-telangiectasia
Síndrome de Li-Fraumeni
Síndrome de Kostmann
Síndrome de Klinefelter
Enfermedades hematológicas preexistentes
MDS
Alteraciones mieloproliferativas
Anemia aplásica
Asociada con tratamiento
Agentes alquilantes: la AML por lo general surge a partir de MDS, después de un periodo de latencia de 310 años, y se asocia con deleciones que afectan el cromosoma 5 o 7.
Inhibidores de la topoisomerasa II: la AML carece de mielodisplasia precedente, tiene una latencia más
corta (1-3 años), muestra morfología monocítica, y se asocia con cambios que afectan el brazo largo del
cromosoma 11 (11q23).
Radioterapia sola o en combinación con quimioterapia.
AML, leucemia aguda mieloblástica; MDS, síndromes mielodisplásicos.
Tabla 11-2 Clasificación de la OMS de neoplasias mieloides con predisposición
de la línea germinal
Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal, sin un trastorno o disfunción de órgano
preexistente
AML con mutación de CEBPA de la línea germinal
Neoplasias mieloides con mutación de DDX41 de la línea germinala
Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal y trastornos plaquetarios prexistentes
Neoplasias mieloides con mutación de RUNX1 de la línea germinala
Neoplasias mieloides con mutación de ANKRD26 de la línea germinala
Neoplasias mieloides con mutación de ETV6 de la línea germinala
Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal y disfunción de otro órgano
Neoplasias mieloides con mutación de GATA2 de la línea germinal
Neoplasias mieloides asociadas con síndromes de insuficiencia de la médula ósea
Neoplasias mieloides asociadas con trastornos del funcionamiento biológico de los telómeros
JMML asociada con neurofibromatosis, síndrome de Noonan o trastornos tipo síndrome de Noonan
Neoplasias mieloides asociadas con síndrome de Downa
AML, leucemia aguda mieloblástica; CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT;
OMS, Organización Mundial de la Salud.
212
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aTambién
se reportan neoplasias linfoides.
Reimpreso, con autorización, de: Arber, et al. The 2016 revision to the World Health Organization
classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
La AML que surge a partir de alteraciones hematológicas preexistentes, con
mayor frecuencia de MDS o padecimientos mieloproliferativos, tiene un peor
pronóstico. La AML posterior a la exposición a quimioterapia y radioterapia se
caracteriza por resistencia al tratamiento y corta supervivencia.
PATOGENIA
Desde hace mucho tiempo se sabe que la patogenia de la AML es heterogénea, a
diferencia de otros padecimientos hematológicos clonales en los cuales un evento
molecular único quizá sea patognomónico y definir la enfermedad. Estudios de
citogenética en la AML revelaron una diversidad amplia de factores genéticos
subyacentes con diferencias asociadas con la respuesta al tratamiento y el pronóstico
general.7 Los avances en la tecnología de secuenciación durante el último decenio
han revolucionado la comprensión de los aspectos biológicos subyacentes del diverso
grupo de neoplasias mieloides cubiertas por el término diagnóstico amplio de
“AML”.8-12 Ahora está claro que el fenotipo de enfermedad de la AML es generado
por múltiples combinaciones diferentes de anomalías cromosómicas o del ADN.7,9,11
También está claro que estas alteraciones genéticas suceden en una secuencia
definida con una jerarquía temporal que a menudo se ramifica en eventos más tardíos
que dan por resultado una enfermedad policlonal en el momento de la presentación
clínica, con diferente sensibilidad al tratamiento, de modo que la clona predominante
presente al momento del diagnóstico inicial, antes del tratamiento, no necesariamente
es la misma clona maligna que finalmente es la causa de recaída y muerte.13-20 Se
han identificado “focos rojos” recurrentes de mutaciones somáticas que de manera
frecuente se observan entre pacientes (tablas 11-6 y 11-7). Tales señales de alerta
proporcionan una visión mecanicista sobre enfoques de tratamiento específicos y
también información predictiva y pronóstica para la terapia actual.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los pacientes con AML por lo general se presentan con insuficiencia de la médula
ósea que causa anemia, hemorragia por trombocitopenia e infecciones por
neutropenia. La infiltración tisular con blastos leucémicos que afecta encías, piel,
meninges y otros órganos se asocia con mayor frecuencia a morfología monocítica.
La formación notoria de equimosis y la hemorragia que pone en riesgo la vida deben
despertar la sospecha de coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated
intravascular coagulation) que suele observarse en la leucemia aguda promielocítica
(APL, acute promyelocytic leukemia); la DIC llega a ocurrir en cualquier tipo de
AML. La leucostasis y la hiperviscosidad que provocan disfunción orgánica por lo
general ocurren con recuentos de blastos >100 000/μL. La leucostasis, que se
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manifiesta por confusión, deterioro visual y dificultad respiratoria, también propicia
hemorragia en retina, encéfalo, pulmones y otros órganos. Las manifestaciones poco
frecuentes, pero notorias, de la AML comprenden el síndrome de Sweet —un
exantema cutáneo con infiltrados neutrófilos en la dermis—y cloromas, tumores de
blastos mieloides. La leucemia extramedular presagia un peor pronóstico.
Los síntomas y signos en el momento de la presentación son:
Insuficiencia de la médula ósea
Fatiga
Dificultad respiratoria
Fiebre
Infecciones bacterianas focales
Petequias
Equimosis
Hemorragia (si es grave, se sospecha leucemia promielocítica)
Afección tisular
Dolor, hipersensibilidad ósea
Esplenomegalia moderada
Hiperplasia gingival
Disfunción del sistema nervioso central (SNC) y de pares craneales
Cambios visuales (afección y hemorragia de la retina, papiledema)
Manifestaciones poco frecuentes
Síndrome de Sweet
Cloromas
HALLAZGOS DE LABORATORIO
Los hallazgos más comunes en la AML son anemia, trombocitopenia, neutropenia y
blastos mieloides. Los blastos tienen inmunofenotipos bien definidos que se detectan
por medio de citometría de flujo. En la leucemia aleucémica se observan blastos solo
en la médula ósea. La coagulopatía que se produce por DIC es habitual en la leucemia
promielocítica. La hiperuricemia por recambio celular elevado suele observarse en el
momento de la presentación, y empeora durante la quimioterapia. Las
concentraciones séricas con crecimiento acelerado de ácido úrico, potasio y fosfato, y
disminución del calcio, anuncian un síndrome de lisis tumoral que propicia
insuficiencia renal aguda. La disfunción de los túbulos renales causada por
muramidasa liberada a partir de blastos leucémicos puede empeorar las anomalías de
electrolitos que por lo regular se observan en la AML. La acidosis láctica tiende a
ocurrir con leucostasis, mientras que la lactato deshidrogenasa elevada se asocia con
afección del SNC. Los niveles altos de blastos leucémicos en muestras de sangre
propician hipoglucemia, hipoxemia, hipopotasemia y otras anormalidades, aunque
214
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falsas, que se producen por actividad metabólica celular in vitro. El procesamiento
rápido de muestras de sangre anticoaguladas evita este artefacto.
Además de radiografías de tórax sistemáticas, los estudios de imagen, incluso
tomografía computarizada (TC) e imágenes de resonancia magnética (IRM),
orientadas sintomáticamente, quizá revelen infiltrados leucémicos, hemorragia o
infección.
Los hallazgos de laboratorio en la AML son:
Hematológicos
Recuento aumentado de leucocitos, con blastos en la sangre periférica
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
DIC
Química sanguínea
Hiperuricemia
Nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina elevados (nefropatía por urato)
Lactato deshidrogenasa alta
Hipopotasemia (disfunción tubular)
Acidosis láctica (leucostasis)
Hipercalcemia, rara vez hipocalcemia
Hipoxemia, hipoglucemia, hiperpotasemia o hipopotasemia falsas
Estudios de imagen
Hemorragia intracraneal (a menudo con hiperviscosidad) (TC)
Vainas nerviosas engrosadas (IRM)
Infiltrados pulmonares (TC)
CLASIFICACIÓN
La clasificación de la AML ha evolucionado desde el sistema francésestadounidense-británico (FAB, French-American-British), basado sobre todo en
aspectos morfológicos, hasta la más integral emitida por la OMS. La clasificación
FAB más antigua, que se basaba en aspectos morfológicos, de tinción citoquímica y
de inmunofenotipo de las células predominantes, dividía la AML en ocho subtipos
(M0-M7) (tabla 11-3).
En la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias mieloides y leucemia
aguda emitida por la OMS se integran nuevos datos clínicos, pronósticos,
morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos que han surgido desde la última edición
en 2008.6
En particular, la información molecular proveniente de estudios citogenéticos y
de mutaciones genéticas se utiliza para definir la enfermedad que sustituye a la
215
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clasificación puramente por características morfológicas, lo que reconoce la
importancia predictiva y pronóstica de estas lesiones causales subyacentes (tabla 114).
Tabla 11-3 Clasificación francesa-estadounidense-británica de la AML
Subtipo
Descripción
M0
AML mínimamente diferenciada: reacción de peroxidasa negativa, dos o más marcadores
mieloide mediante citometría de flujo, con frecuencia tiene anormalidades citogenéticas
complejas asociadas con mal pronóstico
AML sin maduración: <10% de promielocitos o más formas mieloides maduras
AML con maduración: los pacientes de este subgrupo tienen la translocación t(8;21)
asociada con pronóstico favorable
APL: en la mayor parte de los casos hay granulación densa y contorno nuclear bilobulado;
rara vez variante microgranular con gránulos poco notorios. La mayoría de los casos
con translocación t(15;17) y pronóstico favorable
Leucemia mielomonocítica aguda: los monocitos y promonocitos en la médula ósea
exceden 20%. La variante M4Eo contiene >5% de eosinófilos anormales; se asocia con
la anomalía citogenética inv(16) y pronóstico favorable
Leucemia monocítica aguda: 80% o más de las células no eritroides son monoblastos,
monocitos o promonocitos. La tinción con esterasa inespecífica resulta positiva. Se
asocia con enfermedad extramedular y anormalidades del brazo largo del cromosoma
11 (11q)
Eritroleucemia aguda: >50% de las células de la médula ósea nucleadas son eritroides, a
menudo gravemente diseritropoyéticas. Los eritroblastos son fuertemente positivos con
ácido peryódico de Schiff (PAS) y positivos con glucoforina A
Leucemia megacariocítica aguda: puede tener micromegacarioblastos. El diagnóstico se
confirma mediante inmunofenotipificación (CD41) o microscopia electrónica
(peroxidasa plaquetaria)
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Tabla 11-4 Clasificación de la AML según la Organización Mundial de la
Salud
AML y neoplasias relacionadas
AML con anormalidades genéticas recurrentes
AML con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
APL con PML-RARA
AML con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
AML con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
AML con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
AML (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1
Entidad provisional: AML con BCR-ABL1
AML con NPM1 mutado
AML con mutaciones bialélicas de CEBPA
Entidad provisional: AML con RUNX1 mutado
AML con cambios relacionados con mielodisplasia
Neoplasias mieloides relacionadas con terapia
AML, NOS
AML con diferenciación mínima
AML sin maduración
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AML con maduración
AML
Leucemia monoblástica/monocítica aguda
Leucemia eritroide pura
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia basofílica aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down
TAM
Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down
Leucemias agudas de línea ambigua
Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal (tabla 11-2)
AML, leucemia aguda mieloblástica; APL, leucemia promielocítica aguda; CEBPA, subunidad α de la
proteína de unión al potenciador CCAAT; NOS, por lo demás no especificado; TAM, mielopoyesis anormal
transitoria.
Adaptada, con autorización, de: Arber et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification
of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
Cabe señalar que esta reciente clasificación de la OMS incluye una nueva sección
sobre neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal, incluso AML que
ocurren en pacientes con una mutación de la línea germinal predisponente.6 Las
pautas establecen que la presencia del defecto genético o el síndrome de
predisposición subyacente específico, debe documentarse como parte del diagnóstico.
Se necesita un interrogatorio familiar exhaustivo y dirigido para llegar a un
diagnóstico.5
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Los mieloblastos leucémicos por lo general se observan en el frotis de sangre, y casi
siempre se encuentran en la biopsia de médula ósea.
Debe recabarse un interrogatorio integral de cualquier diagnóstico hematológico o
antecedente de cáncer en el paciente o la familia, junto con cualquier clase de
exposiciones ocupacionales, medicamentosas (incluso quimioterapia, radioterapia,
inmunosupresores) o ambientales en el paciente. Debe buscarse de manera específica
cualquier antecedente familiar o personal de recuentos sanguíneos bajos, alteraciones
hemorrágicas, pigmentación de la piel o anomalías ungueales, pérdida de pelo o
encanecimiento prematuro, enfermedad hepática, fibrosis pulmonar, leucoplasia oral,
anomalías de las extremidades, linfedema, verrugas cutáneas, sordera neurosensorial,
deficiencias inmunitarias o infecciones atípicas. El interrogatorio se debe comunicar
al patólogo, junto con los datos relevantes del examen, los análisis de laboratorio,
estudios radiográficos y otros datos. Una tendencia histórica de los resultados de la
biometría hemática completa es particularmente informativa, y deben hacerse intentos
por asegurar estos registros.
La evaluación de un paciente con AML en el momento del diagnóstico incluye:
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Biometría hemática e inspección del frotis sanguíneo
Aspirado y biopsia de médula ósea
Estudio morfológico con tinción de Wright-Giemsa
Inmunofenotipificación mediante citometría de flujo multiparamétrica
Cariotipo (estudio citogenético en metafase +/– FISH)
Análisis molecular (incluso NPM1, FLT3, KIT, CEBPA, TP53, RUNX1)
Punción lumbar (después de eliminar blastos de la sangre): si hay síntomas del SNC,
morfología monocítica o recuento elevado de blastos
El diagnóstico morfológico de AML es apoyado por la presencia de bastones de Auer
en el citoplasma, resultados positivos en el estudio citoquímico con negro de Sudán, y
tinción de mieloperoxidasa y esterasas. La inmunofenotipificación con un panel de
anticuerpos monoclonales es en particular útil para distinguir entre AML y leucemia
linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) e identificar subtipos,
incluso AML con diferenciación mínima, eritroleucemia y leucemia
megacarioblástica (tabla 11-5). Las anormalidades citogenéticas y moleculares
asociadas con los subtipos morfológicos respaldan el diagnóstico y ayudan a predecir
los resultados del tratamiento.
FACTORES PRONÓSTICOS
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A los factores pronósticos robustos, establecidos desde hace décadas, como la edad
mayor a 60 años, aspectos citogenéticos, MDS previo y AML relacionada con
tratamiento, recientemente se les han añadido anormalidades genéticas moleculares.
Las variables pronósticas asociadas con los resultados del tratamiento se enumeran
como sigue:
Factores pronósticos clínicos
Edad
AML que surge a partir de MDS preexistente
AML relacionada con tratamiento
Estado de rendimiento (PS, performance status)
Enfermedad extramedular
Enfermedades comórbidas
Los mejores factores predictivos del resultado a largo plazo antes del tratamiento,
junto con la edad, son los hallazgos cromosómicos, genéticos y moleculares. El
análisis citogenético es la base de la estratificación de pacientes en tres (o, en Europa,
cuatro) grupos de riesgo con diferentes respuestas a la quimioterapia y resultados a
largo plazo (tabla 11-6).
Alrededor de 40%-50% de los pacientes tienen un cariotipo normal en el
momento del diagnóstico, que en ausencia de mutaciones de NPM1 o FLT3-ITD, o
de CEBPA bialélicas aisladas, se asocia con una categoría de riesgo intermedio (tabla
11-6). En AML con citogenética normal, se han utilizado los hallazgos genéticos
moleculares correlacionados con el pronóstico, para subdividir este grupo y crear
algoritmos de tratamiento más refinados.21,22
En la tabla 11-7 se mencionan la frecuencia y repercusiones pronósticas
reportadas de las mutaciones de genes en la AML con cariotipo normal. Algunas de
estas mutaciones, incluso aquellas en NPM1, FLT3-ITD, CEBPA bialélicas aisladas, y
KIT, ya están representadas en las pautas clínicas, mientras que el resto se encuentran
en investigación. Estas mutaciones proporcionan información considerable sobre la
patogenia de la AML, y ayudan a identificar blancos moleculares para el tratamiento.
Tabla 11-6 Estado de riesgo basado en anormalidades citogenéticas y
moleculares
Estado de riesgo
Anormalidades citogenéticas y moleculares
Riesgo bajo
Inv(16) o t(16;16)
t(8;21)
t(15;17)
Cariotipo normal con mutación de NPM1 en ausencia de FLT3-ITD
Cariotipo normal con mutación de CEBPA bialélica aislada
Resultado normal en el estudio citogenético
+8
t(9;11)
t(8;21), inv(16), t(16;16) con mutación de c-KIT
No definido como de riesgo bajo o alto
Cariotipo complejo (≥3 anormalidades cromosómicas clonales)
Cariotipo monosómico
-5, 5q-, -7, 7q-
Riesgo intermedio
Riesgo alto
219
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11q23—no t(9;11)
Inv(3), t(3;3)
t(6;9)
t(9;22)
Estudio citogenético normal con mutación de FLT3-ITD
Mutación de TP53
CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT; c-KIT, receptor CD117 de tirosina
cinasa; FLT3-ITD, duplicaciones en tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; NPM1, nucleofosmina.
Tabla 11-7 Frecuencia y repercusiones pronósticas de las mutaciones de gen
en la AML
Mutación de gen
Frecuencia(%)
NPM1
25-30
FLT3-ITD
20-25
CEBPAbialélico
~5
KIT
~5
TP53
~6
DNMT3A
~18-25
IDH1 e IDH2
17-20
TET2
~10
WT1
~6
RUNX1
ASLX1
9-10
~5
Notas
Se observa en ~50% de los casos de AML con cariotipo
normal
Favorable en NK-AML si no hay mutación de FLT3-ITD
Comúnmente comutado con DNMT3A o FLT3-ITD
También se observan comutaciones en NRAS, TET2 y PTPN11
Se asocia con riesgo alto en NK-AML
Frecuente, pero sin importancia pronóstica, en la APL
Favorable para NK-AML únicamente si hay mutación de
CEBPA bialélica aislada
Se la relaciona con riesgo intermedio cuando se asocia con un
cariotipo t(8;21), inv(16) o t(16;16)
Se asocia con riesgo alto en NK-AML
A menudo se asocia con cariotipo complejo o aneuploidía
cromosómica (riesgo bajo)
La importancia pronóstica no está clara; tal vez depende de
comutaciones
Se encuentra con frecuencia con mutaciones en NPM1,
IDH2R172 y genes que codifican para cromatinaespliceosoma
Se asocia con la edad. Evento temprano
Repercusiones variadas con base en combinaciones con otros
genotipos, p. ej., mutaciones de DNMT3A
Comutada con NPM1, genes que codifican para cromatinaespliceosoma
Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia
general más baja reportadas
Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia
general más baja reportadas
Asociada con la edad
Asociación con MDS
Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia
general más baja reportadas
Asociada con la edad. Evento temprano
Perspectiva general proveniente de varias fuentes.6,9,11 Las mutaciones de genes en negritas ya se encuentran
dentro de pautas clínicas.21,22
AML, leucemia aguda mieloblástica; APL, leucemia promielocítica aguda; CEBPA, subunidad α de la
proteína de unión al potenciador CCAAT; DNMT3A, ADN-metiltransferasa 3A; FLT3-ITD, duplicaciones en
tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; IDH1/2, isocitrato deshidrogenasa 1 y 2; NPM1,
nucleofosmina; RUNX1, factor de transcripción relacionado con Runt; TET2, translocación 10-11 2; WT1,
220
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tumor de Wilms 1.
Está claro que las mutaciones tienen importancia únicamente en el contexto de
enfermedad, y cualquier relevancia pronóstica se basa por lo regular en el análisis
retrospectivo de bancos de muestras provenientes de cohortes históricas. Si bien
paneles dirigidos que permitan la secuenciación de docenas de genes que se sabe
están mutados en la AML ahora se encuentran ampliamente disponibles para uso
clínico, está claro que los límites de la tecnología actual subestiman la frecuencia con
la cual mutaciones “fundadoras” tempranas (p. ej., DNMT3A) habituales están
presentes en adultos saludables de edad avanzada,23 o la complejidad clonal
verdadera de aquellos con un diagnóstico de AML antes o después de recibir
tratamiento.24,25 Por consiguiente, el médico debe actuar con considerable precaución
y humildad en la interpretación de las pruebas genómicas, ante todo en un paciente
tratado de una manera distinta, que provenga de una cohorte histórica, o en un
individuo sin un diagnóstico de enfermedad.
En general, el resultado de pacientes más jóvenes con AML ha mejorado de
manera notoria durante los últimos tres decenios, debido sobre todo a avances en el
tratamiento de APL y en el cuidado de soporte. Más de 50% de los pacientes de
menos de 60 años de edad en la categoría de pronóstico favorable logran curarse con
la quimioterapia actual. Las tasas de curación de pacientes más jóvenes sin
marcadores cromosómicos y moleculares de mejor riesgo son de alrededor de
30%-40%. Lamentablemente, el progreso en la supervivencia a largo plazo de adultos
de edad avanzada con AML ha sido modesto. Estos pacientes tienen características de
enfermedad de mayor riesgo, frecuencia más alta de enfermedades comórbidas, y
poca tolerancia a terapia citotóxica. Se necesitan nuevas estrategias de tratamiento
para la mayoría de los pacientes de edad más avanzada.
TRATAMIENTO
La AML es heterogénea y requiere de tratamientos individualizados. Los planes de
tratamiento iniciales se determinan primero por la edad, PS, y los deseos del paciente,
y a continuación por factores pronósticos (p. ej., caracterización citogenética y
molecular/genómica, con hincapié creciente en la práctica de pruebas de enfermedad
residual mínima) para quienes alcanzan una remisión después de la terapia inicial.
Con la excepción de la APL (véase más adelante), la primera decisión del médico
en cuanto al tratamiento es determinar si el paciente es candidato para terapia
citotóxica intensiva. Para estos individuos, el tratamiento se divide en dos fases:
inducir la remisión y terapia después de la remisión. El objetivo de la primera fase es
alcanzar una CR, que en la actualidad se define como <5% de blastos en una muestra
de médula ósea que sea celular en >20%, leucemia extramedular ausente, recuento de
neutrófilos >1 000/μL, y recuento plaquetario >100 000/μL. El logro de CR se
traduce en una mejoría de la supervivencia. La CR definida por estos criterios simples
no implica que el paciente está libre de leucemia residual persistente, por ende, se
espera que la mayoría de los sujetos presenten recaída si reciben quimioterapia de
inducción sola. Para una supervivencia a largo plazo se requiere terapia de
221
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posremisión (consolidación).
Manejo inicial
Un equipo experimentado debe organizar e instrumentar el manejo temprano de
pacientes con AML. La evaluación inicial incluye:
Interrogatorio y examen físico
Biometría hemática completa con recuento diferencial
Examen del frotis de sangre periférica
Estudios de la coagulación: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina
parcial activada (TPTa), fibrinógeno, dímero D
Químicas séricas con ácido úrico, calcio y fósforo
Evaluación de las funciones renal y hepática
Estudios serológicos para hepatitis B y C, virus del herpes simple (VHS)
citomegalovirus, virus de la varicela y virus de la inmunodeficiencia humana
Prueba de embarazo en mujeres en edad reproductiva
Aspirado de médula ósea para estudio morfológico, estudios citoquímico,
citogenético, de genética molecular, y citometría de flujo
Biopsia de médula ósea
Tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) en
pacientes que son candidatos para trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas
Punción lumbar en individuos con riesgo alto de afección del SNC (síntomas del
SNC, recuento leucocitario alto, enfermedad extramedular o morfología monocítica
FAB M4 o M5); en circunstancias ordinarias, esto se debe retrasar hasta que los
blastos de la sangre sean eliminados
Radiografía de tórax y electrocardiograma
Evaluación de la función cardiaca mediante ecocardiograma o rastreo de
ventriculografía isotrópica en pacientes seleccionados
Colocación de catéter para acceso venoso central en quienes recibirán inducción
intensiva
El estudio debe acompañarse de una conversación detallada con el paciente acerca
del diagnóstico, el pronóstico, los efectos secundarios de la terapia, las probables
repercusiones sobre el estilo de vida, y la anticipación de requerimientos de apoyo
por parte de familiares y amigos. Los pacientes adultos mayores frágiles y el médico
tratante quizá lleguen a una decisión conjunta de dar terapia menos intensiva o solo
tratamiento de sostén. Dados los resultados subóptimos para esta enfermedad con los
métodos actuales, a todos los pacientes con diagnóstico de AML no APL se les debe
ofrecer, en primer lugar, inscribirlos en un estudio clínico apropiado.
El resultado final no depende solo de la elección de quimioterapia, sino también
de la vigilancia estrecha, la prevención y el manejo meticuloso de complicaciones.
Muchos eventos se asocian con el tratamiento de la AML, y su cronología es
predecible. Por ejemplo, la hiperleucocitosis, la lisis tumoral y la DIC tienden a
ocurrir en etapas tempranas, mientras cabe esperar a partir de la segunda semana de
quimioterapia la aplasia de la médula ósea con complicaciones resultantes. Es
222
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necesario vigilar a los pacientes por si aparecen efectos secundarios, como
cardiotoxicidad debida a antraciclinas o neurotoxicidad por dosis altas de arabinósido
de citocina. La profilaxis de infección comprende cuidado meticuloso de catéteres
venosos centrales a permanencia, y prevención de mucositis. Si el paciente presenta
fiebre durante la neutropenia, debe administrarse de inmediato antibióticos de amplio
espectro empíricos por vía intravenosa. Es necesario obtener cultivos previo a la
administración de antibióticos. El tratamiento expedito o la profilaxis de úlceras
herpéticas orales y perianales evita molestias e infección bacteriana agresiva. La
profilaxis contra VHS quizá logre prevenir estas complicaciones y disminuir la
gravedad de la mucositis. La terapia antimicótica profiláctica propicia un decremento
de las infecciones micóticas. Debe proporcionarse apoyo con transfusión, con
productos sanguíneos irradiados, principalmente en aquellos candidatos a trasplante y
leucodepletados a fin de mantener el recuento plaquetario por arriba de 10 000/μL.
Las transfusiones de productos sanguíneos en la AML se guían mediante los mismos
principios descritos para la ALL (cap. 12).
Terapia de inducción
El régimen de quimioterapia usado con más frecuencia en pacientes de menos de 60
años de edad es una combinación de citarabina, 100-200 mg/m2 mediante infusión
intravenosa (IV) continua durante siete días, con tres días de una antraciclina (p. ej.,
daunorrubicina, 60-90 mg/m2 o idarrubicina, 12 mg/m2). Este régimen de “3+7” da
lugar a tasas de CR de aproximadamente 60%-85% en pacientes de menos de 60 años
de edad.3,21,26 No obstante, hay una amplia variación en el logro de CR, dependiendo
del subtipo de AML.7
Se han hecho muchos intentos por intensificar la combinación “7+3”: en un
estudio fase III aleatorizado multicéntrico la adición de cladribina (5 mg/m2), pero no
de fludarabina, a la terapia “3+7” mejoró las tasas de remisión y la supervivencia
general, y es un método razonable.27 La fludarabina en combinación con citarabina,
factor estimulante de colonias (CSF, colony-stimulating factor) de granulocitos, e
idarrubicina (FLAG-Ida) es un tratamiento de inducción de remisión eficaz en
pacientes más jóvenes, con recaída reducida en comparación con “7+3” pero quizá
con mayor toxicidad.28 Sin embargo, no se ha mostrado que la adición de etopósido a
la terapia “3+7” dé lugar a supervivencia general mejorada en comparación con
“3+7”.28 Para los pacientes con mutaciones de FLT3-ITD cabe considerar la adición
de terapias blanco, en el contexto de un estudio clínico.29,30 Estrategias adicionales
para intensificar la quimioterapia de inducción, incluso, en particular, el uso de
terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD33, son promisorias y se encuentran en
proceso.31,32
Asimismo, pacientes de mayor edad seleccionados, sin comorbilidades, también
evolucionan mejor con inducción de quimioterapia intensiva que con cuidado de
soporte. En pacientes de mayor edad, en quienes es poco probable que se beneficien a
partir de quimioterapia citotóxica intensiva, los fármacos como la azacitidina y
decitabina logran prolongar la supervivencia incluso en ausencia de CR. Por ende,
223
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están cambiando los objetivos y puntos terminales de la terapia para pacientes adultos
mayores (véase más adelante).
Tratamiento posremisión
La mayoría de los pacientes en CR después de terapia de inducción tienen
enfermedad residual que, sin tratamiento adicional, lleva a recaída. Las principales
estrategias para prevenir recaída incluyen tratamiento posremisión con citarabina en
dosis altas o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT,
hematopoietic stem cell transplantation) alogénico o ambos. La terapia de
mantenimiento no forma parte del tratamiento estándar actual para AML. Empero,
hoy día se prueban terapias de mantenimiento, incluso inmunoterapia, agentes
desmetilantes y terapias dirigidas, con la intención de prevenir recaída después de la
consolidación.
La consolidación intensiva mejora la supervivencia en pacientes más jóvenes con
AML. En estudios controlados, aleatorizados, se ha encontrado una respuesta a la
citarabina dependiente de la dosis.26 La consolidación con terapia basada en dosis
altas de citarabina (HDAC, high-dose cytarabine), con dosis diarias de 1-6 g/m2 (p.
ej., 2-3 g/m2 2 veces al día en los días 1, 3 y 5, o 2 veces al día durante 6 días) es el
estándar para pacientes <60 años de edad. La HDAC parece ser más beneficiosa para
individuos más jóvenes con datos citogenéticos de riesgo menor, en especial aquellos
con mutaciones de factor de unión central t(8;21) e inv (16).33 Los sujetos de >60
años de edad no se benefician a partir de consolidación con HDAC.26 No se ha
determinado el número óptimo de periodos de tratamiento de consolidación basados
en HDAC, pero la evidencia sugiere que 3-4 son apropiados.33 Hay otros estudios
que sugieren que intensificar la terapia posremisión más allá de un periodo de
tratamiento de consolidación único no es útil para pacientes de edad avanzada. La
dosis acumulativa óptima de citarabina en la terapia inicial de pacientes más jóvenes
con AML aún es un tema en discusión. La reducción de las dosis de citarabina (dosis
acumulativa que no excede 12 g/m2 en el transcurso de la primera consolidación)
durante la quimioterapia convencional no pareció empeorar el resultado del
tratamiento.34 Para personas más jóvenes con AML, la elección entre quimioterapia
de consolidación y HSCT alogénico (alo-HSCT) debe basarse en el riesgo de recaída.
En la práctica, a menudo se administra quimioterapia de consolidación mientras se
realizan los arreglos para el trasplante.
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
En la AML se usan ampliamente dosis altas de quimioterapia ablativa de la médula
ósea y radiación corporal total, seguidas por rescate con células progenitoras
autólogas o alogénicas. El HSCT autólogo (auto-HSCT) requiere recolección de
células progenitoras a partir del paciente mientras se encuentra en CR, y ahora se usa
con poca frecuencia en el cuidado de AML en Estados Unidos, con la única
excepción de APL con recaída que alcanza remisión con resultados negativos en la
reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) después de
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terapia de rescate. Las células progenitoras alogénicas se obtienen a partir de
familiares compatibles en cuanto a HLA o de donantes familiares haploidénticos,
donantes no emparentados o sangre de cordón. El alo-HSCT confiere actividad
antileucémica mediada por mecanismos inmunitarios, el llamado efecto de injerto
contra leucemia (GVL, graft-versus-leukemia). En múltiples estudios aleatorizados
prospectivos en los que se comparó la quimioterapia de consolidación estándar con
HSCT, se ha demostrado que el alo-HSCT proporciona el riesgo más bajo de
recurrencia (tabla 11-8).
El beneficio del GVL del alo-HSCT queda comprometido por la mortalidad
relacionada con el tratamiento, que disminuye la supervivencia general (tabla 11-9).
La disponibilidad de un donante se ha usado como un sustituto para la aleatorización
en estudios en los que se compara el HSCT con métodos que no conllevan trasplante.
Estas comparaciones de donante/no donante pueden confundirse por la limitación de
la aplicación limitada de la terapia asignada, y los resultados de estudios
comparativos no siempre han sido consistentes. Análisis recientes demuestran
supervivencia general (OS, overall survival) superior después de alo-HSCT para
pacientes con AML, excepto aquellos con datos citogenéticos de riesgo más bajo, y
este beneficio es más pronunciado en pacientes más jóvenes. En un metanálisis
grande de 24 estudios prospectivos que incluyeron más de 6 000 pacientes con AML
en la primera CR (CR1), se comparó el papel del HSCT y de tratamientos que no son
HSCT. En general, se analizó a 3 638 pacientes por categoría de riesgo citogenético,
incluidos 547 de riesgo más bajo, 2 499 de riesgo intermedio, y 592 de riesgo alto. En
comparación con la terapia no alogénica, la razón de riesgos de recaída o muerte con
un alo-HSCT para pacientes en CR1 fue de 0.80 (intervalo de confianza de 95%:
0.74-0.86). Cuando el análisis se desglosó por categoría de riesgo y resultado, hubo
un beneficio significativo en cuanto a supervivencia libre de recaída y OS para el aloHSCT durante CR1 en pacientes con AML de riesgos intermedio y alto, pero no para
aquellos de riesgo más bajo.35 El alo-HSCT parece ser en particular beneficioso para
los pacientes con mutaciones de FLT3-ITD.36,37
225
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Está cada vez más claro que la carga de enfermedad en el momento del alo-HSCT
tiene repercusiones significativas sobre los resultados clínicos; los sujetos que reciben
el trasplante sin evidencia de enfermedad residual medible (MRD, measurable
residual disease) tienen resultados superiores.38 Se prefiere que los pacientes con
AML reciban alo-HSCT con condicionamiento mieloablativo, con base en parte en
los resultados de un estudio aleatorizado prospectivo reciente (BMT-CTN 0901), que
se cerró en etapas tempranas debido a recaída aumentada y peor supervivencia libre
de recaída en el grupo que recibió condicionamiento de intensidad reducida (RIC,
reduced-intensity conditioning).39 No obstante, quizá persista un papel para los
regímenes RIC en alotrasplantes para pacientes adultos mayores y para aquellos más
jóvenes con morbilidades intolerantes de condicionamiento mieloablativo.40
Menos de una tercera parte de los pacientes disponen de un donante familiar
compatible en cuanto a HLA. Sin embargo, los avances en la tipificación de HLA de
alta sensibilidad para mejores pruebas de compatibilidad de donantes no
emparentados, los bancos de sangre de cordón y los injertos haploidénticos mejorados
han hecho que el alo-HSCT esté disponible para la mayoría de las personas que
necesitan un trasplante.41 Las ventajas de las fuentes de sangre de cordón y de
donantes emparentados no compatibles radican en el tiempo más breve hasta el
momento del trasplante. Para HSCT haploidéntico, el régimen con ciclofosfamida
postrasplante ha reducido la incidencia de enfermedad de injerto contra hospedero
(GVHD, graft versus host disease) y de alteración linfoproliferativa
postrasplante.41,42
La morbilidad asociada con alo-HSCT, de manera notable la GVHD, no es
captada por las representaciones estadísticas de supervivencia libre de enfermedad o
general. Esto ha promovido el interés por la integración de “libre de GVHD” en los
objetivos finales43 junto con el incremento de estudios de la calidad de vida
postrasplante y efectos tardíos del tratamiento.44,45 Por último, la decisión de remitir
a un paciente con AML para considerar someterlo a alo-HSCT es compleja, y no se
deben sopesar únicamente los intentos por emitir el pronóstico con base en aspectos
biológicos subrogados de la enfermedad, sino también consideraciones respecto a la
edad, comorbilidad y preferencias del paciente.46
226
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Abordaje basado en el riesgo del tratamiento de AML en pacientes
jóvenes
AML de bajo riesgo
Los pacientes con cariotipos de riesgo más bajo (AML con factor de unión central
con t[8;21] o inv[16]) o cariotipo normal con una mutación de NPM1 pero no de
FLT3-ITD, o con cariotipo normal y mutaciones de CEBPA bialélicas aisladas,
representan alrededor de una tercera parte de los casos de AML en menores de 65
años de edad.11 Por lo general, se consolidan con dosis altas de citarabina sola (tabla
11-6); se logra DFS a largo plazo en 50%-80% de casos. El alo-HSCT no ofrece
beneficio adicional alguno y, por ende, es inapropiado para este subgrupo de
pacientes. La APL, otra AML de bajo riesgo, se considera por separado a
continuación.
AML de alto riesgo
Los pacientes con datos citogenéticos de alto riesgo o aquellos con cariotipo normal y
una mutación de FLT3-ITD o TP53, así como los pacientes con AML secundaria,
tienen pronóstico muy ominoso (tabla 11-6). El resultado es pésimo con
consolidación convencional o HSCT autólogo. La falta de un familiar apropiado o de
un donante compatible en cuanto a HLA, no emparentado, 10/10, no debe impedir el
alo-HSCT porque ahora se dispone de múltiples fuentes de donante alternativas
(haploidéntico, sangre de cordón, no emparentado <10/10). El HSCT mieloablativo
de intensidad completa es apropiado para todos los pacientes en quienes se alcanza
CR, excepto aquellos con comorbilidad importante o edad avanzada a quienes se les
pueden ofrecer alo-HSCT con RIC. Los pacientes con FLT3-ITD deben considerarse
para estudios clínicos con inhibidores de la tirosina cinasa FLT3, como midostaurina,
lestaurtinib, sorafenib y quizartinib.47 Dados los malos resultados, incluso con aloHSCT, los estudios clínicos son apropiados para todos los pacientes en este grupo de
riesgo.
AML de riesgo intermedio
Las decisiones en cuanto a tratamiento son en particular complejas en el grupo
pronóstico más grande y más heterogéneo de pacientes con cariotipo normal (NKAML), según se determina por estudio citogenético en metafase. La detección de
mutaciones somáticas ayuda a refinar el riesgo pronóstico en estos pacientes con NKAML, con una mutación de NPM1 en ausencia de FLT3-ITD o una mutación de
CEBPA bialélica aislada asociada con una clasificación de riesgo más bajo, y una
mutación de FLT3-ITD o de TP53 asociada con alto riesgo.3,22,48 Es probable que
mutaciones adicionales, y en particular combinaciones de mutaciones, se seguirán
añadiendo para refinar pautas clínicas cada vez más finas para la estratificación de
riesgo con base en estudios que muestran importancia pronóstica (tablas 11-6 y 117).10-12 En ausencia de estudios clínicos aleatorizados, el papel del alo-HSCT en el
paciente con NK-AML sin anomalías moleculares que modifican el riesgo, seguirá
siendo una decisión individualizada basada en factores del paciente y en las
características de rendimiento de la opción de trasplante disponible.46
227
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Tratamiento de la APL
La APL es una entidad patológica bien delineada, con datos epidemiológicos bien
definidos, aspectos morfológicos característicos y coagulopatía con potencial de
poner en peligro la vida en el momento de la presentación, pero en general, con mejor
pronóstico que cualquier otro subgrupo de AML. Es el primer ejemplo de leucemia
en la cual la terapia dirigida contra el evento leucemógeno, la transcripción de fusión
PML-RARα t(15;17), conduce a un mejor resultado. Con el mejor manejo de la
coagulopatía asociada y la inducción de los agentes de quimioterapia no citotóxicos,
ácido holo-transretinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO), la APL ahora
representa el subtipo de AML más curable; en estudios clínicos grandes se citan tasas
de supervivencia libre de eventos a largo plazo >90%.49-51
A pesar de estos excelentes resultados a largo plazo, persiste un riesgo elevado de
mortalidad durante la fase inicial del tratamiento. Debido a la coagulopatía asociada,
la APL recién diagnosticada se debe tratar como una urgencia médica. Debe iniciarse
ATRA y medidas de sostén enérgicas tan pronto como se sospeche el diagnóstico,
incluso antes de que se disponga de los resultados de pruebas genéticas
confirmatorias. La hemorragia es la causa más frecuente de muerte temprana en
pacientes con APL. La coagulopatía debe tratarse al mantener una concentración de
fibrinógeno >150 mg/dL con crioprecipitado y plasma fresco congelado, junto con
transfusión intensiva para mantener las plaquetas >50 000/μL hasta la resolución de
la coagulopatía. El síndrome de diferenciación de APL se caracteriza por fiebre, a
menudo asociada con recuento leucocitario >10 000 y creciente, con disnea,
hipoxemia, infiltrados pulmonares, y derrames pleurales y pericárdicos. Requiere
tratamiento expedito con administración de dexametasona, 10 mg por vía intravenosa
dos veces al día. Los pacientes que reciben ATO también deben vigilarse de manera
estrecha por si hubiera prolongación del intervalo QT, y los electrolitos se deben
mantener dentro del rango normal. La quimioterapia citotóxica convencional (con 3-4
días de una antraciclina) está indicada solo en enfermedad de alto riesgo (recuento
leucocitario >10 000/μL en el momento de la presentación), pero no es
indispensable.50 La piedra angular tanto de la inducción como de la consolidación en
la APL es la terapia combinada, con ATRA y ATO.
El objetivo de la terapia de inducción y consolidación debe ser una PCR negativa
para el reordenamiento de PML-RARα.52 El trasplante de células progenitoras tiene
un papel limitado en la atención a pacientes con APL, pero se considera para el
paciente en la segunda CR después de una recaída morfológica o molecular
(trasplante autólogo si hay CR2 con resultados negativos en la PCR, trasplante
alogénico si hay CR2 con resultados positivos en la PCR).22
AML en pacientes de edad avanzada o que no están en buena forma
física
Los adultos de edad avanzada con AML tienen un pronóstico ominoso que no ha
cambiado de manera significativa en decenios.53 La atención a estos pacientes
constituye un desafío debido a la triple contribución de factores de: 1) estado del
paciente (p. ej., comorbilidades, recuperación retardada de la mucosa después de
228
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terapia citotóxica); 2) enfermedad (p. ej., datos genéticos de alto riesgo, que por lo
regular evolucionan a partir de un padecimiento hematológico previo, clona mutada o
ambos), y 3) médico (p. ej., preferencias respecto a ofrecer tratamiento a pacientes
con AML adultos mayores).54-57 La edad avanzada por sí sola no debe ser una razón
para no dar terapia intensiva. Múltiples estudios sugieren que el tratamiento
proporciona mejor calidad de vida y supervivencia más prolongada que el cuidado de
sostén solo.54-56 Los pacientes de 60 años de edad o más sin comorbilidades
importantes pueden recibir terapia de inducción “3+7” estándar. Sus resultados
empeoran conforme la edad avanza y el PS decrece (tabla 11-10). Los pacientes que
se benefician más a partir de la quimioterapia estándar se identifican de manera
razonable por medio de los criterios siguientes: edad 60-69 años, ausencia de AML
secundaria o de MDS preexistente, PS bueno, ausencia de infección antes del
tratamiento, y función normal de órgano.56,58 Se dispone de instrumentos
(calculadoras) para estimar la probabilidad de CR y muerte temprana en pacientes de
edad avanzada que reciben quimioterapia intensiva.59 Se ha sugerido que el
establecimiento de perfil genómico quizá permita identificar a quienes se beneficiarán
más a partir de la inducción intensiva;10 no obstante, esto espera validación
prospectiva.
Aún no se define la terapia óptima posterior a la remisión para pacientes de edad
avanzada. Mientras la citarabina en dosis altas es difícil de tolerar y se asocia con
toxicidad importante en este grupo de edad,26 su uso en dosis intermedias es
razonable para quienes tienen buen PS, función renal normal sin marcadores
genéticos sugestivos de enfermedad de alto riesgo.3,22 Administrar 1-2 ciclos de
citarabina en dosis estándar es una estrategia de consolidación razonable en pacientes
de mayor edad.
La clofarabina tiene actividad contra AML como monoterapia. Si bien no es
superior a la daunorrubicina en la inducción en pacientes de edad avanzada,60 quizá
sea beneficiosa en combinación con citarabina en dosis bajas como una alternativa
menos tóxica para una antraciclina.61
Sin embargo, a pacientes adultos mayores con AML se les ofrece cada vez con
más frecuencia terapia hipometilante menos intensiva.22 Por ejemplo, el régimen de
azacitidina, 75 mg/m2/día durante 7 días cada 4 semanas, puede usarse como una
terapia ambulatoria en pacientes adultos de edad avanzada con resultados
comparables a los de la quimioterapia intensiva, y superiores a los de otros métodos
229
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de tratamiento paliativo, como citarabina o hidroxiurea en dosis bajas.62,63 De modo
similar, en un estudio fase 2, un régimen de decitabina, 20 mg/m2 durante 10 días en
este grupo de pacientes sin tratamiento previo, se asoció con una impresionante tasa
de respuesta general.64 En un estudio fase 3 en pacientes de edad avanzada con datos
citogenéticos de riesgo intermedio y alto, con el uso de un régimen de decitabina de
cinco días de duración se mostró una mediana general de supervivencia de 7.7
meses,65 suficiente para la aprobación del fármaco para esta indicación en Europa.66
Debido a los resultados inadecuados con la terapia convencional, para la mayoría
de los pacientes de edad avanzada con AML, en el momento del diagnóstico deben
considerarse estudios clínicos con fármacos nuevos.3,22,53,67
Tratamiento de AML con recaída y resistente a tratamiento
La quimioterapia citotóxica de inducción a menudo reduce la carga de tumor hasta
una cifra suficiente para satisfacer los criterios actuales para remisión “completa”. No
obstante, la mayoría de los pacientes con AML finalmente mueren por la enfermedad,
a menudo con recaída evidente en clínica. Más aún, un 25% de los pacientes de
menor edad muestran resistencia a la quimioterapia de inducción estándar. Los
pacientes con AML recurrente presentan tasas de CR más bajas con la quimioterapia
de inducción en comparación con el tratamiento inicial. Si se alcanza una segunda
CR, tiende a ser más corta, aunque se ha sugerido que los pacientes trasplantados en
CR2 negativa para MRD tienden a evolucionar mejor que aquellos con CR1 positiva
para MRD.38
La recaída clínica puede originarse por: 1) enfermedad sensible a quimioterapia
que se trató parcialmente y reaparece, a veces con mutaciones genéticas adicionales;
2) una subclona, derivada de la misma clona fundadora que la clona predominante, al
principio presente a frecuencia baja, pero a la cual se da una ventaja clonal durante el
tratamiento debido a la sensibilidad disminuida a la quimioterapia, o 3) generación de
novo de AML debido a toxicidad por el tratamiento. Evidencia experimental sugiere
que los primeros dos mecanismos son más frecuentes, aunque el último explica
recaídas tardías tres o más años después de la CR inicial.68
Para los pacientes con CR1 de más de 12 meses es razonable la reinducción con
el régimen original o un régimen que contenga HDAC. En aquellos con duración de
CR inicial más corta la prioridad es el tratamiento en un estudio clínico. Asimismo, se
investigan fármacos nuevos (tabla 11-11).
Cuando se trata AML con recaída o resistente a tratamiento con intención
curativa, el objetivo final de la terapia por lo general es un alo-HSCT. Sin embargo,
los datos sugieren que el alo-HSCT quizá no sea benéfico en leucemia de factor de
unión central con recaída, porque se ha observado supervivencia superior en quienes
no reciben trasplante.69 Si bien esta impresión todavía no se ha probado en estudios
aleatorizados, evitar el alo-HSCT en este subgrupo de pacientes es razonable, en
particular si no se dispone de un donante compatible por completo en cuanto a HLA.
Los fármacos hipometilantes (en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa
para quienes tienen mutación de FLT3-ITD) pueden usarse de manera exitosa como
un puente hasta el alo-HSCT o como cuidado paliativo en quienes no desean
230
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tratamiento intensivo.
El resultado para quienes presentan recaída después de alo-HSCT es en particular
funesto.70,71 Deben considerarse estudios clínicos en todos los pacientes que
presentan recaída y que muestran resistencia al tratamiento, porque las tasas de
respuesta con todos los fármacos disponibles en la actualidad aún es subóptima.
Tabla 11-11 Estudios clínicos con fármacos nuevos en AML
Clase terapéutica
Blanco/tipo
Ejemplos
Inhibidor de FLT3
FLT3-ITD
Sorafenib
Midostaurina
Crenolanib
Inhibidor de la IDH
Inhibidor de IDH1
AG-120
FT-2102
IDH305
AG-221
AG-881
Inhibidor de IDH2
Inhibidor de IDH1 + IDH2
Fármacos hipometilantes
Inhibidor de Bcl2
Terapia dirigida
Quimioterapia citotóxica
Anticuerpo-conjugado
Inmunoterapia
Inhibición de espliceosoma
Decitabina oral
Azacitidina oral
HMA de “última generación”
ABT-199 (venetoclax)
Pruebas genómicas o de
sensibilidad a fármaco ex vivo
Citarabina-daunorrubicina
liposomal
Anti-CD33
ASTX727
CC-486
Guadecitabina
NCT01994837
Beat AML
NCT02779283
CPX-351
Mylotarg
SGN-CD33A
Anti-CD 123
SGN-CD123A
JNJ-56022473
Células CAR-T
Anticuerpo biespecífico
Anti-CD33, Anti-CD123
MGD006 (CD3/123)
XmAb14045 (CD3/123)
CTL de leucemia
Vacuna
Punto de control inmunitario
SRSF2, U2AFI, ZRSR2
NCT02895412
NCT01096602
Anti-PDI, anti-CTLA4
Preclínico79
AML, leucemia aguda mieloblástica; CAR, receptor de antígeno quimérico; CD, designación de agrupación;
CTL, linfocito citotóxico; FLT3-ITD, duplicaciones en tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; HMA,
agentes hipometilantes; IDH1/2, isocitrato deshidrogenasa 1 y 2; PD, enfermedad progresiva.
Factores de crecimiento hematopoyéticos
Los CSF acortan la duración de la neutropenia durante tratamiento de AML. Tanto el
factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocytemacrophage colony-stimulating factor) como el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) aceleran la recuperación
de neutrófilos después de quimioterapia de inducción. Estudios grandes demuestran
que los CSF reducen los días de neutropenia y fiebre. A pesar de numerosos ensayos
231
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clínicos, no se ha demostrado un beneficio de supervivencia de G-CSF y el GM-CSF
administrado para sensibilizar los blastos a la quimioterapia mediante el
reclutamiento de células en el ciclo celular y la adición de CSF a la quimioterapia no
proporciona ningún beneficio en la mortalidad por todas las causas, RC o tasas de
recaída en pacientes con AML.72 En el adulto mayor cabe considerar factores de
crecimiento después de completar la quimioterapia. No obstante, el G-CSF y el GMCSF deben suspenderse durante un mínimo de siete días antes de obtener médula
ósea para documentar la remisión, porque los CSF pueden confundir la interpretación
de la biopsia de médula ósea. No deben usarse factores de crecimiento mieloides en
pacientes con APL o durante la terapia de inducción inicial, pero cabe considerarlos
durante la terapia de consolidación en casos selectos que ponen en peligro la vida.22
AML durante el embarazo
La prevalencia de leucemia durante el embarazo es baja, de alrededor de 1 en 75 000100 000 embarazos. La AML explica dos terceras partes de los casos.73 La leucemia
aguda por lo general se reporta durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.
Esto podría ser un resultado de un sesgo de selección de casos no reportados que
ocurrieron en etapas tempranas y dieron por resultado terminación del embarazo. El
manejo de embarazadas que presentan AML plantea desafíos importantes. Las
pacientes tienen riesgo alto de complicaciones asociadas con el embarazo debido a la
hemorragia y la infección. La leucemia aguda necesita tratamiento inmediato
independientemente de la etapa de gestación, porque el retraso o la modificación de la
terapia quizá dé lugar a un resultado materno inferior. En una revisión sistemática
reciente se identificó a 87 pacientes con AML (88 embarazos) tratadas con terapia
sistémica en el transcurso del embarazo. Con pocas excepciones, las pacientes se
trataron de manera electiva después del final del primer trimestre.74 Un 50% de las
mujeres que estuvieron expuestas a quimioterapia durante el primer trimestre tuvieron
malos resultados fetales. Los quimioterápicos y las terapias dirigidas, como ATRA,
se deben evitar durante el primer trimestre. El ATRA, altamente eficaz en la APL,
confiere toxicidad considerable al feto durante el primer trimestre, incluso
malformaciones del SNC y cardiovasculares. Por ende, se debe ofrecer terminación
del embarazo a mujeres que se diagnostican al inicio de la gestación. La
administración de quimioterapia y ATRA durante el segundo y tercer trimestres tiene
menos probabilidades de dar lugar a teratogénesis, aunque aumenta el riesgo de
retraso del crecimiento intrauterino.73 En resumen, el manejo de la AML durante el
embarazo debe centrarse en la supervivencia de la madre, mientras que se minimizan
los efectos tóxicos fetales relacionados con el tratamiento.
