ERRNVPHGLFRVRUJ 2 Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Revisión científica: Dr. Carlos Martínez Murillo Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, México Dra. Silvia Rivas-Vera Jefa del Departamento de Hematología, Instituto Nacional de Cancerología. Certificada por el Consejo Mexicano de Hematología Traducción Bernardo Rivera Muñoz Médico cirujano Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Karen Estrada Gerente de mercadotecnia: Stephanie Manzo Kindlick Cuidado de la edición: M&N Medical Solutrad S.A. de C.V Maquetación: Adriana Hernández Reyes Adecuación de portada: Saúl Martín del Campo Impresión: R. R. Donnelley-Shenzhen / Impreso en China Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2019 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-17370-86-2 Depósito legal: M-33737-2018 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 4.ª ed., de Griffin P. Rodgers y Neal S. Young, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2018 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 3 ISBN de la edición original: 978-1-4963-5400-6 4 Para nuestros hijos, con amor: Chris y Gregory Rodgers Andrea, Max y Giorgio Young 5 La vida es corta, el arte largo —Hipócrates (460 a 357 a.C.) La accesibilidad de la sangre y la médula ósea ha hecho que históricamente la hematología sea el motor de la investigación básica en medicina interna. La hematología ha prosperado en los National Institutes of Health debido a esta estrecha relación con el laboratorio de investigación, e investigadores de los diversos institutos en Bethesda han contribuido al conocimiento de las enfermedades sanguíneas a partir del estudio de pacientes individuales con enfermedades a veces raras, y al desarrollo de protocolos clínicos para la evaluación rigurosa de los criterios diagnósticos o tratamientos, tanto establecidos como novedosos. Nuestros programas de residencia de hematología han fomentado un enfoque científico para la hematología, no solo para evaluar los resultados, sino también para avanzar en la base experimental de nuestra comprensión de las enfermedades hematológicas y la aplicación de conocimientos de laboratorio a su tratamiento en la práctica. Las relaciones colegiadas entre instituciones locales e individuos en el área metropolitana de Washington que comparten capacitación y pacientes han fomentado en gran medida estos esfuerzos. Los manuales tienen el propósito de ser ampliamente accesibles, tanto en sentido literal como figurativo, para que sean útiles. Nuestro Bethesda. Manual de hematología clínica debe llevarse en el bolsillo de la bata del estudiante, residente y becario en un servicio de hematología u oncología y en el maletín de médicos internistas, médicos que ejercen en hospitales, médicos familiares y pediatras, cuya práctica incluye atender a pacientes con enfermedades hematológicas. Hemos combinado deliberadamente la aportación de autores que son expertos reconocidos en sus campos, con residentes de último año que tienen experiencia reciente en el proceso de aprendizaje de la hematología y el tratamiento diario de pacientes con enfermedades hematológicas; asimismo, alentamos un enfoque reflexivo para la presentación del conocimiento básico mediante el empleo de cuadros, algoritmos, figuras significativas y estructuras de texto con viñetas. El Bethesda. Manual de hematología clínica está organizado por categorías de enfermedades y problemas hematológicos relevantes para el hematólogo consultor y tratante; se incluyen capítulos adicionales para que el lector considere las metodologías de laboratorio familiares y nuevas que subyacen a los enfoques clínicos modernos para el diagnóstico y tratamiento. Agradecemos a nuestros lectores por la oportunidad de publicar una cuarta edición del Bethesda. Manual de hematología clínica, pues han apoyado nuestros esfuerzos con comentarios amables y críticas constructivas y, de manera muy 6 importante, compras concretas del libro, hecho más notable aún en esta era de información médica basada en Internet. El plan es que Bethesda. Manual de hematología clínica esté disponible como una aplicación portátil, el texto permanece centrado en que el médico de cualquier nivel de formación reciba capacitación práctica, guía autorizada y actual para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la sangre y problemas de consulta en hematología. A medida que avanza este campo, muchos aspectos de la hematología han entrado al dominio de la medicina interna, aunque aún son complejos y desafiantes, desde nuevos anti-coagulantes hasta el manejo cotidiano de enfermedades que alguna vez fueron mortales, como la leucemia mieloide crónica y la anemia aplásica. Todos los capítulos fueron revisados y actualizados. Esperamos recibir su respuesta a los esfuerzos de nuestros autores. Griffin P. Rodgers, MD, MACP Neal S. Young, MD, MACP Descargo de responsabilidad: el trabajo del Dr. Rodgers y del Dr. Young como editores y autores se realizó fuera del ámbito de su labor como empleados del gobierno estadounidense. Su trabajo representa sus puntos de vista personales y profesionales y no necesariamente los del gobierno de Estados Unidos. 7 Inhye E. Ahn, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Daisuke Araki, MD Hematology Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland A. John Barrett, MD Section Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Minoo Battiwalla, MD, MS Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Deepa Bhojwani, MD Associate Professor, Clinical Pediatrics, Pediatrics, Keck School of Medicine, University of Southern California; Director, Leukemia/ Lymphoma Program, Pediatrics, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Charles D. Bolan, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Raul C. Braylan, MD Chief, Hematology Laboratory, Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Katherine R. Calvo, MD, PhD Hematology Section, Department of Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Richard W. Childs, MD Chief, Transplantation Immunotherapy Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Bogdan Dumitriu, MD Staff Clinician, Hematology Oncology Department, Mid Atlantic Permanente Medical Group, Rockville, Maryland Cynthia E. Dunbar, MD Senior Investigator and Section Head, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Thomas A. Fleisher, MD Scientist Emeritus, Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Patrick F. Fogarty, MD Medical Affairs, Hemophilia, Rare Disease, Pfizer, Collegeville, Pennsylvania Peiman Hematti, MD Professor, Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison, School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin Christopher S. Hourigan, BM BCh, DPhil Chief, Myeloid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland Matthew M. Hsieh, MD Staff Clinician, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Julie Jaffray, MD Assistant Professor, Department of Pediatrics, University of Southern California; Hematologist, Division of Hematology, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Dickran Kazandjian, MD Principal Investigator, Myeloma Program, Lymphoid Malignancies Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; Attending Physician, Office of Hematology and Oncology Products, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Harvey G. Klein, MD Adjunct Professor, Medicine and Pathology, The Johns Hopkins School of Medicine; Chief, Department of Transfusion Medicine, Warren G. Magnuson Clinical Center, Bethesda, Maryland 8 Neha Korde, MD Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Assistant Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York Ola Landgren, MD, PhD Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Chief of Myeloma Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York Susan F. Leitman, MD Director, Office of Clinical Research, Training and Medical Education, National Institutes of Health; Special Volunteer, Department of Transfusion Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Vid Leko, MD Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Richard F. Little, MD, MPH Senior Investigator, Clinical Investigations Branch, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, National Institutes of Health; Adjunct Investigator, HIV and AIDS Malignancy Branch, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland Johnson M. Liu, MD, FACP Les Nelkin Professor, Department of Pediatrics, Zucker School of Medicine at Hofstra/ Northwell, Hempstead, New York; Attending Physician, Departments of Medicine and Pediatrics, Cohen Children’s Medical Center, New Hyde Park, New York Jay N. Lozier, MD, PhD Senior Staff Clinician, Department of Laboratory Medicine, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland Sham Mailankody, MBBS Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, New York; Assistant Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York Harry L. Malech, MD Laboratory Chief and Senior Investigator, Laboratory of Host Defense, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Vera Malkovska, MD Director of Hematology, Washington Cancer Institute at the Washington Hospital Center, Washington, DC Elisabet E. Manasanch, MD Assistant Professor, Department of Lymphoma/ Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas Pierre Noel, MD Professor of Medicine, Mayo College of Medicine, Consultant, Hematology and Medical Oncology, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona Karolyn A. Oetjen, MD, PhD Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Matthew J. Olnes, MD, PhD Affiliate Professor, UAA- WWAMI School of Medical Education, University of Alaska, University of Washington; Medical Director, Hematology and Medical Oncology, Alaska Native Medical Center, Anchorage, Alaska Patricia O’Neal, MD Medical Officer, Center for Drug Evaluation and Research, Office of Hematology and Oncology Products, Division of Hematology Products, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Sandhya R. Panch, MD, MPH Medical Director, Cell Processing Section, Department of Transfusion Medicine, Clinical Center/ National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Griffin P. Rodgers, MD, MACP Chief, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; Director, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, Maryland Mark Roschewski, MD Staff Clinician, Lymphoid Malignancies Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Joseph Roswarski, MD Hematologist Oncologist, Department of Medicine, Tripler Army Medical Center, Honolulu, Hawaii Geraldine P. Schechter, MD Professor Emeritus, Department of Medicine, George Washington University; Hematologist, Hematology/ Oncology Section, Medical Service, Veterans Affairs Medical Center, Washington, DC 9 Phillip Scheinberg, MD Head, Division of Hematology, Hospital A Beneficência Portuguesa, São Paulo, Brazil Ramaprasad Srinivasan, MD, PhD Investigator and Head, Molecular Cancer Section, Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Clare Sun, MD Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland John F. Tisdale, MD Senior Investigator, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Danielle M. Townsley, MD, MSc Staff Clinician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Phuong T. Vo, MD Assistant Member, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center; Assistant Professor of Medicine, Medical Oncology, University of Washington, Seattle, Washington Alan S. Wayne, MD Professor, Pediatrics and Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California; Director, Children’s Center for Cancer and Blood Diseases; Head, Division of Hematology, Oncology and Blood & Marrow Transplantation, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Angela C. Weyand, MD Assistant Professor, Pediatrics and Communicable Diseases, University of Michigan Medical School; Pediatric Hematologist/ Oncologist, Pediatrics and Communicable Diseases, C.S. Mott Children’s Hospital/ Michigan Medicine, Ann Arbor, Michigan Adrian Wiestner, MD, PhD Chief, Lymphoid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva, MD Attending Physician, Hematology and Oncology, Summit Health, Chambersburg, Pennsylvania Agnes S. M. Yong, MB, BCh, PhD, FRCPA Associate Professor, Department of Hematology, Institute of Medical and Veterinary Science, University of Adelaide; Associate Professor, Department of Hematology, Institute of Medical and Veterinary Science, University of Adelaide, Adelaide, South Australia Neal S. Young, MD, MACP Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 10 ERRNVPHGLFRVRUJ Prefacio Colaboradores Capítulo 1 Ferropenia Bogdan Dumitriu & Griffin P. Rodgers Capítulo 2 Deficiencia de vitamina B12 y folato Danielle M. Townsley & Griffin P. Rodgers Capítulo 3 Anemia hemolítica Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva & Patricia O’Neal Capítulo 4 Anemia drepanocítica y talasemia Matthew M. Hsieh, John F. Tisdale & Griffin P. Rodgers Capítulo 5 Porfirias Peiman Hematti Capítulo 6 Síndromes de insuficiencia de la médula ósea: anemia aplásica adquirida y constitucional, hemoglobinuria paroxística nocturna; aplasia eritrocitaria pura y agranulocitosis Phillip Scheinberg, Neal S. Young & Johnson M. Liu Capítulo 7 Síndromes mielodisplásicos Danielle M. Townsley & Minoo Battiwalla Capítulo 8 Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis esencial mielofibrosis primaria y leucemia mielomonocítica crónica Matthew J. Olnes Capítulo 9 Alteraciones de los neutrófilos y neutropenias Matthew M. Hsieh & Harry L. Malech Capítulo 10 Enfermedades hematológicas en la infancia Julie Jaffray & Alan S. Wayne Capítulo 11 Leucemia aguda mieloblástica Christopher S. Hourigan & Vera Malkovska Capítulo 12 Leucemia linfoblástica aguda Deepa Bhojwani & Alan S. Wayne 11 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 13 Leucemia mieloide crónica Agnes S. M. Yong & A. John Barrett Capítulo 14 Leucemia linfocítica crónica Inhye E. Ahn, Clare Sun & Adrian Wiestner Capítulo 15 Linfoma Hodgkin Joseph Roswarski & Mark Roschewski Capítulo 16 Linfomas no Hodgkin Richard F. Little Capítulo 17 Mieloma múltiple Neha Korde, Sham Mailankody, Dickran Kazandjian & Ola Landgren Capítulo 18 Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Phuong T. Vo, Ramaprasad Srinivasan & Richard W. Childs Capítulo 19 Trombocitopenia Karolyn A. Oetjen & Cynthia E. Dunbar Capítulo 20 Trastornos de la hemostasia I: coagulación Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty Capítulo 21 Trastornos de la hemostasia II Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty Capítulo 22 Tromboembolia venosa Elisabet E. Manasanch & Jay N. Lozier Capítulo 23 Consultas en anticoagulación Daisuke Araki & Jay N. Lozier Capítulo 24 Transfusión sanguínea Harvey G. Klein Capítulo 25 Hemocromatosis Sandhya R. Panch, Charles D. Bolan & Susan F. Leitman Capítulo 26 Consultas en hematología Pierre Noel Capítulo 27 Interpretación de las pruebas hematológicas estándar Vid Leko, Katherine R. Calvo & Geraldine P. Schechter Capítulo 28 Principios básicos y aplicaciones clínicas de la citometría de flujo Thomas A. Fleisher & Raul C. Braylan Índice alfabético de materias 12 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La ferropenia es la causa de anemia más frecuente en todo el mundo, con más de 1 000 millones de personas afectadas.1 En Estados Unidos, 10% de las mujeres en edad fértil y de los niños pequeños tienen ferropenia absoluta.2 La ferropenia funcional es más frecuente en adultos mayores, quienes con mucha frecuencia tienen anemia debida a una utilización inadecuada de los depósitos de hierro.3 La presentación clínica incluye astenia, debilidad, cefalea, palidez, estomatitis y glositis. Los síntomas iniciales también pueden incluir apetito por alimentos no nutritivos o poco habituales (pica), síndrome de piernas inquietas u orina rojiza.4,5 Aunque se ha descrito en casos graves de ferropenia, hoy se encuentran con muy poca frecuencia en los países industrializados el síndrome de Plummer-Vinson (disfagia, membranas esofágicas, glositis atrófica con anemia ferropénica), la coiloniquia (uñas en cuchara), la clorosis (color verdoso de la piel) y las escleróticas azules como manifestaciones iniciales. FERROPENIA ABSOLUTA Y FUNCIONAL La anemia ferropénica está producida por: Disminución del hierro corporal total (ferropenia “absoluta”) por pérdida de sangre o absorción intestinal insuficiente de hierro (tabla 1-1). Utilización inadecuada de las reservas de hierro (ferropenia “funcional”), ya sea por mayor demanda o por biodisponibilidad alterada. METABOLISMO DEL HIERRO Aproximadamente la mitad de los 3-4 g de hierro corporal total está contenida en la hemoglobina de los eritrocitos circulantes (fig. 1-1). El hierro no eritroide está contenido en el sistema reticuloendotelial (RES, reticuloendothelial system), la mioglobina y el hígado. El hierro intracelular está almacenado en la ferritina y, en condiciones normales, la concentración circulante de ferritina se correlaciona de forma estrecha con los depósitos intracelulares de hierro.6 13 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La necesidad diaria media de hierro para mantener la eritropoyesis es de 20 mg. La mayor parte de esta cantidad se obtiene por la recuperación del hierro eritroide mediante la fagocitosis de los eritrocitos senescentes por el RES. Cada día se obtienen 1-2 mg de hierro de la dieta para compensar las pérdidas con el sudor, la orina y las heces.7 Las mujeres en edad fértil tienen pérdidas adicionales debido a la menstruación (promedio de 0.3-0.5 mg de hierro/día).8 Para compensar estas pérdidas: Los varones adultos deben absorber con la dieta ~1 mg de hierro/día, y las mujeres que siguen teniendo la menstruación necesitan aproximadamente el doble de esa cantidad. Durante el embarazo y los periodos de crecimiento rápido, el equilibrio de hierro debe ser positivo para mantener el aumento de la producción de hemoglobina y mioglobina. El equilibrio de hierro negativo se debe al aumento de la pérdida de hierro (casi siempre por hemorragia), a una ingesta inadecuada con la dieta y al aumento de la utilización de hierro (tabla 1-1). Tabla 1-1 Causas de ferropenia absoluta Aumento de la pérdida de hierro Hemorragia Menorragia Hemorragia digestiva Cirugía Traumatismo Parto Flebotomía excesiva Donaciones de sangre Facticia Hemodiálisis Hematuria Hemoglobinuria crónica Hemólisis por válvula cardiaca mecánica Hemoglobinuria paroxística nocturna Disminución de la ingesta de hierro Carencia de la dieta Consumo limitado de carne Hipoabsorción Aclorhidria Atrofia gástrica Gastrectomía parcial Derivación gástrica Inhibidores de la bomba de protones Gastritis por Helicobacter pylori Enfermedad inflamatoria intestinal Enfermedad celiaca 14 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Aumento de la utilización de hierro Embarazo y lactancia Crecimiento rápido Recuperación luego de anemia, uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina El hierro de la dieta está presente en forma de sales férricas (Fe+3) en la carne y las verduras, así como en el hemo de la carne.7 El hierro hemo es el que tiene mayor biodisponibilidad porque es soluble en el pH alcalino del duodeno, donde se absorbe en forma de complejo de hierro-porfirina intacto; por el contrario, el hierro férrico no es soluble en el pH alcalino y no es absorbido por la mucosa duodenal. Para que pueda ser absorbido se debe solubilizar en el estómago ácido, donde forma un complejo laxo con moléculas pequeñas, como los aminoácidos. La reductasa férrica de la mucosa duodenal reduce el hierro a su estado divalente, de forma que sea posible transportarlo hacia el interior de los enterocitos.9 El efecto potenciador del ascorbato sobre la absorción del hierro se debe al incremento de la solubilización del hierro férrico, así como a un aumento de la actividad de la reductasa férrica.10 Por el contrario, la absorción del hierro férrico se ve reducida por la aclorhidria y por alimentos que contienen quelantes del hierro, como los taninos y los fitatos, que aparecen en concentraciones elevadas en el té y los cereales. Aunque el hierro medicinal está en estado ferroso —por lo que probablemente no se vea afectado por dichos factores—, se sigue recomendando que haya un retraso de 2 h en la toma de cualquier sustancia que pudiera reducir la absorción. El hierro ferroso se libera de los enterocitos duodenales gracias al exportador ferroportina, que es regulado por la hormona hepcidina, y se oxida a hierro férrico antes de unirse a la transferrina.9 La unión de la hepcidina a la ferroportina induce la interiorización y la degradación de esta última, lo que reduce la exportación celular de hierro.11 Este mismo mecanismo de exportación de hierro se encuentra en macrófagos y hepatocitos.12 15 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 1-1 Ciclo del hierro. RES, sistema reticuloendotelial. Una vez liberado a la circulación, el hierro se une a la transferrina.9 Cada molécula de transferrina se puede unir a 1 o 2 átomos de hierro. La transferrina diférrica es captada por los eritrocitos en desarrollo con más facilidad que la transferrina monoférrica y libera el doble de hierro por molécula;13 por tanto, la concentración de transferrina diférrica es fundamental para el mantenimiento de la eritropoyesis. La eritropoyesis en estado de equilibrio precisa una cierta concentración plasmática de transferrina diférrica, que se consigue cuando la saturación de transferrina es ~16%.14 FERROPENIA ABSOLUTA Un equilibrio de hierro negativo produce depleción de los depósitos de hierro del cuerpo antes de que se produzca eritropoyesis ferropénica.15 Numerosos parámetros de laboratorio asociados con el estado ferropénico preceden a la anemia (tabla 1-2). El hierro medular teñible (hemosiderina del RES) y la ferritina plasmática son los principales marcadores del equilibrio de hierro negativo. La segunda refleja con exactitud los depósitos corporales de hierro; por tanto, raras veces se necesita una biopsia de la médula ósea. Una ferritina plasmática menor de ~30 ng/dL es indicativa de ferropenia absoluta, mientras que, cuando hay inflamación o hepatopatía, el valor de corte es mayor (~100 ng/mL).16 La hemoglobina en los reticulocitos forma parte del perfil automático de éstos. Debido a la prolongada vida útil de los eritrocitos maduros en la circulación, la reducción del contenido de hemoglobina de los eritrocitos puede ser útil en casos de 16 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ferropenia aguda en el seguimiento de la respuesta al tratamiento de repleción de hierro. Si no hay talasemia, los valores de hemoglobina en los reticulocitos por debajo de 26 pg por reticulocito indican ferropenia temprana.17 Se ha descrito un aumento de los receptores de transferrina circulantes cuando se produce depleción de los depósitos de hierro y el suministro de hierro a los eritrocitos llega a tener carácter limitante.18 La elevación de la concentración plasmática del receptor soluble de transferrina no es específica de la ferropenia y se puede asociar a hiperplasia eritroide. Aunque en un reciente estudio multicéntrico y prospectivo se propuso el efecto beneficioso añadido de la identificación de la ferropenia absoluta cuando también había anemia de enfermedad crónica (ACD, anemia of chronic disease),19 por lo general no se recomienda su uso en la práctica clínica.18 Cuando se produce depleción de los depósitos de hierro empiezan a disminuir el hierro plasmático y la saturación de transferrina, mientras que suele aumentar la concentración de transferrina. Cuando la saturación de la transferrina alcanza ~16%, el aporte de hierro a los eritrocitos en desarrollo llega a ser un factor limitante y el recuento eritrocitario empieza a disminuir. Los nuevos eritrocitos ferropénicos son menores que los anteriores, por lo que empieza a aumentar la amplitud de la distribución de los eritrocitos (RDW, red cell distribution width). Cuando los microcitos son más numerosos, el volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) disminuye por debajo del intervalo normal, habitualmente cuando la hemoglobina llega a ~10 g/dL. Tabla 1-2 Alteraciones de laboratorio durante el equilibrio de hierro negativo Cambios tempranos Cambios tardíos Análisis de laboratorio Hallazgos de laboratorio Ferritina Hierro plasmático Saturación de transferrina Capacidad total de fijación de hierro Recuento de eritrocitos <40 µg/L <50 µg/L <15% >450 µg/dL Amplitud de la distribución de los eritrocitos Volumen corpuscular medio Hemoglobina >14.5% <4 × 106/mm3 <80 fL <13 g/dL en varones <12 g/dL en mujeres con menstruación Adaptada con autorización de Alleyne M, Horne MK, Miller JL. Individualized treatment for iron-deficiency anemia in adults. Am J Med. 2008;121(11):943-948. FERROPENIA FUNCIONAL La hipoferremia debida a un aumento de la actividad eritropoyética a pesar de unos 17 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ depósitos de hierro aparentemente adecuados puede deberse a la estimulación de la eritropoyetina endógena, como en los pacientes que se recuperan de una ferropenia absoluta, si la velocidad de aporte de hierro desde los depósitos limita la producción de eritrocitos.20 Durante el embarazo, las necesidades de hierro aumentan hasta 5-7 mg/día, por lo que es necesario el suplemento de hierro para evitar la depleción de los depósitos.21 La administración de fármacos estimulantes de la eritropoyetina (ESA, erythropoietin-stimulating agent) en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) también produce un aumento de las necesidades de hierro eritroide, aunque el secuestro de hierro también es importante. Estos pacientes pueden tener depósitos adecuados de hierro, aunque su respuesta a los ESA está atenuada hasta que se les administran suplementos de hierro.22 La talasemia mayor produce un aumento de la absorción de hierro y, en último término, sobrecarga de hierro, debido a la elevada actividad eritropoyética, además de mecanismos patológicos causados por la eritropoyesis ineficaz.23 La anemia de los estados inflamatorios crónicos o la ACD es responsable de la mayoría de los síndromes de secuestro de hierro, aunque se han descrito causas poco frecuentes, como los adenomas productores de hepcidina, la carencia de cobre y la anemia ferropénica resistente al hierro (IRIDA, iron refractory iron deficiency anemia).24 La ACD se produce en pacientes que tienen enfermedades infecciosas o inflamatorias o neoplásicas crónicas. La anemia asociada con la ferropenia funcional suele ser leve y asintomática.25 Aunque habitualmente es normocítico, el MCV muchas veces se ubica en el extremo inferior de la normalidad y en el intervalo microcítico. La concentración plasmática de hierro y la saturación de transferrina en numerosas ocasiones indican una ferropenia absoluta, aunque la concentración de transferrina no esté elevada y pueda ser baja.25 Además, hay datos de almacenamiento de hierro en forma de elevación de la ferritina plasmática, además del hierro teñible en la médula ósea. Los pacientes con enfermedades crónicas también pueden tener ferropenia absoluta, que puede ser particularmente difícil de diagnosticar debido a los efectos de la inflamación sobre los parámetros de laboratorio del estudio completo del hierro. Por ejemplo, la inflamación crónica puede suprimir la transferrina y elevar la ferritina plasmática, incluso cuando verdaderamente no haya hierro de almacenamiento.26 18 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La biología de la hepcidina en las enfermedades relacionadas con el hierro está bajo estudio activo. Se han propuesto aplicaciones diagnósticas y terapéuticas (tabla 1-3),27-29 pero hacen falta métodos de estudio más fiables antes de que se pueda disponer en la práctica clínica de la concentración de hepcidina.30 Sin embargo, ya se ha demostrado en estudios de investigación que la concentración plasmática de hepcidina es muy baja o indetectable en pacientes con anemia por ferropenia absoluta;31 por el contrario, la administración de hierro incrementa la hepcidina en voluntarios sanos.32 Es importante señalar que la hepcidina aumenta por las citocinas inflamatorias, como la interleucina 6,33 por tanto, los pacientes con estados inflamatorios presentan un intervalo amplio de concentraciones plasmáticas de hepcidina (100-4 000 ng/mL) en comparación con los voluntarios sanos (5-350 ng/mL).31 TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA Hierro en la dieta La revisión de la dieta y el asesoramiento nutricional son necesarios en todos los pacientes a los que se estudia por ferropenia. Debe evaluarse la hipoabsorción de hierro y la inhibición de la absorción por otras sustancias. Es preciso animar a los pacientes no vegetarianos a que aumenten la ingesta de carne roja e hígado, además de vitamina C, de la que se sabe que incrementa la absorción de hierro. Como el hemo de la carne se absorbe con facilidad y sin efectos gastrointestinales adversos, es una fuente excelente de hierro; la presencia de hemo en la dieta también aumenta la absorción de hierro inorgánico. Los pacientes que consultan por anemia habitualmente precisan más que un simple suplemento de la dieta.34 Tratamiento con hierro oral 19 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Existen diversas formulaciones de hierro, todas las cuales contienen sulfato, gluconato o fumarato ferrosos (tabla 1-4). La mayoría son comprimidos, ya sean con o sin cubierta entérica o de liberación lenta, aunque también pueden ser jarabes, que habitualmente contienen menos hierro elemental. En la publicidad de estos productos se afirma que las formulaciones de hierro de liberación lenta o con cubierta entérica producen menos efectos digestivos adversos, aunque a menudo también contienen menos hierro por dosis y resultan mucho más costosas que las sales no entéricas (tabla 1-4). Además, pueden liberar el hierro en el duodeno, demasiado distalmente como para que se produzca una absorción significativa. Un suplemento diario de ~200 mg de hierro elemental en ayuno aporta a la médula suficiente hierro para aumentar la concentración sanguínea de hemoglobina hasta 0,25 g/dL/día en pacientes con anemia grave,35 sin embargo, el hierro oral produce náusea o estreñimiento en algunos pacientes. Como estos síntomas se correlacionan con la cantidad de hierro ingerida, la dosis debe reducirse hasta que sea tolerable o se ha de suspender por completo la medicación hasta que se resuelvan los síntomas, y reiniciarse después a una dosis más baja. La administración de un jarabe de hierro permite dosis de 10-20 mg de hierro elemental, y muchos multivitamínicos contienen cantidades incluso más pequeñas. Las dosis bajas de hierro pueden ser terapéuticas; simplemente ocurre que la respuesta es más lenta.36 Cuando sea necesario, se debe prescribir laxantes. Por lo regular, la náusea puede evitarse tomando el hierro con alimentos. Esta práctica reduce la absorción del hierro, aunque no suele provocar en los pacientes resistencia al hierro. De manera alternativa, se puede administrar al acostarse para incrementar la tolerabilidad a las formulaciones orales. Tabla 1-5 Absorción de los suplementos de hierro orales Inhibición de la absorción del hierro Facilitación de la absorción del hierro Dieta Café, leche, té, fibra de la dieta, bebidas/alimentos Vitamina C que contienen fosfato Suplementos de venta sin receta que contienen zinc, Alimentos ácidos: tomates, cítricos calcio, manganeso o cobre Fármacos Antiácidos: antagonistas H2, líquidos alcalinos, Comprimidos de hierro no entéricos inhibidores de la bomba de protones 20 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tetraciclinas, quinolonas Suplementos de enzimas pancreáticas, bisfosfonatos, colestiramina Ingestión de comprimidos de hierro en ayunas Hay una serie de medicamentos que pueden reducir la absorción del hierro oral (tabla 1-5), pero no se deben tomar en las horas previas o siguientes a la ingesta de los comprimidos de hierro. Por el contrario, los suplementos de hierro oral pueden dificultar la absorción de otros medicamentos (tabla 1-6). Se puede plantear el estudio de la absorción del hierro oral en pacientes con sospecha de hipoabsorción.37 Se compara el hierro plasmático tras 8-12 h de ayuno con la concentración plasmática de hierro 1 h después de la ingesta de 65 mg de hierro elemental (comprimido de 325 mg de sulfato ferroso). Un aumento del hierro plasmático <100 μg/dL respecto al valor inicial muestra una absorción adecuada. En caso de hipoabsorción, se debe consultar con un digestólogo para identificar y tratar las causas reversibles. Se puede plantear el tratamiento con hierro parenteral en casos de hipoabsorción (después de cirugía de derivación gástrica, enfermedad celiaca, gastritis autoinmunitaria e infección por Helicobacter pylori).38 Es necesario tomar suplementos de hierro hasta que la anemia se resuelva, lo que quizá demore sólo unas semanas. Hacen falta suplementos adicionales para reponer los depósitos de hierro, una opción es utilizar varios algoritmos para decidir la duración del tratamiento (tabla 1-7). La velocidad de absorción del hierro es más lenta cuando el paciente ya no tiene anemia,37 por lo que se puede dar seguimiento a la concentración plasmática de ferritina para determinar cuándo se han rellenado los depósitos de hierro. Cuando ya se ha revertido la anemia, debe alcanzarse una ferritina plasmática de 40-50 μg/L antes de suspender los suplementos.39 Tabla 1-6 Medicamentos que causan hipoabsorción cuando se administran simultáneamente con hierro Antibióticos quinolónicos Tiroxina Bisfosfonatos Penicilamina Cefdinir Micofenolato mofetil Levodopa, carbidopa, metildopa Sales de zinc o cobre Tabla 1-7 Estimaciones de la dosis para el aporte de hierro A. Dosis oral total estimada de hierro elemental para corregir la anemia. Pueden ser necesarios ciclos posológicos adicionales de 5 000 mg para rellenar los depósitos de hierro Hemoglobina (g/dL) Dosis total de hierro elemental (mg)a >11 9-11 <9 5 000 10 000 15 000 21 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ B. Cálculo basado en la volemia total y el hematocrito (Htc) Ferropenia total = carencia de los depósitos de hierro + carencia del hierro de la hemoglobina Carencia de los depósitos de hierro = 500-1 000 mg Carencia del hierro de la hemoglobina = 2.2 × peso corporal (kg) × (objetivo de Hb – Hb real) Objetivo de Hb: 14 g/dL Estimación del aporte de hierro elemental oral (mg) = 10 × ferropenia total a Si se asume una absorción de 10% en un paciente de 60 kg. Tratamiento con hierro intravenoso Los pacientes con IRC y aquellos en diálisis que reciben ESA precisan tratamiento con hierro intravenoso (IV);40 en comparación con el tratamiento con hierro oral, la administración IV de 100 mg de hierro elemental dos veces a la semana se ha asociado con una necesidad de eritropoyetina 46% menor para mantener el mismo objetivo de hematocrito.41 Otros estados inflamatorios asociados con anemia se benefician de la combinación de ESA y hierro IV, entre ellos enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artritis reumatoide y neoplasias malignas.24 También está indicado en pacientes que no toleran una dosis adecuada de hierro oral, como ocurre en el embarazo, o en los que presentan hemorragia digestiva o uterina grave y recurrente. En Estados Unidos se comercializan hoy muchas formulaciones de hierro parenteral (tabla 1-8). Hasta 1999, cuando la Food and Drug Administration (FDA) autorizó el gluconato férrico sódico en sacarosa para el tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal, las formulaciones de hierro dextrano eran la única opción disponible. El hierro dextrano es actualmente la única formula-ción que precisa una dosis de prueba y premedicación debido a las reacciones anafilácticas que se han notificado. Se han comunicado menos reacciones adversas con las formulaciones que no contienen dextrano,42 por lo que esta variedad es sustituida en la práctica clínica actual. Para todos los preparados, la infusión se puede repetir cada semana, de acuerdo con la magnitud de la ferropenia. El aumento de la cantidad de hierro elemental por dosis con las nuevas preparaciones permite una corrección más rápida de la ferropenia, con menos visitas al hospital y una mejora del apego al tratamiento.43 Aún no se conocen por completo los efectos clínicos de la agresión oxidativa y de otros cambios inflamatorios descritos con el tratamiento con hierro parenteral.40 Tabla 1-8 Suplementos de hierro intravenoso Sal férrica Gluconato Sacarosa Éter carboximetílico de poliglucosa y sorbitol Carboximaltosa Isomaltósido (sólo disponible en Europa) Hierro elemental (mg/mL) 12.5 20 30 50 100 22 ERRNVPHGLFRVRUJ Cantidad máxima/dosis 125 mg/1 h 100-400 mg/15 min-4 h 500 mg/1 min 750 mg/1 min 20 mg/kg/60 min ERRNVPHGLFRVRUJ Transfusión de eritrocitos La transfusión de eritrocitos se reserva para la presentación aguda en pacientes hemodinámicamente inestables. El contenido de hierro de los concentrados eritrocitarios (PRBC, packed red blood cells) es de ~1.0 mg de hierro hemo por cada 1.0 mL de PRBC. Después de la transfusión de una unidad de PRBC, el aumento esperado de la hemoglobina y del hematocrito es de 1 g/dL y 3%, respectivamente.44 Quizá pasen entre 2 y 3 semanas antes que los efectos de los PRBC transfundidos se manifiesten en los parámetros del hierro.45 RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON HIERRO Cuando se administra hierro por vía oral en dosis completas o por vía parenteral, en personas sanas: En 3 o 4 días aumentan los reticulocitos de la sangre periférica. En la primera semana comienza a elevarse la hemoglobina. Si no se observa un aumento de la hemoglobina después de 1-2 semanas la razón quizá sea un diagnóstico incorrecto de ferropenia, hemorragia continua (en cuyo caso los reticulocitos se incrementarán a pesar de que no haya mejoría de la anemia), falta de apego del tratamiento, hipoabsorción del tratamiento con hierro oral o una combinación de estos factores. TRATAMIENTO DE LA FERROPENIA FUNCIONAL El aumento de las necesidades de hierro durante la eritropoyesis de estrés se puede tratar mediante la administración de hierro oral o parenteral. Durante el embarazo quizá sea necesario hierro parenteral debido a la intolerancia a las formulaciones orales. El tratamiento con ESA en pacientes con IRC o con insuficiencia renal terminal (IRT) precisa depósitos adecuados de hierro. El suplemento de hierro en pacientes en diálisis suele realizarse por vía parenteral.40 En los síndromes de secuestro de hierro, la única solución satisfactoria es el tratamiento adecuado de la causa subyacente. Aunque por lo general la anemia es leve, debe intentarse la administración de suplementos de hierro a los pacientes con una anemia más grave que aquella considerada para proceder a tratamiento transfusional. El suplemento de hierro parenteral puede ser útil debido a la disminución de la absorción oral.25 Aunque la administración de eritropoyetina y hierro puede evitar la necesidad de la transfusión de eritrocitos, el efecto de esta combinación sobre la distribución del hierro de un paciente es el mismo que el de la transfusión: el hierro se acumula en depósitos inaccesibles. Hacen falta estudios de seguridad a largo plazo para determinar los regímenes posológicos de hierro y los límites en esta situación clínica. 23 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tratamiento de la anemia en pacientes con neoplasias malignas avanzadas Las neoplasias malignas avanzadas, además de hacer preciso el tratamiento con quimioterapia, provocan que los pacientes tengan un mayor riesgo de anemia. En este contexto, el abordaje estándar es el aporte de hierro parenteral y los ESA. Se ha demostrado que el hierro oral es inferior al hierro parenteral en pacientes tratados con ESA por anemia inducida por quimioterapia.46 Múltiples estudios realizados en los últimos años demuestran que se ha producido una disminución de la supervivencia en pacientes con diferentes neoplasias malignas tratados con ESA.47 Los mecanismos propuestos son el aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica, los efectos proangiogénicos y la elevación de la presión arterial.47 En fecha reciente, la FDA emitió una advertencia en recuadro negro (black box) para pacientes con cáncer que son tratados con ESA. Tratamiento de la anemia asociada con enfermedades inflamatorias crónicas Se ha señalado que la anemia de la artritis reumatoide responde al hierro parenteral solo, así como a los ESA solos, con elevaciones de la hemoglobina desde ~11.5 hasta ~12.5 g/dL en ambos casos.48,49 En una serie, se describió un efecto aditivo cuando se añadía hierro parenteral a los ESA.50 Por ejemplo, en la EII: 1) la ferropenia absoluta es frecuente; 2) por lo general, la anemia responde a hierro solo; 3) habitualmente es necesario hierro parenteral por la intolerancia digestiva y 4) la eritropoyetina puede potenciar la respuesta eritroide.51 Por el contrario, los pacientes anémicos con infecciones crónicas, entre ellas la producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sólo deben recibir hierro si tienen ferropenia absoluta, debido a la preocupación de que el aumento del aporte de hierro pueda favorecer el crecimiento de determinados microorganismos sideróforos, como Yersinia enterocolitica y Klebsiella pneumoniae.52,53 RESUMEN La anemia ferropénica sigue siendo uno de los problemas de salud predominantes en Estados Unidos y en todo el mundo, a pesar del mejor conocimiento de su fisiopatología y de la disponibilidad de más opciones para el suplemento oral y parenteral. Además de la evaluación del estado hematológico y de los parámetros del hierro, es necesario determinar la causa de la ferropenia absoluta o funcional. En caso de hemorragia o de ferropenia nutricional, el diagnóstico y el tratamiento se realizan, por lo general, en la atención primaria. Está indicado el tratamiento especializado cuando no se identifica causa alguna o cuando el paciente no responde al tratamiento oral. En algunos casos quizá sea necesario administrar formulaciones de hierro parenterales. Debido a la mejora de los perfiles de seguridad, la administración de hierro parenteral puede realizarse en un contexto ambulatorio. Los regímenes de aporte de hierro se deben diseñar para 24 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ corregir la anemia y también para rellenar los depósitos de hierro. Es pertinente predecir que los rápidos avances en el conocimiento de la biología del hierro y la hepcidina mejoren los futuros abordajes diagnósticos y terapéuticos de esta enfermedad. 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NECESIDADES, FUENTES Y DEPÓSITOS DE VITAMINAS Para evitar los efectos adversos clínicamente manifiestos, la necesidad diaria de vitamina B12 del adulto está entre 1 μg y 3 μg, y la de ácido fólico es de ~200 μg (tabla 2-1).1,2 Sin embargo, la información reciente indica que son necesarios 4-7 μg/día de vitamina B12 para prevenir las alteraciones bioquímicas secundarias a una reducción del aporte de la vitamina.3 Esto indica que la cantidad diaria recomendada (RDA, recommended dietary allowance) de 2.4 μg/día puede ser insuficiente. Las necesidades diarias de folato se cumplen con más facilidad desde 1996, cuando la Food and Drug Administration (FDA) obligó a que todos los granos de cereal estuvieran reforzados con vitamina B12 a fin de reducir el riesgo de defectos del tubo neural en los fetos en desarrollo.4 Las bacterias del tubo digestivo de los animales herbívoros sintetizan vitamina B12 y la suministran a sus anfitriones que, a su vez, la transfieren a los seres humanos en forma de carne. No hay vitamina B12 en los productos vegetales, aparte de la que se puede atribuir a la contaminación bacteriana. Las plantas sintetizan ácido fólico y 27 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ lo suministran directamente al ser humano en las frutas y verduras e, indirectamente, a través de la carne de los herbívoros. En condiciones normales, el cuerpo humano almacena el suministro de ácido fólico para 2-3 meses, aunque es posible que los pacientes con una nutrición marginal, como los alcohólicos crónicos, tengan depósitos que pueden verse reducidos mucho antes.5 Por el contrario, los depósitos corporales de vitamina B12 normalmente son suficientes para 5-10 años (tabla 2-1). FUNCIONES METABÓLICAS DEL FOLATO Y LA VITAMINA B12 Las funciones metabólicas del folato y la vitamina B12 están estrechamente interrelacionadas (fig. 2-1). Los derivados del folato son cofactores esenciales de la síntesis de timidilato, que es un paso limitante de la velocidad de la síntesis del ADN. Sin embargo, la síntesis del ARN no depende del folato. Por tanto, la carencia de folato limita la transcripción génica, pero no la traducción del ARN, por lo cual se retrasa la división celular, pero no la síntesis proteínica citoplásmica. Esto lleva a la típica disociación citonuclear de la maduración característica de la hematopoyesis megaloblástica. Como la cobalamina favorece el reciclado del folato, la carencia de vitamina B12 produce cambios megaloblásticos al restringir el aporte de folato. Esta restricción puede superarse, al menos en parte, aumentando el folato de la dieta, lo cual permite que se atenúen los efectos hematopoyéticos de la carencia de cobalamina con dosis elevadas de ácido fólico. Por el contrario, los efectos hematopoyéticos de la carencia de folato no se pueden superar mediante el tratamiento con vitamina B12. Tabla 2-1 Vitamina B12 y ácido fólico: biología y posología Fuente Necesidad diaria Depósitos corporales Tiempo hasta la carencia Posología Oral Parenteral Costo de la dosis mensual* Oral Parenteral Vitamina B12 Ácido fólico Bacterias → carne 1-3 μg 2-5 mg 5-10 años Plantas → carne ~200 μg ~20 mg 2-3 meses 2 mg/día 1 mg/mes 1 mg/día $3.48 $1.20 $2.38 *Precio mayorista medio en dólares (USD), en diciembre de 2011 (Pharmacy Department, W.G. Magnuson Clinical Center). 28 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 2-1 Vías metabólicas en las que participan el ácido fólico y la vitamina B12 (cobalamina). También se necesita cobalamina en la vía que lleva a la síntesis de la Sadenosilmetionina, que es el único donante de grupos metilo para numerosas reacciones del cerebro en las que participan proteínas, fosfolípidos de membrana y neurotransmisores.6 Es probable que esto explique los frecuentes síntomas y signos neuropsiquiátricos asociados con la carencia de vitamina B12.7 El folato no está implicado en estas reacciones y no puede revertir los efectos neuropsiquiátricos de la carencia de vitamina B12. Sin embargo, el ácido metiltetrahidrofólico es el donante de metilos para la síntesis de metionina, el precursor de la S-adenosilmetionina. Por tanto, la carencia de folato puede restringir la síntesis de S-adenosilmetionina y producir también algunos efectos neuropsiquiátricos, aunque esto es poco frecuente.8 DESARROLLO DE LA DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 La deficiencia de cobalamina puede estar producida, si bien esto ocurre pocas veces, 29 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ por una ingesta inadecuada o un aumento de la utilización de la vitamina (tabla 2-2). Esto se debe, en parte, a la pronunciada circulación enterohepática de la cobalamina. Aunque los vegetarianos estrictos llegan a experimentar una reducción de las concentraciones de vitamina B12, en muchas ocasiones las verduras contienen bacterias suficientes para ofrecer un suministro marginalmente adecuado. El feto en desarrollo obtiene cobalamina de su madre, lo que hace que ésta tenga riesgo de deficiencia, particularmente si sus depósitos iniciales son bajos. Raras veces los parásitos intestinales inducen deficiencia; por ejemplo, la tenia del pescado, Diphyllobothrium latum, compite con el anfitrión por la cobalamina.9 El metabolismo de la cobalamina puede verse alterado de manera aguda por la anestesia con óxido nitroso, que propicia anemia megaloblástica rápida y habitualmente transitoria.10 Sin embargo, se han descrito muertes y daños neuropsiquiátricos graves asociados con la administración crónica en pacientes y al uso como droga del óxido nitroso.11 Bastante más a menudo, los defectos de cualquiera de tres zonas del tubo digestivo pueden producir hipoabsorción de vitamina B12: el fondo gástrico, el páncreas y el intestino delgado.12 Por supuesto, la extirpación quirúrgica o la derivación de cualquiera de estas regiones produce dicha hipoabsorción.13 La cirugía bariátrica se realiza con una frecuencia cada vez mayor y, en consecuencia, es un importante factor de riesgo de deficiencia de vitamina B12. En los demás casos, la causa es inflamatoria. Tabla 2-2 Causas de deficiencia de vitamina B12 Digestivas Fármacos Aumento de la utilización Toxinas Dietéticas Trastornos congénitos poco frecuentes Atrofia gástrica: aclorhidria, aclorhidria + carencia de factor intrínseco Cirugía bariátrica Gastrectomía Derivación gástrica Resección del íleon terminal Enfermedad celiaca extensa Enfermedad de Crohn en el estómago Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (aclorhidria, alteraciones anatómicas, reducción de la motilidad) Síndrome de Zollinger-Ellison Insuficiencia pancreática Virus de la inmunodeficiencia humana Parásitos intestinales Megadosis de vitamina C, metformina, inhibidores de la bomba de protones Embarazo Óxido nitroso Vegetarianismo estricto Carencia congénita de factor intrínseco Defectos de los receptores de factor intrínseco-cobalamina Alteración del transporte plasmático de cobalamina Errores innatos del metabolismo intracelular de cobalamina 30 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Estómago: en el estómago, la vitamina B12 unida a alimentos (proteína) debe liberarse mediante la digestión con pepsina y unirse a “proteínas R”, que es un término genérico para las proteínas que se unen a la vitamina B12.1 Las células parietales del fondo gástrico segregan tanto el ácido necesario para esta digestión como el factor intrínseco, la proteína a la que se transfiere posteriormente la cobalamina en el duodeno, que es alcalino. Por tanto, cualquier proceso que dañe las células parietales puede producir hipoabsorción y, en último término, carencia de vitamina B12. La causa más frecuente es la gastritis atrófica autoinmunitaria, cuya prevalencia aumenta con la edad y que, en ocasiones, se asocia a otras enfermedades autoinmunitarias, como la tiroiditis. Sin embargo, Helicobacter pylori, que por lo general produce gastritis antral, también puede infectar ocasionalmente el fondo.14,15 Los inhibidores de la bomba de protones inducen hipoclorhidria crónica, aunque raras veces ocasionan hipoabsorción significativa de vitamina B12. Paradójicamente, la hipersecreción de ácido en el síndrome de Zollinger-Ellison produce hipoabsorción de vitamina B12 porque acidifica el intestino delgado, que debe permanecer alcalino para la transferencia de vitamina B12 desde los fijadores R hasta el factor intrínseco. La presencia de anticuerpos contra este último, como ocurre en la anemia perniciosa, también producirá una reducción de los complejos de vitamina B12-factor intrínseco necesarios para la absorción en el intestino delgado. Páncreas: la carencia de enzimas pancreáticas reduce la digestión de los fijadores R en el intestino delgado y, por tanto, la liberación de vitamina B12 hasta el factor intrínseco. Aunque la insuficiencia pancreática produce hipoabsorción de cobalamina, raras veces es lo suficientemente importante como para producir manifestaciones clínicas. Intestino delgado: los complejos de vitamina B12-factor intrínseco son transportados mediante endocitosis por la mucosa del íleon terminal. La enfermedad inflamatoria intestinal y, en particular, la enfermedad celiaca extensa y el esprúe tropical interferirán en este proceso.16 El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, especialmente frecuente en adultos mayores, compite por la vitamina B12 y hace que haya una menor cantidad disponible para la absorción.17 El antagonismo dependiente del calcio de la metformina por parte de la membrana ileal, conduce a disminución de la absorción de vitamina B12 en hasta un tercio de los pacientes diabéticos, pero rara vez conduce a anemia, y se revierte con calcio suplementario.12,18,19 La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana también puede asociarse con hipoabsorción de vitamina B12, sobre todo cuando hay diarrea crónica. Tabla 2-3 Causas de deficiencia de ácido fólico Dietéticas Enfermedad digestiva Falta de verduras frescas Enfermedad celiaca (enteropatía sensible al gluten) Dermatitis herpetiforme Esprúe tropical 31 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Resección del intestino delgado Enfermedad de Crohn Derivación enterohepática Linfoma extraganglionar Amiloidosis Fármacos Alcohol etílico Aumento de la utilización/pérdida Fármacos citotóxicos: metotrexato Antibióticos: pirimetamina, cicloserina, trimetoprima (embarazo) Diuréticos: triamtereno Anticonvulsivos: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona Embarazo Hemólisis crónica (p. ej., anemia drepanocítica) Dermatitis exfoliativa Hemodiálisis crónica DESARROLLO DE LA DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO Una dieta pobre en verduras frescas es una causa importante de deficiencia de ácido fólico (tabla 2-3). Las verduras cocidas y la carne son fuentes menos satisfactorias porque el cocinado destruye buena parte del folato. (Esto es menos problemático para la vitamina B12.) Las otras causas principales son enfermedades digestivas que afectan al yeyuno, donde se absorbe el ácido fólico, y situaciones que aumentan las necesidades de folato, como el embarazo. El abuso de etanol y el consumo crónico de algunos fármacos (tabla 2-3) producen carencia de folato al interrumpir el metabolismo del folato o inhibir su absorción. POBLACIONES DE PACIENTES EN RIESGO En ocasiones, se piensa que la carencia de vitamina B12 por ausencia de factor intrínseco (“anemia perniciosa”) está limitada a pacientes adultos mayores de origen europeo. En dicha población la mediana de edad en la presentación es de casi 70 años. Sin embargo, la carencia de factor intrínseco puede ser casi igual de prevalente en afroamericanos y latinos, que tienden a tener las primeras manifestaciones de la deficiencia de vitamina B12 una década antes.20,21 Los pacientes adultos mayores tienen más probabilidad de tener deficiencia de vitamina B12 por aclorhidria o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado que por ausencia de factor intrínseco.15,22 Aunque la deficiencia de cobalamina por lo general se encuentra en los grupos de mayor edad,23 es probable que la de ácido fólico se produzca en cualquier paciente 32 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ con una dieta inadecuada o un aumento de las necesidades de la vitamina, por ejemplo, durante el embarazo y en la anemia hemolítica (tabla 2-3). La deficiencia de folato secundaria a una nutrición inadecuada es poco frecuente en Estados Unidos desde la introducción del refuerzo obligatorio con folato de los granos de cereal. En un estudio poblacional de centenarios se ha observado que menos de 6% de las personas muy ancianas tienen concentraciones bajas de folato en los eritrocitos.24 PRESENTACIÓN CLÍNICA La presentación clínica de la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico cubre un amplio rango, desde asintomática hasta pancitopenia o mielopatía que pone en riesgo la vida (tabla 2-4). La investigación de cualesquier cambios neuropsiquiátricos nuevos debe incluir una evaluación de la vitamina B12 (y el estado del folato), incluso en ausencia de signos hematológicos de deficiencia.7 La deficiencia de vitamina B12 se asocia comúnmente a cambios neurológicos, y solo en raras ocasiones a deficiencia de folato; la malabsorción o el metabolismo deficientes (o ambos) del folato hereditarios son la excepción y se asocian a deterioro neurológico progresivo durante la niñez.25 De forma característica, los primeros signos de deficiencia de folato en el examen físico son cambios en la mucosa de la lengua, y estomatitis en las comisuras de la boca.26 Tabla 2-4 Manifestaciones clínicas y de laboratorio de la deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico Sangre periférica Eritrocitos macrocíticos, macrovalocitos ovalados, células deformes fragmentadas, eritrocitos nucleados, neutrófilos hipersegmentados (1% con 6 lóbulos o 5% con 5 lóbulos) Anemia, por lo general macrocítica, pero normocítica o microcítica si se acompaña de deficiencia de hierro o talasemia Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia Concentración elevada de lactato deshidrogenasa y de bilirrubina indirecta; haptoglobina disminuida Médula ósea hipercelular, eritropoyesis megaloblástica con grados variables de displasia y cromatina nuclear inmadura Neuropsiquiátricas (solo deficiencia de vitamina B12) Neuropatía periférica (parestesias, hiporreflexia) Degeneración de la médula espinal (debilidad, hiperreflexia, sensación vibratoria y de posición reducida, incontinencia, impotencia) Pérdida de memoria, “locura megaloblástica”: alteración del estado mental, desorientación, depresión, delirios Hipoabsorción (pérdida de peso, diarrea, dolor abdominal), glositis Infertilidad, aborto Digestivas Reproductivas EVALUACIÓN DE LABORATORIO Alteraciones hematológicas 33 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se produce macrocitosis antes que anemia cuando el factor limitante es el ácido fólico o la vitamina B12 (tabla 2-5).5,27 Con la introducción de los analizadores automáticos de las células sanguíneas, la macro-citosis aislada se ha convertido en una manifestación inicial típica de las carencias de cualquiera de estas vitaminas, aunque son más frecuentes otras causas de macrocitosis (tabla 2-6).28 Un aumento no explicado del volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) de 5 fL en adelante, incluso dentro del intervalo normal, también debe despertar la sospecha de macrocitosis. Sin embargo, esta alteración puede quedar enmascarada si el paciente también tiene ferropenia o si presenta un rasgo talasémico. Con concentraciones de hemoglobina por debajo de ~10 g/dL, la carencia de vitamina B12 o de folato produce elevaciones de la concentración plasmática de lactato-deshidrogenasa, que puede llegar a estar bastante alta.5,27 Esto se debe a una elevada tasa de muerte intramedular de los eritrocitos en desarrollo y a un acortamiento de la vida útil de los eritrocitos circulantes, lo que puede llevar al médico a sospechar, de forma errónea, una enfermedad metastásica o una anemia hemolítica primaria. El cambio más temprano en la sangre periférica producido por la deficiencia de folato o de vitamina B12 es la hipersegmentación de los neutrófilos, que se puede pasar por alto con facilidad, a menos que se estudie cuidadosamente el frotis sanguíneo. Incluso el hallazgo de 5% de neutrófilos con cinco lóbulos, o de tan solo 1% con seis lóbulos, es altamente indicativo de carencia, aunque esto también se podría ver en la mielodisplasia. En las deficiencias avanzadas caracterizadas por anemia grave se puede producir pancitopenia. En contadas ocasiones, si acaso alguna, es necesario un estudio de la médula ósea para evaluar las reservas de vitamina B12 y ácido fólico. Los cambios megaloblásticos de la médula son idénticos en ambas carencias y tienen una intensidad variable. El estudio de la médula ósea no permite descartar mielodisplasia o, incluso, un proceso leucémico latente hasta que se haya excluido primero una deficiencia de cobalamina y folato. Concentraciones plasmáticas de vitaminas Cuando se sospecha deficiencia de vitamina B12 y de folato, un punto de partida habitual en el diagnóstico es la medición de las concentraciones plasmáticas de las vitaminas, para lo cual el paciente debe encontrarse en ayuno; sin embargo, quizá sea difícil interpretar los resultados (tabla 2-7). 34 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El ácido fólico plasmático no refleja de manera confiable la cantidad de la vitamina en el organismo, salvo que esté constantemente por debajo de ~3 ng/mL, y aun así, no se distingue entre un equilibrio negativo y una carencia tisular real.29 En general, la concentración plasmática de folato refleja la ingesta reciente de este último, y el folato eritrocitario es una medida mejor de los depósitos tisulares de folato. Como el folato de los eritrocitos está empaquetado en el momento en que se forma la célula y permanece en ella durante su vida útil (3-4 meses), el valor medio cuantificado quizá no refleje las reducciones más o menos recientes del folato de la dieta. Además, la reproducibilidad de los métodos para medir el folato eritrocitario es relativamente baja, por lo que los valores limítrofes pueden llevar a error.29,30 Para complicar aún más la situación, el folato eritrocitario puede estar reducido en la deficiencia de vitamina B12 y llevar a un diagnóstico erróneo (tabla 2-7). Tabla 2-6 Causas de macrocitosis con o sin anemia Fármacos Macrocitosis aislada Anemia macrocítica + + + + + + + + 0 + + + + + + + Quimioterapia citotóxica (metotrexato, hidroxiurea, arabinósido de citosina, azatioprina, otros) Anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, primidona) Antirretrovirales Antibióticos (cotrimoxazol) Hepatopatía Alcoholismo ± hepatopatía Reticulocitosis Deficiencia de folato 35 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Deficiencia de vitamina B12 + + Mielodisplasia Hipotiroidismo Edad >75 años Síndrome de Down Artefacto (aglutinación de eritrocitos) + + + + + + + + 0 0 Tabla 2-7 Análisis de laboratorio en la deficiencia de ácido fólico y vitamina B12 Ácido fólico Vitamina B12 Ácido fólico plasmático Ácido fólico eritrocitario Vitamina B12 plasmática Normal a ↓ Normal a ↓ Normal a ↓ Normal a ↑ Normal a ↓ Normal a ↓ Ácido metilmalónico Homocisteína Lactato-deshidrogenasa Haptoglobina Normal ↑ ↑ Normal a ↓ ↑↑ ↑↑ ↑ Normal a ↓ Las pruebas bioquímicas para vitamina B12 plasmática tienen alta sensibilidad, pero su especificidad es rara.31 La anemia perniciosa es la excepción; la presencia de anticuerpos contra factor intrínseco puede conducir a errores en la valoración.32 En un paciente con sospecha de deficiencia de cobalamina se recomienda verificar al menos dos anomalías bioquímicas no relacionadas, como la cobalamina y el ácido metilmalónico (MMA, methylmalonic acid), y siempre realizar pruebas de anticuerpos contra factor intrínseco.33 La interpretación de las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 puede ser problemática porque, en ocasiones, la vitamina B12 plasmática puede estar reducida en algunos casos de carencia de folato.1 Un problema más frecuente, similar al que se ve con el ácido fólico, se relaciona con la incertidumbre sobre las concentraciones fisiológicas de la vitamina. El “intervalo normal” de la cobalamina plasmática habitualmente se extiende por debajo de 200 pg/mL porque, en ocasiones, los donantes sanos y no anémicos tienen concentraciones de vitamina B12 que llegan a estos niveles tan bajos. Sin embargo, los pacientes con una verdadera deficiencia de vitamina B12 pueden tener concentraciones plasmáticas de cobalamina de hasta 300 pg/mL, e incluso mayores.29,34 El motivo de esta discrepancia es que se mide la cobalamina total, y no tan solo la vitamina B12 unida a la transcobalamina, que es la vitamina B12 disponible metabólicamente pero que representa apenas ~20% de la vitamina plasmática total. Por tanto, las personas que tienen concentraciones relativamente bajas de transcobalamina 1, que se une al otro ~80% de la vitamina B12 plasmática, pueden tener concentraciones alarmantemente bajas de vitamina B12 (<100 pg/mL) sin ningún efecto perjudicial porque tienen cantidades adecuadas de vitamina B12 unidas a la transcobalamina 2, que es necesaria para la transferencia de vitamina B12 a los 36 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ precursores hematopoyéticos. Se han descrito casos de personas sanas con concentraciones bajas de transcobalamina 1,35 la cual también puede estar baja en pacientes con mieloma múltiple.36 Será más fácil identificar a estos pacientes cuando se disponga de pruebas para medir la vitamina B12 unida específicamente a la transcobalamina, en lugar de medir la vitamina B12 plasmática total.37 Tabla 2-8 Causas de elevación del ácido metilmalónico y la homocisteína Carencias vitamínicas Ácido metilmalónico Homocisteína Deficiencia de vitamina B12 Carencia de ácido fólico Carencia de vitamina B12, carencia de vitamina B6 (piridoxina) Insuficiencia renal Embarazo Homocigoto para tetrahidrofolato reductasa termolábil Insuficiencia renal Hipotiroidismo Niacina, L-dopa Contracción de volumen Rasgos genéticos Nefropatía Endocrinas Fármacos Metabólicas Contracción de volumen Ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos Aunque son más costosas que los métodos de análisis de las vitaminas, las mediciones del MMA y de la homocisteína (Hci) son más fiables para el diagnóstico de la carencia de vitaminas. Aunque estos metabolitos pueden estar elevados por otros motivos (tabla 2-8), si se excluyen estas causas, reflejan de forma específica la disminución de vitamina B12 y de folato a nivel tisular.21 Cuando el factor limitante es la vitamina B12, normalmente hay elevación de MMA y Hci, mientras que únicamente la Hci está aumentada cuando el factor limitante es el folato. Sin embargo, en 1-2% de los casos de deficiencia de vitamina B12 hay elevación solo de la Hci, mientras que en ~10% de los pacientes con deficiencia de folato el MMA estará aumentado. Por tanto, la elevación aislada de la Hci no siempre diferencia la deficiencia de vitamina B12 y de folato, aunque hace que esta última sea más probable. Pese a que se ha señalado que las concentraciones normales de MMA y de Hci excluyen un efecto metabólico de la deficiencia de vitamina B12, se ha puesto en duda el valor predictivo negativo de estos análisis debido a algunas descripciones de pacientes con metabolitos normales que respondieron claramente a la vitamina B12.21 Ensayo terapéutico Si la evaluación de laboratorio es imposible porque se carece de recursos, o si ésta no es concluyente, un ensayo terapéutico puede ser diagnóstico si se administra una única vitamina cada vez. Se debe administrar primero la vitamina B12 porque no tendrá ningún efecto en la deficiencia de ácido fólico, mientras que el aporte de ácido fólico mejorará la anemia secundaria a deficiencia de vitamina B12, pero no los 37 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ cambios neuropáticos. La respuesta al tratamiento se puede juzgar siguiendo el recuento de reticulocitos y la hemoglobina (véase más adelante). Un método más costoso es volver a medir las concentraciones de Hci o MMA 2-5 días después de la administración de una u otra de las vitaminas. Los metabolitos solo disminuirán en respuesta al aporte de la vitamina deficitaria. DETERMINACIÓN DE LA CAUSA DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 O DE FOLATO Siempre se debe determinar la etiología de la carencia de folato porque prácticamente todas las causas son tratables o prevenibles. Si el paciente parece tener una dieta adecuada, está indicada una evaluación digestiva para buscar las causas subyacentes que se muestran en la tabla 2-3. Por el contrario, si hay deficiencia de vitamina B12, el paciente no es vegetariano y no tiene síntomas de enfermedad digestiva, se puede plantear no avanzar en la evaluación y, simplemente, tratarlo con la vitamina. Sin embargo, si el paciente o su médico se sienten obligados a confirmar que la patología radica en el estómago, se debe realizar un análisis de anticuerpos contra el factor intrínseco.38 Una prueba positiva es diagnóstica de anemia perniciosa y se obtiene en la mitad de los casos. Los anticuerpos contra las células parietales son más frecuentes, pero también se encuentran en un pequeño porcentaje de personas normales. La demostración de una elevación de la gastrina plasmática también sugiere el diagnóstico de atrofia gástrica.39 Si el paciente es demasiado joven como para tener aclorhidria o anemia perniciosa (es decir, <50 años de edad, o menos en afroamericanos), está indicada una evaluación digestiva (tabla 2-2).20 En el pasado, se realizaba la prueba de Schilling en un intento de detectar hipoabsorción de vitamina B12, aunque ya no se utiliza debido a la ausencia de una fuente comercial de cobalamina radiomarcada y porque a menudo ofrecía resultados dudosos. Como la incidencia de muchas neoplasias malignas —en particular el cáncer gástrico— es ligeramente mayor en pacientes con anemia perniciosa que en testigos de la misma edad y sexo, resulta prudente el seguimiento del paciente para detectar signos de hemorragia digestiva, aunque no está indicado un seguimiento más intensivo.40 TRATAMIENTO/RESPUESTA El tratamiento tiene dos objetivos: aportar la vitamina deficitaria y corregir la causa de la carencia. El primero de ellos se puede lograr siempre; el segundo quizá no se consiga. Siempre se debe administrar tratamiento si la presentación clínica es sospechosa, aunque los hallazgos de laboratorio sean confusos, porque éstos no son totalmente sensibles y las consecuencias de un tratamiento insuficiente pueden ser devastadoras. Los datos actuales indican que el aporte adicional de vitamina B12 o de 38 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ folato no es beneficioso si no hay deficiencia. Por ejemplo, las concentraciones elevadas de Hci se han asociado con un aumento del riesgo de trombosis vascular, aunque el suplemento de vitamina B12 o folato no resulta útil para reducir la concentración de Hci y los consiguientes episodios vasculares.41,42 En Norteamérica, el reabastecimiento de vitamina B12 suele administrarse por vía intramuscular, aunque la vía oral también es eficaz y está ganando popularidad.43-46 La suplementación oral también es eficaz en pacientes con anemia perniciosa porque alrededor de 1% de cualquier dosis oral de vitamina B12 es absorbida por una difusión simple a través de la mucosa. La dosis diaria recomendada de 1-2 mg de vitamina B12 da por resultado la absorción de ~10-20 μg, que supera por mucho el requerimiento diario. Sin embargo, existe la advertencia de que suele ser difícil encontrar tabletas de 1 mg de vitamina B12 en las farmacias de los hospitales. En pacientes con deficiencia de vitamina B12, las tabletas de vitamina B12 orales en dosis altas diarias (1 000-2 000 μg) son tan eficaces como las inyecciones intramusculares, y en Estados Unidos las tabletas (500-1 500 μg) están disponibles sin receta. Por supuesto, la vitamina B12 por vía intramuscular es perfectamente aceptable si el paciente la considera más práctica, y puede ser la vía preferida por la mayoría de los médicos para tratar a un paciente que presenta síntomas neurológicos o si hay preocupación por el apego a las indicaciones. Un 10% de la dosis inyectada se retiene. Aunque hay diversos regímenes aceptados,33,47 es preciso administrar inyecciones diarias de 50-100 μg durante una semana, seguidas de inyecciones semanales durante un mes, y después, inyecciones mensuales de 1 mg. Los pacientes con anomalías graves deben recibir inyecciones de 1 000 μg al menos varias veces por semana durante 1-2 semanas, y después semanalmente, hasta que haya mejoría clínica; esto va seguido de inyecciones mensuales. En la mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 es necesario el tratamiento a lo largo de toda la vida porque la causa subyacente no es reversible. La dosis habitual de ácido fólico oral es de 1 mg/día (tabla 2-1). Se trata de una dosis suficiente incluso en el embarazo o en la hemólisis crónica. Si la deficiencia es dietética, se debe mantener el aporte de ácido fólico hasta que la dieta sea adecuada. Debe ser suficiente un mes de ácido fólico diario para reponer los depósitos del organismo. Si la etiología de la deficiencia es una disfunción del intestino delgado, pueden necesitarse dosis mayores durante periodos más prolongados. Es importante descartar una deficiencia concomitante de vitamina B12 antes de reponer el folato porque aunque quizá mejore la anemia, los síntomas neurológicos por carencia de vitamina B12 podrían progresar y omitirse el diagnóstico. La respuesta a la corrección de la deficiencia de vitamina B12 o de folato es la misma: Los cambios mentales y la inflamación lingual mejoran casi inmediatamente después del inicio del aporte de la vitamina deficitaria.1 Después de 4 o 5 días aparece reticulocitosis, que puede elevar aún más el MCV. Poco después, empieza a aumentar la concentración de hemoglobina. 39 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Las alteraciones neuropáticas, como las parestesias, mejoran con lentitud a lo largo de varios meses, aunque es posible que nunca desaparezcan por completo si son de larga evolución. Si la respuesta hematológica está atenuada, se debe buscar otras causas adicionales de la anemia. No es inusual que la deficiencia de folato o vitamina B12 se acompañe de ferropenia. Siempre existe la posibilidad de que exista una anemia subyacente a enfermedades crónicas. Referencias 1. Chanarin I. The Megaloblastic Anaemias. 3rd ed. Oxford: Blackwell; 1990. 2. Tighe P, Ward M, McNulty H, et al. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy. Am J Clin Nutr. 2011;93(1):1-2. 3. Bor MV, von Castel-Roberts KM, Kauwell GP, et al. Daily intake of 4 to 7 microg dietary vitamin B-12related biomarkers in a healthy young population. Am J Clin Nutr. 2010;91:571-577. 4. Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, et al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med. 1999;340:1449-1454. 5. Lindenbaum J, Allen RH. Clinical spectrum and diagnosis of folate deficiency. In: Bailey LB, ed. Folate in Health and Disease. New York, NY: Marcel Dekker;1995:43-74. 6. 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Algunas enfermedades hereditarias o adquiridas muy poco frecuentes también pueden incrementar de forma directa o indirecta la destrucción de los eritrocitos.1 El conocimiento de los mecanismos que producen hemólisis facilita el diagnóstico, el pronóstico y el análisis del tratamiento más adecuado. En esta era posgenómica, se estudian las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo en los casos de síndromes hemolíticos hereditarios. Los descubrimientos basados en la genética se traducen hoy en nuevas herramientas clínicas como anticipación de terapias específicas de mecanismo. En circunstancias normales, todos los eritrocitos circulantes están sujetos a tensiones fisiológicas, como turbulencia del flujo sanguíneo, daño endotelial y cambios catabólicos relacionados con la edad. El sistema reticuloendotelial elimina de la circulación estos eritrocitos dañados. La anemia hemolítica se origina por la destrucción acelerada y prematura de eritrocitos, y en los síndromes hemolíticos el sistema reticuloendotelial puede aumentar la depuración de eritrocitos (hemólisis extravascular) o puede haber lisis de células dentro de la circulación (hemólisis intravascular). En consecuencia, la supervivencia de los eritrocitos generalmente está acortada hasta menos de 100 días (la supervivencia normal aproximada es de 120 días). Cuando se destruye un número suficiente de eritrocitos, hay una reducción del transporte de oxígeno a los tejidos. La hipoxia tisular da lugar a un aumento de la liberación de eritropoyetina, que envía señales a la médula ósea para que produzca más eritrocitos. Un dato fundamental de la anemia hemolítica es la elevación, en la sangre periférica, del número de eritrocitos inmaduros (reticulocitos). Durante la hemólisis de bajo grado hay un incremento en la producción de eritrocitos, como lo demuestra la reticulocitosis, lo cual se compensa por la hemólisis y minimiza la anemia. Por otro lado, los pacientes con hemólisis aguda o con defectos subyacentes de la hematopoyesis pueden tener anemia intensa sin reticulocitosis. Por tanto, en la evaluación de la sospecha de hemólisis es preciso estudiar la hemólisis en sí misma, 42 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ además de la capacidad de la médula ósea de compensarla. La estrategia diagnóstica habitualmente comienza con la búsqueda de causas frecuentes de hemólisis y continúa con las causas menos habituales. La extensión de los estudios diagnósticos debe estar guiada por la magnitud de la hemólisis y las opciones terapéuticas disponibles. Con la información que contiene este capítulo, los médicos deberían poder elaborar un abordaje clínico, un diagnóstico diferencial y un plan terapéutico para los pacientes con sospecha de hemólisis. ETIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La integración de las diversas causas de la enfermedad genera un diagnóstico diferencial de la hemólisis. Como se muestra en la figura 3-1, la hemólisis se debe a alteraciones intrínsecas o extrínsecas de los eritrocitos. La hemólisis intrínseca se puede subclasificar según se deba a factores relacionados con la hemoglobina, la membrana o las enzimas. De manera alternativa, el estado inmunitario del paciente y diversos microorganismos pueden producir hemólisis sin defectos intrínsecos. Otras características químicas o físicas del entorno del eritrocito también pueden producir hemólisis. En la tabla 3-1 se muestra un diagnóstico diferencial más completo, organizado según estas categorías. FIGURA 3-1 Causas intrínsecas y extrínsecas de hemólisis. La mayoría de las causas intrínsecas de hemólisis son hereditarias, mientras que las causas extrínsecas suelen ser adquiridas. En algunos casos, como la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) y la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), ambas por factores tanto intrínsecos como extrínsecos pueden contribuir al cuadro hemolítico. La consideración del sitio primario de la hemólisis (intravascular o extravascular) puede ser útil para determinar el origen de la destrucción de los eritrocitos.6 A fin de completar el diagnóstico diferencial, deben tenerse en cuenta enfermedades o fenómenos que, en parte, simulan un episodio hemolítico típico. La evaluación de laboratorio puede ser normal, excepto una variable única, como la hemoglobina, el recuento absoluto de reticulocitos (ARC, absolute reticulocyte count) o la bilirrubina no conjugada. Por ejemplo, la reticulocitosis compensadora que se produce después de un episodio hemorrágico agudo se puede confundir con un dato de hemólisis. Cuando no hay otras alteraciones clínicas o de laboratorio, la reticulocitosis artificial puede estar producida por una alteración del funcionamiento del contador celular automático. Aunque el hiperesplenismo quizá se asocie con un 43 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ aumento de la eliminación de eritrocitos y anemia, la morfología anómala de los eritrocitos que se observa en pacientes con asplenia no suele relacionarse con hemólisis. Finalmente, en ocasiones se deriva erróneamente a un hematólogo a los pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada idiopática crónica (síndrome de Gilbert) para que se descarte hemólisis.7 ABORDAJE CLÍNICO DE LOS PACIENTES CON SOSPECHA DE HEMÓLISIS Como en la mayoría de las enfermedades, el abordaje de la hemólisis supone una combinación de estudios clínicos y de laboratorio dirigidos por el juicio y las habilidades del médico (fig. 3-2). Se debe sospechar hemólisis de bajo grado o crónica en todos los pacientes con anemia no explicada. La anamnesis y la exploración física detalladas deben ser el pilar de la evaluación de todos los pacientes. Anamnesis Inicio/duración (hereditaria o adquirida). Antecedente de astenia. Antecedente de ictericia. Dolor abdominal/colelitiasis (hemólisis crónica). Fármacos (pueden empeorar las deficiencias enzimáticas). Viajes (sospecha de infección). Antecedente de infección reciente o actual. Cirugía vascular o cardiaca. Tabla 3-1 Diagnóstico diferencial de la anemia hemolítica Causas intrínsecas de hemólisis Causas extrínsecas de hemólisis Hemoglobina (cap. 4): Inmunitarias SSa Hb Talasemias Otras hemoglobinopatías Hemoglobinas inestables Membrana Esferocitosis hereditaria Eliptocitosis hereditaria Estomatocitosis hereditaria Acantocitosis hereditaria Piropoiquilocitosis hereditaria Aloanticuerpos inducidos por transfusióna Enfermedad hemolítica del recién nacidoa Síndromes autoinmunitariosa Otras causas Fragmentación/daño físico Válvulas cardiacas (mecánicas e infectadas)a Coagulopatía intravascular diseminadaa Púrpura trombocitopénica trombóticaa Síndrome hemolítico urémicoa Hemodiálisisa Cloro (en líquido de hemodiálisis) Cloramina (en líquido de hemodiálisis) Síndrome hemolítico urémicoa Síndrome de McLeod Hemoglobinuria paroxística nocturnaa Membrana de proteínas anómala Neoplasia maligna (enfermedad metastásica)a 44 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Anquirina Banda 3 Banda 4.1 Banda 4.2 Banda 4.5 Glucoforina C (fenotipo Leach) Espectrina Estomatina Enzimas Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Piruvato cinasa Glucosa fosfato isomerasa Pirimidina 5′ nucleotidasa Adenosina desaminasa Aldolasa 2,3-difosfoglicerato mutasa Enolasa γ-glutamilcisteína ligasa Glutatión peroxidasa Glutatión reductasa Glutatión sintasa Hemo oxigenasa-I Hexocinasa Lecitina colesterol aciltransferasa Fosfofructocinasa Fosfoglicerocinasa Triosafosfato isomerasa Quemadurasa Ahogamientoa Hemoglobinuria del maratón/marchaa Vasculitisa Hipertensión malignaa Malformación arteriovenosaa Hepatopatía Hiperesplenismo Venenos de insecto y de serpientea Infecciosas Paludismoa Babesiosisa Bartonelosis (fiebre de Oroya)a Clostridium perfringensa Químicas Oxidantes ante la deficiencia de glucosa-6fosfato-deshidrogenasaa Gas arsina Plomo Las causas más frecuentes se muestran en cursivas. a Indica asociación con hemólisis intravascular.2-5 45 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-2 Abordaje clínico de la anemia hemolítica. LDH, lactato-deshidrogenasa; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. Hemorragia o secuestro (aumenta el número de reticulocitos sin hemólisis). Orina con color anómalo (hemólisis intravascular). 46 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Exploración física y manifestaciones Aumento de la temperatura. Pulso rápido. Palidez. Ictericia (hemólisis crónica). Clic mecánico de las válvulas cardiacas. Esplenomegalia. La evaluación de laboratorio se realiza para confirmar la sospecha diagnóstica, obtener datos del mecanismo subyacente y determinar la respuesta terapéutica. El hemograma completo confirma habitualmente el diagnóstico de anemia. La reticulocitosis aumenta el volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) y la amplitud de la dispersión de los eritrocitos (RDW, red cell distribution width). Una prueba fundamental en la evaluación de todos los pacientes con sospecha de hemólisis es el recuento de reticulocitos. En la hemólisis se produce un aumento del número de reticulocitos, salvo que haya supresión de la eritropoyesis. La eritropoyesis compensadora asociada con la hemólisis aguda también lleva a la liberación a la circulación de grandes reticulocitos policromáticos con disminución del área de palidez central, denominados reticulocitos inmaduros, que se pueden apreciar al evaluar el frotis de la sangre periférica.8 Los reticulocitos también se identifican por su contenido de ARN, por lo que la detección automática de éste en las células ofrece una alternativa exacta a la inspección manual. Los valores normales de reticulocitos en recién nacidos varían desde 2.5%-6.5% y disminuyen hasta menos de 2% en la segunda semana de vida. En los adultos, los reticulocitos suponen de 0.5%-1.5% de los eritrocitos circulantes si no hay anemia, lo cual es compatible con el recambio normal de 1% de la masa eritrocitaria normal al día en adultos. Los porcentajes por encima del intervalo de normalidad se detectan habitualmente cuando hay hemólisis por aumento de la eritropoyesis. Sin embargo, cuando hay anemia, un porcentaje de reticulocitos no corregido también puede reflejar la supervivencia prolongada de los reticulocitos de estrés y una baja global en la cifra de eritrocitos. Por tanto, el ARC mide con más exactitud la respuesta compensadora que un porcentaje de reticulocitos no corregido.9 ARC = porcentaje de reticulocitos/100 × recuento eritrocitario/μL El ARC varía entre 25 000 y 75 000/μL. En pacientes con hemólisis, el ARC habitualmente está elevado hasta niveles mayores de 100 000/μL. Si la hemólisis es aguda, el aumento de los reticulocitos se puede retrasar entre 3 y 5 días. Aunque, por lo general, no es necesario un estudio de la médula ósea para determinar la causa de la hemólisis no complicada, nunca se debe pasar por alto el frotis de la sangre periférica. Esta sencilla prueba es rápida y económica y puede ofrecer indicios importantes sobre el mecanismo de la hemólisis (tabla 3-2). HEMÓLISIS INTRAVASCULAR AGUDA 47 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El síndrome clínico asociado con la hemólisis intravascular aguda merece una atención especial porque sus consecuencias pueden ser potencialmente catastróficas. Su reconocimiento puede llevar al inicio rápido de tratamientos específicos y a la prevención de la insuficiencia renal aguda y la muerte. El diagnóstico y el abordaje terapéutico de la sepsis por Clostridium perfringens o de la púrpura trombocitopénica trombótica, puede ser la consecuencia de un estudio de hemólisis. La hemólisis intravascular es producida de forma casi exclusiva por mecanismos intrínsecos que, en ocasiones, se pueden modificar o revertir con rapidez (véase tabla 3-1). También pueden estudiarse varios parámetros de laboratorio fundamentales para evaluar la gravedad de la hemólisis intravascular. La lactato-deshidrogenasa se libera desde los eritrocitos hemolizados. Las pequeñas cantidades de hemoglobina liberadas en la circulación se metabolizan en el hígado después de su unión a la haptoglobina y su eliminación mediada por esta molécula. Cuando hay hemólisis intravascular continua, se produce una disminución rápida de la haptoglobina plasmática hasta concentraciones indetectables. La hemoglobina libre no unida a la haptoglobina se puede oxidar a metahemoglobina o unirse a proteínas de transporte, como la hemopexina y la albúmina, que el hígado eliminará de la circulación. Se puede detectar hemoglobina libre a concentraciones de 100 mg/dL-200 mg/dL mediante el estudio visual del plasma o del suero. La capacidad de las células tubulares renales de reabsorber hemoglobina libre es escasa, lo que produce hemoglobinuria. Como las células tubulares renales se desprenden, la tinción para hierro puede identificar el epitelio tubular que contiene hemosiderina en el sedimento urinario. La finalización de la hemólisis da lugar a una rápida recuperación de la concentración de haptoglobina, aunque quizá se detecte hemosiderina en la orina durante periodos más prolongados (fig. 3-3). La presencia de hemosiderina en la orina sin hemoglobina es un dato clínico de hemólisis intravascular subaguda o crónica. Si no hay cirrosis, la reducción de la concentración de haptoglobina (<28 mg/dL) tiene una sensibilidad de 92% y especificidad de 98% para predecir hemólisis.10 Tabla 3-2 Morfología de los eritrocitos y patología asociada Tipo celular Intrínseca Extrínseca Deficiencia de glutatión peroxidasa, coreoacantocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia, síndrome de McLeod, deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa Hepatopatía (anemia hemolítica con acantocitos), asplenia Hemoglobinopatías, eritropoyesis ineficaz Intoxicación por plomo, deficiencia de 5′ nucleotidasa Acantocito Punteado basófilo Eliptocitosis hereditaria, alteraciones de la proteína banda 4.1, deficiencia de glucoforina C, piropoiquilocitosis 48 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Eliptocito Deficiencia de G6PD, talasemias, hemoglobinas inestables Lesión oxidativa inducida por fármacos Cuerpos de Heinz Paludismo (se muestra), babesiosis, bartonelosis Parásitos Piropoiquilocitosis hereditaria, mutación de la espectrina α Quemaduras Piropoiquilocito Anemia hemolítica microangiopática (véase tabla 3-1) Esquistocito Hemoglobina SS, hemoglobina SC, hemoglobina S con talasemia β Drepanocito Esferocitosis hereditaria, deficiencia de anquirina/espectrina, enfermedad por hemoglobina C, defectos de banda 3, defectos de la proteína 4.2 Hemólisis de mecanismo inmunitario, infecciones, lesiones químicas Estomatocitosis hereditaria Enfermedad con Rh-nulo Intoxicación etílica, hepatopatía Talasemias, enfermedad por hemoglobina C, hemoglobinas inestables Hepatopatía Esferocito Estomatocito Célula diana 49 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 3-3 Indicadores de hemólisis intravascular aguda. Adaptada, con permiso, de Hillman RS, Finch CA. Red Cell Manual. 7th ed. Philadelphia, PA: F.A. Davis; 1996. ESTUDIO ESPECIAL DE DEFECTOS ENZIMÁTICOS Y DE MEMBRANA Cuando ya se han descartado las causas más evidentes de hemólisis, el médico debe tomar en consideración las que se encuentran con menos frecuencia en la práctica clínica de rutina, entre ellas las deficiencias enzimáticas y las alteraciones de la membrana. La evaluación de laboratorio puede ser confusa debido a las numerosas causas y a la diversidad de pruebas disponibles. Por tanto, la extensión del estudio diagnóstico depende de la magnitud de la hemólisis y de las consecuencias del diagnóstico específico sobre el tratamiento. La PNH se diagnostica mediante citometría de flujo debido a la ausencia asociada de proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol (p. ej., CD59) en la membrana plasmática de las células hematopoyéticas (cap. 6). Suele ser posible llevar a cabo la evaluación general de las alteraciones del citoesqueleto eritrocitario con el estudio del frotis de la sangre periférica. En el caso de las enzimopatías, se dispone de métodos de análisis funcional específicos en los laboratorios de referencia. ENZIMOPATÍAS ERITROCITARIAS La mayoría de las deficiencias enzimáticas se asocian con anemia hemolítica no esferocítica congénita. El mecanismo de la herencia de la carencia de G6PD y de fosfoglicerato cinasa (PGK, phosphoglycerate kinase) está ligado al cromosoma X. Como las otras alteraciones enzimáticas eritrocitarias tienen un mecanismo de herencia autosómico recesivo, estos dos padecimientos se sospechan en casos de hemólisis no explicada durante la lactancia o la infancia. Aunque la deficiencia de G6PD puede ser la deficiencia enzimática más frecuente en humanos,11 las otras 50 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ enzimopatías asociadas con hemólisis se diagnostican con poca frecuencia. Debido a su baja incidencia, la evaluación de laboratorio de la sospecha de enzimopatía precisa análisis realizados en laboratorios especializados de investigación (p. ej., Mayo Medical Laboratories, Rochester, MN), que miden las propiedades funcionales de cada una de las enzimas. Sin embargo, cuando hay hemólisis aguda, se puede subestimar la magnitud del defecto funcional debido a que los niveles de actividad enzimática por lo general son mayores en los reticulocitos y otros eritrocitos “jóvenes”. A medida que mejore la aplicación clínica de la información contenida en el genoma humano, es posible que el estudio genético llegue a ser más práctico para estas enzimopatías. El éxito de la genotipificación clínica en esta patología dependerá del número de mutaciones identificadas, además de la magnitud de la correlación entre genotipo y fenotipo. Las deficiencias enzimáticas que se asocian con más frecuencia a hemólisis están relacionadas con la prevención del daño oxidativo o la generación de energía (trifosfato de adenosina [ATP, adenosin triphosphate]) en los eritrocitos. La reducción del glutatión (derivado del monofosfato de hexosa) es necesaria para la prevención de la agresión oxidativa por el peróxido de hidrógeno a las enzimas celulares, entre ellas la hemoglobina. La glucólisis (vía de Embden–MeyerhofParnas) es la única fuente de energía de los eritrocitos una vez que pierden las mitocondrias. En la siguiente sección se presenta un breve resumen de las enzimopatías asociadas con hemólisis (organizadas según la vía metabólica implicada). Enzimas implicadas en el metabolismo del glutatión La deficiencia de G6PD es el trastorno enzimático eritrocitario más frecuente asociado con hemólisis. Como está ligado al cromosoma X, es mucho más frecuente en hombres, aunque las mujeres también presentan la enfermedad debido al mosaicismo de dicho cromosoma, además de la heterocigosidad compuesta de la herencia. Se ha estimado que este padecimiento afecta a 400 millones de personas en todo el mundo, y las mayores frecuencias se dan en poblaciones de la región mediterránea, África y China.11 La clasificación clínica se realiza según la magnitud de la carencia enzimática y la gravedad de la hemólisis. Deficiencia enzimática grave (<10% de la actividad normal) con hemólisis crónica o intermitente (poblaciones mediterráneas y asiáticas). Deficiencia enzimática moderada (10-60% de lo normal) con hemólisis intermitente asociada generalmente a infecciones o fármacos. Aproximadamente 10%-15% de los hombres afroamericanos tienen una carencia moderada de la actividad de la G6PD. Deficiencia enzimática leve (actividad >60%) sin hemólisis significativa. Debe señalarse que la gravedad de la hemólisis en todos los pacientes con deficiencia de G6PD depende de dos variables principales: proteína G6PD y agresión oxidativa. La deficiencia de G6PD se define en el ámbito genético por mutaciones que dan lugar a la disminución de la síntesis de G6PD funcional (defecto cuantitativo) o a la producción de una G6PD anómala (defecto cualitativo). La Johns 51 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Hopkins University (http://omim.org/entry/305900) ha catalogado las 400 variantes conocidas de G6PD. La hiperbilirrubinemia neonatal en lactantes con deficiencia de G6PD es producida por un aumento de la producción de bilirrubina debido a la hemólisis de los eritrocitos y su eliminación inadecuada por un hígado inmaduro. Los lactantes con deficiencia grave de G6PD son los que más riesgo tienen de presentar hiperbilirrubinemia neonatal. El segundo factor principal que determina el grado de hemólisis es el nivel de agresión oxidativa intracelular. La G6PD actúa catalizando la conversión de glucosa6-fosfato en 6-fosfogluconato. Esta reacción bioquímica está acoplada a la producción de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH), el cual es un donador clave de electrones en la defensa frente a agentes oxidantes, y a la consiguiente disminución del glutatión. Los eritrocitos que están expuestos a oxidantes o a agresión oxidativa llegan a tener una depleción de glutatión reducido (GSH). Una vez que se ha producido depleción de GSH, tiene lugar la oxidación de otras proteínas eritrocitarias que contienen grupos sulfhidrilo (entre ellas la hemoglobina). La oxidación de la hemoglobina da lugar a la formación de sulfohemoglobina y precipitados de hemoglobina denominados cuerpos de Heinz. Las inclusiones de estos se generan durante episodios hemolíticos agudos inducidos por fármacos. En general, los pacientes con deficiencia moderada de G6PD están asintomáticos en situación estable. Tienen episodios de anemia hemolítica aguda por agresión oxidativa debida a infecciones, como hepatitis vírica aguda y neumonía. La hemólisis también se asocia a la ingestión de habas, que contienen agliconas de pirimidina (divicina e isouramilo). El fabismo se asocia la mayoría de las veces a la variante de G6PD de las poblaciones mediterráneas. Debe evitarse algunos fármacos y productos químicos (tabla 3-3) que aumentan el riesgo de hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD.12 La hemólisis se produce 1-3 días después de la ingestión de estos fármacos o de habas, y por lo general se resuelve en la semana siguiente a la interrupción del agente causal. El estudio en caso de sospecha de deficiencia de G6PD se puede realizar con pruebas de fluorescencia cualitativa o cuantitativa simple que miden la producción de NADPH. Durante los episodios de hemólisis aguda, la actividad enzimática medida puede ser normal debido a la pérdida de eritrocitos más viejos con la menor actividad, y al número aumentado de eritrocitos más jóvenes con cifras normales. De este modo, si se sospecha una deficiencia de G6PD, la medición de la actividad de la enzima debe repetirse 2-3 meses después del episodio agudo, cuando células de todas las edades están reabastecidas. Un diagnóstico más definitivo de deficiencia de G6PD precisa el estudio genético del paciente afectado o de su familia. El tratamiento de la persona con carencia de G6PD depende del grado de hemólisis. Los pacientes, además de las madres que estén dando lactancia natural a lactantes con deficiencia de G6PD, deben evitar los alimentos y fármacos potencialmente perjudiciales. Se debe seguir de forma cuidadosa a los pacientes con infecciones para detectar signos tempranos de aumento de la hemólisis. Las transfusiones de sangre pueden salvar la vida del paciente durante los episodios hemolíticos agudos. Aunque todavía hay controversia, se puede plantear la esplenectomía en pacientes con deficiencia de G6PD y con hemólisis grave que no responde a otras medidas. 