Evaluación de la enfermedad residual mínima
Los criterios de respuesta después de tratamiento en la AML se fundamentan en la
detección, por medio de datos morfológicos, de más de 5% de blastos de AML
residuales en la sangre y la médula ósea. Estos criterios se establecieron hace 60 años,
y no reflejan las numerosas mejoras de la tecnología o la comprensión de los aspectos
biológicos ocurridos en dicho periodo.75 Por tanto, los pacientes que alcanzan una
232
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“respuesta completa”, como se define en la actualidad, representan un grupo
heterogéneo, con un amplio rango de carga de enfermedad (desde sujetos curados
hasta aquellos con muchos millones de células leucémicas residuales persistentes), lo
que redunda en resultados clínicos diversos.
Ahora es posible usar herramientas de mayor sensibilidad para medir la leucemia
que persiste después del tratamiento. Se ha mostrado que tanto la PCR como la
citometría de flujo multiparamétrica son eficaces en la estratificación del riesgo de
pacientes en CR antes de trasplante alogénico, hacia riesgos alto y bajo de recaída
después de dicho procedimiento.76,77 Esta enfermedad residual mínima o medible
(MRD, minimal or measurable residual disease) puede usarse también en otros
puntos en el tiempo, por ejemplo, en la vigilancia después de la consolidación.78 El
papel de la MRD en la AML en la aprobación reguladora como un objetivo final
subrogado es discutible. En el análisis multivariado se ha mostrado que la MRD
remplaza a sustitutos de aspectos biológicos de la enfermedad (estudio citogenético,
marcadores moleculares) antes del tratamiento, que hoy se utilizan para determinar el
pronóstico. El monitoreo de la MRD se considera el estándar de cuidado para APL, y
es probable que formará una parte cada vez más importante en la vigilancia de otros
tipos de AML.52
Nuevas dianas terapéuticas en la AML
El tratamiento estándar de la AML se basa en quimioterapia citotóxica intensiva
administrada en ciclos repetitivos para erradicar la enfermedad; solo una minoría de
los pacientes se cura con este método. El éxito del ATRA y el ATO en la APL
demuestra que fármacos más selectivos y menos tóxicos pueden aumentar de manera
considerable las tasas de curación de la AML. El concepto de establecer como
objetivo células leucémicas y preservar las normales del ataque amplio de la
quimioterapia está bajo investigación en otros tipos de AML. Con la mejor
comprensión de los mecanismos que subyacen en la leucemogénesis, nuevas clases
de fármacos han entrado en estudios clínicos (tabla 11-11). Casi todos estos fármacos
tienen actividad limitada como monoterapia, y es posible que su potencial pleno
quede manifiesto solo en la terapia combinada. A fin de progresar con tratamientos
nuevos en esta enfermedad de alto riesgo, a todos los pacientes con AML, incluso
adultos mayores, se les debe ofrecer terapia en estudios clínicos bien diseñados
siempre que sea posible.
RESUMEN
Desde los puntos de vista genético, morfológico y clínico, la AML es un grupo
heterogéneo de enfermedades malignas hematopoyéticas que se caracterizan por
crecimiento rápido de blastos mieloides y supresión de la hematopoyesis normal. Los
eventos genéticos iniciadores y las vías involucradas en la patogenia de la AML son
tema de investigaciones exhaustivas. Estos eventos determinan el tipo de AML, la
respuesta a la terapia y, hasta cierto grado, el resultado final. Los factores pronósticos
bien establecidos, incluidos edad y cambios citogenéticos, se amplían continuamente
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por medio de la caracterización molecular. Se ha incorporado la práctica de estudios
de mutación en modelos pronósticos, y se usan para identificar blancos de
tratamiento. Lamentablemente, con las terapias actuales la enfermedad es curable en
menos de la mitad de los pacientes más jóvenes, y en menos de 10% de los mayores
de 60 años de edad. En pacientes más jóvenes, la supervivencia libre de enfermedad
más prolongada se logra con ciclos repetidos de quimioterapia intensiva que
contienen antraciclinas y citarabina. La terapia de consolidación después de remisión
es crucial, mientras que permanece sin probarse un papel de la terapia de
mantenimiento. La HDAC es la mejor consolidación en pacientes más jóvenes que
tienen datos citogenéticos de riesgo más bajo. Los pacientes con enfermedad de
riesgo intermedio o alto que tienen un donante compatible en cuanto a HLA y buen
PS se benefician a partir del alo-HSCT. Si bien persisten las preguntas respecto a
cuáles son los fármacos óptimos para la inducción, y acerca de los números de ciclos
de consolidación, es poco probable que las modificaciones adicionales de la
quimioterapia estándar den por resultado una mejoría notoria de la supervivencia. La
quimioterapia intensiva no es idónea para sujetos de edad avanzada con
comorbilidades y PS disminuido. Estos pacientes pueden obtener un beneficio
modesto a partir de fármacos hipometilantes o citarabina en dosis bajas. Los nuevos
tratamientos dirigidos, incluidas las terapias basadas en anticuerpos, e inhibidores de
la tirosina cinasa han mostrado cierta actividad y toxicidad aceptable en estudios
clínicos. Las combinaciones de estos fármacos basadas en estudios de los aspectos
fisiopatológicos subyacentes deben llevar a mejores resultados que los derivados de
la terapia citotóxica no selectiva.
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Cada año se diagnostican 6 500 nuevos casos de leucemia linfoblástica aguda (ALL,
acute lymphoblastic leukemia) en Estados Unidos, más de la mitad en niños.1 Se han
producido avances significativos en el desarrollo de tratamientos curativos, de modo
que los niños y adultos con ALL tienen hoy tasas de supervivencia sin enfermedad
(DFS, disease-free survival) esperadas de aproximadamente 90% y 50%,
respectivamente.2-4
EPIDEMIOLOGÍA
La ALL es la neoplasia maligna infantil más frecuente y supone un 25% de los
cánceres infantiles. Los periodos de máxima prevalencia se producen entre los 2-4
años, y después de los 50 años de edad. Hay un ligero predominio masculino, y los
caucásicos tienen un riesgo dos veces mayor que los afroamericanos, mientras que la
máxima incidencia se observa en niños hispanos.5
ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
Algunas enfermedades predisponen a la ALL, fundamentalmente la trisomía 21
(síndrome de Down), en la que el riesgo relativo está aumentado 15 veces. Otras
enfermedades predisponentes son síndromes de inmunodeficiencia y de rotura
cromosómica, aunque la mayoría de veces no se encuentra ningún trastorno
subyacente. Se han propuesto factores de riesgo de exposición ambiental aunque, con
excepción de las radiaciones ionizantes, se ha demostrado que pocos tienen una
participación causal. Se encuentran alteraciones cromosómicas adquiridas limitadas a
los linfoblastos en más de 90% de los casos; entre ellas se han descrito aneuploidía
(en su mayoría hiperploidía) y translocaciones, que en algunos casos son de origen
prenatal.6,7 Los genes implicados en la leucemogenia con frecuencia son factores de
transcripción que se expresan en tejidos hematopoyéticos.8
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas y signos iniciales casi siempre son producidos por la infiltración
linfoblástica de la médula ósea, con las consiguientes alteraciones de los recuentos
sanguíneos (tabla 12-1). También pueden resultar afectados otros órganos, la mayoría
de las veces el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. La ALL de linfocitos
T con frecuencia se manifiesta con adenopatías voluminosas, masa mediastínica,
derrame pleural e hiperleucocitosis. Hay numerosas presentaciones que pueden poner
en peligro la vida del paciente o el funcionamiento de diversos órganos, por lo que
precisan una intervención urgente (tabla 12-2).
Tabla 12-1 Manifestaciones iniciales
Síntomas y signos iniciales frecuentes (%)
Localización de la afectación (%)
Hepatosplenomegalia (70)
Fiebre (60)
Astenia (50)
Linfadenopatía (59)
Hemorragia (40)
Dolor óseo o articular (40)
Anorexia (20)
Dolor abdominal (10)
Médula ósea (100)
Masa mediastínica anterior (19)
SNC (5)
Testículos (2)
Otros (p. ej., ojos, piel, pericardio, pleura, riñones,
mamas, ovarios, priapismo, invaginación) (<5)
SNC, sistema nervioso central.
Tabla 12-2 Presentaciones urgentes
Presentación urgente
Intervención
Hiperleucocitosis
Quimioterapia citorreductora en dosis baja,
leucoféresis
Antibióticos IV de amplio espectro
Transfusión de trombocitos
Plasma fresco congelado, crioprecipitado
Hidratación IV, alopurinol o rasburicasa, y medidas
sintomáticas cuando esté indicado clínicamente
(p. ej., diálisis)
Oxígeno, corticoesteroides o radioterapia
Corticoesteroides o radioterapia
Pericardiocentesis, corticoesteroides
Corticoesteroides o radioterapia
Radioterapia
Corticoesteroides o radioterapia
Neutropenia con fiebre o infección
Trombocitopenia
Coagulación intravascular diseminada
Síndrome de lisis tumoral
Obstrucción de las vías respiratorias
Síndrome de la vena cava superior
Taponamiento cardiaco
Manifestaciones del SNC
Afectación ocular
Compresión medular
SNC, sistema nervioso central; IV, intravenoso.
DATOS DE LABORATORIO
El diagnóstico se confirma con rapidez por la visualización de linfoblastos en la
sangre o la médula ósea. El análisis hematopatológico rutinario, la
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inmunohistoquímica, la citometría de flujo, la citogenética y los estudios moleculares
se utilizan para definir el subtipo e identificar mejor los factores pronósticos. La
mayoría de los casos de ALL tienen el fenotipo de linfocitos B precursores (pre-B)
(CD10, CD19, CD22, HLA-DR, TDT+), 10%-20% corresponden a linfocitos T
(CD2, CD7+). Algunas alteraciones citogenéticas no son evidentes en la
cariotipificación habitual, por lo que pueden ser necesarios estudios moleculares,
sobre todo para detectar t(12;21), que se observa en un 25% de los casos en niños. Es
necesario efectuar una punción lumbar para evaluar la posibilidad de que exista
leucemia meníngea (tabla 12-3).
CLASIFICACIÓN
Históricamente, la ALL se clasificaba de acuerdo con los aspectos morfológicos de
los blastos en tres categorías (L1, L2 y L3), con base en el sistema sistema francésestadounidense-británico (FAB, French-American-British). Desde 2008, se utiliza
ampliamente el sistema de clasificación emitido por la Organización Mundial de la
Salud (OMS),9,10 el cual se basa en características inmunofenotípicas, citogenéticas y
moleculares que tienen repercusiones sobre el pronóstico. La ALL está incluida en el
grupo de neoplasias linfoides precursoras, que tienen origen en células B o T. Cabe
hacer notar que la leucemia de Burkitt (CD20, IgM de superficie κ o λ+) se clasifica
como neoplasia de células B maduras junto con el linfoma de Burkitt, y justifica un
método de tratamiento diferente. En la tabla 12-4 se detalla la revisión de 2016 de la
clasificación de la ALL emitida por la OMS.
Tabla 12-3 Definiciones
Estado de la médula ósea
M1: <5% blastos
M2: 5%-25% blastos
M3: >25% blastos
Citología del líquido cefalorraquídeo
SNC-1: sin blastos
SNC-2: leucocitos <5/μL con blastos
SNC-3: leucocitos ≥5/μL con blastos o afectación sintomática del SNC (p. ej., parálisis de pares craneales)
SNC, sistema nervioso central.
Tabla 12-4 Clasificación de la leucemia linfoblástica aguda emitida por la
OMS
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Leucemia/linfoma linfoblástico B, por lo demás no especificado
Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía
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Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodiploidía
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B con iAMP21
Leucemia/linfoma linfoblástico T
Entidad provisional: leucemia linfoblástica de precursores de células T tempranos
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico de células NK
NK, células asesinas naturales (natural killer).
Adaptada de: Duffield AS, Racke F, Borowitz MJ. Precursor B-and T-cell neoplasms. En: Jaffe ES, Arber
DA, Campo E, Harris NL, Quintanilla-Martinez L, eds. Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier
Inc.; 2011:761-773; Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health
Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
FACTORES PRONÓSTICOS
Se utilizan datos clínicos y biológicos, además de la respuesta inicial al tratamiento,
para determinar el tratamiento dirigido por el riesgo en pacientes con ALL pre-B
(tabla 12-5). La edad es un determinante importante del pronóstico, y la evolución es
peor en lactantes y adultos que en niños. Históricamente, la ALL de células T tuvo
tasas de DFS más bajas que la ALL pre-B; sin embargo, el tratamiento estratificado
ha minimizado esta diferencia en niños.11 Un recuento inicial de leucocitos más alto y
la presencia de afección del SNC por leucemia también determinan enfermedad de
riesgo más elevado. La respuesta temprana a la terapia, que se mide mejor mediante
enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease) después de 4-6
semanas de terapia, es altamente predictiva del resultado en adultos y niños.12,13
Recientemente, en el análisis genómico se han observado alteraciones moleculares y
perfiles asociados con mala evolución, lo que permite discriminar mejor el subtipo
diagnóstico, clasificar el riesgo y predecir la respuesta al tratamiento.14
241
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TRATAMIENTO
Hay muchos regímenes quimioterápicos eficaces en niños y adultos con ALL. El
tratamiento se estratifica por las manifestaciones clínico-patológicas y debe ser
aplicado por médicos familiarizados con regímenes específicos de subtipo. Las
siguientes recomendaciones básicas se fundamentan en los resultados de extensos
estudios clínicos de grupos multicéntricos.2,4,15,16
El tratamiento se debe iniciar lo antes posible después de establecer el diagnóstico.
El tratamiento se basa en el fenotipo y los factores pronósticos, e incluye las
siguientes fases: inducción, consolidación, esterilización del SNC, intensificación y
mantenimiento hasta un total de 2-3 años (tabla 12-6). El régimen de inducción
inicial para niños y la mayoría de los adultos consiste en administrar 3-5 fármacos en
ciclos de 28 días. Un método alternativo para adultos es el régimen de hiper-CVAD,
en el que se repiten de forma alternada dos ciclos de quimioterapia intensiva, para un
total de ocho ciclos.17 En algunos estudios se incluye una profase con esteroide
durante siete días, que ayuda a la reducción gradual del tumor y permite determinar
la respuesta temprana. Con frecuencia se emplean diversos regímenes de
consolidación y de intensificación, algunos de los cuales se detallan en la tabla 12-6.
Muchas veces se recomienda llevar a cabo múltiples ciclos de
consolidación/intensificación en pacientes de riesgo elevado. Una fase de
reinducción tardía, también conocida como intensificación diferida, mejora la DFS
en niños con respuesta temprana lenta (SER, slow early responders).18 La aplicación
de los regímenes pediátricos a la ALL del adulto ha mejorado las tasas de DFS,
sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, aunque a expensas de una toxicidad
incrementada en personas de mayor edad.3,15 El mantenimiento prolongado con una
duración total del tratamiento de 24-36 meses mejora la DFS tanto en adultos como
en niños.
Trasplante alogénico de células progenitoras (SCT, stem cell transplantation):
aunque las recurrencias son menores después del SCT que tras la quimioterapia, las
tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento son mayores después del
trasplante. Por tanto, pocas veces se utiliza el SCT en niños en primera remisión
completa (CR1), excepto en el contexto de estudios clínicos en pacientes con datos
de muy mal pronóstico, como ineficacia de la inducción.19 Las indicaciones para
SCT en CR1 en adultos con ALL siguen evolucionando hacia recomendaciones
basadas en la respuesta temprana a la quimioterapia.20 Cuando se emplea el SCT en
el tratamiento de la ALL, el régimen de acondicionamiento supone por lo general la
irradiación corporal total, de la que se ha demostrado que reduce el riesgo de
recurrencia.21
Tabla 12-6 Regímenes terapéuticos habituales en la leucemia linfoblástica
aguda de linfocitos pre-B y en la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T
Régimen de inducción (semanas 1-4)
Tres fármacos
242
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Prednisona 40-60 mg/m²/día o dexametasona 6 mg/m²/día en dosis divididas PO ×
21-28 días (días 0-28)
Vincristina 1.5 mg/m²/dosis (dosis máxima 2 mg) IV a la semana × 4 dosis (días 0,
7, 14 y 21)
L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m² IV × 1 dosis (día 4)
Metotrexato IT (o terapia IT triple con metotrexato, hidrocortisona y citarabina):
SNC-1: cada 1-2 semanas × 3 dosis (días 0, 8/14 y 21)
SNC-2 o SNC-3: semanal (o bisemanal) × al menos 4 dosis y hasta dos SNC-1
sucesivos (días 0, 7, 14 y 21)
Cuatro fármacos: a lo anterior, añadir lo siguiente
Doxorrubicina 25-30 mg/m²/dosis o daunorrubicina 25-45 mg/m²/dosis IV
semanales × 4 dosis (días 0, 7, 14 y 21) o IV diario × 2-3 dosis (días 0, 1, ± 2)
Cinco fármacos: a lo anterior, añadir lo siguiente
Ciclofosfamida 800-1 200 mg/m²/dosis IV × 1 dosis (día 0)
Evaluación de la respuesta
Médula ósea el día 14
M1: respuesta temprana rápida
M2 o M3: respuesta temprana lenta
Médula ósea el día 29
M1: remisión, continuar como se indicó. Si hay MRD, se puede asignar al paciente
a un grupo de mayor riesgo para que reciba tratamiento intensivo
M3: fracaso de la inducción, requiere reinducción de rescate
Regímenes de posinducción
Criterios previos al tratamiento
ANC ≥750/μL, trombocitos ≥75 000/μL
ALT <2 veces el límite superior de la normalidad, bilirrubina directa normal para
la edad
Creatinina sérica normal para la edad
Sin infección activa ni disfunción orgánica potencialmente mortal
Consolidación (semana 5)
Régimen estándar del Berlín-Frankfurt-Munster Study Group (BFM)
Ciclofosfamida 1 000 mg/m²/dosis IV × 2 dosis (días 0 y 14)
Mercaptopurina (6-MP) 60 mg/m²/dosis PO 1 vez al día × 28 días (días 0-27)
Vincristina 1.5 mg/m²/dosis (dosis máxima 2 mg) IV × 4 dosis (días 14, 21, 42 y
49)
Citarabina 75 mg/m²/dosis IV o SQ (días 1-4, 8-11, 15-18 y 22-25)
Metotrexato IT semanalmente × 4 dosis (días 1, 8, 15 y 22)
Régimen del BFM potenciado
Ciclofosfamida 1 000 mg/m²/dosis IV × 2 dosis (días 0 y 28)
Mercaptopurina (6-MP) 60 mg/m²/dosis PO 1 vez al día × 28 días (días 0-13 y 2841)
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Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV × 4 dosis (días 14, 21, 42 y 49)
Citarabina 75 mg/m² IV o SQ (días 1-4, 8-11, 29-32 y 36-39)
L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m²)/dosis IV × 2 dosis (días 15 y 43)
Metotrexato IT semanalmente × 4 dosis (días 1, 8, 15 y 22)
Metotrexato en dosis elevadas con rescate con ácido folínico
Consultar la posología específica de protocolo, la administración y las directrices
del rescate con ácido folínico
Capizzi
Citarabina 3 000 mg/m²/dosis IV durante 3 h cada 12 h × 4 dosis, semanalmente ×
2 (días 0, 1 y días 7, 8)
Asparaginasa Erwinia 25 000 IU/m² IM en la hora 42 después de citarabina (3 h
después de finalizar la cuarta infusión de citarabina los días 1 y 8)
Ifosfamida/etopósido
Etopósido (VP-16): 100 mg/m² IV × 5 dosis (días 1-5)
Ifosfamida: 1.8 mg/m² IV × 5 dosis (días 1-5). Comenzar inmediatamente después
de finalizar la infusión de VP-16
Mesna: 360 mg/m² IV antes de la ifosfamida y cada 3 h × 8 dosis/día (días 1-5)
Mantenimiento intermedio
Habitualmente se emplea entre la consolidación y los ciclos de intensificación
retardada/reinducción
Intensificación retardada/reinducción
Dexametasona 10 mg/m²/día en dosis divididas PO × 14 días (días 0-7, 14-21)
Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV semanalmente × 5 dosis (días 0,
14, 21, 42 y 49)
Doxorrubicina 25-30 mg/m² IV semanalmente × 3 dosis (días 0, 7 y 14)
Ciclofosfamida 1 000 mg/m² IV (día 28)
6-tioguanina (6-TG) 60 mg/m2 PO 1 vez al día × 14 días (días 28-41)
Citarabina 75 mg/m² IV o SQ (días 29-32 y 36-39)
Metotrexato IT × 2 dosis (días 29 y 36)
Con o sin:
L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m² IM × 2 dosis (días 4 y 43)
Régimen de mantenimiento/continuación
Repetir los ciclos hasta completar 24-36 meses de tratamiento total
Prednisona 40-60 mg/m²/día o dexametasona 6 mg/m²/día en dosis divididas PO ×
5 días cada 4 semanas
Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV cada 4 semanas
Mercaptopurina (6-MP) 75 mg/m²/dosisb PO 1 vez al día
Metotrexato 20 mg/m²/dosisb PO una vez a la semana
Metotrexato IT cada 4-12 semanas × 1-3 años de tratamiento
aSe
debe incorporar un inhibidor de la BCR/ABL cinasa al régimen terapéutico en pacientes con ALL con
244
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positividad del cromosoma Filadelfia.
bLas
dosis de 6-MP y metotrexato se deben ajustar para mantener el ANC en el intervalo de 750-1 500/μL y el
recuento plaquetario >75 000/μL.
ALL, leucemia linfoblástica aguda; ALT, alanina transferasa; ANC, recuento absoluto de neutrófilos; BCR,
región de fractura; SNC, sistema nervioso central; IM, intramuscular; IT, intratecal; IV, intravenoso; MRD,
enfermedad residual mínima; PO, oral; SQ, subcutáneo.
Determinación de grupos de riesgo en la ALL de precursores de linfocitos B:
aunque hay una variabilidad específica de protocolo en el abordaje del tratamiento
adaptado al riesgo, en general se utilizan la edad, el recuento leucocitario, la
afectación del SNC, el índice del ADN y la inmunoterapia (tabla 12-5).2,4,20
Posteriormente, se puede asignar a un grupo de mayor riesgo, según la citogenética
y la respuesta al tratamiento; esta última se define por la reducción morfológica de
los blastos (en la sangre periférica el día 7 o en la médula ósea el día 7 o 14) y se
cuantifica adicionalmente con la determinación de la MRD mediante citometría de
flujo o amplificación por reacción en cadena de la polimerasa.12,13
ALL en lactantes: la mayoría de los niños menores de un año de edad en el
momento del diagnóstico albergan reorganizaciones del gen KMT2A (antes
denominado MLL) y tienen mal pronóstico. Estos pacientes deben recibir
protocolos específicos para su edad con fármacos específicos y ajuste de la dosis en
función del peso, para reducir el riesgo de toxicidad grave.
ALL-T: los pacientes con fenotipo de linfocitos T deben ser tratados de manera
similar a los del grupo de mayor riesgo de ALL pre-B. La mejora del pronóstico se
ha asociado con uso de tratamiento intensivo, que muchas veces incluye dosis
elevadas de metotrexato, dexametasona y asparaginasa.22
ALL positiva para cromosoma Filadelfia: la incorporación temprana de un
inhibidor de la tirosina cinasa ha mejorado de manera significativa las tasas de
curación en este subtipo de ALL de riesgo muy alto.23,24
Terapia dirigida al SNC: en todos los pacientes se debe esterilizar el SNC. La
quimioterapia intratecal intensiva combinada con fármacos sistémicos con buena
penetración en el SNC, fundamentalmente dexametasona y metotrexato en dosis
elevadas, es muy eficaz (tabla 12-7). Para minimizar la neurotoxicidad, por lo
general la radioterapia se reserva para los pacientes con leucemia meníngea activa
o con riesgo muy elevado de recurrencia en el SNC (tabla 12-8).25
Leucemia testicular: en el pasado, los varones con afectación testicular recibían
radioterapia en ambos testículos, aunque en estudios recientes sugieren que es
posible evitar la irradiación cuando la afectación testicular desaparece por completo
durante la fase de inducción inicial del tratamiento.26
Tabla 12-7 Quimioterapia intratecal
La quimioterapia intratecal administrada mediante punción lumbar forma parte de
todas las fases del tratamiento (salvo que sea necesaria la irradiación del SNC con
dosis completa)
El metotrexato en monoterapia ha sido el tratamiento estándar
245
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En ocasiones se emplea quimioterapia intratecal con tres fármacos, en particular en
pacientes con enfermedad de riesgo elevado, leucemia del SNC o recurrencia
meníngea
Para reducir el riesgo de contaminación meníngea por una punción lumbar
traumática, las punciones lumbares deben ser realizadas por médicos con
experiencia en la técnica. Además, siempre se debe administrar quimioterapia
intratecal en el momento de la punción lumbar inicial (es decir, diagnóstica) y el
conteo eritrocitario debe mantenerse >50-100 000/μL
Para facilitar la llegada al SNC, el volumen de CSF extraído debe ser igual al
volumen administrado y los pacientes deben continuar en decúbito prono durante
30 min
La dosis de la quimioterapia intratecal es la siguiente
Régimen de inducción
SNC-1: cada 2 semanas × 2 dosis
SNC-2 o SNC-3: semanalmente × al menos 4 dosis y hasta dos SNC-1 sucesivos
Régimen de consolidación
Cada 1-4 semanas
Régimen de mantenimiento
Cada 4-12 semanas durante 1-2 años de tratamiento
SNC, sistema nervioso central; CSF, líquido cefalorraquídeo.
Tabla 12-8 Directrices sobre la radioterapia
Se debe evitar la irradiación del SNC en niños <2 años de edad
La dosis de radiación se debe basar en la indicación específica y en el régimen
terapéutico total
Localización
Cráneo
Columna
Dosis total (cGy)
Dosis fraccionada (cGy)
1 200-2 400
600-1 200
150-200
150-200
SNC, sistema nervioso central.
MODIFICACIÓN DE LA DOSIS
La mejora del pronóstico se asocia con una mayor exposición a los fármacos, por lo
que se debe intentar, por todos los medios, administrar las dosis especificadas en los
246
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protocolos, salvo que la toxicidad impida su administración. Debe señalarse que
durante el mantenimiento se debe aumentar las dosis de 6-mercaptopurina (6-MP) y
metotrexato para conseguir un grado dirigido de mielodepresión (tabla 12-6). Si se
produce una toxicidad grave relacionada con la quimioterapia, se ha de reducir o
suspender la dosis de fármacos individuales cuando esté indicado clínicamente.
Puede ser necesario ajustar la dosis de fármacos específicos en caso de insuficiencia
renal o hepática. Los pacientes con deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa
(incidencia de aproximadamente 1:300) precisan reducciones significativas de la
dosis de 6-MP para evitar la toxicidad grave. Los sujetos con síndrome de Down
toleran mal el metotrexato, por lo que se debe eliminar o reducir la dosis de ese
fármaco. En casos de pancreatitis grave puede requerirse suspender la administración
de asparaginasa.
LEUCEMIA EXTRAMEDULAR
Los regímenes quimioterápicos actuales se asocian a incidencias bajas de recurrencia
extramedular en el SNC y los testículos. Debe señalarse que los pacientes con
recurrencia extramedular aislada también precisan recibir tratamiento sistémico.
Actualmente, la radioterapia se reserva para tratar la leucemia del SNC manifiesta
(tabla 12-8).
NUEVOS ABORDAJES TERAPÉUTICOS
En el tratamiento de la ALL se han empleado fármacos dirigidos molecularmente,
con los cuales los resultados han mejorado. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosina
cinasa de BCR/ABL imatinib, dasatinib y nilotinib se han utilizado con éxito
combinados con quimioterapia para mejorar los resultados en pacientes con ALL con
cromosoma Filadelfia positivo.23,24,27 Los tratamientos basados en anticuerpos
monoclonales dirigidos a antígenos de diferenciación expresados en la superficie de
los linfoblastos (p. ej., CD19, CD20, CD22, CD52) se han usado en el contexto de la
ALL.28,29 En particular, el rituximab combinado con quimioterapia convencional
mejoró de manera significativa la supervivencia en un estudio aleatorizado de adultos
con ALL negativa para cromosoma Filadelfia, positiva para CD20.29
Diversas estrategias inmunoterapéuticas nuevas se han mostrado promisorias en
estudios en fase temprana. El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que, por
medio de CD3+, hace que las células T del paciente se dirijan a células B-ALL
CD19+. Este fármaco fue aprobado recientemente por la Food and Drug
Administration (FDA) para tratamiento de segunda línea de B-ALL.30 El inotuzumab
ozogamicina, una inmunotoxina que se dirige a CD22, mejoró de manera
significativa las tasas de remisión completa en pacientes con ALL con recaída, en
comparación con la terapia estándar;31 la hepatotoxicidad fue notable, y se
encuentran en proceso más estudios para definir su papel en la terapia de línea
frontal. La transferencia adoptiva de células T que expresan receptores de antígeno
247
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quiméricos (CAR, chimeric antigen receptors) contra antígenos específicos para
leucemia (p. ej., CD19) es una modalidad terapéutica que surge con resultados
iniciales muy alentadores.32,33 Si bien esta terapia puede asociarse con eventos
adversos que ponen en peligro la vida y requieren cuidado de sostén intensivo, se han
reportado remisiones duraderas en pacientes con ALL con múltiples recaídas y
resistente a quimioterapia. En fecha reciente, la FDA aprobó un producto de células T
CAR (tisagenlecleucel) para su administración en niños y adultos jóvenes de hasta 25
años de edad con ALL CD19+ con múltiples recaídas o primaria resistente a
tratamiento.
TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS
La probabilidad de curación disminuye en gran medida después de la recurrencia. Es
fundamental conseguir una segunda remisión, lo que es posible lograr con regímenes
de reinducción estándar de 4-5 fármacos (tabla 12-6).34 La probabilidad de conseguir
una DFS prolongada con regímenes estándar varía en función, en gran medida, de la
duración de la RC1 y de la localización de la recurrencia. El salvamento curativo con
el uso de quimioterapia y radioterapia estándar es más probable en el entorno de
recaída extramedular aislada.35 En niños con recaída de la médula ósea o combinada
y duraciones de CR1 de más de 36 meses, alrededor de 50% alcanzan DFS
prolongada con retratamiento intensivo. El resultado es reservado, con duraciones de
CR1 más cortas, múltiples recaídas, ALL de células T o fracaso de la inducción.34-36
Con los métodos estándar, los resultados son pésimos en adultos con ALL con
recaída;37 de este modo, se debe ofrecer a estos pacientes terapias nuevas en estudios
clínicos.
Trasplante alogénico de células progenitoras
Para pacientes adultos con ALL con recaída, el SCT alogénico en segunda CR es el
cuidado estándar.20 En general, la supervivencia es mejor para SCT de donante
familiar compatible en cuanto a HLA, porque los riesgos de morbilidad y mortalidad
relacionados con el trasplante están aumentados con donantes alternativos (no
emparentados, emparentados no compatibles en cuanto a HLA y sangre de cordón).
Con las mejoras recientes y continuas del condicionamiento de SCT y regímenes de
cuidado de apoyo, los SCT de donante alterno se realizan con mayor frecuencia y
mejores resultados. En niños, el trasplante en CR2 es beneficioso para pacientes con
recaída de alto riesgo (esto es, duración de CR1 más corta).21 El logro de negatividad
de MRD antes del trasplante aumenta la probabilidad de un resultado favorable.38
TRATAMIENTO DE SOPORTE
El seguimiento intensivo y el tratamiento sintomático son fundamentales en todas las
fases del tratamiento
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Antieméticos
La náusea y el vómito, que son frecuentes durante la inducción, consolidación,
intensificación y terapia dirigida al SNC, se abordan, de forma rutinaria, con
profilaxis y tratamiento antiemético.
Síndrome de lisis tumoral
La lisis rápida de los blastos puede producir complicaciones metabólicas
potencialmente mortales. En condiciones normales, el síndrome de lisis tumoral se
observa en las primeras horas o días tras el inicio de la quimioterapia de inducción.
Los pacientes con >100 000 leucocitos/μL, elevación de la lactato deshidrogenasa
sérica, aumentos de las cifras de ácido úrico o la combinación de tales factores, tienen
mayor riesgo, y en quienes presentan ALL de linfocitos B maduros (L3 o de tipo
Burkitt) el riesgo es extremo. Las precauciones ante la lisis tumoral se deben tomar lo
antes posible después de establecer el diagnóstico y al menos 6-12 h antes del inicio
de la inducción al tratamiento. La profilaxis y el seguimiento deberán continuarse
hasta que el tamaño de la masa tumoral sea menor, los blastos periféricos hayan
desaparecido y sea evidente que no se ha producido lisis tumoral, habitualmente
durante 3-7 días. Las siguientes medidas están indicadas en todos los pacientes
aproximadamente en el momento de la inducción inicial al tratamiento:39
Alopurinol: 100 mg/m² por dosis por vía oral, 3 veces al día. La urato oxidasa
(rasburicasa) es una alternativa eficaz para el tratamiento de la hiperuricemia
extrema, sobre todo cuando hay insuficiencia renal. La rasburicasa puede producir
hemólisis grave en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
(G6PD), por lo que se debe evitar en estos casos.
Hidratación: se debe administrar líquidos intravenosos a una velocidad de 1.5-2
veces las necesidades de mantenimiento (120 mL/m²/h), ajustada para mantener una
gravedad específica urinaria de 1.01 o menos y una diuresis normal. Debido al
riesgo de hiperpotasemia, se debe evitar el potasio. Si bien la alcalinización con
bicarbonato de sodio agregado a líquidos de hidratación aumenta la solubilidad del
ácido úrico, incrementa la precipitación de fosfato de calcio en el riñón, y debe
evitarse, sobre todo en presencia de hiperfosfatemia.
Durante el inicio de la quimioterapia de inducción se debe llevar a cabo un
seguimiento frecuente y seriado de las pruebas de laboratorio. Se debe efectuar cada
4-6 h durante las primeras 24-48 h, y después con menos frecuencia, una vez que la
situación sea estable, la medición de la biometría hemática completa, potasio,
fósforo, calcio, creatinina, nitrógeno ureico sanguíneo y ácido úrico.
Transfusiones
Deben administrarse transfusiones sanguíneas para prevenir las complicaciones
relacionadas con citopenias graves. A fin de reducir el riesgo de complicaciones
asociadas con transfusión, se deben utilizar productos específicos.
Trombocitos: para prevenir la hemorragia, se debe mantener habitualmente el
recuento plaquetario >10 000/μL. Se recomiendan cifras mayores para el
249
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tratamiento de la hemorragia, antes de proceder a intervenciones invasivas como la
punción lumbar, así como para reducir el riesgo de hemorragia del SNC relacionada
con la leucocitosis cuando hay hiperleucocitosis. Asimismo, están recomendadas las
transfusiones de trombocitos de donante único, cuando sea posible, para reducir la
exposición de éste y el riesgo de aloinmunización contra antígenos HLA.
Eritrocitos: la anemia concomitante compensa en parte la hiperviscosidad asociada
con la hiperleucocitosis grave. Por tanto, cuando sea posible, se debe evitar las
transfusiones de eritrocitos si las cifras de leucocitos son >100 000/μL. Si la
transfusión es necesaria, se ha de aumentar lentamente la transfusión de
hemoglobina y hematocrito utilizando pequeñas alícuotas de concentrados de
eritrocitos hasta que se haya reducido el recuento de blastos periféricos.
Irradiación: para reducir el riesgo de la enfermedad de injerto contra el huésped
asociada con la transfusión, se debe irradiar todos los hemoderivados celulares.
Leucodepleción: se debe realizar leucorreducción de los trombocitos y eritrocitos
para reducir el riesgo de reacciones febriles, aloinmunización HLA (con la
consiguiente refractariedad a los trombocitos) y transmisión de infección por
citomegalovirus.
Profilaxis de la infección
Es esencial llevar a cabo un seguimiento, profilaxis y tratamiento intensivos de las
infecciones bacteria-nas, micóticas, víricas y oportunistas, para prevenir la morbilidad
y mortalidad.
Neumonía por Pneumocystis jiroveci: los pacientes deben recibir profilaxis con
trimetoprima/sulfametoxazol y mantenerla durante un periodo de hasta seis meses
después de finalizar la quimioterapia.
Fiebre neutropénica: los pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC,
absolute neutrophil count) <500/μL y una temperatura ≥38.3 °C deben ser
evaluados para detectar una posible infección, y tratados provisionalmente con
antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. Se ha de iniciar el tratamiento
antimicótico en la fiebre neutropénica que persista durante cinco días. Los
antibióticos se deben mantener hasta que el ANC aumente hasta >500/μL, la fiebre
desaparezca, los cultivos sean negativos y se haya tratado de manera completa
cualquier posible infección.
Inmunoglobulina intravenosa (IGIV): la hipogammaglobulinemia es frecuente
durante el tratamiento de la ALL. Se deben medir las concentraciones de
inmunoglobulina G (IgG) en los pacientes que presenten infecciones recurrentes y,
si es baja, se ha de plantear el aporte de IGIV (~500 mg/kg de peso cada 4 semanas
cuando sea necesario para mantener una concentración de IgG de 500 mg/dL).
Factores de crecimiento mieloides: se ha demostrado que el factor estimulante de las
colonias de granulocitos durante la inducción mejora la evolución en adultos,
aunque no se ha evidenciado mejoría en un estudio en niños. Es posible administrar
factores de crecimiento mieloides en infecciones micóticas graves, con intención de
apresurar la recuperación de los neutrófilos.
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Profilaxis relacionada con la quimioterapia
Se debe realizar profilaxis específica de fármaco cuando esté indicado clínicamente.
Por ejemplo, puede requerirse profilaxis de la gastritis durante la administración de
corticoesteroides. El rescate con ácido folínico está indicado para prevenir la
toxicidad grave después de la administración de dosis elevadas de metotrexato. Para
reducir el riesgo de conjuntivitis asociada con dosis elevadas de citarabina, se ha de
aplicar una solución ocular de corticoesteroides o salina durante el tratamiento y hasta
24-48 h después de éste. Se debe utilizar mesna en un intento de prevenir la cistitis
hemorrágica asociada con la administración de dosis elevadas de ifosfamida y
ciclofosfamida.
Soporte nutricional
Se debe vigilar el estado de nutrición del paciente, y aportar suplementos cuando esté
indicado. Es necesario asesorar a los pacientes respecto a hábitos de alimentación
saludables, porque a menudo aparecen aumento del apetito y obesidad durante la
terapia de ALL, secundarios al uso de corticoesteroides. Asimismo, se ha de evitar el
uso rutinario de ácido fólico cuando se administre metotrexato, porque puede
contrarrestar la eficacia terapéutica del antagonismo del folato.
Apoyo psicosocial
El apoyo multidisciplinario del paciente y su familia constituye una parte importante
de un tratamiento eficaz.
EVALUACIONES
En todas las fases del tratamiento se debe llevar a cabo evaluaciones seriadas para
seguir la respuesta y detectar recurrencias, complicaciones y efectos tóxicos
asociados con la terapia.
Evaluaciones durante el tratamiento
Durante todo el tratamiento se debe realizar con frecuencia anamnesis,
exploraciones físicas y evaluaciones de laboratorio habituales, como biometría
hemática completa y panel bioquímico.
Debe realizarse un aspirado de médula ósea en los siguientes momentos:
En el día 7 o 14 de la inducción, para evaluar la respuesta temprana (algunos
estudios sustituyen la sangre periférica por valoración de MRD en el día 8).
En el día 29 de la inducción, para evaluar la situación de remisión. Si es
indeterminada, se debe repetir cada 1-2 semanas hasta observar la recuperación, a
fin de confirmar la remisión o el fracaso de la inducción.
Ante la sospecha de recurrencia.
Se puede utilizar citometría de flujo, citogenética o estudios de genética molecular
para seguir la MRD, lo cual tiene valor pronóstico.
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Se debe proceder al recuento de células y a la citología del líquido cefalorraquídeo
siempre que se administre quimioterapia intratecal. También se ha de efectuar una
punción lumbar si se sospecha que se ha producido una recurrencia en el SNC.
Evaluaciones después del tratamiento
Las evaluaciones de seguimiento, con anamnesis, exploración física y estudios de
laboratorio habituales (biometría hemática completa y panel bioquímico), se deben
realizar para detectar toxicidad y enfermedad recurrente hasta al menos cinco años
después de finalizar el tratamiento, con el siguiente calendario (o cuando esté
indicado clínicamente):
Cada 1-2 meses durante el primer año.
Cada 2-3 meses durante el segundo año.
Cada 3-4 meses durante el tercer año.
Cada 6 meses durante el cuarto año.
Posteriormente, cada año.
Efectos tardíos
Se recomienda el seguimiento de por vida de los pacientes para detectar posibles
complicaciones tardías del tratamiento.40 Los siguientes son algunos de los efectos
tardíos más frecuentes:
Miocardiopatía: para reducir el riesgo de cardiotoxicidad, las dosis acumuladas de
antraciclina habitualmente se limitan hasta <400 mg/m². Se debe solicitar un
ecocardiograma para determinar el funcionamiento ventricular izquierdo en
situación inicial, al finalizar el tratamiento, cada 1-2 años después del mismo hasta
que los estudios seriados sean normales, y cuando esté indicado clínicamente.
Toxicidad neurológica: los niños tienen un riesgo particularmente elevado de
presentar neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia y radioterapia. Se debe
seguir a todos los pacientes para detectar toxicidad neurológica, incluidas
alteraciones del neurodesarrollo.
Disfunción endocrina: se debe seguir a los pacientes para detectar endocrinopatías,
como retraso del crecimiento, hipotiroidismo e infertilidad.
Osteonecrosis: los corticoesteroides, sobre todo dexametasona, se asocian con una
incidencia elevada de osteonecrosis.
Neoplasias malignas secundarias: se debe seguir a los pacientes para detectar
neoplasias malignas secundarias, las cuales siguen produciéndose incluso un
decenio después del tratamiento.
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Aunque la leucemia mieloide crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) es poco
frecuente, ha adquirido importancia en la literatura médica porque su base biológica
se ha elucidado con un detalle sin precedentes. En consecuencia, la CML se ha
convertido en modelo para el desarrollo de tratamientos antileucémicos eficaces
dirigidos a fenómenos moleculares y de base inmunitaria. En 1960, Nowell y
Hungerford descubrieron el cromosoma único y anómalamente pequeño del grupo G
en pacientes con CML, y lo denominaron cromosoma Filadelfia (Ph).1 Esa fue la
primera asociación de una enfermedad neoplásica maligna humana con un marcador
cromosómico constante. En 1973, se identificó que Ph era un cromosoma 22 truncado
debido a una translocación recíproca con el cromosoma 9.2 En el decenio de 1980 se
identificaron los asociados de fusión de la translocación como el oncogén ABL1 del
cromosoma 9 y la región del grupo de puntos de rotura (BCR, breakpoint cluster
region) del cromosoma 22.3,4 Se descubrió que la oncoproteína BCR-ABL1 tenía
actividad de tirosina cinasa y, cuando el gen se insertó en células progenitoras
murinas, indujo leucemia en los animales receptores.5 Hasta el decenio de 1990, el
trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell transplantation) alogénico era el
tratamiento de primera línea preferido en pacientes con CML idóneos, porque la
enfermedad es muy susceptible al efecto de injerto contra leucemia a causa de los
linfocitos del donante trasplantados.6 La introducción del imatinib, el primero de una
nueva clase de fármacos de molécula pequeña diseñados de forma específica para
bloquear la tirosina cinasa de BCR-ABL1, ha sustituido al SCT en la mayoría de los
pacientes, debido a que estos fármacos confieren un control duradero de la
enfermedad, particularmente en las fases más tempranas de la CML.7 De forma
reciente se ha demostrado que los inhibidores de tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase
inhibitors) de segunda generación, dasatinib y nilotinib, que son más potentes desde
el punto de vista farmacológico, son más eficaces en la reducción rápida de la masa
leucémica en comparación con el imatinib; hoy son considerados el tratamiento de
primera línea de la CML.8,9 A pesar de los avances en la biología y el tratamiento de
la CML, aún hay preguntas fundamentales sin respuesta referentes a su origen. Los
datos indican que la predisposición a presentar CML precede a la expansión clonal de
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células progenitoras con translocación de BCR-ABL1,10 y el descubrimiento de
concentraciones muy bajas de BCR-ABL1 en la sangre de personas normales que no
llegan a presentar CML plantea la posibilidad de que, por sí sola, la translocación de
BCR-ABL1 no sea suficiente para causar leucemia.11 La aparición de resistencia
farmacológica a los TKI en la era de la terapia molecular dirigida de la CML ha
llevado al desarrollo de TKI de tercera generación, como el ponatinib. Sin embargo,
únicamente una pequeña proporción de casos de CML resistentes a TKI se puede
atribuir a mutaciones del dominio cinasa de BCR-ABL1. También se buscan fármacos
que actúen sobre vías alternativas no dependientes de las cinasas y sobre las vías de
las células progenitoras. Lamentablemente, las fases avanzadas de la CML siguen
siendo en gran medida resistentes a los tratamientos disponibles, por lo que el SCT es
todavía la única opción curativa.
EPIDEMIOLOGÍA
Poco frecuente: incidencia de 1.5 casos por cada 100 000 habitantes
Representa 10%-15% de todas las leucemias
Su incidencia aumenta con la edad (mediana al momento del diagnóstico = 65
años); extremadamente poco frecuente en niños (incidencia de 0.6-1.0/100 00012)
Predominio masculino (1.5:1)
Distribución mundial: sin predominio social ni geográfico
Las radiaciones ionizantes son el único factor causal conocido; de forma habitual,
la leucemia se
produce en los 6-8 años siguientes a la exposición
No hay factores genéticos conocidos que determinen la susceptibilidad a la CML
FISIOPATOLOGÍA
La hematopoyesis leucémica se origina en una célula progenitora
multipotencial
La translocación de BCR-ABL1 se encuentra en todas las células de la estirpe
mieloide (precursores eritroides y granulocíticos, además de megacariocitos) y en los
linfocitos B, pero no en los linfocitos T.13 Hay dos hipótesis principales para esta
observación: primero, la adquisición de BCR-ABL1 se puede producir en una célula
progenitora multipotencial con una capacidad escasa o nula de diferenciación a
linfocitos T; segundo, es posible que los linfocitos T portadores de BCR-ABL1 sean
eliminados de forma sistemática. La proliferación no regulada de células progenitoras
portadoras de BCR-ABL1 es responsable de la expansión masiva, principalmente de la
producción de granulocitos, que da lugar a leucocitosis.
Dominio clonal
El clon portador de BCR-ABL1 se expande hasta superar la hematopoyesis normal.
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En el momento del diagnóstico, es frecuente encontrar en la médula ósea una
población mixta de células positivas y negativas para el cromosoma Ph. Con el
tiempo, las células progenitoras normales son sustituidas por las células progenitoras
de la CML. Las células progenitoras CD34+ de la CML precisan para su supervivencia y proliferación menos factores de crecimiento hematopoyéticos que las
progenitoras normales, esta característica puede deberse, parcialmente, a la
producción autocrina de factores de crecimiento hematopoyéticos por las células de la
CML.14
Base molecular de la CML en la translocación BCR-ABL1
La oncoproteína BCR-ABL1 es una tirosina cinasa que se activa de manera
constitutiva y que fosforila moléculas intermedias de varias vías importantes, las
cuales afectan a la proliferación, maduración, resistencia a la apoptosis y adhesión
celular, lo que, en último término, lleva al fenotipo leucémico típico.15
Inestabilidad genómica
La CML se caracteriza por su progresión a leucemia aguda resistente. De forma
normal, la CML comienza como un trastorno relativamente benigno que evoluciona
hasta la llamada fase acelerada (AP, accelerated phase) en la que es mucho más
difícil controlar la leucemia, además que aparecen alteraciones cromosómicas
adicionales, seguida por un aumento progresivo de las células blásticas en la sangre y
la médula ósea, la denominada fase blástica (BP, blastic phase) o crisis blástica,
cuando la enfermedad se transforma en una leucemia aguda mieloblástica o una
leucemia linfocítica B.16 La evolución clonal, que se acompaña de una conducta cada
vez más maligna de la enfermedad, tiene una velocidad variable, pero es inevitable.
PRESENTACIÓN
Presentación clásica
Los pacientes con CML consultan con una historia gradual de astenia progresiva,
laxitud, adelgazamiento, sudores nocturnos, esplenomegalia masiva y gota. Algunos
tienen recuentos leucocitarios >300 × 109/L y experimentan síntomas de leucostasis
con cefalea, efectos neurológicos focales y priapismo.
Presentación habitual en el mundo desarrollado
Raras veces se encuentran síntomas y signos manifiestos porque el diagnóstico se
realiza antes. En general, los pacientes consultan con astenia (con o sin
adelgazamiento moderado), molestia abdominal y saciedad temprana por aumento del
tamaño del bazo o simplemente por la observación casual de una elevación del
recuento leucocitario. Se debe incluir la CML en el diagnóstico diferencial de un
paciente de cualquier edad que consulte con esplenomegalia y recuento leucocitario
elevado.
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Presentaciones poco frecuentes
Las presentaciones poco habituales son cloroma, petequias y hematomas. Estos datos
indican la progresión de la CML hasta una AP o una BP. Al contrario que en otras
leucemias, la CML casi nunca se manifiesta con infecciones bacterianas o micóticas
porque se mantiene la función de los neutrófilos.
DIAGNÓSTICO
Aunque el estudio de la sangre y de la médula ósea comparte datos con otros
trastornos mieloproliferativos, la manifestación típica con un recuento leucocitario
elevado y una médula hipercelular con basofilia es patognomónica de la CML. El
análisis cromosómico y molecular confirma la presencia de una translocación BCRABL1.
Hemograma
El número de leucocitos oscila entre una elevación ligera y >200 × 109/L; en
ocasiones se encuentran recuentos de hasta 700 × 109/L. El recuento trombocítico es
normal o está elevado, y muchas veces hay anemia normocrómica y normocítica leve.
Frotis sanguíneo
El frotis sanguíneo es de gran utilidad diagnóstica porque muchas de las
manifestaciones típicas de la CML son únicas: desviación izquierda con mieloblastos,
mielocitos, metamielocitos y cayados circulantes. El dato fundamental de la CML es
la basofilia, muchas veces con recuentos de basófilos >1 × 109/L. La basofilia
mantenida casi nunca se encuentra fuera de la CML y de algunos casos de
mastocitosis. La eosinofilia y, en ocasiones, los eritrocitos nucleados también son
hallazgos frecuentes. Por lo general, la morfología de los trombocitos es normal,
aunque pueden verse formas gigantes.
Médula ósea
El aspirado muestra espículas celulares, y la biopsia es hipercelular con borramiento
casi completo de los espacios grasos. Hay hiperplasia granulocítica de las series
neutrófila, eosinófila y basófila. Los megacariocitos son normales o están aumentados
y pueden presentar un número menor de núcleos. En la médula de la CML se
observan con frecuencia histiocitos color azul marino. La fibrosis medular es una
característica de la CML en su AP, al igual que el aumento de los blastos hasta más
de 10%. En la BP hay más de 20% de blastos.
Análisis cromosómico
En el cariotipo clásico de la CML se observa la translocación recíproca t(9;22)
(q34;q11) (fig. 13-1). Entre las variantes, se encuentran translocaciones triples entre
los cromosomas 9, 22 y 11 o 19. Una alteración cromosómica adicional o la
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duplicación del cromosoma Ph suele indicar una fase más avanzada de la
enfermedad. La hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescence in situ
hybridization) es una técnica rápida y sensible para detectar el cromosoma Ph
directamente en la médula ósea, porque no depende de que haya células en división.
Diagnóstico molecular
Más de 95% de los pacientes que consultan con las manifestaciones clínicas y
morfológicas de la CML tienen el cromosoma Ph en la médula. Del 5% que no lo
tienen, la mitad presenta un transcrito BCRABL1 críptico que se puede detectar
mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). Los
demás casos se describen como CML atípica negativa para el cromosoma Ph.
FIGURA 13-1 Cromosoma Filadelfia (Ph). Preparación de metafase con bandas G en la que se ve el
diminuto cromosoma Ph positivo y material cromosómico adicional en el brazo largo del cromosoma 9. Ph,
Philadelphia.
Algunos de éstos son morfológicamente indistinguibles de la CML con el cromosoma
Ph, aunque la mayoría presenta datos atípicos en un estudio cuidadoso y se clasifican
como neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas y en algunas se observan
mutaciones de SETBP1.17 El análisis molecular ofrece información adicional sobre el
transcrito preciso en la CML. De acuerdo con el punto de rotura de BCR, hay cuatro
posibles variantes frecuentes del transcrito BCR-ABL1: e13a2 y e14a2 (antes b2a2 y
b3a2), las cuales codifican la oncoproteína de 210 kD BCR-ABL1 (p210); e1a2, que
es más frecuente en la leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic
leukemia) con positividad del cromosoma Ph y que codifica la oncoproteína de 190
kD BCR-ABL1 (p190), y e19a2, que codifica la oncoproteína de 230 kD BCR-ABL1
de la leucemia neutrófila crónica. En fecha reciente se ha encontrado que pacientes
con CML con el transcrito e13a2 tienen peor resultado en comparación con los que
tienen el e14a2, pese a terapia con TKI adecuada.18 Se han descrito raras veces
variantes poco habituales del transcrito, como e1a3 y e6a217.19
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Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la CML se realiza en tres fases (fig. 13-2):
La leucocitosis persistente sin causa infecciosa evidente indica una neoplasia mieloproliferativa, lo que
debe llevar a un estudio adicional de la sangre y la médula ósea.
La morfología y el hemograma mostrarán las manifestaciones típicas de la CML (de las cuales la basofilia
es especialmente importante) o indicarán otras neoplasias mieloproliferativas (recuento trombocítico
elevado, trombocitosis esencial; recuento eritrocitario elevado, policitemia verdadera; eritrocitos en
lágrima, mielofibrosis). La displasia indica un síndrome mielodisplásico hiperproliferativo.
El diagnóstico definitivo precisa el análisis cromosómico de la médula ósea. En la citogenética, se
identificarán la positividad del cromosoma Ph y la translocación BCR-ABL1 en casi todos los pacientes
con diagnóstico morfológico de CML, con la excepción de un pequeño porcentaje. Se recomienda la
confirmación de la presencia de transcritos de BCR-ABL1 mediante PCR, porque facilita el seguimiento
de la enfermedad después del tratamiento20 (fig. 13-3).
EVOLUCIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE
CRÓNICA
La CML es una enfermedad en múltiples fases que progresa desde la fase crónica
(CP, chronic phase) a la AP y, después, hasta la BP (fig. 13-4).
FIGURA 13-2 Diagnóstico diferencial de la leucemia mieloide crónica (CML) y otros trastornos
relacionados.
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FIGURA 13-3 Uso de reacción en cadena de la polimerasa para transcritos de BCR-ABL1 para continuar el
tratamiento en la CML.
Cortesía de S. Branford, iMVs/sa Pathology, Adelaida, Australia.
Fase crónica
Los pacientes en CP no tratados tienen un aumento gradual del recuento leucocitario
con aparición de esplenomegalia y, en último término, el cuadro completo de una
neoplasia mieloproliferativa con síntomas B, adelgazamiento e hiperleucocitosis.
En la época previa a los TKI la duración de la CP era muy variable: algunos
pacientes progresaban en los meses siguientes al diagnóstico directamente hasta la
AP y BP, mientras otros permanecían más de 10 años en una CP estable. En
ocasiones, los pacientes consultan inicialmente en AP o BP sin una CP previa
evidente; en esta circunstancia, es importante distinguir la CML que se manifiesta
como leucemia aguda de la leucemia aguda de nueva aparición (sin cromosoma Ph),
porque los abordajes terapéuticos son diferentes.
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FIGURA 13-4 Evolución clínica y evolución clonal de la CML.
La respuesta óptima a TKI en la mayoría de los pacientes con CML ha reducido
en gran medida la tasa de transformación a AP o BC.
Fase acelerada
Los criterios revisados para AP comprenden respuesta a TKI “provisional”, que
puede ser más intuitiva en clínica, pero aún requieren apoyarse en datos adicionales17
(tabla 13-1).
Fase blástica
Síntomas y signos de leucemia aguda: dolor óseo, adelgazamiento y síntomas B.
Insuficiencia medular: disminución del recuento eritrocítico y trombocítico. (El
recuento de neutrófilos se conserva mejor).
Evolución clonal: alteraciones cromosómicas adicionales.
Blastos: 20% o más en sangre o médula ósea, o proliferación infiltrativa de
blastos en un sitio extramedular.
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Caracterización de la fase blástica
Alrededor de 60% de los pacientes presentan una BP que recuerda a la leucemia
aguda mieloblástica (AML, acute myeloid leukemia); el resto tienen BP linfocítica
que recuerda a una ALL. En ambos fenotipos los blastos están poco diferenciados.
No se observan bastones de Auer, y el origen linfocítico o mieloide de la leucemia se
puede determinar de manera fiable únicamente con tinciones histoquímicas e
inmunofenotipificación de superficie; estos métodos permiten determinar si se trata
de una ALL pre-B (positividad de TdT, CD10+, CD19+, CD33±, CD34±) o una AML
indiferenciada (positividad débil de la peroxidasa, CD33+, CD34+, CD13±). Una
característica peculiar de la CML es la variabilidad de su evolución posterior. Los
pacientes que consiguen la remisión de la CML pueden volver a entrar en la CP para
tener una recurrencia nueva con una ALL, o viceversa.
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FACTORES PRONÓSTICOS
Mal pronóstico (tendencia a progresión rápida hacia BP)
Esplenomegalia masiva y síntomas constitucionales
Recuentos de basófilos elevados
Porcentaje elevado de blastos en sangre periférica
De las puntuaciones predictivas que utilizan las características de los pacientes en el
diagnóstico, validadas en la era previa al imatinib para determinar la evolución y
supervivencia,21,22 la puntuación de Sokal (que reúne algunos de los criterios
mencionados) todavía parece tener utilidad pronóstica en pacientes tratados con
imatinib.7,23,24
TRATAMIENTO
El tratamiento de la CML incluye abordajes variados y en evolución20 que se señalan
en el algoritmo de la figura 13-5. Los fármacos que de manera habitual se utilizan
para tratar la CML se detallan en la tabla 13-2.
El tratamiento de la CML está guiado por el seguimiento de la enfermedad con
evaluación frecuente del hemograma y el estudio de la médula ósea para documentar
cambios hematológicos, el análisis cromosómico de la médula o el análisis de la
sangre o la médula mediante FISH para detectar la respuesta o la progresión en el
estudio del cariotipo, y PCR para detectar transcritos de ARNm de BCR-ABL1 en la
sangre para cuantificar la respuesta en el ámbito molecular (fig. 13-3). El grado de
reducción de la masa tumoral determina el abordaje de seguimiento adecuado, y el
grado de respuesta se define como respuesta hematológica (HR, hematologic
response), respuesta citogenética y respuesta molecular (MR, molecular response) o
remisión molecular completa20 (fig. 13-6).
Tratamiento de la CML en fase crónica recién diagnosticada
La gran mayoría de los pacientes con CML (>80%) son diagnosticados en CP. El
tratamiento inicial se dirige a reducir la masa tumoral y a obtener la remisión
hematológica (normalización de los recuentos sanguíneos). El tratamiento posterior
se debe adaptar para conseguir la “curación” o la “enfermedad residual mínima”
(MRD, minimal residual disease). La elección del TKI inicial depende del objetivo
del tratamiento y de las comorbilidades existentes del paciente que puedan
exacerbarse por los efectos adversos específicos de TKI individuales.25 En un
paciente que se presenta con un recuento alto de leucocitos (p. ej., >80-100 × 109/L),
se administra hidroxicarbamida, 0.5-2.5 g al día, a fin de disminuir el recuento
leucocitario. Se administra alopurinol, 300 mg al día, para minimizar el síndrome de
lisis tumoral hasta que el recuento de leucocitos se normaliza. Una vez que se
confirma el diagnóstico de CML, se comienza un TKI independientemente del
recuento leucocitario, y se suspende la hidroxicarbamida:
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Imatinib, 400-600 mg al día
O nilotinib, 300 mg dos veces al día
O dasatinib, 100 mg al día
Seguimiento de la respuesta al imatinib
Se debe monitorizar cada dos semanas el hemograma completo hasta completar la
HR, lo que equivale a la normalización de los recuentos sanguíneos. La HR completa
debe confirmarse en dos ocasiones posteriores.20,26
Debe efectuarse un aspirado de la médula ósea cada seis meses para evaluar la
respuesta citogenética, analizando al menos 20 metafases para detectar el cromosoma
Ph. Los pacientes que consiguen la respuesta citogenética completa (0% Ph)
experimentan un periodo prolongado sin progresión de la enfermedad (véase
definiciones en la fig. 13-6). La respuesta citogenética mejora a lo largo del tiempo en
los pacientes que responden al tratamiento y, una vez que se haya conseguido la
respuesta citogenética completa y confirmado en dos ocasiones, los estudios de la
médula ósea para evaluar la citogenética se pueden realizar cada 12 meses para
detectar el posible inicio de displasia o los cambios clonales en las células negativas
para Ph.27
Se debe realizar PCR cuantitativa para detectar transcritos de BCR-ABL1 en la
sangre por lo menos cada tres meses. Las mediciones seriadas de BCR-ABL1 son
útiles en la práctica clínica para documentar si los pacientes están respondiendo al
tratamiento con la disminución de los transcritos, si tienen concentraciones estables
(en meseta) de transcritos o si han dejado de responder, lo cual viene indicado por un
aumento de los transcritos. La reducción de los transcritos de BCR-ABL1 en tres o
más logaritmos por debajo de un valor inicial estandarizado en pacientes no tratados
(respuesta molecular mayor [MMR, major molecular response]) se asocia con una
evolución particularmente buena.
Obtención de la enfermedad residual mínima
Se debe administrar imatinib en la dosis máxima tolerada (hasta 800 mg/día) y
continuar el tratamiento de manera indefinida, salvo que se produzca una pérdida de
la respuesta (véase a continuación).
Más de 85% de los pacientes con CML en CP tratados con imatinib desde el
diagnóstico alcanzan la respuesta citogenética completa (0% Ph); de ellos, 80%
presentan una reducción de tres logaritmos de los transcritos de BCR-ABL1 en el
seguimiento a los cuatro años.7 Esta situación de MRD se asocia con una
supervivencia más prolongada. El tratamiento de primera línea con imatinib puede
reducir el número de progenitores leucémicos en riesgo de evolución clonal y de
progresión de la enfermedad. Los pacientes con CML en CP a los que se trata con
imatinib desde el diagnóstico y que alcanzan la respuesta citogenética completa
parecen tener una menor incidencia anual de progresión de la enfermedad hasta AP o
BP en un seguimiento más prolongado.26 Aunque todavía no está clara la duración
última del tratamiento con imatinib, las recomendaciones actuales son mantener esta
terapia hasta que se produzca la recurrencia o la progresión de la enfermedad.20
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Menos de 10% de los pacientes en remisión citogenética completa consiguen una
remisión molecular completa (transcritos de BCR-ABL1 indetectables en sangre
mediante PCR). El imatinib se suspendió en pacientes con remisión molecular
completa durante un mínimo de dos años en dos estudios clínicos en Francia y
Australia,28,29 y se descubrió que hasta 60% de los pacientes tenían una recurrencia
en los meses siguientes a la interrupción; esto indica que, en la mayoría de los casos,
el fármaco no erradica por completo la CML. Hoy se realiza el seguimiento de los
pacientes que todavía no han tenido una recurrencia, aunque algunos han estado sin
imatinib durante un periodo de hasta cinco años sin recurrencias, lo que refleja la
heterogeneidad de la biología de la enfermedad o de su control inmunitario.
FIGURA 13-5 Algoritmo terapéutico de la CML.
AP, fase acelerada; ara-C, citarabina; BP, fase blástica; CML, leucemia mieloide crónica; CP, fase crónica;
IFN, interferón; SCT, trasplante de células progenitoras.
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FIGURA 13-6 Seguimiento de la enfermedad en la CML.
Respuesta óptima o fracaso de la respuesta a TKI
La imposibilidad de alcanzar la remisión hematológica con un TKI es poco frecuente.
Debe verificarse el apego del paciente al tratamiento.
Fracaso del tratamiento con TKI:20
Ausencia de HR a los 3 meses.
Ausencia de respuesta citogenética (Ph >95%) a los 6 meses.
Respuesta citogenética menor que parcial (Ph >35%) a los 6 meses.
BCR-ABL1 >10% en 6 meses.
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Ausencia de respuesta citogenética completa (cualquier nivel de detección de Ph) a los 12 meses.
BCR-ABL1 > 1% en 12 meses.
Pérdida de las respuestas conseguidas previamente; por ejemplo, pérdida de la HR completa, de la
respuesta citogenética completa o de MMR (BCR-ABL1 ≤1%).
Aparición de mutaciones resistentes a TKI.
Respuesta subóptima al tratamiento con TKI o “advertencia”:20
Anormalidades citogenéticas clonales en células Ph+ o anormalidades citogenéticas de “ruta principal” en
la basal.
Respuesta citogenética menor que parcial (Ph >35%) en 3 meses.
BCR-ABL1 >10% en 3 meses.
Ausencia de respuesta citogenética completa (cualquier Ph detectado) en 6 meses.
BCR-ABL1 de 1%-10% en 6 meses.
Ausencia de MMR en 12 meses.
Anormalidades cromosómicas adicionales en células negativas para Ph, en especial monosomía 7 o 7q-,
en exámenes seriados de la médula ósea.
Los pacientes que pierden la respuesta inicial a TKI quizá presentaron resistencia
medicamentosa por mutaciones puntuales del gen BCR-ABL1, las cuales dan lugar a
cambios de aminoácidos en el dominio catalítico de la proteína BCR-ABL1 (mutación
del dominio cinasa), lo que lleva a una menor unión del TKI.30 De manera
alternativa, la CML pudo haber progresado hasta AP o BP. Está indicado un aspirado
de médula ósea para determinar la situación de la enfermedad, y se debe efectuar el
análisis para detectar mutaciones del dominio cinasa.
Cuando se encuentra fracaso de la respuesta a TKI de primera línea, está indicado
brindar tratamiento con un TKI alternativo, guiado por los resultados de la mutación
del dominio cinasa.20,31
A los pacientes en CP que muestran resistencia o intolerancia a por lo menos uno
de los TKI de segunda generación, se les debe ofrecer un SCT alogénico proveniente
de un hermano idéntico en cuanto a antígeno leucocitario humano (HLA, human
leukocyte antigen) o un donante no emparentado con buena compatibilidad.20
En quienes no sea adecuado un SCT o no tengan un donante compatible, la
citarabina y el interferón α (IFN-α) mejoran el grado de respuesta en algunos casos.
Para algunos pacientes puede ser benéfico incluirlos en estudios clínicos que
investiguen la eficacia de agentes nuevos como ABL001, un inhibidor de BCR-ABL1,
o que exploren el uso de SCT de donantes alternativos, como sangre de cordón o SCT
haploidénticos. También, hoy se evalúan más abordajes experimentales con nuevos
TKI, inhibidores de la cinasa aurora, SCT autólogo y vacunas peptídicas.
Trasplante de células progenitoras alogénico: tratamiento con intención
curativa
El SCT de un familiar con compatibilidad de HLA en un paciente en CP en el año
siguiente al diagnóstico permite conseguir el control a largo plazo de la enfermedad y
una supervivencia de 70% (alrededor de 60% en pacientes con CP a los que se realiza
el trasplante >1 año después del diagnóstico). La edad tiene un efecto importante
sobre el resultado, de manera que es especialmente favorable en la pequeña
proporción de niños con CML, mientras que los pacientes mayores de 40 años tienen
menores tasas de supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival). El
estadio de la enfermedad es la otra variable importante que afecta al éxito del
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trasplante. Tanto la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM, transplantrelated mortality) como la incidencia de recurrencias son mayores en los trasplantes
realizados por AP y BP (fig. 13-7); sin embargo, los pacientes que alcanzan una
segunda CP tienen mayor probabilidad de DFS, y los resultados han mejorado en la
era del imatinib. En la mayoría de los estudios, se analiza la supervivencia en los
primeros cinco años. El seguimiento a más largo plazo indica que las recurrencias
tardías en las muertes por enfermedad injerto contra huésped (GVHD, graft-versushost disease) crónica siguen produciendo una mortalidad tardía muchos años después
del trasplante. Cuando se evalúan los resultados después del trasplante por CML, la
medición de la DFS subestima la tasa de curación final, porque las infusiones de
linfocitos del donante (DLI, donor lymphocyte infusions) pueden curar la enfermedad
recurrente. En resumen, a largo plazo, el SCT alogénico de un hermano compatible
lleva a la curación en un 65% de los pacientes con CML en CP. En la era de los TKI,
en la que el SCT es, por lo regular, una opción de segunda línea en caso de resistencia
a TKI, se puede esperar una DFS >50% cuando se utiliza SCT de intensidad reducida
y aplicable a pacientes de hasta 75 años de edad.
FIGURA 13-7 Probabilidad de supervivencia después del trasplante de donante familiares con antígenos
HLA idénticos en la CML, desde 1998 hasta 2009, por fase de la enfermedad y año.
AP, fase acelerada; CP, fase crónica; HLA, antígeno leucocítico humano.
Trasplante de donante no emparentado
Cada vez hay más experiencia en trasplantes por CML con donantes voluntarios no
emparentados. La edad, el momento de realizar el trasplante (CP temprana o tardía,
enfermedad más avanzada) y el grado de compatibilidad influyen mucho en el éxito
del procedimiento. En los casos de riesgo bajo (definidos como pacientes menores de
40 años, en la primera CP, menos de un año después del diagnóstico y con un donante
no emparentado con HLA compatible) se puede conseguir una DFS de
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aproximadamente 60%; es posible prever peores resultados en sujetos con
manifestaciones menos favorables. Sin embargo, los trasplantes de intensidad
reducida han mejorado la perspectiva en pacientes de mayor edad. Por tanto, es
adecuado ofrecer un SCT de menor intensidad a pacientes con CML de hasta 70 años
de edad que no tengan comorbilidades significativas.
Selección de pacientes para trasplante alogénico
Gratwohl y colaboradores32 describieron un sencillo sistema de puntuación para
predecir la probabilidad de éxito del trasplante (tabla 13-3). En la mayoría de los
pacientes ya no se recomienda el SCT como tratamiento principal de la CML en
CP.33 Sin embargo, como el SCT tiene un potencial curativo evidente y durante
decenios se ha documentado la supervivencia a largo plazo, aún es un tratamiento
adecuado en pacientes menores de 30 años de edad de quienes se espera que tengan
morbilidad y mortalidad particularmente bajas, así como en casos en los que hay
dificultad para obtener TKI por motivos económicos. En otros pacientes, el uso de
TKI es el tratamiento de primera línea, seguido por otros TKI como segunda o tercera
opción, y el SCT se reserva para aquellos que no responden, que tienen progresión o
que inicialmente presentan CML más allá de la CP.
Tratamiento de la fase acelerada
El SCT alogénico es el tratamiento curativo del que se dispone de más datos en la AP
de la CML y se debe ofrecer a los pacientes que tengan un donante con antígenos
HLA idénticos con compatibilidad completa o parcial. No obstante, debido a la
heterogeneidad de la AP, muchos pacientes tienen buena respuesta al imatinib, y los
TKI de segunda generación son eficaces en presencia de enfermedad resistente a
imatinib. La identificación de AP de alto o de bajo riesgo puede guiar la decisión de
continuar el TKI, en particular si hay una buena respuesta en enfermedad de bajo
riesgo, u optar por SCT.33,34 De manera alternativa, el tratamiento con interferón
combinado con citarabina permite conseguir el control de la enfermedad. Los
abordajes terapéuticos experimentales son el SCT de un donante emparentado pero
no compatible y la quimioterapia en dosis elevadas o radioterapia seguida por SCT
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autólogo. Tratamiento de la fase blástica En la era de los TKI, la progresión a CML
en BP ha disminuido a 1%-1.5% por año, en comparación con >20% por año en la era
previa.35 El riesgo de progresión parece disminuir cuanto más prolongada es la
duración de la respuesta óptima al tratamiento con TKI. El primer paso en el manejo
de CML en BP es determinar si la leucemia ha evolucionado hacia BP linfoide o
mieloide. La supervivencia promedio en el momento de la progresión a BP es de 6-10
meses, y un poco más prolongada para BP linfoide.36 Los pacientes resistentes a
imatinib deben recibir TKI de segunda generación, como dasatinib o nilotinib, con
base en su perfil de mutación. La tasa de respuesta hematológica al dasatinib en BP es
de 33%-61% (BP linfoide 36%-80%);35 sin embargo, hasta una tercera parte de los
pacientes presentan derrames pleurales y pueden requerir disminución de la dosis,
diuréticos o corticoesteroides. El dasatinib cruza la barrera hematoencefálica, y es
eficaz para tratar enfermedad en el sistema nervioso central. La dosis de dasatinib de
140 mg al día se tolera mejor que las dosis divididas de 70 mg dos veces al día. Los
pacientes con leucemia rápidamente progresiva requieren combinación con
quimioterapia de inducción con regímenes estándar: terapia de inducción basada en
ALL para BP linfoide, y basada en AML (antraciclina y ARA-C) para pacientes con
BP mieloide. Los pacientes con BP linfoide también requieren tratamiento
profiláctico del sistema nervioso central a fin de prevenir leucemia meníngea.
Muchos pacientes en BP en la era del TKI alcanzan una HR y segunda CP, pero
presentan recaída con rapidez, con resistencia a TKI, que puede ser impulsada por
mutaciones de dominio de cinasa. Las mutaciones de dominio de cinasa BCR-ABL1,
como la de T315I son muy resistentes al imatinib, dasatinib o nilotinib, y cuando
aparecen en pacientes con CP pueden anunciar el inicio de CML en fase avanzada. El
ponatinib, un TKI de tercera generación, es eficaz contra mutaciones de T315I, y da
por resultado HR de 31% en esos pacientes con CML en BP.37
El SCT alogénico, aunque se considera terapia de salvamento y se asocia con
TRM significativa en sujetos que han progresado a BP, ofrece la única oportunidad
de curación, y debe ofrecerse a pacientes elegibles. Un número importante de
personas tienen citopenia prolongada después de la erradicación exitosa de blastos.
Los pacientes con pocas opciones clínicas pueden beneficiarse de su inclusión en
estudios clínicos de fármacos en investigación.
ASPECTOS ESPECIALES EN EL TRATAMIENTO
DE LA CML
Tratamiento de las recurrencias después del trasplante
Las remisiones moleculares duraderas después de la DLI se consiguen en 3-12 meses
en hasta 80% de los pacientes que tienen una recurrencia en CP y en más de 90% de
las recurrencias moleculares. Cabe predecir que la aparición de GVHD se asocie con
una probabilidad mucho mayor de respuesta de la leucemia, y el efecto antileucémico
de la DLI es máximo cuando no hay inmunodepresión. Aunque la DLI suele ser
eficaz, puede producir insuficiencia de la médula ósea y GVHD mortal. Tienen
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mayor riesgo de insuficiencia de la médula ósea los pacientes en quienes no es
posible detectar células residuales en la médula ósea del donante al momento de la
recurrencia. La aplasia medular en dichos pacientes se puede prevenir o tratar
mediante la infusión de más células progenitoras del donante. A pesar de las
preocupaciones sobre el hecho de que la DLI en trasplantes de donante no
emparentado llevaría a una toxicidad excesiva, las tasas de respuesta y de remisión
duradera son similares a las que se ven después de la DLI de hermanos compatibles.
El riesgo de GVHD persiste, aunque no parece ser más frecuente ni más grave que el
que se encuentra después de la DLI de hermanos compatibles. Se han combinado con
éxito imatinib con la DLI en el tratamiento de las recurrencias.38
Leucostasis
La leucostasis es un problema poco frecuente en la CML y se produce únicamente en
una pequeña proporción de pacientes con recuentos leucocitarios elevados (>300 ×
109/L). En pacientes con priapismo o defectos neurológicos, la leucocitaféresis
urgente puede ser eficaz, aunque pueden ser necesarias varias sesiones de aféresis de
volúmenes grandes para reducir el recuento leucocitario de forma significativa. En la
presentación, estos pacientes deben recibir hidroxicarbamida en dosis elevadas (hasta
4 g/día) con alopurinol 300 mg/día, hidratación adecuada y seguimiento de la
bioquímica sanguínea. Se puede iniciar la administración de imatinib cuando se haya
conseguido el control del recuento leucocitario.
Infarto esplénico
Habitualmente se producen infartos esplénicos cuando la enfermedad no está
controlada. El tratamiento es sintomático mientras se intenta reducir el recuento
sanguíneo. Por lo general, la esplenectomía no está indicada.
Mielofibrosis
La mielofibrosis que produce citopenias significativas se puede tratar mediante
esplenectomía, aunque después de esta maniobra muchas veces aparece una
hepatomegalia progresiva y sintomática. La mielofibrosis no es una contraindicación
al SCT alogénico, y disminuye después del SCT exitoso.
Cloroma
Los cloromas suelen responder mal a la quimioterapia y se deben tratar con
radioterapia local.
CML en el embarazo
Si bien las pacientes viven en condiciones casi normales cuando tienen respuesta
óptima al TKI y pacientes varones fértiles que reciben esta terapia han procreado
hijos saludables, los TKI están contraindicados durante el embarazo debido a reportes
de malformaciones fetales. A las pacientes del sexo femenino que pretenden procrear
se les recomienda tener control óptimo de la CML antes de concebir. En
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circunstancias ideales, la paciente debe estar en MMR o respuesta molecular
profunda (MR4 o BCRABL1 <0.01%), y debe haber cesado el TKI tres meses antes de
la concepción y durante todo el embarazo. Se efectúa una leucoféresis si hay
leucocitosis importante mientras la paciente recibe tratamiento. La hidroxicarbamida
y el IFN-α también se han usado durante el embarazo, sin complicaciones.25
Respuestas psicológicas de los pacientes con CML
Los pacientes que se presentan con CML suelen estar asintomáticos y tal vez tengan
dificultades para aceptar que padecen una enfermedad potencialmente mortal. Tal vez
por este motivo algunos explorarán tratamientos alternativos e intentaran técnicas
psicosomáticas para controlar la leucemia. La complejidad de la evolución de la
enfermedad y los dilemas terapéuticos en la CML vuelven esencial educar a los
pacientes sobre su leucemia, a fin de ofrecerles información que les permita tomar
decisiones terapéuticas.
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO ESTÁNDAR
Elección de TKI como tratamiento de primera línea
Los pacientes con CML diagnosticados en CP pueden recibir imatinib, dasatinib o
nilotinib como terapia de primera línea. El tratamiento inicial con un TKI de segunda
generación, como dasatinib o nilotinib, da por resultado alcanzar con mayor rapidez
los criterios de valoración terapéuticos, como MMR, en comparación con el
imatinib.8,39 Se ha mostrado que el nilotinib reduce la incidencia de progresión a
CML en BP;39 sin embargo, no se ha demostrado un beneficio en cuanto a
supervivencia. Los TKI de segunda generación son más costosos que el imatinib, en
particular porque desde 2016 se dispone de imatinib genérico en muchos países,
incluso Estados Unidos. La elección de TKI inicial en la práctica clínica depende de
las comorbilidades del paciente, porque los efectos secundarios a largo plazo difieren
con TKI específicos.40 Por ejemplo, en sujetos con enfermedad aterosclerótica
importante o diabetes se debe evitar el nilotinib, porque estas enfermedades se
exacerban con este TKI específico. De modo similar, en individuos con enfermedad
pulmonar importante se debe evitar el dasatinib, debido a su riesgo aumentado de
derrames pleurales problemáticos en hasta 20% de los pacientes, que siguen
ocurriendo varios años después de iniciar el tratamiento.
En algunos estudios clínicos recientes se ha demostrado que el tratamiento
combinado con imatinib e IFN-α consigue mejores respuestas moleculares que el
imatinib en monoterapia,41-43 aunque esto no se ha confirmado en otros estudios.44,45
No se vio que mejorara la supervivencia de los pacientes que recibieron el
tratamiento combinado, los cuales, por lo general, tuvieron más efectos adversos que
quienes fueron tratados con monoterapia con imatinib.
Factor desencadenante para cambiar TKI
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Aún hay controversia respecto al cambio más temprano de TKI cuando las cifras de
transcripción de BCRABL1 son >10% a los tres meses. La tasa de declinación de las
cifras de BCR-ABL1 en comparación con la basal pueden facilitar el pronóstico.46
Para la mayoría de los pacientes, la intolerancia de efectos adversos específicos, la
pérdida de la respuesta inicial o la progresión, son las razones para cambiar de TKI.
Remisión libre de tratamiento
El éxito del cese del imatinib sin recurrencia de CML en alrededor de 40% de los
pacientes con remisión molecular completa durante un mínimo de dos años en dos
estudios clínicos realizados en Francia y Australia28,29 ha dado por resultado estudios
clínicos subsiguientes que se encuentran en proceso, en los que se prueba el cese
después de un periodo variable de respuesta molecular profunda estable (MR4 o BCRABL1 <0.01%). Cada vez hay más datos de que cuanto más profunda es la tasa de
respuesta y durante más tiempo el paciente haya recibido TKI, mayor es la tasa de
éxito de una remisión libre de tratamiento.47,48 Los pacientes que tienen recurrencia
de CML después del cese del TKI por lo general han mostrado buena respuesta a la
reintroducción de TKI, con alcance subsiguiente de sus respuestas óptimas.48 Si bien
hay pautas respecto a cuál paciente con CML puede ser idóneo para un periodo de
prueba de cese de TKI, en la actualidad aún se recomienda que la suspensión se
realice dentro de estudios clínicos.
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PERSPECTIVA GENERAL
La leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) es una
alteración de linfocitos B morfológicamente maduros pero inmunológicamente
incompetentes, y se manifiesta por acumulación progresiva de estas células en la
sangre, la médula ósea y los tejidos linfáticos.1 La CLL explica ~25% de las
leucemias, y es la leucemia más común en países occidentales. La incidencia aumenta
con la edad, desde <1/100 000 individuos de menos de 40 años de edad hasta
>20/100 000 en personas de más de 65 años, y es casi dos veces más frecuente en
varones que en mujeres. La CLL se encuentra de modo predominante en caucásicos,
y es menos común en afroamericanos, hispanos y asiáticos. En 2016, se estimaba que
en Estados Unidos habría 18 960 casos nuevos de CLL y 4 660 muertes relacionadas
con la enfermedad.2
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Históricamente se ha considerado a la CLL una enfermedad de células B clonales que
tienen una tasa de proliferación baja y un defecto de la apoptosis. Las células de CLL
expresan el receptor de células B (BCR, B-cell receptor), y la estimulación antigénica
del BCR parece ser un impulsor patógeno importante.3 Investigación reciente pone de
relieve la importancia de la proliferación que ocurre ante todo en el microambiente
tisular de la médula ósea y los ganglios linfáticos. Las vías clave que promueven la
proliferación de células de CLL y su supervivencia en estos tejidos son activación de
las vías del BCR y del NF-κB.4
Un antecedente familiar se asocia con riesgo 2-8 veces mayor para la aparición de
CLL.5 Además, en su patogenia aún no se ha definido bien el papel de factores
ambientales e infecciones virales.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La CLL a menudo se diagnostica después de la detección incidental de linfocitosis en
análisis de sangre sistemáticos o ante una linfadenopatía asintomática. Las molestias
de presentación incluyen plenitud abdominal, fatiga y tolerancia reducida al ejercicio,
u otros síntomas constitucionales. Los síntomas quizá precedan al inicio de anemia u
organomegalia manifiesta en clínica. En el estadio avanzado en ocasiones hay
infecciones recurrentes, pérdida de peso o síntomas relacionados con anemia y
trombocitopenia.
La CLL propicia casi todos los signos o síntomas de linfoma no Hodgkin, de
manera específica los relacionados con síntomas B (sudores nocturnos, fiebres y
pérdida de peso). El ritmo de la enfermedad es más lento que en linfomas agresivos, y
el inicio repentino de nuevos síntomas, sobre todo en pacientes no tratados con
anterioridad, debe dar pie a esfuerzos por excluir otros diagnósticos. Por lo general, la
linfadenopatía no es hipersensible, pero el agrandamiento de ganglios linfáticos suele
causar molestias en el abdomen, sensación de plenitud y malestar general. Incluso la
linfadenopatía voluminosa rara vez lleva a obstrucción o a deterioro de órgano. La
esplenomegalia es frecuente y quizá ocurra hepatomegalia debido a infiltración del
hígado por CLL. La afección extraganglionar es poco habitual y quizá se manifieste
como lesiones cutáneas o nódulos pulmonares. Se han reportado infiltraciones
pleurales que llevan a derrames, y afección renal o gastrointestinal. La afección del
sistema nervioso central es poco frecuente, y se deben investigar los síntomas
neurológicos para determinar otras causas, en especial infecciones. Si bien los
sudores nocturnos o las fiebres leves pueden ser síntomas de CLL, es importante
considerar también causas infecciosas. Además, las infecciones en pacientes con CLL
en ocasiones llevan a un incremento excesivo, aunque transitorio, de la linfadenopatía
o la esplenomegalia, que necesita diferenciarse de transformación hacia linfoma de
alto grado.
DIAGNÓSTICO, ESTUDIOS DE IMAGEN Y
ANÁLISIS DE LABORATORIO
El diagnóstico de CLL requiere >5 × 109 linfocitos B clonales/L (5 000/μL) con
inmunofenotipo característico en la sangre periférica (véase “Inmunofenotipificación
y citometría de flujo”).6 La clasificación de neoplasias hematopoyéticas emitida por
la Organización Mundial de la Salud describe que la CLL es distinguible del linfoma
linfocítico de células pequeñas (SLL, small lymphocytic lymphoma) únicamente por
su aspecto leucémico.1 El diagnóstico de SLL requiere linfadenopatía,
esplenomegalia o ambas, con <5 × 109/L células B clonales circulantes. Si bien la
evaluación histopatológica de una biopsia de ganglio linfático quizá sea la prueba
diagnóstica estándar para SLL, las células B clonales circulantes de inmunofenotipo
característico es suficiente en casos con presentación insidiosa. La linfocitosis de
células B monoclonales (MBL, monoclonal B-cell lymphocytosis) se define por <5 ×
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109 células B clonales/L en ausencia de linfadenopatía u organomegalia (según se
define por el examen físico o la tomografía computarizada), citopenias o síntomas
relacionados con enfermedad. La CLL a menudo es precedida por la llamada MBL de
recuento alto (células B clonales >0.5 × 109/L) que progresa a una CLL que requiere
tratamiento a una tasa de alrededor de 1%-2% por año.7 Para los propósitos del
presente capítulo, el término “CLL” abarca tanto a esta entidad como a la SLL, y
excluye MBL.
Biometría hemática completa y frotis de sangre
Las células de CLL son linfocitos pequeños a medianos, de aspecto maduro, con
núcleo redondo, cromatina grumosa y citoplasma escaso. Las células de frotis,
núcleos desnudos que parecen aplastados, son un dato clásico. Los prolinfocitos, que
son células medianas a grandes con nucleolo prominente, constituyen hasta 10% de
los linfocitos en casos característicos, pero su proporción puede aumentar en
presencia de enfermedad rápidamente progresiva. Los casos con más de 55% de
prolinfocitos se reconocen como una entidad diagnóstica distinta llamada leucemia
prolinfocítica (PLL, prolymphocytic leukemia). En la enfermedad avanzada, la
anemia o la trombocitopenia son comunes, debidas más a menudo a remplazo de la
médula ósea por células tumorales, con posible contribución de hiperesplenismo o
mecanismos autoinmunitarios.
Inmunofenotipificación y citometría de flujo
La citometría de flujo es el estudio diagnóstico único más informativo en la CLL. Las
células de CLL son células B (positivas para CD19) que coexpresan CD5 y CD23.
Estas células por lo general tienen expresión débil de CD20, CD22 e
inmunoglobulina de superficie, y son negativas para FMC7, CD10 y CD103. La
expresión baja de CD20 forma parte de la firma característica de la CLL.
Otras evaluaciones de laboratorio
La prueba de antiglobulina directa (DAT, direct antiglobulin test) debe obtenerse antes del tratamiento y
en pacientes con anemia. La conversión de la DAT desde negativa hacia positiva indica el inicio de
anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA, autoimmune hemolytic anemia).
Las inmunoglobulinas séricas por lo regular disminuyen con la duración de la enfermedad. Un pico M de
inmunoglobulina M (IgM) pequeño es congruente con el diagnóstico de CLL. Un pico M de IgG
ocasional sugiere un diagnóstico concurrente de gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.
La microglobulina β-2 (B2M) puede estar alta, y a menudo se incrementa con la masa de enfermedad. Las
cifras altas de B2M (>3 mg/L) se han asociado con respuesta al tratamiento y supervivencia inferiores.8
Es notable que la concentración de B2M también propicia aumento en presencia de insuficiencia renal.
En la CLL insidiosa, la lactato deshidrogenasa (LDH) es en general normal. La LDH alta se observa con
AIHA y quizá muestre aumento modesto en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva. Las cifras
altas o en aumento rápido de LDH en ocasiones son un signo de transformación de la enfermedad.
Es habitual un incremento leve de la fosfatasa alcalina. Las transaminasas elevadas deben desencadenar
evaluación para hepatitis viral, en especial si se considera tratamiento con rituximab o un inhibidor de la
cinasa.
Biopsia de médula ósea
La médula ósea siempre está afectada en la CLL y en casi todos los SLL. Se
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reconocen patrones de infiltración bien definidos, que tienen cierto valor pronóstico:
nodular, intersticial, difuso o mixto. La enfermedad avanzada suele asociarse con un
patrón de infiltración difuso. La biopsia de médula ósea, fuera de estudios clínicos, no
forma parte del estudio sistemático y puede reservarse para casos que plantean
dificultades diagnósticas o en los cuales hay recuentos de sangre periférica
disminuidos.
Biopsia de ganglio linfático
Una biopsia de ganglio linfático permite distinguir entre CLL y otros linfomas o
puede ser necesaria para excluir transformación en pacientes con agrandamiento
rápido de ganglios linfáticos, en especial si el crecimiento afecta de preferencia un
área ganglionar única. La estructura del ganglio linfático en la CLL está borrada por
una abundancia de linfocitos pequeños con cromatina grumosa. La actividad mitótica
por lo general es baja.
Tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones
La tomografía computarizada (TC), aunque no se requiere para la evaluación
sistemática de pacientes con CLL, captura la magnitud de la afección de ganglios
linfáticos en la CLL, y es el método de obtención de imágenes preferido para evaluar
la respuesta al tratamiento. Por lo regular, los ganglios linfáticos en pacientes con
CLL tienen actividad metabólica débil en la tomografía por emisión de positrones
(PET, positron emission tomography). Si bien la PET no es útil en el diagnóstico de
CLL, aporta información valiosa en enfermedad en estadio avanzado o con recaída
cuando la transformación hacia linfoma de alto grado es una consideración.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El estudio morfológico, la citometría de flujo, el estudio inmunohistoquímico y el
estudio citogenético (véase “Aspectos citogenéticos”) son las pruebas con el mejor
rendimiento diagnóstico. Son las principales características distintivas de entidades
estrechamente relacionadas, y se resumen en la tabla 14-1.
EVOLUCIÓN NATURAL, ESTADIFICACIÓN Y
PRONÓSTICO
La evolución natural de la CLL es bastante variable, desde enfermedad insidiosa con
supervivencia normal apareada para la edad, que nunca requiere tratamiento, hasta
una enfermedad incurable que progresa desde linfocitosis asintomática hasta
leucemia resistente a tratamiento en el transcurso de algunos años. Se han usado dos
sistemas para estratificar la CLL por riesgo: la clasificación de Rai (tabla 14-2), que
se utiliza en Estados Unidos y Canadá,9 y la clasificación de Binet, comúnmente
usada en Europa. Ambas se basan en parámetros clínicos y de laboratorio, y confieren
información pronóstica.
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Los biomarcadores que son independientes del estadio clínico, en especial el
estado en cuanto a mutación del gen que codifica la cadena pesada de la región
variable de inmunoglobulina (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable region) y
CD49d, son valiosos para evaluar a pacientes en estadio temprano, porque reflejan el
ritmo de progresión de la enfermedad y el tiempo que será necesario para que
aparezca enfermedad activa que requerirá tratamiento. El estadio de la enfermedad y
varios biomarcadores adicionales refinan la información pronóstica, y se
correlacionan con la supervivencia general (OS, overall survival).
Mutación del gen que codifica la cadena pesada de la región variable de
inmunoglobulina
La inmunoglobulina expresada por células B está compuesta de cadenas ligera y
pesada codificadas por genes distintos. La presencia o ausencia de mutaciones
somáticas en la región variable del gen que codifica la cadena pesada distingue dos
subgrupos de enfermedad: los pacientes cuyas células de CLL expresan genes IGHV
no mutados (U-IGHV, unmutated IGHV) tienen una progresión de enfermedad más
rápida que aquellos cuyas células de CLL expresan genes mutados (M-IGHV,
mutated IGHV). Los pacientes con CLL M-IGHV tienen una supervivencia mediana
de 20 años o más, y tal vez nunca requerirán tratamiento. En contraste, la CLL U281
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IGHV por lo regular requiere tratamiento en el transcurso de algunos años a partir del
diagnóstico, y se ha reportado supervivencia mediana de 8-10 años.10
Aspectos citogenéticos
En 1990, Juliusson y colaboradores usaron el cariotipo en metafase para estratificar el
riesgo de pacientes con CLL hacia cuatro subgrupos.11 Este estudio introdujo el
concepto de que las características genéticas tienen valor pronóstico, y el cariotipo
complejo está enlazado con supervivencia más corta. Sin embargo, los estudios
cromosómicos en metafase con el uso de bandeo G tienen sensibilidad limitada
debido a la tasa mitótica baja propia de la CLL. Para evaluar anormalidades
citogenéticas en la CLL, la hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescence in situ
hybridization) se ha convertido en el estándar, no requiere división celular y pueden
puntuarse cientos de células. La desventaja es que los resultados se limitan a las
zonas de FISH específicas que se usan en la valoración. Al usar sondas para las
regiones cromosómicas 13q, 11q, 17p y 12, se identifican anomalías en alrededor de
80% de los casos. En un estudio esencial de pacientes que en su mayoría nunca
habían recibido tratamiento, hubo deleción de 13q (del 13q) en 55%, deleción de 11q
(del 11q) en 18%, trisomía 12 en 16%, y deleción de 17p (del 17p) en 7%. No se
detectó anormalidad en 18%. En 22% de los pacientes hubo dos o más
aberraciones.12 Estas lesiones no son diagnósticas de CLL, pero ofrecen información
pronóstica.
Del 17p (locus p53) u 11q (locus ATM) se asocian con resultado inferior. La
supervivencia mediana se estimó en 32 meses para del 17p y 79 meses para del 11q.12
Empero, se ha reportado que los pacientes que nunca han recibido tratamiento, en
quienes las células tumorales con del 17p constituyen <25% de los clones, y que a
menudo tienen CLL M-IGHV, muestran una tasa de progresión que no es
significativamente distinta de la que se observa en pacientes sin esta anomalía.13 Los
pacientes con del 13q tuvieron una OS más prolongada, de 133 meses.12,14 Dado que
muchos pacientes tienen más de una anormalidad, se estableció un modelo jerárquico
de subgrupos genéticos que asigna a los pacientes al subgrupo de la anormalidad
dominante pronóstica. Por ejemplo, una combinación de del 13q y del 17p se asigna
al grupo pronóstico de del 17p. Esta última deleción es relativamente poco frecuente
en pacientes recién diagnosticados, pero es más común en aquellos con enfermedad
con recaída o resistente a tratamiento, y se correlaciona con mala respuesta a la
quimioterapia14 y respuesta menos duradera a fármacos dirigidos.15
Mutaciones somáticas
El paisaje genómico de la CLL es complejo. Se identificaron más de 20 mutaciones
impulsoras a partir de la secuenciación del exoma completo de 149 pacientes con
CLL,16 y pueden encontrarse también mutaciones recurrentes en genes que no
codifican.17 Las mutaciones de TP53, SF3B1, ATM o NOTCH1 se asocian con el
tiempo más corto hasta el primer tratamiento, independientemente del estado en
cuanto a mutación de IGHV.18
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ZAP-70
La tirosina cinasa ZAP-70 es esencial para la señalización de receptor de célula T en
respuesta a antígeno. La expresión relativamente más alta de ZAP-70 se observa por
lo regular en CLL U-IGHV y con poca frecuencia en CLL M-IGHV. La expresión de
ZAP-70 se evalúa por medio de citometría de flujo. El tiempo desde el diagnóstico
hasta el tratamiento inicial es de alrededor de tres años en la CLL positiva para ZAP70, y de nueve años para la enfermedad negativa para ZAP-70.19 La OS mediana de
pacientes que presentan uno u otro de estos subtipos es de alrededor de 9 y 25 años,
respectivamente. La ZAP-70 es una proteína citoplasmática que se expresa en cifras
más bajas en las células B que en las T de CLL, lo cual hace que la prueba constituya
un desafío técnico. Por ende, los resultados cerca del umbral se deben interpretar con
precaución.
CD38
La expresión aumentada de CD38 sobre la superficie celular de células de CLL,
según se mide por medio de citometría de flujo, se correlaciona con un resultado
inferior. CD38 no contribuye a la información pronóstica derivada del estado en
cuanto a mutación de IGHV, la expresión de ZAP-70 o CD49d, o ambas.20
CD49d
Esta subunidad de integrina regula el tráfico de células B y T. La expresión de CD49d
mediante análisis de citometría de flujo en células de CLL se ha asociado con estadio
avanzado, progresión más temprana y OS más corta.20 Parece ser superior a otros
marcadores basados en citometría de flujo, como ZAP-70 y CD38 en la emisión del
pronóstico de resultado.20 Es importante que en una cohorte de 1 117 pacientes se
mostró que CD49d es un marcador pronóstico independiente para OS además de la
edad, el género, el recuento absoluto de linfocitos, el estado en cuanto a mutación de
IGHV y del 17p.20
Tiempo de duplicación de linfocitos
Un tiempo de duplicación de linfocitos (LDT, lymphocyte doubling time) <12 meses
indica enfermedad progresiva y se asocia con supervivencia disminuida
independiente del estadio. El LDT <6 meses es una característica de enfermedad
activa y puede ser una indicación para considerar tratamiento.1
TRATAMIENTO
El paradigma de la espera vigilante
La mayoría de los pacientes con CLL en estadio temprano es asintomática y tiene un
pronóstico a largo plazo relativamente bueno. En varios estudios aleatorizados en los
que se investiga el tratamiento basado en clorambucil inmediato contra diferido en
pacientes en estadio temprano se mostró una supervivencia un poco inferior con
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quimioterapia inmediata.21 Por ende, la postergación del tratamiento o “espera
vigilante” se ha convertido en el estándar de atención para sujetos con CLL en estadio
temprano. La evaluación periódica, incluso análisis de laboratorio básicos a intervalos
de 3-6 meses es una estrategia razonable para pacientes asintomáticos con
enfermedad relativamente estable. El tratamiento debe reservarse para enfermedad
sintomática o rápidamente progresiva.
La enfermedad activa se define por uno de los siguientes criterios:1
Síntomas constitucionales debidos a CLL (fiebres, sudores nocturnos, pérdida de peso).
Linfadenopatía sintomática/masiva (>10 cm).
Esplenomegalia sintomática/masiva (>6 cm por debajo del borde costal).
Insuficiencia progresiva de la médula ósea: empeoramiento de anemia, trombocitopenia o ambas
Linfocitosis rápidamente progresiva (LDT <6 meses).
Citopenias autoinmunitarias (trombocitopenia inmunitaria [ITP, immune thrombocytopenia], AIHA,
aplasia eritrocitaria pura que tienen poca capacidad de respuesta al tratamiento con corticoesteroide.
Evaluación de la respuesta a la terapia
En 2008, el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia publicó
criterios estandarizados para evaluar la respuesta a la terapia.1 Esta respuesta se
determina por el interrogatorio y el examen físico, así como por la evaluación de la
sangre periférica y la médula ósea para enfermedad. Con la introducción de fármacos
dirigidos se han revisado criterios de valoración clínicos para tomar en cuenta
linfocitosis relacionada con tratamiento en ausencia de enfermedad progresiva.22
Además, la eliminación de enfermedad residual mínima, según se detecta por medio
de métodos basados en citometría de flujo multicolor o reacción en cadena de
polimerasa, mejora la supervivencia y representa un objetivo terapéutico
importante.23,24
Quimioinmunoterapia
La quimioinmunoterapia (CIT, chemoimmunotherapy) es un tratamiento de primera
línea aceptable para pacientes en buena forma física sin CLL con del 17p. En el
estudio CLL8 aleatorizado, la adición de rituximab a la fludarabina y ciclofosfamida
(FCR) dio por resultado supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free
survival) y tasas de respuesta general (ORR, overall response rates) mejores que la
fludarabina y ciclofosfamida.25 Es notable que se observaron respuestas duraderas en
dos tercios de los pacientes con M-IGHV cinco años después de la terapia con FCR.26
El seguimiento a largo plazo de 300 pacientes tratados con FCR en el MD Anderson
Cancer Center reveló negatividad para enfermedad residual mínima sostenida a una
mediana de 12.8 años en 15 pacientes con M-IGHV, lo cual sugiere que el FCR puede
curar a algunos pacientes dentro de este subgrupo.27
Ocurre toxicidad hematológica grados 3-4 en más de 50% de los pacientes
tratados con FCR. Los regímenes que contienen ciclofosfamida también se asocian
con riesgo aumentado de neoplasias mieloides relacionadas con quimioterapia.28 Los
pacientes con CLL con del 17p muestran recaída rápida después de FCR, y deben ser
tratados con terapias dirigidas.25,29
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La administración de bendamustina y rituximab (BR) suele ser el régimen de CIT
preferido para pacientes mayores de 65 años de edad. En el estudio CLL10 se
aleatorizó a 564 pacientes que nunca habían recibido tratamiento, a la terapia con
FCR o BR.30 Si bien la PFS fue más corta en el grupo que recibió BR, también hubo
menos casos de neutropenia grave, infecciones y segundos cánceres. Los sujetos
mayores de 65 años de edad fueron más susceptibles a mielosupresión e infecciones,
particularmente en el grupo que recibió FCR, y la PFS entre los dos regímenes de
tratamiento fue comparable.
El anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado, ofatumumab, en combinación
con clorambucil, se ha aprobado para el tratamiento inicial de pacientes que se
consideran inapropiados para terapia basada en fludarabina.31 En comparación con el
clorambucil solo, la adición de ofatumumab mejoró la mediana de PFS desde 13.1
hasta 22.4 meses. En el momento de la emisión del reporte no se había observado
diferencia de la OS.
El obinutuzumab es un anticuerpo anti-CD20 humanizado que se produce por
medio de procesos de glucoingeniería. Definido como un anticuerpo tipo 2, difiere
del rituximab y del ofatumumab (ambos anticuerpos tipo 1) respecto al epítopo diana
y los mecanismos efectores de muerte celular. El obinutuzumab, en combinación con
clorambucil, está aprobado para el tratamiento inicial de pacientes que presentan
comorbilidades importantes. En un estudio fase 3 en el que se compararon
clorambucil solo, clorambucil con rituximab y clorambucil con obinutuzumab, la PFS
fue prolongada en pacientes tratados con esta última combinación, en comparación
con los otros grupos (tabla 14-3).32 La OS fue inferior en quienes recibieron
clorambucil solo; sin embargo, no hubo diferencia de la OS entre los dos regímenes
basados en anticuerpo, debido a un pequeño número de muertes en cada grupo.33
Si bien los pacientes que experimentan una remisión prolongada (>3 años)
después de CIT pueden considerarse para repetir el tratamiento con un régimen
similar,34 la aprobación de agentes dirigidos aumenta las opciones de tratamiento.
Para enfermedad resistente a fludarabina, definida por una falta de respuesta o recaída
en el transcurso de 24 meses de un régimen que contiene dicho fármaco (o, de manera
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más general, un régimen CIT), están indicados agentes dirigidos o terapia en
investigación en estudios clínicos.