52 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 3-3 Fármacos y productos químicos de uso frecuente que se debe evitar en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Azul de metileno Azul de toluidina Colchicina Dapsona Fenazopiridina (piridio) Isoniazida L-dopa Nitrofurantoína Primaquina Quinina Rasburicasa Sulfametoxazol Trimetoprim La γ-glutamilcisteína ligasa es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis del glutatión. La anemia hemolítica se asocia a una actividad baja de esta enzima y a concentraciones normales de glutatión sintasa. Estos pacientes —cuya incidencia es poco frecuente—presentan antecedentes de anemia a lo largo de la vida, ictericia intermitente y degeneración espinocerebelosa en la edad adulta.13 La glutatión peroxidasa (GSH-Px) es responsable, principalmente, de la eliminación del peróxido de hidrógeno de los eritrocitos. La producción de esta proteína depende del aporte adecuado de selenio con la dieta.14 Las carencias moderadas de la actividad de la GSH-Px pueden causar formación de cuerpos de Heinz y anemia hemolítica no esferocítica en lactantes. Como ocurre en los casos de deficiencia de G6PD, estos pacientes deben evitar los agentes oxidantes. La glutatión reductasa es la enzima que reduce el GSH oxidado en presencia de dinucleótido de flavina y adenina. La carencia de glutatión reductasa se asocia a una mayor sensibilidad a la hemólisis inducida por fármacos. La actividad de la glutatión reductasa aumenta con el suplemento de riboflavina en la dieta, y algunos de estos pacientes responden bien a los suplementos de riboflavina en la dieta. En algunos casos de deficiencia de glutatión reductasa no se puede restaurar la actividad enzimática con el suplemento de riboflavina, debido a una deleción de 2 246 pares de bases que se encuentran en el gen que codifica la glutatión reductasa.15 La deficiencia de glutatión sintasa es producida por la herencia autosómica recesiva de mutaciones del gen de la glutatión sintasa, con las consiguientes concentraciones bajas de glutatión en los eritrocitos. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación del metabolito hidroxiprolina en la orina.16 Los pacientes consultan con la tríada clínica de hemólisis, acidosis metabólica y deterioro mental. El tratamiento incluye vitaminas C y E, bicarbonato y evitar los fármacos oxidantes. Enzimas implicadas en la glucólisis La deficiencia de piruvato cinasa (PK) se asocia con más de 150 mutaciones genéticas.17 La carencia de PK es la segunda enzimopatía más frecuente asociada con 53 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ anemia hemolítica no esferocítica congénita, con una prevalencia de aproximadamente 1:20 000 en poblaciones caucásicas. La PK convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato, y de manera simultánea genera ATP a partir de difosfato de adenosina (ADP, adenosine diphosphate). La actividad de la PK disminuye con el envejecimiento de los eritrocitos a medida que la enzima se desnaturaliza en forma gradual. La consecuencia final es la insuficiencia de la glucólisis cuando la actividad de la PK disminuye por debajo de un nivel crítico. Como la glucólisis es la única fuente de síntesis de ATP en el eritrocito maduro, después de la insuficiencia glucolítica se produce depleción de ATP y hemólisis. Al igual que en diversas causas hereditarias de hemólisis, se ha planteado que la deficiencia de PK confiere cierta protección frente a la infección palúdica.18 La selección de las variantes de este gen también puede incluir otros factores, porque la carencia de PK es menos frecuente en África y otras regiones en las que el paludismo es endémico. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos para las dos formas mutadas más frecuentes de la enzima. Alrededor de un tercio de los pacientes consultan con ictericia durante el periodo neonatal, y un tercio de ellos presentan la suficiente gravedad como para precisar una transfusión. Puede producirse la muerte durante el periodo neonatal por anemia grave. En personas con formas más leves de la enzimopatía, la anemia es menos grave, y es posible que no se haga el diagnóstico hasta fases más avanzadas de la infancia. Lamentablemente, la baja correlación entre la actividad de la PK y la gravedad de la hemólisis clínica introduce confusión en la exactitud del pronóstico.17 En la actualidad, no hay ningún método fiable para predecir el éxito de la esplenectomía en casos individuales. La deficiencia de glucosa fosfato isomerasa (GPI, glucose phosphate isomerase) es la tercera carencia más frecuente de una enzima glucolítica asociada con anemia hemolítica. La GPI cataliza la producción de fructosa-6-fosfato a partir de glucosa-6fosfato. Se encuentra en todos los grupos étnicos, aunque es prevalente en personas de origen europeo. Hasta la fecha se han identificado más de dos docenas de variantes genéticas, con una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad. En los casos graves, la anemia y la hiperbilirrubinemia son evidentes en el momento del nacimiento. Además de la hemólisis crónica y la hiperbilirrubinemia, pueden producirse crisis hemolíticas agudas en las infecciones víricas y bacterianas.19 Se ha observado que la deficiencia de aldolasa A produce anemia hemolítica moderadamente grave a lo largo de toda la vida, y en ocasiones son necesarias transfusiones en las crisis hemolíticas agudas. La aldolasa cataliza la conversión de fructosa-1,6-bisfosfato en fosfato de glicerona y gliceraldehído-3-fosfato. La expresión anómala de la variante de la aldolasa produce hemólisis y miopatía.20 Otras alteraciones congénitas son talla baja, retraso mental, retraso de la pubertad y un aspecto facial distintivo. Las carencia de más de 50% de 2,3-difosfoglicerato mutasa (DPGM) produce anemia hemolítica compensada. La DPGM convierte el 1,3-difosfoglicerato en 2,3difosfoglicerato (2,3-DPG). La deficiencia de esta enzima puede producir policitemia debido a la carencia concomitante de 2,3-DPG y de G6PD, sin episodios documentados de hemólisis.21 54 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La enolasa es la enzima que convierte el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato. En descripciones de casos clínicos se ha visto disminución de la actividad enzimática en pacientes con anemia hemolítica esferocítica leve.22 La deficiencia de hexocinasa produce una infrecuente anemia hemolítica congénita, predominantemente en personas con ascendentes del norte de Europa. La hexocinasa actúa como paso enzimático inicial en la glucólisis y cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La actividad de la hexocinasa en los reticulocitos es mucho mayor que en los eritrocitos maduros. La anemia se asocia a una reducción de la actividad de esta enzima de hasta 25% de la actividad respecto a la de los eritrocitos normales.23 La deficiencia de fosfofructocinasa (también llamada enfermedad de Tarui) produce un padecimiento del almacenamiento del glucógeno que se caracteriza por hemólisis y miopatía. La fosfofructocinasa es una enzima alostérica que cataliza la conversión irreversible de fructosa-6-fosfato en fructosa-1,6-difosfato. Las personas en las que la enfermedad es más grave tienen miopatía de esfuerzo, que produce debilidad, fácil fatigabilidad, calambres musculares con el esfuerzo y mioglobinuria. La hemólisis se debe a una disminución de la deformabilidad de los eritrocitos por la salida de iones de calcio.24 La deficiencia de PGK produce una anemia hemolítica no esferocítica de moderada a grave. La PGK convierte el 1,3-bisfosfoglicerato en 3-fosfoglicerato. La carencia de PGK es el único trastorno ligado al cromosoma X implicado en la glucólisis. El fenotipo de la enfermedad es inusitadamente pleomorfo y puede incluir grados variables de anemia hemolítica, retraso mental y miopatía.25 La deficiencia de triosafosfato isomerasa (TPI) es un padecimiento poco frecuente que se caracteriza por anemia hemolítica grave y aumento de la susceptibilidad a la infección. Además, el deterioro neurológico progresivo es un dato fundamental de la enfermedad asociada. Su carencia habitualmente se manifiesta en la lactancia, con espasticidad, retraso mental, hipotonía, debilidad y convulsiones.26 Otras enzimopatías asociadas con hemólisis La deficiencia de pirimidina 5’ nucleotidasa (uridina 5’ monofosfato hidrolasa) da lugar a acumulación de concentraciones elevadas de nucleótidos pirimidínicos dentro de los eritrocitos, que precipitan y producen un punteado basófilo. El diagnóstico se confirma por la disminución del cociente de nucleótidos OD260:OD280 y por la medición de la actividad enzimática. La gravedad de la enfermedad es variable, aunque los pacientes suelen presentar hemólisis a lo largo de toda la vida, con las secuelas esperadas.27 La adenosina desaminasa (ADA) es una enzima catabólica de purinas que convierte la adenosina en inosina. La deficiencia de ADA produce inmunodeficiencia combinada grave hereditaria; por el contrario, las elevaciones de la ADA generan anemia hemolítica. Los estudios muestran que la amplificación de la ADA en los reticulocitos se debe a un aumento de la traducción del ARNm de la ADA.28 La hemo oxigenasa-1 es una enzima que participa en la conversión del hemo en 55 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ bilirrubina. Aquella confiere protección adicional frente a determinados tipos de agresión oxidativa. Se describieron los casos de dos niños con retraso grave del crecimiento, asplenia, alteración del sistema de la coagulación/fibrinólisis y anemia hemolítica persistente. Esta deficiencia enzimática puede producir hallazgos específicos de fragmentación de los eritrocitos y hemólisis intravascular sin hiperbilirrubinemia ni disminución de la haptoglobina, posiblemente por un defecto de la capacidad de los macrófagos de catabolizar el hemo.29 La lecitina-colesterol aciltransferasa es una enzima que participa en el metabolismo de las lipoproteínas; si hay carencia de esta enzima, ocurren defectos de la membrana eritroide producidos por un exceso de colesterol no esterificado. Estos pacientes también presentan nefropatía con proteinuria y opacificaciones corneales, y los perfiles lipídicos plasmáticos muestran una disminución de la concentración plasmática de lipoproteínas de alta densidad (55%-10% de lo normal).30 ALTERACIONES DE LA MEMBRANA DE LOS ERITROCITOS La membrana de los eritrocitos está formada por proteínas integrales y periféricas distribuidas en una bicapa lipídica. Las proteínas integrales de la membrana interactúan para formar una estructura similar a un enrejado (citoesqueleto) en la superficie citoplásmica de la bicapa lipídica, que es responsable de la resistencia y la deformabilidad del eritrocito. Banda 3, una proteína que actúa como intercambiador aniónico (AE1), es la principal proteína que conecta físicamente la bicapa lipídica con el citoesqueleto de la membrana subyacente. Las proteínas del citoesqueleto son espectrina, anquirina, actina, banda 3, banda 4.1 y banda 4.2. Otras proteínas de la membrana de los eritrocitos tienen como función mantener el equilibrio osmótico o presentan propiedades de adhesión. Todavía se desconoce la función exacta de varias proteínas de la membrana de los eritrocitos. La hemólisis de mecanismo inmunitario se debe a anticuerpos dirigidos contra las proteínas de la membrana de los eritrocitos. Hay alrededor de 24 proteínas responsables en gran medida de la aloinmunidad relacionada con la transfusión (cap. 24). La hemólisis de mecanismo no inmunitario quizá también se consecuencia de fenotipos eritroides inusuales que afectan a estas proteínas. La hemólisis no inmunitaria por el fenotipo Rh-nulo suele ser leve y está bien compensada, con un recuento de reticulocitos por debajo de 10%. La morfología de los eritrocitos puede ser estomatocítica o esferocítica, y hay un aumento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos.31 La expresión débil del grupo sanguíneo Kell da lugar al denominado fenotipo de McLeod, que está ligado al cromosoma X y se produce con una frecuencia relativamente elevada en pacientes con enfermedades granulomatosas crónicas. La neurodegeneración y la acantocitosis son los datos característicos del fenotipo de McLeod. La hemólisis asociada es leve, con recuentos de reticulocitos ligeramente elevados.32 La primera indicación de que un paciente puede tener una alteración de la 56 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ membrana como causa de la hemólisis suele proceder del estudio microscópico del frotis de la sangre periférica. Como se muestra en la tabla 3-2, la presencia de esferocitos, eliptocitos, estomatocitos, acantocitos o piropoiquilocitos puede ser el primer indicio de una alteración de membrana subyacente. La esferocitosis hereditaria (HS, hereditary spherocytosis) es la anemia hereditaria más frecuente en personas procedentes del norte de Europa y se produce con una frecuencia de 1 de cada 5 000 habitantes. Por lo general, es producida por mutaciones de los genes que codifican los componentes del citoesqueleto eritroide (espectrina α o β, anquirina, banda 3, proteína 4.2). Se han identificado patrones de herencia autosómica recesiva y dominante, y se obtiene un antecedente familiar positivo en más de la mitad de los casos. Normalmente se diagnostica a los pacientes en la infancia, con la tríada clínica de anemia, ictericia y esplenomegalia. Los esferocitos se identifican por su pequeño tamaño y la ausencia de la palidez central que se ve en un frotis periférico de los eritrocitos normales. Los eritrocitos esferocíticos no son específicos de la esferocitosis hereditaria. La anemia hemolítica autoinmunitaria puede producir esferocitosis. Esto se excluye mediante resultados negativos en la prueba de antiglobulina directa (DAT, direct antiglobulin testing) o prueba de Coombs. La esferocitosis inmunitaria se excluye mediante resultados negativos en una prueba de DAT. Los parámetros hematológicos también muestran una concentración alta de hemoglobina corpuscular media debido a deshidratación celular. En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas y los parámetros hematológicos son suficientes para hacer el diagnóstico.33 Si el diagnóstico es sutil o complicado, se puede plantear su confirmación con estudios de la fragilidad de la membrana, cuantificación electroforética de las proteínas de la membrana o análisis genéticos. Se ha utilizado la prueba de fragilidad osmótica en la HS para detectar hemólisis midiendo la fracción de hemoglobina total liberada desde los eritrocitos con concentraciones de sal cada vez más diluidas. Dado que la hemólisis puede producirse en cualquier esferocito con concentraciones de sal que no afectan a los eritrocitos normales, esta prueba no es específica para diagnosticar HS. También se puede realizar una prueba de criohemólisis para detectar el aumento de la hemólisis en los eritrocitos de la HS. Se suspenden los eritrocitos en una solución hipertónica, se calientan brevemente hasta 37 °C y, después, se enfrían hasta 4 °C durante 10 minutos. En la prueba de criohemólisis se ve un grado muy diferente de hemólisis entre los esferocitos y los eritrocitos normales, y también se identifica a los portadores asintomáticos de la enfermedad.34 La prueba de eosina 5’-maleimida (EMA) recientemente desarrollada es un análisis de citometría de flujo de eritrocitos intactos marcados con EMA, que tiene especificidad y sensibilidad altas en el diagnóstico de HS.35 La eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis) es endémica en áreas de África y Asia. La enfermedad también se debe a mutaciones de los genes de la espectrina α, espectrina β y banda 4.1. En el estado homocigoto, la hemólisis puede persistir durante toda la vida y puede empeorar por enfermedades agudas o crónicas.36 En el estado heterocigoto, los pacientes con HE no tienen ningún síndrome clínico y los únicos datos indicativos del diagnóstico son reticulocitosis leve y alteraciones características de la morfología de los eritrocitos. 57 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La piropoiquilocitosis hereditaria es un tipo grave de HE debida a una mutación de la proteína 4.1 o de la espectrina α. La manifestación habitual es una anemia hemolítica de leve a moderada con datos de poiquilocitosis marcada. La espectrina de estos eritrocitos anómalos tiene una mayor sensibilidad a la desnaturalización térmica y los eritrocitos tienen fragilidad mecánica. En consecuencia, la dispersión del volumen de los eritrocitos es amplia, y en el frotis de la sangre periférica se observa un número llamativo de eritrocitos fragmentados y microesferocitos.37 La estomatocitosis hereditaria se identifica por un área “pellizcada” y no circular, de la palidez central en los eritrocitos. Aunque todos los pacientes comparten las características clínicas comunes de los estomatocitos, la investigación sobre la causa subyacente del cambio morfológico ha llevado a descripciones clínicas más específicas, como estomatocitosis hereditaria deshidratada (xerocitosis), estomatocitosis hereditaria hiperhidratada y criohidrocitosis. Las características comunes son hemólisis y salida de cationes de los eritrocitos; la hemólisis puede tener una gravedad variable.38 Lo que es más importante, la esplenectomía no resulta útil y puede asociarse a un riesgo elevado de enfermedad tromboembólica.39 La acantocitosis en el frotis de la sangre periférica puede deberse a alteraciones de los lípidos en la cirrosis hepática o por otras alteraciones de los lípidos o de la proteína banda 3. La abetalipoproteinemia es un trastorno genético poco frecuente que causa hipolipemia, acantocitosis, hipoabsorción de grasas, retinitis pigmentaria y ataxia. Los lactantes con este padecimiento autosómico recesivo son normales en el momento del nacimiento, aunque poco después presentan esteatorrea, distensión abdominal y retraso del crecimiento. La retinitis pigmentaria y la ataxia aparecen entre los 5-10 años de edad y son progresivas, por tanto, la detección de acantocitosis en el frotis de la sangre periférica de niños sin hemólisis ni hepatopatía debe alertar al médico para que busque enfermedades neurodegenerativas asociadas.40 OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA HEMÓLISIS CONFIRMADA Las estrategias terapéuticas en la anemia hemolítica están determinadas por la causa subyacente de la destrucción de los eritrocitos, la magnitud de la anemia y el estado cardiopulmonar del paciente. En las causas extrínsecas, el plan terapéutico suele ser evidente en el momento del diagnóstico. En la hemólisis de mecanismo inmunitario puede ser necesaria la infusión de inmunoglobulinas, corticoesteroides y otros tratamientos inmunodepresores. Debe evitarse el tratamiento transfusional (concentrados eritrocitarios), salvo que sea absolutamente necesario; sin embargo, no se debe evitar la transfusión de eritrocitos si hay una alteración grave del estado cardiopulmonar, incluso cuando las unidades de eritrocitos seleccionadas sean incompatibles. En estos casos poco frecuentes se debe pedir al servicio de medicina transfusional que identifique el producto más compatible de que se disponga y realizar una vigilancia estrecha de la transfusión. Las infecciones se tratan con antimicrobianos, para la 58 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ púrpura trombocitopénica trombótica, la plasmaféresis está indicada específicamente para revertir el decremento de la proteasa de escisión del factor de von Willebrand, ADAMTS-13, que daría como resultado multímeros excesivos de alto peso molecular del factor de von Willebrand, lo que desencadenaría trombos plaquetarios diseminados. Para casos resistentes se ha usado tratamiento con anticuerpos monoclonales (p. ej., rituximab) o terapia inmunosupresora, junto con plasmaféresis. La prevención de la hemólisis de mecanismo inmunitario o mediada por G6PD supone suspender o evitar los medicamentos asociados. El seguimiento de las concentraciones urinarias de hemoglobina y hemosiderina puede determinar la respuesta al tratamiento de la hemólisis intravascular. La PNH, que es un trastorno intrínseco adquirido de los eritrocitos, puede tratarse de manera eficaz con eculizumab, un anticuerpo anti-C5 que puede controlar la hemólisis intravascular al convertirla en una hemólisis extravascular más leve (cap. 6). Asimismo, se ha demostrado que el eculizumab reduce el riesgo de trombosis que acompaña a la hemólisis intravascular. La vacunación antimeningocócica es necesaria antes de la prescripción de eculizumab.41,42 Se ha descrito que este fármaco también revierte la microangiopatía trombótica y la insuficiencia renal en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico.43 A pesar de los grandes avances en la definición molecular de estas enfermedades genéticas, no se dispone de regímenes terapéuticos específicos para otras causas intrínsecas de hemólisis. En general, dichas causas son hereditarias y se manifiestan durante la lactancia o la infancia. En estos casos, el pronóstico y el tratamiento son complejos porque el cuadro hemolítico puede cambiar a lo largo del tiempo. La primera pregunta que hay que hacerse es si el tratamiento es necesario. En la hemólisis crónica puede requerirse tan sólo una evaluación clínica anual de hemograma completo, ARC y frotis sanguíneo para determinar si el paciente puede mantener niveles adecuados de eritropoyesis. En estos casos, las infecciones por parvovirus pueden provocar un empeoramiento agudo de la anemia por una disminución súbita de la eritropoyesis. Se debe administrar ácido fólico a todos los pacientes con hemólisis crónica (1 mg/día) porque esta vitamina se consume con la producción acelerada de eritrocitos. No se ha evaluado si sigue siendo necesario el suplemento de ácido fólico en Estados Unidos, donde los alimentos son reforzados con folato desde mediados del decenio de 1990. Los regímenes transfusionales deben adaptarse a los pacientes individuales, y se debe prever la sobrecarga de hierro. Incluso si no se administran transfusiones, se puede producir sobrecarga de hierro por eritropoyesis ineficaz. El aumento del metabolismo del hemo también da lugar a un incremento significativo de la formación de cálculos biliares pigmentados. Tratamientos como la esplenectomía y el trasplante de médula ósea deben reservarse para los casos de hemólisis grave que produce anemia potencialmente mortal. Como ya se ha señalado, se debe desaconsejar la esplenectomía en pacientes con síndrome de estomatocitosis hereditaria.38 Cuando la hemólisis grave se debe a otros defectos de la membrana, la esplenectomía puede ser beneficiosa y está indicada. En niños, este procedimiento se debe retrasar hasta los seis años de edad (si es posible) debido al aumento del riesgo de septicemia. En general, se debe comparar los riesgos de la esplenectomía con los de la transfusión a lo largo de toda la vida. 59 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Después de la esplenectomía, ha de procurarse compensar la pérdida de la función del bazo; éste es responsable de la eliminación de bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. El uso combinado de vacunación con polisacárido neumocócico y tratamiento antibiótico empírico temprano ofrece un elevado nivel de protección a los pacientes esplenectomizados. Se estima que la septicemia es mortal en 40%-50% de los pacientes esplenectomizados. En este grupo, los niños con talasemia y síndromes drepanocíticos tienen el máximo riesgo de muerte.44 En todos los casos se debe informar a los pacientes de que el estado de asplenia se asocia a un riesgo significativo de infección fulminante y potencialmente mortal. RESUMEN La hemólisis es manifestación de una amplia variedad de enfermedades genéticas y adquiridas. El diagnóstico diferencial es útil para elaborar estrategias diagnósticas y terapéuticas, y se debe buscar causas intrínsecas o extrínsecas del daño a los eritrocitos. Debe realizarse una búsqueda cuidadosa del motivo de la hemólisis, pues los tratamientos son muy diferentes. Cuando no se encuentra una causa habitual de hemólisis, se ha de buscar una alteración enzimática o de membrana subyacente. En todos los casos de hemólisis, la gravedad clínica está determinada por la velocidad de destrucción eritrocitaria y la capacidad del paciente de compensarla mediante la producción de nuevos eritrocitos. La enfermedad puede variar desde un síndrome sutil y sin manifestaciones clínicas hasta una hemólisis de intensidad suficiente como para dominar el cuadro clínico e, incluso, producir la muerte si no se trata. Cualquier plan terapéutico deberá ser diseñado de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y la causa de la hemólisis. PÁGINAS DE INTERNET ÚTILES http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0063009/ http://rarediseases.org/rare-diseases/anemia-hemolytic-acquired-autoimmune/ Referencias 1. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, et al. Williams Hematology. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Publishers; 2010. 2. Dacie JV. 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Las talasemias son un grupo de padecimientos cuantitativos con producción insuficiente de cadenas α o β, lo que da lugar a una acumulación desequilibrada de cadenas β o α, respectivamente. Por el contrario, las hemoglobinopatías (o variantes estructurales anómalas de la hemoglobina) son un grupo distinto de alteraciones cualitativas, con cadenas β o α anómalas en cantidades normales, de las cuales la anemia drepanocítica (SCD, sickle cell disease) es la mejor reconocida. Aunque estas dos alteraciones comparten características en grado variable de anemia hemolítica y complicaciones relacionadas con la transfusión, difieren en cuanto a fisiopatología, manifestaciones clínicas y tratamiento (tabla 4-2). Las talasemias y las hemoglobinopatías se encuentran a menudo en regiones donde el paludismo es endémico, porque los genes mutados confieren protección frente a dicha enfermedad.1 FISIOPATOLOGÍA Talasemias En condiciones normales, hay cuatro copias del gen de la globina α, dos de ellas en cada una de las cromátidas del cromosoma 16 (fig. 4-1). Las cadenas de globina α son esenciales para la síntesis de la hemoglobina, tanto fetal como del adulto. Los síndromes de talasemia α se deben a eliminaciones de un gran segmento del gen de la globina α por cruzamiento desequilibrado o recombinación y, con menos frecuencia, por mutaciones. Los segmentos eliminados del ADN tienen un tamaño variable y puede estar afectado uno de los alelos de la misma cromátida (−+, igual que α+ o trans) o los dos (−−, igual que α0 o cis). Una deleción de un gen (−+/++) confiere el estado de portador asintomático. Una deleción de dos genes (−−/++ o −+/−+) se 63 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ denomina habitualmente talasemia αmenor o rasgo con microcitosis e hipocromía, pero con poca o ninguna anemia. La deleción de tres genes (−−/−+) da lugar a la HbH (β4), que es una forma inestable de hemoglobina. La enfermedad por HbH se manifiesta por hipocromía, anemia hemolítica moderadamente grave y esplenomegalia. La ausencia de los cuatro genes produce hidropesía fetal con Hb Bart (γ4); esta última transporta mal el oxígeno, produce hipoxia tisular profunda, causa insuficiencia cardiaca y hepática, y casi siempre es incompatible con la vida sin una transfusión intrauterina de eritrocitos. Los dos haplotipos de deleción del gen de la globina α, (−+) y (−−), se producen con la misma frecuencia en personas del sudeste asiático, mientras que el haplotipo (− −) es mucho menos común en las de la cuenca mediterránea e infrecuente en africanos. Por tanto, todos los síndromes talasémicos α se ven en personas del sudeste asiático, aunque la hidropesía fetal es poco frecuente o rara en mediterráneos y africanos. Además de las deleciones del gen de la globina α, hay variantes estructurales de esta proteína que pueden aparecer solas o combinadas con dichas deleciones y causar una reducción adicional de la síntesis de globina α. De entre dichas variantes, la mejor caracterizada es la Hb Constant Spring. 64 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En contraste con los genes de la globina α, solo hay dos de la globina β, uno en cada una de las cromátidas del cromosoma 11. Aunque se han descrito cerca de 200 mutaciones, solo unas 20 son responsables de la mayoría de los casos de talasemia β. Las mutaciones se agrupan por localización étnica regional: cuenca mediterránea, sudeste asiático, África e India. Todas las causantes de enfermedad alteran la transcripción, el procesamiento o la traducción del ARNm del gen de la globina β. Algunas mutaciones reducen la producción de globina β tan solo en 10%, y otras, hasta 90%. La homocigosidad o la heterocigosidad de alelos afecta- dos de manera variable explican la amplia diversidad de síndromes de talasemia β. Los pacientes con un alelo anómalo tienen talasemia β menor o rasgo talasémico: la síntesis de la cadena β está reducida en alrededor de la mitad. Aunque existe una ligera reducción de la HbA (α2β2), no hay una acumulación excesiva de cadenas α. Se observan hipocromía y microcitosis, pero no hay anemia clínicamente significativa, hemólisis ni eritropoyesis ineficaz. El término talasemia intermedia se refiere a la situación que se observa en pacientes con un grado menor de anemia hemolítica, por lo general secundaria a heterocigosidad compuesta de dos alelos de talasemia β leve, talasemia δ y β, HbE y talasemia β, talasemia β con persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin) o coexistencia de talasemia α y β. El fenotipo de reducción grave de los dos alelos de la cadena β se denomina talasemia βmayor o anemia de Cooley, en la cual la síntesis de cadenas β (y de HbA) está virtualmente ausente, con un gran exceso de las cadenas α y, en consecuencia, anemia hemolítica grave. El aumento compensador de HbA2 y HbF es inadecuado para compensar la ausencia de producción de cadenas β. 65 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-1 Diagrama de la deleción del gen de la talasemia α y los correspondientes fenotipos. Hb, hemoglobina; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio. Hemoglobinopatías: variantes estructurales de la hemoglobina Las variantes de las cadenas α o β de la hemoglobina, o hemoglobinopatías, la mayoría de las veces son producidas por mutaciones puntuales. La nomenclatura de las hemoglobinopatías utiliza letras alfabéticas (S, C o E) y, en ocasiones, la localización del primer descubrimiento (OArab o DPunjab) o el nombre del caso índice (Lepore o Constant Spring), seguido por la cadena, la localización y la sustitución de aminoácidos en esa cadena de hemoglobina (β6Glu→Val). Drepanocitosis La hemoglobina drepanocítica (HbS) causa la hemoglobinopatía mejor caracterizada. La SCD es un padecimiento hereditario en que el ácido glutámico normal es sustituido por valina en el sexto codón de la cadena de la globina β (β6Glu→Val), lo cual favorece la formación de enlaces entre las moléculas de hemoglobina. En consecuencia, la Hb es menos soluble cuando está desoxigenada (en el ciclo normal de oxigenación-desoxigenación); polimeriza y se precipita con rapidez en los eritrocitos, y produce un cambio morfológico hacia una forma semilunar. Estos 66 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ drepanocitos rígidos producen anemia hemolítica y oclusión vascular, que causan todas las complicaciones de la SCD. La vida de los drepanocitos es de aproximadamente 10-20 días, en comparación con los 120 días de los eritrocitos normales. Si no hay episodios de dolor clínicamente significativos, hay anemia hemolítica crónica con una hemoglobina media de 6-8 g/dL, a pesar de una reticulocitosis compensadora de más de 5% o 150 000/μL. La mayoría de los eritrocitos drepanocíticos se eliminan en el bazo; algunos son destruidos dentro de los vasos sanguíneos por fuerzas mecánicas o agresión oxidativa. Se ha señalado que la hemólisis activa diversos mediadores inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina-2 (IL-2), la trombina y el factor activador plaquetario.2 La leucocitosis es frecuente en la fase inicial, y mayores recuentos de leucocitos se suelen asociar a crisis de dolor más frecuentes, accidente cerebrovascular y una menor esperanza de vida en pacientes homocigotos con SCD (HbSS, homozygous sickle disease). La hemoglobina libre, liberada mediante hemólisis, puede consumir óxido nítrico y participar en la disfunción endotelial para favorecer la vasoconstricción. Otras hemoglobinopatías (E, C, Lepore, D, OArab, Constant Spring) La HbE es una variante de hemoglobina frecuente que se presenta en 15%-30% de las personas del sur de China y del sudeste asiático. La HbE se debe a la sustitución del ácido glutámico normal por lisina en el 26º aminoácido de la cadena β (β26 Glu→Lis) y hace que solo en 50% de los ARNm se produzca el empalme con normalidad. Los pacientes con HbE heterocigota y homocigota tienen anemia leve, hipocromía y microcitosis. Cuando la HbE se combina con talasemia β, las manifestaciones clínicas recuerdan a las de la talasemia β intermedia. La HbC se debe a la sustitución del ácido glutámico normal por lisina en el sexto aminoácido de la cadena β. Se encuentra principalmente en personas de origen asiático y es la segunda hemoglobinopatía más frecuente en Estados Unidos y la tercera en todo el mundo. Los portadores de HbC lucen asintomáticos; los pacientes homocigotos (HbCC) tienen anemia hemolítica leve, pero están en gran medida asintomáticos. La combinación de HbC con talasemia β produce anemia hemolítica de leve a moderada con algunas manifestaciones de talasemia β mayor. La heterocigosidad compuesta de HbC y HbS (HbSC) produce una anemia más leve que la SCD homocigota (HbSS), con menos úlceras en las piernas, crisis de dolor y osteonecrosis; también hay un riesgo ligeramente menor de infección por microorganismos encapsulados. Sin embargo, la enfermedad proliferativa retiniana, la necrosis avascular y la esplenomegalia se manifiestan antes y con más frecuencia que la enfermedad por HbSC. La Hb Lepore es una cadena de globina fusionada formada por la mitad aminoterminal de la cadena δ y la mitad carboxiterminal de la cadena β, y se produce a concentraciones muy bajas (2.5%) en comparación con las cadenas β normales. Aunque se ve habitualmente en sujetos de origen griego o italiano, esta variante puede producirse en muchos grupos étnicos procedentes de Europa septentrional. La Hb Lepore puede aparecer sola o combinada con otras mutaciones de talasemia β, lo que produce síntomas similares a los de la talasemia β mayor. La HbD (al igual que la 67 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Hb Los Angeles y la Hb Punjab) es otra variante de la cadena β y se ve en poblaciones de India. Cuando se combina con talasemia β o SCD, la anemia es leve. La HbOArab una variante poco frecuente de la cadena β, se comporta de manera similar a la SCD grave cuando se combina con SCD (HbSOArab). La Hb Constant Spring, presente en 5%-10% de las personas del sudeste asiático, se debe a una mutación puntual del codón de finalización del ARNm de la cadena α, lo que produce una cadena α elongada (αCS). Como la síntesis de αCS está muy reducida (hasta aproximadamente 1%), la Hb Constant Spring se comporta como una deleción de la cadena α. Cuando una cadena αCS se combina con un defecto talasémico cis α, es similar a la enfermedad por HbH (−−/αCS α). Afortunadamente, la cadena αCS suele estar acoplada a un gen de una cadena α normal (αCS α) en el mismo alelo, y no se ha detectado hidropesía fetal. DIAGNÓSTICO Y CRIBADO Actualmente, el diagnóstico de la SCD y las talasemias se realiza mediante estudio neonatal o prenatal. El objetivo del estudio posnatal es identificar a los portadores de talasemia α o β, HbS, C y E, y otras hemoglobinopatías importantes desde el punto de vista clínico. El proceso suele comenzar con un hemograma completo. Cuando los índices eritrocitarios son indicativos (tabla 4-3; fig. 4-2 y 4-3), el frotis de sangre periférica y la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC, highperformance liquid chromatography) ofrecen un diagnóstico provisional. La HPLC prácticamente ha sustituido a la electroforesis adicional porque permite cuantificar de manera fiable la fracción de hemoglobina A, A2, F y S. Las hemoglobinopatías se confirman por isoelectroenfoque o electroforesis en gel en medio alcalino (separa la HbS de la HbD/G) o ácido (separa las HbC, E y OArab). Las mutaciones específicas productoras de talasemia precisan estudio del ADN mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). Los índices del hemograma varían mucho y se pueden desviar de los valores típicos si también hay ferropenia o heterocigosidad compuesta con otras hemoglobinopatías. Asimismo, cualquier transfusión alterará los parámetros hematológicos que habitualmente se encuentran en cada uno de los síndromes. Tabla 4-3 Características hematológicas de la anemia trepanocítica y las talasemias Normal Eritrocitos totales: normales MCV >78 fl (o μL3) o MCH >27 pg aHbA >95%, F <1%, A <3% 2 Talasemia α menor (silente o rasgo) MCV <78 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados aHbA 85%-90%, F 1%-7%,b A ~3.5%c 2 Rasgo talasémico β MCV <78 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados aHbA 85%-90%, F 1%-7%,b A ~4-5%c 2 Talasemia α mayor (enfermedad por MCV <60 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados aHbA variable, F 1%-40%,b A normal, HbH 0.8%-40% 2 68 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ HbH) Talasemia β mayor Rasgo drepanocítico Microcitosis grave, anisocitosis, hipocromía y HbH en el frotis periférico MCV <70 fl o MCH <25 pg, eritrocitos totales elevados aHbA 85%-90% (transfundida), HbF 1%-7%,b HbA2 >3.5%c Microcitosis grave, anisocitosis, hipocromía en el frotis periférico aHbA próxima a 50%, HbS 35%-40% Anemia drepanocítica aHbSS: HbS/talasemia β+ HbS/talasemia β0 HbS >80%, HbA2 <4%, y porcentaje variable de HbF; drepanocitos en el frotis periférico HbSC: HbS y C, cada una de ellas 30%-40%; menos drepanocitos, pero más células diana y esferocitos en el frotis periférico MCV <78 fl aHbS >70%, HbA 10%-20%, HbA >4% 2 MCV <78 fl aHbS >70%, HbA <10%, HbA >4% 2 a Patrón en la electroforesis de la hemoglobina de cribado o en la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). b La HbF puede ser mayor en pacientes con talasemia δβ asociada o persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH). c La HbA2 puede ser <3.5% en pacientes con ferropenia asociada, en algunos casos de talasemia α, talasemia δβ o en determinadas mutaciones de la cadena β. Hb, hemoglobina; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio; SC, heterocigoto para las hemoglobinas S y C. FIGURA 4-2 Esquema diagnóstico para la talasemia. HbF, hemoglobina fetal; HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MCV, volumen corpuscular medio. 69 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 4-3 Esquema diagnóstico prenatal para talasemias. HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio. Rasgo talasémico α y talasemia α Surge la sospecha del rasgo talasémico α cuando hay un número total de eritrocitos elevado, HbA2 normal o limítrofe, volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) menor de 78 fl y hemoglobina corpuscular media (MCH, mean corpuscular hemoglobin) menor de 25 pg. El frotis de sangre periférica en la enfermedad por HbH se puede teñir con azul de cresol para ver precipitados de HbH en los eritrocitos y los reticulocitos. Rasgo talasémico β y talasemia β mayor Surge la sospecha del rasgo talasémico β ante una elevación del recuento eritrocitario total, MCV menor de 78 fl, MCH menor de 27 pg y hemoglobina normal o ligeramente baja. En la HPLC hay un patrón de elución característico de elevación variable de la hemoglobina fetal (HbF) (mayor en la variante mediterránea y menor en la africana), HbA normal y HbA2 >3.5%. Sin embargo, la HbA2 puede ser normal (<3%) en personas que también tienen ferropenia o talasemia α, heterocigosidad compuesta de talasemia δ y β, y en aquellos sujetos con determinadas mutaciones de la cadena β. En la talasemia β mayor, el MCV suele ser menor de 70 fl, la MCH es menor de 25 pg, y las concentraciones de hemoglobina y HbA en la HPLC reflejan los eritrocitos transfundidos. 70 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Rasgo drepanocítico y anemia drepanocítica El rasgo drepanocítico (SCT, sickle cell trait) y la SCD pueden diagnosticarse por la combinación de hemograma completo, HPLC y prueba de solubilidad de drepanocitos. En el RD, los índices eritrocitarios son casi normales, la hemoglobina quizá esté ligeramente baja o ser normal, y la MCH y la amplitud de la distribución de los eritrocitos tal vez se encuentren ligeramente elevadas. La HbS supondrá 35%-40% en la HPLC. Por otro lado, en la SCD, la hemoglobina variará desde 6-8 g/dL, y se observarán eritrocitos drepanocíticos en el frotis de la sangre periférica. La HbS supondrá 80%-90% de la hemoglobina total, con una ligera elevación de la HbA2 en la HPLC (por coelución de la HbS con HbA2). Posteriormente, se confirmará la presencia de SCT o de SCD por la prueba de solubilidad de drepanocitos y la electroforesis en gel en medio ácido o alcalino para buscar otras hemoglobinopatías asociadas, como HbD o G. Además, el frotis de sangre periférica en la enfermedad por HbSC muestra menos drepanocitos, más esferocitos y células diana, y una distribución desigual de la hemoglobina en los eritrocitos. SÍNDROMES CLÍNICOS Y TRATAMIENTO DE LA ANEMIA DREPANOCÍTICA Episodios vasooclusivos (crisis de dolor) El episodio vasooclusivo (VOE, vaso-occlusive episode) es la manifestación clínica más frecuente de la SCD y puede producirse de forma espontánea o ser precipitado por infecciones, estrés, deshidratación o cambios de clima o temperatura. La evaluación frecuente y el ajuste del tratamiento del dolor, la implicación de un servicio especializado en ello y otras consultas son factores importantes al abordar la compleja etiología del dolor en la SCD. La evaluación comienza con la obtención de la anamnesis completa del VOE actual y de los previos. La exploración física y las constantes vitales identifican todos los síntomas y signos relacionados con un episodio de dolor. Por lo general, el dolor agudo afecta a múltiples localizaciones: huesos, articulaciones, sistema cardiopulmonar, sistema nervioso central (SNC) u órganos viscerales abdominales. El dolor crónico generalmente está confinado a úlceras en las piernas y al sistema esquelético. En el medio ambulatorio, el dolor agudo leve suele tratarse con una combinación de antinflamatorios no esteroideos (AINE), paracetamol o un opioide oral. El dolor agudo de moderado a intenso suele precisar una intervención en un hospital de día o un servicio de urgencias, la cual comienza con una evaluación rápida del dolor, hidratación con glucosa a 5% en suero salino heminormal (D5 ½ NS) y 20 mEq de KCl, sin superar 1.5 veces la dosis de mantenimiento, y un analgésico opioide (habitualmente morfina, hidromorfona o fentanilo). La elección, dosis y frecuencia de la medicación dependen del régimen farmacológico ambulatorio del paciente y de sus respuestas previas. El dolor intenso se trata en el hospital con bolos de infusión continua de un analgésico opioide, muchas veces con bombas de administración controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia). En los pacientes con 71 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ un acceso intravenoso inadecuado, la inyección subcutánea es una alternativa aceptable a corto plazo; sin embargo, debe evitarse la inyección intramuscular porque la absorción es variable. No debe utilizarse la meperidina parenteral como tratamiento de primera línea porque su metabolito, la normeperidina, tiene una semivida prolongada e incrementa el riesgo de trastornos del estado de ánimo y convulsiones. Los agonistas opioides son metabolizados por el hígado y excretados en porcentajes variables por el riñón, y puede ser necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (tabla 4-4). La meperidina y la morfina tienen metabolitos activos, y se deben utilizar con mucha precaución en pacientes con insuficiencia renal. Es preciso vigilar la aparición de los efectos adversos comunes de todos los opioides (náusea, vómito, prurito, estreñimiento y depresión respiratoria), y se han de tratar en consecuencia. Los analgésicos no opioides, como el paracetamol y los AINE, tienen un efecto techo y a menudo se utilizan con un agonista opioide oral. La dosis total de paracetamol no debe ser >4 g/día en adultos con funcionamiento hepático normal. Es necesario vigilar la aparición de efectos tóxicos digestivos, renales y hemáticos. Las benzodiazepinas, los antidepresivos, los antieméticos y los opioides agonistasantagonistas (como pentazocina, nalbufina y butorfanol) son complementos útiles a los agonistas opioides y potencian sus efectos analgésicos. La gabapentina y los antidepresivos tricíclicos en ocasiones son útiles en el dolor neuropático. Las transfusiones de eritrocitos no se administran habitualmente durante los VOE, aunque son importantes para otras complicaciones asociadas, como el síndrome torácico agudo (ACS, acute chest syndrome), el accidente cerebrovascular o la isquemia o daños en otros órganos. Infecciones Debido a la asplenia funcional, los pacientes con SCD tienen un mayor riesgo de infección por bacterias encapsuladas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Por tanto, la fiebre debe ser evaluada y tratada rápidamente como posible episodio de septicemia y administrar antibióticos empíricos mientras se espera el resultado de los cultivos de sangre u orina y la radiografía de tórax. El diagnóstico neonatal permite el inicio rápido de la profilaxis con penicilina y la educación de la familia sobre el seguimiento vigilante para detectar infecciones. En un estudio clínico controlado con placebo,3 la penicilina profiláctica permitió prevenir 84% de las infecciones potencialmente mortales por S. pneumoniae. La vacunación contra este microorganismo debe comenzar al mismo tiempo que la profilaxis con penicilina. Ésta se puede suspender en personas mayores de cinco años de edad que hayan finalizado la vacunación, porque no se produjo ninguna mejoría adicional significativa en comparación con placebo. Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden recibir azitromicina (10 mg/kg, hasta 250 mg/día). 