Terapias celulares
Debido a la introducción durante los años recientes de terapias altamente eficaces y
bien toleradas, el papel del trasplante de células madre (SCT, stem cell
transplantation) alogénico (alo-SCT) en la CLL está disminuyendo. El alo-SCT es en
potencia curativo debido a un potente efecto de injerto contra leucemia, con
supervivencia a largo plazo libre de enfermedad de 35%-40%.35 No obstante, incluso
con condicionamiento de intensidad reducida, la tasa de mortalidad no provocada por
recaída es de 15%-30% durante los primeros dos años después de alo-SCT.35 En las
pautas actuales emitidas por la European Research Initiative on CLL (ERIC) se
recomienda tratamiento con fármacos dirigidos antes de considerar alo-SCT de
manera individualizada.
Las células T quiméricas modificadas respecto a receptor de antígeno que se
dirigen a CD19 constituyen un tratamiento experimental que puede llevar a
remisiones prolongadas en pacientes que han presentado múltiples recaídas.36 Un
síndrome de liberación de citocina grave es bastante frecuente, y se ha reportado
toxicidad neurológica importante.
Moléculas pequeñas
Las moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral han cambiado el paradigma de
tratamiento de la CLL. Desde 2014, la U. S. Food and Drug Administration (FDA)
aprobó tres fármacos de molécula pequeña administrados por vía oral —ibrutinib,
idelalisib y venetoclax—para el tratamiento de CLL (tabla 14-4). Los tres fármacos
se administran como terapia continua en oposición al método limitado en cuanto a
tiempo, convencional, de CIT combinado.
El ibrutinib, administrado como 420 mg vía oral una vez al día, es el primer
inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bruton tyrosine kinase) en obtener
aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de CLL. En estudios fase 3
aleatorizados, el ibrutinib mejoró la supervivencia de pacientes con CLL en
comparación con el clorambucil como terapia de primera línea, y se comparó con el
ofatumumab en enfermedad con recaída/resistente a tratamiento.40,38 El ibrutinib es
notoriamente eficaz en la CLL de alto riesgo. En pacientes con recaída/resistentes a
tratamiento, con del 17p, la ORR y la STS a dos años fueron de 83 y 63%,
respectivamente, mientras que en una población de estudio combinada, con pacientes
previamente tratados y no tratados, la ORR y la PFS a dos años fueron de 94 y 82%,
respectivamente.29,45 Los efectos secundarios notables del ibrutinib son equimosis,
exantema, diarrea, artralgias, mialgias y fibrilación auricular, que pueden deberse en
parte a inhibición de cinasas que no son BTK, como Tec, cinasa de célula T inducible
por interleucina-2 (ITK, interleukin-2-inducible T-cell kinase) y receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor).3 Varios
inhibidores de la BTK de última generación, más específicos para BTK, se
encuentran bajo investigación clínica. Un fármaco de ese tipo, el acalabrutinib,
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demostró eficacia alta y tolerabilidad aceptable en un estudio fase I/II.41 Se encuentra
en proceso un estudio fase III en el que se comparan ibrutinib y acalabrutinib en
pacientes con CLL con recaída/resistente a tratamiento (NCT02477696).
El idelalisib inhibe de manera selectiva PI3Kδ, que se expresa de forma intensa
en células linfoides. La combinación de idelalisib con rituximab fue superior a la
monoterapia con rituximab en pacientes con CLL con recaída/resistente a
tratamiento;43 dicha combinación está aprobada para pacientes con CLL en quienes el
rituximab solo se consideraría apropiado debido a comorbilidades. El idelalisib porta
una advertencia de recuadro negro para toxicidades mortales y graves: hepática,
diarrea grave, colitis, neumonitis, infecciones y perforación intestinal. Al parecer,
varias de estas toxicidades se deben al desenmascaramiento de autoinmunidad.3
El venetoclax, un inhibidor de BCL-2, está aprobado para el tratamiento de CLL
con del 17p previamente tratada.44,46 El venetoclax puede causar síndrome de lisis
tumoral (TLS, tumor lysis syndrome) grave. El riesgo de TLS se minimiza con
dosificación creciente, vigilancia estrecha, hidratación enérgica y administración de
un fármaco hipouricemiante.
Aspectos singulares de agentes dirigidos en la CLL
Las moléculas pequeñas se asocian con patrones de respuesta al tratamiento
característicos. Tanto el ibrutinib como el idelalisib llevan a linfocitosis transitoria
debido a egreso de células de CLL desde los tejidos.47 Esta linfocitosis no se debe
confundir con progresión de la enfermedad, y no predice control a largo plazo inferior
de la enfermedad.15 La mayoría de los pacientes que reciben ibrutinib o idelalisib
alcanzan una respuesta parcial; la tasa de respuesta completa aumenta con el
tiempo.15
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Se ha reportado resistencia a fármacos dirigidos. La resistencia al ibrutinib se
debe más a menudo a mutaciones puntuales en BTK que eliminan el residuo Cys481
que se requiere ya sea para la unión covalente del ibrutinib, en PLCG2, que activa la
vía de BCR torrente abajo de BTK, o en ambos.48,49 No se entienden bien los
mecanismos de resistencia al idelalisib, pero la señalización por medio de PI3K que
no es la subunidad PI3Kδ, quizá desempeñe un papel.3 La resistencia al venetoclax
puede comprender regulación ascendente de proteínas antiapoptóticas que no son
BCL-2.50
Combinación de moléculas pequeñas y fármacos convencionales
Hoy día se investigan activamente regímenes combinados en los que se utilizan
agentes dirigidos como un eje. En dos estudios fase III se mostró que la adición de
BR al ibrutinib o el idelalisib fue superior al BR solo en pacientes con CLL con
recaída/resistente a tratamiento.42,51 En otros estudios que se encuentran en proceso
se combinan agentes dirigidos a BCR con un anticuerpo monoclonal anti-CD20,
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venetoclax o ambos (tabla 14-4).
Terapia individualizada y biomarcadores predictivos
En la actualidad, los factores que predicen la respuesta al tratamiento están definidos
de manera incompleta,14,25 pero incluyen del 17p, del 11q, B2M alta, estadio clínico
avanzado y mutaciones seleccionadas, como TP53 y SF3B1. En fecha más reciente,
se mostró que el cariotipo complejo predice mal resultado con el ibrutinib en un
seguimiento en un centro único de 56 pacientes con CLL.52 Las aberraciones de TP53
se correlacionan con respuesta inadecuada al tratamiento con CIT14 y respuesta
menos duradera a fármacos dirigidos.15
La elección de terapias eficaces en expansión hace posibles decisiones de
tratamiento individualizadas que pueden basarse en las características del paciente
(esto es, edad, comorbilidades, preferencia del paciente), aspectos biológicos de la
enfermedad (como estado citogenético, terapias previas), y factores del tratamiento
(es decir, efectos secundarios, duración del tratamiento, costo). Para pacientes con del
17p y aquellos con recaída temprana (<2 años) después de CIT o enfermedad
resistente a tratamiento, se prefiere claramente el tratamiento con agentes dirigidos,
con base en estudios que muestran resultado inferior con CIT y eficacia alta del
ibrutinib y el venetoclax en estos pacientes.29,44-46 Para individuos que no toleran
terapia intensiva debido a edad avanzada o comorbilidades, los fármacos dirigidos
dosificados por vía oral ofrecen un abordaje de baja intensidad.38,43 Para algunos
pacientes, puede preferirse CIT limitada en cuanto a tiempo, en especial cuando hay
una buena probabilidad de remisiones duraderas. Los pros y contras de los diferentes
métodos habrán de definirse mejor cuando queden disponibles los resultados de
estudios aleatorizados en los que se comparan agentes nuevos con CIT estándar.
COMPLICACIONES DE LA CLL Y SU
TRATAMIENTO
Manifestaciones autoinmunitarias
Las manifestaciones hematológicas autoinmunitarias ocurren con bastante frecuencia
en pacientes con enfermedad avanzada o durante tratamiento con análogos de la
purina. La AIHA y la púrpura trombocitopénica idiopática son más frecuentes que la
aplasia eritrocitaria pura, y la neutropenia autoinmunitaria es rara. Estas
complicaciones a menudo muestran respuesta a la prednisona o la ciclosporina. El
riesgo de complicaciones autoinmunitarias graves parece ser más alto con la
monoterapia con fludarabina, y se mitigan con CIT que contiene un anticuerpo antiCD20. El ibrutinib se ha usado en pacientes con citopenias autoinmunitarias
subclínicas y puede ser capaz de controlar con eficacia el proceso autoinmunitario en
algunos pacientes.53
Infecciones
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Las infecciones por bacterias, virus y hongos son una causa importante de morbilidad
y mortalidad en pacientes con CLL, y pueden exacerbarse por la
hipogammaglobulinemia que regularmente se encuentra en la enfermedad avanzada.
La inmunosupresión secundaria a quimioterapia y fármacos biológicos aumenta más
el riesgo de infecciones. El G-CSF en ocasiones es útil para reducir la duración de la
neutropenia asociada con regímenes con combinación de fludarabina, pero debe
usarse con precaución, pues llega a enmascarar toxicidad de esta última en la médula
ósea, que propicia mielosupresión persistente. El uso de rituximab se asocia con
riesgo aumentado de infecciones, incluso reactivación grave o mortal de virus de la
hepatitis B. Es necesario investigar a los pacientes antes del inicio de terapia
anticélula B, que además de anticuerpos anti-CD20 probablemente deba incluir
fármacos dirigidos de molécula pequeña, y es necesario considerar terapia antiviral o
vigilancia regular para individuos con evidencia de infección previa, incluso los
seronegativos para HBsAg pero seropositivos para anticuerpos contra antígeno
central o de superficie (o ambos) del virus de la hepatitis B. Pese a inhibir una cinasa
esencial en la vía de señalización BCR, el ibrutinib se ha asociado con una tasa
disminuida de infecciones con la terapia continua,40,54 y los pacientes pueden mostrar
respuesta a vacunas.55 Se debe inmunizar a todos los pacientes con CLL de acuerdo
con las recomendaciones emitidas por los Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) para personas con alteraciones inmunitarias, y deben evitarse las vacunas
vivas.55 No se recomienda el uso profiláctico de antibióticos en pacientes con
neutropenia o hipogammaglobulinemia. La profilaxis para infecciones por
Pneumocystis y virus del herpes se recomienda durante la CIT, pero no se usa de
manera sistemática durante el tratamiento con agentes dirigidos a BCR. Sin embargo,
en un reporte reciente se sugiere que la inhibición de BTK podría aumentar el riesgo
de infección por Pneumocystis.56 Los pacientes con infecciones sinopulmonares
recurrentes y con IgG sérica baja (<500 mg/dL) pueden considerarse para
inmunoglobulina IV (IVIG). La dosis inicial de IVIG es de 0.3-0.5 g/kg
administrados mensualmente. Cabe ajustar el intervalo y la dosis para mantener la
concentración más baja de IgG por arriba de 500 mg/dL.
Transformación de Richter
A la transformación de CLL en linfoma de células B grandes o linfoma Hodgkin se le
nombra síndrome de Richter. Los datos característicos son síntomas B,
agrandamiento rápido de ganglios linfáticos, aumento de la LDH y enfermedad
ganglionar altamente activa en la PET.57 En los estudios iniciales de CLL de alto
riesgo tratada con ibrutinib y más recientemente con venetoclax, pocos pacientes
progresaron, pero muchos de estos eventos de progresión se debieron a síndrome de
Richter.29,40,46,48 Los autores opinan que esta observación refleja la naturaleza de la
enfermedad y no es un efecto relacionado con el fármaco, una noción apoyada por la
incidencia aún más alta de síndrome de Richter en pacientes con CLL de alto riesgo
tratados con FCR.29 La mejora del tratamiento para síndrome de Richter es una
prioridad evidente, porque la respuesta a la quimioterapia por lo general es breve, así
como la supervivencia. En un reporte reciente se identifica el bloqueo de PD-1 como
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una opción promisoria para pacientes con síndrome de Richter.58
RECURSOS DE INTERNET SELECCIONADOS
Estudios clínicos en proceso: http://www.clinicaltrials.gov
Estudios clínicos del NHLBI en proceso: http://www.nhlbi.nih.gov/studies/nhlbitrials
Educación e información para pacientes: http://cllsociety.org
Patrocinio de investigación, educación e información para pacientes:
http://www.lymphoma.org
Grupos de apoyo por voluntarios dirigidos por pacientes: http://www.acor.org
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a Sarah E. M. Herman, Hannah Robinson y Gerald E. Marti
por su lectura crítica y útiles comentarios.
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2015;126(23):834.
293
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El linfoma Hodgkin (HL, Hodgkin lymphoma), un linfoma agresivo que se origina en
células B, fue descrito por vez primera por el patólogo británico Thomas Hodgkin en
1832. El Dr. Hodgkin proporcionó historias clínicas y datos posmórtem de siete
pacientes con ganglios linfáticos y bazos agrandados, patológicos, que afectaron
grupos ganglionares contiguos de una manera ordenada, y fue uniformemente mortal.
La clasificación de neoplasias hematológicas emitida por la Organización Mundial de
la Salud (OMS) en 2008 divide al HL en dos tipos: linfoma Hodgkin clásico (CHL,
classical Hodgkin lymphoma), que representa 95% de los casos, y linfoma Hodgkin
nodular de predominio linfocítico (NLPHL, nodular lymphocyte-predominant
Hodgkin lymphoma), que explica el resto. El CHL tiene un aspecto morfológico
característico: células gigantes multinucleadas que se originan en células B,
conocidas como células de Reed-Sternberg (RS), en un trasfondo de linfocitos
reactivos y células inflamatorias. El tratamiento del HL ha dado lugar a curación
exitosa de enfermedad tanto localizada como avanzada desde el decenio de 1950,
cuando se descubrió que los pacientes podían curarse con campos extendidos de
radioterapia. Después, el HL se convirtió en la primera enfermedad maligna avanzada
de un sistema importante en ser tratada con eficacia por medio de quimioterapia
combinada sola.1 En la era del tratamiento moderno, la mayoría de los pacientes con
HL recién diagnosticado se curan de la enfermedad, de modo que las toxicidades del
tratamiento a plazos corto y largo son consideraciones cruciales desde el inicio
mismo. Los esfuerzos de investigación actuales en HL comprenden el desarrollo de
estudios de imagen funcionales para guiar el tratamiento, y terapias nuevas que
ofrezcan el potencial de mejorar la tasa de curación en el HL.
DATOS EPIDEMIOLÓGICOS
En 2017, el HL ocurrió a una tasa estimada de 8 260 casos nuevos, con un
predominio leve en varones, y un estimado de 1 070 pacientes murieron por la
enfermedad.2 El HL explica por sí solo 0.5% de los diagnósticos de cáncer nuevos
por año. Los individuos caucásicos y los asiáticos/oriundos de las islas del Pacífico
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muestran una distribución bimodal por edad; la incidencia máxima primaria ocurre
entre los 20-29 años de edad, y la incidencia máxima secundaria, después de los 60
años; otros grupos raciales no tienen esta incidencia bimodal.3 La prevalencia del HL
es mayor entre individuos de estatus socioeconómico más alto. Se ha mostrado que
ciertas infecciones, factores genéticos y déficits en el sistema inmunitario aumentan
el riesgo de aparición de HL. La mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr
(VEB) es un factor de riesgo predisponente para CHL VEB+ subsiguiente. El VEB se
encuentra en las células RS en 40%-60% de las veces, y los casos de HL VEB+ tienen
un perfil molecular bien definido, pero aún no está claro el papel oncógeno exacto del
VEB en el HL.4 El riesgo de CHL aumenta 5-15 veces en pacientes con infección por
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular con ciertos subtipos
histológicos de HL.5 Puede haber agrupación familiar de HL, y los familiares de
primer grado de individuos con CHL tienen un incremento de 3-9 veces del riesgo de
presentar la enfermedad. Tipos de HLA y locus de susceptibilidad genética,
específicos, también se han asociado con un incremento del riesgo de aparición de
HL, y un pequeño número de casos de NLPHL se asocia a una mutación en la línea
germinal en NPAT.6,7
DATOS HISTOPATOLÓGICOS Y ASPECTOS
BIOLÓGICOS DEL LINFOMA HODGKIN
CLÁSICO
La distinción entre CHL, que comprende 95% de los casos de HL, y NLPHL se basa
en inmunofenotipos separados, el aspecto morfológico de la célula de RS, y los datos
clínicos. El CHL se define por la presencia de células de RS multinucleadas
neoplásicas dentro de un infiltrado inflamatorio denso (fig. 15-1). Estas células
neoplásicas son células B de centro germinal. El entorno inflamatorio incluye células
T reactivas, eosinófilos, histiocitos, células plasmáticas, neutrófilos y fibroblastos. El
inmunofenotipo característico de las células de RS es positivo para CD30 (casi 100%)
y con frecuencia son positivas para CD15 (85% de los casos), con patrones de tinción
de membrana y del aparato de Golgi. Por lo general, hay expresión débil de PAX-5.
Hay una pérdida notoria de antígenos de células pan-B y pan-T (CD19, CD20,
CD79a; CD3 y CD7 con frecuencia son negativos). Las subclasificaciones
adicionales del CHL se hacen con base en el aspecto histológico.
Clasificaciones histopatológicas del linfoma Hodgkin clásico
1. Esclerosis nodular (NSCHL, nodular sclerosis CHL): este subtipo más común
(80%) de CHL se caracteriza por bandas fibróticas que separan las células
neoplásicas y reactivas hacia compartimientos. Las células neoplásicas pueden tener
un aspecto lacunar, y por lo general son negativas para VEB.8
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FIGURA 15-1. Células de RS diagnósticas que se observan en tipos clásicos de HL (celularidad mixta,
esclerosis nodular, agotamiento de linfocitos). Las células neoplásicas en NLPHL se denominan células en
roseta de maíz o células L y H (predominio linfocítico o histiocítico).
HL, linfoma Hodgkin; NLPHL, linfoma Hodgkin nodular con predominio linfocítico; RS, Reed-Sternberg.
2. Celularidad mixta (MCCHL, mixed cellularity CHL): este subtipo es el segundo
más común en general, y es el que se asocia de forma más frecuente con positividad
para VEB (hasta 75% de los casos). Suele ocurrir en niños o adultos mayores y
tiene una asociación más alta con un estado de alteración inmunitaria, incluso
infección por VIH. El entorno inflamatorio por lo general tiene alta concentración
de eosinófilos e histiocitos. Este subtipo a menudo se disemina por vía hematógena,
es más probable que esté presente con enfermedad avanzada, y conlleva un peor
pronóstico en comparación con el NSCHL.
3. Rico en linfocitos (LRCHL, lymphocyte-rich CHL): este subtipo poco habitual
explica alrededor de 5% de los casos de CHL; se caracteriza en el estudio
histológico por células de RS neoplásicas en un trasfondo monomorfo de linfocitos
contenidos en nódulos pequeños, confluentes. En la tinción para PD-1 puede
observarse un patrón de linfocitos T en empalizada alrededor de células de RS.
Estas células muestran positividad para VEB en 30%-50% de los casos.
4. Con agotamiento de linfocitos (LDCHL, lymphocyte-depleted CHL): este subtipo
poco frecuente (<1% de CHL) tiende a ocurrir en pacientes que tienen alteraciones
inmunitarias, en especial aquellos con infección por VIH. Los casos de LDCHL
negativos para PAX-5 deben diferenciarse del linfoma de células grandes
anaplásico positivo para CD30, negativo para ALK, porque comparten aspecto
morfológico e inmunofenotipo similares.
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Vías de señalización, aspectos genéticos y microambiente tumoral del
linfoma Hodgkin
La célula a partir de la cual se origina el CHL es un linfocito B de centro germinal, lo
cual se estableció por el descubrimiento de genes variables que codifican
inmunoglobulina reordenados y somáticamente mutados dentro de células de RS. A
pesar de originarse en la célula B madura, hay una aberración del fenotipo de células
B dentro de células de RS. Esto está mediado en parte por regulación descendente de
los factores de transcripción de gen de célula B necesarios E2A y EBF por diversos
antagonistas, entre los cuales son notables ABF-1/ID2/Notch1.9,10 Con esta pérdida
de diferenciación, las células de RS usan vías de señalización diferentes a la del
receptor de célula B para promover el crecimiento y la supervivencia. La activación
constitutiva de señalización por NF-κB, por medio de vías tanto canónicas como no
canónicas, y la vía JAK/STAT, promueven la supervivencia de células de RS en
muchos casos. Las mutaciones somáticas recurrentes en células de RS comprenden
variantes de nucleótido único y de lesiones de los genes involucrados en las vías de
NF-κB y JAK/STAT que llevan a actividad constitutiva de estas vías.11 La vía de
JAK/STAT también es regulada en dirección ascendente por un mecanismo
autocrino, por el cual la IL-13 proveniente de células RS impulsa la activación de
STAT6 y promueve la supervivencia de células de RS.12
El CHL se caracteriza por una infiltración de células inmunitarias, inflamatorias
hacia el tejido del linfoma —incluso linfocitos—, células plasmáticas, neutrófilos,
eosinófilos y mastocitos, de modo que las propias células de RS por lo general
representan ~1% de las células en el tumor. Las células de RS tienen un efecto directo
sobre el reclutamiento de células hacia este microambiente tumoral. Por ejemplo, las
quimiocinas secretadas por células de RS atraen células T auxiliares 2 y reguladoras.
Estas células suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral y promueven la
supervivencia de células de RS. Las células de RS escapan más al sistema
inmunitario por medio de secreción aumentada de galectina-1 y expresión de ligandos
de muerte programada, PD-L1/PD-L2; el primero ayuda a desviar el infiltrado
inflamatorio hacia un fenotipo inmunosupresor, y el segundo conduce a capacidad de
efector disminuida y agotamiento de linfocitos T citotóxicos.13,14 La expresión
aumentada de PD-L1/PD-L2 se debe a diversas alteraciones genéticas en el locus
9p24, que contiene los genes que codifican tanto para PD-L1 como para PD-L2.15 La
complejidad de las alteraciones genéticas dentro de tumores de CHL individuales
demuestran heterogeneidad que depende del paciente, pero en la mayor parte de los
casos de CHL existe cierta alteración en 9p24, lo cual sugiere que es un evento
genético definitorio para CHL.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El dato clínico característico en el HL son los agrandamientos ganglionares indoloros.
La mayoría de los casos muestran un patrón central de afección de ganglios linfáticos
que progresa de manera contigua en una orientación de la cabeza a los dedos de los
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pies, que por lo general empieza en la cadena de ganglios linfáticos cervicales. Más
de 80% de los pacientes tienen ganglios linfáticos cervicales agrandados (en
particular las regiones cervical y supraclavicular izquierdas), y más de 50% presentan
adenopatía mediastínica. La afección de masa mediastínica puede ser prominente, y
se considera grande si la masa mide más de un tercio del diámetro máximo del tórax.
Alrededor de un tercio de los pacientes presentan síntomas “B” (fiebre, que puede ser
cíclica como en el patrón de Pel-Ebstein; sudores nocturnos que empapan al paciente;
pérdida de >10% del peso corporal que precedió al diagnóstico). Son menos
frecuentes los síntomas inespecíficos de fatiga, anorexia, dolor en sitios ganglionares
poco después de beber alcohol, y prurito.
EVALUACIÓN Y ESTADIFICACIÓN PREVIAS AL
TRATAMIENTO
El diagnóstico exacto exige biopsia escisional (y no biopsia con aguja) de un ganglio linfático o de tejido
linfoide.
Interrogatorio detallado con atención a síntomas constitucionales, enfermedades comórbidas, problemas
de fertilidad y estado en cuanto a rendimiento.
Examen físico completo, incluso de ganglios linfáticos y evaluación para hepatoesplenomegalia.
Análisis de laboratorio:
Biometría hemática completa.
Tasa de sedimentación globular.
Pruebas bioquímicas de las funciones hepática y renal.
Lactato deshidrogenasa plasmática.
Para todas las mujeres en edad de procreación debe incluirse una prueba de embarazo.
Práctica de pruebas para infección por VIH (si hay factores de riesgo o con MCCHL o LDCHL).
Estudios radiográficos:
Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis.
Se recomienda tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) o PET/TC
para la estadificación inicial.
Otras pruebas:
En pacientes en estadio II-IV debe realizarse biopsia de médula ósea de la cresta ilíaca posterior.
Pruebas de función pulmonar (PFT, pulmonary function tests) con capacidad de difusión de los pulmones
para monóxido de carbono (DLCO, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide).
Cuantificación de la fracción de eyección.
Antes del inicio del tratamiento debe considerarse brindar asesoramiento adecuado sobre preservación y
riesgo de la fertilidad. La toxicidad gonadal con doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y
dacarbazina (ABVD) es baja, pero puede ser importante si se empleará radiación pélvica u otros
regímenes de quimioterapia.
Características pronósticas
Las características de pronóstico desfavorable en la enfermedad en estadio I/II son:
Tasa de sedimentación globular >50 mm/h.
Edad >50 años.
Presencia de síntomas B.
Más de tres sitios de afección ganglionar.
Más de un área de afección extraganglionar.
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Adenopatía voluminosa, incluso enfermedad mediastínica de más de un tercio del diámetro del tórax en la
radiografía de tórax, o tamaño del tumor >10 cm en la TC.
La estadificación (Ann Arbor/American Joint Committee on Cancer [AJCC] y
Cotswold) se esboza en la tabla 15-1.16
MANEJO DE LINFOMA HODGKIN CLÁSICO
RECIÉN DIAGNOSTICADO
El objetivo de la terapia para CHL es la curación, mientras se evita toxicidad tanto
temprana como tardía relacionada con la terapia. La mayoría de los pacientes son
tratados con quimioterapia combinada, con o sin radiación. La radioterapia requiere
tratamiento dirigido a regiones de enfermedad conocida (en especial si es
voluminosa) y, en muchos casos, grupos ganglionares adyacentes. La decisión clínica
de usar radiación en pacientes con HL está influida por la edad del paciente, factores
pronósticos y rastreos por PET en el ínterin. Es importante considerar que los factores
relacionados con el médico, como las expectativas de toxicidades a largo plazo,
también influyen sobre las decisiones en cuanto a tratamiento. Los médicos de edad
avanzada y aquellos que ejercen en instituciones académicas tienen menos
probabilidades de recomendar radioterapia que los más jóvenes o quienes ejercen en
consultorios comunitarios.17
Después que se completa la terapia inicial, la determinación de respuesta
completa es crucial para evaluar la curación potencial. Los criterios tradicionales se
fundamentaban en estudios de imagen anatómicos, como TC, pero en el panel de
consenso más reciente sobre criterios de respuesta se han incorporado estudios de
imagen funcionales con PET.18 La investigación actual se centra en el desarrollo de
valoraciones de la sangre periférica a fin de ejercer vigilancia para enfermedad
residual mínima, con el fin de subdividir a los pacientes en remisión completa, pero
estas todavía no forman parte de los criterios de respuesta estándar.19
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Se divide a los pacientes en dos grupos de tratamiento:
1. CHL en estadio temprano: se considera que los pacientes con HL en las etapas I-II
(no voluminoso) se encuentran en el estadio temprano de la enfermedad, con
características favorables. Los pacientes con enfermedad en estadio II y tumores
voluminosos (masa mediastínica grande) o aquellos con síntomas sistémicos, se
tratan de modo similar a los pacientes con HL en estadio avanzado. Dado que la
tasa de curación para CHL en estadio temprano es de más de 90%, se administra
quimioterapia combinada, con radioterapia o sin ella.
2. CHL en estadio avanzado: se considera que los pacientes con tumores
voluminosos, síntomas sistémicos o en fases III-IV se encuentran en estadio
avanzado de CHL. Estos pacientes a menudo se curan con quimioterapia
combinada sola, pero tienen una probabilidad de 25%-30% de experimentar
fracaso del tratamiento o recaída después de la terapia inicial. Los intentos por
intensificar regímenes de quimioterapia de primera línea disminuyen la tasa de
fracaso del tratamiento temprano, pero, en general, no dan por resultado una tasa
de curación más alta.
Linfoma Hodgkin en estadio temprano
La mayoría de los pacientes con HL en estadio temprano se curan con quimioterapia
sola; aun así, la estrategia de tratamiento óptima todavía no se encuentra establecida.
La principal fuente de controversia en el HL en etapa temprana es la radioterapia
consolidativa. La tasa de fracaso del tratamiento temprano disminuye con el uso de
radiación, si bien a costa de toxicidad a largo plazo. Durante el decenio de 1990, el
tratamiento para HL en estadio temprano pasó por una transición desde radioterapia
de campo extendido hacia una “terapia con modalidad combinada” en la que se
utilizó tanto quimioterapia combinada como radioterapia de campo afectado (IFRT,
involved-field radiation therapy).
En un estudio que sirve como punto de referencia, realizado por el German
Hodgkin Study Group (GHSG), se probaron dosis en disminución tanto de
quimioterapia como de radiación en 1 370 pacientes con HL en estadio temprano.20
En este estudio se aleatorizó a los pacientes a 1 de 4 grupos de tratamiento: dos ciclos
de ABVD (tabla 15-2) seguidos por 20 Gy de IFRT, cuatro ciclos de ABVD seguidos
por 20 Gy de IFRT, dos ciclos de ABVD seguidos por 30 Gy de IFRT o cuatro ciclos
de ABVD seguidos por 30 Gy de IFRT. El criterio de valoración primario del estudio
fue la libertad de fracaso del tratamiento, y los pacientes con dos ciclos de ABVD y
20 Gy de IFRT demostraron resultados similares, con menos toxicidad. No hubo un
grupo de tratamiento con quimioterapia sola.
En un estudio que comprendió CHL favorable o desfavorable en estadio
temprano, recién diagnosticado, la monoterapia con ABVD fue superior a la RT con
o sin ABVD. Se evaluaron dos ciclos de ABVD seguidos por una radiación
ganglionar subtotal de 35 Gy para estadio temprano desfavorable, o radiación
ganglionar subtotal sola (pacientes de bajo riesgo) con un grupo que recibió
únicamente ABVD; los pacientes en el grupo tratado con ABVD recibieron 4-6 ciclos
de quimioterapia, dependiendo de su estado en cuanto a remisión después de dos
300
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ciclos de terapia. A un seguimiento mediano de 12 años, las tasas de supervivencia
general (OS, overall survival) para quimioterapia sola fueron de 94%, con libertad de
progresión de la enfermedad de 89%, una tasa de OS significativamente más alta (P =
0.04) que en los grupos que recibieron radioterapia (87%), pese a que estos últimos
tuvieron una tasa más alta de libertad de progresión de la enfermedad (92%, P =
0.05).
El uso de estudios de imagen de PET en el CHL en estadio temprano es
importante para el pronóstico y el manejo adicional. En múltiples estudios se ha
mostrado que el valor predictivo de una PET con resultados negativos después de 1-3
ciclos de quimioterapia es mayor de 90% para supervivencia libre de progresión
(PFS, progression-free survival), por tanto, se iniciaron varios estudios prospectivos
para evaluar si la RT consolidativa es necesaria para pacientes con respuesta
metabólica temprana. En el estudio RAPID,21 426 de 571 pacientes con CHL en
estadio temprano tuvieron resultados negativos en la PET después del ciclo 3 de
ABVD, y después se les aleatorizó a RT consolidativa (IFRT de 30 Gy) o a terapia
adicional nula. Las tasas de PFS y OS a los tres años para los grupos que recibieron
radioterapia y terapia adicional nula fueron de 94.6% versus 9.8%, y 97.1% versus
99%, respectivamente. Si bien este estudio no satisfizo su criterio de valoración de no
inferioridad para PFS en el grupo que no recibió tratamiento adicional, ilustra que
casi todos los CHL en estadio temprano con resultados negativos en la PET efectuada
en el ínterin tienen excelentes resultados sin radioterapia.
Linfoma Hodgkin en estadio avanzado
En 1964, el tratamiento del HL en estadio avanzado pasó por una transición notoria
con la institución de regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos;
previamente se consideraba incurable, y el estándar de cuidado eran los campos de
radiación extensos. Devita y colaboradores, en el National Cancer Institute, fueron los
pioneros en el uso de quimioterapia moderna con una combinación de mecloretamina,
vincristina (Oncovin), procarbazina y prednisona (MOPP).1 En pacientes en estadio
avanzado que habían recibido radioterapia previa o no habían recibido tratamiento
previamente, con este régimen se alcanzó una tasa de CR de 84%, y dio lugar a OS
específica para enfermedad de 63%.22
Pese al éxito transformativo del MOPP, el régimen se asoció con tasas altas de
esterilidad, toxicidad y enfermedades malignas secundarias (mielodisplasia y
301
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leucemia mieloide aguda). Estas toxicidades llevaron a estudios de modificaciones de
MOPP, como la omisión del fármaco alquilante, pero fueron inferiores en términos de
tasas de CR. El Milan Institute introdujo el régimen ABVD para que sirviera como
régimen de salvamento después de fracasos de MOPP, y después un régimen que
alterna MOPPABVD para enfermedad en estadio IV se convirtió de manera
transitoria en un estándar de cuidado. En un estudio del Cancer and Leukemia Group
B (CALGB), una evaluación prospectiva de MOPP contra ABVD contra MOPPABVD híbrido mostró que los grupos cuyo tratamiento contenía doxorrubicina
tuvieron tasas de CR significativamente más altas (82%-83% en los grupos tratados
con regímenes que contenían doxorrubicina, versus 67% en el grupo que recibió solo
MOPP). Además, los grupos cuyo tratamiento contenía MOPP tuvieron tasas más
altas de toxicidad hematológica y esterilidad, mientras que los grupos cuyo
tratamiento contenía ABVD tuvieron una incidencia más alta de toxicidad
pulmonar.23 En un análisis retrospectivo, el riesgo actuarial a 15 años de aparición de
leucemia aguda mieloblástica relacionada con el tratamiento con el régimen MOPP
resultó más alta que con ABVD (3.4% vs. 0.7%, P <0.05).24 La combinación de tasas
de CR superiores y tasas de toxicidad general disminuida llevaron a que el ABVD se
convirtiera en el régimen quimioterápico que constituía el estándar de cuidado en
Estados Unidos.
En un intento por aumentar la intensidad de la dosis y, así, mejorar el control del
tumor, se desarrolló el régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina
[adriamicina], ciclofosfamida, vincristina [Oncovin], procarbacina y prednisona). En
un estudio realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG), pacientes con
CHL en estadio avanzado se aleatorizaron a terapia inicial con COPP/ABVD,
BEACOPP o BEACOPP con dosis aumentada, con radioterapia consolidativa en
sitios de enfermedad voluminosa inicial o enfermedad residual. Esto mostró una OS a
cinco años de 83% para COPP/ ABVD, 88% para BEACOPP y 91% para BEACOPP
con dosis aumentada25 (P = 0.16 para la comparación del grupo que recibió COPPABVD con el que recibió BEACOPP, P = 0.06 para la comparación del grupo tratado
con BEACOPP con el grupo que recibió BEACOPP en dosis aumentada, y P = 0.002
para la comparación del grupo que recibió COPP-ABVD con el grupo tratado con
BEACOPP con dosis aumentada). Sin embargo, cuando se considera terapia de
salvamento, incluso trasplante autólogo de células madre (ASCT, autologous stem
cell transplantation), no hay diferencia significativa de la OS entre BEACOPP y
ABVD.26 Puesto que el BEACOPP tiene significativamente más toxicidades agudas
y a largo plazo, el ABVD persiste como el estándar de cuidado para CHL en estadio
avanzado.
De modo similar al CHL en estadio temprano, se recomienda efectuar en el
ínterin estudios de imagen con PET en el CHL en estadio avanzado, debido a su
utilidad pronóstica y para ayudar en el manejo adicional. En un estudio prospectivo,27
se mostró que la PET realizada en el ínterin después de dos ciclos (PET-2) de
quimioterapia con ABVD es un factor predictivo más exacto de PFS a dos años que
el marcador pronóstico internacional (IPS, International Prognostic Score) para
enfermedad en estadio avanzado; la PFS a dos años para una PET-2 con resultados
302
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negativos y positivos fue de 95% y 12.8%, respectivamente. En estudios clínicos
actuales se evalúa si la terapia se puede aumentar o disminuir con base en los
resultados de la PET durante el ínterin. En un estudio fase II realizado por el
Southwest Oncology Group,28 pacientes con CHL en estadio avanzado que tuvieron
resultados positivos en la PET-2 después de ABVD, recibieron posteriormente
tratamiento con BEACOPP aumentado (eBEACOPP, escalated BEACOPP), y en
individuos con resultados negativos en la PET se continuó el tratamiento con ABVD
por seis ciclos. De 331 pacientes evaluables, 271 (82%) tuvieron resultados
negativos, y 60 (18%) resultados positivos en la PET-2. La PFS a dos años fue de
79% para todos los pacientes y 64% para los que tuvieron resultados positivos en la
PET-2 y recibieron tratamiento con eBEACOPP, lo cual es notoriamente más alto
que la PFS a dos años para sujetos con resultados positivos en la PET-2 tratados con
terapia que constituía el estándar de cuidado (12.8%). En un estudio fase III más
grande,29 937 de 1 119 pacientes con CHL en estadio avanzado tuvieron negatividad
en la PET-2 después de ABVD, y se aleatorizaron a ABVD o AVD (sin bleomicina)
para los ciclos 3-6. Las tasas de PFS y OS a tres años fueron de 85.7% y 97.2%,
respectivamente, para el grupo tratado con ABVD, y de 84.4% y 97.5%,
respectivamente, para el grupo tratado con AVD. Esta diferencia de la PFS no estuvo
dentro del margen especificado para no inferioridad. Los pacientes con resultados
positivos en la PET-2 se trataron con BEACOPP-14 o eBEACOPP, y tuvieron una
PFS de 67.5% y OS de 87.8% a tres años. De este modo, los sujetos con CHL en
estadio avanzado con resultados negativos en PET efectuadas durante el ínterin tienen
excelentes resultados, y aquellos con resultados positivos pueden beneficiarse a partir
del aumento a regímenes más intensos en cuanto a dosis.
LINFOMA HODGKIN CLÁSICO CON RECAÍDA Y
RESISTENTE AL TRATAMIENTO PRIMARIO
Hasta 8% de los pacientes con HL en estadio temprano, y 30% de aquellos con HL en
estadio avanzado sufren recaída o son resistentes al tratamiento primario. Tres
patrones de linfoma Hodgkin clásico con recaída y resistente a tratamiento primario
(RR-HL, relapsed and primary refractory classical Hodgkin lymphoma) se definen
con base en experiencia previa en la era del MOPP, y tienen importancia pronóstica:
1. El CHL progresivo primario se define por fracaso para alcanzar CR inicial o
recaída en el transcurso de tres meses de la terapia inicial. Esto explica alrededor
de 6% de los casos de CHL y tiene una OS a cinco años de 26%.30
2. El CHL con recaída temprana ocurre en el transcurso de 12 meses luego de
remisión completa. Esto explica aproximadamente 3.5% de los casos de CHL, y
tiene una OS a cinco años de 46%.
3. La recaída que ocurre después de 12 meses de culminar la terapia inicial se
considera recaída tardía. Esto ocurre en alrededor de 5.3% de los casos de CHL, y
tiene una OS a cinco años de 71%.31
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Como se mencionó, el tiempo hasta la recaída es un factor importante en el
pronóstico. Otros factores pronósticos importantes en el RR-HL son estado de
rendimiento inadecuado (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] >0), edad
>50 años, y fracaso para obtener una remisión temporal inicial.
El tratamiento de RR-HL comprende radioterapia, quimioterapia convencional,
inmunoquimioterapia y quimioterapia en dosis altas (HDCT, high-dose
chemotherapy) seguida por ASCT; la elección depende de cuáles modalidades se
emplearon en la terapia inicial de la enfermedad. La radioterapia está indicada en
pacientes en cuyo manejo inicial se omitió esta modalidad, y en recaídas localizadas
fuera de los campos radiados. Para pacientes que tienen RR-HL después de
quimioterapia inicial, la piedra angular del tratamiento consta de HDCT seguida por
ASCT, que puede proporcionar tasas de supervivencia libre de enfermedad a largo
plazo de 30%-65%. La evidencia de la superioridad de la HDCT en comparación con
la quimioterapia de salvamento convencional en RR-HL se observó en un estudio
realizado por la British National Lymphoma Investigation, en el cual pacientes con
RR-HL se aleatorizaron a HDCT con carmustina (BCNU), etopósido, citarabina (araC) y melfalán (BEAM) seguido por ASCT, comparado con quimioterapia miniBEAM sola (mismas quimioterapias en dosis más bajas). La supervivencia libre de
incidentes a tres años fue de 53% en el grupo que recibió HDCT, contra 10% en
quienes recibieron quimioterapia convencional.32 La quimioterapia de salvamento
convencional aún se usa antes de HDCT para la citorreducción del tumor y establecer
la quimiosensibilidad antes del trasplante. No hay consenso sobre el régimen de
quimioterapia de salvamento óptimo, pero la mayoría emplea fármacos que no
muestran resistencia cruzada a los que se usan en HDCT, y contienen un eje basado
en platino; los ejemplos son ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) y
dexametasona, ara-C en dosis altas [high-dose Ara-C] y cisplatino (DHAP).
El brentuximab vedotin, un conjugado de fármaco anticuerpo anti-CD30, fue
aprobado inicialmente para pacientes con RR-HL en quienes había fracasado ASCT;
el brentuximab ha demostrado una tasa de respuesta general (ORR, overall response
rate) a fármaco único de 75%, en tanto que 34% de los pacientes alcanzan CR.33 En
un estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center se evaluó el uso
de terapia de salvamento secuencial dirigida con PET, con brentuximab y terapia con
ICE aumentada antes de HDCT y ASCT planeado. En este estudio no aleatorizado se
administró monoterapia con brentuximab a pacientes con RR-HL, seguida por ICE
aumentada si tuvieron resultados positivos en la PET después de monoterapia con
brentuximab. De 45 pacientes, 12 fueron capaces de alcanzar negatividad en la PET
con brentuximab solo, y 22 de 45 alcanzaron posteriormente negatividad en la PET
con quimioterapia con ICE aumentada. En pacientes que lograron negatividad en la
PET, la supervivencia libre de incidentes a dos años fue >90%, comparada con 46%
en quienes la PET permaneció positiva antes de ASCT. El mantenimiento con
brentuximab después de ASCT se evaluó en el estudio AETHERA, aleatorizado,
controlado con placebo, en el cual pacientes con RR-HL fueron asignados al azar a
brentuximab (1.8 mg/kg IV cada tres semanas) en una proporción 1:1 después de
ASCT. Hubo un incremento significativo de la PFS mediana en el grupo tratado con
brentuximab en contraste con el grupo con placebo (42 vs. 24 meses,
304
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respectivamente), pero no hubo diferencia significativa de la OS.34
En el RR-HL, las toxicidades acumulativas de la quimioterapia, incluso HDCT y
ASCT, pueden impedir el tratamiento adicional. Se han desarrollado métodos nuevos
con inhibidores de muerte celular programada (PD-1 y sus ligandos), y generan
toxicidades diferentes, aunque favorables, en contraste con la quimioterapia
convencional. El nivolumab (anticuerpo anti-PD-1) se aprobó como monoterapia para
pacientes con RR-HL después de fracaso de ASCT y brentuximab. En un estudio fase
2 multicéntrico, la monoterapia con nivolumab (3 mg/kg IV cada dos semanas) se
toleró bien y tuvo una ORR de 66%, con 9% de remisiones completas;35 el
seguimiento está en proceso para determinar la durabilidad de la respuesta.
SUPERVIVENCIA
La mayoría de los sujetos con CHL se curan, lo cual hace que el reconocimiento y el
manejo de los efectos a largo plazo de la quimioterapia y radioterapia sean
trascendentales para atender de forma exitosa a estos pacientes.
Los efectos a largo plazo de la quimioterapia comprenden toxicidad gonadal y
cardiaca, y la aparición de enfermedades malignas secundarias. La toxicidad cardiaca
como miocardiopatía es poco frecuente con ABVD y BEACOPP debido a la dosis
acumulativa más baja de antraciclina, en comparación con los regímenes para otras
enfermedades malignas. Puede ocurrir esterilidad con BEACOPP, pero después de
ABVD ocurre únicamente toxicidad gonadal transitoria. La enfermedad maligna
hematológica secundaria, incluidos leucemia mieloide aguda y síndrome
mielodisplásico, es poco frecuente (0.4% y 2.5% de los casos con ABVD y
BEACOPP, respectivamente).
Las manifestaciones tardías de la radioterapia son: riesgo aumentado de
enfermedad cardiovascular, neoplasias secundarias (por lo general, tumor sólido) y
disfunción tiroidea. El riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular es la principal
causa no maligna de muerte en sobrevivientes de CHL. Las enfermedades malignas
secundarias son cáncer de mama y de pulmón, que son más habituales después de
radioterapia, pero también pueden incluir linfoma no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin
lymphoma), tumores de tejido blando y hueso, neoplasias gastrointestinales, y cáncer
tiroideo.
CONSIDERACIONES ESPECIALES: LINFOMA
HODGKIN NODULAR CON PREDOMINIO
LINFOCÍTICO
El NLPHL es una entidad clínico-patológica independiente del CHL. El NLPHL
carece de células de RS típicas, en lugar de ello se caracteriza por una población
pequeña de células B neoplásicas con núcleos lobulados plegados denominadas
células linfocíticas e histiocíticas (L y H). Con frecuencia, el inmunofenotipo es
305
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CD20 positivo y CD30 negativo, y otros marcadores de diferenciación de células B
normales están retenidos. La infección por VEB en células neoplásicas es poco
frecuente. El NLPHL se observa más en varones, y suele presentarse con enfermedad
únicamente ganglionar. Debe abordarse de manera similar a otros linfomas
insidiosos, con una estrategia de observación expectante e inicio de tratamiento para
síntomas o alteración de órgano. A diferencia del CHL, el NLPHL tiende a recurrir en
etapas tardías, y a mostrar transformación hacia datos histológicos más agresivos
(linfoma difuso de células B grandes [DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma]); el
riesgo actuarial de transformación es de 7% y 30% a 10 y 20 años después del
diagnóstico, respectivamente.36
CONSIDERACIONES ESPECIALES: INTENSIDAD
DE LA DOSIS Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE
ADULTO MAYOR
En los estudios iniciales en que se compararon el ABVD y el MOPP, se notó que la
capacidad para apegarse a la intensidad de la dosis se tradujo en diferencias
significativas en las tasas de respuesta y los resultados. Por ejemplo, en el estudio en
que se evaluó el MOPP contra ABVD y el híbrido ABVDMOPP, la mayoría de los
pacientes fueron capaces de recibir las dosis recomendadas de doxorrubicina en los
grupos cuyo tratamiento contenía ABVD, en contraste con los que recibieron
mecloretamina en los grupos cuyo tratamiento contenía MOPP, en los cuales <25%
de los pacientes recibieron 85% de la intensidad de la dosis hacia el sexto ciclo. Los
grupos cuyo tratamiento contenía doxorrubicina tuvieron tasas de CR
significativamente más altas, lo cual conduce al concepto de que no se recomiendan
reducciones de la dosis, y pueden comprometer las tasas de curación. Además de
apego a las dosis de quimioterapia recomendadas, también se recomienda minimizar
los retrasos del tratamiento. Por ende, han de evitarse retrasos de la dosificación por
neutropenia no complicada en el día de tratamiento. Hay una incidencia aumentada
de toxicidad pulmonar inducida por bleomicina con el uso concomitante de apoyo
con factor de crecimiento (como factor estimulante de colonias de granulocitos), de
manera que no se recomienda su uso sistemático.
En los estudios listados en las secciones sobre tratamiento ya mencionadas, los
pacientes de más de 60 años de edad tuvieron un riesgo más alto de fracaso de la
terapia, y experimentaron más toxicidad relacionada con el tratamiento que los
pacientes más jóvenes. La edad no es una contraindicación para tratamiento enérgico
pero, en comparación con los sujetos más jóvenes, son menos los pacientes adultos de
edad avanzada que reciben las dosis de quimioterapia planeadas, lo cual influye para
que los resultados que se observan en adultos mayores sean peores. El estado físico y
mental del paciente, los antecedentes de enfermedad y la presencia de padecimientos
concurrentes influyen sobre la estrategia de tratamiento. El ABVD se considera
quimioterapia estándar para la mayoría de los pacientes adultos de edad avanzada con
CHL, pero hay una incidencia aumentada de toxicidad y mortalidad con este régimen.
306
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Por consiguiente, en esta población se acepta de manera más amplia el uso de
radioterapia consolidativa, lo cual puede limitar el número de ciclos de quimioterapia.
Otro método posible es omitir la bleomicina después de los ciclos iniciales de ABVD.
Johnson y colaboradores29 evaluaron esto en un estudio prospectivo. En pacientes
con CHL avanzado que alcanzaron negatividad en la PET después de dos ciclos de
ABVD, la omisión de bleomicina para los ciclos 3-6 fue similar al ABVD para los
seis ciclos en términos de PFS u OS a tres años; este estudio no satisfizo su margen
para no inferioridad (5%), pero los grupos tuvieron tasas de OS casi idénticas.
CONCLUSIONES Y DIRECTRICES A FUTURO
La mayoría de los pacientes con CHL en estadio temprano y avanzado deben curarse
de la enfermedad con los métodos terapéuticos actuales. Los planes de tratamiento
individualizados con la incorporación de PET en el ínterin tienen la capacidad de
mantener eficacia curativa mientras disminuyen la toxicidad a largo plazo al usar
radiación consolidativa únicamente en casos selectos. No obstante, aún hay una
necesidad no satisfecha para pacientes que tienen RR-HL a pesar de ASCT. Además,
queda por definir por completo el papel de la inmunoterapia con inhibidores de punto
de control o anticuerpos anti-CD30; se necesitan más estudios grandes para
determinar si estos agentes deben incorporarse en terapias de primera línea. El
desarrollo de biomarcadores, probablemente de ADN tumoral circulante, podría ser
útil para evaluar la respuesta, ayudar a la vigilancia y predecir el uso óptimo de
radioterapia consolidativa.
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308
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Los linfomas no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphomas) integran un grupo
heterogéneo de tumores linfáticos que tienen conductas clínicas y biológicas
distintivas. La clasificación moderna del tumor se basa en la clasificación emitida en
2008 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que estableció designaciones
específicas dentro de los diversos linfomas con base en criterios anatomopatológicos
y con importancia clínica. Se actualizó en 2016, e incorpora más características
moleculares y genéticas relevantes para terapéutica dirigida hacia aspectos
biológicos.1 Antes de la clasificación emitida en 2008 por la OMS, en los estudios
clínicos se inscribía a todos los pacientes que llegaran, sin una apreciación de las
entidades separadas con conductas clínicas notoriamente distintas. En parte por esta
razón, en general no es válido comparar los datos de estudios más nuevos con los de
“control histórico” más antiguos. En la actualidad, el diseño de estudio clínico, los
criterios de inclusión y la interpretación de los datos deben tomar en cuenta estos
avances en la clasificación, de modo que el estudio informe los efectos del
tratamiento de la enfermedad de interés específica.
Este capítulo aborda las principales entidades nosológicas del NHL, a la vez que
se menciona el espectro de enfermedades linfáticas, a fin de insistir en la imprecisión
del término linfoma no Hodgkin. Esta visión general pretende hacer hincapié en que
el diagnóstico exacto del subtipo específico de NHL es fundamental para interpretar
los datos de los estudios clínicos, fomentar la mejora de las terapias en el futuro y
comprender el tratamiento de los pacientes individuales.
Las mejoras de la resolución diagnóstica son una ciencia en evolución. Los
avances recientes han llevado a la resolución de distinciones de base molecular con
importancia clínica entre los distintos linfomas. Por ejemplo, las firmas de
transcripción génica permiten distinguir múltiples subtipos de linfoma de linfocitos B
grandes difuso (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma). Es probable que en el futuro
cercano los avances que incorporan la expresión de gen y el análisis mutacional
genético del tumor adquieran importancia en la práctica clínica cotidiana. Agentes
terapéuticos más nuevos que muestran actividad de acuerdo con los aspectos
biológicos del tumor específico requieren pruebas diagnósticas, de modo que los
médicos puedan seleccionar la terapia apropiada.
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EPIDEMIOLOGÍA
Se ha documentado un incremento constante de la incidencia de NHL ajustada para
edad por 100 000 personas; en 1976 hubo 11.1 casos; en 2000, 19.0, y de 2009 a
2013, 19.5. En 2013 se estimó que en Estados Unidos vivían 569 535 personas con
NHL. Aproximadamente un tercio de este aumento se puede atribuir a una
combinación de inmunodepresión iatrógena y epidemia de sida. En los últimos años,
los casos de NHL atribuibles a la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) han disminuido de manera secundaria al tratamiento antirretroviral
combinado (cART, combination antiretroviral therapy) eficaz. Otra posible causa es
la mayor exposición a carcinógenos ambientales. La mayoría de los tipos de NHL, si
no todos, se producen con más frecuencia en hombres, y los caucásicos están más
afectados que los de raza negra.
FISIOPATOLOGÍA
Un importante factor de riesgo del NHL es la alteración del sistema inmunitario, ya
una sea una inmunodeficiencia o de la regulación. Entre los ejemplos están los
siguientes: infección por VIH, inmunodepresión iatrógena, enfermedades
autoinmunitarias e inmunodeficiencias congénitas (p. ej., síndrome de WiskottAldrich o trastorno linfoproliferativo [LPD, lymphoproliferative disorder] ligado al
cromosoma X). Además, se han implicado virus oncógenos. Los herpesvirus γ están
relacionados con determinados subtipos de NHL, sobre todo los linfomas asociados
con estados de inmunodeficiencia. Entre ellos están el virus de Epstein-Barr (VEB),
que tiene una intensa asociación con el linfoma de Burkitt (BL, Burkitt lymphoma)
africano, y el DLBCL relacionado con sida; el herpesvirus asociado con el sarcoma
de Kaposi (KSHV, Kaposi sarcoma-associated herpes virus), también conocido
como herpesvirus humano 8 o HHV-8, está relacionado etiológicamente con los
linfomas con derrame primarios (PEL, primary effusion lymphomas) y la enfermedad
de Castleman multicéntrica, un LPD infrecuente asociado con un aumento del riesgo
de presentación de linfoma de linfocitos B de comportamiento muy maligno. Estas
últimas dos enfermedades se ven, principalmente, en pacientes con infección por
VIH. Otros virus oncógenos son los retrovirus humanos y los virus de ARN. El VIH
de tipo 1 (VIH-1) es causante de la leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
(ATLL, adult T-cell leukemia/lymphoma), y el virus de la hepatitis C (VHC) se
asocia al linfoma de la zona marginal esplénica. Además de los microorganismos
infecciosos, también se ha relacionado con el riesgo de linfoma la exposición a
factores ambientales y laborales, especialmente a compuestos orgánicos, como los
insecticidas organofosforados.
CLASIFICACIÓN
La clasificación actual de la OMS utiliza elementos inmunofenotípicos, moleculares,
genéticos y clínicos para distinguir los subtipos del NHL. Las nuevas tecnologías de
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elevado rendimiento, como la determinación de los perfiles de expresión génica
(GEP, gene expression profiling), la hibridación genómica comparativa, las matrices
de polimorfismos mononucleotídicos, los micro-ARN, la metilación, la acetilación y
las micromatrices tisulares mejoran el conocimiento mecánico de la biología de los
linfomas; en último término, esto puede dar forma a tratamientos dirigidos. El
refinamiento reciente en algunas de estas tecnologías las han convertido en
herramientas inestimables para estudios clínicos, y algunas podrían adquirir
importancia para su aplicación clínica sistemática. El costo puede disminuir, y las
características de rendimiento complicadas se pueden estandarizar en pruebas
comercializadas, como una subtipificación de linfoma por medio de GEP. El texto de
este capítulo presenta los tumores linfáticos de acuerdo con el orden de la
clasificación de la OMS de 2008 y las actualizaciones incorporadas en 2016 (tabla
16-1). Las tablas 16-2 a 16-5 ofrecen resúmenes de las características moleculares e
inmunofenotípicas de algunos tumores que se encuentran durante la práctica clínica.
En términos generales, los NHL se clasifican en linfomas de linfocitos B y de
linfocitos T, de acuerdo con la estirpe linfocitaria que da lugar al tumor. Los
primeros, que dan origen a los NHL de linfocitos B, suponen 88% de todos los NHL,
y los segundos, a los NHL de linfocitos T, que representan 12% de los NHL. La
expresión (o la falta de ella) de antígenos y proteínas e inmunoglobulinas en la
superficie celular depende del tipo de linfocito y de su fase de diferenciación. El
análisis de estas proteínas en las células tumorales tiene utilidad diagnóstica, además
de servir para determinar la histogenia tumoral. Debe señalarse que no hay marcador
inmunofenotípico específico de ningún tumor, y se requiere una constelación de
características para un diagnóstico específico.
Cada vez se identifica mejor la relación entre el origen del tejido tumoral y la
conducta clínica. Por ejemplo, los DLBCL con una firma génica similar a la de los
primeros activados (ABC, activated B-cell), denominados ABC-DLBCL, se pueden
distinguir de los que tienen una firma génica similar a la de los linfocitos B de los
centros germinales (GCB, germinal-center), denominados GCB-DLBCL. Estos
últimos tienen un pronóstico más favorable. Además, el tipo puede ser predictivo del
efecto terapéutico. Se encuentran en proceso estudios clínicos definitivos para
ibrutinib y lenalidomida, en los que se prueban estos fármacos en el DLBCL tipo
ABC.
La OMS reconoce cinco categorías importantes de neoplasias linfáticas: 1)
neoplasias de células B; 2) neoplasias de células T y de células asesinas naturales
(NK, natural killer); 3) linfoma Hodgkin; 4) alteraciones linfoproliferativas después
de trasplante (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorders), y 5) neoplasias
de células histiocíticas y dendríticas. Estas últimas se consideran entidades
diagnósticas separadas y se agrupan con base en propiedades funcionales de su
homólogo normal. Se ha propuesto una célula de origen para cada una de las
neoplasias, aunque no tiene por qué ser necesariamente la célula en la que se
produzca el episodio de transformación inicial. Así, célula de origen designada
representa el estado de diferenciación de las células tumorales que se observan en los
tejidos.
También puede ser útil considerar, en líneas generales, las neoplasias linfáticas en
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relación con la rama de la respuesta inmunitaria en la que se origina el tumor: innata
o adaptativa. Las respuestas inmunitarias innatas son una primera línea de defensa
mucocutánea que no precisa células presentadoras de antígeno para iniciar la
respuesta inmunitaria. Entre los sistemas inmunitarios innatos están los linfocitos NK,
CD3+ CD56+ T o T similares a NK, y los linfocitos T γδ. Las células del sistema
inmunitario innato son, principalmente, extraganglionares, por lo que los linfomas
que se originan en ellas tienden a ser extraganglionares. La respuesta inmunitaria
adaptativa es más compleja y específica de patógenos particulares y tiene la
capacidad de generar memoria. La complejidad de la respuesta inmunitaria adaptativa
da lugar no únicamente a la heterogeneidad molecular de muchos linfomas de
linfocitos B, sino que ayuda a determinar el tipo de linfoma en la medida en que se
relaciona con una determinada fase del desarrollo de los linfocitos B. En su mayoría,
las neoplasias de linfocitos B tienden a reflejar las fases de la diferenciación de los
linfocitos B normales, y la arquitectura de los ganglios linfáticos es muy importante
en este proceso, pues es más probable que se vean neoplasias ganglionares.
Tabla 16-1 Revisión de la clasificación de los tumores linfáticos de la OMS de
2016
Neoplasias de precursores de linfocitos B y T
Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B
Leucemia/linfoma linfoblástico B, NOS
Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22) (q34; q11.2; BCR-ABL1)
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11Q23); KMT2A reorganizado
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21) (p13;22); TEL_AML1 (ETV 6-RUNX1)
Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía
Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodiploidía (ALL hipodiploide)
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14) (q31; q32); IL-3-IGH
Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19) (q23; p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B con iAMP21
Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores T
Neoplasias de linfocitos B maduros
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de linfocitos pequeños
Linfocitosis monoclonal de células B
Leucemia prolinfocítica B
Linfoma de la zona marginal esplénica
Variante de tricoleucemia
Linfoma/leucemia de linfocitos B esplénico, inclasificable
Linfoma de linfocitos B pequeños difuso de la pulpa roja esplénica
Variante de tricoleucemia
Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldeström
Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of
undetermined significance), IgM
Enfermedad de las cadenas pesadas γ
Enfermedad de las cadenas pesadas μ
Enfermedad de las cadenas pesadas α
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Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of
undetermined significance), IgA
Mieloma de células plasmáticas
Plasmocitoma óseo solitario
Plasmocitoma extraóseo
Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales
Linfoma de la zona marginal extraganglionar asociado con tejido mucoso (linfoma del MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Linfoma de la zona marginal ganglionar infantil
Linfoma folicular
Neoplasia folicular in situ
Linfoma folicular de tipo duodenal
Linfoma folicular de tipo pediátrico
Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento de IRF4
Linfoma cutáneo primario de centro folicular
Linfoma de células del manto
Neoplasia de células del manto in situ
Linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), NOS
Tipo linfocito B de centro germinal
Tipo linfocito B activado
Linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos
DLBCL primario del SNC
DLBCL cutáneo primario, tipo de la pierna
DLBCL VEB+, NOS
Úlcera mucocutánea VEB+
DLBCL asociado con inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma mediastínico (tímico) primario de linfocitos B grandes
Linfoma intravascular de linfocitos B grandes
Linfoma de linfocitos B grandes ALK+
Linfoma plasmablástico
Linfoma primario con derrame
DLBCL HHV-8+, NOS
Linfoma de Burkitt
Linfoma tipo Burkitt con aberración de 11q
Linfoma de linfocitos B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6
Linfoma de linfocitos B de alto grado, NOS
Linfoma Hodgkin
Neoplasias de linfocitos T y linfocitos NK maduros
Leucemia prolinfocítica de linfocitos T
Leucemia linfocítica granular grande de linfocitos T
Trastorno linfoproliferativo crónico de linfocitos NK
Leucemia de linfocitos NK de comportamiento maligno
Enfermedad linfoproliferativa de linfocitos T asociada con infección sistémica por VEB, infantil
Linfoma similar a hidroa vacciniforme
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
Linfoma de linfocitos NK/T extraganglionar de tipo nasal
Linfoma de linfocitos T de tipo enteropático
Linfoma de linfocitos T hepatosplénico
Linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis
Micosis fungoide
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Síndrome de Sézary
Trastornos linfoproliferativos de linfocitos T CD30+ cutáneos primarios
Linfoma de linfocitos T anaplásico cutáneo primario (ALCL)
Papulosis linfocitaria
Linfoma de linfocitos T γδ cutáneo primario
Linfoma de linfocitos T citotóxicos epidermotrópicos CD8+ cutáneo primario de comportamiento maligno
Linfoma de linfocitos T, de tamaño pequeño a medio, CD4+ cutáneo primario de comportamiento maligno
Linfoma de linfocitos T periférico, NOS
Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T
Linfoma de linfocitos grandes y anaplásicos, ALK+
Linfoma de linfocitos grandes y anaplásicos, ALK−
Linfoma Hodgkin
Linfoma Hodgkin con predominio linfocítico nodular
Linfoma Hodgkin clásico
Linfoma Hodgkin clásico con esclerosis nodular
Linfoma Hodgkin clásico con celularidad mixta
Linfoma Hodgkin clásico rico en linfocitos
Linfoma Hodgkin clásico con eliminación de linfocitos
Trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia
Trastornos linfoproliferativos asociados con enfermedades inmunitarias primarias
Linfomas asociados con infección por VIH
Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD)
Lesiones tempranas
Hiperplasia plasmocítica
Similar a mononucleosis infecciosa
PTLD polimorfos
PTLD monomorfos (tipos de linfocitos B y T/NK)
PTLD de tipo linfoma Hodgkin clásico
ALCL, linfoma de linfocitos grandes anaplásicos; ALL, leucemia linfoblástica aguda; SNC, sistema nervioso
central; DLBCL, linfoma de linfocitos B grandes difuso; VEB, virus de Epstein-Barr; HHV8, herpesvirus
humano-8; Ig, inmunoglobulina; MALT, tejido linfático asociado con mucosas; NK, citolítico natural; NOS,
por lo demás no especificado; OMS, Organización Mundial de la Salud.
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A continuación, se presentan las entidades morfológicas específicas de acuerdo
con el orden de presentación de la clasificación de los tumores linfáticos de la OMS
revisada en 2016.1
Neoplasias de precursores de linfocitos B y T
Las entidades específicas son la leucemia/linfoma linfoblástico B que: 1) son
inespecíficos, y 2) tienen alteraciones genéticas recurrentes. Aquellos con t(9;22)
(q34;q11.2); BCR-ABL1 tienen un mejor pronóstico en la era del imatinib y de los
inhibidores de tirosina cinasas de generaciones posteriores. La leucemia/linfoma
linfoblástico T se denomina linfoma cuando la enfermedad está confinada a las masas
ganglionares y no afecta a la sangre periférica o a la médula ósea (MO). La leucemia
linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) de linfocitos T supone 25%
de las ALL del adulto. En el capítulo 12 se presenta una descripción de la ALL y su
tratamiento.
Neoplasias de linfocitos B maduros
Estos tumores tienen una conducta clínica muy variable. Los muy poco activos tienen
un potencial curativo bajo, aunque la mediana de supervivencia se mide en años o
décadas. Los de mayor malignidad tienen un potencial curativo variable, pero sin
tratamiento, su evolución clínica puede ser rápidamente mortal.
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Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
El término linfoma linfocítico pequeño (SLL, small lymphocytic lymphoma) se utiliza
para casos no leucémicos con morfología e inmunofenotipo tisular de leucemia
linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia). Debe existir adenopatía y
no debe haber citopenias por infiltración medular. Véase en el capítulo 14 la
exposición sobre esta entidad y su tratamiento.
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Linfocitosis monoclonal de linfocitos B
Es importante reconocer que el “recuento bajo” (recuento de CLL en sangre
periférica <0.5 × 109/L) tiene poco cambio de progresión, si es que hay alguno, y no
requiere seguimiento sistemático fuera del cuidado médico estándar. La linfocitosis
monoclonal de linfocitos B con “recuento alto” requiere seguimiento sistemático
anual.
Leucemia prolinfocítica B
Se considera que la leucemia prolinfocítica B (B-PLL, B-prolymphocytic leukemia), a
la que previamente se consideraba una variante de la CLL, consiste en un tumor
específico de conducta maligna y mal pronóstico con una mediana de supervivencia
de aproximadamente tres años. Los análogos de purinas, como fludarabina, cladribina
y pentostatina, se asocian a tasas de respuesta (RR, response rates) de
aproximadamente 50%, incluidas algunas respuestas completas (CR, complete
responses). Es posible que estén implicados en el tratamiento los nuevos inhibidores
del receptor de célula B, como ibrutinib e idelalisib. El trasplante de células
progenitoras alogénicas puede tener potencial curativo en pacientes selectos.
Linfoma de la zona marginal esplénica
Representa <2% de las neoplasias linfáticas, aunque puede suponer la mayoría de
las CLL no clasificables que no expresan CD5−. Asimismo, parece asociarse a
infección por hepatitis C, y la erradicación del virus puede ser eficaz en el manejo del
linfoma. Es posible observar casos de escasa malignidad sin tratamiento. La
esplenectomía puede ser eficaz. Puede utilizarse tratamiento sistémico con fármacos
alquilantes o análogos de purinas.
Tricoleucemia
La tricoleucemia (HCL, hairy cell leukemia) es una leucemia linfocítica poco
frecuente. Se trata con cladribina y pentostatina. También es útil el rituximab. Tiene
interés la inmunoterapia dirigida contra CD22. La mutación de BRAF-V600E se
considera una enfermedad definida como incidente genético. El tratamiento dirigido
aprovechando las mutaciones de BRAF en la HCL puede ser eficaz, pero aún hay
pocos datos al respecto.
Linfoma/leucemia de linfocitos B esplénico, inclasificable
En este concepto se incluye el linfoma difuso de linfocitos B pequeños de la pulpa
roja esplénica y la variante de HCL (HCLv). Ambos trastornos son de escasa
malignidad y pueden responder a la esplenectomía. La HCLv puede responder a la
inmunoterapia dirigida contra CD20, CD22 o ambos.
Linfoma linfoplasmocítico
Este tumor es la causa más frecuente de la macroglobulinemia de Waldenström y se
asocia a afectación medular y ganglionar con paraproteinemia (habitualmente
inmunoglobulina M [IgM]) que puede causar síndrome de hiperviscosidad, el cual
debe tratarse de inmediato con plasmaféresis. El tratamiento subsiguiente se guía en
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parte por la magnitud de la paraproteinemia. El tratamiento con rituximab, ya sea solo
o combinado con otros fármacos como ciclofosfamida, o bendamustina es muy
activo. Otras opciones son la terapia basada en bortezomib; carfilzomib, lenalidomida
e ibrutinib tienen papeles terapéuticos importantes. La evaluación del estado
mutacional de MYD88 y CXCR4 es importante en la selección de la terapia. Algunos
expertos sugieren trasplante autólogo de células progenitoras (ASCT, autologous
stem cell transplantation), pero esto puede no ser idóneo para determinados
pacientes.
Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, IgM
La gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal
gammopathy of undetermined significance), IgM, se caracteriza como cadenas
pesadas μ, γ o α. La conducta de la forma γ varía desde mínimamente agresiva hasta
agresiva; la enfermedad por cadena pesada (HCD, heavy chain disease) μ es
lentamente progresiva; la HCD α comprende una enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado que puede remitir con terapia con antibióticos en etapas tempranas.
La transformación en DLBCL con resultado mortal es frecuente.
Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, IgG/IgA
Se define por una proteína M <30 g/L, porcentaje de células plasmáticas en la MO
<10%, y ausencia de signos o síntomas relacionados con mieloma múltiple (MM).
Mieloma de células plasmáticas
El diagnóstico de MM requiere características tanto clínicas como bioquímicas. En el
capítulo 17 se presentan más detalles.
Plasmacitoma solitario del hueso
Tumor óseo localizado que consta de células plasmáticas monoclonales.
Plasmacitoma extraóseo
Neoplasia de células plasmáticas localizadas que surge en tejidos no óseos.
Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales
Hay depósito de fragmentos de inmunoglobulina no organizados a lo largo de las
membranas basales renales, con deterioro subsiguiente de órgano. El tratamiento se
dirige contra el clon productor de inmunoglobulina. La terapia basada en bortezomib
y otros métodos tipo mieloma son activos.
Linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido linfático asociado con
mucosas
El linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido linfático asociado con
mucosas (linfoma de MALT [mucosa-associated lymphoid tissue]) es un tumor
extraganglionar de escasa malignidad formado por linfocitos B pequeños
heterogéneos en sentido morfológico y células similares a centroblastos. Este tipo
supone hasta 50% de los linfomas gástricos primarios y se asocia a Helicobacter
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pylori. La erradicación de H. pylori con tratamiento antibiótico puede inducir la
remisión del linfoma de MALT en los casos que se demuestran asociados con dicha
infección. Los tumores localizados de otras zonas y los casos no asociados con H.
pylori pueden tratarse con cirugía o con irradiación en dosis bajas.
Linfoma de la zona marginal ganglionar
El linfoma de la zona marginal ganglionar (NMZL, nodal marginal zone lymphoma)
es una neoplasia ganglionar primaria de linfocitos B similar al linfoma de MALT. Es
esencial descartar este último, junto a la tiroiditis de Hashimoto y el síndrome de
Sjögren. El NMZL en niños afecta predominantemente a varones (proporción 20:1) y
por lo general es asintomático en estadio I, principalmente en los ganglios linfáticos
de la cabeza y el cuello. Se necesitan estudios para reordenamientos del locus de la
cadena pesada de inmunoglobulina (IGH, immunoglobulin heavy locus) clonal para
ayudar a distinguir de enfermedades reactivas.
Linfoma folicular
El linfoma folicular (FL, follicular lymphoma) se origina en los GCB y supone ~20%
de todos los linfomas; afecta sobre todo a adultos en la sexta década de la vida. Las
células expresan la proteína BCL2 relacionada con t(14;18)(q32;q21), el dato
genético fundamental del FL. Es frecuente la enfermedad generalizada en el momento
del diagnóstico, así como la afectación de la MO. La gradación del FL depende del
contenido de centroblastos por campo de gran aumento (1-5 en el grado 1, 5-15 en el
grado 2 y >15 en los grados 3A y 3B; 3B refleja láminas de centroblastos sin los
centrocitos detectables observados en 3A). Este sistema de gradación ha recibido
críticas por la ausencia de importancia clínica y por la baja reproducibilidad
interobservador. La enfermedad localizada puede tratarse con radioterapia sola; la
diseminada asintomática se puede vigilar, en tanto que la sintomática y aquella que
produce sufrimiento psicológico pueden tratarse de diversas maneras (véase más
adelante). Un 20% de los pacientes tratados tienen recaída en el transcurso de dos
años o no alcanzan una CR, y esto parece definir un grupo de mal pronóstico. Hasta
ahora, es imposible identificar a estos pacientes en el momento del diagnóstico.
Neoplasia folicular in situ
Anteriormente se designaba FL in situ. Esta entidad tiene una tasa de progresión baja,
pero debido a su asociación frecuente con linfomas previos o sincrónicos, requiere
evaluación adicional a fin de determinar el riesgo de progresión. Si la valoración no
es sencilla, puede requerirse evaluación hematopatológica por un experto. Los
linfocitos t(14:18)+ circulantes que exceden de 10−4 de células totales indican un
riesgo mayor de FL.
Linfoma folicular tipo duodenal
Es distinto de otros linfomas del tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes
tienen enfermedad localizada y la supervivencia parece ser excelente, incluso sin
tratamiento. Las características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas son
similares a las de FL ganglionares.
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Linfoma folicular de tipo pediátrico
Pueden ocurrir linfomas similares en adultos. Es ganglionar, con folículos grandes
altamente proliferativos, con células de centro folicular blastoides, en lugar de los
centroblastos o centrocitos clásicos. No debe haber reordenamiento de BCL2, aunque
puede observarse expresión de proteína BCL2. La mayor parte de los casos son
localizados, y el tratamiento puede requerir únicamente escisión.
Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4
Ocurre con mayor frecuencia en niños y en adultos jóvenes. Por lo general es de
estadio bajo y se encuentra en el anillo de Waldeyer, en los ganglios linfáticos
cervicales o en ambos sitios. La mayor parte de los casos muestran reordenamientos
de IG/IRF4, pero carecen de reordenamientos de BCL2. Este linfoma es más agresivo
que el FL tipo pediátrico.
Linfoma cutáneo primario del centro folicular
En general, aparece por primera vez en la cabeza o el tronco. Se distingue del
DLBCL cutáneo primario del tipo de la pierna en que tiene un número variable de
centrocitos/centroblastos, como el FL. En condiciones normales se utilizan rituximab
y otros tratamientos inmunitarios; el control de la enfermedad es variable.
Linfoma de células del manto
El linfoma de células del manto (MCL, mantle cell lymphoma) se suele manifestar
con enfermedad en estadio III o IV y es frecuente la afectación de la sangre
periférica. Se reconocen dos tipos de variantes poco malignas en clínica. El MCL
clásico por lo general se asocia con células B sin mutación o mínimamente mutadas
en la cadena pesada de inmunoglobulina variable (IGHV, immunoglobulin heavy
chain variable), que expresan SOX11 y afectan sitios tanto ganglionares como
extraganglionares. Cuando hay otras mutaciones y anormalidades citogenéticas, la
evolución por lo general es más agresiva. El MCL que aparece a partir de células
SOX11-B con mutación de IGHV lleva a MCL no ganglionar leucémico, que por lo
general afecta la sangre periférica, la MO y el bazo. Estas lesiones por lo general son
insidiosas, pero si se acompañan de otras mutaciones, como TP53, la conducta clínica
puede ser muy agresiva.
Neoplasia de células B del manto in situ
Esta entidad tiene una tasa de progresión baja, y es importante reconocerla a fin de
evitar sobretratamiento. Hay presencia de células ciclina D1+, por lo regular en las
zonas internas de folículos del manto, en tejido linfático, que por lo demás no sugiere
MCL.
Linfoma de linfocitos B grandes difuso
Es una constelación de entidades morfológicas heterogéneas, cada una de las cuales
tiene características morfológicas, biológicas y clínicas específicas. Tales diferencias
se asocian con hallazgos moleculares e inmunofenotípicos que ayudan a dividir las
diferentes entidades en diversos grupos.
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El DLBCL inespecífico supone cerca de 30% de los NHL del adulto. Se puede
originar de novo o debido a la progresión de otras neoplasias linfáticas malignas,
como CLL/SLL, FL, linfoma de la zona marginal y linfoma Hodgkin con predominio
linfocitario nodular. Entre las variantes morfológicas están los subtipos
centroblástico, inmunoblástico y anaplásico.
En ~15% de los DLBCL se encuentran reordenamientos en el oncogén MYC, los
cuales se asocian a BCL2 o BCL6 y se denominan linfomas de “doble golpe”, o de
“triple golpe” cuando los tres están presentes. En la actualidad se clasifican como una
entidad separada y ya no forman parte del DLBCL, por lo demás no especificado
(NOS, not otherwise specified).
Ahora se incluyen en la clasificación dos subtipos de células de origen, porque la
patogenia molecular mejorada de éstas ha llevado a terapias más dirigidas y
específicas basadas en las diferencias en los aspectos biológicos del tumor. Es posible
que el GEP quedará disponible en el mercado como un clasificador aprobado por la
Food and Drug Administration (FDA), pero en la actualidad, los algoritmos de
inmunohistoquímica (Hans) son aceptables. Sin embargo, tienen reproducibilidad
inadecuada, no interpretan un 15% de los casos no clasificados mediante GEP, y en
algunos estudios no captan efectos sobre el pronóstico.
Tipo de células B de centro germinal (GCB)
Tipo de célula B activada (ABC)
Los subgrupos moleculares incluyen GCB (germinal center B-cell) y ABC
(activated B-cell). Ajustada para características clínicas, como el índice de pronóstico
internacional (IPI; véase más adelante), la supervivencia general (OS, overall
survival) a cinco años para el subgrupo tipo GCB es superior a la del subgrupo tipo
ABC, lo cual establece a ambas como entidades clinicobiológicas independientes.
Casi todas son CD20+, una diana terapéutica utilizada para beneficiar la
supervivencia con el uso de anticuerpos monoclonales, en particular rituximab. Se
encuentran en progreso estudios definitivos a fin de determinar el papel de fármacos
como lenalidomida e ibrutinib, que pueden tener eficacia específica en el tipo ABC.
Otros tipos de linfoma de linfocitos B grandes difuso
El linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos supone <10% de
los DLBCL; se encuentra principalmente en hombres de mediana edad. Los
linfocitos B grandes están rodeados por abundantes linfocitos T e histiocitos.
El DLBCL primario del sistema nervioso central (SNC) supone <1% de los NHL y
un 2% de los tumores cerebrales; aparece principalmente en adultos mayores
(mediana de 60 años de edad) y en personas inmunodeprimidas. En estas últimas se
asocia con frecuencia a la presencia de VEB en las células tumorales. No son
infrecuentes las manifestaciones neurológicas y psiquiátricas iniciales. El
metotrexato en dosis elevadas constituye la base del tratamiento. La irradiación
cerebral total puede prolongar la supervivencia sin progresión (PFS, progressionfree survival), aunque en estudios aleatorizados no se ha visto mejoría de la
supervivencia en comparación con el tratamiento con metotrexato en dosis elevadas
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en monoterapia. La neurotoxicidad tardía inducida por radioterapia puede producir
defectos cognitivos graves. Casi todos son de tipo ABC, y estudios en proceso
quizá muestren que fármacos como el ibrutinib tienen un papel en la terapia.
El DLBCL cutáneo primario del tipo de la pierna se produce principalmente en
mujeres, con una mediana de edad en la octava década de la vida. La manifestación
inicial suele ser un tumor ulcerado de color rojo o azul en la pierna, aunque otras
zonas pueden verse afectadas. La supervivencia a cinco años es de
aproximadamente 50%. A menudo se utiliza rituximab con ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP); son frecuentes las recurrencias.
En estos pacientes se ha descrito la utilidad de la radioterapia, inmunoterapia y
trasplante de células progenitoras.
El VEB+ DLBCL, NOS se produce por lo general en sujetos >50 años de edad,
aunque también se observa en pacientes más jóvenes. No se asocia a
inmunodeficiencia previa y puede tener una evolución agresiva.
Ulceraciones mucocutáneas positivas (+) para VEB.
El DLBCL asociado con inflamación crónica, como su nombre implica, se origina
en el contexto de una inflamación crónica y prolongada, como quilotórax y
osteomielitis crónica. La inflamación parece tener una relación causal.
La granulomatosis linfomatoide es una proliferación de linfocitos B VEB+ con
linfocitos T reactivos en el contexto de un estado de inmunodeficiencia de linfocitos
T mal definida. En la enfermedad avanzada, puede haber afección de encéfalo,
riñones, pulmones, hígado y piel. La enfermedad temprana de escasa malignidad
puede curarse con tratamiento con interferón.
El linfoma de linfocitos B grandes mediastínico (tímico) primario (PMBL,
primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma) se localiza en el mediastino y
posiblemente se origine en linfocitos B tímicos. Tiene características clínicas,
inmunofenotípicas y fenotípicas diferenciadas. Entre las manifestaciones iniciales
están la enfermedad localizada y los síntomas y signos relacionados con una masa
mediastínica grande anterior. Puede producirse la diseminación a otros órganos.
Expresa CD19 y CD20, y no expresa CD10 ni CD5. El GEP indica que el PMBL es
un tipo molecular de DLBCL diferente de los tumores similares a ABC y GCB. Los
datos de fase II indican una evolución favorable con quimioterapia con etopósido,
prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina más rituximab (R-EPOCH)
con ajuste de la dosis (tabla 16-11).
El linfoma de linfocitos B grandes intravascular (IVLBCL, intravascular large Bc ell lymphoma) es un linfoma extraganglionar poco frecuente. Es característico el
crecimiento dentro de las luces de los capilares y de otros vasos pequeños, por lo
general con diseminación extensa, hasta afectar a prácticamente cualquier órgano y
a la MO. Por lo general, no están afectados los ganglios linfáticos. Es un tumor
maligno que responde poco a la quimioterapia. El rituximab puede resultar eficaz.
El linfoma de linfocitos B grandes positivos para la cinasa del linfoma anaplásico
(ALK+, anaplastic lymphoma kinase-positive), también conocido como linfoma B
plasmoblástico positivo para ALK, supone <1% de los linfomas. Es típica la
presentación inicial en estadios avanzados; se han descrito tan pocos casos que hay
escasa información sobre su evolución, aunque se ha descrito una mediana de
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supervivencia breve, por debajo de los 12 meses.
Se considera que el linfoma plasmoblástico (PBL, plasmablastic lymphoma) es una
proliferación difusa de células de aspecto inmunoblástico y tiene el inmunofenotipo
de las células plasmáticas. Aunque se pensaba que afectaba de forma predominante
a la cavidad bucal, hoy se sabe que también afecta a otras localizaciones
extraganglionares. Es poco frecuente y se ve principalmente en hombres infectados
por el VIH. El tumor tiene una elevada tasa de proliferación. La presencia del VEB,
demostrada por la detección de ARN del virus, puede ayudar a establecer el
diagnóstico. La expresión de CD20 es, por lo general, débil. La evolución clínica es
maligna. Algunos pacientes tienen supervivencia a largo plazo. En la enfermedad
localizada, algunos médicos han obtenido resultados alentadores utilizando ciclos
abreviados de quimioterapia con EPOCH con radioterapia en el campo afectado,
aunque estos datos son anecdóticos.
El PEL es un tumor asociado con virus (HHV-8) que se manifiesta, sobre todo,
como derrames serosos en las cavidades corporales y se asocia a infección por VIH.
Las células tumorales contienen HHV-8 en 100% de los casos, y 70% son VEB+.
En general, no hay marcadores de linfocitos B, pero expresan CD45 y pueden
expresar CD30. Hay reorganización clonal e hipermutación de los genes de las
inmunoglobulinas. Aunque en algunos casos la evolución es buena, en general, el
pronóstico es muy negativo.
El DLBCL HHV-8+, NOS es un diagnóstico provisional para los casos asociados
en general, pero no siempre, a inmunosupresión, enfermedad de Castleman
multicéntrica o ambas, y no se relacionan con VEB.
Linfoma de Burkitt
El BL es un linfoma de crecimiento rápido que a menudo afecta a localizaciones
extraganglionares y puede manifestarse como una leucemia aguda. El patrón de
“cielo estrellado” en el estudio histopatológico se debe a los macrófagos que han
ingerido las células tumorales apoptósicas. La forma endémica que se da en África
ecuatorial por lo general se asocia al VEB, y es el tumor infantil más frecuente en
dicha zona. El tipo esporádico representa 1-2% de los linfomas en los países
desarrollados. El BL asociado con inmunodeficiencia se ve, principalmente, en
pacientes con infección por el VIH y puede ser la enfermedad definitoria inicial del
sida. Las translocaciones de MYC son una característica universal. Por lo general, se
recomienda la quimioterapia intensiva en ciclos cortos con rituximab (en adultos) y
las tasas de curación son bastante elevadas en la enfermedad de riesgo estándar. Las
características de riesgo bajo (afectación de la MO o del SNC, masa tumoral >10 cm
y lactato-deshidrogenasa [LDH] sérica elevada) no descartan la posibilidad de
curación, aunque esta evolución se puede conseguir únicamente en 60% de estos
pacientes. Los datos preliminares indican que la quimioterapia con R-EPOCH con
ajuste de la dosis (administrada con dosis adicionales de rituximab) es muy eficaz en
el BL. En Estados Unidos se lleva a cabo un estudio clínico para definir mejor este
régimen en el BL.
Linfoma tipo Burkitt con aberración de q11
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Es una entidad provisional para abordar el dato de tumores sin reordenamiento de
MYC que semejan BL morfológicamente y en alto grado fenotípicamente y por
medio de GEP.
Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y
BCL2 o BCL5 o ambos
Es una nueva categoría para los linfomas de “doble/triple golpe” que no son FL o
linfomas linfoblásticos. Son tumores agresivos en clínica. La clasificación anterior
“linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma
difuso de células B grandes y linfoma de Burkitt” se está descontinuando porque la
distinción de DLBCL y BL con esa base era imprecisa.
Linfoma de células B de alto grado, por lo demás no especificado
Estos casos tienen aspecto blastoide o parecen intermedios entre DLBCL y BL, pero
carecen de reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6, o ambos.
Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias
entre DLBCL y linfoma Hodgkin clásico
Esa superposición de características clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas o
todas ellas, en especial con linfoma mediastínico primario de células B grandes,
también se ha denominado linfoma de zona gris y linfoma de células grandes
anaplásicas tipo Hodgkin.
Neoplasias de linfocitos T y NK maduros
Leucemia prolinfocítica de linfocitos T
La mediana de edad es de 65 años, y la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (TPLL, T-cell prolymphocytic leukemia) supone menos de 2% de las leucemias de
linfocitos maduros. Hay negatividad del VIH-1. El tratamiento incluye alemtuzumab
y ASCT, y se ha señalado que de este último se benefician algunos pacientes, pero la
OS a los tres años es inferior a 30%.
Leucemia linfocítica granular de linfocitos T grandes
La leucemia linfocítica de linfocitos T granulares grandes (T-LGL) se manifiesta por
lo general con un antecedente, de causa incierta, de elevación persistente de linfocitos
grandes granulares en la sangre periférica. La mayoría de los casos aparecen en
personas mayores de 40 años de edad, pero la enfermedad es poco frecuente (<2% de
leucemias de linfocitos maduros). Es importante distinguir la T-LGL de la
proliferación clonal restringida que, en ocasiones, se produce después del SCT
alogénico. Es típica una evolución de escasa malignidad. Muchas veces hay
neutropenia grave aunque, por lo general, no se observa trombocitopenia. Junto a la
asociación de enfermedades comórbidas inflamatorias, el inmunofenotipo indica un
proceso crónico dirigido por antígenos, lo que justifica el uso de tratamiento
inmunodepresor en el T-LGL.
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Alteraciones linfoproliferativas crónicas de linfocitos NK
Son poco frecuentes y se caracterizan por un aumento de los linfocitos NK en la
sangre periférica durante más de seis meses, sin una causa clara, aparecen por igual
en ambos sexos, con una mediana de edad de 60 años. En la mayoría de los casos, la
evolución es de escasa malignidad. Puede producirse tanto la remisión espontánea
como la transformación a una malignidad mayor.
Leucemia maligna de linfocitos NK
Casi siempre se asocia con VEB, la mediana de edad es de 42 años y afecta de
manera predominante a grupos étnicos asiáticos. El inmunofenotipo es idéntico al del
linfoma de linfocitos NK/T extraganglionar, excepto en que, con frecuencia, se
expresa CD16.
Linfoma de linfocitos T VEB+ sistémico de la niñez
Ésta es una proliferación clonal de células T infectadas por VEB que pone en peligro
la vida; ocurre poco después de infección por VEB aguda primaria o en el entorno de
infección por VEB activa crónica. Tiene progresión rápida con insuficiencia
multiorgánica en el transcurso de días a semanas.
Linfoma similar a hidroa vacciniforme
Es un linfoma de linfocitos T cutáneo (CTCL, cutaneous T-cell lymphoma) que
aparece en niños y se asocia a sensibilidad al sol. Después de la presencia de lesiones
cutáneas recurrentes durante un plazo de hasta 15 años, puede producirse una
progresión sistémica de mayor malignidad.
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
La ATLL, producida por el VIH-1, es endémica en el suroeste de Japón, el Caribe y
algunas partes de África central donde la prevalencia del VIH-1 es elevada. Hay
algunas variantes clínicas: aguda, linfomatosa, crónica y latente. La más frecuente es
la aguda con elevación del recuento leucocitario, exantema, linfadenopatía e
hipercalcemia. El tratamiento con zidovudina e interferón α (IFN-α) puede prolongar
la supervivencia, aunque sigue siendo baja, con una mediana de nueve meses. En un
análisis retrospectivo reciente se respaldó el uso de la quimioterapia secuencial con
zidovudina/IFN-α. El VIH-1 también produce una enfermedad no hematológica:
paraparesia espástica tropical (TSP, tropical spastic paraparesis), conocida como
mielopatía HTLV asociada con el VIH o mielopatía progresiva crónica. La infección
de la médula espinal por el HTLV-1 provoca paraparesia y debilidad de las piernas.
Linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, de tipo nasal
Este linfoma extraganglionar, asociado a menudo con el VEB, produce lesión
vascular, y muchas veces hay un fenotipo de linfocitos T citotóxicos (de ahí la
denominación NK/T). Es característica la enfermedad del aparato aerodigestivo
superior, pero también puede afectar a otras áreas del cuerpo. Además, se pueden
observar lesiones cutáneas nodulares, intestinales perforantes y en otras zonas. El
pronóstico es variable, pero puede mejorar con radioquimioterapia combinada de
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primera línea. El trasplante de MO puede ser curativo en casos selectos.
Linfoma de linfocitos T asociado con enteropatía
Es un linfoma intestinal (principalmente del yeyuno o el íleon) formado por linfocitos
grandes con un fondo inflamatorio. Parece asociarse con la enfermedad celiaca; la
prevención temprana con una dieta sin gluten parece proteger frente al linfoma. Hay
una variante monomorfa que aparece en regiones donde la enfermedad celiaca es
poco frecuente, aunque probablemente sea una entidad nosológica diferente. Una vez
que se ha producido el linfoma, la respuesta al tratamiento es negativa y el pronóstico
desfavorable.
Linfoma de linfocitos T intestinal epiteliotrópico monomórfico
Antes denominado linfoma de células T asociado con enteropatía (EATL,
enteropathy-associated T-cell lymphoma) tipo II, ahora es una entidad específica sin
asociación alguna con enfermedad celiaca.
Trastorno linfoproliferativo insidioso de linfocitos T del tracto gastrointestinal
Es una entidad provisional nueva con infiltrado de linfocitos T intestinal monoclonal
superficial; en algunos casos muestra progresión.
Linfoma de linfocitos T hepatosplénico
Los linfocitos T de este linfoma extraganglionar y sistémico son, por lo general, del
tipo del receptor de linfocitos T γδ. La incidencia máxima se da en adolescentes y
adultos jóvenes, y supone <1% de todos los linfomas. Se asocia con inmunodepresión
iatrogénica crónica. A la respuesta inicial a la quimioterapia le sigue la recurrencia, y
la mediana de supervivencia suele estar por debajo de dos años.
Linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis
La mediana de edad del linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis
(SPTCL, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) es de 35 años, y hasta 20%
de los afectados pueden tener enfermedades autoinmunitarias asociadas, como lupus
eritematoso sistémico. Los pacientes muchas veces con-sultan con múltiples nódulos
subcutáneos, concretamente en las extremidades y el tronco. Es frecuente que haya
citopenias y alteración de las pruebas funcionales hepáticas. Las células neoplásicas
suelen ser CD8+, expresan βF1 y son negativas para CD56; este hallazgo ayuda a
distinguirlas del linfoma subcutáneo de linfocitos T γδ (que tiene peor pronóstico). Si
se produce síndrome hemofagocítico, el pronóstico es negativo. En caso contrario,
80% de los pacientes sobreviven al menos cinco años. Se utiliza quimioterapia
combinada, aunque se ha descrito la actividad de la terapia inmunodepresora sola,
que puede ser una opción terapéutica útil.
Micosis fungoide
La micosis fungoide (MF) es un CTCL primario con la presentación clásica de
parches cutáneos, placas y tumores en evolución, o de las variantes con una evolución
clínica similar. Supone 50% de los CTCL. Hay un amplio intervalo de edad, aunque
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la mayoría de los afectados son adultos mayores. En la enfermedad avanzada puede
haber afectación ganglionar, orgánica y de la MO. Tiene una evolución clínica de
escasa malignidad y progresa con lentitud a lo largo de años o decenios. Desde el
punto de vista clínico, se estadifica en los estadios I-IV. La enfermedad limitada a la
piel, sin afectación de ganglios linfáticos, se corresponde con el estadio I, y cuando
hay un recuento elevado de células de Sézary en sangre >10 000/μL o afectación
extensa de los ganglios linfáticos, se corresponde con el estadio IV. En el estadio II
hay cierta afectación de los ganglios linfáticos, y en el III, eritrodermia cutánea, con o
sin afectación de los ganglios linfáticos o con recuento bajo de células de Sézary.
Tradicionalmente, el síndrome de Sézary (SS) se corresponde con la forma leucémica
(véase más adelante). En la enfermedad en estadio temprano no resulta útil la
quimioterapia con múltiples fármacos; por lo general, es más adecuado el tratamiento
dermatológico específico.
Síndrome de Sézary
El SS se define por la tríada de eritrodermia, linfadenopatía generalizada y presencia
de linfocitos T neoplásicos relacionados clonalmente, con núcleos cerebriformes
(células de Sézary) en la piel, los ganglios linfáticos y la sangre periférica. Además
del recuento absoluto de células de Sézary >1 000/μL, debe haber una población
expandida de linfocitos T CD4+ con un cociente CD4/CD8 >10 o la pérdida de uno o
más antígenos de linfocitos T. Se trata de una enfermedad de elevada malignidad, con
una supervivencia a cinco años por debajo de 20%. En muchos casos, los pacientes
fallecen por infecciones oportunistas.
Alteraciones linfoproliferativas cutáneas primarias de linfocitos T CD30+
Los trastornos cutáneos primarios de linfocitos T CD30+ (PCALCL, primary
cutaneous CD30+ T-cell) suponen 30% de los CTCL; los tipos son linfoma de
linfocitos grandes anaplásicos cutáneo (C-ALCL, cutaneous anaplastic large
lymphoma) primario, papulosis linfocitaria (LyP, lymphoid papulosis) y casos
limítrofes (aquellos en los que no es posible una distinción clara entre C-ALCL y
LyP). Aunque el pronóstico es favorable, puede producirse linfoma sistémico, lo que
justifica un seguimiento continuo. En los PCALCL, el tratamiento más utilizado en
los tumores solitarios es la resección quirúrgica y la radio-terapia, mientras que la
quimioterapia se administra en caso de enfermedad multifocal. La fototerapia con luz
ultravioleta (UV) y metotrexato en dosis bajas son abordajes habituales en la LyP. Es
interesante el uso en estos tumores del inmunoconjugado dirigido contra CD30,
brentuximab vedotina.
Linfomas cutáneos primarios de linfocitos T periféricos, subtipos poco
frecuentes
Entre ellos están el linfoma cutáneo primario de linfocitos T γδ, en el que los
linfocitos T γδ activados tienen un fenotipo citotóxico, y el linfoma de linfocitos T
CD8+ citotóxicos epidermotrópico maligno, ambos con una evolución de elevada
malignidad. El linfoma de células T CD8+ acral cutáneo primario se acaba de
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designar de manera provisional; inicialmente se describió que se originaba en el oído.
Los tipos de linfocitos T pequeños/medianos CD4+ ahora se califican como un
trastorno linfoproliferativo porque semejan reacciones farmacológicas clonales y su
riesgo clínico es limitado.
Linfoma de linfocitos T periféricos inespecífico
Supone un 30% de los tumores de linfocitos T periféricos en los países occidentales,
y ocurre sobre todo en adultos, con un cociente hombres:mujeres de 2:1. La
afectación de los ganglios linfáticos es típica, pero puede afectar a cualquier parte del
cuerpo, incluida la sangre periférica. Al inicio, la mayoría de los pacientes presentan
enfermedad avanzada y síntomas B. En algunos casos se expresa CD30. En la
variante linfoepitelioide (linfoma de Lennert), las células neoplásicas se pueden
mezclar con células inflamatorias y otras similares a células de Reed-Sternberg
VEB+. La variante nodular puede ser similar al linfoma Hodgkin con predominio
linfocitario nodular, mientras que en la zona T puede confundirse con hiperplasia
benigna. Debido a la expresión de CD30, hay interés en el tratamiento con
brentuximab vedotina.
Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T
El linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T (AITL, angioimmunoblastic T-cell
lymphoma) aparece en personas de mediana edad y en adultos mayores, y constituye
15%-20% de los linfomas de linfocitos T periféricos. Casi siempre se asocia con
VEB, aunque las células neoplásicas son VEB−. En general, el AITL se manifiesta
con linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia, síntomas sistémicos e
hipergammaglobulinemia policlonal. Es frecuente un exantema pruriginoso. Muchas
veces hay derrames, artritis, inmunocomplejos circulantes, anemia hemolítica y
expansión de linfocitos B VEB+. La mediana de supervivencia es <3 años. La
disfunción inmunitaria asociada hace que en muchos casos no sea via- ble la
administración intensiva de quimioterapia. El GEP indica alteración de la regulación
del factor de crecimiento endoteliovascular como parte de la patogenia, lo cual ha
generado interés en actuar terapéuticamente sobre esta vía.
Linfoma folicular de linfocitos T
Muchos de los cambios genéticos que se observan en el PTCL, NOS, manifiestan un
fenotipo auxiliar folicular T que apoya esta nueva designación.
Linfoma periférico ganglionar de linfocitos T con fenotipo T auxiliar folicular
Esta categoría se creó para poner de relieve el espectro de linfomas ganglionares con
un fenotipo T auxiliar folicular (Tfh, T follicular helper).
Linfoma de linfocitos grandes anaplásicos, linfoma anaplásico positivo para
cinasa
El linfoma de linfocitos grandes anaplásicos (ALCL, anaplastic large cell lymphoma)
ALK+ es un linfoma de linfocitos T CD30+ y que tiene una translocación que afecta
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al gen ALK y a la expresión de la proteína ALK. Es importante distinguir este tumor
del ALCL cutáneo primario y de otros linfomas con rasgos anaplásicos. El ALCL
ALK+ supone un 3% de los linfomas del adulto y hasta 20% de los infantiles. La
mayoría de los casos se presentan inicialmente con enfermedad en estadio avanzado
con adenopatía periférica o abdominal e infiltración de la MO. Es frecuente la fiebre
elevada. Estos tumores tienen mejor pronóstico que los ALCL ALK−. La tasa
aproximada de supervivencia total a cinco años es de ~80% con quimioterapia
estándar con CHOP. Se ha autorizado el brentuximab vedotina para el ALCL
recurrente.
Linfoma de linfocitos grandes anaplásicos, linfoma anaplásico negativo para
cinasa
Esta entidad, que morfológicamente es similar al ALCL ALK+ y también CD30+,
pero carece de la expresión de la proteína ALK, recibió una categorización
provisional en el sistema de clasificación de la OMS de 2008, y a partir de la
actualización de 2016 se definió como una entidad con subconjuntos citogenéticos
con importancia pronóstica. La variante ALK− se produce sobre todo en adultos
mayores de 40 años de edad y tiene peor pronóstico que el ALCL ALK+. Se espera
una OS menor de 20% a cinco años. El brentuximab vedotina está autorizado para el
ALCL recurrente.
Linfoma anaplásico de linfocitos grandes asociado con implante de mama
Ésta es una nueva entidad provisional que se distingue de otro ALCL ALK. Es no
invasivo y tiene un excelente resultado.
Linfoma Hodgkin
El linfoma Hodgkin se aborda en el capítulo 15.
Enfermedades linfoproliferativas asociadas con inmunodeficiencia
Enfermedad linfoproliferativa asociada con enfermedades inmunitarias
primarias
Las enfermedades linfoproliferativas (LPD, lymphoproliferative disease) más
frecuentes en esta situación son ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich,
inmunodeficiencia variable común (CVID, common variable immunodeficiency),
inmunodeficiencia combinada grave, LPD ligada a X, síndrome de rotura de Nimega,
síndrome de hiper-IgM y síndrome linfoproliferativo autoinmunitario. En las
personas afectadas, además de las LPD, también se producen otras neoplasias con
mayores tasas de incidencia. Excepto en el caso de la CVID, los niños son los
afectados con mayor frecuencia. En muchos casos está implicado el VEB.
Linfoma asociado con infección por VIH
El DLBCL (incluido el linfoma cerebral primario), Burkitt, BL, PEL y PBL son
enfermedades indicadoras de sida en personas con infección por VIH. Desde la
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introducción del cART ha habido un marcado cambio epidemiológico en la
incidencia y evolución de estos tumores. La quimioterapia con rituximab es el
tratamiento estándar del DLBCL y Burkitt. Muchos expertos recomiendan R-EPOCH
en estos pacientes. No se debe utilizar CHOP en Burkitt asociado con el VIH. El
linfoma cerebral primario (PCNSL, primary central nervous system lymphoma) se ve
con poca frecuencia en la era del cART, sin embargo, los retrasos en el diagnóstico se
asocian a una peor evolución. El algoritmo diagnóstico estándar en el PCNSL-VIH,
establecido al comienzo de la epidemia de sida, ya no está justificado. En esta
población, las lesiones cerebrales con efecto de masa deben abordarse con el mismo
grado de urgencia y utilizando los mismos métodos que en pacientes no infectados
por el VIH, sobre todo en aquellos que probablemente responderán a la cART. En
concreto, el fracaso del tratamiento antibiótico empírico como método para establecer
el diagnóstico de neoplasia maligna se debe relegar a los libros de historia. Cuando
no sea posible la biopsia quirúrgica, debe evaluarse el líquido cefalorraquídeo (CSF,
cerebrospinal fluid) para detectar VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa
(PCR, polymerase chain reaction) combinada con tomografía por emisión de
positrones con fluorodesoxiglucosa (FDGPET, fluorodeoxyglucose-positron emission
tomography) del encéfalo. Si las dos pruebas son positivas, el valor predictivo
positivo para detectar linfoma es de 100% y se puede iniciar el tratamiento específico.
En la actualidad, gracias a las mejorías del tratamiento del VIH, hay pocos pacientes
con enfermedad avanzada por VIH no susceptibles de tratamiento por resistencia del
virus. Por tanto, si se considera que los abordajes paliativos son los más idóneos de
acuerdo con la situación de la infección subyacente por VIH, es esencial obtener la
colaboración de un experto en dicho virus para justificar esta decisión.
Trastornos linfoproliferativos postrasplante
Se producen después del trasplante de órganos sólidos y células hematopoyéticas.
Hay una amplia variedad de trastornos anatomopatológicos, desde las proliferaciones
policlonales dirigidas por el VEB (la mayoría de los casos) hasta los linfomas de
linfocitos B y T VEB+ o VEB−, similares a los que se ven en personas
inmunocompetentes.
Otros trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencias
iatrógenas
Se producen en pacientes tratados con inmunodepresores y se manifiestan como un
espectro desde proliferaciones polimorfas, como el PTLD, hasta el DLBCL. Tiene
una asociación variable con el VEB según la causa subyacente de la inmunodepresión
iatrógena y de la propia presentación del LPD.