72 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El parvovirus B19 humano habitualmente se disemina en niños en edad escolar; este virus infecta los progenitores eritroides y produce aplasia eritrocitaria transitoria. Aunque hay un amplio espectro de gravedad clínica, en la infección aguda puede haber síntomas seudogripales, fiebre, dolor y secuestro esplénico. El estudio de laboratorio puede mostrar anemia aguda, reticulocitopenia y anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) contra el parvovirus. En las formas más leves de SCD, como la enfermedad por HbSC o HbS/talasemia β+, el tratamiento con hidroxiurea (HU) y las transfusiones crónicas no protegen a los pacientes con SCD de presentar complicaciones graves relacionadas con B19.4 La infección por parvovirus también se conoce como eritema infeccioso, aunque en los pacientes que padecen crisis aplásicas transitorias no está presente el característico exantema facial. B19 puede atravesar la placenta y producir hidropesía fetal y muerte fetal intrauterina; por tanto, las embarazadas del personal sanitario deben alejarse estrictamente de cualquier fuente de contagio. Enfermedad del SNC y ocular (Accidente cerebrovascular) El accidente cerebrovascular es una complicación grave que se observa de manera más frecuente con HbSS que con HbSC. Los niños tienden a tener accidentes cerebrovasculares embólicos, y los adultos, hemorrágicos. Como la incidencia de accidente cerebrovascular es de 11% hasta los 20 años de edad, a todos los niños con HbSS se les debe realizar cribado con ecografía Doppler transcraneal (DTC) cada 612 meses, desde los 2-18 años de edad. Para la prevención primaria del accidente cerebrovascular, en el estudio Stroke Prevention (STOP) se observó que los niños (de 2-16 años de edad) que tenían una velocidad en el DTC >200 cm/s en la arteria carótida interna o la arteria cerebral media presentaban una mejoría de la velocidad en el DTC y una incidencia mucho menor de infarto cerebral cuando se les trataba con transfusiones crónicas para mantener la HbS en <30%, en comparación con el tratamiento sintomático (profilaxis con penicilina, vacunaciones, suplementos de folato, tratamiento de las crisis agudas y transfusiones a demanda).5 En un estudio de 73 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ seguimiento del estudio STOP original se vio que, cuando se suspendían las transfusiones crónicas, la velocidad en el DTC se volvía anómala con rapidez, y algunos niños presentaban accidentes cerebrovasculares agudos.6 Las personas de 18 años en adelante tienden a tener velocidades transcraneales menores, por lo que el DTC no se efectúa. Debe evaluarse cuanto antes a los niños con sospecha de accidente cerebrovascular o de accidente isquémico transitorio (TIA, trasient ischemic accident), y se ha de administrar hidratación de inmediato, iniciar tratamiento de la hipoxia e hipertermia, y estabilizar la presión arterial. El activador del plasminógeno tisular (t-PA) no se ha utilizado mucho en niños, por lo que no se suele recomendar. Existe incertidumbre sobre el uso de antiagregantes plaquetarios, ácido acetilsalicílico y clopidogrel, aunque pueden ser adecuados en determinadas circunstancias. Si hay un accidente cerebrovascular, debe iniciarse la exanguinotransfusión para reducir la concentración de HbS hasta >30%. En caso de accidente cerebrovascular hemorrágico, debe identificarse el origen y la magnitud de la hemorragia, así como individualizar el tratamiento; pueden estar indicadas las exanguinotransfusiones para reducir la concentración de HbS hasta <30%. Si los estudios de diagnóstico por imagen no identifican alguna alteración, los pasos siguientes pueden consistir en observación, transfusiones simples o participación en ensayos clínicos. Como la tasa de recurrencia de los accidentes cerebrovasculares trombóticos es elevada, debe planificarse el tratamiento transfusional crónico para mantener la HbS en <30% hasta los 16-18 años de edad. También pueden plantearse las transfusiones crónicas en los pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico o vasculopatía (aneurisma, estenosis arterial o enfermedad de moyamoya). Debe proponerse el alotrasplante de células progenitoras en pacientes con familiares con antígenos HLA compatibles. En el estudio multicéntrico Stroke with Transfusion Changing to Hydroxyurea (SWiTCH) se compararon las transfusiones crónicas más quelantes del hierro con la HU más flebotomía, para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular, y finalizó de forma anticipada. Los resultados mostraron una diferencia sin significancia estadística: ningún accidente cerebrovascular en 66 pacientes del grupo de transfusión y siete accidentes cerebrovasculares en los 60 pacientes del grupo de HU.7 En un estudio multicéntrico internacional reciente se mostró que en niños de 5-15 años de edad que tuvieron infarto cerebral silencioso o imágenes de resonancia magnética (IRM) con velocidades normales de DTC, la transfusión a largo plazo fue mejor que la observación para prevenir nuevos infartos manifiestos o silenciosos.8 El tratamiento de los adultos con accidente cerebrovascular agudo o TIA es similar al de los niños.9 Si se identifica un accidente cerebrovascular trombótico, se puede plantear el tratamiento con t-PA, antiagregantes plaquetarios o exanguinotransfusiones. Si se evidencia un accidente cerebrovascular hemorrágico, el tratamiento dependerá del origen y de la magnitud de la hemorragia; puede estar indicada la exanguinotransfusión para reducir la concentración de HbS hasta <30%. Para el tratamiento crónico o la profilaxis secundaria se puede continuar el tratamiento antiagregante plaquetario, con o sin transfusiones crónicas, para mantener la concentración de HbS <30%. En general, para la prevención del accidente 74 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ cerebrovascular secundario en adultos se han de continuar las transfusiones de sangre; de manera ideal, el cambio a HU se debería realizar en un estudio clínico. Debe animarse a los pacientes con familiares con antígenos HLA compatibles a que se traten mediante alotrasplante de células progenitoras. Aún no hay un método de cribado óptimo que permita identificar a los adultos con riesgo elevado de accidente cerebrovascular. Pueden plantearse la IRM/resonancia magnética por angiografía del encéfalo en pacientes con factores de riesgo generales de accidente cerebrovascular trombótico (edad, TIA previos e hipertensión sistémica) o específicos de la SCD (antecedentes de ACS, dactilitis, anemia grave y leucocitosis) o síntomas recurrentes como cefalea o déficit de la memoria. Enfermedad ocular Se produce neovascularización por VOE repetitivos dentro del ojo, lo que causa pérdida de visión. Estos cambios proliferativos muchas veces son asintomáticos en fases tempranas de la enfermedad; los cambios retinianos detectables clínicamente se descubren por lo general entre los 15-30 años de edad. Los pacientes con HbSC y talasemia drepanocítica tienen una propensión desproporcionadamente mayor a presentar problemas oculares clínicamente significativos. Es importante la exploración ocular anual, que ha de comenzar en la adolescencia y debe incluir la evaluación cuidadosa de la agudeza visual, la reactividad pupilar y las estructuras anteriores y posteriores. En la oftalmopatía en estadio I hay oclusión arteriolar periférica. Hay oclusión arteriolar periférica en la enfermedad ocular en etapa I, remodelado vascular y neovascularización en las etapas II y III, hemorragia vítrea en la IV, y desprendimiento de retina en la etapa V. En pacientes con SCD o SCT debe realizarse una evaluación urgente del traumatismo ocular directo que produzca hemorragia en la cámara anterior, porque los eritrocitos pueden ocluir los canales trabeculares, aumentar la presión intraocular y causar un glaucoma agudo. Manifestaciones cardiovasculares Los pacientes con SCD tienen menor presión arterial que las personas con otros tipos de anemia crónica. Se ha propuesto la pérdida renal de sodio y la anemia como causas posibles, aunque puede haber otros mecanismos. La presión arterial en la SCD se correlaciona con la edad, la hemoglobina y el índice de masa corporal. El riesgo de accidente cerebrovascular y mortalidad se incrementa cuando la presión arterial sistólica o diastólica es próxima a la de personas normales de igual edad, sexo y raza. Dentro de las otras manifestaciones cardiacas, están los frecuentes soplos sistólicos, relacionados en general con el grado de anemia. Un P2 intenso puede indicar elevación de la presión en las cavidades derechas. En el ecocardiograma se encuentran derrames pericárdicos pequeños en un 10% de los estudios; hay aumento del gasto cardiaco, del tamaño de las cavidades cardiacas y del grosor de la pared del miocardio para mejorar el volumen cardiaco sin incrementar la frecuencia cardiaca. A causa de los aumentos crónicos y constantes del gasto cardiaco hay una reducción de la capacidad de realizar actividades físicas en la mitad de los adultos y en un tercio de 75 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ los niños. La insuficiencia del hemicardio derecho se reconoce cada vez más en quienes tienen otras complicaciones relacionadas con drepanocitosis. Los individuos con tratamiento subóptimo de sobrecarga de hierro transfusional pueden progresar hacia miocardiopatía dilatada. El infarto de miocardio por oclusión de las arterias coronarias es infrecuente, aunque puede producirse lesión por enfermedad de vasos pequeños. Se ha descrito muerte súbita por arritmias no explicadas o disfunción autónoma en adultos con SCD, probablemente porque el exceso de hierro interfiere en el sistema de conducción cardiaco. Complicaciones pulmonares Complicaciones agudas El ACS suele presentarse con tos, dolor torácico y otros síntomas respiratorios, y se confirma por una temperatura >38.5 °C, un infiltrado pulmonar nuevo que afecta al menos un segmento de pulmón en las imágenes del tórax, y estertores a la auscultación (que indican afección multilobular).10 Los niños tienden a presentar más síntomas respiratorios (sibilancias, tos y fiebre), mientras que los adultos refieren dolor osteomuscular y disnea, y presentan una evolución más grave. Los factores de riesgo de ACS son HbSS, HbF baja, hemoglobina inicial elevada (11 g/dL o mayor), recuento leucocitario elevado (>15 000/μL) y episodios previos de ACS. Este último es una causa frecuente de muerte en niños y adultos con SCD, la segunda en orden de frecuencia de ingreso hospitalario, y es la complicación más habitual después de la cirugía y la anestesia. Las complicaciones del ACS son lesión del SNC (anoxia, infarto o hemorragia), convulsiones e insuficiencia respiratoria con o sin insuficiencia multiorgánica. Los episodios frecuentes de ACS se asocian con una menor supervivencia. Menos de la mitad de los episodios de ACS tienen causas identificables; entre ellas están la neumonía, el infarto pulmonar por enfermedad vasooclusiva de la vasculatura pulmonar, la embolia grasa o la tromboembolia pulmonar. El cultivo microbiológico del esputo puede mostrar diversos microorganismos atípicos (Chlamydia o Mycoplasma), virus (virus respiratorio sincicial) y bacterias (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae o H. influenzae); hasta 30% de los cultivos microbiológicos son negativos.11 El síndrome de embolia grasa sistémica es poco frecuente y se produce cuando hay infarto/necrosis de médula ósea y se libera grasa, de modo que ésta queda alojada en la vasculatura pulmonar. La embolización de grasa puede precipitarse o aparecer de forma simultánea con el ACS; en ocasiones ocurre insuficiencia multiorgánica. Los factores de riesgo para el síndrome de embolia grasa sistémico son HbSC, embarazo y tratamiento previo con corticoesteroides. El tratamiento del ACS incluye oxígeno, cobertura antibiótica contra microorganismos atípicos, transfusiones simples o exanguinotransfusiones para mejorar la saturación de oxígeno, broncodilatadores (porque el ACS muchas veces se acompaña de hiperreactividad bronquial) y analgesia para el dolor. Todos estos esfuerzos se dirigen a reducir el porcentaje de eritrocitos drepanocíticos y minimizar la polimerización drepanocítica. Después del tratamiento eficaz de un episodio de 76 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ACS, las estrategias para prevenir episodios futuros pueden incluir vacunaciones (sobre todo contra S. pneumoniae), HU, transfusiones continuas o alotrasplante de células progenitoras. Complicaciones crónicas La hipertensión pulmonar tiene una patogenia multifactorial que incluye vasculopatía relacionada con los drepanocitos, lesión pulmonar por ACS recurrentes, flujo sanguíneo elevado por la anemia, enfermedad tromboembólica crónica y hemólisis crónica. La hipertensión pulmonar quizá se manifieste clínicamente como disnea, acropaquias, segundo tono cardiaco (P2) intenso, dilatación de las cavidades cardiacas derechas en la radiografía de tórax y saturación de oxígeno de 95% o menor con aire ambiental en reposo. En un inicio una alternativa es emplear cribado de la hipertensión arterial mediante ecocardiografía, que muestra una velocidad del chorro de insuficiencia tricuspídea (TRV, tricuspid regurgitation jet velocity) ≥2.9 m/s, y después confirmar por cateterismo cardiaco derecho con una presión arterial pulmonar media ≥25 mm Hg.12 En la actualidad no hay un tratamiento preferido único para pacientes con hipertensión pulmonar: optimización del cuidado médico al recalcar la terapia con HU, disminuir la anemia, excluir la insuficiencia del hemicardio izquierdo y oxígeno continuo o nocturno según esté indicado. A menudo se usa monoterapia o terapia combinada con el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa, análogos de la prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, estimulador de la guanilato ciclasa soluble, bloqueadores de los canales de calcio, anticoagulación con warfarina (INR establecido como objetivo 2-3), y óxido nítrico. Manifestaciones de la vesícula biliar, hepáticas y esplénicas La SCD puede afectar de múltiples formas a los sistemas hepatobiliar y esplénico (tabla 4-5). Es frecuente la hiperbilirrubinemia (habitualmente <4 mg/dL de bilirrubina no conjugada) por hemólisis crónica. Entre los otros factores que incrementan la concentración de bilirrubina total están los siguientes: ingesta de colesterol, presencia de síndrome de Gilbert y tratamiento con cefalosporinas. Pueden producirse barro biliar y colelitiasis a edades tan tempranas como los 2-4 años de edad, tienen manifestaciones clínicas similares y se tratan de forma parecida a las de los pacientes sin SCD. La elevación de la bilirrubina directa o conjugada desde un valor inicial de 0.1-0.4 mg/dL quizá indique hepatopatía relacionada con la drepanocitosis. Tabla 4-5 Manifestaciones de la anemia drepanocítica en vesícula biliar, hígado y bazo Vesícula biliar Hígado 1. 2. 1. 2. Barro biliar Colelitiasis aguda y crónica Hemosiderosis: por sobrecarga de hierro por transfusiones Crisis hepática (síndrome del RUQ): puede asociarse a crisis de dolor y se manifiesta clínicamente con fiebre, ictericia, dolor en el RUQ con hepatomegalia y elevación transitoria de AST o ALT 3. Hepatitis vírica: principalmente por transfusiones. La AST y la ALT en general 77 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Bazo aumentan lentamente en varios meses 4. Secuestro hepático: habitualmente con elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina sobre el nivel inicial, con hepatomegalia o sin ella. Suele tratarse con transfusiones simples 1. Infarto esplénico: ocurre de forma gradual con el paso de los años 2. Secuestro esplénico agudo: disminución aguda de la hemoglobina >2 g/dL, esplenomegalia; se ve la mayoría de las veces en niños. Se trata con transfusiones simples; puede plantearse un programa de transfusiones crónicas ALT, alanina transferasa; AST, aspartato transferasa; RUQ, cuadrante superior derecho. El secuestro esplénico agudo es causado por el atrapamiento de los eritrocitos y se manifiesta con debilidad, palidez, taquipnea, disminución aguda de la hemoglobina (por lo general, 2 g/dL o >20% respecto al valor inicial) y repleción abdominal por esplenomegalia aguda (aumento de 2 cm del tamaño esplénico palpable). Este síndrome quizá se precipite por infecciones y normalmente se ve en niños menores de cinco años de edad con HbSS, en niños mayores con HbSC o en algunos adultos con HbS/talasemia β+. Los niños tienden a tener episodios recurrentes y graves que quizá requieran tratamiento transfusional inmediato; en raras ocasiones necesitan un plan a largo plazo de tratamiento transfusional crónico, esplenectomía o ambos. Aunque el secuestro esplénico en niños tiende a ser más grave, en adultos es poco frecuente y se maneja con tratamiento sintomático y observación. Alteraciones renales Hay varias manifestaciones renales asociadas con drepanocitosis. La secreción de creatinina en los túbulos proximales es mayor de lo normal, lo que explica la baja creatinina plasmática (cerca de 0.5 mg/dL). Una creatinina plasmática próxima a 1.0 mg/dL quizá indique una insuficiencia renal sutil. La médula renal está formada por túbulos y vasos sanguíneos a los que, en conjunto, se denomina vasos rectos; esta región se encuentra crónicamente en un entorno ácido, hipóxico e hipertónico, por lo que es muy susceptible a la polimerización de la HbS. A lo largo del tiempo, la pérdida gradual de vasos rectos da lugar a la imposibilidad de concentrar la orina. Se produce hipostenuria al comienzo de la infancia, a menudo asociada con nicturia, y es el principal motivo por el que los pacientes con SCD son propensos a la deshidratación. La precipitación de la HbS también propicia necrosis papilar y hematuria. Otra manifestación renal es la proteinuria por lesión glomerular crónica, que en algunas personas avanza hasta insuficiencia renal; los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina en ocasiones retrasan esta progresión. La disminución de la hemoglobina desde el valor inicial por la insuficiencia renal se puede tratar mediante la inyección de eritropoyetina (tratamiento superpuesto con HU), transfusiones o ambas. Aunque la concentración plasmática de eritropoyetina ya está elevada en la insuficiencia renal, es relativamente baja cuando se corrige con el grado de anemia. Priapismo El priapismo es una erección dolorosa y mantenida que puede ser transitoria (duración <3 h y resolución espontánea) o prolongada (>3 h). Comienza al inicio de 78 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ la pubertad, y a los 20 años de edad hasta 80% de los hombres con SCD han experimentado al menos un episodio. El priapismo se produce por la oclusión vascular del drenaje venoso del pene; la exploración física muestra un pene endurecido con un glande blando. Debe iniciarse hidratación oral, actividad física para desviar el flujo sanguíneo, administración de seudoefedrina y analgesia al comienzo del priapismo. Cuando es prolongado representa una urgencia urológica y precisa evaluación urgente, hidratación intravenosa y analgesia. Si no mejora en 1 h, puede necesitarse la aspiración de la sangre o la inyección del cuerpo cavernoso con epinefrina, ya sea diluida o no.13 En ocasiones se utilizan transfusiones simples o exanguinotransfusiones. El priapismo recurrente llega a producir impotencia y fibrosis. No se ha estudiado bien ningún tratamiento, aunque algunos han tenido un éxito variable, como la operación de derivación entre el glande y el cuerpo cavernoso distal (operación de Winter), los agonistas α-adrenérgicos (p. ej., seudoefedrina) y fármacos que reducen la frecuencia de la erección, los antidepresivos tricíclicos, los β-bloqueadores y la leuprorelina. Una alternativa es la transfusión simple y la exanguinotransfusión. En estudios recientes, se ha agrupado a los pacientes en dos presentaciones fenotípicas potencialmente distintas: un grupo con priapismo y úlceras en las piernas, y otro con crisis vasooclusivas frecuentes y osteonecrosis. Complicaciones esqueléticas y úlceras en las piernas Las vasooclusiones repetitivas en los sinusoides medulares provocan, finalmente, infartos óseos. Aparece osteonecrosis cuando se produce necrosis isquémica del hueso yuxtarticular en el fémur, el húmero o la tibia. En niños, antes de la maduración ósea, la osteonecrosis se trata de forma conservadora con analgésicos, AINE y carga de peso protegida. En los adultos, la osteonecrosis se puede complicar por artritis degenerativa secundaria, y el tratamiento conservador no es eficaz. Se ha descrito que la descompresión central con osteotomía y la fisioterapia intensiva ofrecen un alivio transitorio del dolor y aumentan la movilidad articular;14 la artroplastia se reserva para los pacientes con síntomas intensos o enfermedad avanzada. La dactilitis o síndrome “mano-pie” en lactantes y niños pequeños se manifiesta con dolor y tumefacción en una o más extremidades (manos o pies). La radiografía simple quizá muestre elevación perióstica y aspecto apolillado. Normalmente este síndrome precisa hidratación y analgesia, y por lo general no se necesitan transfusiones ni antibióticos. La bacteriemia llega a causar osteomielitis y artritis séptica. Ambas se manifiestan con calor, dolor a la palpación y edema producidos por oclusión vascular en los huesos; la fiebre en la fase aguda, el aumento del recuento leucocítico y los hemocultivos positivos ayudan a distinguir la infección de la crisis dolorosa. El cultivo microbiano positivo de la aspiración del hueso o la articulación es diagnóstico. Las dos infecciones se tratan con drenaje quirúrgico y antibióticos intravenosos a corto plazo (2-6 semanas). Además, en la artritis séptica quizá esté indicada la movilización transitoria de la articulación, con ejercicios para mejorar la 79 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ amplitud de movimientos en la fase de convalecencia. Se observan úlceras en las piernas en 10%-20% de los pacientes con HbSS, y con mucho menos frecuencia en aquellos con HbSC o HbS/talasemia β+. La frecuencia de las úlceras en las piernas aumenta con la edad y se asocia con una menor hemoglobina media (≤6 g/dL) y una mayor lactato-deshidrogenasa. No está clara su causa exacta, aunque se ha implicado al traumatismo, la vasooclusión crónica, el edema, la hemólisis y la trombosis venosa.15 Las úlceras tienden a estar localizadas en el dorso de pies, tobillos y tibia; otras localizaciones son poco frecuentes. Comienzan como pequeñas áreas hiperpigmentadas con edema, dolor y disestesias, que posteriormente aparecen como úlceras denudadas y “en sacabocados”. Las úlceras suelen tener infección local y la osteomielitis es poco frecuente. Hay dos principios importantes para favorecer la curación de la herida: reducción del edema local mediante elevación o vendajes compresivos y desbridamiento de las úlceras con cambios frecuentes de curación de húmedo a seco para maximizar la granulación. Existen numerosos tratamientos tópicos, pero no hay un abordaje único que sea útil de manera uniforme. Los antibióticos tópicos o sistémicos no suelen ser útiles y, al final, llevan a la selección de microorganismos resistentes a fármacos. Las úlceras <4 cm normalmente curan en varias semanas; en caso de úlceras de mayor tamaño quizá sea necesaria la consulta con un servicio de cuidados de heridas y un cirujano plástico para la realización de injertos cutáneos. En las úlceras recurrentes o persistentes puede plantearse el uso de transfusiones. Hay controversia sobre el uso de la HU y las úlceras de las piernas. Algunas descripciones señalan que la HU produce úlceras en las piernas en pacientes con SCD y enfermedad mieloproliferativa. Sin embargo, en el Multicenter Study of Hydroxyurea (MSH), la HU no pareció modificar la incidencia de úlceras en las piernas.16 No obstante, otros trabajos indican que la elevación de la HbF se asocia con una reducción de la incidencia de úlceras en las piernas. TRATAMIENTO Transfusiones Las transfusiones son un tratamiento importante de la SCD (tabla 4-6) y se pueden dividir en episódicas simples, crónicas simples y exanguinotransfusiones. Es importante notificar al banco de sangre el tipo (simple o exanguinotransfusión), la indicación y la duración (episódica o crónica). Debe mantenerse un historial transfusional detallado que incluya el número total de unidades previas de eritrocitos, la presencia de cualquier anticuerpo contra éstos, el porcentaje de HbS y el objetivo de hemoglobina o hematocrito. La diferencia de los antígenos eritrocitarios entre los pacientes con drepanocitosis y los donantes de sangre (principalmente caucásicos) es un motivo de la elevada incidencia de aloinmunización; esta última se puede minimizar tipificando otros antígenos Rh (D, E/e y C/c) y los antígenos Kell (K), además de la habitual tipificación ABO. En los países en vías de desarrollo, el uso no sistemático de filtros leucocitarios es otro motivo de la elevada incidencia de aloinmunización. Hoy en día, 80 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ en los bancos de sangre suele llevarse a cabo leucodepleción antes del almacenamiento. Cuando un paciente tiene antecedentes de transfusiones, también se debe tipificar otros antígenos menores (Kidd, S y Duffy). Otras posibles complicaciones son las habituales reacciones transfusionales que pueden producirse en pacientes sin SCD: sobrecarga de volumen, reacciones hemolíticas agudas/diferidas, infecciones transmitidas por las transfusiones y sobrecarga de hierro. Inducción de HbF El efecto beneficioso de la HbF se reconoció por primera vez a partir de la observación de que los recién nacidos con HbSS no presentan los síntomas relacionados con la SCD en los primeros seis meses, y que los pacientes con herencia simultánea de SCD y HPFH, como en Arabia Saudí e India, tienen síntomas más leves. Actualmente, la HU es el único fármaco autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) para la inducción de HbF. La HU es un fármaco específico del ciclo celular (fase S) que bloquea la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. Su principal consecuencia clínica es la inducción de HbF, que inhibe la polimerización de la HbS, aunque otros efectos beneficiosos pueden ser la reducción tanto del recuento leucocitario y plaquetario, como de la hemólisis y de la celularidad de la médula ósea, y la generación de óxido nítrico. Tabla 4-6 Indicaciones de transfusión en la anemia drepanocítica Indicaciones de las transfusiones simples episódicas Plantear en 1. Síndrome torácico agudo (de leve a moderado) 1. Priapismo prolongado 2. Anemia grave (éstos, <5 g/dL) o disminución >20% desde el valor 2. Úlceras en las piernas que no inicial curan 3. En el preoperatorio de cirugía mayor con anestesia general (objetivo de Hgb: 9-10 g/dL; HbS ≤60%)17 4. Pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca, disnea, hipotensión o insuficiencia de otro órgano 5. Anemia relacionada con infecciones (parvovirus B19) o anemia relacionada con hemólisis (deficiencia asociada de G6PD) 6. Secuestro hepático 7. Secuestro esplénico (más en niños, disminución de la Hb de 2 g/dL, esplenomegalia aguda con trombocitopenia) Indicaciones de las transfusiones simples crónicas Plantear en 1. Prevención primaria o secundaria del accidente cerebrovascular5 2. Embarazo complicado (por anemia progresiva, preclampsia, aumento de los episodios de dolor, aborto espontáneo previo, gestaciones múltiples): comienzo en la semana 2018 En niños después de síndrome torácico agudo19 1. Hipertensión pulmonar moderada o grave 2. Accidente cerebrovascular asintomático, hemorrágico o vasculopático 3. Insuficiencia cardiaca crónica 4. Secuestro esplénico en niños; transfundir hasta los 5-6 años de edad 5. Dolor debilitante crónico 6. Anemia relacionada con insuficiencia renal 81 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 7. Priapismo recurrente Indicaciones de exanguinotransfusiones 1. 2. 3. 4. Síndrome torácico agudo (moderado o grave) Accidente cerebrovascular (trombótico, plantear en el hemorrágico) Insuficiencia de uno o varios órganos Pacientes con HbSC con cualquiera de los datos siguientes: - En el preoperatorio de cirugía mayor que precisa anestesia general20 - Secuestro hepático El MSH fue un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo que confirmó los efectos beneficiosos y la seguridad de la HU. Los 150 pacientes tratados con esta última tuvieron menos episodios de dolor y ACS, necesitaron menos transfusiones y presentaron una toxicidad mínima.16 Es probable que un 70% de los pacientes con SCD respondan a HU: la HbF en estado de equilibrio debe aumentar dos veces desde el valor inicial o 10%-15%, y la hemoglobina total ha de hacerlo en 1-2 g/dL o debe haber una reducción subjetiva de la intensidad y la frecuencia del dolor (tabla 4-7). La HU se puede iniciar en una dosis de 10-15 mg/kg/día y ajustarse en incrementos de 5 mg/kg/día cada 6-8 semanas hasta un objetivo de aproximadamente 25 mg/kg/día. La alteración de la función hepática o renal quizá precise una reducción de la dosis (5-7.5 mg/kg). Tras una semana de tratamiento aumentarán los reticulocitos que contienen HbF; al cabo de 2-3 semanas, lo harán los eritrocitos que contienen HbF. Otros efectos hematológicos son aumento del MCV (hasta >100) y disminución de los leucocitos (principalmente neutrófilos), las plaquetas y los reticulocitos. Por lo regular, se requieren 2-3 meses para que se estabilicen los efectos sobre la HbF y los recuentos sanguíneos; se prefiere un ensayo de seis meses para evaluar la utilidad clínica. En varios estudios de cohortes en niños se ha demostrado que la HU es segura y eficaz en la reducción del dolor y de las complicaciones relacionadas con la drepanocitosis.21 Las dosis más altas de HU se relacionan con concentración más alta de HbF, y pueden asociarse con menos lesión de órgano y mejoría en la supervivencia.22 Tabla 4-7 Indicaciones de la hidroxicarbamida Indicaciones Posología Seguimiento Cualquier edad HbSS o HbS/talasemia β0 con dolor frecuente, antecedente de ACS, episodios vasooclusivos graves que precisan ingreso hospitalario (≥3/año), anemia grave Comenzar con 10-15 mg/kg/día Ajustar con incrementos de 5 mg/kg/día cada 6-8 semanas, objetivo 25-35 mg/kg/día Duración: ensayo de 6-12 meses Inicialmente: hemograma completo cada 2-4 semanas, bioquímica cada 2-4 semanas, HbF cada 6-8 semanas Con una dosis estable de hidroxicarbamida, hemograma completo y bioquímica cada 8-12 semanas, HbF cada 8-12 semanas Mantener ANC >2 000/μL, reticulocitos >100 000/μL y plaquetas >100 000/μL Si se produce mielotoxicidad, suspender 2 semanas y comenzar con una dosis menor cuando se recuperen los recuentos sanguíneos 82 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Criterio de valoración del tratamiento Precauciones Dolor menos intenso o frecuente Aumento de la HbF hasta 10%-20% o de 2.0-2.5 veces respecto al valor inicial Incremento de la hemoglobina en la anemia grave, habitualmente 1-2 g/dL Mejorar el bienestar, aumento de peso Reducción de la dosis en la insuficiencia hepática y renal Anticoncepción en hombres y mujeres ACS, síndrome torácico agudo; ANC, recuento de neutrófilos absoluto; Hb, hemoglobina. Se han analizado otros inductores de la hemoglobina fetal en estudios de investigación clínica: 5-azacitidina, decitabina e inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), como dimetilbutirato. Estos fármacos tienen como objetivo “reactivar” la expresión de globina γ que se ha silenciado en el proceso de cambio de la hemoglobina posnatal. Otros fármacos Hoy se investigan agentes que modifican diferentes facetas de los aspectos fisiopatológicos de la SCD. Estos fármacos incluyen modificadores de la HbS (urea, compuestos orgánicos), inhibidores del canal de Gardos (clotrimazol, ICA 17403), bloqueador de los canales de cloro y catión (dipiridamol, pidolato de magnesio, NS3623), agentes antipolimerización de HbS (5-hidroximetilfurfural, GBT440), bloqueadores de la adherencia endotelial (inhibidores de la selectina P, E o ambas, GMI-1070, Sel-G1), y agentes antiplaquetarios (prasugrel). TEMAS ESPECIALES Anticonceptivos y gestación La HU es teratógena en modelos animales, por lo que las personas que la reciban deben utilizar métodos anticonceptivos y suspender el fármaco si se planea una gestación. Recientes actualizaciones a largo plazo de los investigadores del MSH indicaron que los neonatos nacidos de mujeres que habían recibido tratamiento con HU durante todo el embarazo, o de hombres que la habían tomado, no tuvieron ningún efecto teratógeno,23 aunque se debe infromar cómo proceder ante una gestación imprevista. La HU también se segrega en la leche materna, por lo que se debe evitar la lactancia. Se considera que la HU es un quimioterápico oral, por lo que no es sorprendente que haya un riesgo subjetivo de presentar neoplasias malignas. Aunque hay descripciones de casos de pacientes con SCD que han presentado leucemia mientras recibían HU, esta incidencia quizá sea similar a la de la población general. No hay ningún aumento definitivo del riesgo que haya sido atribuido directamente a la HU en pacientes con enfermedades mieloproliferativas o cardiopatías cianóticas. Tabla 4-8 Consideraciones perioperatorias en pacientes con drepanocitosis Preoperatorias 1. Transfusiones simples para conseguir una hemoglobina de 10 g/dL en la HbSS y la HbS/talasemia β0. 83 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Los pacientes con HbSC pueden precisar exanguinotransfusiones, en particular antes de la cirugía abdominal 2. Tipificación de la sangre para detectar antígenos adicionales, como C, E, Kell, Kidd (Jk), S y Duffy (Fy), para minimizar la aloinmunización 3. Hidratación Posoperatorias 1. Hidratación, oxígeno, y vigilancia de la respiración y la perfusión periférica 2. Vigilancia para detectar síndrome torácico agudo, infección, crisis de dolor o accidente cerebrovascular Las embarazadas con SCD experimentan un aumento del riesgo de aborto espontáneo, preeclampsia, crisis dolorosa drepanocítica, anemia aguda o hemólisis, e infecciones.24,25 La tasa de mortalidad materna es baja y la evolución general de los embarazos es favorable, aunque los lactantes tienden a nacer prematuramente (un promedio de 34-37 semanas) y son pequeños para su edad de gestación (por debajo del percentil). Las mujeres con HbSS tienden a tener complicaciones más frecuentes o graves que aquellas con HbSC. Las transfusiones se suelen reservar para los embarazos complicados por anemia progresiva, aumento de los episodios de dolor, preeclampsia, abortos previos o gestaciones múltiples; en general, se desaconsejan las transfusiones profilácticas. Anestesia y cirugía La cirugía y la anestesia general tienen una mayor morbimortalidad en la SCD comparada con la población general. El riesgo es mayor en los pacientes con HbSS o HbS/talasemia β0 que en quienes presentan HbSC o HbS/talasemia β+.17 Las complicaciones se presentan con la misma frecuencia que en las personas que reciben anestesia regional. El ACS y las infecciones posoperatorias son las más frecuentes, seguidas de crisis de dolor y accidente cerebrovascular (tabla 4-8). RASGO DREPANOCÍTICO Un 8% de los afroamericanos tienen SCT; en condiciones fisiológicas no ocurre oclusión vascular. Los portadores tienen una esperanza de vida normal y muchos participan con éxito en deportes de competición o entrenamiento militar riguroso. Se han descrito muertes por rabdomiólisis relacionada con el ejercicio, que se minimizan al evitar las agresiones térmicas, la deshidratación y la privación de sueño. Hay controversia sobre si se debe aplicar o no el cribado universal de SCD en deportistas de alto desempeño. Sin embargo, la mayoría de las sociedades médicas (entre ellas las de hematólogos y pediatras) están de acuerdo en que una educación adecuada, los esfuerzos para evitar la deshidratación y el seguimiento vigilante para detectar rabdomiólisis, como se emplea en el servicio militar estadounidense, son mejores que el cribado universal de los deportistas para prevenir la morbilidad y mortalidad en los portadores del rasgo. Comparadas con la población general, las personas con SCT tienen un riesgo normal de presentar cardiopatía, accidente cerebrovascular, úlceras en las piernas y artritis. No tienen más probabilidad de experimentar complicaciones por anestésicos. 84 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Sin embargo, el SCT se asocia al aumento del riesgo de lesión ocular traumática, hipostenuria, hematuria, infarto esplénico, embolia pulmonar y proteinuria.26 Si se produce una lesión ocular traumática con hemorragia en la cámara anterior (hipema), los eritrocitos pueden obstruir los conductos de salida trabeculares, provocar un aumento de la presión intraocular y dar lugar a glaucoma agudo, el cual precisaría evaluación y tratamiento urgentes. Las embarazadas con SCT tienen mayor riesgo de infecciones urinarias. SÍNDROMES CLÍNICOS Y TRATAMIENTO DE LAS TALASEMIAS Aunque los síndromes talasémicos son muy variables, la gravedad se relaciona directamente con el desequilibrio del cociente de cadenas α a β: cuanto mayor sea el desequilibrio, más grave será el fenotipo de precipitación de un exceso de cadenas α o β no emparejadas en los precursores de los eritrocitos, lo que lleva a la muerte temprana de éstos y a una eritropoyesis ineficaz. El exceso de cadenas α o β no emparejadas también desnaturaliza la hemoglobina intracelular, lo que favorece el secuestro esplénico y la hemólisis, y por último, la esplenomegalia y la anemia. En la talasemia β mayor, cualquier enfermedad genética que reduzca el exceso de cadenas α (herencia simultánea de talasemia α o aumento de la producción de cadenas δ o γ) o que conserve cierta síntesis de cadenas β (un alelo de talasemia β leve o asintomático) atenúa la gravedad de la talasemia β. Sin transfusiones frecuentes de eritrocitos, la anemia hemolítica crónica y la hipoxia tisular estimulan la expansión de la médula ósea y producen padecimientos esqueléticos y metabólicos: deformidades óseas, fracturas, hematopoyesis extramedular y aumento de la absorción digestiva de hierro. Además, la lesión de la membrana de los eritrocitos, la activación de las plaquetas y el endotelio, y las concentraciones anómalas de factores de la coagulación (antitrombina III, proteínas C y S) contribuyen al aumento del riesgo de tromboembolia. Otras complicaciones de la talasemia son úlceras en las piernas, cálculos biliares y deficiencia de folato. También hay formas poco frecuentes de talasemia α con retraso mental y alteraciones del desarrollo (mutaciones del gen ATRX), y talasemia β menor con trombocitopenia (mutación de GATA1). Transfusiones y esplenomegalia Las transfusiones y la quelación de hierro son los pilares del tratamiento, y han mejorado la calidad de vida y prolongado la esperanza de sobrevivencia de los pacientes con talasemia. Después del diagnóstico en la lactancia o la infancia, la decisión de iniciar las transfusiones depende de la magnitud de las consecuencias que tiene la anemia sobre el niño: astenia, reducción de la velocidad de crecimiento, dismorfia esquelética, escasa ganancia de peso o visceromegalia. Una vez iniciadas, es razonable un objetivo de hemoglobina de 9-10 g/dL, aunque otros autores han utilizado un objetivo mayor. Las transfusiones se realizan cada 2-4 semanas y se continúan durante la edad adulta. Ocurren mejorías de los síntomas y los signos 85 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ clínicos en personas transfundidas de forma adecuada. Es posible minimizar la aloinmunización eritrocitaria, como en la SCD, mediante la tipificación de los antígenos de los grupos sanguíneos mayores y menores (ABO, Rh, Kell, Kidd y Duffy) y la leucodepleción antes del almacenamiento. En ocasiones se produce esplenomegalia en los pacientes que reciben transfusiones inadecuadas o que tienen aloinmunización eritrocitaria, y se asocia con un empeoramiento de la anemia, la leucopenia y la trombocitopenia. La hemoglobina suele reducirse aproximadamente 1.5 g/dL/semana en pacientes no esplenectomizados; en el hiperesplenismo, esta velocidad de disminución será mayor y, por último, habrá un aumento insuficiente de la hemoglobina después de la transfusión. La esplenectomía mejorará estos parámetros hematológicos y la eficacia de las transfusiones, aunque se debe realizar después de la vacunación contra microorganismos encapsulados (S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis), así como en niños mayores de cinco años de edad. Las transfusiones después de la esplenectomía deben producir una disminución de la hemoglobina de 1 g/dL/semana; es adecuada la profilaxis con penicilina. La trombocitosis tras la esplenectomía puede ser variable, aunque en general no es necesario el tratamiento antiagregante plaquetario. Sobrecarga de hierro y quelación Las transfusiones crónicas y la quelación de hierro temprana han desplazado las principales complicaciones de la talasemia, desde aquellas secundarias a la anemia hemolítica hasta las secuelas de la sobrecarga de hierro. La quelación de hierro debe comenzar cuando la ferritina se aproxima a 1 000 ng/mL, cuando la cifra de transfusiones se aproxima a 20 unidades de eritrocitos o en los 18 meses siguientes al inicio de las transfusiones crónicas de eritrocitos. El exceso de hierro por las transfusiones acumuladas supera al sistema de la transferrina y se acumula en el hígado, el corazón y diversos órganos endocrinos. La consecuencia más grave es un depósito no uniforme de hierro en los miocitos cardiacos, lo que finalmente produce insuficiencia cardiaca y arritmias súbitas e impredecibles, las cuales explicaban la mayoría de las muertes en pacientes talasémicos. La IRM con secuencias en T2* se está transformando con rapidez en el método estándar para la evaluación cardiaca: se ven 5-10 ms en la sobrecarga grave, 10-20 ms en la sobrecarga moderada, y >20 ms en estados normales sin sobrecarga.27 El hierro excedente también se acumula en el hígado, donde produce inflamación, disfunción y fibrosis hepáticas. Además, la sobrecarga de hierro afecta órganos endocrinos, y puede causar velocidad de crecimiento reducida en niños, hipotiroidismo, hipogonadismo con retraso o paro de la pubertad, hipoparatiroidismo que lleva a hipocalcemia y osteoporosis, y diabetes. Los efectos tóxicos del hierro se pueden minimizar mediante el mantenimiento crónico de la quelación del hierro. Es posible administrar deferoxamina tan pronto como a los 2.5 años de edad en dosis de 20-60 mg/kg/día (o 1.5-4.0 g en adolescentes o adultos) en inyección subcutánea o intravenosa en 8-12 h o 24 h, y típicamente durante 5-7 días.28 También suele ser eficaz una inyección en bolo subcutáneo dos veces al día.29 Los efectos adversos de la deferoxamina son poco frecuentes e 86 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ incluyen alteraciones de la visión o el oído, neuropatía sensitivomotora, cambios del funcionamiento renal o pulmonar, dolor articular, displasia metafisaria o retraso del crecimiento. El deferasirox oral se debe ajustar hasta un objetivo de dosis de 30 mg/kg/día, y de 40 mg/kg/día en pacientes con depósito cardiaco de hierro. Los efectos adversos pueden ser dolor abdominal, diarrea, exantema, artralgias y aumentos leves de las concentraciones plasmáticas de enzimas hepáticas y creatinina. Hay una formulación más nueva de deferasirox (Jadenu) que genera menos efectos secundarios y cuya dosificación es más conveniente (aproximadamente dos tercios de la formulación más antigua). De forma reciente, se ha autorizado el uso de la deferiprona oral, que tiene efectos adversos como molestias digestivas, dolor articular y agranulocitosis. Se ha demostrado que estos tres quelantes, empleados de manera individual, reducen el contenido de hierro del hígado y del corazón; muchos hematólogos prefieren el tratamiento combinado en pacientes con sobrecarga cardiaca grave de hierro para eliminarlo con rapidez. Es necesario realizar evaluaciones oculares y otológicas antes de la quelación del hierro, que deben practicarse en forma anual mientras se reciban transfusiones y quelación. Inducción de hemoglobina fetal El principal criterio de valoración para la inducción de HbF en la talasemia es el aumento de la hemoglobina total. Lamentablemente, la HU no permite conseguir este objetivo en la mayoría de los pacientes con talasemia mayor que reciben transfusiones crónicas, quizá debido a la pérdida de la respuesta de la HbF con las transfusiones o a determinadas mutaciones que son resistentes a la inducción de la HbF. Sin embargo, la HU ha tenido ciertos efectos en la enfermedad por Hb Lepore/talasemia β, la enfermedad por HbE/talasemia β y la talasemia β intermedia. También es factible utilizar eritropoyetina con la HU, aunque la respuesta es variable; pueden plantearse otros inductores de la HbF, como la decitabina o inhibidores de HDAC. TRATAMIENTO CON FINALIDAD CURATIVA Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) mieloablativo es hoy el único tratamiento curativo de la SCD y la talasemia,31,32 con los mejores resultados con donantes familiares con compatibilidad HLA. En la SCD, habitualmente se recomienda el HSCT en pacientes menores de 17 años, en aquellos que no responden a HU o que han tenido un daño orgánico previo relacionado con la SCD (p. ej., accidente cerebrovascular, ACS, crisis de dolor frecuentes y múltiples focos de osteonecrosis). En la talasemia, también se suele aconsejar el HSCT en personas menores de 17 años con signos de disfunción o fibrosis hepática por el daño por el hierro (clase II o III de Pesaro). La supervivencia sin enfermedad puede ser de hasta 90%-95%, con un riesgo de enfermedad injerto contra huésped de 10%, la cual a menudo se puede tratar con facilidad, y en la mayoría de los niños es posible suspender la inmunodepresión de 87 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ forma gradual. Después del trasplante, presentan una mejoría de la calidad de vida y de la velocidad de crecimiento. Se debe realizar un seguimiento periódico y estrecho de las lesiones orgánicas previas por la enfermedad subyacente y por los efectos a largo plazo del HSCT (aumento pequeño de los cánceres secundarios, reducción de las hormonas gonadales/ esterilidad, cambios de la función tiroidea). Algunos datos clínicos recientes y alentadores mostraron que el HSCT no mieloablativo puede conseguir una hematopoyesis mixta del donante y del huésped con tasas de éxito próximas a las del HSCT mieloablativo.33 Este abordaje sin ablación, con menos toxicidad por el régimen de acondicionamiento, es una alternativa razonable para adultos jóvenes o adultos mayores que, por lo demás, cumplen los criterios de un HSCT mieloablativo y en aquellos con disfunción orgánica grave. En niños sin familiares compatibles que puedan ser donantes una alternativa es considerar el trasplante de sangre del cordón umbilical. En la actualidad, se estudian y optimizan abordajes utilizando donantes sin parentesco, pero compatibles, para caucásicos, y donantes haploidénticos para afroamericanos. Terapia génica Se mejora continuamente el autotrasplante después de la inserción de un gen de una globina normal o terapéutica en las células progenitoras hematopoyéticas de pacientes con SCD y talasemia.34 Se han hecho avances significativos hacia dicho objetivo utilizando vectores lentivíricos basados en el virus de la inmunodeficiencia humana. Este abordaje ha permitido la corrección terapéutica de modelos murinos de talasemia β y SCD. También se han hecho avances en la consecución de niveles mode-rados de implante de células modificadas genéticamente en un modelo de autotrasplante en primates no humanos. Han comenzado los estudios clínicos de terapia génica en humanos, y los resultados del primer paciente descrito con talasemia β/HbE demuestran el potencial terapéutico de este abordaje.35 Es evidente que hacen falta más avances, porque el efecto terapéutico en dicho paciente se debió a una contribución igual de la HbF endógena, de la HbE y del transgén terapéutico. La tabla 4-9 muestra un programa de mantenimiento de la salud sugerido para SCD y talasemias. 88 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Referencias 1. Gong L, Maiteki-Sebuguzi C, Rosenthal PJ, et al. Evidence for both innate and acquired mechanisms of protection from Plasmodium falciparum in children with sickle cell trait. Blood. 2012;119(16):3808-3814. 2. Ataga KI, Cappellini MD, Rachmilewitz EA. Beta-thalassaemia and sickle cell anaemia as paradigms of hypercoagulability. Br J Haematol. 2007;139:3-13. 3. Gaston MH, Verter JI, Woods G, et al. Prophylaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia. 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Nature. 2010; 467:318-322. 