ABORDAJE CLÍNICO
Valoración inicial
I. Establecer el diagnóstico correcto.
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II. Confirmación diagnóstica mediante biopsia tisular:
A. Es esencial disponer de material suficiente para realizar los estudios necesarios
para garantizar un diagnóstico exacto.
B. Las biopsias con aguja fina permiten obtener, por lo general, un tejido
inadecuado para estos estudios; se deben evitar para el diagnóstico inicial.
C. Los estudios relevantes para la confirmación diagnóstica suelen incluir los
siguientes:
1. Evaluación de la clonalidad.
2. Estudios inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares.
3. Marcadores de histogenia (origen en linfocitos B o T; en el DLBCL, la
determinación de la histogenia de centros germinales o de otras localizaciones
todavía no forma parte de la asistencia habitual, aunque cada vez es más
importante para desarrollar nuevos tratamientos).
4. La reorganización de los oncogenes puede tener utilidad diagnóstica:
MYC, BCL2 o BCL6 en DLBCL.
t(8;14) o MYC en el BL.
t(14;18) o BCL2 en el FL.
t(2;5) o ALK en el ALCL.
t(11;14) o BCL1 en el MCL.
Trisomía 3 o 18 (linfoma de la zona marginal).
En el futuro cercano después de esta publicación, quizá se necesiten pruebas
para determinar la célula de origen del DLBCL (ABC contra GCB) para
dirigir el tratamiento específico; estas pruebas pueden incluir el estudio
inmunohistoquímico (IHC, immunohistochemistry), GEP o ambos.
D. En algunos tumores (p. ej., linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T y
granulomatosis linfomatoide) hay un exceso de linfocitos T reactivos que puede
oscurecer la pequeña proporción de linfocitos B malignos diagnósticos si se
obtiene un tejido inadecuado.
III. Anamnesis y exploración física.
A. Registrar síntomas asociados con la enfermedad, ganglios linfáticos y tamaño del
bazo.
IV. Estudio para detectar virus, si está indicado por el riesgo o el subtipo de linfoma:
A. Serología del VIH en todos los NHL de comportamiento maligno.
B. Serología del HTLV-1.
C. Serología de los virus de la hepatitis B y C.
V. Evaluación clínica y de laboratorio del funcionamiento de diversos órganos:
A. Biometría hemática completa con diferencial.
B. Incluir recuento de linfocitos CD4 si la infección es VIH+.
1. Análisis químicos sistemáticos de las funciones renal y hepática.
2. LDH (medidor indirecto de la masa tumoral y del pronóstico).
3. Ácido úrico.
4. Microglobulina β2 sérica.
5. Fetoproteína α o gonadotropina coriónica humana β séricas en hombres jóvenes
con masa mediastínica aislada, en los que el diagnóstico diferencial incluye
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tumor de células germinales mediastínico.
Estadificación
A continuación se presenta la evaluación para estadificación previa al tratamiento,
basada en las recomendaciones de Lugano2 para NHL sistémico.
Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, FDG-PET o PET-TC
para linfomas con avidez por FDG-PET (en esencia, todos los tipos histológicos
excepto CLL/SLL, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenström, MF
y NHL de la zona marginal, a menos que haya una sospecha de transformación
agresiva).
La TC se prefiere para NHL que no muestran avidez por FDG-PET.
VI. Biopsias de MO (un resultado positivo en la FDG-PET puede designar enfermedad
en estadio avanzado). Puede considerarse biopsia de la MO en DLBCL aun sin
evidencia de afección de la MO en la PET, si la identificación de datos histológicos
discordantes tiene importancia para el manejo del paciente, o si los resultados
pudiesen alterar el tratamiento. Aún se recomienda biopsia de la MO para
estadificar otros tipos histológicos, principalmente si tiene repercusiones sobre la
terapia.
VII. Debe efectuarse punción lumbar con estudio citológico en pacientes con riesgo de
enfermedad del SNC:
A. DLBCL con LDH alta y con más de un sitio extraganglionar, afección
linfomatosa en la MO o ambas condiciones.
B. Todos los BL.
C. Algunos investigadores recomiendan que todos los casos de linfomas
relacionados con sida (ARL, AIDS-related lymphomas) (independientemente de
sitios en la MO y extraganglionares o del subtipo histológico) se evalúen respecto
a enfermedad del SNC.
El sistema de estadificación de Ann Arbor (Ann Arbor Staging System),
desarrollado inicialmente para pacientes con linfoma Hodgkin, se utiliza en el NHL.
Este sistema no se aplica a la leucemia/linfoma linfoblástico ni a la MF (tabla 16-6).
En la clasificación de Lugano se utiliza una modificación a dicho sistema:
independientemente del estadio, la práctica general consta de tratar a los pacientes
con base en enfermedad limitada (estadios I y II, no voluminosa) o avanzada
(estadios III o IV); la enfermedad voluminosa en estadio II se considera limitada o
avanzada, según se determina por el tipo histológico y varios otros factores
pronósticos.2
Evaluación de la respuesta después del tratamiento
Al finalizar el tratamiento, se debe repetir todos los estudios para la reestadificación.
En general, la reestadificación tras cuatro ciclos está indicada en linfomas de
comportamiento maligno (se debe repetir todas las pruebas alteradas). En los
linfomas de escasa malignidad, la respuesta al tratamiento puede ser más lenta; la
reestadificación se puede realizar con menos frecuencia. La tasa de respuesta puede
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reflejar la sensibilidad del tumor al tratamiento y tener valor diagnóstico. Sin
embargo, no se ha demostrado de manera constante que la PET temprana en el
DLBCL permita predecir la supervivencia. Otro nuevo e interesante método de
imagen es la resonancia magnética ponderada en difusión, que puede dar
características de respuesta temprana similares a la PET-FDG.
Tabla 16-6 Sistema de estadificación de Lugano para linfomas ganglionares
primarios
Estadio
Descripción
Estado extraganglionar
Región de ganglios linfáticos única
Lesión extraganglionar única sin
afección ganglionar
≥2 regiones de ganglios linfáticos en el mismo
lado del diafragma
Estadio I o II con base en la
extensión ganglionar con
afección extraganglionar
contigua limitada
II igual que el anterior con enfermedad
“voluminosa”
No es aplicable
Regiones ganglionares a ambos lados del
diafragma o afección ganglionar por arriba
del diafragma, con afección del vaso
No es aplicable
III
Afección difusa o diseminada de uno o más
órganos extralinfáticos: afección de médula
ósea, hígado, cerebro
No es aplicable
IV
Limitado
I
II
II voluminoso
Avanzado
La extensión de la enfermedad se determina mediante tomografía por emisión de positrones-tomografía
computarizada para linfomas ávidos, y tomografía computarizada para tipos histológicos no ávidos. Las
amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar.
El hecho de si la enfermedad voluminosa en estadio II se trata como enfermedad limitada o avanzada puede
determinarse por el estudio histológico y varios factores pronósticos.
Adaptada, con autorización, de: Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial
evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano
Classification. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(27):3059-3067. Reimpreso, con autorización, ©2014
American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.
La progresión de la enfermedad y la ausencia de respuesta implican un pronóstico
muy negativo. Puede ser necesaria la biopsia de las masas residuales después del
tratamiento para determinar si hay un tumor viable. No se recomienda el seguimiento
sistemático con PET después de haber realizado la reestadificación tras finalizar el
tratamiento.
La evaluación de la respuesta después de las nuevas terapias biológica e
inmunológica es una ciencia en evolución, en la cual no se ha alcanzado un consenso.
Debido a la respuesta inflamatoria que a veces se observa después de iniciar la terapia
con ciertos tipos de tratamiento, como inhibidores de punto de control, en estas
circunstancias los signos en empeoramiento en la FDG-PET o la TC pueden no
necesariamente reflejar la progresión de la enfermedad, y se requiere consulta por
parte de un experto.
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FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos se relacionan con la enfermedad y con el paciente
individual. Los relacionados con la enfermedad son: masa tumoral, estadio, número
de focos de enfermedad extraganglionar y tipo histológico e histogenia (o biología)
tumoral. Entre los relacionados con el paciente están la edad y el estado funcional, y
si padece o no otras comorbilidades que puedan afectar la capacidad de administrar el
tratamiento.
Se han desarrollado una evaluación pronóstica y estrategias de modelado para
predecir la evolución según la presentación clínica. El modelo más utilizado es el IPI
(tabla 16-6), que se desarrolló inicialmente para el NHL de conducta muy maligna,
pero puede aplicarse o adaptarse a otros NHL. Por ejemplo (tabla 16-7), el IPI
folicular (FLIPI, y potencialmente el m7-FLIPI, cuyo modelo incorpora la valoración
de siete mutaciones de genes) y el IPI de células del manto (MIPI) son adaptaciones
con valor pronóstico para los respectivos tipos histológicos de NHL (tabla 16-8). En
el IPI se asigna 1 punto a cada uno de los factores siguientes:
Edad:
IPI y FLIPI: >60 años, 1 punto.
MIPI: 1 punto para 50-59 años, 2 puntos para 60-69 años, 3 puntos para ≥70 años.
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o más:
IPI: 1 punto.
MIPI: 2 puntos.
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LDH por encima de lo normal:
IPI y FLIPI: 1 punto.
MIPI: 0.67-0.99, 1 punto; 1.0-1.49, 2 puntos; ≥1.5, 3 puntos.
Focos extraganglionares:
IPI: ≥2, 1 punto.
FLIPI: >4, 1 punto.
Enfermedad en estadio III o IV:
IPI y FLIPI: 1 punto.
Concentracion de hemoglobina:
FLIPI: <120 g/L, 1 punto.
Leucocitos (106/L):
MIPI: 6.7-9.999, 1 punto; 10.0-14.999, 2 puntos; ≥15.000, 3 puntos.
Se puede asignar un riesgo según la suma de puntos de las diversas características
clínicas. En el IPI ajustado por edades para pacientes menores de 60 años, se asigna 1
punto por cada una de las características siguientes:
Estado funcional de 2 o más.
LDH por encima de lo normal.
Enfermedad en estadio III o IV.
En el LRS, el principal determinante pronóstico ha sido, de forma tradicional, el
recuento de linfocitos CD4. Sin embargo, en los pacientes en quienes el VIH no es
sensible a la cART, los factores del IPI y los factores específicos de linfoma parecen
tener una importancia pronóstica relativamente mayor. Un recuento bajo de linfocitos
CD4 no confiere por sí solo un peor pronóstico cuando se administra tratamiento con
intención curativa. Sin embargo, un recuento muy bajo de linfocitos CD4 aumenta el
riesgo de muerte por otras causas relacionadas con el sida y, salvo que el paciente
experimente un aumento de los linfocitos CD4, este riesgo persiste aun después de
finalizar con éxito el tratamiento del linfoma.
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO
El tratamiento del NHL está guiado por la conducta clínica, la cual depende en gran
parte de la entidad nosológica específica. La conducta clínica, en general, se describe
como insidiosa (o de poca malignidad), maligna o muy maligna. El tratamiento
convencional incluye quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o una combinación
de estas modalidades. Los nuevos tratamientos, como inmunoconjugados,
inmunomoduladores y fármacos dirigidos a dianas moleculares, forman parte de la
práctica cotidiana o son tema de investigaciones en curso. La investigación clínica
que ahora se lleva a cabo mejorará la utilización de los nuevos tratamientos y la
combinación de los mismos para potenciar o sustituir a los tratamientos estándar
actuales.
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PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO: LINFOMAS
INSIDIOSOS DE LINFOCITOS B Y T
La evolución natural se corresponde con un linfoma de crecimiento relativamente
lento, con bajo potencial de curación, pero con una mediana de supervivencia que se
mide en años o decenios. Un 20% de los pacientes no alcanza CR o tiene progresión
de la enfermedad en el transcurso de dos años después de la terapia inicial, y esto se
asocia a mal pronóstico (supervivencia a cinco años de 50%). En cuanto a la
enfermedad sintomática diseminada, muchos expertos recomiendan rituximab en
monoterapia o combinado con CHOP o bendamustina. El ASCT aumenta las tasas de
CR, pero no produce curación. El tratamiento de mantenimiento con rituximab
mejora la PFS, pero no la supervivencia. Otros abordajes que pueden utilizarse en
pacientes con progresión de la enfermedad son fludarabina (combinada con
rituximab, mitoxantrona, ciclofosfamida o sus combinaciones) y radioinmunoterapia
con ibritumomab tiuxetán marcado con itrio 90. Algunos fármacos nuevos, como la
lenalidomida con rituximab, muestran altos RR. Los linfomas de grado 3B se suelen
tratar de manera diferente a los de otros grados, con los mismos tratamientos del
DLBCL. El FL puede progresar con transformación a un DLBCL, lo que casi siempre
precisa tratamiento. En general, el pronóstico es malo después de la transformación.
El tratamiento de la enfermedad transformada se aborda en la sección sobre el
DLBCL.
En la planificación del tratamiento se debe tener en cuenta los factores
pronósticos individuales. Los pacientes con un pronóstico más favorable pueden
beneficiarse menos del tratamiento temprano, comparados con aquellos con peor
pronóstico. Es importante tener en cuenta si el tratamiento previsto mejorará o
empeorará el bienestar del paciente. Si la toxicidad del tratamiento fuera a generar
síntomas cuando no hay ninguno, la espera vigilante puede ser una mejor estrategia.
El rituximab en monoterapia en el FL no tratado previamente permite obtener RR
en hasta 75% de los casos. El mantenimiento con rituximab puede prolongar la
remisión (luego de una mediana de seguimiento de tres años, la duración de la
remisión era de 23 meses frente a 12, a favor del grupo de mantenimiento con
rituximab que recibió 375 mg/m² cada 2 meses hasta cuatro dosis después de la
inducción). El estudio RESORT mostró que para FL con carga tumoral baja, después
de la inducción inicial con rituximab, una estrategia de espera hasta la progresión
para repetir el tratamiento con cuatro ciclos de rituximab, y después repetir esto con
cada progresión subsiguiente, proporcionó el mismo tiempo hasta el fracaso del
tratamiento (y no se asoció con preocupación o ansiedad aumentada del paciente),
pero con cuatro veces menos rituximab en comparación con la administración
continua de rituximab como mantenimiento hasta la progresión.3
El rituximab en monoterapia en el FL tratado previamente permite obtener
respuestas en 50%-60% de los casos, con una mediana de duración de la respuesta de
6-16 meses. El tratamiento con rituximab más CHOP induce CR en hasta 95% de los
FL no tratados previamente; a los 50 meses de seguimiento no se había alcanzado la
mediana de duración de la respuesta. El rituximab combinado con fludarabina
337
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permite obtener resultados similares a los de CHOP más rituximab (aunque la
fludarabina produce una profunda inmunodepresión). En un estudio aleatorizado se
mostró que el rituximab combinado con bendamustina tuvo RR y PFS superiores,
además de menos toxicidad, en comparación con CHOP combinado con rituximab.4
El obinutuzumab proporciona PFS mejorada cuando se combina con quimioterapia,
en comparación con el rituximab con quimioterapia.5 Después del tratamiento inicial,
el mantenimiento con rituximab durante dos años puede mejorar la PFS, pero no la
OS. Además, algunos autores proponen el uso de radioinmunoterapia en la
enfermedad inicial, con tositumomab marcado con yodo-131. En la enfermedad
recurrente, la radioinmunoterapia incluye ibritumomab tiuxetán marcado con itrio-90,
el cual ha sido autorizado por la FDA y se tolera bien. En un estudio aleatorizado,
este fármaco produjo tasas de respuesta objetiva (ORR, objective response rate) y de
CR estadísticamente significativas con significación clínica marginal, aunque no
hubo modificaciones en la duración de la respuesta en comparación con el rituximab
en monoterapia en el NHL de linfocitos B de bajo grado resistente al tratamiento,
folicular o transformado. El tositumomab y el tositumomab marcado con yodo-131
han sido autorizados por la FDA para el tratamiento de pacientes con NHL folicular
que expresa CD20, en casos con y sin transformación, cuando la enfermedad es
resistente al rituximab y ha recurrido tras la quimioterapia. Por tanto, hay un número
elevado de opciones terapéuticas (tabla 16-9).
Los linfomas de escasa malignidad de linfocitos B en estadio I se pueden curar
con una supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) a 10 años de
aproximadamente 50% con radioterapia sola. Debido a la prolongada evolución
natural, es una enfermedad difícil de estudiar. Por ejemplo, en 1984 se inició un
extenso estudio de fase II de más de 100 pacientes, pero no se finalizó y publicó hasta
2003. Se encontró una DFS a 10 años de 76%, lo cual indica que la
radioquimioterapia combinada puede ser superior a la radioterapia sola en la
enfermedad en los estadios I y II. Las bases de datos retrospectivas extensas indican
que la estrategia de observación no pone en peligro la supervivencia, en comparación
con la intervención temprana.
El CLL/SLL se comenta en el capítulo 14. Las opciones de tratamiento
comprenden bendamustina, fludarabina y rituximab, administrados de manera
concurrente o secuencial. Se ha autorizado el alemtuzumab para la enfermedad
resistente a fludarabina, con un RR de un 30%. También se puede utilizar cladribina.
Los nuevos tratamientos con fármacos como los inhibidores de PI3Kδ, la
lenalidomida con rituximab y la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton
transforman el tratamiento de esta enfermedad.
Entre
las
opciones
terapéuticas
iniciales
del
linfoma
linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström están rituximab, ibrutinib,
bortezomib con rituximab o los tratamientos convencionales con fármacos alquilantes
(en especial clorambucilo), con o sin corticoesteroides. En ocasiones, también se
utiliza CHOP. Los análogos de purinas, como fludarabina o cladribina, también son
activos. La RR con el tratamiento de primera línea varía de 38%-85%. La RR con
fludarabina en pacientes tratados previamente varía de 30%-50%. El tratamiento
inicial con rituximab ha producido valores totales de RR de 20%-40%, con riesgo de
338
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incremento de paraproteína IgM. Los datos preliminares indican la utilidad de
fármacos como alemtuzumab y bortezomib. Hay interés en la talidomida y sus
análogos, particularmente lenalidomida y pomalidomida.
En el linfoma extraganglionar asociado con la mucosa de la zona marginal
(MALT), la erradicación eficaz de la infección por H. pylori puede llevar a la
regresión del linfoma y, probablemente, a la curación, un hallazgo muy indicativo de
la etiología bacteriana de dicho tumor. Cuando se asocia con enfermedades
autoinmunitarias (como síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto), puede ser
útil la quimioterapia, con o sin rituximab. El tratamiento local, como la cirugía o la
irradiación regional, puede permitir el control de la enfermedad en un plazo
relativamente largo. La esplenectomía puede estar indicada en el linfoma de la zona
marginal esplénica. Los casos asociados con infección por el VHC pueden remitir
con un tratamiento eficaz para dicho virus.
Tabla 16-9 Tratamiento de los linfomas de escasa malignidad
Quimioterapia combinada
Descripción del tratamiento
CVP
Ciclofosfamida, 400 mg/m2/día PO durante 5 días, días 1-5
(dosis total/ciclo = 2 000 mg/m2)
Vincristina, 1.4 mg/m2 IV el día 1 (dosis máxima/ciclo = 2
mg; dosis total/ciclo = 1.4 mg/m2)
Prednisona, 100 mg/m2/día PO durante 5 días, días 1-5 (dosis
total/ciclo = 500 mg/m2)
El tratamiento se repite cada 21 días
Monoquimioterapia
Descripción del tratamiento
Fludarabina
Fludarabina, 25 mg/m2/día IV durante 5 días, días 1-5 (dosis
total/ciclo = 125 mg/m2)
El tratamiento se repite cada 28 días
Bendamustina
Bendamustina, 50-60 mg/m2 en los días 1-5 cada 28 días; 120
mg/m2 los días 1 y 2 cada 21 días
Rituximab (solo o combinado con otros
fármacos)
Rituximab, 375 mg/m2/semana IV (dosis total/semana = 375
mg/m2)
CVP, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; IV, vía intravenosa; PO, vía oral.
Principios del tratamiento: linfomas de linfocitos B de comportamiento
maligno
Linfoma de células del manto
La mayoría de los pacientes con MCL se presentan con enfermedad en estadio
avanzado. A diferencia de otros linfomas agresivos, es incurable, y en los estudios se
han reportado supervivencias medianas que varían desde cinco hasta más de 12 años.
La variante blástica puede ser más agresiva, con una propensión a afección del SNC
(25%) y supervivencia más corta. En general, el tratamiento de pacientes menores de
60 años de edad difiere del que se suministra a sujetos de edad más avanzada. Puede
haber una ventaja en cuanto a supervivencia en pacientes más jóvenes con estadio IA
339
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o IIA tratados con radioterapia. No hay acuerdo respecto a un estándar de cuidado
único. En pacientes más jóvenes con enfermedad avanzada, la terapia de inducción
seguida por ASCT se ha convertido en un estándar de atención con base en PFS
mejorada, pero sin beneficio demostrado en cuanto a supervivencia. La terapia
incluye CHOP basado en rituximab o regímenes más intensivos, como hiper-CVAD
(ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina [adriamicina] y dexametasona) o periodos
de tratamiento alterno de R-CHOP y R-DHAP (rituximab más dexametasona,
citarabina en dosis altas y cisplatino), seguido por un régimen de condicionamiento
que contiene citarabina en dosis altas, y ASCT. En general, estudios extensos de
grupos cooperativos no han confirmado que el tratamiento más intensivo beneficie a
la población general con MCL, porque muchos pacientes no pudieron finalizar el
abordaje previsto. El bortezomib está autorizado para el tratamiento del MCL
recurrente. Son interesantes las terapias moleculares, como los inhibidores de mTOR
y los inmunomoduladores (p. ej., lenalidomida).
Linfoma de linfocitos B grandes difuso
R-CHOP es el tratamiento estándar con intención curativa en el DLBCL (tabla 1610). En el caso de la enfermedad localizada, muchos expertos recomiendan ciclos
limitados de quimioterapia combinada con radioterapia de campo afectado. El estudio
fase III aleatorizado de R-CHOP versus DA-EPOCH-R, tan largo tiempo esperado,
no mostró una ventaja de este último régimen, y puesto que la estrategia de ajuste de
la dosis aumenta de manera intencional las dosis con base en límites de toxicidad
tolerada, en la actualidad el régimen no se recomienda como terapia inicial para la
mayor parte de los casos de DLBCL.6 Muchos expertos aún recomiendan DAEPOCH-R para PMBCL. La versión de DA-EPOCH-R para DLBCL-VIH persiste
como la opción recomendada en ese entorno: las dosis se ajustan en dirección
ascendente y descendente por ciclo a fin de evitar toxicidad excesiva, así como
dosificación insuficiente. En un metaanálisis en el que se utilizaron datos de pacientes
individuales provenientes de varios estudios clínicos agregados, hubo una ventaja en
cuanto a supervivencia para pacientes VIH+ con DLBCL tratados con el régimen
EPOCH, en comparación con otros regímenes.
Las nuevas terapias son el enfoque actual de estudios fase III aleatorizados en
DLBCL ABC. La adición de ibrutinib o lenalidomida a R-CHOP puede convertirse
en un estándar de atención en esta enfermedad, dependiendo de los resultados de los
estudios.
La terapia de rescate después de la recurrencia tiene su máxima eficacia en
aquellos pacientes cuya enfermedad sigue siendo sensible a la quimioterapia.
Después del tratamiento con regímenes como rituximab, ifosfamida, carboplatino y
etopósido, el ASCT ofrece posibilidades de curación a aproximadamente 50% de los
pacientes. Sin embargo, en la era del rituximab, quienes tienen una recurrencia en los
12 meses siguientes al tratamiento inicial con R-CHOP parecen representar un grupo
con un pronóstico particularmente negativo. En este grupo, la mediana de
supervivencia sin episodios después del ASCT puede estar por debajo de los 12
meses.
340
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Tabla 16-10 Tratamiento estándar del linfoma no Hodgkin de
comportamiento maligno
Quimioterapia
combinadaa
R-CHOP
Descripción del tratamiento
Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1
Ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV el día 1 (dosis total/ciclo = 750 mg/m2)
Doxorrubicina, 50 mg/m2 IV el día 1 (dosis total/ciclo = 50 mg/m2)
Vincristina, 1.4 mg/m2 IV el día 1 (dosis máxima/ciclo = 2 mg; dosis total/ciclo =
1.4 mg/m2)
Prednisona, 50 (mg/m2)/día PO durante 5 días, los días 1-5 (dosis total/ciclo =
250 mg/m2)
El tratamiento se repite cada 21 días
aVéanse
las posibles alternativas en la tabla 16-11.
IV, vía intravenosa; R-CHOP, rituximab con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; PO, vía
oral.
La probabilidad de curación con el tratamiento inicial se puede estimar con
modelos pronósticos, como el índice IPI.
En la enfermedad en estadio I o II, tres ciclos de CHOP más radioterapia del
campo afectado dan lugar a una PFS a cinco años de 77% y una OS de 82%, mejor
que con ocho ciclos de CHOP solo (64% y 72%, respectivamente). Sin embargo, se
utiliza con frecuencia R-CHOP sin radioterapia en la enfermedad en estadio
temprano.
En la enfermedad en estadio avanzado, la OS y la PFS son, a los cinco años con
CHOP, cercanas a 50% y 32%, respectivamente. En estudios aleatorizados se ha visto
que la adición de rituximab el primer día de cada ciclo de CHOP o de algún
tratamiento similar produce una mejora de la supervivencia sin episodios, PFS y OS
en todos los grupos de pacientes. El tratamiento de mantenimiento con rituximab en
el DLBCL no produce mejoría clara cuando el rituximab se administra de forma
simultánea con la quimioterapia. Las posibles alternativas a R-CHOP como
tratamiento de primera línea o de rescate se presentan en la tabla 16-11.
En el DLBCL asociado con VIH se ha descrito un estudio aleatorizado con
potencia insuficiente en el que se comparó CHOP con R-CHOP; en dichos pacientes,
el rituximab no produjo ninguna mejoría debido al aumento de las muertes por
infección. Sin embargo, el exceso de infecciones estaba restringido a los que tenían
recuentos de linfocitos CD4 menores de 50/mm³. La mayoría de los expertos
recomiendan que todos los pacientes infectados por el VIH reciban rituximab si se
prevé un tratamiento con intención curativa. Se recomienda la profilaxis con
antibióticos en quienes tienen recuentos bajos de linfocitos CD4. Como se mencionó,
el régimen DA-EPOCH-R que se basa en el ajuste de la dosis de cada ciclo a fin de
asegurar dosificación adecuada y evitar episodios repetidos de neutropenia
prolongada, se recomienda para linfomas agresivos relacionados con VIH.
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO: LINFOMAS DE
341
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LINFOCITOS B MUY AGRESIVOS
Linfoma de Burkitt/leucemia linfocítica aguda de linfocitos B
La terapia intensiva de corta duración forma la estrategia terapéutica básica con
intención curativa (tabla 16-12). El tratamiento puede producir síndrome de lisis
tumoral, por lo que se debe utilizar profilaxis: alcalinizar la orina con G5A más 100
meq de acetato sódico a una velocidad de 100-150 mL/h, añadir alopurinol, 600
mg/día por vía oral durante dos días y, después, 300 mg/día por vía oral hasta la
resolución del síndrome de lisis tumoral. La quimioterapia intensiva tiene capacidad
curativa en estos tumores. Hoy se considera que el rituximab es una parte estándar del
tratamiento en adultos. Todavía no se ha demostrado que sea útil en niños. En
adultos, los estudios aleatorizados no han permitido determinar el tratamiento. El
régimen combinado CODOX-M/IVAC estratificado por el riesgo se basa en datos de
fase II.5,6 El régimen incluye tres ciclos de CODOX-M en la enfermedad de riesgo
bajo (tablas 16-13 a 16-15). (Todos los siguientes: LDH normal, estado funcional de
la OMS 0 o 1, estadio I o II de Ann Arbor, y ausencia de masas tumorales ≥10 cm.)
En la enfermedad de riesgo elevado (es decir, aquella que no cumple los criterios de
riesgo bajo) se utilizan cuatro ciclos de tratamiento alterno con CODOX-M e IVAC.
Un abordaje alternativo es el régimen de hiper-CVAD con la adición de rituximab.7
Además, datos de estudios fase II multicéntricos apoyan el DA-EPOCH-R como
eficaz en el BL, pero sin la toxicidad más intensiva de los otros regímenes.8 El perfil
de toxicidad favorable puede hacer que su uso sea preferible si un paciente dado no
puede tolerar una terapia agresiva con dosis intensas, más establecida. No obstante,
algunos expertos lo recomiendan para todos los pacientes, en especial los de bajo
riesgo, porque parece tener resultado superior con el régimen DA-EPOCH-R. El
régimen es el enfoque de un estudio clínico nacional que está cerca de completarse
para definir su eficacia en linfoma de Burkitt y en DLBCL positivo para C-MYC.
Tratamiento del linfoma de linfocitos B recurrente y resistente al
tratamiento
Muchos pacientes con NHL precisan tratamiento adicional por recurrencia de la
enfermedad o resistencia al tratamiento. Aunque el FL de grados I y II no es curable,
la quimioterapia en dosis elevadas seguida por trasplante autólogo mejora la PFS. En
los NHL de conducta maligna, cerca de 40%-50% de los pacientes no consiguen la
remisión con quimioterapia convencional. El 30%-40% de los que alcanzan una RC
tendrán una recurrencia. Estos pacientes se pueden beneficiar de la terapia de rescate
(tabla 16-11).3
Tabla 16-11 Regímenes alternativos o de rescate en el linfoma no Hodgkin de
comportamiento maligno
Quimioterapia
combinada
Descripción del tratamiento
R-EPOCH (con
ajuste de la
Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1
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dosis)a
Etopósido, 50 (mg/m2)/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4
(dosis total/ciclo = 250 mg/m2)
(Véase la tabla 1616 para
pacientes VIH+)
Doxorrubicina, 10 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4
(dosis total/ciclo = 40 mg/m2)
Vincristina, 4 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis
total/ciclo = 1.6 mg/m2 [sin límite de dosis])
Prednisona, 60 mg/m2 por dosis PO cada 12 h durante 5 días, los días 1-5 (dosis
total/ciclo = 600 mg/m2)
Ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV el día 5 (dosis total/ciclo = 750 mg/m2)
Filgrastim, 5 μg/kg/día SC comenzando el día 6; continuar hasta ANC 5 000
células/mm³
La dosis del tratamiento se ajusta según el valor mínimo de los neutrófilos y se
repite cada 21 días
CHOEPb
CHOP con etopósido, 100 mg/m2 IV los días 1, 2 y 3
R-ICE
Rituximab, 375 mg/m2 IV 48 h antes del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 1-3
Etopósido, 100 mg/m2 IV los días 3, 4 y 5
Carboplatino, AUC 5: dosis = 5 × (25 + depuración de creatinina) con un máximo
de 800 mg IV el día 4
Ifosfamida, 5 000 mg/m2 mezclado con una cantidad igual de MESNA IV continua
durante 24 h el día 4
R-DHAP
Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1
Cisplatino, 100 mg/m2 en infusión IV continua durante 24 h el día 1 (dosis total/
ciclo = 100 mg/m2)
Citarabina, 2 000 mg/m2 por dosis IV durante 3 h cada 12 h hasta 2 dosis el día 2
(dosis total/ciclo = 4 000 mg/m2)
Dexametasona, 40 mg/día PO o IV durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo =
160 mg/m2)
El tratamiento se repite cada 21-28 días
R-ESHAP
Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1
Etopósido, 40 mg/m2/día durante 1 h IV durante 4 días, los días 1-4 (dosis
total/ciclo = 160 mg/m2)
Metilprednisolona, 250-500 mg/día IV durante 5 días, los días 1-5 (dosis total/ciclo
= 1 250-2 500 mg)
Citarabina, 2 000 mg/m2 IV durante 2 h el día 5 (dosis total/ciclo = 2 000 mg/m2)
Cisplatino, 25 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis
total/ciclo = 100 mg/m2)
El tratamiento se repite cada 21-28 días
R-ACVBP
Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1
Doxorrubicina, 75 mg/m2 IV el día 1
Ciclofosfamida, 1 200 mg/m2 por dosis IV el día 1
Vindesina, 2 mg/m2 IV los días 1 y 5
Bleomicina, 10 mg IV los días 1 y 5
Prednisona, 60 mg/m2/día PO los días 1-5
El tratamiento se repite cada 14 días
aLas
dosis de etopósido, ciclofosfamida y doxorrubicina se pueden aumentar en 20% respecto a la dosis del
ciclo previo, si no hay neutropenia absoluta (ANC <500/mm³) ni trombocitopenia (recuento trombocítico <25
000/mm³).
bSe
han propuesto varios esquemas de aumento de la dosis.
343
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ANC, recuento absoluto de neutrófilos; IV, vía intravenosa; MESNA, 2-mercaptoetanol sulfonatosódico; PO,
vía oral; SC, vía subcutánea.
Tabla 16-12 Resultado en pacientes con linfoma de Burkitt adultos tratados con el
régimen DA- EPOCH- R
Número
PFS (%)
OS (%)
VIH+: 20
84
83
VIH−: 57
88
90
Total: 77
87
88
Seguimiento durante una mediana de 25 meses.
PFS, supervivencia libre de progresión; OS, supervivencia general.
Adaptada de: Dunleavy K, Noy A, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with Burkitt lymphoma:
preliminary report of a multicenter prospective phase II study of DA-EPOCH-R. Blood. 2015;126(23):342342.
344
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Principios de la terapia de rescate
La terapia de rescate para inducir respuesta después de recaída puede reducir de
manera exitosa la carga tumoral lo suficiente como para que la quimioterapia en dosis
altas y el ASCT subsiguientes puedan conferir beneficio clínico considerable. Los
regímenes de rescate como R-DHAP, R-ESHAP (rituximab, etopósido,
metilprednisolona, citarabina y cisplatino) y R-ICE (ifosfamida, carboplatino y
etopósido) son eficaces, y la elección de cuál aplicar se hace con base en las
características del paciente individual. La adición de fármacos dirigidos, como
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ibrutinib (para DLBCL tipo ABC), a esos regímenes puede hacer que éstos sean más
eficaces, y beneficiar más a pacientes que presentan enfermedad con recaída.
La quimioterapia en dosis elevadas y el ASCT pueden tener capacidad curativa en
algunos pacientes cuya enfermedad responde a la quimioterapia de rescate. El ASCT
permite alcanzar la supervivencia a largo plazo en hasta 50% de los pacientes con
DLBCL recurrente sensible a quimioterapia, y en algunos estudios aleatorizados
prospectivos se ha documentado la superioridad del ASCT respecto a la
quimioterapia de rescate en el DLBCL recurrente. Los sujetos con mayores
probabilidades de beneficiarse de ello son aquellos con un IPI de riesgo bajo. Sin
embargo, en la era del rituximab, los que tienen recurrencia después de un
tratamiento con rituximab parecen corresponderse con los pacientes con peor
pronóstico y, en muchos casos, esto hace que el rescate sea menos útil.
El trasplante alogénico aún es un tratamiento en investigación. El SCT no
mieloablativo o de intensidad reducida (RIST, reduced intensity stem cell
transplantation) intenta ejercer efectos inmunitarios frente al tumor sin el riesgo de la
quimioterapia en dosis elevadas. En la mayoría de los casos, esta última no parece
superar la resistencia tumoral. La ingeniería del injerto para mejorar el efecto del
injerto contra linfoma y para reducir las complicaciones de rechazo inverso sigue
siendo un área de investigación activa. En diversos estudios no se ha demostrado de
manera constante un efecto intenso del injerto contra linfoma en la mayoría de los
pacientes.
No se debe excluir de la consideración de un ASCT a los pacientes con infección
por VIH bien controlada con NHL recurrente.
Consideraciones sobre el tratamiento (sistémico) en el linfoma
relacionado con sida
En la actual era del cART eficaz para la infección por VIH, la mayoría de los
pacientes con linfoma infectados por este virus deben recibir un tratamiento similar al
de quienes tienen tumores no relacionados con el virus. Una excepción es que
algunos expertos recomiendan profilaxis del SNC en todos los ARL sistémicos (tabla
16-16).9 Es preferible continuar cART durante la quimioterapia, a menos que el
manejo de la toxicidad requiera suspender de forma temporal los medicamentos
concomitantes (p. ej., en el entorno de toxicidad hepática grave). Los regímenes de
cART preferidos cuando se administra tratamiento para linfoma son aquellos sin
interacciones considerables entre fármacos o toxicidades clínicas que se superponen.
Es mejor que las píldoras combinadas una vez al día, porque contienen reforzadores
farmacocinéticos. También se recomienda evitar regímenes que contienen inhibidor
de proteasa. Los mejores regímenes actuales comprenden inhibidores de la
transferencia de cadenas de la integrasa y una combinación de análogos de
nucleósido, como dolutegravir/abacavir/lamivudina (solo para pacientes negativos
para
HLA-B*5701),
o
dolutegravir/fumarato
de
disoproxilo
de
tenofovir/emtricitabina o tenofovir alafenamida/emtricitabina. Estos regímenes se
toleran bien y tienden a tener menos interacciones entre fármacos.
346
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En circunstancias específicas está justificado suspender el cART de forma
temporal. Por ejemplo, en un sujeto con linfoma de Burkitt y síndrome de lisis
tumoral debe iniciarse terapia definitiva para linfoma de Burkitt, y el cART puede
esperar hasta que el estado fisiológico del paciente permita valorar la administración
de terapia crónica de por vida para enfermedad por VIH.
Linfoma de linfocitos T: principios del tratamiento
Los linfomas de linfocitos T tienden a tener valores de PFS y OS menores que los
linfomas de linfocitos B de comportamiento maligno. La excepción es el ALCL
sistémico, que se encuentra entre los subtipos más curables con tratamiento con
doxorrubicina. El brentuximab vedotín está aprobado por la FDA para la ALCL que
ha mostrado recaída después de un régimen con múltiples fármacos. Algunos
subtipos de linfomas de linfocitos T no tienen potencial de curación y deben tratarse
de manera paliativa, como el ATLL y el linfoma anaplásico cutáneo primario. Otros
subtipos de linfocitos T, como el linfoma inmunoblástico y el PTL, tienen un
potencial curativo bajo con el tratamiento en dosis convencionales y deben ser
incluidos en estudios dirigidos a pacientes de alto riesgo.
Se dispone de corticoesteroides, fármacos alquilantes y bexaroteno para uso
347
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tópico, los cuales se utilizan a menudo. Además de los tratamientos tópicos, en el
CTCL en estadio limitado se utiliza radiación UV, ya sea UVA o UVB, y tratamiento
con haz electrónico cutáneo total (TSEBT, total skin electron beam therapy). El
psoraleno combinado con radiación UVA (PUVA) se asocia a una tasa de CR >90%
y a un intervalo sin enfermedad prolongado en la enfermedad en estadio temprano.
En la enfermedad en estadio avanzado, se ha demostrado la actividad del bexaroteno,
la denileukina diftitox y, de manera más reciente, inhibidores de la histona
desacetilasa (vorinostat y romidepsina han sido autorizados por la FDA para esta
indicación en pacientes tratados previamente). La poliquimioterapia sistémica resulta
poco útil y se reserva sobre todo para pacientes con enfermedad avanzada que ha
recurrido y que no responde a otras intervenciones.
La autorización de los inhibidores de la histona desacetilasa en el CTCL tratado
previamente ha permitido avances en los abordajes terapéuticos sistémicos. El
vorinostat y la romidepsina son fármacos de esta clase con actividad general en el
CTCL.
En la actualidad hay información de estudios clínicos tempranos respecto a que
los inhibidores de punto de control son activos, al menos en algunos subgrupos de
linfomas de células T, y este área de investigación permanece activa.
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
El ATLL no se puede curar. Se recomienda terapia inicial con regímenes tipo CHOP.
La quimioterapia combinada secuencial seguida por zidovudina con IFN-α puede
mejorar la supervivencia.
Referencias
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6. Wilson WH, sin-Ho J, Pitcher BN, et al. Phase III randomized study of R-CHOP versus DA-EPOCH-R and
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alternating with IVAC in adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06
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related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor
biology. Blood. 2003;101:4653-4659.
348
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EPIDEMIOLOGÍA
En Estados Unidos, en 2016 se diagnosticó un estimado de 30 000 pacientes con
mieloma múltiple (MM).1 De acuerdo con el programa Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER), el recuento de prevalencia en ese país fue de 51 930 en
2003,2 y aumentó a 95 688 en 2013.1 Es probable que este incremento se deba a
estudios de laboratorio diagnósticos, práctica de pruebas basadas en estudios de
imagen y terapéutica disponible mejoradas.3 En consecuencia, las tasas de mortalidad
por MM han declinado a un ritmo de 0.8% por año desde 2004 hasta 2013, lo cual es
atribuible en su mayor parte a la disponibilidad de nuevos tratamientos.1
Los factores de riesgo causales son edad más avanzada, género masculino, un
antecedente familiar de MM y origen africano o no hispano.4,5 La edad mediana en el
momento del diagnóstico es de 69 años; la incidencia más alta se observa entre 65-74
años.1 El MM es en extremo raro en personas menores de 30 años de edad, con una
frecuencia reportada de 0.02%-0.3%.6,7 En comparación con los euroamericanos, los
afroamericanos tienen un incremento de más de dos veces del riesgo de MM, inicio
más temprano de la enfermedad y supervivencia mejorada.8,9 La causa putativa
exacta del MM aún es elusiva, pero factores de riesgo ambientales, como exposición
a plaguicidas y a agente naranja, se han enlazado con una incidencia aumentada de
MM; también se ha observado incidencia aumentada en personas que estuvieron
expuestas al derrumbe del World Trade Center.10-13 Pese a aspectos biológicos
complejos de la enfermedad, las tasas de supervivencia en sujetos con MM han
mejorado durante los últimos 15 años en múltiples grupos de edad; el estimado de
supervivencia a cinco años (2006-2012) es de 48.5%.1,14
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA
349
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MÚLTIPLE Y TRASTORNOS DE CÉLULAS
PLASMÁTICAS RELACIONADOS
Antes de 2014, en las pautas de consenso se estipulaba que para satisfacer el
diagnóstico de MM y justificar el inicio de terapia sistémica debía haber daño de
órgano terminal, en forma de los criterios “CRAB” (hipercalcemia, insuficiencia
renal, anemia y enfermedad ósea [bone disease]). En 2014, el International Myeloma
Working Group (IMWG) reconoció el beneficio clínico de tratar a los pacientes con
MM antes de que ocurrieran síntomas, y actualizó los criterios diagnósticos de MM
más allá de los criterios CRAB para incluir tres biomarcadores adicionales en la
categoría de incidentes que definen mieloma: plasma-citosis ≥60% en la médula ósea,
proporción entre cadena ligera libre sérica afectada/no afectada ≥100, con una cadena
ligera libre en el suero afectada >100 mg/dL, o >1 lesión focal identificada en
imágenes de resonancia magnética (IRM).15 Cada uno de estos marcadores confiere
un riesgo de aproximadamente 80% de progresión a MM sintomático en el transcurso
de dos años.
GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE
IMPORTANCIA INDETERMINADA Y MIELOMA
QUIESCENTE
El MM va precedido consistentemente por estados mórbidos precursores
asintomáticos, sea gammapatía monoclonal de importancia desconocida (MGUS,
monoclonal gammopathy of unknown significance) o MM quiescente (SMM,
smoldering MM) (tabla 17-1).16 El riesgo anual de transformación de MGUS a MM
es de 0.5%-1%17-19 por año, y de SMM a MM, de 10% para el primer año, con
declinación a partir de entonces.20 La mayoría de los pacientes con MGUS y SMM
no progresan a MM, y el manejo clínico se fundamenta en la vigilancia sistemática
con interrogatorio, examen físico y análisis de laboratorio (tabla 17-2).21
En modelos de riesgo con el uso de los biomarcadores disponibles, los pacientes
con SMM de alto riesgo tienen un riesgo aumentado de progresión, de 72%-76% a
cinco años.22,23 En un estudio clínico fase III aleatorizado realizado por Mateos y
colaboradores, se comparó el tratamiento con lenalidomida/dexametasona con
tratamiento nulo en 119 pacientes con SMM de alto riesgo, y se encontró que los
pacientes que recibieron la farmacoterapia tuvieron un tiempo retrasado hasta la
progresión (mediana no alcanzada contra 21 meses; razón de riesgos [HR, hazard
ratio] para progresión = 0.18 [P < 0.001]) y tasas de supervivencia general (OS,
overall survival) a tres años mejorada (94% contra 80%; HR para muerte = 0.31 [P =
0.03]).24 Hay estudios clínicos en proceso para confirmar estos resultados, y las
recomendaciones de consenso actuales son ofrecer tratamiento a pacientes con SMM
de alto riesgo únicamente en estudios de intervención clínicos.
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MIELOMA MÚLTIPLE
Aspectos fisiopatológicos y genéticos
Con base en estudios clave que sirven como punto de referencia, se han identificado
varias mutaciones genéticas recurrentes en el MM, entre ellas KRAS, NRAS, TP53,
BRAF y otras.25,26 Es importante que la enfermedad MM de un individuo puede ser
heterogénea desde el punto de vista clonal, y estar constituida de diferentes
poblaciones de subgrupo clonal con composiciones variables de mutaciones.27 Como
se mencionó, el MM surge a partir de MGUS y SMM; sin embargo, con base en
estudios más pequeños, no hay mutaciones identificables únicas asociadas con la
progresión de enfermedad precursora temprana a MM sintomático.28,29 En un estudio
prospectivo, en el cual pacientes con SMM de alto riesgo recibieron tratamiento
basado en carfilzomib, Mailankody y colaboradores llevaron a cabo la secuenciación
del exoma entero en muestras de células plasmáticas de la médula ósea CD138 antes
del tratamiento, basales, en pacientes con SMM de alto riesgo y con MM recién
diagnosticado; no encontraron disimilitud de la frecuencia de mutaciones, sino
diferentes tipos de mutaciones o patrones involucrados.30 Es necesario efectuar más
estudios para confirmar estos datos.
Evaluación inicial
Interrogatorio y examen físico.
Biometría hemática completa con recuento diferencial.
Nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen)/creatinina, electrolitos,
albúmina y calcio.
Lactato deshidrogenasa (LDH) y microglobulina β2 sérica.
Inmunoglobulinas cuantitativas séricas, electroforesis de proteína con
inmunofijación y valoración de cadena ligera libre.
Orina de 24 h para proteína total y electroforesis de proteína con inmunofijación.
Estudio óseo o tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa
(FDG-PET, positron emission tomography), tomografía computarizada (TC) o
imagen por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo o TC con dosis baja de
todo el cuerpo.
Aspirado y biopsia de médula ósea unilateral con estudio inmunohistoquímico,
estudio citogenético o hibridación in situ fluorescente (FISH, fluorescence in situ
hybridization) (que evalúan para hiperdiploidía de cromosomas de número impar,
del 13, del 17p, t(4;14), t(14;16), t(11;14) y amplificación de 1q21), y citometría de
flujo si está disponible (que evalúa marcadores de células plasmáticas aberrantes).
Posiblemente útil: densitometría ósea; biopsia de tejido de plasmacitoma, viscosidad
sérica, proliferación de células plasmáticas, estudio con rojo Congo y de
amiloidosis, reordenamiento de cadena pesada o ligera o ambas, para clonalidad de
célula B, tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte
antigen).
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Estadificación
En 2005, el International Staging System (ISS) definió tres estadios del MM: estadio
I: 1) microglobulina β2 <3.5 mg/dL, y albúmina ≥3.5 g/dL; 2) estadio II: ni estadio I
ni III, y 3) estadio III: microglobulina β2 >5.5 mg/L y cualquier concentración de
albúmina.31 El ISS se actualizó en 2015, después del análisis de datos de más de 4
000 pacientes y 11 estudios, incluidos regímenes con fármacos en su mayor parte
nuevos (tabla 17-3).32 El R-ISS incorporó anormalidades en la FISH y parámetros de
la LDH en los estadios del ISS ya existentes.
Criterios de respuesta
Durante las dos décadas anteriores, el surgimiento de nuevas terapias antimieloma
altamente eficaces ha dado lugar a tasas más altas de respuestas profundas, que se
definen como respuesta completa (CR, complete response/CR estricta (sCR, stringent
CR) y negatividad para enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual
disease).33 Las categorías de respuesta establecidas por el Standard International
Myeloma Workshop Consensus Panel34 son enfermedad progresiva (PD, progressive
disease), enfermedad estable (SD, stable disease), respuesta parcial (PR, partial
response), respuesta parcial muy buena (VGPR, very good partial response), CR y
sCR. Empero, los límites de marcadores de enfermedad convencionales, como
inmunofijación/electroforesis de suero y orina, han desafiado la habilidad para
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cuantificar con precisión la profundidad de la respuesta. Un esfuerzo por caracterizar
más la MRD en el MM ha producido dos enfoques metodológicos principales, la
citometría de flujo multiparamétrica (MFC, multiparametric flow cytometry) y la
secuenciación molecular de última generación (NGS, next-generation molecular
sequencing; tabla 17-4).35 En el método de MFC (dos tubos de ocho colores o un
tubo de 10 colores) se usa una estrategia de compuerta sobre células mononucleares
de la médula ósea para identificar una población de células plasmáticas aberrantes
clonales (requerimiento mínimo >5 000 000 de células para alcanzar una detección de
sensibilidad ≥1 en 105 células).35 La técnica de NGS se fundamenta en la
secuenciación basal (antes del tratamiento) del locus de gen que codifica la
inmunoglobulina de célula plasmática clonal de interés (reordenamientos del gen que
codifica la cadena pesada de inmunoglobulina [IGH, immunoglobulin heavy chain] y
del gen que codifica la cadena ligera k de inmunoglobulina [IGK, immunoglobulin
k]), y detección de la secuencia del gen que codifica la inmunoglobulina específica
para tumor (la recombinación VDJ única) de interés en muestras tratadas
subsiguientes (se requiere una valoración validada con una detección de sensibilidad
al menos ≥1 en 105 células; valoraciones de Adaptive Biotechnologies e Invivoscribe
disponibles en el mercado proporcionan una detección con sensibilidad ≥1 en 106
células). Se anticipa que las plataformas de NGS seguirán en evolución y quizá se
conviertan en el estándar para vigilancia. En la actualidad, ambas técnicas son
aceptadas para evaluar MRD y se han validado en múltiples plataformas de
tratamiento, donde el logro de negatividad para MRD se ha asociado con mejoría
significativa de los resultados clínicos.36-39 En dos estudios de metanálisis
independientes se demostró que la negatividad para MRD se asoció a supervivencia
libre de progresión (PFS, progression-free survival) (HR = 0.41-0.35) y OS (0.570.48) favorables.40,41
Tabla 17-3 Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS)
Tasas de supervivencia general a 5
años (%)
R-ISS
Características
Estadio I
Estadio I del ISSb
CA no de alto riesgob
LDH normal
82
Estadio II
Estadio I o III no R-ISSa
62
Estadio III
Estadio III ISSa, y cualquiera de los que
siguen:
CA de alto riesgob
o
LDH altac
40
a
ISS: estadio I, microglobulina β2 <3.5 mg/L y albumina ≥3.5 g/dL; estadio II, ni estadio I ni estadio III, y
estadio III, microglobulina β2 >5.5 mg/L y cualquier concentración de albúmina.
b
Riesgo alto definido como del (17p), t(4;14) o t(14;16).
c
Mayor que el limite normal superior de laboratorio.
CA, anormalidades cromosómicas en las que se usa hibridación in situ fluorescente en interfase; ISS, Sistema
354
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de estadificación internacional; LDH, lactato deshidrogenasa.
Tomada de: Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple
myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863-2869.
Abordaje de mieloma múltiple recién diagnosticado
Una vez que se ha establecido un diagnóstico de MM, el método general para el
manejo comprende considerar factores médicos y psicosociales cuando se selecciona
un régimen de tratamiento apropiado para el paciente individual. Todos los pacientes
deben valorarse para idoneidad a trasplante autólogo de células progenitoras (ASCT,
autologous stem cell transplant) durante las etapas tempranas de la selección del
régimen de tratamiento. En Estados Unidos, la edad no es un determinante único de la
elegibilidad para trasplante, los factores importantes más bien son la buena forma
física, la fragilidad, las comorbilidades, el deseo de ser objeto de trasplante y redes de
apoyo. Para pacientes elegibles para trasplante, en general se recomienda que las
células progenitoras se recolecten después de cuatro ciclos de terapia inicial, debido a
la toxicidad potencial para estas células que puede asociarse a la exposición continua
a ciertas clases de terapia (lenalidomida).42 La National Comprehensive Cancer
Network (NCCN) ha establecido varios regímenes primarios para MM recién
diagnosticado (tabla 17-5) en entornos tanto de trasplante como sin trasplante.43
Tiene importancia que en varios estudios se ha mostrado el beneficio de regímenes
con tres fármacos, en comparación con aquellos con dos, cuando se consideran
respuestas mejoradas, criterios de valoración clínicos y ausencia de toxicidad tanto en
pacientes que nunca han recibido tratamiento como en quienes han presentado
recaída/resistencia al tratamiento.44-46 Para individuos que no se encuentran en buena
forma física y son frágiles, los médicos pueden considerar reducciones de la dosis de
los regímenes con tres o con dos fármacos, si se considera apropiado en clínica.