90 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Las porfirias son un grupo variado de alteraciones metabólicas poco habituales y producidas por deficiencias hereditarias de las enzimas que participan en la vía biosintética del hemo,1 a excepción de un síndrome de porfiria concreto, descrito recientemente, debido a una mutación con aumento de función. Las mutaciones de los genes de todas estas enzimas sintetizadoras del hemo han sido identificadas a nivel molecular. Una excepción del origen genético de dichos trastornos es la porfiria cutánea tardía (PCT, porphyria cutanea tarda), en la que la carencia enzimática es, en la mayoría de los casos, adquirida. En todos estos trastornos congénitos, lo que causa la enfermedad es la interacción entre factores genéticos, fisiológicos y ambientales específicos de las personas afectadas. Cada alteración enzimática da lugar a un fenotipo clínico característico de porfiria, aunque no se conocen del todo los mecanismos patógenos. Se debe incluir la porfiria en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente con una historia prolongada de dolor abdominal no diagnosticado o con síntomas neuropsiquiátricos atípicos.2 Por lo general, se recomienda practicar pruebas bioquímicas como primer paso, debido a que la cuantificación de las cifras de precursor y porfirina caracterizan a la porfiria de forma funcional; sin embargo, después de un diagnóstico bioquímico de esta afección, es necesario determinar la mutación causal por medio de pruebas de ADN. Una vez que se ha identificado la mutación específica, es posible llevar a cabo con mayor facilidad análisis de ADN en otros miembros de la familia. La investigación de miembros de la familia es importante, en especial si se trata de porfirias agudas, porque los portadores de la mutación deben ser informados para que eviten ciertos medicamentos y otros factores ambientales en potencia porfirógenos. El papel del hematólogo en el diagnóstico de trastornos de porfiria, en su manejo o en ambos, comprende supervisar flebotomías en pacientes con PCT para disminuir la sobrecarga hepática de hierro y aminorar las lesiones cutáneas; efectuar el diagnóstico de porfirias eritropoyéticas y su tratamiento mediante transfusión de eritrocitos y, si está indicado, por medio de trasplante de células hematopoyéticas, y efectuar el manejo de ataques agudos de porfirias hepáticas mediante infusión de hemo. 91 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ EPIDEMIOLOGÍA Si se combinan las porfirias genéticas y las adquiridas, la PCT es la más prevalente de ellas, aunque la porfiria aguda intermitente (AIP, acute intermittent porfiria) es la más frecuente de las variedades genéticas. Se estima que la incidencia de la AIP es de 5 por cada 100 000 personas en Estados Unidos y los países de Europa septentrional. Un 90% de los pacientes con esta deficiencia enzimática hereditaria permanecen asintomáticos durante toda la vida. Por el contrario, hasta la fecha sólo se han descrito algunos casos de deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ (ALAD). FISIOPATOLOGÍA El hemo es un complejo formado por un átomo de hierro y protoporfirina IX. Se produce en una vía biosintética de múltiples pasos que está activa, principalmente, en la médula ósea eritroide y en los hepatocitos. Un 85% del hemo producido en el organismo se elabora en los eritrocitos para la síntesis de la hemoglobina; la mayor parte del hemo restante se produce en el hígado para ser aportado al citocromo P-450 y a otras enzimas. Hay ocho enzimas implicadas en esta vía biosintética estrechamente regulada que convierte de manera secuencial la glicina y la succinil CoA en hemo (fig. 5-1). En las células eucariotas, el primero y los últimos tres pasos de esta vía están localizados en las mitocondrias, mientras que los otros son citoplásmicos. Se han caracterizado bien las secuencias de los genes de todas estas enzimas y de sus defectos moleculares. La primera enzima activa de la vía, la ácido aminolevulínico sintasa δ (ALAS), es codificada por dos genes: ALAS1, que se expresa de manera ubicua en todas las células, y ALAS2, que se expresa únicamente en las células eritroides. Hasta la fecha no se ha detectado ninguna mutación de ALAS1 y, hasta hace muy poco, todas las mutaciones patógenas descritas de ALAS2 se asociaban a pérdida de función y producían anemia sideroblástica recesiva ligada al cromosoma X, el único síndrome distinto a una porfiria debido a alteraciones de la vía biosintética del hemo. Recientemente, se han encontrado mutaciones con aumento de función del gen ALAS2 en ocho familias, con producción de protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP, X-linked dominant protoporphyria). En general, las mutaciones de dichas enzimas causan síndromes de porfiria por una producción excesiva de precursores metabólicos y productos intermedios o por su acumulación en los tejidos. Todos estos productos intermedios son potencialmente tóxicos y su síntesis excesiva produce los síntomas neuroviscerales y fotocutáneos característicos de los síndromes de porfiria. A pesar de la caracterización de estos padecimientos en los planos genético y molecular, no se conocen por completo los mecanismos fisiopatológicos exactos responsables de las manifestaciones en órganos específicos.3 Las porfirias son heterogéneas, y se han encontrado numerosas mutaciones de cada uno de los genes. Hay una interacción significativa entre alteraciones genéticas hereditarias específicas y factores adquiridos o ambientales que da lugar a un espectro de manifestaciones clínicas en los pacientes afectados. Aquellos con las mutaciones génicas de las 92 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ formas hepáticas agudas de las porfirias pueden permanecer asintomáticos, salvo que estén expuestos a determinados medicamentos (tabla 5-1) u hormonas, o sometidos a agresiones por inanición, infección, cirugía u otros trastornos intercurrentes. En estas circunstancias ambientales, los pacientes afectados presentan trastornos neurológicos característicos. La hipersensibilidad fotocutánea y la lesión cutánea se producen después de la exposición a luz ultravioleta. Cuando las porfirinas absorben luz de esta longitud de onda, generan radicales libres que pueden inducir una lesión tisular oxidativa. En consecuencia, para el tratamiento de las porfirias es fundamental evitar los factores precipitantes.4 CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Con fines clínicos, las porfirias se clasifican en los tipos hepático y eritropoyético, dependiendo del principal tejido donde se producen y acumulan los precursores del hemo. Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son síntomas neuroviscerales, como dolor abdominal, síntomas neurológicos y trastornos psiquiátricos, mientras que las porfirias eritropoyéticas se manifiestan sobre todo con fotosensibilidad cutánea y anemia hemolítica. Las porfirias también se pueden clasificar de acuerdo con las manifestaciones clínicas en: 1) porfirias agudas que producen manifestaciones neuroviscerales potencialmente mortales, y 2) porfirias no agudas (o cutáneas) que se caracterizan por síndromes de fotosensibilidad, aunque puede haber cierta superposición de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, como las porfirias están bien caracterizadas en el plano genético molecular, es mejor clasificarlas específicamente por sus deficiencias enzimáticas concretas.5,6 DIAGNÓSTICO Muchos síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico precisa un elevado índice de sospecha. Sin embargo, aunque a menudo se sospecha una porfiria en un paciente con síntomas inespecíficos y no explicados, el diagnóstico real es poco frecuente. Un primer paso útil es determinar cuáles de las tres principales manifestaciones de las porfirias (síntomas neuroviscerales, fotosensibilidad o anemia hemolítica) están presentes.7,8 93 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 5-1 Clasificación de las porfirias basada en las correspondientes deficiencias enzimáticas, el modo de herencia, los síntomas principales y las alteraciones bioquímicas. ALA, ácido aminolevulínico δ; PCT, porfiria cutánea tardía; PGB, porfobilinógeno. Tabla 5-1 Fármacos considerados inseguros o seguros en las porfirias agudas Fármacos inseguros Fármacos seguros Ácido valproico Alcohol Antagonistas del calcio Antibióticos de la clase de las sulfonamidas Barbitúricos Carbamazepina Danazol Diclofenaco Eritromicina Fenitoína Isoniazida Metoclopramida Progesterona Rifampicina Ácido acetilsalicílico Alopurinol Analgésicos narcóticos Atropina Cimetidina Corticoesteroides Fenotiazinas Gabapentina Gentamicina Insulina Paracetamol Penicilina y derivados Propranolol Warfarina Esta lista no es exhaustiva y no refleja toda la información y las opiniones; pueden consultarse los libros de texto disponibles y las páginas web para una lista más extensa de los fármacos y su situación actualizada en relación con su uso en las porfirias. Los síntomas neuroviscerales están presentes en la porfiria por deficiencias de ALAD (ADP, ALAD deficiency porphyria), la AIP, la coproporfiria hereditaria (HCP, hereditary coproporphyria) y la porfiria mixta (VP, variegate porphyria). La fotosensibilidad está presente en la porfiria eritropoyética congénita (CEP, congenital erythropoietic porphyria), la PCT, la porfiria hepatoeritropoyética (HEP, hepatoerythropoietic porphyria), la HCP, la VP, la protoporfiria eritropoyética (EPP, erythropoietic protoporphyria) y la XLDPP. Aparecen síntomas neuroviscerales y fotosensibilidad en la HCP y la VP. La anemia hemolítica está presente en la CEP, la HEP y la EPP. Después, es necesario el estudio de laboratorio para confirmar o excluir los diversos 94 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tipos de porfiria. El diagnóstico se efectúa inicialmente por la detección de los metabolitos producidos o excretados en exceso en los eritrocitos, el plasma, la orina o las heces.7 Los precursores de porfirinas en la orina y las porfirinas plasmáticas totales son, respectivamente, las pruebas diagnósticas iniciales de las porfirias agudas y cutáneas. El diagnóstico de muchas porfirias se puede confirmar midiendo la actividad enzimática en el correspondiente tejido, ya sea de manera directa o con un estudio genético molecular específico. Se recomienda el cribado familiar para prevenir los episodios agudos en las fases presintomáticas; el análisis del ADN para identificar las mutaciones es el método de referencia. TIPOS ESPECÍFICOS DE PORFIRIAS Protoporfiria dominante ligada a X Se trata de un tipo de porfiria en extremo raro, es el que se ha descrito de forma más reciente y el único que no se origina por deficiencia enzimática, sino por deleciones de ganancia de función en ALAS2.9 La ganancia de función en ALAS2 conduce a producción excesiva de protoporfirina en los eritrocitos, y conduce a una presentación clínica similar a la de la EPP (por ende, también se conoce como forma variante de EPP). Mientras que los varones afectados a menudo presentan una forma grave de la enfermedad, en las mujeres puede ocurrir esto mismo o podrían permanecer asintomáticas. La fotosensibilidad es el dato característico, pero muchos de estos pacientes presentaron enfermedad hepática que varió desde anomalías leves hasta insuficiencia hepática manifiesta, y algunos tuvieron anemia leve. Las intervenciones de sostén y preventivas son similares a las que se utilizan para la EPP. Porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ La ADP es una porfiria autosómica recesiva producida por una actividad muy reducida de ALA deshidratasa, la segunda enzima de la vía biosintética del hemo. El diagnóstico sólo se ha confirmado de manera inequívoca en algunos casos. Las manifestaciones clínicas son fundamentalmente neuroviscerales, y su tratamiento y prevención son idénticos a los de otras porfirias agudas. Debe excluirse la intoxicación por plomo, que también reduce la actividad de la ALA deshidratasa, puede manifestarse como una fenocopia clínica, y es mucho más frecuente. Porfiria aguda intermitente La AIP se hereda como enfermedad autosómica dominante por una deficiencia parcial de porfobilinógeno desaminasa, la tercera enzima de la vía. Alrededor de 90% de los heterocigotos son bioquímicamente normales y permanecen clínicamente asintomáticos durante toda la vida. De forma normal, la expresión clínica de la enfermedad es la consecuencia de la exposición a una serie de factores, como las hormonas corticoesteroides endógenas y exógenas, una dieta hipocalórica, determinados fármacos (barbitúricos y sulfonamidas son los que están implicados con más frecuencia), la ingesta de alcohol y agresiones variadas, como enfermedades 95 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ intercurrentes, infecciones y cirugías. Los síntomas suelen aparecer después de la pubertad y son más frecuentes en mujeres. El dato fisiopatológico fundamental de la enfermedad es la disfunción neurológica que afecta al sistema nervioso periférico, autónomo o central y se produce en forma de episodios agudos e intermitentes. El síntoma más frecuente es el dolor abdominal agudo (90% de los casos), que puede ser generalizado o localizado, aunque no hay dolor a la palpación, fiebre ni leucocitosis porque los síntomas son de origen neurológico, por afectación del sistema nervioso autónomo visceral. Entre las manifestaciones digestivas también están distensión abdominal, náusea, vómito, diarrea y estreñimiento. La neuropatía periférica sensitiva o motora es otra manifestación frecuente de la AIP. Los síntomas psiquiátricos, como histeria, ansiedad, apatía, depresión, fobias, psicosis, agitación, desorientación, alucinaciones y conductas de tipo esquizofrénico pueden ser la única manifestación de la enfermedad. Los episodios agudos pueden estar acompañados de convulsiones, que son una manifestación de la propia porfiria o son producidas por hiponatremia (por secreción inadecuada de vasopresina), que también aparece de forma habitual durante los episodios. La hiperactividad simpática produce taquicardia (80% de los casos), hipertensión, temblor y sudoración. Debido a la naturaleza inespecífica de los signos y síntomas, es esencial el uso de pruebas de laboratorio muy sensibles y específicas para elaborar el diagnóstico. Durante los episodios agudos, el tratamiento sintomático puede incluir analgésicos narcóticos, fenotiazinas, benzodiazepinas en dosis bajas y propranolol para la hipertensión y la taquicardia. Aunque la glucosa intravenosa (por lo menos 300 g/día) puede ser eficaz en los episodios agudos de porfiria, hoy se considera que el hemo intravenoso es el tratamiento de elección para reducir la excreción de las porfirinas. La infusión de hemo debe iniciarse lo antes posible después del inicio de un episodio, si bien la velocidad de recuperación depende del grado de lesión neuronal y puede tardar de días a meses. La solución de hemo humano estabilizada con arginina está ampliamente disponible, excepto en Estados Unidos, donde la forma liofilizada ha sido autorizada por la Food and Drug Administration (FDA).6 Se debe tratar de inmediato cualquier infección o enfermedad intercurrente. Para la prevención, es esencial identificar y evitar los factores precipitantes. En algunas mujeres, los episodios cíclicos están asociados con fluctuaciones de los estrógenos y los progestágenos, y se previenen con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina de acción prolongada. Porfiria eritropoyética congénita La CEP, un trastorno autosómico recesivo también conocido como enfermedad de Gunther, es producida por una reducción de la actividad de la uroporfirinógeno III cosintasa (la cuarta enzima de la vía) y se asocia a anemia hemolítica y lesiones cutáneas. La fotosensibilidad cutánea grave suele empezar cuando se inicia la lactancia, con formación de ampollas en áreas cutáneas expuestas al sol. Las vesículas recurrentes, las ampollas y la infección secundaria propician cicatrices y deformidades cutáneas. También puede haber depósitos de porfirinas en los huesos, lo que da lugar a una coloración amarronada de los dientes. Es fundamental proteger la piel de la luz solar. 96 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La anemia hemolítica de leve a grave y la esplenomegalia secundaria son datos de la CEP. La transfusión es eficaz, aunque, si es crónica, produce sobrecarga de hierro. La esplenectomía quizá reduzca la hemólisis y la necesidad de transfusiones. En los niños dependientes de transfusión se puede plantear el alotrasplante de células hematopoyéticas. Porfiria cutánea tardía La PCT, la más frecuente de las porfirias, es causada por una deficiencia adquirida o hereditaria de uroporfirinógeno descarboxilasa (la quinta enzima de la vía). Aunque esta enfermedad existe en todo el mundo, se desconoce su incidencia exacta; puede ser esporádica (no hereditaria o de tipo I, la más frecuente) o familiar (tipos II y III), aunque no es posible diferenciar entre estos dos subtipos mediante los datos clínicos. La frecuencia de la enfermedad varía de acuerdo con factores de riesgo, como consumo de alcohol, tabaquismo y hepatitis C e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. El dato fundamental de la PCT es la fotosensibilidad cutánea que se manifiesta como lesiones ampollosas crónicas en áreas de piel expuestas al sol, sin manifestaciones neurológicas.8 Los cambios crónicos, como el engrosamiento, la cicatrización y la calcificación cutáneos, pueden simular una esclerosis sistémica. También son frecuentes la hipertricosis y la hiperpigmentación faciales. La PCT casi siempre se asocia con alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas; también hay un aumento significativo del riesgo de padecer carcinoma hepatocelular. Debe evitarse la ingesta de alcohol, estrógenos, suplementos de hierro y, en la medida posible, todos los demás fármacos que podrían empeorar la enfermedad; también debe evitarse la exposición al sol. Habitualmente se produce una respuesta completa con flebotomías repetidas para reducir el hierro hepático, las cuales siguen siendo consideradas el tratamiento estándar. También es eficaz el abordaje con dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina, en particular cuando no está indicada la flebotomía. La cloroquina moviliza lentamente las porfirinas del hígado y aumenta su excreción hacia la orina, por el contrario, las lesiones cutáneas similares de la VP, HCP, CEP y HEP no responden a estas intervenciones terapéuticas. Porfiria hepatoeritropoyética Es una poco frecuente forma de porfiria ha sido descrita de forma reciente. La HEP es indistinguible de la CEP por datos clínicos y se produce por defectos homocigotos o heterocigotos compuestos de la misma enzima implicada en la PCT. Por lo regular, los pacientes comienzan a tener manifestaciones de la enfermedad después del nacimiento, con orina oscura en los pañales seguida por fotosensibilidad grave con lesiones cutáneas ampollosas y cicatrización similar a la que se ve en la esclerodermia. A menudo hay anemia hemolítica con esplenomegalia. Es esencial evitar la luz solar. Coproporfiria hereditaria La HCP es una porfiria autosómica dominante debida a deficiencias de coproporfirina 97 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ fenoloxidasa (la sexta enzima de la vía). Los síntomas neuroviscerales y otras manifestaciones, así como los factores precipitantes, son prácticamente idénticos a los de la AIP, aunque también puede darse una fotosensibilidad similar a la de la PCT en un tercio de los pacientes. Al igual que en la AIP, es importante evitar los factores precipitantes. Los síntomas neurológicos se tratan igual que en la AIP pero, al contrario que en la PCT, la flebotomía y la cloroquina no resultan eficaces en las lesiones cutáneas. Porfiria mixta Esta porfiria hepática, que es consecuencia de una mutación del gen de la protoporfirina oxidasa (la séptima enzima de esta vía), se transmite como un trastorno autosómico dominante y es particularmente frecuente en la población caucásica de Sudáfrica (prevalencia de 3 por cada 1 000 habitantes) por un efecto de fundador genético de una pareja que emigró desde Holanda hasta Sudáfrica a finales del siglo XVII. Se denominó a la enfermedad como mixta porque puede manifestarse con síntomas neuroviscerales, fotosensibilidad cutánea o ambos. Los síntomas neuroviscerales son muy similares a los de la AIP y están provocados por los mismos precipitantes. Los episodios agudos se tratan con infusiones de glucosa y hemo, como en la AIP. Por lo general, la aparición de manifestaciones cutáneas es independiente de los síntomas neuroviscerales, y evitar la exposición al sol es la única medida preventiva eficaz para la fotosensibilidad cutánea. Protoporfiria eritropoyética La EPP, también conocida como protoporfiria o forma clásica de EPP, se debe a la carencia de actividad de la ferroquelatasa, la última enzima de la vía biosintética del hemo. Entre las porfirias eritropoyéticas, La EPP es la más frecuente y es la tercera porfiria más común en general. La fotosensibilidad cutánea, que comienza en la infancia, es típica de la enfermedad, aunque las lesiones cutáneas son diferentes a las de otras porfirias. En ocasiones aparecen eritema, quemazón y prurito, acompañados de tumefacción, pocos minutos después de la exposición al sol, aunque solamente se ven algunas vesículas y ampollas en una pequeña proporción de los casos; pueden producirse cambios cutáneos crónicos, aunque la cicatrización grave es infrecuente. El tratamiento implica evitar la exposición al sol y utilizar protectores solares tópicos. El caroteno β oral (120-180 mg/día) puede ser eficaz en muchos pacientes con EPP, al contrario de lo que ocurre en quienes tienen fotosensibilidad por otras formas de porfiria. No está claro el mecanismo de acción del caroteno β, aunque se atribuye a su efecto antioxidante. En un estudio multicéntrico, de asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo, de un análogo de la hormona estimulante de los melanocitos α, la alfamelanotida, se mostró tolerancia aumentada a la exposición a la luz solar y calidad de vida mejorada en pacientes con EPP.10 En algunos pacientes, la acumulación de protoporfirina produce hepatopatía crónica que puede avanzar hasta insuficiencia hepática y la muerte. Los síntomas neuroviscerales se aprecian sólo en pacientes con complicaciones hepáticas graves. Pueden producirse cálculos biliares ricos en protoporfirina. En ocasiones se observa anemia leve en pacientes con EPP, pero la hemólisis es infrecuente o muy leve. La esplenectomía puede resultar útil 98 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ cuando la enfermedad está acompañada por hemólisis y esplenomegalia significativa. Deben evitarse la restricción calórica, los fármacos y las hormonas sexuales exógenas. En ocasiones es útil el tratamiento con hemo intravenoso. Se ha realizado trasplante hepático, aunque la lesión inducida por la protoporfirina puede recurrir en el hígado del donante.11 Referencias 1. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Blood. 2012;120(23):44964504. 2. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Br J Haematol. 2006;135(3):281-292. 3. Foran SE, Abel G. Guide to porphyrias. A historical and clinical perspective. Am J Clin Pathol. 2003;(119 suppl):S86-S93. 4. Dombeck TA, Satonik RC. The porphyrias. Emerg Med Clin North Am. 2005;23(3):885-899. 5. Kauppinen R. Porphyrias. Lancet. 2005;365(9455):241-252. 6. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet. 2010;375(9718):924-937. 7. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias. Ann Intern Med. 2005;142(6):439-450. 8. Poblete-Gutierrez P, Wiederholt T, Merk HF, et al. The porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment. Eur J Dermatol. 2006;16(3): 230-240. 9. Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet. 2008;83(3):408-414. 10. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl J Med. 2015;373(1):48-59. 11. Singal AK, Parker C, Bowden C, et al. Hepatology. Liver transplantation in the management of porphyria. 2014;60(3):1082-1089. 99 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ SÍNDROMES ADQUIRIDOS DE INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA ÓSEA Los síndromes de insuficiencia de la médula ósea (MO) se caracterizan por una producción inadecuada de sangre que da lugar a recuentos bajos de eritrocitos, leucocitos o plaquetas en la sangre periférica. La insuficiencia medular es adquirida o constitucional y puede afectar a las tres estirpes de células sanguíneas, lo que origina pancitopenia, o a una única estirpe. En la mayoría de los casos, la MO tiene una simple carencia de células precursoras relacionadas, aunque también se ha observado insuficiencia medular con médulas relativamente celulares, probablemente debido a hematopoyesis ineficaz, y podría asociarse con alteraciones citogenéticas (cap. 7) o a una célula alterada genéticamente, como en la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), que se analiza en este capítulo debido a su íntima relación con la anemia aplásica (AA). Incluso el síndrome paradigmático de la AA nuestra superposición clínica y fisiopatológica con otras enfermedades relacionadas (fig. 6-1). La AA constitucional (debida, por ejemplo, a mutaciones de TERT y TERC en la disqueratosis congénita (DKC, dyskeratosis congenita) puede presentarse en etapas 100 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ más avanzadas de la vida, y sin los estigmas físicos clásicos; por lo general, los pacientes adultos tienen depresión crónica y moderada del recuento de células sanguíneas. La medición de la longitud de telómero (TL, telomere length) de los pacientes es útil antes de tomar decisiones respecto al tratamiento: la TL corta (menos del primer percentil) orienta hacia una telomeropatía subyacente, y las mutaciones en los genes que codifican para el complejo de la telomerasa (TERC, TERT, DKC1, TINF2, RTEL1) pueden establecerse por medio de investigación genómica con el uso de paneles disponibles en el mercado. En la enfermedad de telómero, la erosión acelerada de los extremos de los cromosomas en cada división celular lleva a un síndrome de insuficiencia de la médula ósea, fibrosis pulmonar y cirrosis (el encanecimiento temprano es un indicio útil).1 El fenotipo clínico es variable, incluso dentro de un árbol genealógico, en cuanto a órganos afectados y la gravedad de la disfunción. En pacientes con AA también pueden ocurrir mutaciones del gen GATA2 de la línea germinal, algunas de ellas asociadas con verrugas e infecciones por micobacterias. La reducción notoria de monocitos y de células B y drepanocitos (NK, natural killer) en biometrías hemáticas simples y en la citometría de flujo son una consecuencia y, de nuevo, se han identificado mutaciones en investigaciones genómicas.2 La haploinsuficiencia de GATA2 es un espectro de enfermedades que incluye el síndrome monoMAC (infecciones por micobacterias y monocitopenia), síndrome de linfedema mielodisplásico familiar y leucemia aguda mieloblástica (AML, acute myeloid leukemia), y neutropenia crónica.2 En todos los síndromes de insuficiencia de la MO constitucionales, es pertinente realizar un interrogatorio dirigido y cuidadoso del paciente y la familia, pues en ocasiones revela el diagnóstico. FIGURA 6-1 Diagrama de Venn de la relación entre los síndromes de insuficiencia de la médula ósea. AA, anemia aplásica; AML, leucemia aguda mieloblástica; DKC, disqueratosis congénita; MDS, 101 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ mielodisplasia; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna; SDS, síndrome de Shwachman-Diamond. ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA La AA se caracteriza por pancitopenia con MO hipocelular, muchas veces vacía. Es poco frecuente en los países occidentales: su incidencia en Europa es de alrededor de 2 casos nuevos por cada millón de personas, sin embargo, la enfermedad es 2-3 veces más frecuente en el lejano Oriente y probablemente en otras partes del mundo en desarrollo. En la mayoría de las series los pacientes son jóvenes y la mayor parte consulta entre los 15-25 años de edad. Desde el punto de vista histórico, se han implicado como agentes causales productos químicos (benceno) y fármacos (cloranfenicol), aunque sin ningún mecanismo patógeno satisfactorio. Las asociaciones actuales más importantes se refieren a los antinflamatorios no esteroideos, los fármacos antitiroideos, la penicilamina, el alopurinol y el oro (tabla 6-1).3 Sin embargo, la AA es idiopática en la mayoría de los casos y, por lo general, no es posible asignar una causa ambiental a un paciente individual. Hay una asociación objetiva con la hepatitis seronegativa previa, presente en 5%-10% de los pacientes de la mayoría de las series de casos. Etiología y fisiopatología Hay una grave reducción de la hematopoyesis en todos los casos de AA, como se observa en las muestras de MO, los recuentos de células CD34, la resonancia magnética o el ensayo de cultivo de colonias de progenitores. Los estudios clínicos y de laboratorio indican que la mayoría de los casos de AA son secundarios a la destrucción del mecanismo inmunitario de las células hematopoyéticas por linfocitos T citotóxicos y por las citocinas que producen, en particular interferón γ y factor de necrosis tumoral α. La insuficiencia medular se puede producir, aunque de forma muy infrecuente, después de una mononucleosis infecciosa (infección por el virus de Epstein-Barr [VEB]) y es un componente del síndrome estereotípico de AA después de hepatitis. Es probable que el VEB y el posible agente causal de la hepatitis seronegativa se comporten como desencadenantes de la actividad del sistema inmunitario. Por el contrario, el parvovirus B19 infecta de forma directa y destruye las células progenitoras eritroides, produciendo aplasia eritrocitaria transitoria y, en ocasiones, aplasia eritrocitaria pura (PRCA, pure red cell aplasia) crónica pero no AA. Se produce destrucción directa de las células de la médula por citotóxicos después de la quimioterapia antineoplásica, lo que da lugar a aplasia medular transitoria, aunque probablemente sea poco frecuente como mecanismo de AA medicamentosa idiosincrásica. Tabla 6-1 Fármacos asociados con anemia aplásica en el International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study Alopurinol Analgésicos no esteroides 102 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Antibióticos Butazonas Corticoesteroides Diclofenaco Fármacos antitiroideos Fármacos cardiovasculares Fármacos psicótropos Fenotiacinas Furosemida Indometacina Oro Penicilamina Piroxicam Sulfonamidasa a Distintos a la combinación de trimetoprima-sulfonamida. Características clínicas La anemia produce astenia, debilidad, lasitud, cefalea y, en pacientes adultos mayores, disnea y dolor torácico, y estos síntomas son los responsables más frecuentes de las manifestaciones clínicas. La trombocitopenia produce, principalmente, hemorragias mucosas: las petequias de la piel y las membranas mucosas, la epistaxis y la hemorragia gingival son síntomas frecuentes y tempranos. La hemorragia no es rápida cuando se debe a cifras bajas de plaquetas, salvo que haya lesiones físicas acompañantes, como en la gastritis y la infección micótica pulmonar. La complicación más temida de la trombocitopenia es la hemorragia intracraneal. La infección es poco habitual en la presentación. La orina de color oscuro indica PNH. En ocasiones, se identifican de manera casual citopenias moderadas en el análisis de sangre sistemático o en la evaluación preoperatoria. No debe haber síntomas constitucionales (malestar, anorexia y adelgazamiento). Las manifestaciones físicas varían desde un paciente con buen aspecto y hallazgos mínimos hasta uno con enfermedad aguda y signos de toxicidad sistémica. No se detectan caquexia, linfadenopatía ni esplenomegalia, cuya presencia debe indicar un diagnóstico alternativo. La trombocitopenia produce petequias, equimosis, hemorragia gingival, epistaxis y hemorragia subconjuntival y retiniana. La anemia se refleja por palidez de la piel, las membranas mucosas y los lechos ungueales. La AA constitucional viene indicada por áreas de hiperpigmentación o hipopigmentación de la piel, alteraciones de las manos y los pulgares, talla baja (anemia de Fanconi [FA, Fanconi anemia]) y distrofia ungueal y leucoplasia oral (DKC). Diagnóstico y diagnóstico diferencial 103 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En el momento del diagnóstico: Acusada pancitopenia o reducción de 2 de 3 (o, con menos frecuencia, de 1 de 3) estirpes celulares. El frotis de sangre periférica muestra reducción de las plaquetas y de los neutrófilos con eritrocitos normales. No hay microesferocitos ni plaquetas gigantes, ambos datos indicativos de destrucción periférica. MO muy hipocelular en la biopsia (cilindro grueso de 1 cm); en el frotis del aspirado, principalmente linfocitos residuales, plasmocitos y mastocitos. La celularidad total de la MO es baja (<30%, excluyendo los linfocitos), aunque puede haber bolsillos de celularidad, los denominados puntos calientes. No debe haber aumento de los mieloblastos. Casi nunca hay megacariocitos. La citogenética de la MO debe ser normal, aunque algunos autores aceptan que algunas alteraciones citogenéticas, como trisomía 6 u 8, pérdida de Y o de del20q, son compatibles con el diagnóstico de AA sin hallazgos significativos de displasia medular. Tabla 6-2 Diagnóstico diferencial de la pancitopenia Pancitopenia con médula ósea hipocelular Anemia aplásica adquirida Anemia aplásica hereditaria Ciertas leucemias linfoblásticas agudas Ciertos linfomas de la médula ósea Ciertos síndromes mielodisplásicos Leucemia aleucémica poco frecuente Pancitopenia con médula ósea celular Enfermedades primarias de la médula ósea Síndromes mielodisplásicos Hemoglobinuria paroxística nocturna Mielofibrosis Tricoleucemia Algunas leucemias aleucémicas Mieloptisis Linfoma de la médula ósea Secundaria a enfermedades sistémicas Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren Hiperesplenismo Deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato (defecto familiar) Infección fulminante Alcoholismo Brucelosis Erliquiosis Sarcoidosis Tuberculosis e infección por micobacterias atípicas Médula ósea hipocelular con o sin citopenia 104 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Fiebre Q Legionelosis Toxoplasmosis Micobacteriosis Tuberculosis Anorexia nerviosa, inanición Hipotiroidismo Tabla 6-3 Enfermedades que se confunden fácilmente con la anemia aplásica Enfermedad Constitucionalesa Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita (DKC) Adquiridas Mielodisplasia Leucemia aleucémica PNH Mielofibrosis Linfocitosis de linfocitos grandes granulares Características distintivas Prueba diagnóstica Pacientes jóvenes; antecedentes familiares y alteraciones físicas (talla baja, manchas de color café con leche, malformaciones de la extremidad superior o el pulgar) Pacientes jóvenes; antecedentes familiares y malformaciones físicas (cambios ungueales, leucoplasia) Análisis cromosómico de cultivos de linfocitos sanguíneos sometidos a sobrecarga Pacientes adultos mayores, inicio insidioso, médula habitualmente normocelular o hipercelular Pacientes muy jóvenes o muy adultos mayores Hemólisis (LDH alta, haptoglobina baja, hemoglobinuria) Hepatosplenomegalia Frotis sanguíneo leucoeritroblástico Adultos mayores, insidioso, neutropenia Morfología de la médula ósea Citogenética de la médula ósea Telómeros cortos, mutaciones de TERC, TERT, DKC1 Blastos en la capa leucocitaria y espículas Disminución de proteínas ancladas al GPI en la citometría de flujo Fibrosis en la biopsia medular Linfocitos grandes granulares en el frotis periférico Citometría de flujo Reorganización del gen del receptor de linfocitos T a Las alteraciones fenotípicas pueden ser sutiles o estar ausentes. GPI, glucosilfosfoinositol; LDL, lactato deshidrogenasa; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. En la insuficiencia medular secundaria, el grado de pancitopenia suele ser moderado y, por lo general, la enfermedad subyacente resulta evidente en la anamnesis y la exploración física (p. ej., estigmas de hepatopatía alcohólica, presencia de otra enfermedad autoinmunitaria o coinfección). Sin embargo, la pancitopenia tiene múltiples causas, de las cuales la AA no es la más frecuente (tabla 6-2). Es muy importante distinguir entre las enfermedades medulares primarias (tabla 6-3; fig. 6-2): AA constitucional que se manifiesta en adultos. Los antecedentes familiares son muy indicativos. En los árboles genealógicos de la FA a menudo hay casos de leucemia y mielodisplasia (MDS); las familias con telomeropatía muchas veces 105 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tienen no solo enfermedades hematológicas malignas, sino también fibrosis pulmonar y cirrosis hepática; quizá no haya estigmas físicos o encontrarse únicamente datos sutiles. Se debe efectuar pruebas para detectar FA en pacientes menores de 40 años (o mayores, si la anamnesis o la exploración son indicativas). Aunque, clásicamente, en la FA y la DKC se han descrito alteraciones fenotípicas, los pacientes con AA constitucional de inicio en la edad adulta pueden tener signos útiles en la exploración física habitual o no presentar hallazgo característico alguno.1 La MDS es hipocelular en ~20% de los casos. Los cambios clásicos de la AA, si están presentes, son leves y se limitan a los eritrocitos. En la MDS, los cambios megaloblásticos son más extremos; los megacariocitos están conservados y pueden ser anómalamente pequeños y mononucleares; puede haber un aumento de los precursores mieloides con desviación izquierda y granulación escasa. El análisis cromosómico de las células de la MO suele ser normal en la AA, mientras que la MDS suele asociarse a alteraciones citogenéticas, pero la distinción puede ser tan difícil que la mejor etiqueta diagnóstica de algunos pacientes es AA/MDS. PNH/AA. La expansión de clones PNH de tamaño pequeño es frecuente (en hasta 50% de los casos en la presentación) en el contexto de la insuficiencia medular, ahora que la citometría de flujo ha sustituido a la prueba de Ham. El crecimiento del tamaño del clon a lo largo del tiempo propicia hemólisis clínica. La trombosis es poco frecuente. La leucemia linfocítica aguda en niños y la AML en adultos mayores en ocasiones se manifiesta con pancitopenia e hipocelularidad medular. La mielofibrosis tiene un cuadro sanguíneo leucoeritroblástico característico, la punción medular es seca (en lugar de acuosa, como en la AA) y es frecuente la hepatoesplenomegalia. La linfocitosis de linfocitos grandes granulares se caracteriza por neutropenia prolongada y, con menos frecuencia, anemia, trombocitopenia y aumento del número de linfocitos grandes granulares en la sangre periférica. La MO suele ser celular; el diagnóstico se basa en la citometría de flujo o en los datos moleculares de reorganización del receptor de los linfocitos T. 106 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-2 Diagnóstico diferencial de las citopenias. AA, anemia aplásica; MO médula ósea; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. Tabla 6-4 Comparación entre trasplante de médula ósea e inmunodepresión Limitaciones Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Inmunodepresión Aplicabilidad Hermano con compatibilidad HLA Todos 107 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Precio Límites de edad Resultado Toxicidad a corto plazo Efectos a largo plazo Elevado Mejor en niños Adultos <40 años de edad Supervivencia a largo plazo de 65%-90% 10%-30% mueren por GVHD, infección, neumonitis, hepatopatía venoclusiva o fallo del injerto Curación hemática; pequeño aumento del riesgo de tumores sólidos Disfunción orgánica secundaria diferida (endocrina, ósea) Moderado Todas las edades Respuesta hematológica de 70% Anafilaxis poco frecuente Curación incompleta con posibilidad de aparición de recurrencia y evolución clonal (MDS, AML) AML, leucemia aguda mieloblástica; GVHD, enfermedad injerto contra huésped; HLA, antígeno leucocítico humano; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. Hay AA grave si se cumplen 2 de 3 criterios del recuento de la sangre periférica (Camitta): Recuento de neutrófilos absoluto (ANC, absolute neutrophil count) <500/μL. Recuento plaquetario <20 000/μL. Recuento de reticulocitos (automático) <60 000/μL. Tratamientos definitivos El tratamiento definitivo de la AA es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT) alogénico o la inmunodepresión; ambos han modificado la evolución natural de esta enfermedad, con una supervivencia de 80% a los cinco años en los pacientes a quienes se realiza cualquiera de estos abordajes.⁴ El apoyo con factores de crecimiento, solos o con transfusiones, produce un efecto beneficioso crónico a largo plazo no demostrado y es poco probable que aborde la fisiopatología subyacente de la enfermedad. Las principales distinciones entre la inmunodepresión y el HSCT se muestran en la tabla 6-4. El HSCT cura la AA. La mayoría de los trasplantes se realizan con un donante hermano histocompatible, y la mayoría de los receptores son jóvenes. La supervivencia a largo plazo total es de cerca de 70%-80%, y se han observado mejores resultados en niños.5,6 Se prefiere el HSCT en pacientes de hasta aproximadamente 20 años de edad con un donante adecuado. En el acondicionamiento actual, basado en ciclofosfamida, los principales efectos tóxicos se relacionan con la enfermedad injerto contra huésped (GVHD, graft-versus-host disease) e infección (que no siempre es fácil distinguir). La GVHD y el riesgo de mortalidad aumentan con la edad del receptor (>40 años).5,7 El origen de las células del donante puede ser importante: en estudios retrospectivos recientes, las células progenitoras movilizadas con factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte colony-stimulating factor) produjeron mayor incidencia de GVHD crónica y mortalidad en pacientes jóvenes que las células de MO.8-10 Un número reducido de transfusiones de eritrocitos y plaquetas no parece aumentar el riesgo de rechazo del injerto, sobre todo en productos sometidos a depleción leucocitaria.11 El 70% de los pacientes carece de un donante hermano con compatibilidad 108 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ adecuada. En la actualidad, el trasplante de donantes no emparentados compatibles (MUD, matched unrelated donors) es más viable con el desarrollo de inmensos registros de donantes y de una red eficaz. Los resultados generales han sido aproximadamente la mitad de positivos, comparados con familiares con compatibilidad de los antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte antigen), aunque los resultados mejoran con la modificación de los regímenes de acondicionamiento y la tipificación molecular de alta resolución para la selección de los donantes;12,13 en más estudios recientes, los resultados con fuentes de donantes alternativas son próximos a los resultados del trasplante estándar, en particular en los pacientes más jóvenes.14-16 La búsqueda de donantes se debe iniciar temprano en pacientes jóvenes que podrían ser más adelante candidatos a un MUD en caso de fracaso o inmunodepresión. Debe señalarse que la tasa de éxito en la identificación de un MUD adecuado disminuye en Estados Unidos en pacientes no caucásicos tanto como en afroamericanos e hispanos. Por motivos que no están claros, el trasplante de sangre del cordón umbilical se ha asociado con malos resultados en los estados de insuficiencia medular.17 En la práctica actual, el trasplante de donante no emparentado se ofrece a los niños en quienes un ciclo único de inmunodepresión no ha sido eficaz y a los adultos resistentes a múltiples ciclos de globulina antitimocítica (ATG, antithymocyte globulin) y otros tratamientos, como eltrombopag o andrógenos, o ambos. Se han llevado a cabo HSCT de donante haploidéntico, con ciclofosfamida en los días +3 y +4 (como profilaxis de GVHD) en series de casos pequeñas en pacientes elegibles que carecen de un donante no emparentado histocompatible, y permanecen con pancitopenia grave y dependientes de transfusión después de uno o más periodos de inmunodepresión. Los resultados preliminares parecen alentadores; sin embargo, en tanto se dispone de datos más sólidos que incluyan a más pacientes con seguimiento más prolongado, esta plataforma de HSCT debe considerarse experimental.18 La inmunodepresión con regímenes que combinan ATG y ciclosporina A (CsA) es el tratamiento estándar. Casi dos tercios de los pacientes mejoran hasta poder prescindir de la transfusión, y las tasas de supervivencia totales a los cinco años son comparables a las del HSCT. Casi siempre se prefiere la inmunodepresión en adultos mayores, sobre todo si no hay una grave disminución del recuento de neutrófilos. Un protocolo de ATG equina que suele usarse es 40 mg/kg/día durante cuatro días. La ATG de conejo se administra en una dosis de 3.5 mg/kg/día por cinco días. Durante las primeras dos semanas se administran corticoesteroides, como metilprednisolona en dosis de 1 mg/kg, para mejorar la enfermedad del suero. En un reciente estudio de asignación al azar, la tasa de respuesta hematológica a los seis meses fue menor con ATG de conejo (37%) que con ATG equina (68%) cuando se administró como primer tratamiento.19 Esta gran diferencia en la respuesta se tradujo en una menor supervivencia a los tres años después de la ATG de conejo (70%) comparada con la equina (94%).19 En un estudio prospectivo efectuado en Europa se mostraron resultados similares.20 De este modo, la ATG equina es el tratamiento inmunosupresor inicial preferido en la anemia aplásica grave (SAA, severe aplastic anemia). 109 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En pacientes que son resistentes a tratamiento o que presentan recaída después de la administración inicial de ATG equina, puede lograrse su recuperación hematológica con inmunodepresión repetida. Un segundo periodo de tratamiento con ATG de conejo o alemtuzumab quizá sea eficaz en pacientes resistentes a tratamiento; se reportan tasas de respuesta hematológica de alrededor de 30%-40% con uno u otro régimen.21-23 En la recaída, el alemtuzumab (sin ciclosporina) también es activo, y produce respuesta hematológica en 55% de los casos, lo cual es comparable a las tasas reportadas con ATG de conejo en esta situación.22 Como primera terapia, el alemtuzumab dio malos resultados, con tasas de respuesta de solo 19% en un estudio prospectivo de asignación al azar.22 De este modo, un periodo de inmunodepresión repetido con ATG de conejo o alemtuzumab puede ser una opción en pacientes con recaída de SAA y con SAA resistente a tratamiento. A últimas fechas, un régimen no de inmunodepresión ha surgido como una alternativa atractiva para los inmunodepresores como terapia de salvamento en pacientes que muestran resistencia a un periodo inicial de ATG equina. El agonista del receptor de trombopoyetina, eltrombopag, mostró actividad como terapia única en pacientes resistentes a ATG equina. En una dosis diaria de 150 mg, eltrombopag produjo respuesta hematológica en 40%-50% de los pacientes, en casi todos en 2-3 linajes hematopoyéticos.24,25 Este régimen ambulatorio bien tolerado se continuó hasta que los pacientes no mostraron respuesta, presentaron recaída u obtuvieron una recuperación robusta de los recuentos, en cuyo caso el fármaco se disminuyó de manera rápidamente progresiva hasta suspenderlo (lo cual fue posible en cinco pacientes).24 La evolución clonal en esta cohorte principalmente resistente a tratamiento ocurrió en 15%-20% de los casos.24,25 El eltrombopag se ha aprobado como fármaco único en varios países, para su uso en pacientes que tuvieron respuesta insuficiente a un periodo de inmunodepresión inicial. Cuando el eltrombopag se añadió a ATG equina y ciclosporina como terapia de primera línea, la combinación dio por resultado una tasa hematológica general alta (80%-90%) y tasa de respuesta completa (40%-60%); se obtuvieron mejores resultados cuando los tres fármacos se administraron a partir del día 1.26 La celularidad de la MO a menudo aumenta en pacientes que muestran respuesta, y en los análisis de laboratorio exploratorios se observa incremento de células progenitoras, lo cual sugiere que el eltrombopag estimula un compartimiento de células hematopoyéticas primitivas. Otra opción ajena a la inmunodepresión en el entorno de resistencia al tratamiento comprende hormonas masculinas, como el danazol. En un reporte reciente se sugirió que este fármaco puede ser particularmente eficaz en sujetos con una telomeropatía subyacente; las hormonas sexuales in vitro aumentan la expresión del gen que codifica para la telomerasa. En un estudio prospectivo fase I/II, se administró danazol a pacientes con telomeropatía asociada con insuficiencia medular, fibrosis pulmonar o ambas.27 El danazol pareció aumentar la TL; la mayoría de los pacientes inscritos experimentaron mejoría hematológica. Algunos de los principales efectos tóxicos de la ATG son reacción alérgica inmediata, enfermedad del suero y descenso transitorio de los recuentos sanguíneos. La anafilaxia es poco frecuente, pero ha llegado a ser mortal, y puede predecirse 110 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ mediante las pruebas cutáneas. El tratamiento de la alergia a la ATG es principalmente sintomático: hidratación intravenosa, antihistamínicos (en la urticaria), meperidina (para los escalofríos) y aumento de las dosis de corticoesteroides (en la enfermedad del suero sintomática). La CsA se inicia en una dosis de 10 mg/kg en adultos y de 12 mg/kg en niños, con ajustes para mantener la concentración sanguínea en aproximadamente 200-400 ng/mL. Se administra CsA durante seis meses después de la ATG. Es habitual reducir la dosis de CsA de forma progresiva tras 6-12 meses, aunque hay pocos datos que respalden esta práctica. En un estudio retrospectivo efectuado en Italia, se señaló que la reducción progresiva de la dosis de CsA puede ser útil para prevenir recaídas, aunque, en la experiencia de los autores, en unos 70 pacientes que respondieron y a los que se redujo de forma prospectiva la dosis de CsA desde 2003 hasta 2010, se observó un retraso en la aparición de las recurrencias, si bien, en último término, esto no permitió prevenirlas al compararlos con los testigos históricos.28,29 Es necesaria la vigilancia del funcionamiento renal y hepático para evitar la nefrotoxicidad; la hipertensión, la hipertrofia gingival y los temblores son efectos adversos frecuentes. El alemtuzumab se suele tolerar bien y los efectos tóxicos relacionados con la infusión son más manejables que los que produce la ATG. En la AA, aunque la inmunodepresión (ATG, alemtuzumab) reactiva la infección latente por el virus del herpes e incrementa la viremia circulante de VEB y de citomegalovirus (CMV), la enfermedad es poco frecuente, y no es necesario un tratamiento antivírico profiláctico o preventivo sistemático.22,30 El pronóstico se relaciona claramente con la respuesta hematológica a los tres meses, sobre todo la magnitud de la recuperación del recuento sanguíneo definida por el recuento absoluto de reticulocitos y plaquetas.31 El primero de ellos antes del tratamiento también se correlaciona con una mayor tasa de respuesta y una supervivencia más prolongada.32,33 En un análisis retrospectivo, el recuento de neutrófilos no se correlacionó con la respuesta hematológica, aunque sí se asoció con la mortalidad a corto plazo.34 A pesar de la ausencia de avances en el desarrollo de regímenes inmunodepresores más eficaces, la supervivencia en la SAA ha mejorado a lo largo de los años, ante todo en los pacientes que no responden a un ciclo inicial de ATG equina, de manera que la supervivencia a los cinco años ha aumentado casi tres veces en este grupo (desde 23% en el decenio de 1990 hasta 57% de los últimos años).34 Esta mejoría se ha atribuido a un tratamiento sintomático más óptimo (con antimicóticos) y a tratamientos de rescate más eficaces, como la repetición de la inmunodepresión y el HSCT de rescate. La incidencia de rechazo del injerto y la tasa de supervivencia también han mejorado a lo largo del tiempo debido a las mejoras de los protocolos de trasplante y de tratamiento sintomático, la administración de inmunoderivados menos inmunógenos y a una mayor compatibilidad HLA entre los donantes no emparentados y los receptores por la tipificación tisular de alta resolución.16,35-37 Sin embargo, la incidencia de GVHD aguda y crónica se ha mantenido estable a lo largo de los años. La utilización de células progenitoras de la MO (en comparación con la de células CD34+ de la sangre periférica movilizadas) y el acondicionamiento con alemtuzumab se han asociado con menores tasas de 111 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ incidencia de GVHD.9,10,38 Incluso después de la respuesta hematológica a la ATG, los recuentos sanguíneos pueden disminuir, en particular cuando se suspende la CsA. En condiciones normales, es suficiente el reinicio de la CsA, aunque puede ser necesario repetir el tratamiento con ATG, y la recurrencia es en ocasiones irreversible y mortal. Se produce evolución a una enfermedad hematológica clonal en aproximadamente 15% de los pacientes en el decenio siguiente al tratamiento inicial, y se manifiesta como displasia de MO o alteraciones citogenéticas, sobre todo monosomía 7. La TL antes del tratamiento puede identificar el aumento del riesgo de evolución clonal a largo plazo. Según informes de los National Institutes of Health (NIH), los pacientes con menor TL (ajustada para la edad) tuvieron un riesgo tres veces mayor de adquirir una nueva alteración citogenética, riesgo que fue 5-6 veces mayor para la monosomía 7 y las alteraciones citogenéticas complejas, en comparación con mayor TL antes del tratamiento.39,40 Estas diferencias se tradujeron en una menor supervivencia asociada con telómeros cortos (66%) que a telómeros largos (84% a los seis años). Otros tratamientos que a veces son eficaces son combinaciones de factores de crecimiento (eritropoyetina y G-CSF), andrógenos y dosis elevadas de ciclofosfamida (que es prohibitivamente tóxica por la prolongada neutropenia que induce).41,42 El abordaje terapéutico de los autores se muestra en la figura 6-3. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA La PNH es una enfermedad clonal de la MO poco frecuente que puede producir una tríada clínica de: 1) hemólisis; 2) trombosis venosa (y raras veces arterial), y 3) AA.43 112 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 6-3 Tratamiento de la anemia aplásica grave. ANC, recuento absoluto de neutrófilos; ATG, globulina antitimocítica; MO, médula ósea; CsA, ciclosporina A; HSCT, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; MUD, donante no emparentado compatible. 113 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Etiología y fisiopatología Se produce una mutación somática de un gen denominado PIG-A en una célula progenitora hematopoyética. Da lugar a una síntesis deficitaria de una porción glucolipídica denominada anclaje de glucosilfosfoinositol (GPI). Ausencia de presentación en la superficie celular de una extensa familia de proteínas unidas a GPI. La ausencia de una de estas proteínas, CD59, en la superficie celular de los eritrocitos hace que sean susceptibles a la hemólisis por el complemento y a la hemólisis intravascular. Las células con mutación de PIG-A probablemente estén presentes en la MO adulta normal, aunque la expansión clonal de estas células es poco frecuente excepto, y de forma particular, en la AA (~50% de los casos) y en el MDS, donde pueden variar de tamaño desde clones pequeños a grandes. Se desconoce qué proteínas ancladas a GPI son importantes para permitir la expansión clonal en la AA y los MDS, y para determinar la predisposición a la trombosis. Características clínicas Hemólisis intravascular, clásicamente como episodios periódicos de orina oscura por la mañana, aunque también se manifiesta como destrucción continua de los eritrocitos y sin hemoglobinuria. Trombosis venosa en localizaciones poco habituales, en particular las venas hepáticas, mesentérica y porta, y en venas intracraneales. Insuficiencia medular, AA manifiesta o funcionamiento medular inadecuado a pesar de una histología relativamente celular. Diagnóstico En general, la hemólisis intravascular es poco habitual (cap. 3) y se debe sospechar PNH cuando haya una historia indicativa, hemoglobinuria y elevación de la lactatodeshidrogenasa (LDH). También puede haber ferropenia y neutropenia/trombocitopenia. Los pacientes con PNH pueden consultar con dolor abdominal por síndrome de Budd-Chiari o con síntomas de accidente cerebrovascular. Se debe buscar la expansión clonal de la PNH en pacientes con AA y MDS. La citometría de flujo de la sangre periférica ofrece datos sobre la PNH mediante la cuantificación de las proteínas ancladas a GPI en los eritrocitos y los granulocitos (estos últimos, sobre todo en pacientes transfundidos). Sin embargo, la hemólisis y la trombosis graves suelen producirse solo en pacientes con clones grandes (>50%). Tratamiento La evolución es muy variable y el tamaño del clon oscila desde uno pequeño y sin consecuencias clínicas hasta otro grande y asociado con hemólisis clínica. Los 114 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ pacientes que después del tratamiento inmunodepresor tienen AA con clones expandidos quizá sean asintomáticos; una hemólisis moderada e intermitente que se trata con transfusiones de manera aislada es compatible con una supervivencia prolongada; por el contrario, la PNH en ocasiones se asocia con episodios trombóticos muy graves. En algunos pacientes los clones desaparecen de forma espontánea. Transfusiones para mantener concentraciones de hemoglobina compatibles con una actividad plena. No es necesario el uso de eritrocitos lavados. En ocasiones se requieren suplementos de hierro; la pérdida de hemoglobina como consecuencia de la destrucción intravascular previene la hemocromatosis secundaria. Se han empleado corticoesteroides, habitualmente en dosis moderadas (30-50 mg de prednisona en días alternos), para controlar la hemólisis, aunque nunca se han estudiado de manera rigurosa. A veces está justificado un ensayo breve en pacientes con destrucción continua de los eritrocitos. La insuficiencia medular que se manifiesta como AA franca con PNH asociada se debe tratar con HSCT o inmunodepresión (véase antes). La mayoría de los pacientes de las series occidentales mueren por complicaciones trombóticas, y las trombosis, una vez que se han producido, pueden ser resistentes a la anticoagulación. En un estudio no controlado se ha señalado que la profilaxis con warfarina es eficaz, aunque no está claro el riesgo relativo de hemorragia secundaria a la anticoagulación crónica durante años, o incluso décadas, en esta población.44 El HSCT es el único tratamiento curativo, aunque quizá se asocie con un mayor riesgo en la PNH por las enfermedades comórbidas; los regímenes de acondicionamiento no mieloablativos llegan a prolongar la supervivencia.11,45 Quizá sea pertinente plantear el trasplante en pacientes jóvenes con insuficiencia medular grave o complicaciones trombóticas. Sin embargo, la supervivencia es peor en quienes tuvieron un evento trombótico previo en comparación con quienes únicamente presentaron la forma hemolítica de la enfermedad (sin trombosis previa).46 La Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado el eculizumab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra el componente activo de C5) en pacientes con PNH, el cual ya está disponible en el mercado. En un extenso estudio multicéntrico y prospectivo, dicho fármaco bloqueó la hemólisis intravascular, lo que se tradujo en una mejoría clínicamente significativa de la anemia, las necesidades de transfusión y los parámetros de la calidad de vida.47,48 El eculizumab también redujo claramente el riesgo de trombosis clínica en pacientes con PNH, que es la principal causa de morbilidad y mortalidad en esta enfermedad.49 La vacuna meningocócica es indispensable al menos 14 días antes de empezar la administración de eculizumab, y los pacientes también deben mantenerse en un régimen apropiado de antibiótico profiláctico. Los resultados a largo plazo indican que el eculizumab cambia la evolución natural de la enfermedad, y la esperanza de vida de pacientes con PNH puede ser similar a la de la población general.50 En algunos casos, la anemia persiste, el eculizumab no bloquea por completo la hemólisis, o ambas situaciones;51,52 cuando esto sucede, la dosis se puede aumentar a 1 200 mg cada 115 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ dos semanas, acortar el intervalo entre la infusión desde 14 hasta 10 días o ambos. La eficacia de los corticoesteroides en estas circunstancias es variable y no ha sido demostrada. APLASIA ERITROCITARIA PURA La PRCA es una anemia con ausencia de reticulocitos y células precursoras eritroides en la MO;53 esa poco frecuente anemia arregenerativa se asocia con diversas entidades clínicas y suele responder al tratamiento. Etiología y fisiopatología La PRCA constitucional es la anemia de Diamond-Blackfan (DBA, DiamondBlackfan anemia) y es secundaria a mutaciones hereditarias de genes de proteínas ribosómicas (véase a continuación). La PRCA adquirida a menudo se comporta como una enfermedad de mecanismo inmunitario. Las asociaciones clínicas son timoma (aunque probablemente aparezca en <10% de los casos de PRCA), síndromes del colágeno-vasculares, miastenia grave, leucemia linfática crónica y leucemia de linfocitos grandes granulares. También se puede observar PRCA en los MDS, en especial con síndrome de 5q. El fenotipo se debe a la pérdida adquirida del gen de una proteína ribosómica (RPS14) del cromosoma 5, como ocurre en la línea germinal en la DBA. La infección por el parvovirus B19 produce exantema infeccioso (“quinta enfermedad”) en niños y crisis aplásicas transitorias en pacientes con hemólisis subyacente. La infección vírica suele finalizar por la producción de anticuerpos neutralizantes. La persistencia del parvovirus se debe a la imposibilidad de poner en marcha una respuesta humoral neutralizante, lo que causa destrucción crónica de precursores eritroides y anemia. Llega a ocurrir persistencia del parvovirus B19 en pacientes inmunodeprimidos: en inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Nezelof), iatrógenas (fármacos inmunodepresores y quimioterapia citotóxica) y en la inmunodeficiencia inducida por la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Manifestaciones clínicas y diagnóstico Los reticulocitos se encuentran en niveles muy bajos o ausentes; habitualmente no hay células precursoras eritroides, aunque quizá haya algunos normoblastos en la MO. Hay indicios morfológicos: los pronormoblastos gigantes indican infección por parvovirus, y los micromegacariocitos mononucleares, síndrome de 5q. Otros recuentos sanguíneos son normales, al igual que la citogenética (excepto la PRCA asociada con MDS). Es preciso, mediante tomografía computarizada (TC), excluir la presencia de un timoma. En la infección persistente por parvovirus y PRCA, los anticuerpos contra el virus suelen estar ausentes, o quizá se encuentre únicamente inmunoglobulina M (IgM); el 116 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ virus se puede detectar en la sangre mediante hibridación del ADN. Tratamiento En la DBA, el tratamiento estándar son los corticoesteroides; los pacientes pueden depender de dosis muy bajas y las recaídas tal vez no siempre respondan al reinicio del tratamiento. En la PRCA adquirida el primer tratamiento lo constituyen, habitualmente, corticoesteroides en dosis moderadas, seguidos por otros inmunodepresores, como CsA, ATG o fármacos citotóxicos, como azatioprina o ciclofosfamida por vía oral en dosis moderadas. En algunas descripciones de casos, los anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) y CD25 (daclizumab) han sido eficaces.54 La PRCA asociada con un clon de leucemia linfocítica granular grande en ocasiones muestra alta capacidad de respuesta a la monoterapia con alemtuzumab.55 Se debe extirpar los timomas debido a que son localmente invasores, pero la cirugía no resuelve necesariamente la anemia. La infección persistente por el parvovirus B19 responde a las inmunoglobulinas intravenosas en dosis de 0.4 g/kg/día durante 5-10 días. Los pacientes con viremia elevada, sobre todo en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, pueden tener recaídas y precisan repetición periódica del tratamiento. AGRANULOCITOSIS La agranulocitosis es la neutropenia grave con ausencia completa o parcial de células precursoras mieloides. Etiología y fisiopatología La mayoría de los casos de agranulocitosis se asocian a fármacos (tabla 6-5). La aplasia leucocitaria pura idiopática (sin exposición a un fármaco sospechoso) es muy infrecuente (y, al igual que la PRCA, también se puede asociar con timoma).56,57 Los mecanismos de destrucción medicamentosa de los precursores de granulocitos incluyen efectos directos (como con la clorpromazina) y mediados por un mecanismo inmunitario (por anticuerpos) (como con el metamizol sódico) (tabla 66). Diagnóstico y tratamiento El paciente suele ser una persona mayor con antecedentes de exposición manifiesta a un fármaco implicado, habitualmente con inicio en los seis meses previos. La ausencia de neutrófilos en el frotis debe llevar a la realización de un estudio de la MO confirmatorio. Las manifestaciones clásicas son fiebre y faringitis. La recuperación se produce de forma espontánea, aunque en un periodo muy variable que abarca desde pocos días hasta varias semanas. Casi siempre se administra G-CSF o factor estimulante de las colonias de granulocitos y monocitos 117 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ (GM-CSF), aunque no hay datos claros sobre su eficacia. En caso de fiebre y signos de infección es necesaria la administración rápida de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. La mortalidad aún es elevada (~10%) debido a la combinación de la edad del paciente, las enfermedades comórbidas y la sepsis mortal. SÍNDROMES CONSTITUCIONALES DE INSUFICIENCIA DE LA MÉDULA ÓSEA De entre los padecimientos constitucionales que se manifiestan con AA, es importante analizar la FA y la DKC (tabla 6-7). En ambas se han identificado los genes mutados, que son importantes para las funciones de la célula; tienen, respectivamente, una participación fundamental en la estabilidad genómica y el mantenimiento de los telómeros. Más adelante se presenta un algoritmo para el estudio de laboratorio dirigido a excluir FA y DKC. Tabla 6-5 Fármacos asociados con agranulocitosis Metales pesados Oro Compuestos de arsénico Analgésicos Aminopiridinas, metamizol sódico Butazonas Indometacina Ibuprofeno Paracetamol Ácido paraminosalicílico Sulindaco Antipsicóticos, sedantes, antidepresivos Fenotiazinas Tricíclicos Clordiazepóxido Barbitúricos Inhibidores de la recaptación de serotonina Anticonvulsivos Fenitoína Etosuximida Carbamazepina Fármacos antitiroideos Propiltiouracilo Tiamazol Fármacos cardiovasculares Procainamida Captopril Nifedipino Quinidina 118 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Propranolol Metildopa Propafenona Aprindina Sulfamidas Tiazidas diuréticas como espironolactona y acetazolamida Hipoglucemiantes orales Sulfasalazina Dapsona Antibióticos sulfamidas Antibióticos Antibióticos sulfamidas Pirimetamina Penicilinas Cefalosporinas Macrólidos Vancomicina Clindamicina Aminoglucósidos Antituberculosos Levamisol Antipalúdicos Mebendazol Antimicóticos Fluconazol Antivíricos Zidovudina Antihistamínicos Cimetidina Ranitidina Clorfenamina Varios Isotretinoína Omeprazol Colchicina Alopurinol Aminoglutetimida Metoclopramida Ticlopidina Tamoxifeno Penicilamina Insecticidas Tintes para el cabello Medicamentos herbales (p. ej., chinos) ANEMIA DE FANCONI 119 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Herencia autosómica recesiva (en la mayoría de los genes FA) o ligada a X (FANCB); es el más frecuente de los síndromes constitucionales y se presenta en todas las razas; se diagnostica por la positividad de la prueba de rotura cromosómica (véase más adelante). Mutaciones de 1 de por lo menos 20 genes: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, FANCP/SLX4, FANCQ/ERCC4, FANCR/RAD51, FANCS/BRCA1, FANCT/ UBE2T, FANCU/XRCC2 y MAD2L2/REV7. Criterios principales de pancitopenia, hiperpigmentación, malformaciones esqueléticas, talla baja e hipogonadismo. En ocasiones hay malformaciones de ojos, oídos, en los aparatos genitourinario y digestivo, cardiopulmonares y del sistema nervioso central. La FA es muy heterogénea en cuanto al grado y número de manifestaciones clínicas, y puede diagnosticarse de forma errónea (o no llegar a diagnosticarse) a los pacientes que tienen únicamente malformaciones congénitas o alteraciones hematológicas. Tabla 6-6 Agranulocitosis inmunitaria y tóxica Parámetros Inmunitaria Tóxica Fármaco paradigmático Tiempo hasta el inicio Clínica Aminopirina Fenotiazina Días a semanas De semanas a meses Aguda, a menudo síntomas explosivos Recurrencia rápida con dosis baja de prueba Leucoaglutininas A menudo asintomática o inicio insidioso Reintroducción Laboratorio Periodo de latencia; es necesaria una dosis elevada Datos de toxicidad celular directa o mediada por metabolitos Manifestaciones clínicas Debe sospecharse el diagnóstico cuando un niño consulta con lesiones cutáneas hiperpigmentadas o hipopigmentadas, talla baja (crecimiento escaso), malformaciones de la extremidad superior o del pulgar, hipogonadismo masculino, microcefalia, alteraciones faciales características (como ensanchamiento de la base nasal, pliegues epicánticos y micrognatia) y malformaciones renales estructurales. Cuando esta constelación de malformaciones físicas está acompañada por insuficiencia de la MO (que muchas veces puede llevar a la evaluación médica inicial), la confirmación del diagnóstico se realiza mediante análisis estándar de roturas cromosómicas con diepoxibutano (DEB) o con mitomicina C (MMC) (véase a continuación). La media de edad al diagnóstico es de 8-9 años. Pruebas diagnósticas 120 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Análisis de roturas cromosómicas con DEB o MMC, en células de la sangre periférica. Basadas solo en la definición de la prueba con DEB, un 40% de los pacientes quizá no tengan malformaciones físicas graves. Estos sujetos con FA con aspecto normal suelen pasar desapercibidos, salvo que haya un elevado índice de sospecha de enfermedad familiar. El diagnóstico de FA en pacientes de mayor edad es difícil. Aunque la media de edad al diagnóstico está en la primera década de la vida, se ha descrito FA en la quinta y sexta décadas de la vida. Manifestaciones hematológicas y predisposición al cáncer Los síntomas y signos de la FA suelen relacionarse con la manifestación hematológica de citopenias por insuficiencia medular. Muchas veces se observa trombocitopenia o leucopenia antes de la pancitopenia completa; además, la pancitopenia por lo general empeora con el tiempo. Casi todos los pacientes con FA presentarán alteraciones hematológicas a lo largo de la vida. La eritropoyesis suele ser macrocítica. Clásicamente, la MO es hipocelular y tiene infiltración grasa, indistinguible del cuadro de AA adquirida. El estudio microscópico de la MO puede mostrar diseritrocitopoyesis y displasia. Algunos pacientes no presentan ni tienen desde el inicio, un MDS definido morfológicamente o una AML manifiesta. El riesgo bruto de leucemia (exclusivo del MDS) va de 5%-10%, mientras que la incidencia acumulada de leucemia es de ~10% a los 25 años. Se reconoce con menos frecuencia la probabilidad de presentar MDS, de un 5%, lo que parece correlacionarse con un mal pronóstico en pacientes con FA. En estos últimos (independientemente de que cumplan o no los criterios morfológicos medulares de un MDS definido) suelen encontrarse alteraciones cariotípicas clonales, idénticas a las de los pacientes con MDS sin FA y de los que tienen AML. Sin embargo, no es del todo claro el significado pronóstico de estas alteraciones cromosómicas clonales en sujetos con FA, pues las alteraciones citogenéticas suelen fluctuar a lo largo del tiempo. Determinadas alteraciones clonales, como las ganancias del cromosoma 3q, se pueden asociar a mal pronóstico. Son frecuentes las neoplasias malignas de órganos sólidos, con un riesgo bruto total de 5%-10% (el riesgo aumenta con la edad, porque los pacientes que han sobrevivido hasta la adultez presentan tumores sólidos). Son particularmente frecuentes los cánceres vulvares, esofágicos y de cabeza y cuello. Además de estos tumores de (supuesta) nueva aparición, un grupo de supervivientes a largo plazo a un trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell transplant) presentarán neoplasias malignas secundarias, por lo regular de cabeza y cuello. Los pacientes con mutaciones bialélicas en FANCD1/BRCA2, FANCJ/BACH1/BRIP1 y FANCN/PALB2, como se ha demostrado hasta ahora, se presentan con un fenotipo de FA asociado con cánceres y leucemia durante la niñez. Los heterocigotos para FANCD1/BRCA2, FANCJ/BACH1/BRIP1, FANCN/PALB2 y FANCS/BRCA1 tienen riesgo aumentado de cáncer de mama y de otros cánceres. 121 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 122 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Trasplante de células progenitoras y tratamiento sintomático El SCT alogénico con un familiar con HLA compatible como donante es el único tratamiento curativo de las manifestaciones hematológicas de la FA (aplasia o MDS). En condiciones normales se debe utilizar dosis reducidas de ciclofosfamida e irradiación para evitar la toxicidad grave debido a la quimiosensibilidad y radiosensibilidad de los pacientes con FA. Los centros de trasplante, que de forma general adoptaron este régimen de acondicionamiento modificado con o sin irradiación toracoabdominal, han descrito buenos resultados en pacientes con FA que inicialmente no tenían leucemia ni transformación preleucémica. El trasplante de células de sangre del cordón umbilical de donantes emparentados también se ha aplicado con éxito a un pequeño número de pacientes con FA. En algunos individuos con FA ha tenido éxito el HSCT de sangre del cordón de donantes no emparentados. Los pacientes jóvenes con un hermano con antígenos HLA compatibles deben tratarse, preferiblemente, mediante HSCT en las fases más tempranas de la insuficiencia medular. Sin embargo, la mayoría no tienen un donante con antígenos HLA idénticos y dependen de la identificación de donantes compatibles, emparentados o no, pero no hermanos. Se ha realizado a un pequeño número de pacientes con FA un HSCT de estas fuentes alternativas (donantes compatibles sin relación y familiares haploidénticos) para tratar la aplasia o los MDS, con o sin alteraciones cromosómicas clonales. En general, los resultados de estos trasplantes han sido inferiores a los de hermanos donantes compatibles, aunque están mejorando. 123 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Los pacientes que no tienen un donante adecuado con compatibilidad HLA (ya sea un hermano o un donante compatible sin relación) quizá se beneficien de la administración crónica de andrógenos o de factores de crecimiento hematopoyéticos, que pueden actuar como medidas temporizadoras. Andrógenos Se ha demostrado que los andrógenos inducen respuestas hematológicas en ~50% de los pacientes con FA, aunque su eficacia en el aumento de los recuentos sanguíneos puede no ser duradera ni completa en todas las estirpes. En condiciones normales, el tratamiento con andrógenos se inicia cuando el recuento plaquetario es <30 000/μL de manera continua o si la hemoglobina es <7 g/dL. La oximetolona oral, en una dosis de 2-5 mg/kg/día, suele combinarse con prednisona, 5-10 mg cada dos días, para contrarrestar las propiedades anabólicas de la oximetolona con las acciones catabólicas de los corticoesteroides. El tratamiento con andrógenos se asocia con efectos tóxicos hepáticos, como elevación de las transaminasas, colestasis, púrpura hepática y tumores hepáticos. Vacunación contra el virus del papiloma humano La vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH) debe considerarse a los nueve años de edad a fin de disminuir el riesgo de cánceres ginecológicos en mujeres, y de cánceres orales en todos los individuos. Factores de crecimiento hematopoyéticos Las concentraciones de la mayoría de los factores de crecimiento están muy aumentadas en la FA, al igual que en la AA adquirida, quizá como respuesta fisiológica compensadora. Un aspecto preocupante de la administración crónica de factores de crecimiento es el riesgo teórico de estimular un clon leucémico, particularmente en pacientes propensos a presentar MDS o AML, o de acelerar el proceso de agotamiento de las células progenitoras. En algunos pacientes, la administración crónica de G-CSF puede tener efectos beneficiosos transitorios sobre múltiples estirpes hematopoyéticas. DISQUERATOSIS CONGÉNITA (DKC) La DKC clásica es un síndrome hereditario de insuficiencia de la MO que se caracteriza por la tríada mucocutánea de pigmentación cutánea anómala, distrofia ungueal y leucoplasia mucosa. Se ha observado en muchas razas y se estima que la prevalencia de DKC es de aproximadamente 1 por cada 1 000 000 de personas. Se reconocen las formas de la enfermedad recesiva ligada a X (mutaciones de DKC1), autosómica dominante (mutaciones heterocigotas del componente de ARN de la telomerasa, TERC, o en TINF2) y autosómica recesiva (mutaciones en CTC1, 124 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ NHP2, NOP10, PARN y WRAP53). Las mutaciones heterocigotas del componente enzimático de la telomerasa (TERT), igual que en ACD o RTEL1, pueden producir fenotipos variables. Se han descrito otras alteraciones (dentales, digestivas, genitourinarias, de encanecimiento/pérdida de cabello, inmunitarias, neurológicas, oculares, pulmonares y esqueléticas). La insuficiencia de la MO es la principal causa de mortalidad temprana, con una predisposición adicional a las neoplasias malignas y las complicaciones pulmonares mortales. Las manifestaciones clínicas de la DKC a menudo aparecen en la infancia, aunque el intervalo de edad es amplio. Los cambios de la pigmentación cutánea y las alteraciones ungueales suelen aparecer primero, por lo general, antes de los 10 años de edad. La insuficiencia medular suele aparecer antes de los 20 años; 80%-90% de los pacientes habrán presentado alteraciones de la MO a los 30 años. En algunos pacientes, esas alteraciones aparecen antes que las manifestaciones mucocutáneas y llevan a un diagnóstico inicial de AA idiopática. Las manifestaciones clínicas de estos trastornos son muy heterogéneas, lo que hace difícil y poco fiable el diagnóstico solo por criterios clínicos. En muchos árboles genealógicos la enfermedad se manifiesta solo en la edad adulta, las manifestaciones hematológicas varían desde SAA y AML hasta macrocitosis leve, y los familiares afectados quizá solo presenten neumopatía o hepatopatía. La oximetolona puede producir respuestas hematológicas duraderas en >50% de los pacientes con DKC y FA, aunque se les debe seguir de manera cuidadosa para detectar efectos adversos. Los andrógenos pueden actuar aumentando la transcripción de TERT.27 El tratamiento definitivo actual es el HSCT alogénico. En pacientes tanto con DKC como con FA, los protocolos de trasplante de baja intensidad están produciendo un implante rápido del injerto, son menos tóxicos y ofrecen la posibilidad de reducir el riesgo de neoplasias malignas secundarias. Estudio diagnóstico de la anemia aplásica con telómeros cortos Los telómeros son los extremos de los cromosomas y se mantienen gracias a un complejo que incluye la enzima transcriptasa inversa de telomerasa (TERT, telomerase reverse transcriptase), su componente de ARN (TERC), la proteína disquerina y otras proteínas asociadas (NHP2, NOP10 y GAR1). La medición de la TL está disponible de manera comercial y debe ser una prueba de cribado en la mayoría de los casos de SAA, sobre todo en aquellos con una historia clínica típica (AA moderada y lentamente progresiva) o cuando los antecedentes familiares indican un síndrome hereditario. La AA con telómeros cortos es típica de pacientes con DKC. Como actualmente se conocen los genes mutados en el subtipo recesivo ligado a X (DKC1) y en otros tipos (TERC y otros) de DKC, es posible sustentar el diagnóstico en una proporción significativa de pacientes con DKC. En particular, es adecuado realizar cribado del gen DKC1 si los pacientes son hombres y tienen dos de las siguientes alteraciones: pigmentación cutánea anómala, distrofia ungueal, leucoplasia o insuficiencia de la 125 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MO. Sin embargo, aparte de los pacientes con un árbol genealógico típico de DKC, también hay casos de AA adquirida con telómeros cortos que pueden tener mutaciones de TERT y de TERC y que no presentan las alteraciones físicas observadas en la DKC o que tienen antecedentes familiares indicativos de telomeropatía. En conjunto, las mutaciones de los genes de la telomerasa (TERC o TERT, pero no DKC1) parecen explicar los telómeros cortos que se detectan en un 10% de los pacientes con AA, algunos de los cuales responden al tratamiento inmunodepresor convencional como se aplica a los casos de AA adquirida. La insuficiencia de órganos distintos a la MO, como el hígado y los pulmones, también se puede asociar con mutaciones de TERT. INSUFICIENCIA MEDULAR QUE AFECTA A UNA SOLA ESTIRPE Anemia de Diamond-Blackfan Es, probablemente, el segundo síndrome de insuficiencia medular constitucional más frecuente, tras la FA. La mayoría de los pacientes consultan con anemia en el periodo neonatal o en la lactancia. Un 30% de los niños afectados tienen diversas malformaciones físicas asociadas. Son frecuentes las malformaciones del pulgar y de la extremidad superior, así como craneofaciales. Otras alteraciones son las comunicaciones interauriculares e interventriculares, las malformaciones urogenitales y el retraso del crecimiento prenatal o posnatal. Hay un aumento moderado del riesgo de presentar MDS y otras neoplasias malignas de órganos sólidos. Los casos son esporádicos, con la misma distribución por sexos, aunque 10%-25% de los pacientes tienen antecedentes familiares. Las mutaciones heterocigotas de los genes de proteínas ribosómicas RPS19, RPS24, RPS17, RPS6, RPS10, RPS26, RPL5, RPL11 y RPL35A explican la mayoría de los casos, mientras que los relacionados con GATA1 y TSR2 son hereditarios ligados a X de alguna manera. Hallazgos hematológicos Criterios diagnósticos mínimos de DBA: anemia normocrómica en lactantes (<2 años), recuento de reticulocitos bajo, ausencia o disminución de precursores eritrocitarios en la MO (<5% de las células nucleadas) y análisis de rotura cromosómica normal (para descartar FA). Manifestaciones adicionales: presencia de malformaciones, macrocitosis, hemoglobina fetal (HbF) elevada y aumento de la concentración eritrocitaria de adenosina desaminasa (eADA). Algunos pacientes son identificados pasados los dos años de edad, luego de 126 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ diagnosticar por primera vez a un familiar más grave. La anemia suele ser grave en el momento del diagnóstico (de forma habitual, macrocítica). El aspirado de la MO suele ser normocelular, pero hay marcada disminución o ausencia de eritroblastos. Las otras estirpes celulares son normales, aunque en fases posteriores de la evolución puede aparecer neutropenia de leve a moderada o trombocitopenia, o ambas. La progresión de la carencia eritroide de una sola estirpe de la DBA a pancitopenia y AA es rara, pero posible. El diagnóstico diferencial incluye la eritroblastopenia transitoria infantil (TEC, transient erythroblastopenia of childhood). La morfología de la MO es similar en la TEC y en la DBA, aunque la primera es autolimitada, con recuperación en 5-10 semanas. Tratamiento El tratamiento inicial de la DBA son las transfusiones, aunque la administración crónica de eritrocitos puede producir hemocromatosis secundaria. Los corticoesteroides son el pilar del tratamiento y al menos 50% de los pacientes responden a ellos. No hay ningún factor conocido que permita predecir la respuesta a los esteroides, y se producen recurrencias tardías. Durante el tratamiento, algunos pacientes pueden recuperar la sensibilidad a los corticoesteroides o, incluso, llegar a una remisión espontánea. El trasplante de médula ósea (TMO) alogénico es una opción terapéutica en la DBA en pacientes resistentes a los esteroides. Se ha intentado en la DBA el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos más interleucina-3 (IL-3) o eritropoyetina (EPO). Síndrome de Shwachman-Diamond Probablemente sea el tercer síndrome de insuficiencia medular constitucional más frecuente después de la FA. Es una alteración autosómica recesiva que suele manifestarse en la lactancia y se caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina, talla baja y disfunción de la MO. Las mutaciones del gen SBDS explican alrededor de 90% de los casos. Parece que la proteína SBDS participa en múltiples procesos, entre ellos la maduración de los ribosomas. Otras manifestaciones clínicas son: disostosis metafisaria, displasia epifisaria, disfunción inmunitaria, hepatopatías, insuficiencia del crecimiento, defectos tubulares renales, diabetes mellitus insulinodependiente y retraso psicomotor. Manifestaciones hematológicas: neutropenia, elevación de la concentración de HbF, anemia, trombocitopenia, alteración de la quimiotaxia de neutrófilos. Predilección por transformación mieloide maligna y MDS. Criterios diagnósticos clínicos Diagnóstico clínico Se debe cumplir la presencia combinada de citopenia 127 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ hematológica de cualquier estirpe (la mayoría de las veces neutropenia) y disfunción del páncreas exocrino. Las alteraciones hematológicas pueden incluir las siguientes: Neutropenia <1.5 × 109/L un mínimo de dos veces en al menos tres meses. Citopenia hipoproductiva detectada en dos ocasiones durante al menos tres meses. La disfunción pancreática se puede diagnosticar por los datos siguientes: reducción de la concentración de enzimas pancreáticas ajustada por la edad (elastasa fecal, tripsinógeno plasmático, (iso) amilasa plasmática, lipasa plasmática). Pruebas que sugieren el diagnóstico pero precisan corroboración: Alteración del análisis de grasa fecal de 72 horas. Reducción de la concentración de al menos dos vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Datos de lipomatosis pancreática (p. ej., ecografía, TC, imagen por resonancia magnética o estudio anatomopatológico del páncreas en la autopsia). Diagnóstico molecular: mutación bialélica del gen SBDS Positividad del estudio genético para detectar mutaciones de SBDS de las que se sabe o se predice que son perjudiciales, por ejemplo, por modelado proteínico o sistemas de expresión de SBDS mutante. Tratamiento El tratamiento de las manifestaciones hematológicas (neutropenia, insuficiencia medular) puede suponer el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos con G-CSF. En la neutropenia que no responde a G-CSF, en la SAA, en los MDS y en la leucemia se puede plantear el HSCT. Neutropenia congénita grave y neutropenia cíclica Se describió originalmente como un trastorno autosómico recesivo (síndrome de Kostmann), aunque la mayoría de los casos de neutropenia congénita grave (SCN, severe congenital neutropenia) se deben a mutaciones puntuales del gen de la elastasa de neutrófilos (ELANE o ELA2) que actúan como dominantes. También se han implicado mutaciones del protooncogén GFI1, que actúa sobre ELANE y lo reprime. También las mutaciones autosómicas recesivas en G6PC3 o HAX1 pueden provocar SCN. Se caracteriza por neutropenia grave y detención de la mielopoyesis en fases tempranas de la maduración, lo que produce infecciones bacterianas desde el comienzo de la lactancia. Más de 90% de estos pacientes responden a G-CSF (filgrastim, lenograstim), con ANC que pueden mantenerse en aproximadamente 1.0 × 109/L. Los incidentes adversos son esplenomegalia leve, trombocitopenia moderada, osteoporosis y transformación maligna en MDS/leucemia. La aparición de aberraciones genéticas adicionales (mutaciones del receptor de G-CSF o del gen RAS, monosomía 7) durante la evolución de la enfermedad indica una inestabilidad genética subyacente. 128 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El HSCT aún es el único tratamiento disponible para pacientes refractarios a G-CSF. La neutropenia cíclica (CN, cyclic neutropenia), producida también por mutaciones de ELANE, es un trastorno autosómico dominante (esporádico o hereditario) que se caracteriza por oscilaciones periódicas de los neutrófilos desde cifras casi normales hasta valores muy bajos, por lo general con una periodicidad de 21 días. Los valores mínimos del ANC se asocian a fiebre, úlceras bucales, faringitis, sinusitis o infecciones más graves. Normalmente, la CN se manifiesta por primera vez en la primera infancia, aunque quizá sea asintomática, y no se ha descrito transformación a MDS ni a AML. La CN sintomática responde a G-CSF, que de forma habitual abrevia la fase con valores mínimos y aumenta el ANC, aunque no suele poner fin a los ciclos. Trombocitopenia amegacariocítica congénita Se caracteriza por trombocitopenia grave debida a ausencia de megacariocitos en la MO desde el nacimiento. El diagnóstico se basa ante todo en la exclusión de otras formas de trombocitopenia congénita con megacariopoyesis ineficaz, como la FA. Las bases moleculares de este padecimiento autosómico recesivo pueden ser mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas del gen MPL, que codifica el receptor de la trombopoyetina. En el momento del diagnóstico, la MO de pacientes con trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT, congenital amegakaryocytic thrombocytopenia) es normocelular, con una representación normal de todas las estirpes hematopoyéticas, excepto de los megacariocitos. Durante la evolución de la CAMT, la enfermedad normalmente se transforma en AA. Se ha demostrado que el SCT es el único tratamiento curativo. Referencias 1. Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med. 2009;361(24):2353– 2365. 2. Ganapathi KA, Townsley DM, Hsu AP, et al. GATA2 deficiency-associated bone marrow disorder differs from idiopathic aplastic anemia. Blood. 2015;125(1):56-70. 3. 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Los estimados de su incidencia varían de 4-160 por 100 000 habitantes y, en adultos mayores, la tasa llega a ser 10 veces más alta, lo que hace del MDS una enfermedad hematológica relativamente frecuente.1-3 En un estudio de población bien caracterizado que incluyó biopsias de la médula ósea para todos los sujetos, la incidencia de MDS en varones de 80 años de edad o más fue de 35 por 100 000 habitantes.4 La muerte debida a MDS ocurre por las complicaciones de citopenias, por la progresión a AML o ambas, pero muchos pacientes sucumben primero a comorbilidades de la vejez. La mielodisplasia de la médula ósea también se ha observado en la anemia aplásica, en especial como un evento tardío después de tratamiento inmunodepresor, durante la evolución de anemia de Fanconi y con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) y linfocitosis granular de células T grandes (T-LGL, T-large granular lymphocytosis), trastornos linfoproliferativos, y AML precedente (fig. 7-1). La disponibilidad reciente de análisis de mutación mieloide permite una capacidad sin precedentes para establecer la característica fundamental de clonalidad que impulsa las citopenias asociadas con MDS, y es una manera más fiable de distinguir entre este último e imitaciones fenotípicas (como estados de carencia de micronutrimento). ETIOLOGÍA El MDS es una neoplasia mieloide clonal inducida por la adquisición de mutaciones somáticas y se distingue de la AML por <20% de mieloblastos en la médula ósea. El 132 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MDS casi siempre (85%) es un fenómeno de novo sin una causa antecedente definitiva. En el MDS secundario (15%), la quimioterapia (agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasas) y la radiación ionizante previas son causas claras; el periodo de latencia entre la exposición y la aparición de MDS secundario por lo general es de 2-10 años. La radiación ha quedado implicada en los síndromes de insuficiencia de la médula ósea; históricamente se ha reportado en individuos con exposición ocupacional y accidental, y en víctimas de explosiones atómicas; también se asocia con exposición a solventes y con tabaquismo. El MDS durante la niñez es muy raro (tasa de incidencia = 0.01/100 000); puede observarse de novo o en pacientes con un antecedente de anemia aplásica adquirida o constitucional, en especial anemia de Fanconi. El MDS al principio de la adultez, <40 años de edad, también es raro y debe dar pie a investigar una causa hereditaria. Por lo regular, la médula ósea es hipercelular, lo cual significa que la hematopoyesis ineficaz, más que la falta de células progenitoras, causa las citopenias. En general, el MDS temprano (anemia resistente a tratamiento) se caracteriza por una expansión clonal de células progenitoras mielodisplásicas, con diferenciación defectuosa y apoptosis aumentada de precursores mieloides y eritroides. El MDS tardío (en transición a leucemia) se asocia con apoptosis reducida. Si bien el defecto principal yace en las células progenitoras hematopoyéticas, factores inmunitarios y el microambiente de la médula ósea contribuyen a la insuficiencia de esta última. Hay anomalías importantes de la apoptosis, los perfiles de citocinas, la angiogénesis y el repertorio de células T. Anormalidades genéticas específicas, en particular del cromosoma 7 y un cariotipo complejo, predisponen a transformación leucémica. En contraste, 5q-, del 20q y Y, son anomalías cromosómicas recurrentes que no se asocian a un riesgo alto de transformación. FIGURA 7-1 Hematopoyesis clonal y síndrome mielodisplásico. Estados hematopoyéticos clonales y no clonales, y su relación correspondiente con MDS están representados como un diagrama de Venn. A la izquierda se muestran ejemplos de estados no clonales que imitan las citopenias y la displasia morfológica que se observan en el MDS, mientras que en el diagrama de en medio se muestra la relación entre MDS y otros padecimientos de insuficiencia de la médula ósea. Se designa que los pacientes con citopenias inexplicables que no satisfacen los criterios para MDS tienen ICUS o CCUS si se identifica clonalidad con un 133 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ riesgo desconocido de aparición de MDS. AML, leucemia aguda mieloblástica; CCUS, citopenias clonales de importancia indeterminada; ICUS, citopenias idiopáticas de importancia indeterminada; MDS, síndrome mielodisplásico; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna; SAA, anemia aplástica grave; T-LGL, linfocitosis granular de células T grandes. Adaptada de Bejar R. Myelodysplastic syndromes diagnosis: what is the role of molecular testing? Curr Hematol Malig Rep. 2015;10:282-291. Se siguen logrando avances en el refinamiento de la comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen subtipos de MDS específicos. La información comprende la identificación de haploinsuficiencia del gen RPS14 del fenotipo de del(5q), la frecuencia alta de disomía uniparental en pacientes con citogenética de metafase normal, mutaciones de la proteína espliceosoma (p. ej., SF3B1, U2AF1, SRSF2), reguladores epigenéticos (DNMT3A, ASXL1, TET2, EZH2, IDH 1/2), cohesinas y proteínas estructurales (STAG2), factores de proliferación (JAK2, NRAS), factores de diferenciación (RUNX1, ETV6, SETBP1), y la importancia de la ciclina D1 en la trisomía 8.5-11 CLONALIDAD Y CARACTERÍSTICAS MOLECULARES La hematopoyesis clonal es un dato universal del MDS, apoyada por datos citogenéticos y de genética molecular.12,13 Además de las células T, casi todas las células que constituyen la sangre periférica surgen a partir de la clona anormal. La adquisición de anormalidades genéticas en la clona puede deberse a desequilibrios cromosómicos (alrededor de 50% de los casos)14 o mutaciones somáticas en genes de los cuales dependen cánceres mieloides.13 En 80%-90% de los pacientes se identifican genes asociados con MDS que muestran mutación recurrente, y tienen repercusiones sobre vías de biología celular fundamentales (tabla 7-1); casi todos codifican para maquinaria de empalme de ARN mensajero o modificaciones epigenéticas. Casi todas las mutaciones dan por resultado cambios globales de patrones de expresión de gen, y pueden afectar la estabilidad genómica, la dominancia clonal y la progresión de la enfermedad. Solo algunos genes, cuando muestran mutación, determinan con claridad el fenotipo: SF3B1 con MDS con sideroblastos en anillo (MDS-RS, MDS with ring sideroblasts),15 ATRX con talasemia α adquirida, y SRSF2 con síndromes de superposición mieloproliferativos/MDS.16 Las mutaciones del gen que codifica para espliceosoma (p. ej., SF3B1) son bastante específicas para el MDS-RS; el empalme de gen alterado lleva a retención de hierro en las mitocondrias de precursores eritroides y sideroblastos en anillo.17 Tabla 7-1 Mutaciones de gen somático recurrentes en el MDS Gen Factores de empalme Frecuencia en el MDS (%) 15-30 SF3B1a SRSF2 5-10 134 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Reguladores epigenéticos Factores de transcripción Señalización del factor de crecimiento U2AF1 ZRS2 TET2 DNMT3A IDH1/IDH2 ASXL1 EZH2 RUNX1 GATA2 ETV6 TP53 NRAS1/KRAS JAK2 5-10 5 15-25 12-18 5 10-30 5-10 5-15 <5 <5 5-10 5-10 <5 a Los pacientes que albergan las mutaciones que aparecen en negritas tienen datos suficientes para indicar peor pronóstico independiente del IPSS. En cambio, las mutaciones SF3B1 identifican un subgrupo, MDS-RS y MDS/MPN, cuya evolución es mejor que lo que sugeriría el IPSS-R. Algunos genes, cuando están mutados, se encuentran de forma más frecuente en otras enfermedades malignas mieloides: SRSF2, NRAS/KRAS, EXH2 y ASXL1 en la CMML; JAK2 en la MPN. Las mutaciones de la línea germinal en GATA2, RUNX1 y ETV6 también se han observado en el MDS. CMML, leucemia mielomonocítica crónica; IPSS-R, Revised International Prognostic Scoring System; MDS, síndromes mielodisplásicos; MDS-RS, MDS con sideroblastos en anillo; MPN, neoplasia mieloproliferativa. La evidencia actual no apoya el uso de mutaciones somáticas solas para el diagnóstico de MDS.18 en la mayoría de los casos de MDS no se observa un gen único, y muchos genes están mutados en otros trastornos, con implicaciones clínicas diferentes. Como un ejemplo, las mutaciones de SF3B1 ocurren en otras enfermedades hematológica malignas, como la leucemia linfocítica crónica.19 En ocasiones se identifican mutaciones mieloides somáticas en individuos de edad avanzada saludables, en ausencia de citopenias o de morfología displásica, por lo general en los genes DNMT3A o TET2.20 Llamada hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential), quienes la padecen tienen riesgo aumentado de neoplasia mieloide o linfoide, y mortalidad por todas las causas aumentada.21 El análisis de mutación ayuda a identificar hematopoyesis clonal y, de acuerdo con el contexto, proporciona información relevante en clínica. Con todo y eso, el papel de mutaciones somáticas en la determinación de la progresión o la estabilidad de la enfermedad, así como la respuesta a la terapia, es el tema de investigación activa. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La anemia es la citopenia más común en el momento de la presentación; sin embargo, 80% de los pacientes tienen grados variables de otras citopenias, a saber, trombocitopenia y neutropenia.22 Alrededor de 17% de los pacientes de 65 años de edad o más que presentan anemia inexplicable (“anemia del adulto mayor”) tienen anormalidades del recuento en sangre periférica congruentes con MDS.23,24 La hemorragia fuera de proporción con la gravedad de la trombocitopenia es frecuente, 135 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ debido a la disfunción de plaquetas. De modo similar, la disfunción de neutrófilos puede llevar a infecciones por bacterias y hongos sin neutropenia grave.25 La leucocitosis y la esplenomegalia son raras en ausencia de trastorno de superposición de MDS/neoplasia mieloproliferativa (MPN, myeloproliferative neoplasm). También es frecuente que otros padecimientos inmunitarios comórbidos se diagnostiquen simultáneamente con MDS, por razones que no están bien definidas; los ejemplos son policondritis recurrente, vasculitis y enfermedades intestinales inflamatorias.26,27 La evolución clínica del MDS es variable: los pacientes pueden permanecer asintomáticos o tener anemia leve que progresa a dependencia de transfusión al cabo de muchos años, mientras que otros tienen una evolución agresiva con pancitopenia progresiva y evolución rápida a leucemia aguda. Incluso en los casos más avanzados, es probable que la muerte por citopenias sobrevenga antes de la transformación leucémica.22 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Y CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA Los criterios diagnósticos mínimos para MDS requieren una o varias citopenias persistentes inexplicables, y evidencia de clonalidad (como en el caso de una anomalía citogenética que define MDS) o morfología de la médula ósea displásica no ambigua (displasia en al menos 10% de las células de una de las líneas mieloides, o blastos excesivos).28,29 El frotis de sangre periférica por lo general muestra macrocitosis, aunque rara vez puede ser normocítico debido a mutaciones en el gen ATRX que llevan a un fenotipo de talasemia α adquirida;30 neutrófilos hipogranulares a veces con núcleos de Pelger-Huët y otros patrones nucleares anormales, y micromegacariocitos circulantes. Los números importantes de linfocitos granulares grandes deben suscitar la sospecha de un síndrome de superposición de T-LGL/MDS. La biopsia de médula ósea con frecuencia es hipercelular, pero puede ser francamente hipocelular o fibrótica en alrededor de 20% de los casos de MDS. La fibrosis moderada a grave de la médula ósea, aunque se caracteriza de manera variable en el estudio histológico, es un importante dato de pronóstico adverso.31,32 La localización anómala de precursores inmaduros cerca de trabéculas óseas es característica del MDS. En el frotis de aspirado pueden observarse incremento de mieloblastos y morfología displásica en las líneas leucocitaria o megacariocítica o ambas. Los megacariocitos mononucleares, pequeños o displásicos son evidencia de MDS. La displasia eritroide sola es menos específica, pero grandes números de sideroblastos en anillo identifican un subtipo de MDS específico. La citopenia idiopática de importancia indeterminada (ICUS, idiopathic cytopenia of undetermined significance) y la displasia idiopática de importancia indeterminada (IDUS, idiopathic dysplasia of uncertain significance) se caracterizan por citopenias y displasia significativas, respectivamente, que no satisfacen los criterios diagnósticos mínimos para MDS.33 Un subgrupo de 136 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ pacientes con ICUS/ IDUS muestra evidencia de hematopoyesis clonal según lo indica la presencia de mutaciones somáticas en genes relacionados con MDS, llamadas citopenias clonales de importancia indeterminada (CCUS, clonal cytopenias of undetermined significance). Si bien la evolución natural de estas afecciones todavía no se caracteriza del todo, en algunos casos preceden a una enfermedad mieloide maligna y se investiga la utilidad del seguimiento seriado. El análisis cromosómico de células de la médula ósea es crucial; los datos citogenéticos anormales influyen de forma significativa sobre el pronóstico. Incluso en ausencia de displasia morfológica concluyente, existe la posibilidad de realizar un diagnóstico presuntivo de MDS en presencia de anormalidades cromosómicas recurrentes específicas, incluso −5 y −7.29 Alrededor de 50% de los pacientes con MDS tendrán un cariotipo normal según se determina mediante estudio rutinario citogenético de metafase.34 La cariotipificación se debe repetir de forma periódica porque los patrones cromosómicos pueden evolucionar. El análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization) puede proporcionar información más sutil que la cariotipificación sola. Para pacientes más jóvenes se recomienda una prueba de fragilidad cromosómica para anemia de Fanconi, incluso si el examen físico resulta normal. La cariotipificación de matrices de polimorfismo de un solo nucleótido y las pruebas de mutación somática, aunque en la actualidad se usan solo en el entorno de investigación, quizá queden más ampliamente disponibles cuando se aclare la importancia pronóstica de anomalías moleculares específicas. La citometría de flujo tiene utilidad limitada; la enumeración de blastos, crucial para el pronóstico, puede evaluarse mediante estudio morfológico sistemático. No obstante, la citometría de flujo realizada por un experto puede ser altamente específica en el diagnóstico de MDS, y puede ofrecer información fenotípica útil, como PNH o LGL.35 Se necesita tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) para evaluar a pacientes más jóvenes para alotrasplante, y puede proporcionar información predictiva para la capacidad de respuesta a la inmunodepresión. En la clasificación morfológica del MDS se usa el esquema emitido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (tabla 7-2) que incorpora morfología displásica, incluso el recuento de blastos, citopenias e información selecta sobre mutación.29 Tabla 7-2 Clasificación de síndromes mielodisplásicos/neoplasias emitida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) Nombre Sideroblastos en anillo Mieloblastos MDS con displasia de linaje único (MDS-SLD) MDS con displasia de múltiples linajes (MDSMLD) MDS con sideroblastos en anillo (MDS-RS) <15% (<5%)a MO <5%, PB <1%, no hay bastones de Auer MO <5%, PB <1%, no hay bastones de Auer <15% (<5%)a 137 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MDS-RS con displasia de linaje único (MDS-RSSLD) MDS-RS con displasia de linaje múltiple (MDS-RSMLD) MDS con del(5q) aisladab MDS con blastos excesivos (MDS-EB) MDS-EB-1 MDS-EB-2 ≥15% / ≥5%a MO <5%, PB <1%, no hay bastones de Auer ≥15% / ≥5%a MO <5%, PB <1%, no hay bastones de Auer Ninguno o cualquiera MO <5%, PB <1%, no hay bastones de Auer Ninguno o cualquiera MO 5%-9% o PB 2%-4%, no hay bastones de Auer MO 10%-19% o PB 5%-19% o bas-tones de Auer MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de Auer MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de Auer MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de Auer MO <5%, PB = 1%, no hay bastones de Auer Ninguno o cualquiera MDS no clasificable (MDSU) Con 1% de blastos en la sangre Con displasia de línea única y pancitopenia Basado en anormalidad citogenética definitoriac Ninguno o cualquiera Citopenia de la niñez resistente a tratamiento Ninguno Ninguno o cualquiera 15%d MO <5%, PB <2% a Si hay mutación SF3B1. del(5q) sola o con una anormalidad adicional, excepto –7 o del(7q). c Cariotipo complejo (≥3 anormalidades), anormalidades desequilibradas, como –7/del(7q), del(5q)/5t(5q), i(17q)t(17p), –13/del(13q) y del(11q), y anormalidades equilibradas, como t(11;16)(q23.3;p13.3), t(3;21) (q26.2;q22.1) y 5(1;3)(p36.3;q21.2). d Los casos con ≥15% de sideroblastos en anillo, por definición, tienen displasia eritroide importante, y se clasifican como MDS-RS-SLD. MO, médula ósea; MDS, síndromes mielodisplásicos; PB, sangre periférica. Tomada de Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391-2405. b CRITERIOS PRONÓSTICOS Y SUBTIPOS CON RELEVANCIA CLÍNICA La clasificación y el pronóstico exactos de este trastorno muy heterogéneo son necesarios para individualizar la terapia. Se han desarrollado varios modelos pronósticos para estratificar el riesgo de pacientes con MDS: el Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) es el más funcional (tablas 7-3 y 7-4). Derivada de una serie grande de pacientes con MDS que nunca habían recibido tratamiento, la información se combina a partir de estudio citogenético, citopenias y recuento de blastos para generar un puntaje pronóstico que coloca a los pacientes en cinco grupos de riesgo clínico con riesgos que difieren de progresión a leucemia aguda y supervivencia.36 Consulte http://www.mds-foundation.org/ipss-rcalculator. 138 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La edad, la fibrosis de la médula ósea y las mutaciones somáticas (tabla 7-1) no se incluyen en el modelo IPSS-R, pero tienen importancia pronóstica independiente.8 El síndrome 5q- es uno de los varios síndromes de MDS específicos. La deleción de 5q, entre las bandas q31 y q33, está separada en la clasificación de la OMS. Por lo general, 5q- se manifiesta como anemia, con o sin neutropenia leve, y con recuentos de plaquetas preservados o altos. El pronóstico es relativamente bueno. Varias citocinas, factores de crecimiento y sus receptores se encuentran en el locus 5q; la haploinsuficiencia del gen ribosomal RPS14 se ha identificado como en potencia causal. La lenalidomida, un análogo de la talidomida, es en especial eficaz en el síndrome 5q-. El MDS hipocelular, aunque no está categorizado en esquema alguno, puede confundirse fácilmente con anemia aplásica, y los pacientes pueden mostrar respuesta más favorable a la inmunodepresión con globulina antitimocito (ATG, antithymocyte globulin) o alemtuzumab. La leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia) es distinta desde el punto de vista biológico; la OMS ahora la clasifica como una 139 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ neoplasia mielodisplásica/MPN, que se comenta en otros capítulos. El MDS relacionado con terapia (o secundario) es un subtipo importante; constituye alrededor de 15% de los casos en casi todas las series. Este subtipo tiene la tasa de progresión más alta (75%) a leucemia aguda, es difícil de tratar, y es rápidamente mortal. La mayoría de los pacientes tienen anomalías cromosómicas recurrentes: las deleciones en los cromosomas 5 o 7 (o en ambos) ocurren a un intervalo medio de 4-5 años después de la exposición a agentes alquilantes, y las anormalidades de 11q23 se producen en un periodo más corto después de la exposición a inhibidores de la topoisomerasa II. En pacientes que han recibido quimioterapia en dosis altas, con rescate con células progenitoras autólogas, se observa una frecuencia muy alta de MDS relacionado con terapia (hasta 19% a los 10 años), con mayor probabilidad debido a terapia acumulativa previa, en especial con agentes alquilantes, más que al trasplante autólogo en sí. En general, el periodo de supervivencia mediana es de solo nueve meses. El MDS puede asociarse con LGL. Números importantes de T-LGL circulantes deben despertar la sospecha de este síndrome de superposición; el diagnóstico se confirma por un patrón clonal de reordenamiento de gen que codifica para receptor de células T. Los casos de T-LGL/MDS pueden tener respuestas hematológicas a la terapia dirigida contra el componente de T-LGL, como ciclosporina (CsA) o alemtuzumab. El MDS que se presenta durante la niñez o al principio de la adultez (<40 años) es poco común, y debe llevar a evaluación de mutaciones hereditarias/de la línea germinal indicativas de un MDS familiar: anemia de Fanconi, deficiencia de GATA2, enfermedad de telómero (disqueratosis congénita), síndrome de Li Fraumeni (TP53), y mutaciones en RUNX1, CEBPA, ANKRD26, ETV6, SRP72 y DDX41.37 TRATAMIENTOS ESTÁNDAR En las estrategias terapéuticas se combina cuidado de sostén, supresión de la clona de MDS y su progenie leucémica, esfuerzos por mejorar la función de la médula ósea, e intentos curativos con trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell transplantation) alogénico. Nunca se ha mostrado que la quimioterapia citotóxica, incluso la inducción de leucemia, mejore la supervivencia a pesar de que los pacientes alcancen remisión, y en general se considera inútil. El manejo óptimo a menudo requiere la aplicación de alguno de estos métodos, o de todos, de preferencia en el contexto de un protocolo de investigación (tabla 7-5). La precisión diagnóstica y la estratificación de riesgo tienen importancia fundamental en la toma de decisiones terapéuticas para los MDS. Agrupar a los pacientes en estratos de riesgo más bajo contra aquellos de riesgo más alto de acuerdo con el IPSS-R es un paso esencial antes de considerar terapia. Cuidado de sostén Las citopenias son el contribuidor único más importante a la mortalidad. El cuidado 140 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ de sostén para mantener recuentos periféricos adecuados, y para prevenir infecciones o tratarlas, es crucial para el paciente con MDS. Es posible que los adultos mayores no toleren bien la anemia, incluso moderada, sobre todo en presencia de enfermedad cardiopulmonar, y el mantenimiento de cifras de hemoglobina más altas (>9 g/dL) puede mejorar la calidad de vida sin alterar la frecuencia de transfusión. La eliminación de leucocitos de productos de la sangre y las transfusiones de plaquetas de donante único, disminuyen el riesgo de una eventual aloinmunización a plaquetas. Si se adopta un régimen profiláctico, por lo general 10 000/μL es un umbral de transfusión de plaquetas adecuado. El ácido aminocaproico puede ser útil en pacientes resistentes a transfusiones de plaquetas, aunque esto no se ha estudiado en estudios clínicos. Los neutrófilos pueden ser disfuncionales en la MDS. Las infecciones en el entorno de neutropenia deben tratarse con prontitud y de manera enérgica. Con frecuencia se usan factores de crecimiento en el MDS, en las dosis más bajas que permitan mantener una respuesta.38 Las combinaciones de eritropoyetina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colonystimulating factor) son sinérgicas; se observan mejorías hematológicas en 40% de los pacientes con MDS de bajo grado.39 Las combinaciones de factor de crecimiento pueden ser eficaces aun cuando factores individuales no mejoran los recuentos de células sanguíneas. De acuerdo con un modelo predictivo establecido, los pacientes que requieren <2 unidades de eritrocitos por mes y que tienen una concentración sérica de eritropoyetina de <500 U/L, tienen una probabilidad más alta de respuesta (>70%) a la eritropoyetina más G-CSF.39-41 La terapia con eritropoyetina y G-CSF no parece acelerar la progresión leucémica, pero también hay poca evidencia de repercusiones positivas sobre la supervivencia. Los agonistas del receptor de trombopoyetina (etrombopag y romiplostim) han mostrado cierta actividad en estudios clínicos para MDS, pero su uso aún es por completo de investigación.42 La trombopoyetina es activa en la estimulación de células progenitoras y progenitoras hematopoyéticas, y en teoría, de células leucémicas. Por consiguiente, se advierte que estos fármacos no se usen fuera de estudios hasta que pueda establecerse la seguridad. A últimas fechas, el eltrombopag como monoterapia no se asoció con un riesgo aumentado de progresión leucémica cuando se estudió en pacientes con MDS de riesgo más alto,43 y datos preliminares sobre MDS de riesgo más bajo son promisorios. La sobrecarga de hierro es inevitable en pacientes con dependencia prolongada de transfusión de eritrocitos, y la hiperferritinemia (>2 500 ng/mL) se asocia con supervivencia inferior, lo que sugiere que la quelación quizá sea beneficiosa.44 Sin embargo, hay controversias respecto a la terapia con quelación para MDS, porque no se han realizado estudios definitivos que prueben un beneficio. La quelación de hierro debe considerarse en pacientes más jóvenes, que no tienen comorbilidades graves, y que se encuentran en categorías diagnósticas favorables. Tabla 7-5 Estrategias terapéuticas en investigación para síndrome mielodisplásico 141 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Sostén/factores de crecimiento Agonistas del receptor de trombopoyetina (eltrombopag, romiplostim) Objetivo TGF-β (luspatercept, galunisertib) HMA más nuevos HMA oral (SGI-110, CC-486, ASTX727) Inhibidor de HDAC clase I (mocetinostat, panobinostat) Terapias combinadas HMA + ESA, HMA + eltrombopag Lenalidomida + eltrombopag, lenalidomida + ESA Objetivos epigenéticos Inhibidores de IDH1/IDH2 Inhibidores de BET Inhibidores de punto de control inmunitario Inhibidores de PD1, PD-L1 (nivolumab, durvalumab) Inhibidor de CTLA4 (ipilimumab) Inhibidores de transducción de señal Inhibidor de PLK-1 (volasertib) Multicinasa (rigosertib) Inhibidor de EGFR (erlotinib) BET, bromodominio y extraterminal; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; ESA, agentes estimulantes eritropoyéticos; HDAC, histona desacetilasa; HMA, agentes hipometilantes; IDH, isocitrato deshidrogenasa; LSD, desmetilasa específica para lisina 1; PD1, muerte programada 1; PD-L1, ligando de muerte programada 1; PLK-1, cinasa tipo polo 1; TGF-β, factor de crecimiento transformante β. Trasplante de células progenitoras El SCT alogénico es la única terapia curativa, pero se ha subutilizado particularmente en el MDS debido a edad más avanzada del receptor, comorbilidades, y a la falta de disponibilidad de donantes hermanos idénticos en cuanto a HLA. En años recientes, las opciones de SCT para MDS han evolucionado con rapidez, catalizadas por la selección cuidadosa de pacientes por medio de mejor estratificación de riesgo, resultados mejorados con donantes no emparentados o alternos, junto con avances generales en la tecnología y el cuidado de sostén. El acondicionamiento de intensidad reducida (RIC, reduced intensity conditioning) ha extendido mucho la seguridad del trasplante a receptores de edad más avanzada con comorbilidades. Empero, en el estudio fase III 1102 de la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) se ha mostrado que las tasas de recaída son más altas con RIC, y debe reservarse para los pacientes incapaces de recibir intensidad de acondicionamiento completa.45 Es más probable que el trasplante tenga resultado favorable en pacientes más jóvenes, en aquellos con un intervalo más corto entre el diagnóstico y el trasplante, y 142 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ en los que tienen hermanos idénticos en cuanto a HLA.46 En general, los pacientes con riesgo Int-2 o alto según el IPSS se beneficiarían a partir de un trasplante alogénico tan pronto como se identifique un donante, mientras aquellos con riesgo bajo o Int-1 según el IPSS se beneficiarían a partir de la espera hasta la progresión.47 Los resultados en cuanto a supervivencia después de SCT provenientes de donantes no emparentados, compatibles en cuanto a HLA, han sido similares a los de SCT provenientes de hermanos compatibles; la mejora se atribuye en parte al uso de tipificación de HLA de alta resolución para investigar disparidad de HLA en el nivel del alelo.46 Datos provenientes del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) documentan que las tasas de supervivencia disminuyen de manera precipitada en el MDS en etapa avanzada; la supervivencia es de alrededor de 30% para trasplantes de donante tanto emparentado como no emparentado compatible en cuanto a HLA, que es comparable o un poco peor que los resultados del trasplante para un grupo de edad similar con AML. El IPSS también predice recaída y supervivencia; los pacientes con enfermedad de riesgo bajo (riesgo bajo/Int-1 según el IPSS) tienen tasas de recaída significativamente más bajas (13% vs. 43%) y mejor supervivencia libre de enfermedad (55% vs. 28%) que las de pacientes con MDS de alto riesgo.48 Por consiguiente, la decisión de SCT requiere equilibrar la probabilidad de progresión de la enfermedad con la morbilidad y mortalidad propias del procedimiento. Agentes hipometilantes modificadores de enfermedad (inhibidores de la ADN metiltransferasa) Las ADN metiltransferasas funcionan al hipermetilar las regiones promotoras CpG de muchos genes supresores tumorales y disminuir su expresión génica. La hipermetilación es una de las muchas modificaciones epigenéticas que pueden influir sobre la expresión de gen sin cambiar la secuencia de ADN. En la enfermedad maligna (como en el MDS), la hipermetilación adquirida de genes supresores tumorales regula en dirección descendente la expresión, lo cual aumenta el potencial de crecimiento displásico. Los fármacos hipometilantes (HMA, hypomethylating agents) 5-azacitidina y su metabolito activo 5-aza-2’-desoxiazacitidina (decitabina) son inhibidores de la ADN metiltransferasa 1. En dosis bajas, inducen diferenciación celular por medio de efectos sobre la expresión génica, mientras que en dosis más altas estos análogos de la citidina pueden incorporarse hacia el ADN (decitabina) o tanto al ARN como al ADN (azacitidina) para ejercer un efecto citostático directo. La azacitidina está aprobada para uso en pacientes con todos los subtipos de MDS. En un estudio fase III definitivo (Aza-001) se comparó la azacitidina (75 mg/m2/día × 7 días cada cuatro semanas) en contraste con una elección de tres regímenes convencionales (mejor cuidado de sostén, Ara-C en dosis bajas o Ara-C + daunorrubicina) para pacientes entre Int-2 y de alto riesgo según el IPSS.49 Los pacientes se trataron hasta que hubo progresión de la enfermedad. Se observó un beneficio importante en cuanto a supervivencia del tratamiento con azacitidina en comparación con regímenes de cuidado convencional (supervivencia general mediana de 24.5 vs. 15 meses). Se encuentran en proceso estudios clínicos en los que se 143 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ explora la eficacia de la azacitidina por vía oral en MDS.50 La decitabina está aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes Int-1 o de riesgo más alto según el IPSS. A una dosis de 15 mg/m2 administrada por vía intravenosa al paciente hospitalizado, cada 8 horas durante tres días cada seis semanas, en un estudio fase III se demostró una tasa de respuesta general estadísticamente significativa (17% vs. 0%) y mejoría de la calidad de vida en comparación con el cuidado de sostén solo, así como una tendencia estadísticamente insignificante hacia una mejoría tanto en la supervivencia general como en el tiempo hasta la leucemogénesis.51 Un esquema de dosificación ambulatoria alternativo, de 20 mg/m2 administrados por vía intravenosa una vez al día durante cinco días consecutivos cada cuatro semanas, demostró eficacia similar.52 En un estudio subsiguiente realizado por la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), en el que se comparó el programa de dosificación de tres días contra el mejor cuidado de sostén en pacientes con MDS de riesgo intermedio o alto, se demostraron mejorías de la supervivencia libre de progresión y de la transformación hacia AML, aunque con repercusiones nulas sobre la supervivencia general.53 Se encuentra en proceso la optimización de la dosis y del programa de los agentes desmetilantes. Si los pacientes los toleran, deben recibir un periodo de terapia extendido (p. ej., hasta seis ciclos) antes de considerarlos ineficaces. La terapia de mantenimiento es importante, y las respuestas hematológicas no son una precondición para un beneficio en cuanto a supervivencia. Los fármacos desmetilantes ahora deben considerarse la primera línea de tratamiento en pacientes Int-2 y de alto riesgo según el IPSS, que no son candidatos a trasplante, o como un puente hasta el TMO alogénico.54 Si bien los inhibidores de la ADN metiltransferasa (azacitidina y decitabina) representan el estándar de cuidado para pacientes con MDS de alto riesgo inelegibles para trasplante, no todos los pacientes mostrarán respuesta y la mayoría de quienes lo hagan experimentará progresión de la enfermedad en el transcurso de dos años luego de la respuesta.49 En esta situación, el pronóstico es ominoso, sin opción de salvamento estándar definitiva;55 cabe considerar cambiar HMA en ausencia de respuesta o si después de la respuesta inicial hay progresión de la enfermedad, pero este método todavía no se ha validado en números significativos de pacientes.56 Agentes inmunomoduladores e inmunosupresión La lenalidomida es un análogo oral de la talidomida con mucho mayor potencia, seguridad superior, y eficacia establecida en el tratamiento de MDS. La lenalidomida está aprobada para uso en pacientes con anemia dependiente de transfusión y con MDS de riesgo bajo o Int-1 con deleción 5q con o sin otras anomalías citogenéticas. En un estudio clínico de pacientes con MDS que sirve como punto de referencia, se demostraron respuestas rápidas (mediana de tiempo hasta la respuesta de 4.6 semanas), incluso respuesta citogenética e independencia completa de transfusión en 67% de los pacientes con deleción 5q aislada.57 En un estudio fase III aleatorizado 144 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ confirmatorio, en el que se comparó la lenalidomida con el mejor cuidado de sostén en pacientes con MDS de riesgo bajo o Int-1, con deleción 5q, se demostraron resultados similares.58 Un 50% de los pacientes con deleción 5q experimentaron neutropenia o trombocitopenia grado 3 o 4 en etapas tempranas de la evolución del tratamiento. Los pacientes que tuvieron una mayor declinación de plaquetas y neutrófilos mientras recibieron la terapia tuvieron una respuesta aumentada independiente de transfusión, lo que sugiere un efecto citotóxico directo de la lenalidomida específico para la clona con deleción 5q.59 En 50% de los pacientes se observará una recaída clínica y citogenética después de 2-3 años de tratamiento. Un estudio reciente sugiere que puede haber una pequeña población de células progenitoras con deleción 5q, que persiste a pesar de tratamiento con lenalidomida, lo cual explica la tasa de recaída.60 La lenalidomida está indicada en pacientes con MDS de riesgo más bajo, con deleción 5q y dependencia de transfusión. Los pacientes que carecían de deleción 5q demostraron una tasa de respuesta independiente de transfusión de 26%.61 La inmunosupresión con ATG equina (hATG), 40 mg/kg/día × 4 días produce respuestas hematológicas en alrededor de un tercio de los pacientes con MDS de riesgo bajo.62 Los sujetos que tienen menos de 50 años de edad, con duración más corta de dependencia de transfusión de eritrocitos, y que son HLA-DR15+, tienen más probabilidades de mostrar respuesta a la inmunosupresión.63 En un análisis retrospectivo de 129 pacientes con MDS tratados con ATG, CsA o ambas, la edad más joven fue el factor más importante que favoreció la respuesta a la terapia.64 Otros factores favorables que afectaron la respuesta fueron positividad para HLA-DR15 y tratamiento combinado con ATG más CsA. El alemtuzumab es una elección alternativa para terapia inmunosupresora, y se ha mostrado también que mejora los recuentos de sangre e induce remisiones citogenéticas en pacientes con MDS Int-1.65 Tratamientos en investigación En muchos pacientes con MDS los tratamientos estándar fracasan, y deben ser remitidos para estudios clínicos. Las áreas de investigación activa comprenden HNA orales e inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) nuevos, terapia combinada, optimización de la dosificación y de la secuencia de la terapia, terapia dirigida a mutación o inhibidores de punto de control inmunitario (tabla 7-5).66 Algunos fármacos en investigación benefician a subgrupos específicos de pacientes con MDS. El luspatercept y el galunisertib son fármacos capaces de bloquear la activación del factor de crecimiento transformante β —una vía que altera la eritropoyesis—, y datos preliminares son promisorios para pacientes con MDS de riesgo más bajo con sideroblastos en anillo.67,68 RESUMEN Con el advenimiento de la secuenciación genómica de alto rendimiento se ha obtenido nueva información acerca de los aspectos biológicos del MDS. Cuando se 145 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ evalúa a un paciente, es necesario considerar numerosos factores en la decisión de tratar, entre ellos edad, comorbilidades, cariotipo, estado en cuanto a HLA, valoración del pronóstico-riesgo y disponibilidad de donantes hermanos y no emparentados compatibles (fig. 7-2). En pacientes de riesgo bajo con MDS deben probarse factores de crecimiento si su concentración de eritropoyetina es baja. La azacitadina, la decitabina y la lenalidomida persisten como los únicos tres fármacos aprobados por la FDA, pero una amplia variedad de fármacos más nuevos se encuentran en estudios clínicos. La lenalidomida puede usarse en pacientes con deleción 5q, y los HMA se deben preservar para pacientes con MDS de riesgo más alto o como un puente hasta el SCT. El SCT hematopoyético persiste como la única opción para curación, y con mejorías en el cuidado para pacientes de mayor edad en quienes se practicará el trasplante; el límite de edad se ha elevado de manera progresiva. Cuando es posible, siempre debe remitirse a los pacientes a un estudio clínico para definir más la naturaleza heterogénea del MDS, y mejorar las opciones terapéuticas para subgrupos de enfermedad. FIGURA 7-2 Esquema de riesgo ajustado para el manejo de MDS. Cuando se toman decisiones respecto al tratamiento para MDS, es esencial una valoración cuidadosa del pronóstico. La edad y las comorbilidades también influyen sobre las opciones de tratamiento realistas. La 5-azacitidina está aprobada para uso en pacientes con todas las clasificaciones de MDS y puntajes en el IPSS. La decitabina está aprobada para pacientes con puntajes en el IPSS intermedios-1 o más altos. IIPSS, International Prognostic Scoring System; MDS, síndrome mielodisplásico. Referencias 1. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic 146 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. 2008;112:45-52. Cogle CR, Craig BM, Rollison DE, et al. Incidence of the myelodysplastic syndromes using a novel claims-based algorithm: high number of uncaptured cases by cancer registries. Blood. 2011;117:7121-7125. Goldberg SL, Chen E, Corral M, et al. 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La organomegalia es frecuente y muchas veces produce síntomas. También se observan grados variables de hematopoyesis extramedular y transformación leucémica. En 2005, se identificó un marcador diagnóstico importante en las MPN con negatividad del cromosoma Filadelfia; dicho marcador está en la cinasa Janus 2 (JAK2) V617F, una tirosina cinasa de la vía de los transductores de señal activadores de la transcripción Janus (JAK-STAT), la cual es responsable de la transducción de señales del receptor de la eritropoyetina (EPO). La mutación somática en JAK2V617F es una sustitución de valina por fenilalanina en el codón 617 del cromosoma 9; esa mutación está presente en la mayoría de los casos de policitemia vera (PV) y en grados variables en la trombocitosis esencial (ET, essencial thrombocytosis) y la mielofibrosis primaria (PMF, primary myelofibrosis), así como en otras neoplasias malignas mieloides (tabla 8-1).2,3 De forma reciente se identificaron mutaciones del gen que codifica para la calreticulina (CALR) en 15%-35% de los pacientes con ET y PMF,4,5 y mutaciones en el receptor de trombopoyetina MPL en 5% de los pacientes con ET y PMF.6 Las mutaciones en JAK2, CALR y MPL son mutuamente excluyentes, y una de ellas ocurre en un 85% de las MPN.6 En algunos grupos de pacientes con MPN también se han identificado otras mutaciones que afectan a genes como LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 y DNMT3A, aunque su 150 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ importancia patógena aún no es clara. Aunque se han diseñado algoritmos para la PV, la ET y la PMF, el diagnóstico es problemático en algunos casos por una superposición significativa de las manifestaciones hematológicas. Este capítulo se centra en la PV, la ET y la PMF. La leucemia mieloide crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) también se encuentra dentro la categoría de las MPN, pero se analiza en otro capítulo. También se incluye la leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia), aunque la Organización Mundial de la Salud (OMS) la ubica en una categoría nosológica distinta (neoplasias mieloproliferativas/mielodisplásicas).7 POLICITEMIA VERA Vázquez describió la PV por primera vez en 1892. A comienzos del siglo XX, Osler recomendó la flebotomía como tratamiento de la PV, y Dameshek la clasificó como trastorno mieloproliferativo en 1951.1 En 1967, Wasserman organizó el Polycythemia Vera Study Group (PVSG), cuya finalidad era definir la historia natural de la enfermedad y determinar el tratamiento óptimo. FIGURA 8-1 Hematopoyesis en la médula ósea. Baso, basófilos; CBL, leucemia basófila crónica; CEL, leucemia eosinófila crónica; CML, leucemia mieloide crónica; CMML, leucemia mielomonocítica crónica; CNL, leucemia neutrófila crónica; Eos, eosinófilos; ET, trombocitosis esencial; Mono, monocitos; P. vera, policitemia vera; PMN, leucocitos polimorfonucleares. Tabla 8-1 Frecuencia de la mutación JAK2V617Fa Enfermedad Frecuencia (%) Policitemia vera Trombocitosis esencial 96 55 151 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Mielofibrosis primaria Leucemia mielomonocítica crónica Síndromes mielodisplásicos Leucemia mieloide aguda 65 3-9 3-5 <5 a La mutación de JAK2V617F está presente en muchas neoplasias mieloide. Se observa en la mayoría de los pacientes con policitemia vera. Epidemiología La incidencia de la PV es de 2 casos por cada 100 000 habitantes. Se han descrito algunos casos familiares aislados.5 La mediana de edad en la presentación es de 60 años y hay un ligero predominio en los varones. La mediana de supervivencia de la PV sintomática no tratada es de 6 a 18 meses tras el diagnóstico, de 3.5 años para la PV tratada con flebotomía, y de 7-12 años para la PV tratada con mielosupresión. La incidencia de transformación leucémica es de 5%-10% en los primeros 15 años después del diagnóstico. Fisiopatología La PV es un trastorno clonal de células progenitoras con afectación de las tres estirpes mieloides. Algunos estudios indican que la PV afecta también a los linfocitos B. La enfermedad se caracteriza por proliferación eritroide independiente de los factores de crecimiento, que produce elevación de la masa eritrocitaria; el crecimiento de colonias eritroides endógenas in vitro significa que los progenitores generan unidades formadoras de colonias derivadas de eritrocitos y unidades promotoras de brotes eritrocitarios en ausencia de EPO. La PV puede evolucionar desde una fase proliferativa de aumento de la actividad de la médula ósea y esplenomegalia a otra fase de agotamiento, caracterizada por una imagen leucoeritroblástica en el extendido de sangre periférica y hematopoyesis extramedular que produce hepatoesplenomegalia masiva, lo que se conoce como transformación fibrótica. La mutación de JAK2V617F se identificó en 96% de los pacientes con PV. En la ET y la PMF la mutación de JAK2V617F es heterocigota, mientras que en la PV es homocigota.8 En pacientes con PV, una mayor cantidad de alelos mutados para JAK2V617F se asocia a transformación fibrótica y prurito.9 En una pequeña proporción de pacientes con PV que carecen de JAK2V617F hay mutaciones de cambio de marco de lectura o mutaciones puntuales del exón 12 de JAK2. Estos individuos tienen eritrocitosis sin trombocitos ni leucocitosis, concentración sérica de EPO baja e hiperplasia eritroide medular sin alteraciones de los megacariocitos ni de los granulocitos.10,11 Estudios recientes de expresión génica y de establecimiento de perfil mutacional indican que la señalización JAK-STAT desempeña un papel clave en la patogenia de la PV.12 Aunque se han descrito algunos casos de policitemia congénita producida por la expresión anómala de una forma truncada del receptor de la EPO,13 no hay datos que avalen que las mutaciones del receptor de la EPO estén implicadas en la patogenia de la PV. Aún no está claro el significado de las alteraciones del empalme del ARN del 152 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ receptor de la EPO en algunos pacientes con PV.14 En el momento del diagnóstico, 10%-20% de los pacientes con PV tienen una citogenética alterada, con alteraciones como trisomía 8, trisomía 9 y deleción de 20q. La pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 9p24, indetectable en la citogenética habitual, se encuentra en 33% de los pacientes. La frecuencia de alteraciones cromosómicas aumenta con la progresión de la enfermedad.7 Manifestaciones clínicas El aumento de la masa eritrocitaria en la PV puede producir multitud de síntomas y signos clínicos, como los siguientes: Hipertensión Trombosis, venosa o arterial Prurito Eritromelalgia (dolor urente súbito e intenso en las manos o los pies, acompañado habitualmente por coloración rojiza o azulada de la piel) Ulceración de los dedos de manos y pies Artralgias Dolor epigástrico Pérdida de peso Cefalea Debilidad Parestesias Trastornos visuales Vértigo Acúfenos Cianosis con tinte rojizo Plétora conjuntival El prurito agravado por el baño es una característica distintiva de la PV y está presente en casi 50% de los pacientes. La PV es la causa más frecuente de eritromelalgia, que a menudo responde al tratamiento con ácido acetilsalicílico. El incremento del recambio celular en la PV puede causar gota y litiasis renal. Se encuentra esplenomegalia palpable en 70% de los pacientes. En la PV se pueden producir hemorragia y trombosis. Menos de 10% de los pacientes tienen episodios hemorrágicos graves, y la hemorragia es la causa de la muerte de tan sólo 2%-10% de los sujetos con PV. Es posible detectar diversos defectos plaquetarios y enfermedad de von Willebrand adquirida en 33% de los pacientes. Recientemente se reportó un riesgo aumentado de fracturas osteoporóticas en una cohorte de pacientes con PV y ET.15 Los episodios trombóticos (episodios coronarios, accidentes cerebrovasculares, trombosis venosa profunda [TVP], embolia pulmonar [EP], trombosis mesentérica y otros muchos) son una complicación grave de la PV. Probablemente sean secundarias 153 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ a alteraciones de la viscosidad sanguínea, los trombocitos y los leucocitos.16 En múltiples series se ha documentado que la incidencia de trombosis grave es de 34%-39% en el momento del diagnóstico; 66% de los casos son episodios arteriales y un tercio son venosos.16-18 El aumento del riesgo de trombosis se asocia con una edad mayor de 65 años, hematocrito >45%,19 leucocitosis ≥15 ×109/L,20 y antecedentes de trombosis. Los pacientes con riesgo elevado de trombosis y trombocitosis (es decir, adultos mayores y pacientes con antecedentes de trombosis o enfermedad aterosclerótica) deben recibir hidroxicarbamida para reducir el recuento plaquetario hasta <400 000 células/μL.21 Aunque la eritrocitosis distingue a la PV de otras MPN, únicamente 20% de los pacientes con PV tienen inicialmente eritrocitosis aislada, de manera que 40% presentan hiperplasia de las tres estirpes al presentarse la enfermedad. La PV también se puede manifestar con leucocitosis o trombocitosis aislada. Entre las alteraciones de laboratorio se encuentra elevación tanto de la fosfatasa alcalina leucocitaria, la lactato-deshidrogenasa (LDH) y el ácido úrico, como de la vitamina B12 plasmática (en 40% de los pacientes). Debe excluirse también las causas secundarias de la elevación de la masa eritrocitaria. Los hallazgos típicos de la medula ósea en la PV son hipercelularidad, hiperplasia y agregación de megacariocitos atípicos, así como disminución de la tinción de fierro. El riesgo de transformación a leucemia aguda es de 1.5% en los pacientes tratados con flebotomía sola. Los pacientes con PV tienen un riesgo de transformación fibrótica de 10% y 25% a los 10 y 25 años de seguimiento, respectivamente. La transformación fibrótica se caracteriza por la normalización de la masa eritrocitaria asociada con citopenias, esplenomegalia creciente por hematopoyesis extramedular, depósito progresivo de reticulina y fibrosis de la médula ósea con depósito de colágeno. Criterios diagnósticos Los criterios de la OMS para el diagnóstico de PV se basan en las manifestaciones clínicas y de laboratorio (tabla 8-2).7 La biopsia de médula ósea no es obligatoria para el diagnóstico de PV en un paciente que, por lo demás, cumple los criterios de la OMS. En las directrices de 2016 de dicha organización, la elevación de la masa eritrocitaria no es un requisito absoluto para el diagnóstico, mientras que se puede utilizar la mutación de JAK2V617F u otra similar del axón 12 para el diagnóstico de PV. Aunque la eritrocitosis distingue esta MPN del resto, no todos los pacientes con PV tienen elevación del hematocrito, y no en todos los casos con elevación del hematocrito hay PV. Si bien la deshidratación puede producir una elevación espuria del hematocrito, que causa eritrocitosis manifiesta, un hematocrito mayor de 60% en hombres y de 55% en mujeres suele ser producido por la elevación de la masa eritrocitaria. Por el contrario, la eritrocitosis puede estar enmascarada por la expansión del volumen plasmático secundaria a esplenomegalia o por una hemorragia oculta. La ferropenia también puede reducir el hematocrito en pacientes con PV. También debe excluirse la eritrocitosis secundaria causada por elevación de la EPO plasmática. 154 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La tabla 8-3 menciona enfermedades asociadas con una producción fisiológicamente adecuada de EPO causada por hipoxemia, junto a aquellas vinculadas con una producción excesiva de EPO, todas las cuales dan lugar a eritrocitosis. Los estudios de laboratorio que pueden ser útiles para evaluar la eritrocitosis son los siguientes: Gasometría arterial Estudios del fierro Concentración sérica de EPO Pruebas de funcionamiento hepático y renal Ecografía o tomografía computarizada (TC) abdominales Aspirado y biopsia de médula ósea Masa eritrocitaria La tabla 8-4 muestra los hallazgos clínicos y de laboratorio, además de la presencia de mutaciones de JAK2, que pueden ser útiles para distinguir la policitemia secundaria de la PV. En la actualidad se investiga la determinación del perfil de expresión génica y el análisis mutacional para discriminar la PV de la policitemia secundaria.22,23 Por ejemplo, un método basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para detectar la sobrexpresión del ARNm de PRV1 (CD177) en los granulocitos periféricos es positivo en la mayoría de los pacientes con PV, pero no en la eritrocitosis secundaria.24 Se han descrito reducciones de las concentraciones del receptor de trombopoyetina (TPO) (c-MPL) en los megacariocitos y los trombocitos de la PV, así como en algunos pacientes con ET y PMF. La producción in vitro de colonias eritroides endógenas se observa en la PV, pero no en la eritrocitosis secundaria.25 Cuando no es posible hacer un diagnóstico definitivo, la evaluación de laboratorio se debe repetir en tres meses. 155 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Estadificación y datos pronósticos En la PV no tratada la mediana de supervivencia es de tan solo 6-18 meses; la mayoría de las veces la muerte se produce por trombosis. Una edad superior a 65 años e historia de trombosis son los principales factores de riesgo de trombosis.21 Otras causas de mortalidad son la evolución a leucemia aguda y la transformación fibrótica. 156 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tratamiento Los objetivos del tratamiento son los siguientes: 1) aliviar los síntomas clínicos debidos a la elevación de la masa eritrocitaria; 2) reducir el riesgo de trombosis, y 3) ralentizar o prevenir la transformación leucémica. Se debe sopesar la eficacia de los tratamientos con sus efectos tóxicos. Tabla 8-3 Situaciones relacionadas con la producción de eritropoyetina Producción excesiva de EPO secundaria a hipoxia Neumopatía Altitud elevada Tabaquismo (carboxihemoglobina) Cardiopatía cianótica Metahemoglobinemia Hemoglobina con elevada afinidad por el oxígeno Cobalto Producción excesiva de EPO Tumores: renales, cerebrales, hepatoma, fibroides uterinos, feocromocitoma Estenosis arterial renal Neonatal Secreción inadecuada de EPO Síndrome de Bartter Quistes renales, hidronefrosis Otras causas Hipersensibilidad del receptor de la EPO Eritrocitosis congénita Tratamiento con andrógenos Tumores suprarrenales Autotransfusión (dopaje sanguíneo), autoinyección de EPO Policitemia veraa aLa concentración de EPO en la PV puede ser baja o normal; las concentraciones elevadas de EPO no son compatibles con PV. EPO, eritropoyetiva; PV, policitemia vera. 157 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El PVSG internacional empezó a organizar extensos estudios aleatorizados en 1967. Los pacientes fueron asignados al azar a flebotomía, clorambucilo o P32. La incidencia de trombosis en los sujetos tratados con flebotomía sola fue de 37.2%, significativamente mayor que en los tratados con clorambucilo o P32; sin embargo, se presentó un número elevado de muertes secundarias a leucemia en los grupos de clorambucilo y P32. En el estudio PVSG08, se observó que la hidroxicarbamida redujo de forma significativa el riesgo de trombosis en comparación con la flebotomía sola, pero los pacientes que recibieron hidrocarbamida mostraron una tendencia ascendente de riesgo de transformación leucémica. En el estudio European Collaboration on Low-Dose Aspirin in PV (ECLAP) se siguió a una cohorte de 518 pacientes con PV sin contraindicación al tratamiento con ácido acetilsalicílico, que se les administró en dosis baja y se realizaron flebotomías; en comparación con los controles, la trombosis grave se redujo en 60% en esta cohorte, sin aumento significativo de la hemorragia.20 El tratamiento de la PV se basa en el riesgo de complicaciones hemorrágicas. A continuación, se presenta el esquema actual de la estratificación del riesgo: Riesgo bajo Edad <60 años Sin antecedentes de trombosis Riesgo bajo con trombocitosis extrema Riesgo bajo con recuento plaquetario >1 000 000/μL Riesgo elevado 158 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Edad ≥60 años Antecedentes de trombosis La flebotomía es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes. El hematocrito se debe mantener en <45% en hombres, <42% en mujeres y <37% al final del embarazo. Además, en los pacientes de 60 años o más se recomienda la mielosupresión para reducir el riesgo de trombosis. Paradójicamente, el inicio de la flebotomía se asocia de manera transitoria al aumento del riesgo de trombosis, que es mayor en los adultos mayores. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó ruxolitinib, un inhibidor de la cinasa Janus para tratar a pacientes con PV que son resistentes a la hidroxiurea.26 También se ha utilizado interferón α para la citorreducción en pacientes jóvenes y durante el embarazo. Se puede utilizar busulfano o P32 en adultos mayores que no toleran la hidroxicarbamida o ruxolitinib. En la figura 8-2 se muestra un algoritmo terapéutico propuesto. Quizá se requieran tratamientos adicionales para otras complicaciones relacionadas con la PV. El ácido acetilsalicílico en dosis baja parece ser eficaz para aliviar las secuelas microvasculares, como cefalea, vértigo, trastornos visuales, parestesias distales y eritromelalgia. Un proyecto multicéntrico (estudio ECLAP),14,27 investigó sobre la seguridad y los efectos beneficiosos en la PV del ácido acetilsalicílico en dosis baja, se redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y mortalidad total; no obstante, el tratamiento aumentó de manera no significativa la hemorragia grave. No se debe administrar ácido acetilsalicílico a pacientes con antecedentes de hemorragia. En todos los pacientes con PV con trombocitosis extrema (>1 000 000 trombocitos/μL) se debe buscar el síndrome de von Willebrand adquirido mediante la medición de la actividad del cofactor de la ristocetina, y se debe evitar el ácido acetilsalicílico en pacientes cuyas concentraciones de cofactor de ristocetina sean menores de 30%. El prurito ocurre en 40%-50% de los pacientes con PV. Dos medidas terapéuticas de eficacia variable son la reducción de la temperatura del agua y el uso de antihistamínicos. Otros fármacos de eficacia incierta para estos síntomas son la colestiramina, psoraleno más rayos ultravioleta A (PUVA) e interferón α. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, la paroxetina (20 mg/día) y la fluoxetina (10 mg/día) producen alivio en muchos pacientes que padecen prurito.28 Los pacientes con PV que se someten a cirugía tienen un riesgo elevado de complicaciones posoperatorias. Las cirugías programadas se deben posponer hasta que el hematocrito se haya mantenido normal durante más de dos meses. La transformación fibrótica se produce, en promedio, 10 años después del diagnóstico inicial, y está precedida por citopenias y esplenomegalia. La hidroxicarbamida y el interferón α pueden aliviar las citopenias secundarias a esplenomegalia. Aunque la esplenectomía produce cierto alivio de estos síntomas, suele complicarse con hepatomegalia secundaria a hematopoyesis extramedular. Por lo general, la irradiación esplénica en dosis bajas produce alivio solo a corto plazo. 