Cuando se selecciona un régimen inicial, el número de fármacos no es la única
decisión crucial; más bien, se debe tomar en consideración las comorbilidades
actuales, la facilidad de administración, disponibilidad en el país y el equilibrio entre
eficacia y toxicidad. Para tratamiento inicial, el panel de la NCCN recomienda
fármacos nuevos, entre ellos bortezomib, lenalidomida y ciclofosfamida, en lugar de
elegir otros más antiguos (melfalán, talidomida, vincristina, doxorrubicina), respecto
a los cuales los datos están desactualizados.43 Por ejemplo, en el estudio Frontline
Investigation of Revlimid and Dexamethasone versus Standard Thalidomide (FIRST)
(n = 1 623 pacientes), la lenalidomida/dexametasona continua en comparación con
lenalidomida/dexametasona × 18 ciclos y melfalán/talidomida/prednisona, mostró
superioridad en cuanto a la PFS (25.5 contra 20.7 contra 21.2 meses, HR = 0.72 y
0.70, respectivamente) y OS a cuatro años (59% contra 56% contra 4%,
respectivamente).47
Tabla 17-4 Criterios de respuesta del IMWG
Categorías de respuesta estándar
Recaída clínica
Uno o más de los criterios siguientes:
Enfermedad en empeoramiento o disfunción de órgano terminal
relacionada con neoplasia de células plasmáticas
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Hipercalcemia (11 mg/dL)
Decremento de la hemoglobina ≥2 g/dL
Aumento de la creatinina sérica ≥2 mg/dL desde el inicio de la
terapia
Hiperviscosidad
Recaída desde respuesta
completa
Uno o más de los criterios siguientes:
Reaparición de proteína M en suero u orina mediante inmunofijación
o electroforesis
Aparición de ≥5% de células plasmáticas clonales
Signos de recaída clínica
Recaída desde MRD negativa
Uno o más de los criterios siguientes:
Pérdida del estado negativo en cuanto a MRD (evidencia de células
plasmáticas clonales en la MFC o NGS, o estudios de imagen con
resultados positivos)
Reaparición de proteína M en el suero o la orina mediante
inmunofijación o electroforesis
Aparición de ≥5% de células plasmáticas clonales
Signos de recaída clínica
Enfermedad progresiva
Uno o más de los criterios siguientes:
Aumento de 25% desde el valor de respuesta confirmado más bajo en
uno o más de los siguientes:
Proteína M sérica (el incremento absoluto debe ser ≥0.5 g/dL)
Incremento de la proteína M sérica ≥1 g/dL (si el componente M más
bajo fue ≥5 g/dL)
Proteína M urinaria (el incremento absoluto debe ser ≥200 mg/24 h)
Pacientes sin proteína M:
Diferencia entre concentraciones de FLC afectadas y no afectadas
(el incremento absoluto debe ser ≥10 mg/dL)
Pacientes sin proteína M y concentración de FLC afectada:
Porcentaje de células de la médula ósea independientemente del
estado basal (el incremento absoluto debe ser ≥10%)
Aparición de lesión nueva
Incremento ≥50% desde el punto más bajo de la SPD de >1 lesión
Incremento ≥50% del diámetro más largo de una lesión previa en
>1 cm en el eje corto
Incremento ≥50% en 50% de las células plasmáticas circulantes
(mínimo 200 μL) si ésta es únicamente enfermedad medible
Enfermedad estable
No se satisfacen los criterios para respuesta completa, respuesta parcial
muy buena, respuesta mínima, respuesta parcial o enfermedad
progresiva
Respuesta mínima
Suero: reducción ≥25% pero ≤49% de la proteína M en el suero
Orina: reducción ≥50% pero ≤89% de la proteína M en la orina
Si están presentes en la basal, reducción ≥50% de plasmacitomas de
tejido blando
Respuesta parcial
Suero: reducción ≥50% pero ≤89% de la proteína M sérica
Orina: reducción ≥90% de la proteína M urinaria o <200 mg/24 h
Si no son medibles en el suero o la orina, reducción ≥50% de la
diferencia de FLC afectada y no afectada
Si no son medibles en el suero o la orina, y las FLC no son medibles,
reducción ≥50% del porcentaje de células plasmáticas en la médula
ósea (si la basal es ≥30%)
Si están presentes en la basal, reducción ≥50% de plasmacitomas de
tejido blando
Respuesta parcial muy buena
Detectable en suero y orina mediante inmunofijación pero no
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electroforesis, o reducción ≥90% de la proteína M sérica y la proteína
M urinaria <100 mg/24 h
Respuesta completa
Inmunofijación negativa de suero y orina
Desaparición de cualquier plasmacitoma de tejido blando
<5% de células plasmáticas en la médula ósea
Respuesta completa estricta
Definición de respuesta antes mencionada completa, y
Proporción FLC normal
Ausencia de células plasmáticas clonales mediante estudio
inmunohistoquímico o citometría de flujo (proporción K/L ≤4:1 o ≥1:2
para pacientes κ y λ, respectivamente, después de contar 100 células)
Categorías de enfermedad residual mínima
“MFC” negativa para MRD
Ausencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormales
detectables mediante NGF o aspirado de médula ósea con el uso del
EuroFlow o equivalente estándar, con sensibilidad mínima de 1 en 105
células nucleadas o más alta
“NGS” negativa para MRD
Falta de firma clonal de células plasmáticas en la cual la presencia del
clon es <2 lecturas de secuenciación idénticas obtenidas después de
secuenciar el aspirado de médula ósea, con una sensibilidad mínima de
plataforma (comercial o de otro tipo) de 1 en 105 células nucleadas o
más alta
Estudios de imagen
adicionales negativos para
MRD
Negatividad para MRD mediante MFC o NGS más desaparición de
todas las áreas de captación aumentada de trazador que se encontraron
en la PET/TC basal o en una precedente, o decremento a menos de los
SUV en el fondo común de sangre mediastínico, o decremento menor
que el tejido normal circundante
Negativa para MRD sostenida
Negatividad para MRD en la médula ósea (por medio de NGS o MFC)
y mediante estudios de imágenes, mínimo confirmado de un año de
separación
FLC, cadena ligera libre; IMWG, International Myeloma Working Group; proteína M, proteína monoclonal;
MFC, citometría de flujo multiparamétrica; SUV, valores estandarizados de captación; MRD, enfermedad
residual mínima; NGF, citometría de flujo de última generación; NGS, secuenciación de última generación;
SPD, suma de diámetros perpendiculares.
Datos tomados de: Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al.; International Myeloma Workshop
Consensus Panel 1. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the
International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011;117(18):4691-4695; y Kumar S, Paiva B,
Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal
residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346.
Bortezomib
El bortezomib es un inhibidor de proteasoma reversible, de primera generación, que
interrumpe la capacidad de la célula para degradar productos proteínicos, lo que da
por resultado muerte del tumor de mieloma. El bortezomib puede administrarse en
programas de dosificación semanal (dosis inicial = 1.5 mg/m2) o dos veces a la
semana (dosis inicial = 1.3 mg/m2), como inyecciones por vía intravenosa o
subcutánea. Los efectos secundarios habituales son neuropatía periférica, toxicidad
gastrointestinal, reactivación de herpes zóster y trombocitopenia. Los estudios
demuestran que la dosificación semanal y subcutánea de bortezomib da por resultado
tasas de neuropatía periférica menores, lo que permite tolerabilidad aumentada y
resultados en cuanto a eficacia no inferiores.48,49 La inclusión de bortezomib en
357
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combinación con otros fármacos para MM recién diagnosticado se ha establecido
bien, y se favorece ante todo en pacientes con mutaciones genéticas de alto riesgo e
insuficiencia renal asociada con enfermedad.50-53 En fecha más reciente, el régimen
con tres fármacos —bortezomib, lenalidomida y dexametasona—demostró una
mejoría importante de beneficio clínico en un estudio fase III aleatorizado (Southwest
Oncology Group [SWOG] S0777), en comparación con la lenalidomida y la
dexametasona sola (mejoras de 13 y 11 meses de la PFS y la OS, respectivamente).
Carfilzomib
El carfilzomib es un inhibidor de proteasoma irreversible que actúa sobre el dominio
quimotripsina del complejo de proteasoma. Está aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA), de Estados Unidos, para el tratamiento de MM
recidivante/resistente a tratamiento, para pacientes que recibieron uno o más
tratamientos previos, y se administra como infusiones intravenosas dos veces por
semana; las dosis varían de 20/27-20/56 mg/m2. Los efectos secundarios habituales
son astenia, disminución de los recuentos en la biometría hemática y toxicidad
gastrointestinal (GI)/hepática, mientras que los efectos secundarios graves, pero
infrecuentes, son toxicidades cardiacas e insuficiencia renal aguda. En el estudio
ASPIRE fase III (n = 792), la terapia con carfilzomib, lenalidomida, dexametasona
(CRd) mostró PFS y calidad de vida mejoradas en comparación con bortezomib,
lenalidomida, dexametasona (RVd) en pacientes con MM recidivante (PFS mediana
= 26.3 contra 17.6 meses, P = 0.0001).54,55 Con base en estudios de CRd fase I/II
previos, en los cuales se alcanzaron tasas altas de negatividad para MRD (37%-62%)
en pacientes con MM recién diagnosticado, en un estudio fase III del Eastern
Cooperative Oncology Group, que se encuentra en proceso, se está comparando el
CRd con el RVd en pacientes que nunca habían recibido tratamiento
(NCT01863550).56,57
Lenalidomida
La lenalidomida es un fármaco imida inmunomodulador (IMiD, immunomodulatory
imide drug) cuyo mecanismo de acción comprende la unión a cereblón, una proteína
que regula la degradación de dos miembros de la familia Ikaros importante para el
desarrollo y la diferenciación de células linfoides, Ikaros (IKZF1) y Aiolos
(IKZF3).58 Se administra por vía oral, en dosis diarias que varían de 5-25 mg. Los
efectos secundarios son astenia, citopenias, exantema, diarrea y riesgo aumentado de
tromboembolia. La lenalidomida se ha combinado con dexametasona sola59 o con
otros inhibidores de proteasoma y dexametasona para el tratamiento inicial de MM
(tabla 17-5).
Trasplante
Como se mencionó, para los pacientes elegibles para ASCT, las células progenitoras
deben recolectarse después de cuatro ciclos de quimioterapia primaria de inducción.
Dada la eficacia de la terapia combinada moderna, persisten las controversias
358
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respecto a la cronología del método de ASCT temprano en comparación con el
retardado, y en la actualidad se evalúa en el estudio del Intergroupe Francophone du
Myelome/Dana-Farber Cancer Institute (IFM/DFCI). En un análisis actualizado del
estudio del IFM, efectuado en la reunión de 2015 de la American Society of
Hematology (ASH), los pacientes que recibieron ASCT temprano después de terapia
con RVd alcanzaron CR (58% contra 46%, P < 0.01) y PFS a tres años (61% contra
48%, P < 0.0002) más altas, sin diferencia de la OS a tres años, en comparación con
el grupo que recibió quimioterapia continua con RVd, y tasa más alta de muertes
debidas a toxicidad.66 Es importante que todavía no se han reportado los resultados
del estudio del DFCI. En otros estudios aleatorizados en los que se intenta establecer
la cronología del ASCT no se han usado los regímenes de terapia nuevos
característicos utilizados en Estados Unidos, que quizá no son relevantes para la
población. El papel del ASCT en tándem no está claro, y requiere mayor
investigación. En estudios previos se ha demostrado que un subgrupo de pacientes
que no alcanza una CR o VGPR después del primer trasplante puede obtener
beneficio a partir de un segundo ASCT.67,68 No obstante, los resultados recientes del
estudio StaMINA se presentaron en la reunión anual de la ASH de 2016, y no
demostraron disimilitudes de la PFS o de la OS entre un segundo ASCT,
consolidación de RVd o mantenimiento con lenalidomida.69 En un segundo estudio
fase III aleatorizado, el EMN02/HO95 MM Trial, se mostró que el ASCT en tándem
mejoró la PFS sobre el ASCT único después de inducción con bortezomib,
ciclofosfamida y dexametasona.70
Mantenimiento
Después de la terapia de inducción/consolidación o ASCT, se puede considerar la
terapia de mantenimiento e iniciar con un objetivo de prolongar la durabilidad de la
respuesta. Si bien se han probado varias terapéuticas diferentes en el entorno de
mantenimiento, el agente que ha mostrado beneficio clínico más exitoso es la
lenalidomida por vía oral. En tres estudios aleatorizados fase III (dos después de
ASCT, uno después de inducción sin trasplante, con mediana de seguimiento de 3034 meses), se demostró una mejoría de la PFS mediana entre los pacientes que
recibieron mantenimiento con lenalidomida, en comparación con aquellos sin
mantenimiento (IFM 2005-02: 41 contra 21 meses,71 P < 0.001; Cancer and
Leukemia Group B (CALGB) 1001104: 46 contra 27 meses P < 0.00172; MM-015:
31 contra 14 meses, P < 0.00173). Cabe hacer notar que hubo un riesgo aumentado de
enfermedades malignas primarias secundarias en pacientes que recibieron
mantenimiento con lenalidomida. Si bien el mecanismo aún no se comprende del
todo, el análisis subsiguiente sugiere que el riesgo de enfermedad maligna secundaria
parece estar aumentado en pacientes expuestos a terapia de alquilación, como
inducción con melfalán o ASCT.74 Por último, el bortezomib también se ha
establecido en el entorno de mantenimiento, y algunos estudios sugieren que en
pacientes con anormalidades cromosómicas de alto riesgo el beneficio es extremo, en
comparación con otras estrategias de mantenimiento.51,75
359
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Tabla 17-5 Regímenes primarios para el tratamiento de MM
Régimen
Efectos secundarios
Referencias
Neuropatía, citopenias,
riesgo de TEV,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Neuropatía, neutropenia,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Neuropatía, citopenias,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Citopenias, toxicidad
cardiaca,
estreñimiento,
astenia,
hiperglucemia,
exantema
Trastornos cutáneos,
neutropenia,
trombocitopenia,
neuropatía
Neuropatía, citopenias,
hiperglucemia,
astenia
Neuropatía, citopenias,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Exantema, neutropenia,
trombocitopenia,
astenia, riesgo de
TEV
Infecciones, mucositis,
disminución de los
recuentos sanguíneos,
pérdida de pelo
45, 53, 61,
78
61, 62, 78,
79
52
57, 58
80
46, 63, 64,
81, 82
51
48,60
Neuropatía, citopenias,
riesgo de TEV,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Exantema, neutropenia,
trombocitopenia,
astenia, riesgo de
TEV
Notas: incluye profilaxis
de TEV. Tratar de
incluir agente 3d
Neuropatía, neutropenia,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Citopenias, toxicidad
cardiaca,
estreñimiento,
astenia,
45,53,78
78, 79
57,58
66,83
65
Trasplante
Bortezomib
Lenalidomida
Dexametasona
Bortezomib
Ciclofosfamida
Dexametasona
Bortezomib
Doxorrubicina
Dexametasona
Carfilzomib
Lenalidomida
Dexametasona
Ixazomib
Lenalidomida
Dexametasona
Bortezomib
Talidomida
Dexametasona
Bortezomib
Dexametasona
Lenalidomida
Dexametasona
Bortezomib/talidomida/cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida
Etopósido/dexametasona (VTD-PACE)
Sin trasplante
Bortezomib
Lenalidomida
Dexametasona
Lenalidomida
Dexametasona
Bortezomib
Ciclofosfamida
Dexametasona
Carfilzomib
Lenalidomida
Dexametasona
Carfilzomib
Ciclofosfamida
Dexametasona
Ixazomib
Lenalidomida
Dexametasona
360
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ERRNVPHGLFRVRUJ
hiperglucemia,
exantema
Neutropenia, toxicidad
cardiopulmonar
Trastornos cutáneos,
neutropenia,
trombocitopenia,
neuropatía
Neuropatía, citopenias,
hiperglucemia,
astenia, insomnio
Bortezomib
Dexametasona
NCCN, National Comprehensive Cancer Network; SE, efectos secundarios; TE, elegible para trasplante; TI,
inelegible para trasplante; TEV, tromboembolia venosa.
Adaptada, con autorización, de: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for
Guideline Name V.3.2018. © 2017 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Todos los derechos
reservados. Las NCCN Guidelines® e ilustraciones que aparecen aquí no pueden reproducirse de cualquier
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reciente y completa de las NCCN Guidelines, visite en línea NCCN.org. Las pautas de la NCCN son una obra
en progreso que puede refinarse tan a menudo como queden disponibles nuevos datos importantes. La NCCN
no da garantías de cualquier clase, en absoluto, respecto a su contenido, uso o aplicación, y recusa cualquier
responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier manera.
Terapia de rescate
Durante los últimos 5-10 años se han desarrollado varios fármacos nuevos cuya
aprobación permite expandir el arsenal terapéutico contra MM. Muchos de estos
fármacos tienen mecanismos de acción singulares en comparación con terapias
citotóxicas más tradicionales y las clases inhibidor de proteasoma e IMiD. La diversa
gama de acciones mecánicas permite combinaciones sinérgicas con perfiles de
toxicidad que no se superponen (tabla 17-6). Al seleccionar un régimen de rescate,
los médicos deben considerar el grado de agresividad de una recaída, enfermedades
prexistentes y toxicidades. Los pacientes con MM que presentan recaída/resistencia al
tratamiento también pueden ser candidatos idóneos para un estudio clínico. Los
fármacos previamente usados o un segundo ASCT pueden volver a considerarse, en
especial si la duración de la remisión por el régimen original fue óptima y mayor a un
año.
Pomalidomida
La pomalidomida es un análogo de la talidomida que se administra a diario por vía
oral; las dosis varían de 1-4 mg, y está aprobada para pacientes que han recibido dos
o más líneas de terapia previas (incluso lenalidomida y dexametasona) y progresión
de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores a la última terapia. En un estudio
fase II aleatorizado multicéntrico (n = 221), pomalidomida y dexametasona (Pd) se
compararon con pomalidomida sola; 29% de los casos mostraron una PR igual o
mayor en el grupo que recibió Pd.76 Cabe hacer notar que la población tratada tenía
una mediana de cinco líneas de tratamiento previas, y la refractariedad a la
lenalidomida o la resistencia a la lenalidomida/bortezomib no tuvo repercusiones
sobre el resultado clínico. En el estudio fase III MM-003, la Pd se comparó con
dexametasona sola, y la PFS fue de 4.0 contra 1.9 meses (P < 0.0001),
361
ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
respectivamente.77 En varios estudios más se ha investigado la pomalidomida en
combinación con bortezomib, carfilzomib, ixazomib, ciclofosfamida y anticuerpos
monoclonales.
Ixazomib
El ixazomib es un inhibidor de la proteasoma reversible oral, y es el primero en su
clase aprobado por la FDA en 2015 para uso en MM recidivante/resistente a
tratamiento en pacientes con al menos un episodio de otra terapia previa. Se
administra en dosis iniciales de 4 mg semanalmente, y combinado con lenalidomida y
dexametasona. En el estudio Tourmaline-MM1 (n = 722), la PFS mediana fue más
prolongada en el grupo tratado con ixazomib, lenalidomida y dexametasona, en
comparación con el que recibió placebo, lenalidomida y dexametasona (20.6 contra
14.7 meses, P = 0.01).78
Panobinostat
El panobinostat es un inhibidor de la pan-desacetilasa, y está aprobado para pacientes
con MM con al menos dos líneas de terapia previas, incluso bortezomib e IMiD. Se
administra por vía oral; la dosis inicial es de 20 mg tres veces al día por semana. Los
efectos secundarios habituales son diarrea, vómito, apetito disminuido y citopenias.
En un estudio fase II de un solo grupo, PANORAMA-2, los pacientes que presentaron
recaída y fueron resistentes al bortezomib (n = 55) recibieron tratamiento con
panobinostat, bortezomib y dexametasona, y se observó una tasa de respuesta de
34.5% con igual o mayor PR.79 Sin embargo, con toxicidad importante y una
advertencia de recuadro negro, el tratamiento con panobinostat debe reservarse para
pacientes que son resistentes a IMiD e inhibidores de proteasoma, y que quizá no son
idóneos para tratamiento con las proteínas monoclonales más nuevas.
Daratumumab
El daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 aprobado para el
tratamiento de MM como monoterapia en pacientes que han recibido tres o más
líneas de terapia previas o aquellos con refractariedad doble a PI e IMiD; además,
está aprobado en combinación con lenalidomida o bortezomib para el tratamiento de
pacientes con MM que han recibido una terapia previa. El tratamiento inicia con
infusiones semanales en 16 mg/kg. Los efectos secundarios más frecuentes son
reacciones a la infusión, astenia, trombocitopenia y anemia. Es importante tomar en
cuenta que deben hacerse dos consideraciones prácticas cuando se realizan pruebas de
laboratorio en pacientes que reciben daratumumab. El antígeno CD38 se expresa
sobre eritrocitos, y para los pacientes que reciben transfusiones de eritrocitos, el
daratumumab puede interferir con las pruebas sanguíneas de compatibilidad y dar un
resultado falso positivo en la prueba de Coombs indirecta. Además, el daratumumab
puede comigrar con la banda monoclonal en la electroforesis de proteínas séricas, lo
cual da por resultado una sobrestimación pequeña de la proteína m. En el estudio
Pollux (n = 569), el daratumumab se combinó con lenalidomida y dexametasona
(DRd), y se comparó con estas dos últimas. El grupo tratado con DRd dio una tasa de
362
ERRNVPHGLFRVRUJ
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PFS a 12 meses de 83.2%, en comparación con 60.1% en el grupo testigo (HR para
progresión o muerte = 0.37 [P < 0.001]). Cabe hacer notar que el grupo tratado con
DRd alcanzó una tasa de CR superior a 43%; cerca de 23% obtuvo negatividad para
MRD.80 La combinación de daratumumab, bortezomib y dexametasona se evaluó en
el estudio Castor, fase III (n = 498), y se comparó con el bortezomib y la
dexametasona. El grupo que recibió daratumumab mostró tasas más altas de CR
(19.2% contra 9.0%, P = 0.001) y PFS a 12 meses (60.7% contra 26.9%).81
Tabla 17-6 Regímenes para MM previamente tratado
Regímenes preferidos
Terapia de inducción repetida (si la recaída >6 meses)
Bortezomib/lenalidomida/dexametasona
Carfilzomib/dexametasona
Carfilzomib/lenalidomida/dexametasona
Daratumumab/lenalidomida/dexametasona
Daratumumab/bortezomib/dexametasona
Elotuzumab/lenalidomida/dexametasona
Ixazomib/lenalidomida/dexametasona
Otros regímenes recomendados
Bendamustina/bortezomib/dexametasona
Bendamustina/lenalidomida/dexametasona
Bortezomib/doxorrubicina liposomal
Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona
Carfilzomib/ciclofosfamida/dexametasona
Carfilzomib/dexametasona (semanal)
Lenalidomida/ciclofosfamida/dexametasona
Bortezomib/dexametasona
Daratumumab
Daratumumab/pomalidomida/dexametasona
Elotuzumab/bortezomib/dexametasona
Ixazomib/dexametasona
Ixazomib/pomalidomida/dexametasona
Lenalidomida/dexametasona
Panobinostat/carfilzomib
Panobinostat/bortezomib/dexametasona
Pomalidomida/dexametasona
Pomalidomida/bortezomib/dexametasona
Pomalidomida/carfilzomib/dexametasona
Pomalidomida/ciclofosfamida/dexametasona
Útil en ciertas circunstancias
Dexametasona/ciclofosfamida/etopósido/cisplatino (DCEP)
Bortezomib/talidomida/dexametasona/cisplatino/doxorrubicina (adriamicina)/ciclofosfamida/etopósido
(VTD-PACE)
Ciclofosfamida en dosis altas
MM, mieloma múltiple.
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en progreso que puede refinarse tan a menudo como queden disponibles nuevos datos importantes. La NCCN
no da garantías de cualquier clase, en absoluto, respecto a su contenido, uso o aplicación, y recusa cualquier
responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier manera.
Elotuzumab
El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a SLAMF7 o CS-1, un
antígeno glucoproteína expresado sobre linfocitos citolíticos naturales y plasmáticos.
Está aprobado para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido 1-3 líneas
de terapia. Las dosis iniciales empiezan en 10 mg/kg semanalmente durante los
primeros dos ciclos, y a continuación, cada dos semanas. El fármaco se administra
con lenalidomida y dexametasona, porque su actividad por sí solo es mínima. De
modo similar al daratumumab, el elotuzumab puede interferir con los resultados de la
electroforesis de proteína. En el estudio ELOQUENT-2 (n = 646) se demostró una
PFS mediana mejorada en el grupo tratado con lenalidomida y dexametasona
combinadas con elotuzumab, en comparación con lenalidomida y dexametasona solas
(19.4 contra 14.9 meses, P < 0.001).82
RESUMEN
En el transcurso de los últimos dos decenios, los avances en el diagnóstico y la
terapéutica han mejorado mucho los resultados clínicos para pacientes con MM, lo
cual ha llevado a un cambio de paradigma en el manejo de la enfermedad. En el
pasado, las reglas más antiguas sugerían que se debía esperar a que los pacientes
presentaran daño de órgano terminal CRAB sintomático antes de considerar terapia.
Los criterios diagnósticos de MM han pasado por una “restructuración de su
clasificación”, la cual reconoce que los pacientes con MM temprano con
características definidas de biomarcador de alto riesgo pueden beneficiarse del
tratamiento (antes de la aparición real de síntomas). En otras fronteras de
investigación, los esfuerzos se han centrado en caracterizar la evolución natural del
MM con base en mutaciones genéticas y herramientas diagnósticas avanzadas, al
medir MRD baja. En el área terapéutica, se han aprobado diferentes clases mecánicas
de fármacos que están expandiendo el arsenal más allá de los inhibidores de
proteasoma e IMiD, a otras vías. El elotuzumab y el daratumumab son los primeros
anticuerpos monoclonales aprobados para MM, lo que ha dado lugar a una nueva
manera de establecer al MM como objetivo, mientras que en estudios clínicos en
proceso se investiga el bloqueo de punto de control inmune y células CAR-T para
desencadenar una mejor respuesta basada en mecanismos inmunitarios contra MM.
Varias preguntas quedan sin responder, incluso el desarrollo de nuevos inhibidores de
vía, el papel del trasplante en la terapéutica moderna y la secuenciación o cronología
de regímenes aprobados. Estas preguntas se abordan en estudios clínicos de
investigación que se encuentran en proceso.
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El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem
cell transplantation) es una modalidad terapéutica potencialmente curativa muy
utilizada en el tratamiento de algunas neoplasias hematológicas y en diversos
padecimientos no malignos. El HSCT autólogo (auto-HSCT) supone en general la
administración de quimioterapia en dosis elevadas seguida por la infusión de células
progenitoras hematopoyéticas obtenidas del receptor antes de la terapia de ablación.
Por otro lado, el HSCT alogénico supone la infusión de células progenitoras
hematopoyéticas de un donante, emparentado o no, con compatibilidad total o parcial
de los antígenos leucocíticos humanos (HLA, human leukocyte antigen), después del
acondicionamiento mieloablativo o el acondicionamiento de intensidad reducida
(RIC, reduced intensity conditioning) del receptor.
TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYÉTICAS AUTÓLOGO
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas autólogo (auto-HSCT) se
desarrolló para superar la toxicidad hematopoyética mortal asociada con la
quimioterapia en dosis elevadas utilizada para tratar neoplasias sensibles.1,2 Se ha
establecido con claridad la utilidad del auto-HSCT en el tratamiento del mieloma
múltiple y del linfoma no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma) de
comportamiento maligno. El entusiasmo inicial por este abordaje en tumores sólidos,
como los cánceres de mama, ovario y pulmón metastásicos, ha quedado atenuado por
la ausencia de resultados beneficiosos respecto a los tratamientos convencionales en
estudios aleatorizados y prospectivos. Se sigue explorando la utilidad del auto-HSCT
en el neuroblastoma y el sarcoma de Ewing.
Consideraciones generales
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La mayor parte de los auto-HSCT se realizan utilizando células progenitoras de
sangre periférica (PBSC, peripheral blood stem cells) obtenidas después de la
movilización con factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF,
granulocyte-colony-stimulating factor), con o sin cebado con quimioterapia o
plerixafor. El potencial curativo reside exclusivamente en la capacidad de la
quimioterapia en dosis elevadas para erradicar la neoplasia subyacente; contrario al
trasplante alogénico, en el auto-HSCT no se genera ningún efecto de injerto contra
tumor (GVT, graft-versus-tumor) de mecanismo inmunitario. El régimen
quimioterápico en dosis elevadas utilizado debe adaptarse a la neoplasia que se trata
de acuerdo con su perfil de sensibilidad; por ejemplo, el melfalán (200 mg/m²) es el
fármaco de acondicionamiento en dosis elevada más utilizado en pacientes con
mieloma múltiple sometidos a auto-HSCT.
Las infecciones relacionadas con la neutropenia y la inmunodepresión inducidas
por quimioterapia, además de los efectos tóxicos extramedulares de los
quimioterápicos en dosis elevadas, explican la mayoría de las complicaciones que se
producen después del auto-HSCT. Hay menor riesgo de mortalidad relacionada con el
tratamiento (TRM, treatment-related mortality) que en el HSCT alogénico,
habitualmente menor de 5% en la mayoría de las series.
La contaminación del producto de células progenitoras por células malignas
puede limitar los efectos beneficiosos de la quimioterapia en dosis elevadas. Los
intentos de purgar las células tumorales que contaminan los injertos hematopoyéticos
mediante selección de células CD34+ o mediante incubación in vitro del injerto de
células progenitoras con fármacos citotóxicos, siguen siendo objeto de investigación
y su beneficio es cuestionable.
Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
autólogo
Auto-HSCT en neoplasias hematológicas
Mieloma múltiple En estudios extensos de fase II se han demostrado tasas elevadas
de respuesta (respuesta completa [CR, complete response] de 30%-50%) y tasas de
supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) y de supervivencia global
(OS, overall survival) impresionantes (mediana >5 años). En estudios de fase III
aleatorizados en pacientes relativamente jóvenes (<65 años de edad) se han
observado mayores tasas de respuesta, DFS y OS con el auto-HSCT que con la
quimioterapia convencional.3
En varios estudios aleatorizados y prospectivos se ha comparado el auto-HSCT
consecutivo o en tándem con auto-HSCT único. Aunque en algunos estudios se ha
observado una mejoría de la DFS (pero no de la OS) con el abordaje en tándem, en
otros estudios multicéntricos extensos también se observó una mejoría de la
supervivencia con el auto-HSCT en tándem. En los análisis de subgrupos se ha
observado que la mejoría de la supervivencia es mayor en pacientes que no consiguen
una CR o una respuesta parcial muy buena después del primer auto-HSCT.
También se ha comparado el auto-HSCT en tándem con el auto-HSCT seguido
370
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por HSCT alogénico de intensidad reducida o no mieloablativo, con un estudio
aleatorizado que mostró una mayor OS y supervivencia sin progresión (PFS,
progression-free survival) con este último abordaje. Sin embargo, en un estudio
aleatorizado que se llevó a cabo a través de la Clinical Trials Network (CTN) con más
de 700 pacientes, no se observaron diferencias de PFS y OS a tres años entre los
pacientes que recibieron un auto-HSCT en tándem y los que recibieron un trasplante
autólogo/alogénico en tándem. Además, se encontró una TRM significativamente
mayor en el último grupo.4
Hoy se considera que el auto-HSCT es el tratamiento estándar de primera línea en
pacientes jóvenes (<65 años de edad) con mieloma y se asocia a tasas de CR a largo
plazo de 5-10%. El melfalán (200 mg/m²) es el régimen preparatorio más utilizado. El
papel del auto-HSCT en tándem no está definido con claridad, aunque este método
parece ser beneficioso para algunos subgrupos de pacientes. Debido a datos recientes
que no muestran claro beneficio en cuanto a supervivencia con un método inicial de
trasplante autólogo/alogénico, así como al advenimiento de nuevos fármacos
altamente activos contra el mieloma —como lenalidomida, pomalidomida,
bortezomib, carfilzomib, daratumumab y elotuzumab—, persisten las controversias,
que son cada vez mayores, respecto al papel del trasplante alogénico en esta
enfermedad. Si bien el auto-HSCT se mantiene como un estándar de cuidado para
pacientes con mieloma, la fuerte actividad antitumoral de estos fármacos más nuevos
ha llevado a una revaloración del papel del auto-HSCT en el manejo de esta
enfermedad. En varios estudios que se encuentran en proceso se intenta determinar si:
Las combinaciones de fármacos antimieloma más nuevos como terapia inicial
pueden suplantar al auto-HSCT como estándar de cuidado en la mayoría de los
pacientes.7,8
La integración de estos fármacos en el algoritmo terapéutico puede potenciar o
ampliar los beneficios derivados del auto-HSCT.
Nuevos datos indican que la terapia de inducción previa al trasplante con
bortezomib, además de la consolidación postrasplante con diversas estrategias, podría
mejorar el resultado general asociado con el auto-HSCT.9
Linfoma Los linfomas se encuentran entre las indicaciones más frecuentes del autoHSCT, cuya utilidad se ha observado con la máxima claridad en la enfermedad de
Hodgkin quimiosensible y en el NHL de malignidad intermedia y elevada. El autoHSCT se asocia con una mayor supervivencia sin episodios (EFS, event-free survival)
y a una mayor OS en pacientes con NHL de malignidad intermedia y alta, recurrente
pero quimiosensible, que el tratamiento de rescate convencional.10 En un estudio
aleatorizado, se observó que el tratamiento inicial con auto-HSCT puede beneficiar a
algunos pacientes con NHL de malignidad intermedia y alta, en comparación con la
quimioterapia estándar con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
(CHOP).
Entre los pacientes con enfermedad de Hodgkin, los que presentan enfermedad
quimiosensible en la primera recurrencia tienen una mayor EFS con auto-HSCT, en
comparación con la quimioterapia de rescate estándar. Aquellos con enfermedad
progresiva primaria (quienes tienen progresión durante la quimioterapia de primera
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línea) también se pueden beneficiar del auto-HSCT como parte del régimen de
rescate.
La incorporación de anticuerpos terapéuticos, como rituximab (anti-CD20), a los
regímenes terapéuticos de primera línea ha mejorado de forma significativa la
capacidad de tratar varios subgrupos de NHL. Aún se debe determinar la utilidad del
auto-HSCT en la era de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los linfocitos
B.
Leucemia mieloide aguda El auto-HSCT se ha utilizado como tratamiento
posremisión en la leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) en
primera remisión completa (CR1) y para después de una recurrencia. Se ha observado
una mejoría de la DFS en estudios de fase III en pacientes en CR1, pero no de la OS,
en comparación con el tratamiento posremisión convencional. Se necesitan más
estudios para aclarar cuáles subgrupos se pueden beneficiar del auto-HSCT.
Auto-HSCT en tumores sólidos
El conocimiento de que en algunas neoplasias se producían respuestas a la
quimioterapia dependientes de la dosis llevó a la investigación de la quimioterapia en
dosis elevadas seguida por auto-HSCT para el tratamiento de tumores sólidos. Debido
a los resultados negativos de estudios de fase III, el auto-HSCT se ha abandonado en
gran medida en el tratamiento de algunas neoplasias (concretamente, el cáncer de
mama metastásico), aunque se sigue investigando en otros tipos de tumores sólidos,
como el rabdomiosarcoma.
Cáncer de mama Aunque los prometedores resultados de los estudios de fase II en
pacientes con cáncer de mama metastásico prepararon el camino para estudios
aleatorizados de fase III de auto-HSCT, en estos últimos, de mayor tamaño, no se
observó un beneficio inequívoco. En al menos siete estudios extensos se ha
comparado el auto-HSCT con la quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de
mama metastásico. En seis de ellos se observó una mayor EFS con el auto-HSCT,
pero en ninguno se produjo una mejoría de la OS.11 Se obtuvieron resultados
similares en pacientes con cáncer de mama de riesgo elevado a quienes se realizó
auto-HSCT coadyuvante. Debido a la ausencia de mejoría de la supervivencia y a la
mayor toxicidad, hay poco entusiasmo por seguir estudiando el auto-HSCT en el
cáncer de mama.
Tumores de células germinales En estudios de fase II de auto-HSCT en tumores de
células germinales recurrentes o resistentes al tratamiento se han obtenido tasas de
respuesta de 40%-65%, con tasas de supervivencia a largo plazo de 15%-40%. Los
pacientes con enfermedad progresiva o concentraciones de gonadotropina coriónica
humana mayores a 1 000 UI/L en el momento del trasplante, tumores mediastínicos
primarios y tumores resistentes al tratamiento con cisplatino tienen peor evolución y
es posible que no se beneficien del auto-HSCT. En un informe intermedio de un
estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se observó que el
auto-HSCT no se asociaba a mejoría respecto a la quimioterapia de rescate estándar
en individuos en quienes había fracasado la quimioterapia con cisplatino.
Se considera que el auto-HSCT es una opción para el rescate de determinados
pacientes en la primera recurrencia o en una recurrencia posterior, aunque en estudios
372
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aleatorizados de fase III no se ha observado el efecto beneficioso inequívoco de la
quimioterapia en dosis elevadas respecto a la quimioterapia convencional.12
El auto-HSCT no es adecuado para el tratamiento inicial de los tumores de células
germinales; en varios estudios aleatorizados de fase III se han visto resultados
similares para la quimioterapia convencional y el auto-HSCT en pacientes con
tumores de células germinales con características de riesgo elevado.13
Otros tumores Los datos disponibles no indican un efecto beneficioso evidente del
auto-HSCT en los cánceres de ovario y pulmón. Cuando se administra después de un
ciclo inicial de quimioterapia de inducción estándar, el auto-HSCT parece mejorar la
DFS a corto plazo en el neuroblastoma de riesgo elevado, en comparación con la
quimioterapia de mantenimiento en dosis convencional. Sin embargo, en un extenso
estudio aleatorizado no se demostró mejoría de la supervivencia en pacientes que
recibieron un auto-HSCT.
Algunos pacientes con sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primordial y
algunos otros sarcomas de tejidos blandos pueden beneficiarse de la quimioterapia en
dosis elevadas. Mientras no haya datos que confirmen la mejoría de la supervivencia,
se debe tratar a los pacientes con auto-HSCT solo en el contexto de un ensayo clínico.
TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYÉTICAS ALOGÉNICO
El HSCT alogénico puede curar a los pacientes con neoplasias hematológicas
avanzadas resistentes a la quimioterapia.14-16 Los primeros HSCT alogénicos
exitosos en humanos se describieron en 1968. Dichos trasplantes se efectuaron en
niños con inmunodeficiencias congénitas, utilizando células progenitoras de donantes
que eran familiares con antígenos HLA compatibles. En los primeros años tras la
introducción del HSCT alogénico, los síndromes de inmunodeficiencia y los
padecimientos de la hematopoyesis constituían las principales indicaciones del
procedimiento. Con el mejor conocimiento del efecto de injerto contra leucemia
(GVL, graft-versus-leukemia) y de su potencial curativo, las neoplasias
hematológicas malignas se han convertido en la indicación más frecuente del HSCT
alogénico. El número de trasplantes efectuados en todo el mundo sigue en aumento;
cada año se llevan a cabo >25 000 HSCT alogénicos para una amplia gama de
trastornos, tanto malignos como no malignos.
Indicaciones del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
alogénico
El HSCT alogénico se ha utilizado como modalidad terapéutica potencialmente
curativa en enfermedades tanto malignas como no malignas (tabla 18-1). En la
actualidad, la indicación más frecuente (>75%) es una neoplasia hematológica
subyacente (las más frecuentes son leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica
aguda síndromes mielodisplásico [MDS, myelodysplastic syndrome] y NHL). Entre
las enfermedades no malignas que se pueden curar mediante HSCT están las
373
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alteraciones de la hematopoyesis (p. ej., anemia aplásica [AA]), los síndromes de
inmunodeficiencia (p. ej., enfermedad de Chédiak-Higashi y síndrome de
inmunodeficiencia combinada grave), los padecimientos congénitos de la
hematopoyesis (p. ej., talasemias) y las metabolopatías congénitas (p. ej.,
mucopolisacaridosis).17,18 La introducción de nuevas opciones terapéuticas altamente
eficaces para determinadas enfermedades (como los inhibidores de tirosina cinasa) y
las mejoras del perfil de toxicidad asociado con el HSCT han alterado el papel del
trasplante alogénico en enfermedades como leucemia mieloide crónica (CML,
chronic myelogenous leukemia) y leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic
lymphocytic leukemia).
Potencial antileucémico del trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas alogénico: principios subyacentes
En los decenios de 1960-1970 se consideraba en general que el HSCT alogénico era
un método para garantizar la reconstitución o sustitución inmunohematopoyéticas
después de la administración de dosis elevadas de quimioterapia, con o sin
radioterapia. Esta premisa aún se aplica al tratamiento de enfermedades no malignas,
en las que el principal objetivo es aportar componentes celulares normales para
sustituir o rectificar una carencia subyacente. En el caso de las neoplasias
hematológicas, inicialmente se consideraba que el régimen preparatorio o de
acondicionamiento con elevada intensidad de dosis era fundamental para la
erradicación de la neoplasia subyacente, y las células progenitoras del donante con
compatibilidad de HLA se utilizaban simplemente para revertir la ablación mortal de
la médula ósea (MO). Sin embargo, de forma subsecuente se ha hecho más evidente
que la capacidad de generar un efecto contra la neoplasia mediado por el sistema
inmunitario del donante, denominado GVL o GVT, es fundamental para el éxito en la
erradicación de las neoplasias después del HSCT alogénico. Las siguientes
observaciones clínicas han aportado datos incontrovertibles de la existencia de efecto
de GVL y ponen de manifiesto que los linfocitos T del donante median dicho
efecto:14-16,19-21
Disminución del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes que
experimentan enfermedad de injerto contra anfitrión (GVHD, graft-versus-host
disease) crónica.
Aumento del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes sometidos a
trasplante con reducción del número de linfocitos T.
Aumento del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes que reciben
aloinjertos de donantes gemelos univitelinos, en contraposición con trasplantes de
familiares que no lo son.
Posibilidad de retirar la inmunodepresión o las infusiones de linfocitos del donante
(DLI, donor lymphocyte infusions), o ambas, puede inducir una remisión sostenida
en pacientes con ciertas neoplasias con una recurrencia después del trasplante.
El reconocimiento de GVL ha llevado al desarrollo de regímenes de
acondicionamiento de tipo RIC o no mieloablativos, en los cuales la DFS depende en
gran medida de la generación de respuestas antitumorales mediadas por el sistema
374
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inmunitario del donante.
Planificación del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
alogénico
El HSCT alogénico es un procedimiento complejo que precisa una planificación
cuidadosa y un abordaje multidisciplinario del tratamiento del paciente. Se debe
considerar factores como la edad del paciente, su estado funcional, la enfermedad
subyacente y su estatus, así como la disponibilidad de donantes, antes de tomar
decisiones sobre el tipo de trasplante a realizar (p. ej., mieloablativo convencional o
no mieloablativo) y el régimen para la profilaxis de la GVHD.
Tabla 18-1 Indicaciones para el trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas
Leucemias agudas
Leucemia linfoblástica aguda (ALL)
Leucemia mieloide aguda (AML)
Leucemias crónicas
Leucemia mieloide crónica (CML)
Leucemia linfocítica crónica (CLL)
Leucemia mieloide crónica juvenil (JCML)
Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
Síndromes mielodisplásicos
Anemia resistente al tratamiento (RA)
Anemia resistente al tratamiento con sideroblastos
en anillo (RARS)
Anemia resistente al tratamiento con exceso de
blastos (RAEB)
Anemia resistente al tratamiento con exceso de
blastos en transformación (RAEB-T)
Leucemia mielomonocítica crónica (CMML)
Trastornos de células progenitoras
Anemia aplásica (grave)
Anemia de Fanconi
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Aplasia eritrocítica pura
Trastornos mieloproliferativos
Mielofibrosis aguda
Metaplasia mieloide agnógena (mielofibrosis)
Policitemia vera
Trombocitosis esencial
Trastornos linfoproliferativos
Linfoma no Hodgkin
Enfermedad de Hodgkin
Trastornos de los fagocitos
Síndrome de Chédiak-Higashi
Enfermedad granulomatosa crónica
Carencia de actina de neutrófilos
Disgenesia reticular
Metabolopatías hereditarias
Mucopolisacaridosis (MPS)
Síndrome de Hurler (MPS-IH)
Síndrome de Scheie (MPS-IS)
Alteraciones de los histiocitos
Linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar
Histiocitosis X
Hemofagocitosis
Alteraciones hereditarias de los eritrocitos
Talasemia mayor β
Enfermedad drepanocítica
Alteraciones hereditarias del sistema
inmunitario
Ataxia-telangiectasia
Síndrome de Kostmann
Disminución de la adhesión leucocítica
Síndrome de DiGeorge
Síndrome de linfocito desnudo
Síndrome de Omenn
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)
SCID con carencia de adenosina desaminasa
SCID con ausencia de linfocitos T y B
SCID con ausencia de linfocitos T, con linfocitos
B normales
Inmunodeficiencia común variable
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma
X
Otras alteraciones hereditarias
Síndrome de Lesch-Nyhan
Hipoplasia del cartílago-cabello
Trombastenia de Glanzmann
Osteopetrosis
Alteraciones hereditarias de los trombocitos
Amegacariocitosis/trombocitopenia congénita
Alteraciones de células plasmáticas
Mieloma múltiple
Leucemia de células plasmáticas
Macroglobulinemia de Waldenström
Otras neoplasias
Cáncer de mama
Sarcoma de Ewing
Neuroblastoma
375
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Síndrome de Hunter (MPS-II)
Síndrome de Sanfilippo (MPS-III)
Síndrome de Morquio (MPS-IV)
Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI)
Síndrome de Sly, carencia de glucuronidasa β-C
(MPS-VII)
Adrenoleucodistrofia
Mucolipidosis II (enfermedad de células I)
Enfermedad de Krabbe
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Enfermedad de Wolman
Leucodistrofia metacromática
Carcinoma de células renales
Adaptada de la lista de indicaciones de trasplante suministrada por el National Marrow Donor Program
(NMDP).
Evaluación de los receptores del trasplante
El grado de compatibilidad de HLA entre donante y receptor es uno de los factores
más importantes que afectan al resultado después del HSCT. La evaluación del
receptor del trasplante comienza con el estudio de HLA y la búsqueda de un donante
adecuado. Al inicio, esta búsqueda se centra en identificar un familiar con
compatibilidad alélica en los locus HLA-A, HLA-B y HLA-DR. Si no se dispone de
un familiar que pueda ser un donante adecuado, se puede buscar un donante
emparentado haploidéntico, un donante no emparentado compatible (MUD, matched
unrelated donor) o una unidad de sangre del cordón umbilical de un donante no
emparentado con compatibilidad HLA, por medio del National Marrow Donor
Program (NMDP).
Debe llevarse a cabo una anamnesis y una exploración física completas, con
énfasis en el diagnóstico subyacente y en su tratamiento, en los problemas médicos
concomitantes, el estado funcional, los antecedentes de transfusiones y cualquier
antecedente de infecciones oportunistas (en particular, micóticas). Se debe valorar el
funcionamiento de los órganos principales, incluso pruebas funcionales pulmonares y
una evaluación cardiaca completa. También es necesario un estudio serológico para
detectar la exposición previa a citomegalovirus (CMV), virus del herpes, de EpsteinBarr (VEB), de la hepatitis, de la inmunodeficiencia humana (VIH), toxoplasmosis y
varicela. Se necesita asesoramiento para centrarse en los posibles beneficios y riesgos
del trasplante, en la necesidad de un cuidador encargado del paciente y, cuando
proceda, en las perspectivas en relación con la fertilidad.
Identificación de un donante adecuado
Donante emparentado compatible: aproximadamente un tercio de los pacientes a
los que se realice cribado tendrán un familiar con compatibilidad HLA que pueda
ser el donante. Aunque se pueden utilizar donantes con una compatibilidad HLA
inferior a completa (10/10), la mayor disparidad de los antígenos HLA aumenta el
riesgo de rechazo del injerto y de GVHD.
Donante singénico: los trasplantes entre gemelos idénticos se realizan pocas veces
debido a que su disponibilidad es poco frecuente. También es importante considerar
376
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que los grados elevados de histocompatibilidad (incluidos los antígenos de
histocompatibilidad menores) en este entorno minimizan los efectos clínicamente
significativos de GVL. Los donantes singénicos son más deseables en el trasplante
por enfermedades no malignas adquiridas (como la AA grave [SAA, severe AA]),
en las que no es necesario el efecto de GVL.
Donante no emparentado compatible: hay más de 25 millones de donantes en
registros de todo el mundo. Las búsquedas realizadas a través del NMDP
identificarán, por lo general, donantes adecuados para aproximadamente dos tercios
de los caucásicos, aunque para algunos grupos minoritarios es mucho más difícil
encontrar donantes compatibles debido a la mayor diversidad de HLA. El proceso
se debe iniciar lo antes posible, porque el tiempo hasta el trasplante una vez que la
búsqueda inicia suele ser de 2-4 meses. Para un determinado grado de disparidad
HLA entre el donante y el receptor, el riesgo de GVHD y de rechazo del injerto es
mayor con donantes no emparentados que con emparentados.
Donante haploidéntico: la mayoría de los pacientes tienen un hermano, un
progenitor o un hijo con un haplotipo HLA compatible que podría ser donante.
Históricamente, los trasplantes de donantes haploidénticos se asocian a una mayor
incidencia de GVHD, por lo que es necesario reducir el número de linfocitos T para
prevenir una GVHD potencialmente mortal. En estudios recientes en los que se
utilizó ciclofosfamida como un método para inducir agotamiento de células T in
vivo después de trasplante de MO o de PBSC haploidéntico, se han mostrado
resultados alentadores con incidencias notoriamente bajas de GVHD tanto aguda
como crónica. En varios estudios retrospectivos recientes se han reportado
resultados comparables del trasplante, incluso DFS con MO haploidéntica con el
uso de ciclofosfamida después de trasplante, según se observa con trasplantes de
MUD y de sangre de cordón.22,23 Con base en estos resultados promisorios se lleva
a cabo un estudio aleatorizado en el que se compara el trasplante de sangre de
cordón con trasplante de MO haploidéntica, con ciclofosfamida después del
trasplante, por medio de la CTN.
Células del cordón umbilical: la sangre obtenida de la placenta en el momento del
parto se puede utilizar como fuente de células progenitoras hematopoyéticas.
Aunque los trasplantes de sangre del cordón umbilical se asocian a una menor
incidencia de GVHD (a pesar de incompatibilidad HLA), su uso generalizado está
limitado por un mayor riesgo de fracaso del injerto debido al pequeño número de
células progenitoras extraído. Los trasplantes de sangre umbilical han estado
restringidos principalmente a niños y adolescentes jóvenes. Sin embargo, en
estudios recientes se ha confirmado que también son viables los trasplantes de
cordón umbilical en adultos. El uso dual de unidades de cordón y expansión ex vivo
de las células progenitoras del cordón son algunas de las estrategias que hoy día se
exploran para incrementar la dosis de células progenitoras disponible para el
trasplante. Se calculó que a partir de 2016 se dispondría de más de 730 000
unidades de sangre de cordón umbilical en el registro mundial para su uso público.
Obtención de células progenitoras hematopoyéticas
La mayoría de las células progenitoras hematopoyéticas residen en la MO que,
377
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tradicionalmente, ha sido la fuente del aloinjerto. Sin embargo, la disponibilidad de
G-CSF, que moviliza células precursoras hematopoyéticas hacia la circulación, ha
llevado al uso generalizado de aloinjertos de PBSC.
La obtención de células progenitoras de la MO supone llevar a cabo múltiples
aspiraciones de las crestas ilíacas, una técnica relativamente segura que se efectúa con
anestesia general. De forma habitual, las células progenitoras movilizadas se recogen
de la sangre periférica mediante aféresis después de administrar G-CSF (10-15
μg/kg/día) durante 4-6 días. Los injertos de PBSC movilizados con G-CSF suelen
contener mayores números de células progenitoras CD34+, además de linfocitos T
(células CD3+), comparado con los injertos de MO. En un estudio reciente se reportó
que el plerixafor en dosis altas como fármaco único también puede usarse para
movilizar con rapidez números altos de células CD34+ hacia la circulación, lo cual
puede ofrecer una alternativa para el GCSF en cuanto a la movilización para
aloinjerto de PBSC.24
En comparación con las células progenitoras de la MO, los trasplantes de PBSC
se asocian a un prendimiento más rápido de los neutrófilos y los trombocitos, una
reducción de las necesidades de transfusión y una incidencia similar de GVHD
aguda, aunque la GVHD crónica se produce con más frecuencia que en el trasplante
de MO cuando se usan PBSC.25 En un reciente estudio multicéntrico efectuado por
medio de la CTN, en el que se aleatorizó a más de 500 pacientes con neoplasias
hematológicas a trasplante de MO o de PBSC de un donante no emparentado, no se
encontraron diferencias en las tasas de recurrencia, DFS y OS; los receptores de un
trasplante de PBSC tuvieron una incidencia significativamente mayor de GVHD
crónica extensa y debilitante.26 Estos datos indican que, en los pacientes con
neoplasias hematológicas a quienes se realiza un trasplante de MUD, la MO puede
ser la fuente de células progenitoras de preferencia.
Sin embargo, pese a dicha limitación, a la vista de la facilidad para obtener
células progenitoras desde las perspectivas tanto del médico como del donante, del
mayor rendimiento de las células progenitoras, el crecimiento más rápido y el menor
riesgo de fracaso del injerto, en la mayoría de los HSCT alogénicos en adultos de
todo el mundo ahora se emplea sangre periférica movilizada como fuente de células
progenitoras hematopoyéticas.
Régimen de acondicionamiento
Se han utilizado diversos regímenes de acondicionamiento en el HSCT alogénico. La
elección del régimen de acondicionamiento para un paciente determinado depende de
la enfermedad subyacente, la edad del sujeto, la presencia de comorbilidades médicas
y las características del donante (ante todo, el grado de compatibilidad HLA). En la
tabla 18-2 se presentan algunos regímenes de acondicionamiento utilizados
habitualmente.
Acondicionamiento convencional o mieloablativo
Los regímenes de acondicionamiento mieloablativos tienen una doble finalidad:
Las dosis elevadas de quimioterapia, con o sin radioterapia, producen
378
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citorreducción tumoral, acompañada habitualmente por erradicación o ablación de
la función hematopoyética del anfitrión.
Depresión del sistema inmunitario del anfitrión, que es un prerrequisito para
prevenir el rechazo del trasplante.
La erradicación del tumor en los trasplantes convencionales corresponde tanto a
las propiedades citorreductoras transitorias de los fármacos del acondicionamiento
como a los efectos más duraderos de GVL mediados por las células inmunitarias del
donante.
Los dos regímenes más utilizados son ciclofosfamida combinada con irradiación
corporal total (TBI, total-body irradiation) o con busulfano. Los regímenes que
contienen TBI se asocian a una mayor incidencia de neoplasias secundarias, retraso
del crecimiento, disfunción tiroidea y cataratas, mientras aquellos que no contienen
TBI, especialmente los que contienen busulfano (oral o intravenoso [IV]), se asocian
a más enfermedad venooclusiva (VOD, veno-occlusive disease) y mucositis. La
introducción del busulfano IV, con un perfil farmacocinético más predecible, ha
permitido una exposición más constante a dicho fármaco y se ha asociado con una
reducción de la incidencia de VOD. La enfermedad subyacente a menudo determina
el régimen de acondicionamiento óptimo. Por ejemplo, los pacientes con leucemia
linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) parecen tener un menor
riesgo de recidiva con regímenes que contienen TBI, los cuales, por tanto, se utilizan
preferentemente en esta indicación.
Acondicionamiento de intensidad reducida Los regímenes preparatorios de intensidad
reducida se diseñaron para minimizar la morbilidad relacionada con el
acondicionamiento que se asociaba a los trasplantes convencionales, a la vez que se
mantenía la inmunodepresión del receptor, necesaria para garantizar el prendimiento.
Los regímenes preparatorios de intensidad reducida que no erradican la
hematopoyesis del anfitrión también se denominan regímenes de acondicionamiento
no mieloablativos.
Tabla 18-2 Regímenes preparatorios utilizados habitualmente en el trasplante
de células progenitoras alogénico
Regímenes mieloablativos
Cy/TBI
Ciclofosfamida
TBI
Bu/Cy
Busulfano
Ciclofosfamida
120 mg/kg IV
1 000-1 575 cGy
16 mg/kg PO o 12.8 mg/kg
120-200 mg/kg IV
Regímenes de intensidad reducida
Flu/TBI en dosis baja
Fludarabina
TBI
Flu/Mel
Fludarabina
Melfalán
90 mg/m² IV
200 cGy
125 mg/m² IV
180 mg/m² IV
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Flu/Bu/ATG
Fludarabina
Busulfano
ATG
Cy/Flu
Ciclofosfamida
Fludarabina
180 mg/m² IV
8 mg/kg PO o 6,4 mg/kg IV
40 mg/kg IV
120 mg/kg IV
125 mg/m² IV
ATG, globulina antitimocítica; Bu, busulfano; Cy, ciclofosfamida; Flu, fludarabina; IV, vía intravenosa; Mel,
melfalán; PO, vía oral; TBI, irradiación corporal total.
El alcanzar una carga de erradicación sostenida del tumor después de un
trasplante de intensidad reducida depende principalmente del efecto de GVL mediado
por el sistema inmunitario del donante. Estos regímenes se asocian a una menor
incidencia de algunos efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento (VOD,
mucositis, neutropenia, prolongada, etcétera).
Los adultos mayores (hasta los 70 años de edad) y las personas con
comorbilidades médicas toleran mejor los regímenes de intensidad reducida, que han
permitido ampliar el HSCT alogénico a estas poblaciones. En diversos centros de
trasplantes se evalúa el trasplante de intensidad reducida en sujetos con neoplasias
hematológicas, tumores sólidos y padecimientos hematológicos no malignos. Aunque
el riesgo de TRM parece ser menor con los regímenes de RIC, en varios estudios
retrospectivos y uno prospectivo27 se ha mostrado que el riesgo de recurrencia en
enfermedades malignas, como mieloma, MDS y AML puede ser mayor con este
abordaje que con los trasplantes mieloablativos convencionales.
Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
alogénico
El HSCT alogénico es la única opción curativa para muchos pacientes con neoplasias
hematológicas; 85%-90% de los trasplantes alogénicos en Estados Unidos se efectúan
por esta indicación.
Leucemia mieloide crónica
La CML es un trastorno mieloproliferativo caracterizado por la presencia de una
translocación t(9;22) (q34;q11) característica, el cromosoma Filadelfia. La evolución
natural de la enfermedad incluye una fase crónica relativamente poco maligna con
progresión a la fase acelerada y crisis blástica, de conducta más maligna. Aunque el
HSCT alogénico es el único tratamiento del que se ha demostrado que puede curar
esta enfermedad, la introducción de fármacos dirigidos con una eficacia notable
(como imatinib, dasatinib y nilotinib) ha llevado a la aceptación de estos
medicamentos como tratamiento inicial estándar de pacientes con CML en fase
crónica. En consecuencia, el HSCT alogénico suele reservase para casos de CML en
fase acelerada o en crisis blástica y para pacientes en fase crónica en quienes no han
sido eficaces los fármacos dirigidos a la cinasa Abl.
La tasa de curación de los pacientes en fase crónica sometidos a trasplante de un
familiar con compatibilidad HLA es de 65%-80%; actualmente, se describen
380
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resultados similares en casos en los que se realiza un trasplante de MUD. Los
primeros resultados en pacientes que han recibido RIC son prometedores, aunque se
necesitan estudios prospectivos para determinar si este abordaje es equivalente al
HSCT alogénico convencional. El trasplante es mucho menos eficaz en la fase
acelerada y la crisis blástica (con tasas de curación de 10%-20%).
Los pacientes más jóvenes y aquellos que se someten a trasplante en el año
siguiente al diagnóstico son los que tienen mejor evolución. La CML en fase crónica
es sensible a los efectos de GVL, y una única DLI puede volver a inducir la remisión
en 70% de los pacientes con una recurrencia después del trasplante, y propiciar la
retirada de la inmunodepresión (como la ciclosporina), que se utiliza para la
profilaxis y el tratamiento de la GVHD. El HSCT alogénico puede rescatar de manera
exitosa a pacientes con CML en fase crónica que no consiguen una remisión
citogenética con imatinib u otro inhibidor de la tirosina cinasa.
Leucemia mieloide aguda
La indicación y el momento del trasplante en la AML, así como el resultado después
del HSCT alogénico, dependen de la categoría de riesgo:
Los pacientes con AML de riesgo intermedio o elevado, determinado por la
citogenética, tienen riesgo elevado de recurrencia después de la quimioterapia, y se
les debe evaluar para un HSCT alogénico en la CR1 cuando se disponga de un
familiar con compatibilidad HLA como donante. En estudios recientes, también se
ha observado que sujetos mayores de 45 años de edad o con citogenética normal (o
ambas condiciones) con FLT3-ITD, o NPM1 o CEBPA de tipo natural sin FLT3ITD, también tienen un mayor riesgo de recurrencia y pueden beneficiarse del
trasplante alogénico en la CR1.28
Los pacientes a los que se trasplanta en CR1 tienen una probabilidad de 45%-60%
de DFS a largo plazo.
Los trasplantados en la primera recurrencia o después de la inducción de la segunda
remisión completa (CR2) tienen una probabilidad menor de DFS a largo plazo.
El HSCT alogénico en la AML de buen pronóstico con cariotipo favorable suele
reservarse para la CR2 o para la primera recurrencia, debido a que el riesgo de
TRM supera a los beneficios del trasplante temprano (CR1) en este grupo.
Menos de 20% de los individuos que no muestran respuesta a la quimioterapia de
inducción, ya sea en el momento del primer diagnóstico o de recaída, así como los
pacientes trasplantados más allá de CR2, tienen una remisión duradera de leucemia
después del HSCT alogénico.
Leucemia linfoblástica aguda
Aunque una proporción significativa de casos de ALL se puede curar con
quimioterapia, la mayoría de los adultos con esta enfermedad (60%-70%) tienen una
recurrencia después de la quimioterapia inicial. Los pacientes mayores de 60 años de
edad, los que tienen un recuento leucocítico >30 000/μL y aquellos con citogenética
de riesgo elevado (t[4;11], t[1;19], t[8;14] o t[9;22]) tienen un pronóstico
particularmente malo. Tradicionalmente, se ha recomendado el HSCT alogénico en
CR1 a sujetos adultos con ALL con datos de mal pronóstico (tasas de DFS en el
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intervalo de 40%-60%), reservando el trasplante para pacientes con factores adversos
en CR2 (tasas de DFS en torno a 40%). Sin embargo, en un estudio aleatorizado se
observó que individuos con ALL de riesgo estándar que recibieron trasplante
alogénico de primera línea en CR1 tuvieron mejor supervivencia que quienes
recibieron quimioterapia de consolidación y se les reservaba el trasplante para la
CR2.29 Por tanto, el trasplante alogénico en CR1 es una estrategia razonable para
prevenir las recurrencias de la enfermedad en adultos con ALL de riesgo estándar o
elevado.
Síndrome mielodisplásico
El HSCT alogénico ofrece a pacientes con MDS una probabilidad aproximada de
DFS a largo plazo de 40%. Los dos factores más importantes que predicen la
evolución después del trasplante son el porcentaje de blastos y el grupo de riesgo
citogenético. En consecuencia, los individuos con pocos blastos (anemia resistente al
tratamiento o anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo) tienen una
DFS a largo plazo de 50%-75%, mientras que los estadios más avanzados (p. ej.,
anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos) se asocian a una DFS de 30%.
De manera similar, los pacientes con citogenética de riesgo bajo tienen una
probabilidad aproximada de DFS de 50%, en comparación con 10%, o menos, en
quienes tienen citogenética de riesgo elevado. Pese a todo, el HSCT alogénico sigue
siendo el único tratamiento curativo del MDS, y se debe considerar que puede ser una
terapia definitiva. El HSCT de intensidad reducida se asocian con un mayor riesgo de
recurrencia en pacientes con MDS que el HSCT convencional, y se debe reservar
para pacientes que no sean candidatos a HSCT mieloablativo o realizarse como parte
de un estudio bien diseñado.27
Linfoma no Hodgkin
Linfoma no Hodgkin de grado bajo y leucemia linfocítica crónica La experiencia con
el HSCT alogénico en los linfomas de grado bajo y la leucemia linfocítica crónica
(CLL) está restringida, sobre todo, a pacientes en quienes se realiza dicha técnica en
fases tardías de la evolución de la enfermedad, después de haber agotado múltiples
opciones de quimioterapia; 50%-65% de los pacientes conseguirán la DFS a largo
plazo. La evolución habitualmente poco maligna de la enfermedad y la profunda
susceptibilidad al efecto de GVL hacen que los linfomas de grado bajo y la CLL sean
susceptibles de tratamiento y curación con abordajes de acondicionamiento no
mieloablativos. Debe señalarse que en varios estudios se ha observado que más de
40% de los pacientes con CLL con deleción de 17p, quienes tienen peor pronóstico
con la quimioterapia convencional, puede alcanzar la DFS a largo plazo con un
trasplante de intensidad reducida.30 Sin embargo, con la aprobación reciente por la
Food and Drug Administration (FDA) de nuevos inhibidores de cinasa para BTK y
PI3K, así como de venetoclax, un inhibidor de BCL-2, se anticipa que probablemente
se observará una declinación considerable de los trasplantes para CLL.31,32
Linfoma no Hodgkin de comportamiento maligno No está clara la utilidad del HSCT
alogénico en pacientes con linfomas de riesgo intermedio y elevado. En la mayoría de
los estudios se ha descrito una elevada incidencia de TRM con el trasplante
382
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mieloablativo en este grupo. En consecuencia, el HSCT alogénico que utiliza RIC
suele reservarse para quienes no ha sido eficaz un auto-HSCT potencialmente
curativo y para sujetos con poca probabilidad de beneficiarse de un trasplante
autólogo (aquellos con enfermedades resistentes a quimioterapia).
Mieloma múltiple
Las tasas de TRM próximas a 50% han desaconsejado el uso del trasplante
mieloablativo convencional en el mieloma múltiple. Sin embargo, hay datos de que
los efectos del injerto contra el mieloma mediados por el sistema inmunitario pueden
ser curativos. Se ha explorado el RIC como abordaje de trasplante más seguro para
tratar el mieloma múltiple. Se ha descrito que la TRM es mucho menor (<25%) que
en cohortes de mieloma históricas a las que se realizó acondicionamiento
mieloablativo; debe señalarse que el efecto del injerto contra el mieloma, que da lugar
a una remisión duradera de la enfermedad, se puede inducir después de trasplantes de
intensidad reducida. El trasplante autólogo como técnica de citorreducción del
mieloma, seguido por trasplante alogénico no mieloablativo como inmunoterapia para
erradicar la enfermedad residual mínima, se ha relacionado con una DFS mayor de
50% en algunos estudios. Sin embargo, en un estudio aleatorizado efectuado a través
del grupo CTN, en el que se incluyó a más de 700 pacientes, no se observaron
diferencias entra la PFS y la OS a los tres años entre los pacientes que recibieron un
trasplante autogénicas en tándem y los que recibieron un trasplante
autólogo/alogénicas en tándem, con una TRM significativamente mayor en este
último grupo.4 Con base en los resultados de este estudio, así como con la
introducción de anticuerpos monoclonales y muchos fármacos nuevos que han
mostrado ser altamente activos contra esta enfermedad maligna, se ha observado una
disminución considerable del entusiasmo por el uso de trasplante alogénico en casos
de mieloma múltiple.
Anemia aplásica
El HSCT alogénico puede curar la SAA.33 En los primeros estudios sobre el HSCT
alogénico en pacientes con SAA se observó una elevada incidencia de rechazo del
injerto (hasta 35% en algunas de las primeras series) y de GVHD. La sensibilización
a los antígenos de histocompatibilidad como consecuencia de las transfusiones
múltiples y el uso de ciclofosfamida sola como acondicionamiento previo al
trasplante explicaban estas elevadas tasas de rechazo. Posteriormente, se añadió
globulina antitimocítica (ATG, antithymocyte globulin) a la ciclofosfamida para
minimizar el rechazo del injerto, a la vez que se previno la GVHD grave y
potencialmente mortal. Además, el uso sistemático de hemoderivados con reducción
del número de leucocitos irradiados ha reducido el riesgo de rechazo del injerto hasta
menos de 5% en la mayoría de los estudios cuando el trasplante se ha utilizado como
tratamiento inicial. Por lo general, se utiliza una combinación de ciclosporina A
(CSA) y metotrexato como profilaxis de la GVHD, con retirada tardía y gradual de la
inmunodepresión para minimizar el riesgo de GVHD. Los pacientes menores de 40
años que reciben un HSCT alogénico de un familiar con compatibilidad HLA tienen
una probabilidad de curación excelente, con tasas de supervivencia a largo plazo
383
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próximas a 90% en niños. Datos más recientes sugieren que el uso de MUD para
pacientes que carecen de un familiar compatible en cuanto a HLA, puede dar por
resultado tasas de supervivencia a largo plazo >80%.34 En varios estudios se ha
indicado que en casos de AA el resultado del trasplante es mejor cuando se utiliza
MO como fuente primaria del injerto que cuando se usan PBSC, dado que estas
últimas se asocian con una mayor incidencia de GVHD crónica.
Complicaciones del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
alogénico
Las complicaciones del HSCT alogénico se suelen relacionar con los efectos tóxicos
del régimen de acondicionamiento, infecciones que se producen como consecuencia
de la inmunodepresión o GVHD aguda o crónica.
Efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento
Los efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento varían dependiendo del
tipo y de la dosis de los fármacos utilizados en el régimen de acondicionamiento.
Cuando éste es mieloablativo se suelen producir náusea, vómito y mucositis. El
busulfano tiende a asociarse con mucositis más intensa.
La cistitis hemorrágica en fases tempranas del trasplante suele asociarse a
regímenes preparatorios con ciclofosfamida en dosis altas. La cistitis hemorrágica
más de 72 h después del acondicionamiento suele ser vírica (virus del polioma BK o
adenovirus). La atención a la hidratación y el uso sistemático de sulfonato sódico de
2-mercaptoetano (MESNA) prácticamente han eliminado la cistitis hemorrágica
asociada con la ciclofosfamida.
Se producen infecciones oportunistas durante la neutropenia relacionada con el
acondicionamiento. Las bacterias y los hongos que normalmente están presentes en la
piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio producen la mayoría de estas
infecciones.
La lesión de la mucosa digestiva y los catéteres venosos residentes actúan como
punto de entrada de la mayoría de los microorganismos gramnegativos o aerobios
grampositivos potencialmente mortales. El uso de antibióticos orales profilácticos,
como las quinolonas, para la descontaminación intestinal ha reducido la incidencia de
bacteriemia por gramnegativos sin modificar la supervivencia. Se debe sopesar el uso
sistemático de estos fármacos con el aumento del riesgo de bacteriemia por
grampositivos y la aparición de cepas de gramnegativos resistentes.
Las micosis por Candida y Aspergillus se producen habitualmente durante la
neutropenia inducida por el acondicionamiento. El fluconazol profiláctico parece
proteger frente a cepas sensibles de Candida. En un estudio aleatorizado de fase III,
el voriconazol profiláctico se asoció con una tendencia hacia una menor incidencia de
micosis invasivas en comparación con el fluconazol, aunque la OS fue similar en
ambos grupos.35
La VOD se caracteriza por la tríada de ictericia, hepatomegalia dolorosa a la
palpación y ascitis, que aparecen poco después del trasplante. Entre los factores de
riesgo están los siguientes:
384
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Edad avanzada.
Acondicionamiento con busulfano, de manera que hasta 30% de los pacientes que
lo reciben por vía oral presentan esta complicación. La introducción y el uso
preferente de busulfano IV parecen haber llevado a una disminución de la
incidencia de VOD.
Hepatopatía previa.
Aparición de GVHD aguda.
Trasplante de MUD o de donantes haploidénticos.
La profilaxis con ácido ursodeoxicólico oral puede proteger frente a la VOD, que
puede ser grave y potencialmente mortal en cerca de 25% de los casos en los que
aparece. En 2016, la FDA aprobó la defibrótida para el tratamiento de adultos y niños
con VOD hepática y disfunción renal o pulmonar después de HSCT, con base en los
resultados de dos estudios abiertos,36,37 y un estudio no publicado (que se resume en
el inserto que viene en el empaque). Es el primer fármaco en recibir aprobación por la
FDA para el tratamiento de VOD hepática grave. Además, en un estudio fase III
aleatorizado en pacientes pediátricos en quienes se practicó HSCT, la profilaxis con
defibrótida se asoció con una incidencia menor de VOD.38
Enfermedad de injerto contra anfitrión
La GVHD es una de las complicaciones más frecuentes del HSCT alogénico. Es
consecuencia del daño a los tejidos normales del receptor por los linfocitos T del
donante alogénico. De acuerdo con el momento de inicio, las manifestaciones clínicas
y la fisiopatología, la GVHD puede ser aguda o crónica.39
Enfermedad de injerto contra anfitrión aguda En general, inicia en los primeros 100
días después del trasplante. La presentan 20%-50% de los receptores de trasplante en
que los donantes son familiares con compatibilidad HLA; la incidencia es mayor en
trasplantes de donantes no emparentados y de donantes emparentados con
compatibilidad HLA parcial. La magnitud de la disparidad de los antígenos HLA
entre donante y receptor, la edad de este último, el contenido de linfocitos T del
injerto, la intensidad del régimen de acondicionamiento y el tipo de profilaxis de la
GVHD influyen en la incidencia y gravedad de este trastorno.
La piel, el tubo digestivo y el hígado son las localizaciones más frecuentes sobre
las que actúan los linfocitos T alorreactivos del donante que producen GVHD. Los
siguientes datos clínicos y de laboratorio deben plantear la sospecha de esta
enfermedad:
Piel: exantema maculopapular eritematoso que a menudo afecta a las palmas y las
plantas. En casos graves puede haber descamación cutánea.
Tubo digestivo: la GVHD del colon y el intestino delgado distal se caracteriza por
dolor abdominal cólico y diarrea acuosa de gran volumen. En casos graves puede
haber diarrea hemorrágica e íleo. La anorexia, dispepsia, pérdida de peso y náusea y
vómito son característicos de la GVHD del tubo digestivo superior.
Hígado: la GVHD aguda del hígado se caracteriza por elevación de la fosfatasa
alcalina y de la bilirrubina directa, con o sin elevación de las aminotransferasas o
únicamente este último síntoma.
385
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El diagnóstico definitivo puede ser difícil porque otras enfermedades (como
exantema medicamentoso, colitis vírica o hepatitis) pueden tener manifestaciones
similares. Se considera que la biopsia y el estudio histopatológico del tejido afectado
es el método de referencia para diagnosticar GVHD.
La GVHD es un factor que contribuye de forma importante a la TRM; las
estrategias dirigidas a prevenir esta complicación son un aspecto importante de la
planificación del tratamiento. La profilaxis farmacológica y la reducción del número
de linfocitos T del injerto son métodos que reducen de manera eficaz la incidencia y
gravedad de la GVHD. La CSA o el tacrolimús, combinados con metotrexato o
mofetilo, se utilizan habitualmente para la profilaxis de la GVHD. La reducción
eficaz del número de linfocitos T del aloinjerto se puede conseguir in vitro, mediante
selección de células CD34+, o in vivo, con métodos farmacológicos (alemtuzumab, o
ciclofosfamida después del trasplante). Sin embargo, por lo general, los trasplantes
con reducción del número de linfocitos T se asocian a un mayor riesgo de fracaso del
injerto, recurrencia de la leucemia e infecciones víricas oportunistas. La reducción
selectiva de linfocitos T alorreactivos y los trasplantes con reducción del número de
linfocitos T y adición programada de linfocitos T al menos 30 días después del
trasplante reducen la incidencia de GVHD sin poner en peligro el injerto.40
El tratamiento de la GVHD establecida depende del tipo y la gravedad de los
órganos afectados (la tabla 18-3 muestra la gradación de la GVHD aguda). Aunque la
GVHD cutánea leve (grado I) puede tratarse de forma adecuada con corticoesteroides
tópicos, la visceral y las formas más graves de GVHD cutánea precisan
inmunodepresores sistémicos. Los glucocorticoesteroides (metilprednisolona,
habitualmente en dosis de 1-3 mg/kg/día) son el pilar del tratamiento, y se
administran con ciclosporina o tacrolimús, con ajuste de las dosis para mantener
concentraciones séricas terapéuticas. Si bien la mayoría de los pacientes con GVHD
grado I/II tendrá resolución completa de la GVHD con terapia a base de
corticoesteroide, solo alrededor de 50% de los pacientes con grado III o mayor
alcanzarán respuestas duraderas demostradas a esta forma de terapia (la tabla 18-4
presenta el tratamiento de GVHD aguda establecida).
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Los pacientes que no responden a los esteroides o son resistentes al tratamiento
tienen mala evolución, con tasas de mortalidad >80%. La mayoría de los pacientes
con GVHD resistente a los esteroides mueren por complicaciones infecciosas o por
lesión orgánica relacionada con el implacable ataque inmunitario. El tratamiento
intensivo de los pacientes con GVHD resistente a los esteroides con
inmunodepresores, como daclizumab o infliximab, acompañados de profilaxis
antinfecciosa dirigida contra bacterias entéricas y Aspergillus parece ser una
estrategia prometedora que merece más estudios (véase tabla 18-4).42
Enfermedad de injerto contra anfitrión crónica El inicio de la GVHD crónica
suele producirse entre 100 días y dos años después del trasplante. Afecta a 20%-50%
de los receptores de un trasplante alogénico de MO y hasta a 80% de los que reciben
un trasplante alogénico de PBSC. El riesgo aumenta por los siguientes factores:
Antecedente de GVHD aguda.
Edad avanzada del paciente.
Uso de donantes con incompatibilidad HLA o no emparentados.
Administración de DLI.
Uso de aloinjertos de PBSC (en contraposición con MO).
Tabla 18-4 Tratamiento de la enfermedad de injerto contra anfitrión aguda:
abordaje del National Heart, Lung, and Blood Institute
Tratamiento inicial
GVHD de grado I (afectación cutánea en estadio 1-2)
Tratamiento con corticoesteroides tópicos
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GVHD de grado II-IV
Metilprednisolona en dosis elevada de 1-10 mg/kg/día hasta un máximo de 500
mg/día IV 3-6 días y
Ciclosporina IV o tacrolimús IV
Reducción progresiva de los esteroides cuando se observe respuesta, a lo largo de
10-14 días
En todos los pacientes que reciban ≥1 mg/kg de metilprednisolona se debe
practicar hemocultivos de seguimiento sistemáticos cada 3 días
Todos los pacientes con GVHD GI de grado ≥III deben recibir antibióticos
profilácticos contra micro-organismos entéricos (p. ej., ampicilina-sulbactam,
piperaciclinae/tazobactam o meropenem)
Tratamiento de la GVHD resistente a los esteroides
(GVHD que no responde a 6 días o más de tratamiento continuo con ≥1 mg/kg de metilprednisolona)
(A) Tratamiento
Reducción rápida de la metilprednisolona hasta ≤1 mg/kg
Basiliximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor α de la interleucina-2) 20
mg IV los días 1, 4, 8, 15 y 22
Infliximab (anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral α) 10
mg/kg los días 1, 8, 15 y 22
(B) Tratamiento sintomático
Todos los pacientes con GVHD GI deben estar en dieta absoluta
Todos los pacientes con GVHD GI de grado ≥III deben recibir tratamiento
antibiótico profiláctico contra microorganismos entéricos, como se describió
Todos los pacientes que tengan GVHD resistente a esteroides y los que reciban ≥1
mg/kg de metilprednisolona durante más de 6 días deben recibir profilaxis contra
Aspergillus (p. ej., voriconazol, posaconazol, etc.)
En todos los pacientes que reciban ≥1 mg/kg de metilprednisolona se debe
practicar hemocultivos de seguimiento sistemáticos cada 3 días
GI, gastrointestinal; GVHD, enfermedad de injerto contra anfitrión; IV, vía intravenosa.
Los pacientes pueden tener múltiples manifestaciones clínicas, como cambios
cutáneos liquenoides o esclerodérmicos, elevación de las pruebas funcionales
hepáticas, xerostomía, sequedad ocular, diarrea, pérdida de peso, bronquiolitis
obliterante y trombocitopenia con o sin pancitopenia.
La mayoría de los médicos utilizan un sistema de estadificación con dos
categorías: GVHD limitada, que representa una afectación cutánea localizada, y
GVHD extensa, que engloba a los pacientes con una afectación cutánea más difusa o
con afectación de otros órganos específicos. El más reciente consenso del National
Institute of Health (NIH) en cuanto a los criterios a considerar para el diagnóstico y la
clasificación de la GVHD crónica se basa en manifestaciones histopatológicas,
clínicas, de laboratorio y radiológicas, que clasifica la GVHD crónica en leve,
moderada y grave.43
Por lo general, el tratamiento consiste en la administración de ciclosporina o
tacrolimús con corticoesteroides en dosis bajas. Otros tratamientos con actividad
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contra GVHD crónica son fotoféresis extracorpórea o fármacos que incluyen mofetil
micofenolato, talidomida, imatinib, ruxolitinib, ibrutinib o anticuerpos monoclonales
dirigidos contra linfocitos T o B o citocinas implicadas en la patogenia.
El elevado riesgo de infecciones bacterianas en pacientes con GVHD crónica
justifica el uso sistemático de profilaxis antibiótica contra bacterias encapsuladas y
patógenos oportunistas.
Complicaciones pulmonares
Pueden producirse complicaciones pulmonares en las fases temprana y tardía después
del trasplante, cuya causa puede ser infecciosa o no infecciosa.
Complicaciones pulmonares atribuibles a infecciones Tanto hongos (Aspergillus y
otros microorganismos) como virus (CMV, virus respiratorio sincicial, virus gripal y
paragripal, etc.) pueden producir neumonía potencialmente mortal después del
trasplante. El diagnóstico temprano, el tratamiento profiláctico o preventivo (p. ej.,
ganciclovir o foscarnet de sodio en la antigenemia por el CMV) y el inicio rápido de
un tratamiento definitivo cuando esté disponible son los principios más importantes
que guían el tratamiento de estas complicaciones. El riesgo de neumonía por
Pneumocystis jiroveci es máximo en los primeros seis meses después del trasplante,
particularmente en pacientes que reciben injertos con reducción del número de
linfocitos T y en aquellos con GVHD crónica; la profilaxis con
sulfametoxazol/trimetoprima o pentamidina inhalada prácticamente elimina esta
complicación.
La neumonía atípica idiopática suele producirse poco después del trasplante y se
caracteriza por fiebre, hipoxia e infiltrados pulmonares difusos. La TBI y los
fármacos con toxicidad pulmonar (p. ej., busulfano) en el régimen preoperatorio
aumentan el riesgo de esta complicación. Se debe excluir una causa infecciosa,
además de una hemorragia alveolar difusa, antes de hacer el diagnóstico de neumonía
atípica idiopática. Se han utilizado corticoesteroides y antagonistas del factor de
necrosis tumoral α para tratar esta enfermedad, con resultados escasos.
La hemorragia alveolar difusa es una complicación relativamente infrecuente,
pero por lo general mortal, del HSCT alogénico. Se caracteriza por la aparición rápida
de disnea, tos e hipoxia, con infiltrados bilaterales difusos apreciables en la
radiografía. Los corticoesteroides en dosis elevadas y el factor VII activado
recombinante pueden tener utilidad terapéutica, aunque esta enfermedad es mortal en
40%-80% de los casos.
Complicaciones infecciosas
Los receptores de un HSCT alogénico siguen teniendo riesgo de infecciones más allá
del periodo de neutropenia relacionada con el acondicionamiento; los patógenos
víricos y micóticos y las bacterias encapsuladas son los que mayor riesgo plantean.44
Los factores que influyen en el riesgo de infección son la presencia de GVHD aguda
o crónica, la magnitud del tratamiento farmacológico inmunodepresor en el periodo
posterior al trasplante, la reducción del número de linfocitos T del injerto y el uso de
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trasplantes de sangre del cordón umbilical o de donantes con compatibilidad HLA
parcial o de donantes no emparentados.
Infecciones bacterianas
La bacteriemia por gramnegativos asociada con la GVHD gastrointestinal (GI) y las
infecciones relacionadas con los catéteres venosos (principalmente por patógenos
grampositivos) se producen con la máxima frecuencia durante los primeros 3-4 meses
después del trasplante.
Las infecciones sinusales y pulmonares recurrentes se asocian a GVHD crónica.
La profilaxis antibiótica contra los microorganismos encapsulados, con penicilina o
una alternativa adecuada, reduce el riesgo de estas infecciones.
Los pacientes con infecciones recurrentes y concentraciones séricas bajas de
inmunoglobulinas pueden beneficiarse de las infusiones profilácticas de
inmunoglobulinas IV (IGIV).
Infecciones micóticas
Las micosis constituyen una causa importante de mortalidad después del HSCT
alogénico: 60%-70% de los pacientes que presentan micosis invasivas mueren a pesar
del tratamiento antimicótico.
Las levaduras (género Candida) y los mohos (Aspergillus) son responsables de la
mayoría de las micosis oportunistas en el periodo postrasplante.
Las infecciones por Candida suelen producirse en fases tempranas del trasplante,
muchas veces cerca del final de la fase neutropénica. Las candidosis se pueden
manifestar como candidosis mucocutánea, candidemia y afectación visceral (el
hígado y el bazo son los órganos afectados con más frecuencia). La profilaxis
sistemática con fluconazol o equinocandinas confiere protección frente a cepas
sensibles de Candida.
Las infecciones invasivas por Aspergillus suelen afectar a pulmones, senos
paranasales y sistema nervioso central (SNC), aunque se ha descrito la diseminación
a otros órganos viscerales. Los factores predisponentes son los siguientes:
Corticoesteroides.
GVHD grave.
Uso de donantes de células progenitoras no emparentados y sin identidad de HLA.
Las micosis invasivas son difíciles de erradicar. El fluconazol y las
equinocandinas pueden ser eficaces frente a cepas sensibles de Candida (como C.
albicans). La amfotericina B, las equinocandinas (caspofungina, micafungina, etc.),
el voriconazol y el posaconazol son eficaces frente a Aspergillus y un amplio espectro
de especies de Candida.
La aplicación diligente de medidas preventivas, como evitar el uso indiscriminado
de corticoesteroides o evitar el uso de antifúngicos en pacientes tratados con
corticoesteroides, es la estrategia más eficaz para minimizar la mortalidad relacionada
con las micosis invasivas.
Infecciones víricas
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Citomegalovirus Pese a que los avances en el cribado y tratamiento preventivo han
reducido la mortalidad relacionada con el CMV, la infección por este virus aún es un
importante factor que contribuye a la morbilidad postrasplante. El CMV es un virus
de ADN que pertenece a la familia de los herpesvirus. La infección postrasplante es,
la mayoría de las veces, consecuencia de la reactivación del CMV en pacientes con
exposición previa, y se observa en 50%-70% de los receptores seropositivos para el
virus. La reactivación suele producirse en los primeros 100 días después del
trasplante. La inmunidad contra CMV puede transferirse desde el donante hacia el
paciente después del trasplante, según se evidencia por un riesgo más alto de
reactivación de CMV en pacientes seropositivos para este virus que reciben
trasplantes provenientes de donantes seronegativos para CMV, que los pacientes
seropositivos que reciben un trasplante proveniente de donantes seropositivos.
Prácticamente se ha eliminado el contagio de la infección primaria por
hemoderivados positivos para el CMV con el uso sistemático de hemoderivados con
reducción de leucocitos o negativos para el CMV.
La GVHD, el uso de aloinjertos con disminución del número de linfocitos T, los
trasplantes de sangre del cordón umbilical y el uso de inmunodepresores, como
alemtuzumab, corticoesteroides o inhibidores de la calcineurina y el trasplante de
donantes seronegativos a pacientes seropositivos, aumentan el riesgo de reactivación
del CMV.
La neumonía atípica es la manifestación más frecuente y grave de la enfermedad
por el CMV, seguida por enteritis/colitis. Otras manifestaciones son los episodios
febriles y la mielodepresión que produce trombocitopenia, con o sin neutropenia. Las
tasas de mortalidad de la neumonía por CMV varían de 65%-85%. La combinación
de ganciclovir o foscarnet con IGIV mejora la evolución de la enfermedad asociada
con el CMV. Los métodos de detección temprana utilizan la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para detectar el ADN vírico en la
sangre, lo cual predice la aparición posterior de enfermedad por CMV.
El tratamiento preventivo con ganciclovir o foscarnet, iniciado cuando se detecta
por primera vez la reactivación del CMV (mediante PCR), ha reducido en gran
medida la incidencia de neumonía/enteritis por el CMV y, en consecuencia, la
mortalidad relacionada con el virus. Uno de los nuevos abordajes para el tratamiento
y la profilaxis de la enfermedad por el CMV es la transferencia adoptiva de linfocitos
T citotóxicos específicos del CMV de donantes no emparentados con HLA
parcialmente compatibles.
Trastorno linfoproliferativo asociado con el virus de Epstein-Barr
La infección transmitida por el VEB forma parte del grupo de infecciones víricas
(como CMV y otras). El trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB es una
neoplasia de linfocitos B, consecuencia de una alteración de la inmunidad mediada
por linfocitos T contra el VEB. Es relativamente infrecuente y afecta ~1% de todos
los receptores de un trasplante alogénico, aunque determinados trasplantes (sobre
todo con reducción del número de linfocitos T o de sangre del cordón umbilical) se
asocian a un riesgo significativamente mayor. La evolución natural del trastorno
linfoproliferativo relacionado con el VEB no tratado es la progresión rápida que
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culmina con la muerte. La reducción de linfocitos T del aloinjerto, el trasplante de
donantes con incompatibilidad HLA o de donantes no emparentados y los trasplantes
de sangre del cordón, y el uso de inmunodepresores como ATG, predisponen a la
aparición de esta neoplasia.
El tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra CD20 (rituximab), la DLI, la
retirada de la inmunodepresión postrasplante y la infusión adoptiva de linfocitos T
citotóxicos específicos del VEB provenientes de células progenitoras de un donante
con compatibilidad HLA parcial son eficaces en la erradicación de esta enfermedad,
en particular cuando se combinan con la retirada de la inmunodepresión.
Otras infecciones víricas Los pacientes que reciben un HSCT alogénico tienen riesgo
de complicaciones infecciosas asociadas con los virus del herpes, el virus de la
varicela zóster y diversos virus respiratorios (virus sincicial respiratorio y virus
gripales y paragripales). Los adenovirus y el virus del polioma BK pueden producir
clínicamente cistitis hemorrágica. Como hay una alteración de la inmunidad celular
después del trasplante, las infecciones víricas que en otro caso se resolverían de
manera espontánea pueden tener consecuencias mortales. Recientemente se ha
demostrado que el fármaco en investigación brincidofovir tiene una actividad
prometedora en pacientes con infecciones sistémicas por adenovirus.
Fracaso del injerto
El fracaso del injerto es la imposibilidad de conseguir (primario) o mantener
(secundario) la hematopoyesis del donante de manera persistente. El fracaso del
injerto mediado por el sistema inmunitario del receptor se denomina rechazo del
injerto. El fracaso del injerto es relativamente poco frecuente en pacientes que
reciben un trasplante de un familiar con HLA idénticos (<2%). La reducción del
número de linfocitos T, el uso de injertos de donantes con incompatibilidad HLA o
no emparentados, los trasplantes de sangre del cordón umbilical y la aloinmunización
HLA previa al trasplante por transfusiones repetidas son factores que aumentan el
riesgo de rechazo del injerto.
En el HSCT mieloablativo con MO o PBSC, el fracaso primario del injerto se
manifiesta como pancitopenia persistente (>3-4 semanas) después del
acondicionamiento, y se asocia a una tasa de mortalidad elevada. El fracaso
secundario del injerto se caracteriza por la recuperación inicial de los recuentos
sanguíneos, seguida por la posterior pérdida de la hematopoyesis del donante.
Se puede rescatar hasta a 50% de los pacientes con rechazo del injerto mediante
acondicionamiento repetido o inmunodepresión (p. ej., muromonab-CD3 más
corticoesteroide), seguido por reinfusión de un aloinjerto con repleción de linfocitos
T. El fracaso del injerto también se puede deber a infecciones, fármacos o GVHD
crónica. En algunos casos es posible rescatar a los pacientes con factores de
crecimiento hematopoyéticos (p. ej., G-CSF, eltrombopag), con o sin células
progenitoras adicionales.
Secuelas tardías del trasplante
Neoplasias secundarias Además de los linfomas relacionados con el VEB, pueden
producirse leucemias y tumores sólidos como complicación de un HSCT alogénico.
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El riesgo de tumores sólidos en supervivientes de un trasplante a los 10 años aumenta
ocho veces en comparación con los testigos de la misma edad. Los melanomas y
tumores de la cavidad bucal, huesos, hígado, SNC y tiroides son algunas de las
neoplasias secundarias que se producen con frecuencia. La menor edad del paciente
en el momento del trasplante y los regímenes de acondicionamiento con TBI
predisponen a la aparición de tumores sólidos secundarios.
Otras complicaciones tardías Otras secuelas tardías del HSCT alogénico son retraso
del crecimiento, esterilidad, neumopatía restrictiva, cataratas, disfunción endócrina,
necrosis ósea avascular, osteopenia y defectos neurocognitivos.
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas con
acondicionamiento de intensidad reducida
El elevado riesgo de TRM con los trasplantes convencionales y el reconocimiento de
que los efectos de GVL consiguen curar algunas neoplasias hematológicas han
impulsado el desarrollo de regímenes de acondicionamiento de tipo RIC y no
mieloablativos.45,46 Entre los principios básicos subyacentes a estos regímenes están
los siguientes:
RIC para inducir una inmunodepresión del receptor adecuada, para que el aloinjerto
del donante “prenda” a la vez que se minimizan los efectos tóxicos relacionados
con un acondicionamiento con elevada intensidad de dosis.
Manipulación de la inmunodepresión postrasplante y administración de DLI para
favorecer la transición rápida hasta la inmunohematopoyesis completa del donante.
Aprovechamiento del efecto de GVL para erradicar la neoplasia subyacente y
prevenir una recaída de la enfermedad.
Se han utilizado diferentes regímenes de acondicionamiento, y la experiencia
acumulada en varios centros de trasplante ha llevado a las siguientes observaciones:
Los efectos tóxicos como la VOD y la mucositis están ausentes o son leves, en
comparación con los trasplantes mieloablativos.
La TRM es mucho menor (7%-20%) que la mortalidad de 15%-25% asociada con
los trasplantes estándar o mieloablativos.
El mejor perfil de toxicidad ha ampliado la posibilidad de realizar trasplante
alogénico a pacientes mayores (hasta 70 años de edad) y a aquellos con
enfermedades médicas comórbidas.
Se han observado efectos de GVL frente a diversas neoplasias hematológicas,
como AML, CML, ALL, CLL, NHL y mieloma. Sin embargo, al menos en algunas
neoplasias (p. ej. MDS, mieloma), el riesgo de recaída después del RIC parece ser
mayor que después de un trasplante mieloablativo.27
Estudios piloto de HSCT no mieloablativo en tumores sólidos demostraron por
primera vez la capacidad del efecto de GVT de inducir reversión de la enfermedad en
tumores sólidos metastásicos resistentes al tratamiento. El carcinoma de células
renales es el mejor efecto de un tumor que puede ser susceptible a los efectos de
GVT;47 estos efectos también se han descrito en otros tumores sólidos, como
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carcinomas de mama, páncreas, colon y ovario.48
Trasplante de donantes alternativos
Trasplante de donantes no emparentados compatibles
Se puede identificar un donante que es un familiar con compatibilidad de HLA en
menos de un tercio de los pacientes a los que se evalúa para un HSCT alogénico. Para
muchos pacientes que no tienen un donante familiar compatible, pero que por lo
demás se consideran candidatos para un HSCT alogénico, puede identificarse un
voluntario con coincidencia 10/10 en cuanto a HLA (en los locus HLA-A, HLA-B,
HLA-C, HLA-DR y HLA-DQ), registrado en el NMDP. Se estima que hasta 70% de
los caucásicos tendrán al menos un donante con compatibilidad HLA disponible.
Puede ser más difícil encontrar donantes con compatibilidad adecuada para pacientes
de otros grupos raciales/étnicos.
La evolución después de un HSCT de MUD ha mejorado de forma significativa
con la introducción de la tipificación molecular sistemática de los locus HLA (en
contraposición con la tipificación serológica) para identificar la compatibilidad entre
donante y receptor. El trasplante con el uso de donantes idénticos en cuanto a HLA
(coincidencia 10/10 respecto a HLA) mediante tipificación molecular de alta
resolución lleva a resultados un poco inferiores a los que se obtienen después de
trasplantes con donante familiar compatible; no obstante, las tasas de GVHD aguda
aún son más altas en trasplantes de donante no emparentado.49
Trasplante de donantes emparentados no compatibles
Se pueden utilizar familiares con incompatibilidad en uno o más locus HLA como
donantes para HSCT alogénico. Sin embargo, la incidencia de fracaso del injerto y de
GVHD es mayor en receptores de trasplantes de familiares con compatibilidad
parcial.
En los trasplantes haploidénticos se utilizan como donantes padres, hermanos o
hijos que comparten un haplotipo con el receptor. El riesgo elevado de GVHD mortal
que acompaña al trasplante haploidéntico exige el agotamiento extenso de células T
en los injertos (sea ex vivo del aloinjerto en sí antes de la infusión o in vivo con el uso
de fármacos que agotan las células T, como ciclofosfamida o alentuzumab, después
del trasplante). En particular, la implementación de ciclofosfamida después del
trasplante (PTCy, posttransplantation cyclophosphamide) en dosis altas ha reducido
mucho la GVHD, el fracaso del injerto y la mortalidad que no depende de recaída, y
ha llevado a la utilización creciente de donantes haploidénticos durante los últimos
cinco años. Es notorio que en casi todos los estudios publicados hasta la fecha en los
que se ha utilizado trasplante haploidéntico con PTCy se ha mostrado que la
incidencia de GVHD aguda y crónica fue similar o más baja que la observada con
trasplante de médula ósea (TMO) con coincidencia completa en cuanto a HLA.23,50
Sin embargo, en algunos estudios se ha mostrado que con este método la recaída (de
hasta 45%) puede ser problemática.22 Tomados en conjunto, datos recientes han
establecido que el trasplante haploidéntico representa una alternativa viable para el
394
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trasplante compatible en cuanto a HLA, aunque se necesitan más estudios para
elucidar los escenarios clínicos exactos en los cuales el TMO haploidéntico con PTCy
puede ser una estrategia de trasplante preferida.
Además, en intentos por mejorar el resultado en trasplantes en que se utilizan
donantes emparentados no compatibles en cuanto a HLA, se han utilizado estrategias
como el uso de células CD34+ en dosis altas, condicionamiento no mieloablativo o
ambos. La incompatibilidad entre donante y receptor en cuanto a receptores tipo
inmunoglobulina de citolíticos naturales (KIR, killer immunoglobulin-like receptor)
puede afectar el resultado después de trasplante haploidéntico. De manera específica,
los trasplantes en los cuales las células del receptor no expresan moléculas de HLA
que pueden inhibir KIR del donante se asocian con un riesgo más alto de GVHD y
recaída de la enfermedad, notablemente en pacientes con enfermedades malignas
mieloides.51 Evidencia actual sugiere que la alorreactividad de citolíticos naturales
puede mediar tanto los efectos de GVL aumentados como la incidencia de GVHD
reducida en trasplantes haploidénticos incompatibles en cuanto a KIR.
Trasplantes de sangre del cordón umbilical
La sangre del cordón, obtenida de la placenta en los momentos próximos al parto,
contiene células progenitoras con una notable capacidad proliferativa, y se utiliza
cada vez más como fuente alternativa de células progenitoras para el HSCT
alogénico. Se considera que su potencial proliferativo y su contenido reducido en
linfocitos relativamente inmaduros (que cabría predecir que llevarán a una menor
incidencia de GVHD) son ventajas respecto a otras fuentes de células progenitoras
alternativas, como los donantes haploidénticos y los no emparentados incompatibles.
Además, como los aloinjertos del cordón umbilical derivan de la sangre del cordón
previamente recogida y almacenada, están disponibles con más facilidad que los
injertos de donantes no emparentados, que suponen la preparación del donante y la
obtención de las células progenitoras una vez que se identifica un donante adecuado.
La principal limitación de la sangre del cordón como fuente de células progenitoras
hematopoyéticas (ante todo, en adultos) es el número relativamente bajo de las que se
pueden obtener de unidades de sangre del cordón únicas. En casi todos los estudios se
ha mostrado que para obtener tasas de prendimiento y supervivencia aceptables se
requiere un mínimo de 2.5 × 107 células nucleadas totales (TNC, total nucleated
cells)/ kg o ≥1.2 × 105 células CD34+/kg (o ambas) que sean compatibles en cuanto a
HLA en al menos 4/6 locus (serológicamente, en los locus A y B de HLA, y
molecularmente, en los de HLA-DR).
En los primeros estudios de trasplante de sangre del cordón en niños se estableció
la viabilidad de este procedimiento, con tasas de prendimiento aceptables (85% en un
estudio) y tasas de incidencia de GVHD aguda bajas (<10% en trasplantes de sangre
del cordón compatible).52 Posteriormente, se han efectuado análisis retrospectivos en
los que se han comparado los trasplantes de sangre del cordón con trasplantes de MO
de donante no emparentado, y se han observado los siguientes datos:53,54
Los trasplantes de sangre del cordón suelen asociarse con un retraso de la
recuperación hematopoyética (en un estudio, las medianas del tiempo de
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recuperación de neutrófilos y trombocitos fue de 24-27 y 60 días, respectivamente),
lo que eleva el riesgo de complicaciones infecciosas.
La incidencia de GVHD aguda y crónica después de trasplantes de sangre del
cordón es menor.
La TRM, las tasas de recurrencia de la enfermedad y la DFS después de los
trasplantes de sangre del cordón son comparables a las observadas en los trasplantes
de MO de donante no emparentado e incompatible.
Por consiguiente, estos resultados apoyan el uso de TMO cuando no se dispone de
una unidad de cordón que sea compatible en cuanto a HLA para ≥4/6 locus y
contenga un número adecuado de TNC y CD34, como se definió antes.
A últimas fechas, en un estudio retrospectivo a nombre de Eurocord y la Acute
Leukemia Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT) se han reportado resultados comparables después de TMO y trasplante
haploidéntico en adultos con enfermedades hematológicas malignas.55 Datos
prospectivos en los que se comparan los resultados de trasplantes haploidénticos con
el uso de PTCy en comparación con trasplantes de sangre del cordón se encuentran en
proceso, y quedan por publicarse. Dado que la mayoría de los pacientes tienen un
donante haploidéntico fácilmente disponible, y puesto que los trasplantes de sangre
del cordón son más costosos que la recolección de un injerto haploidéntico, los
trasplantes haploidénticos pueden plantear ventajas económicas sobre los trasplantes
de sangre del cordón.
El uso simultáneo de múltiples unidades de sangre del cordón (de diferentes
donantes), la infusión simultánea de unidades con células progenitoras CD34+
haploidénticas seleccionadas y la expansión ex vivo de las células progenitoras de la
sangre del cordón son métodos que se estudian como forma de superar las
limitaciones que impone la baja dosis de células progenitoras, y cabe esperar que
estos abordajes permitan que se realice este procedimiento a más adultos.56-58
Referencias
1. Blume KG, Thomas ED. A review of autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2000;6:1-12.
2. Thomas ED. Bone marrow transplantation: a review. Semin Hematol. 1999;36:95-103.
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transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med.
1996;335:91-97.
4. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by
allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT
CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12:1195-1203.
5. Gay