159 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 8-2 Algoritmo terapéutico de la policitemia vera. Los objetivos de hematocrito con la flebotomía son <45% en hombres, <42% en mujeres y <37% en el tercer trimestre del embarazo. a El trasplante alogénico de células progenitoras (hematopoloyéticas) aún es una opción en la PV avanzada y puede ser curativa. Los resultados son más favorables en los pacientes con transformación fibrótica trasplantados en quienes la enfermedad ha evolucionado a leucemia aguda.29 TROMBOCITOSIS ESENCIAL La ET fue descrita por primera vez por Epstein y Goedel en 1934, y se denominó trombocitemia hemorrágica. Dameshek la clasificó como uno de los padecimientos mieloproliferativos en 1951. Epidemiología Se calcula que la incidencia anual de la ET es de 1-2.5 casos por cada 100 000 personas. La mayoría de los pacientes tienen entre 50 y 60 años al momento de la presentación, y no hay predilección en cuanto a sexo. Se produce un segundo pico hacia los 30 años de edad, en cuyo caso las mujeres están afectadas con mayor frecuencia que los varones, con un cociente de 1.5-2:1. La mediana de la supervivencia en la ET es >10 años.7 La mayoría de los pacientes con ET tienen una esperanza de vida normal, sin complicaciones relacionadas con la enfermedad. Se desconoce la causa de este padecimiento. 160 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Fisiopatología Aunque tradicionalmente se ha descrito la ET como una alteración clonal, estudios de inactivación del cromosoma X sugieren hematopoyesis policlonal en algunos casos.30 La mutación de JAK2V617F se encuentra en 55% de los casos; esta mutación se asocia a la elevación de la hemoglobina y del recuento de neutrófilos, una menor concentración de EPO y un aumento de la progresión a policitemia.31 En 20%-25% de los pacientes con ET hay mutaciones somáticas en el gen CALR,6 en tanto que 5% de los pacientes presentan una mutación en el gen que codifica el receptor de la TPO (c-MPL 515). Los sujetos con ET tienden a tener concentraciones de TPO normales a elevadas, y muchos presentan concentraciones bajas de receptor de TPO (c-MPL).32 La frecuencia de alteraciones citogenéticas clonales en la ET es de un 5%. Manifestaciones clínicas Hasta la mitad de los pacientes permanecen asintomáticos en la presentación y se producen síntomas vasomotores en aproximadamente 40%; entre ellos se cuentan alteraciones visuales, mareo, cefaleas, palpitaciones, dolor torácico atípico, eritromelalgia, livedo reticularis y parestesias acrales. Ocurre trombocitosis en 15% de los casos en la presentación, así como en 10%-20% durante el transcurso de la enfermedad. Los episodios trombóticos asociados son TVP y EP, isquemia digital, trombosis de la vena porta e isquemia cerebrovascular y coronaria. Entre 5%-10% de los pacientes experimenta hemorragia grave durante la evolución de la enfermedad. Otras enfermedades asociadas son los abortos recurrentes en el primer trimestre, con una frecuencia mayor que en la población no enferma, y la esplenomegalia palpable, que está presente en menos de 50% de los pacientes. El riesgo de transformación leucémica es bajo en la primera década después del diagnóstico, aunque aumenta con cada década posterior, si bien en conjunto es menor que en otras MPN. Estudio diagnóstico La ET se caracteriza por trombocitosis no reactiva persistente. En la tabla 8-2 se muestran los criterios diagnósticos emitidos por la OMS en 2016, y una actualización reciente de estos criterios comprende la inclusión de mutaciones de CALR y MPL como criterios diagnósticos, y la distinción entre ET y PMF prefibrótica.7 El diagnóstico diferencial para ET incluye trombocitosis reactiva y otras MPN, así como enfermedades mieloides crónicas. A continuación se enumeran causas de trombocitosis distintas a la ET: Asplenia Hemorragia aguda Infecciones Hemólisis Rebote tras trombocitopenia Cáncer Estados inflamatorios (infección, padecimientos del colágeno vascular) 161 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Ferropenia Embarazo MPN (note que la mayoría de las MPN pueden manifestarse con trombocitosis aislada) A menudo, una anamnesis cuidadosa del paciente excluirá trombocitosis reactiva. Además del análisis mutacional de JAK2, CALR y MPL, entre las pruebas de laboratorio que facilitan el diagnóstico están las siguientes: Estudios del hierro para excluir ferropenia. Proteína C reactiva (CRP, C reactive protein), velocidad de sedimentación globular y fibrinógeno para descartar un proceso inflamatorio o maligno oculto. Frotis sanguíneo: los cuerpos de Howell-Jolly indican asplenia anatómica o funcional. Morfología de la médula ósea. Citogenética, incluidas la hibridación in situ floreciente (FISH, fluorescence in situ hybridization) o la PCR para detectar el gen de fusión BCR/ABL, a fin de excluir la presencia de CML. Se puede observar una disminución de la expresión de c-MPL en los megacariocitos, con un aumento de la expresión de PRV1 en los granulocitos y un incremento de la formación de colonias eritroides endógenas, tanto en la PV como en la ET, por lo que estas alteraciones no permiten distinguir entre estos padecimientos.33 Cuando no es posible llegar a un diagnóstico definitivo inicialmente, la evaluación periódica posterior puede ser reveladora. Tratamiento La decisión de tratar se debe basar en la evaluación del riesgo, porque la esperanza de vida en esta enfermedad es casi normal. Los individuos de riesgo elevado son aquellos de al menos 60 años de edad y quienes presentan antecedentes de trombosis. Los de riesgo bajo son menores de 60 años, sin antecedentes de trombosis y pueden tener trombocitosis extrema (recuento plaquetario >1 000 000/μL). La elección del tratamiento se basa en la eficacia y la toxicidad.21 Las opciones terapéuticas disponibles son la reducción mecánica de los recuentos mediante trombocitoféresis (en situaciones graves), los fármacos mielodepresores (alquilantes, hidroxicarbamida o fósforo radiactivo), moduladores de la maduración (interferón α o anagrelida) o antiagregantes plaquetarios (tabla 8-5).34,35 El tratamiento se debe centrar en un objetivo de recuento plaquetario <400 000/μL. El algoritmo terapéutico de la ET se muestran en la tabla 8-6. Todos los pacientes mayores de 60 años tienen riesgo elevado. En todos los casos de ET con trombocitosis extrema (>1 000 000 de plaquetas/ μL) se debe realizar un estudio para descartar el síndrome de von Willebrand adquirido, mediante el nivel de actividad del cofactor de la ristocetina. Es factible utilizar ácido acetilsalicílico en dosis bajas si la concentración del cofactor de ristocetina es mayor de 30%. Se debe tratar con 162 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ interferón α a las mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, de acuerdo con datos anecdóticos sobre la seguridad en el embarazo. Se debe observar a los pacientes de riesgo bajo (con o sin trombocitosis extrema) y no se les debe administrar tratamiento citorreductor salvo que presenten características de riesgo elevado. El tratamiento citorreductor debe administrarse a pacientes de riesgo elevado. La hidroxicarbamida suele ser la primera elección en individuos de riesgo elevado, y se utilizan interferón α o busulfano como segunda línea. Al igual que en la PV, el ácido acetilsalicílico en dosis bajas es seguro e incluso puede reducir las complicaciones trombóticas en pacientes que no tienen un riesgo significativo de hemorragia.35,36 El ácido acetilsalicílico es eficaz al tratar los síntomas vasomotores; está contraindicado en pacientes que han tenido episodios hemorrágicos y en los que tienen síndrome de von Willebrand adquirido. En general, se evitan los fármacos alquilantes debido al riesgo de leucemia, aunque son útiles en personas muy mayores cuyas comorbilidades les impiden tolerar otros tratamientos. La hidroxicarbamida reduce las complicaciones trombóticas en pacientes con 21 ET, aunque puede producir mielodepresión. Aún existen dudas sobre su potencial leucemógeno al no haber estudios clínicos aleatorizados y controlados. La hidroxicarbamida está contraindicada en mujeres en edad fértil. La anagrelida actúa interfiriendo en la maduración plaquetaria, aunque se asocia a efectos tóxicos como retención de líquido, cefalea y palpitaciones, y es mucho más costosa que la hidroxicarbamida. La mayoría de los efectos adversos aparecen 2-4 semanas después del inicio del tratamiento, por lo que es prudente aumentar la dosis lentamente. Debe evitarse la anagrelida en pacientes con comorbilidades cardiovasculares debido a su perfil de efectos adversos. En un estudio aleatorizado en el que se administró a los pacientes ácido acetilsalicílico junto a hidroxicarbamida o anagrelida, hubo una menor incidencia de tromboembolia venosa en el grupo de la anagrelida, aunque sí se observó un aumento de la incidencia de trombosis arterial, hemorragia y fibrosis medular.37 El interferón α es efectivo para reducir la cuenta plaquetaria, aunque se asocia con efectos adversos significativos, como síntomas seudogripales y depresión. La trombocitaféresis se utiliza en la trombosis como tratamiento urgente cuando es necesaria una reducción rápida de la cuenta plaquetaria. Se debe aconsejar a todos los pacientes con ET que eviten el tabaco y los antinflamatorios no esteroides. MIELOFIBROSIS PRIMARIA Hueck37a describió por primera vez la PMF en 1879, y Dameshek fue el primero en incluirla en el grupo de las enfermedades mieloproliferativas en 1951.1 Epidemiología 163 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La incidencia anual de PMF es de 0.5-1.5 casos por cada 100 000 habitantes. La mediana de edad en la presentación es de 67 años. El cociente de hombres:mujeres es 1:1. La PMF es la MPN que peor pronóstico tiene, con una mediana de supervivencia de 3-5 años. No se conoce la etiología de la enfermedad, aunque se ha descrito una alteración familiar en algunas familias.7 Se observó una elevada incidencia de PMF en personas expuestas a la radiación en Hiroshima. La PMF que se produce después de una PV o una ET se denomina mielofibrosis pospolicitémica o mielofibrosis postrombocitémica, respectivamente. La PMF que aparece sin trastornos previos se conoce como mielofibrosis primaria. Fisiopatología La PMF se caracteriza por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular. Los fibroblastos medulares de la PMF no proceden del clon anómalo. Las concentraciones elevadas del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet derived growth factor), factor de crecimiento transformante β y otras citocinas producidas por los megacariocitos pueden contribuir a la fibrosis medular. Se observan alteraciones citogenéticas en un 50% de los pacientes, entre ellas 13q, 20q, 12p, trisomía 8 y trisomía 9. Son típicas las concentraciones circulantes elevadas de células CD34+ y de células formadoras de colonias hematopoyéticas en pacientes con PMF, y al parecer se correlacionan con la magnitud de la mieloproliferación.38 164 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 8-6 Algoritmo terapéutico en la trombocitosis esencial Riesgo bajo: tratamiento con ácido acetilsalicílico en dosis bajas Riesgo bajo con trombocitosis extrema: ácido acetilsalicílico en dosis bajas en pacientes en quienes se ha descartado síndrome de von Willebrand 165 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Riesgo elevado: ácido acetilsalicílico en dosis bajas y tratamiento citorreductor La mutación de JAK2V617F se encuentra en 65% de los casos, y la mutación de CALR en 20%-25% de los pacientes con PMF. La mutación MPL 515, que también se ha identificado en la ET, está presente en un 5% de los casos. Otras mutaciones somáticas que se investigan hoy afectan a los genes LNK, TET2, ASXL1, IDH1/IDH2, EZH2, DNMT3A, CBL, IKZF1, TP53 y SF3B1.21 Manifestaciones clínicas Aproximadamente un tercio de los pacientes no presentan síntomas en el momento del diagnóstico. Los síntomas iniciales son fatiga intensa, síntomas de anemia, molestia abdominal, saciedad temprana o diarrea producida por esplenomegalia, hemorragia, pérdida de peso y edema periférico. Los síntomas constitucionales de fiebre y diaforesis nocturna son frecuentes durante la evolución de la enfermedad. La esplenomegalia es frecuente en la PMF y puede ser intensa. Quizá se produzca dolor episódico en el cuadrante superior izquierdo por la aparición de infartos esplénicos. Se encuentra hepatomegalia palpable en la mayoría de los casos y se ha observado hematopoyesis extramedular en casi cualquier órgano. Entre las alteraciones de laboratorio que se observan en pacientes con PMF puede haber leucocitosis o leucopenia, y trombocitosis o trombocitopenia. El frotis sanguíneo clásico muestra leucoeritroblastosis, aunque los hallazgos morfológicos de la médula ósea varían desde fibrosis leve hasta fibrosis grave.39 La osteosclerosis y la periostitis quizá produzcan dolor óseo intenso. Habitualmente se detectan elevaciones de LDH, vitamina B12 plasmática y fosfatasa alcalina. La transformación a leucemia aguda se produce en un 20% de los pacientes en la primera década tras el diagnóstico. Estudio diagnóstico Los criterios diagnósticos de la OMS de 2016 para la PMF se listan en la tabla 8-2. Muchas veces no se puede obtener aspirado de la medula ósea, lo que se denomina “punción seca”. El frotis de sangre periférica clásico muestra células en lágrimas, eritrocitos nucleados y precursores de granulocitos (leucoeritroblastosis); sin embargo, otros procesos medulares infiltrantes pueden producir un cuadro similar y deben excluirse (tabla 8-7). La ausencia de esplenomegalia debe hacer dudar del diagnóstico de PMF. Muchas enfermedades benignas y malignas tienen manifestaciones similares a las de la PMF, entre ellas: cáncer metastásico, enfermedad granulomatosa, enfermedad del tejido conjuntivo, linfoma, mastocitosis sistémica, síndrome hipereosinófilo y otros trastornos mieloides. Tanto la ET como la PV se pueden transformar en PMF. Se debe realizar un estudio citogenético y un análisis mediante FISH o PCR para detectar el gen de fusión BCR/ABL, a fin de excluir CML fibrótica. Estadificación y datos pronósticos La PMF a menudo avanza hasta insuficiencia medular. Los datos asociados con la disminución de la supervivencia son los siguientes: 166 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Edad avanzada Síntomas hipercatabólicos* Anemia (hemoglobina <10 g/dL)** Leucopenia (recuento leucocitario <4 000/mm3)** Leucocitosis (recuento leucocitario >30 000/mm3) Citogenética anómala, o presencia de precursores de granulocitos o blastos circulantes* (Puede ser una indicación de *esplenectomía o de **trasplante) La irradiación esplénica puede producir una mejoría transitoria en pacientes con síntomas atribuibles a la organomegalia que no sean candidatos a cirugía. La mediana de supervivencia en pacientes de riesgo elevado es menor de dos años, mientras que aquellos con datos de riesgo bajo tienen medianas de supervivencia superiores a 10 años. Puede producirse la progresión hasta leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) en hasta 30% de los pacientes, y se cree que esto es más frecuente después de la esplenectomía. Tabla 8-7 Causas de fibrosis medular No hematológicas Hematológicas Infecciones TB Leishmaniosis Histoplasmosis VIH Enfermedad del tejido conjuntivo Osteodistrofia renal Cáncer metastásico Deficiencia de vitamina D Hipotiroidismo Hipertiroidismo Enfermedad de Paget Enfermedad de Gaucher Enfermedades mieloproliferativas: ET, PV, MMM Síndrome hipereosinófilo Mastocitosis sistémica CML AML-M7 MDS Mieloma múltiple Tricoleucemia Linfoma ALL Síndrome de las plaquetas grises ALL, leucemia linfocítica aguda; AML-M7, leucemia megacariocítica aguda; CML, leucemia mieloide crónica; ET, trombocitosis esencial; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; MDS, síndrome mielodisplásico; MMM, mielofibrosis con metaplasia mieloide; PV, policitemia vera; TB, tuberculosis. Se han elaborado diversos sistemas de puntuación pronósticos para la PMF. La International Prognostic Scoring Scale (IPSS), elaborada por el International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment, se basa en cinco datos pronósticos adversos que se han encontrado en el análisis multivariado: presencia de síntomas constitucionales, edad >65 años, hemoglobina <10 g/dL, recuento leucocitario >25 000/μL y blastos circulantes ≥1%.40 A cada categoría se le asigna un punto, y los pacientes con cero (riesgo bajo), 1 (riesgo intermedio 1), 2 (riesgo intermedio 2) o ≥3 puntos (riesgo elevado) en la presentación tuvieron medianas de supervivencia de 135, 95, 48 y 27 meses, respectivamente. Se ha elaborado una 167 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ puntuación IPSS dinámica (DIPSS) que puede utilizarse en cualquier momento durante la evolución de la enfermedad, y un sistema de puntuación más reciente denominado DIPSS-plus incorpora los factores previos más el recuento plaquetario, la necesidad de transfusiones de eritrocitos y el cariotipo desfavorable.41 Tratamiento El tratamiento de la PMF es, en gran medida, paliativo. Un 30% de los pacientes con anemia mejorarán con una combinación de andrógenos (oximetolona 50 mg 4 veces al día o fluoximesterona 10 mg 3 veces al día) y prednisona (30 mg/día). Las respuestas suelen tener una duración corta. La mayoría de veces la EPO es ineficaz. En pacientes con pronóstico más favorable que precisan transfusiones por anemia sintomática está justificado el inicio temprano de tratamiento quelante. Se puede utilizar hidroxicarbamida, busulfano, interferón o melfalán para controlar la trombocitosis, leucocitosis u organomegalia. En la PMF se utilizan dosis de hidroxicarbamida menores que en la ET y la PV (se comienza con 20-30 mg/kg 2 o 3 veces a la semana). Ninguno de estos fármacos permite prevenir la progresión de la enfermedad ni mejora la supervivencia. La anagrelida y el imatinib no son eficaces. La talidomida y la prednisona en ocasiones son útiles para tratar la anemia y es factible utilizar lenalidomida si hay deleción de 5q.42 Los inhibidores de JAK2 han producido una reducción significativa del tamaño del bazo y han aliviado los síntomas en algunos pacientes. Se aprobó el inhibidor de JAK2 ruxolitinib para el tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio y elevado, y datos recientes indican que tiene repercusiones favorables sobre la evolución natural de la PMF, aunque no es una terapia curativa.43 Hoy día se llevan a cabo estudios con inhibidores de cinasas de mTOR e inhibidores de los proteosomas. El alotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas es todavía el único tratamiento con posibilidad de curación en pacientes con PMF.44 Aún se debate la utilidad de la esplenectomía antes del trasplante. Las preocupaciones sobre el fallo del injerto por la fibrosis medular no están justificadas y, de hecho, el éxito del trasplante se asocia a la resolución de la fibrosis medular. En estudios cooperativos multicéntricos tanto europeos como de una institución de Seattle, la supervivencia total después del trasplante mieloablativo fue de 60%. Se estudia también el acondicionamiento de intensidad reducida en adultos mayores y en otros pacientes que no son candidatos a protocolos mieloablativos. LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA Epidemiología Se estima que la incidencia anual de la CMML es de 4 casos por cada 100 000 habitantes, con predominio masculino de 1.5-3:1. La mediana de edad en la presentación es de 70 años. Se estima que la mediana de supervivencia es de 12-18 meses. Se desconoce la causa de la enfermedad. 168 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Fisiopatología La clasificación de la OMS engloba la CMML en la categoría de trastornos mielodisplásicos/mieloproliferativos,7 lo cual es adecuado porque en esta enfermedad las células de la médula ósea muestran rasgos displásicos y también hay muchas características de mieloproliferación. El bazo, el hígado y los ganglios linfáticos son las localizaciones más frecuentes de la enfermedad extramedular. Se detectan alteraciones citogenéticas clonales en 20%-40% de los casos de CMML; entre ellas, se han descrito trisomía 8, deleción de 7q y translocaciones que afectan a 5q31-35; estas últimas activan el receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-β, platelet derived growth factor receptor β) y se asocian a eosinofilia.7,45,46 El análisis del espectro de mutaciones ha mostrado la heterogeneidad de la CMML, con diversas mutaciones de TET2, ASXL1, CBL, IDH1/2, KRAS, NRAS, JAK2V617F, UTX, DNMT3A y EZH2.47 Una o más de estas mutaciones están presentes en 86% de los pacientes con CMML,47 y las mutaciones en ASXL1, SRSF2, CBL e IDH2 predicen una supervivencia menor.48 Manifestaciones clínicas La CMML suele manifestarse con astenia, fiebre, pérdida de peso o diaforesis nocturna. Hay riesgo de infección por la neutropenia y de hemorragia secundaria a la trombocitopenia. En un 50% de los pacientes el recuento leucocitario en la presentación puede ser normal o estar reducido, mientras que en el resto está elevado. En todos los casos hay monocitosis persistente en la sangre periférica, que es el dato definitorio de la enfermedad. Se produce evolución a leucemia aguda en 15%-30% de los casos.49 Estudio diagnóstico Los criterios diagnósticos de la OMS son los siguientes:7 Monocitosis persistente en la sangre periférica (>1 × 109/L); los monocitos explican al menos 10% de la cuenta total de leucocitos durante >3 meses No satisfacen los criterios de la OMS para BCR-ABL1+ CML, PMF, PV o ET Falta de evidencia PDGFRA, PDGFRB o del reajuste de FGFR1 o PCM1-JAK2 Menos de 20% de blastocitos en sangre o médula ósea Displasia de una o más líneas mieloides Alteración citogenética clonal Si no hay displasia, es factible hacer el diagnóstico cuando haya una alteración clonal sin ninguna otra causa de monocitosis. Estadificación y datos pronósticos De acuerdo con el recuento leucocitario en sangre periférica, el grupo francésestadunidense-británico (FAB) propuso la división de la CMML en una forma displásica y otra proliferativa, con un recuento leucocítico mayor de 13 000/mm3. Los 169 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ intentos de evaluar la utilidad pronóstica de estas distinciones han ofrecido resultados dispares. El análisis reciente de la CMML diagnosticada con la clasificación del grupo FAB identificó que los siguientes factores se asociaban de forma independiente a una supervivencia menor: hemoglobina <12 g/dL; recuento de linfocitos >2 500/mm3; recuento de blastocitos medulares ≥10% y presencia de células mieloides inmaduras circulantes. La mediana de supervivencia fue de 12 meses.50 En un estudio reciente con 414 pacientes se descubrió que un cariotipo alterado se asociaba a una menor supervivencia total y a un mayor riesgo de transformación leucémica. La categoría de riesgo bajo incluyó el cariotipo normal o la pérdida del cromosoma Y como alteración única; los pacientes de riesgo elevado tenían trisomía 8, alteraciones del cromosoma 7 o cariotipo complejo. Todas las demás alteraciones presentaban un riesgo intermedio. La supervivencia total a cinco años en los pacientes con citogenética de riesgo bajo, intermedio y elevado fue de 35%, 26% y 4%, respectivamente.51 De modo similar, la presencia de mutaciones en ASXL1 confiere un pronóstico ominoso, y un nuevo puntaje pronóstico, que incluye edad, hemoglobina, recuentos leucocitario y plaquetario y estado en cuanto a ASXL1, parece ser más predictivo de los resultados clínicos que los puntajes previos.48 Tratamiento Todos los abordajes terapéuticos son experimentales, y ninguno ha modificado de forma eficaz la evolución natural de la enfermedad. Es difícil evaluar las respuestas al tratamiento de los pacientes con CMML porque, históricamente, han sido agrupados dentro de los síndromes mielodisplásicos. Se han utilizado factores de crecimiento para tratar las citopenias, así como quimioterapia en dosis bajas durante la fase preleucémica. La hidroxicarbamida es eficaz para controlar los recuentos celulares en la fase proliferativa. Aunque muchos pacientes responden inicialmente a la quimioterapia, las respuestas completas son escasas y las remisiones, por lo general, breves. Diversos fármacos quimioterápicos administrados en dosis bajas, como citarabina, topotecán, fludarabina, idarubicina oral y etopósido oral, son poco eficaces en la modificación de las tasas de supervivencia a largo plazo. El mesilato de imatinib es eficaz en los pacientes con CMML y translocaciones del gen de PDGFRβ, que son poco frecuentes.52,53 Los fármacos hipometilantes pueden inducir remisiones completas o parciales en algunos grupos. 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Blood. 2002;100:1088-1091. 172 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Los neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares (PMN) miden 5 μm de diámetro y tienen un núcleo multilobulado distintivo y muchos gránulos pequeños. La maduración de los neutrófilos comienza con los mieloblastos en la médula ósea. Éstos se diferencian en promielocitos caracterizados por la aparición de gránulos primarios (azurófilos) que contienen mieloperoxidasa (MPO), seguida por la diferenciación en mielocitos, que se caracterizan por la formación de gránulos secundarios que contienen lactoferrina y gelatinasa, y que pasan por las fases de metamielocitos, bandas y, por último, neutrófilos maduros. De forma típica, este proceso toma 10-14 días, aunque quizá se acelere cuando hay una infección, dando lugar, en algunos casos, a formas que retienen numerosos gránulos azurófilos grandes (granulación tóxica). Cuando los neutrófilos maduros salen de la médula ósea, permanecen en la circulación durante aproximadamente 6-12 h. En los focos de infección o inflamación, los neutrófilos se adhieren a las células endoteliales de las vénulas poscapilares y migran entre dichas células para salir de los vasos sanguíneos hacia los tejidos, donde permanecen durante 1-3 días. Si no hay infección manifiesta, la mayoría de los neutrófilos de la circulación progresan hasta su apoptosis y son captados por los macrófagos en el bazo. Incluso sin infección, hay una tasa basal de migración de neutrófilos hacia la boca y el tubo digestivo donde, junto con la función de barrera de la mucosa, impiden la entrada de bacterias hacia los tejidos en focos locales. Por tal razón, cuando hay neutropenia grave el tubo digestivo es muchas veces la primera localización de las infecciones bacterianas invasivas. Los neutrófilos circulan en un estado metabólicamente latente. Cuando son estimulados por la inflamación, por citocinas relacionadas con la infección o por factores quimiotácticos, salen de la circulación tras adherirse a las células endoteliales y migran hacia los sitios inflamatorios. Al ser de las primeras células que migran hacia estos focos, representan la primera línea defensiva contra microorganismos. Los neutrófilos interiorizan partículas microbianas mediante fagocitosis gracias a los receptores de Fc y al factor del complemento C3, y el contenido de los gránulos y los oxidantes reactivos se libera hacia los fagosomas para destruir los microorganismos. 173 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se producen muchas infecciones bacterianas potencialmente mortales en asociación con las alteraciones hereditarias o adquiridas que se caracterizan por la formación anormal de gránulos, la reducción de la adherencia de los neutrófilos, la imposibilidad de generar oxidantes microbicidas o la producción muy baja o el aumento de la destrucción de los neutrófilos. La tabla 9-1 resume las alteraciones de los neutrófilos y la neutropenia.1 ALTERACIONES DE LOS NEUTRÓFILOS Deficiencia de la adherencia de los leucocitos Las integrinas β2 en los neutrófilos son particularmente importantes para que los neutrófilos normales salgan de la sangre en las vénulas poscapilares, para que migren a través de los tejidos y para que realicen la fagocitosis mediada por el complemento. Hay tres moléculas de adhesión de la clase de las integrinas β2 leucocitarias que comparten el antígeno proteínico CD18 como subunidad común: CD11a/CD18 (antígeno asociado con la función de los linfocitos-1), CD11b/CD18 (antígeno 1 de macrófagos) y CD11c/ CD18 (también conocida como p150/95). Las mutaciones del gen que codifica CD18, que dan lugar a la casi ausencia de expresión de la proteína CD18, son responsables de una enfermedad conocida como disminución de la adherencia de los leucocitos 1 (LAD-1, leukocyte adhesion deficiency). Se ha descrito LAD-2 y LAD-3 en un pequeño grupo de pacientes, y se han relacionado con alteraciones de la glucosilación de la fucosa (ligando necesario para la unión de las selectinas) y de la activación de la integrina mediada por la proteína FERMT3, respectivamente.2 En general, el acrónimo “LAD”, utilizado sin identificación numérica, se refiere a LAD-1, debido a que es la alteración responsable de la gran mayoría de los casos. La LAD tiene un patrón de herencia recesiva autosómica y afecta a unas pocas personas por cada millón; se asocia con infecciones de repetición potencialmente mortales y a otras manifestaciones clínicas características. El diagnóstico se realiza mediante la medición por citometría de flujo de CD11b o de CD18 en la superficie de los neutrófilos, utilizando anticuerpos específicos. La gravedad de las manifestaciones de la enfermedad, incluido el riesgo de muerte temprana por infección, parece correlacionarse con la cantidad de integrinas β2 presentes. El fenotipo moderado comprende 1%-10% de las concentraciones normales de integrinas β2, mientras que el fenotipo grave se asocia con la presencia de menos de 1% de integrinas β2 detectables. A nivel molecular, hay una escasa adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales y a otras células inmunitarias, y los neutrófilos no salen de la vasculatura ni migran hacia los focos de inflamación. Al comienzo, habitualmente el recuento de neutrófilos en la sangre periférica, incluso sin infección, es de alrededor de 2-3 veces el valor normal, y cuando hay infección, el recuento de neutrófilos puede ser >60 000/μL; en ocasiones, esto simula leucemia. A pesar de las elevadas cifras de neutrófilos circulantes, quizá haya solo eritema o dolor leve en los focos de infección, y los pacientes no generan pus, condición denominada “neutropenia tisular”. Uno de los datos fundamentales de la LAD grave es la 174 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ separación tardía del cordón umbilical, lo que indica que los neutrófilos aportan las proteasas y hialuronidasas necesarias para dicho fenómeno. Una manifestación prominente de la LAD grave son las infecciones recurrentes con grandes úlceras cutáneas que no sanan, concretamente en la parte inferior del abdomen, el perineo y las piernas. Los pacientes también muestran infecciones recurrentes de la cavidad bucal (gingivitis, periodontitis con pérdida temprana de piezas dentales primarias y secundarias), del aparato respiratorio (sinusitis, otitis media y neumonía), del tubo digestivo y de la mucosa genital. La infección de la pared del intestino delgado o del colon, complicada por perforación, es un riesgo específico que muchas veces tiene un desenlace mortal. Por lo general, las infecciones son producidas por Staphylococcus aureus, microorganismos entéricos y especies de Candida y Aspergillus. En pacientes con formas más leves de LAD que no están trasplantados y sobreviven más allá de la primera década, las úlceras grandes crónicas que no sanan en extremidades inferiores e ingles se tornan un problema crónico característico y son muy difíciles de controlar o tratar. El tratamiento incluye profilaxis antibacteriana con trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX), antibióticos complementarios durante las infecciones agudas, el desbridamiento quirúrgico de la piel —si es necesario—y los injertos cutáneos. La LAD grave tiene una tasa de mortalidad elevada (~75%) en el primer año de vida. El trasplante de médula ósea exitoso es curativo y se debe plantear en todos los pacientes con LAD grave.3 175 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 176 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Deficiencia de mieloperoxidasa La MPO es la proteína más abundante en los gránulos de los neutrófilos, reside en los gránulos primarios (azurófilos) y tiene funciones microbicidas (cataliza la producción de ácido hipocloroso a partir de cloruro, y el peróxido de hidrógeno como producto de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato [NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate] oxidasa fagocítica). La deficiencia de MPO es la alteración más frecuente de los neutrófilos, con una incidencia aproximada de 1 caso por cada 2 000 para la deficiencia parcial y 1 por cada 4 000 para la deficiencia completa.4 La mayoría de las personas con deficiencia de MPO no tienen problema clínico alguno, aunque estudios ex vivo de destrucción de bacterias y hongos muestran una alteración asociada con ella. La deficiencia de MPO se hereda con un patrón autosómico recesivo, aunque también puede manifestarse como una alteración adquirida asociada con leucemia o mielodisplasia. Se han identificado mutaciones específicas del gen de la MPO capaces de afectar a la transcripción, la traducción o la inserción del grupo hemo. Los neutrófilos con deficiencia de MPO maduran, migran y ejercen la fagocitosis con normalidad pero, como se ha señalado, hay defectos en la destrucción de los microorganismos. Algunas personas parecen tener un ligero aumento de la frecuencia de infecciones bacterianas, y cuando hay cofactores, como la diabetes, quizá haya dificultades concretas a la hora de eliminar las infecciones por hongos del género Candida (albicans, tropicalis, stelatoidea y krusei). El diagnóstico de deficiencia de MPO se realiza mediante la medición de la actividad peroxidásica utilizando citometría de flujo, o con algunos tipos de contadores de sangre automátizados que utilizan la actividad peroxidásica para realizar el recuento diferencial de los leucocitos sanguíneos. Como la mayoría de los pacientes afectados tienen enfermedad clínica leve, son suficientes el tratamiento antimicrobiano y el sintomático. Los antibióticos profilácticos deben estar limitados a los pacientes con infecciones recurrentes o con otras enfermedades que predispongan a las infecciones, como la diabetes. Enfermedad granulomatosa crónica Las enfermedades granulomatosas crónicas (CGD, chronic granulomatous diseases) son un grupo de alteraciones hereditarias estrechamente relacionadas que se caracterizan por alteraciones de la NADPH oxidasa fagocítica, que se manifiestan por la incapacidad de que los neutrófilos, monocitos, eosinófilos y macrófagos estimulados produzcan superóxido y peróxido de hidrógeno.5 Las CGD se observan en alrededor de 5 personas por 1 000 000 y, al parecer, afectan por igual a todos los grupos nacionales y étnicos. Son producidas por mutaciones de cualquiera de las cuatro unidades que componen la NADPH oxidasa fagocítica. La forma de CGD con mayor gravedad clínica es la que cursa con deficiencia de la subunidad gp91phox, ligada al cromosoma X y, habitualmente, asociada con la ausencia total de producción de cualquier oxidante; constituye un 70% de los pacientes con CGD. Los otros tres tipos de CGD se heredan con un patrón autosómico recesivo; la alteración predominante afecta a individuos con CGD con deficiencia de p47phox (25% de los 177 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ sujetos con CGD) y el resto son las formas, mucho menos frecuentes, de CGD con deficiencia de p67phox, p40phox o p22phox. Las manifestaciones clínicas de las CGD suponen tanto infecciones recurrentes como formación de granulomas inflamatorios, trastornos cuya gravedad y manifestaciones individuales pueden variar mucho. La media de edad en el momento del diagnóstico de la CGD ligada al cromosoma X es de tres años, aunque en el caso de las mujeres con la forma de p47phox es de nueve años. Por tanto, algunos pacientes sin antecedentes familiares pueden llegar al inicio de la edad adulta antes de que se detecte la enfermedad. Al contrario que los pacientes con neutropenia grave o LAD, quienes se infectan principalmente por microorganismos comensales (como las bacterias entéricas que se encuentran normalmente en el tubo digestivo), aquellos con CGD no suelen ser susceptibles a microorganismos comensales como E. coli. Tales pacientes son particularmente propensos a la infección por un grupo definido de microorganismos ambientales que, en general, tienen la característica de ser positivos para la catalasa. Los patógenos bacterianos habituales son Staphylococcus aureus, Nocardia, Burkholderia cepacia (y otras especies del género Burkholderia) y Serratia marcescens. La neumonía micótica y otras micosis se deben, principalmente, al género Aspergillus, y A. nidulans es un problema importante en los pacientes con CGD; sin embargo, las infecciones por Paecilomyces y otros hongos, entre ellos los hongos filamentosos dematiáceos, son un problema creciente y deben tenerse en cuenta porque pueden ser resistentes al voriconazol, pero sensibles al posaconazol. Un aspecto interesante es que los pacientes con CGD no parecen ser particularmente susceptibles a infecciones por Candida albicans, aunque sí a otras especies de Candida, como C. glabrata. Aunque las infecciones suelen ser recurrentes y prolongadas, son episódicas; esto significa que los pacientes con CGD que reciben una profilaxis adecuada y eficaz pueden tener periodos de muchos meses, incluso años, entre episodios de infección grave. En la lactancia, la osteomielitis por S. marcescens o la infección de partes blandas constituyen una presentación inicial muy frecuente que lleva al diagnóstico. En niños mayores y adultos con CGD, las infecciones potencialmente mortales más frecuentes son las neumonías bacterianas y micóticas, aun cuando las infecciones locales de tejidos blandos y las infecciones de los ganglios linfáticos son más habituales. Es factible que se infecten otros tejidos, incluidas localizaciones tan variadas como osteomielitis y abscesos cerebrales. Después de la neumonía, las infecciones graves más frecuentes son los abscesos hepáticos. Cabe señalar que, en pacientes con CGD que toman TMP/SMX como profilaxis diaria, las infecciones estafilocócicas graves de los tejidos profundos son relativamente poco frecuentes, aunque un 90% de los abscesos hepáticos al parecer son producidos por S. aureus. El absceso hepático por S. aureus resistente a meticilina es un problema cada vez mayor. También cabe hacer notar que el absceso hepático por lo general no es una lesión pustulosa que se drene con facilidad, sino que más a menudo consta de una masa granulomatosa sólida con microabscesos que requieren extirpación quirúrgica junto con antibioticoterapia prolongada para una curación más eficaz. En algunos individuos con CGD el problema predominante es la formación de granulomas, más que la infección, y en algunos casos la inflamación granulomatosa causa obstrucción de la unión gastroesofágica o de la salida gástrica, 178 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ obstrucción de la salida de la vejiga o dolor abdominal crónico con diarrea. En algunos casos, el proceso granulomatoso gastrointestinal resulta indistinguible de la enfermedad de Crohn y parece responder a tratamientos similares a los que se usan para esta última. Los granulomas de la CGD se distinguen de aquellos propios de enfermedades autoinmunitarias por cuanto los primeros, en algunos casos, se prestan en particular a tratamiento con esteroides en dosis decrecientes, y son controlables a largo plazo con prednisona en dosis muy bajas en días alternos. En la CGD ocurren cada vez con mayor frecuencia padecimientos autoinmunitarios del tipo patrón de citocinas Th2 (enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus, sarcoidosis). Aún falta por determinar si esto se desencadena por las infecciones recurrentes, por la hiperinflamación asociada con la CGD, o por alguna característica intrínseca a los linfocitos de la CGD. Cabe sospechar CGD en pacientes con antecedentes familiares de muertes no explicadas en lactantes o niños de sexo masculino, en sujetos infectados por microorganismos sospechosos (p. ej., la osteomielitis por Serratia en un lactante es casi diagnóstica de CGD) y en niños y niñas con neumonía que no cura con rapidez con tratamiento convencional. El diagnóstico se realiza mediante citometría de flujo con dihidrorodamina cuyo resultado muestra alteraciones de la actividad oxidativa en neutrófilos, y se confirma mediante el análisis cuantitativo de la producción de superóxido. En las infecciones agudas se administran antibióticos y se aplica tratamiento sintomático. Debido a la propensión de los pacientes con CGD a adquirir infecciones por microorganismos poco habituales, como Nocardia y Aspergillus, es fundamental la búsqueda intensiva del microorganismo patógeno para administrar un tratamiento antimicrobiano correcto. Cuando las infecciones sanan, el régimen profiláctico se implanta con una buena higiene oral utilizando colutorios con clorhexidina, peróxido o ambos, administración diaria de TMP/ SMX oral (5-6 mg/kg/día de equivalente de TMP), itraconazol oral diario (4-5 mg/kg/día) e inyecciones subcutáneas de interferón γ recombinante (0.05 mg/m²) tres veces a la semana. Quizá sea necesaria una intervención quirúrgica para identificar los patógenos, desbridar los tejidos desvitalizados o acelerar la recuperación y la respuesta al tratamiento. Los procesos granulomatosos ocurren con o sin infecciones, por lo que los cultivos microbianos adecuados son una parte importante de la evolución. Los granulomas gastrointestinales (GI) y genitourinarios (GU) no asociados con algún patógeno pueden tratarse con 0.5-1 mg/kg de prednisona durante dos semanas, seguido de una reducción gradual de la dosis, aunque algunos pacientes precisan 0.1-0.25 mg/kg de prednisona a largo plazo para la curación de las lesiones GI y GU. Algunos pacientes con CGD pueden experimentar dificultades con la dehiscencia de las heridas quirúrgicas, concretamente en el abdomen y el cuello y, paradójicamente, pueden precisar un ciclo de corticoesteroides en dosis bajas para suprimir la formación de granulomas en la herida, a fin de facilitar la curación. Se puede plantear el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas de médula ósea o de otro origen en algunos pacientes con enfermedad grave o muchas infecciones recurrentes y donante con antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte antigen) compatibles.6 La terapia génica parece ser una alternativa prometedora para los pacientes que no son elegibles para el trasplante de células progenitoras.7 179 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de Chédiak-Higashi El síndrome de Chédiak-Higashi (CHS) es un padecimiento autosómico recesivo infrecuente producido por mutaciones del gen regulador del tráfico lisosomal (LYST), que dan lugar a alteraciones del transporte intracitoplásmico de proteínas y a la formación de vacuolas.8 Esto lleva a la fusión de los gránulos intracelulares y a una distribución heterogénea de gránulos gigantes en el citoplasma de los neutrófilos y de otras muchas células, como plaquetas, melanocitos, células tubulares renales, células de Schwann, células foliculares tiroideas y mastocitos. Las células que contienen gránulos gigantes tienen alteraciones funcionales que se manifiestan como infecciones bacterianas recurrentes, hemorragias o hematomas fáciles de producir, hipopigmentación de piel, ojos y cabello, alteraciones de los nervios periféricos (neuropatía, nistagmo) o alteración funcional de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killers). El diagnóstico se realiza mediante la detección de gránulos grandes en los neutrófilos en el frotis de la sangre periférica. El tratamiento incluye medidas de soporte y profilaxis antibacteriana con TMP/ SMX. No todos los pacientes parecen tener infecciones recurrentes y los principales problemas surgen de la neuropatía periférica progresiva, que se manifiesta en la tercera década de la vida, y el riesgo de presentar una enfermedad similar al linfoma, que puede ser mortal. Se demostró que la vitamina C revierte parcialmente algunas de las alteraciones celulares que se observaron in vitro, lo que llevó a su uso clínico, aunque no está claro si reduce la infección o altera cualquier otro aspecto de la evolución de la enfermedad. Quizá decida plantearse el trasplante de medula ósea, la inmunodepresión o la administración de rituximab en pacientes que presenten una “fase acelerada” con un síndrome linfoproliferativo similar a un linfoma. Deficiencia de gránulos específicos Los gránulos secundarios (o específicos) de los neutrófilos contienen diversas proteasas y otras moléculas antimicrobianas; estas proteínas ejercen funciones fisiológicas importantes en el control de la infección y, posiblemente, también en la curación de las heridas. La deficiencia de gránulos específicos (SGD, specific granule deficiency) se manifiesta como una alteración hereditaria en una proporción de casos muy pequeña y la mayoría de las veces se asocia con leucemia o mielodisplasia.9 También se ha observado que la lesión por quemadura grave da lugar a neutrófilos con SGD, tal vez de manera secundaria a la desgranulación. Se ha demostrado que la SGD hereditaria puede ser resultado de una mutación del gen que codifica un importante factor regulador necesario para fenómenos tardíos de la diferenciación mieloide (proteína de unión a potenciadores con CCAAT-ε). La ausencia de funcionamiento de este factor de diferenciación proteínico de unión al ADN da lugar a la imposibilidad de producir el propio gránulo específico o su contenido, así como a una incapacidad para elaborar otras proteínas que de manera normal se sintetizan durante la fase tardía de la diferenciación mieloide. Desde el punto de vista clínico, los pacientes con SGD tienen infecciones bacterianas recurrentes desde la primera infancia. Las localizaciones habituales de las infecciones son la piel (celulitis) y el aparato respiratorio (sinusitis, neumonitis y otitis media). Al igual que en la LAD, no 180 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ hay eritema ni pus en la localización de las infecciones, y las úlceras grandes y recurrentes que no sanan son un problema crónico. Es probable que la presencia de úlceras que no curan en la SGD y en la LAD indique una función importante de los neutrófilos tanto en el control de la infección como en la curación de las heridas. El tratamiento incluye antibióticos para las infecciones agudas y profilaxis con TMP/SMX e itraconazol a diario. NEUTROPENIAS La neutropenia se define habitualmente como un recuento absoluto de neutrófilos (ANC, absolute neutrophil count) menor de 1.5 × 109/L (o <1 500/μL). Es característica de síndromes hereditarios específicos y puede deberse a infecciones, fármacos o toxinas, o trastornos autoinmunitarios. El riesgo de infección por neutropenia depende de tres factores: el ANC, la reserva de neutrófilos en la médula ósea y la duración de la neutropenia. El riesgo aumenta con recuentos de neutrófilos de 0.5-1.0 × 109/L (500-1 000/ μL) y es máximo con menos de 0.5 × 109/L (<500/ μL). La disminución del recuento de neutrófilos y la disminución significativa respecto a las cifras en estado de equilibrio, con incapacidad de aumentar el recuento de neutrófilos cuando hay una infección u otra agresión sobre la médula ósea, se asocia con un mayor riesgo de complicaciones que un recuento de neutrófilos crónico y estable a lo largo de muchos meses o años y que aumenta de forma significativa en respuesta a la infección. Neutropenias adquiridas Neutropenia medicamentosa Los fármacos pueden producir neutropenia por uno o más de los siguientes mecanismos: efecto citotóxico directo sobre las células de la médula ósea en división rápida, mecanismo inmunitario u otra destrucción de neutrófilos de mecanismo no inmunitario. En una revisión reciente se señaló que el tiempo transcurrido desde la exposición al fármaco hasta el inicio de la neutropenia puede variar desde menos de una semana hasta 60 días.10 El grado de neutropenia puede ser grave (p. ej., ANC <0.1 × 109/L o 100/μL), aunque habitualmente solo es necesario suspender el fármaco sensibilizante. En condiciones normales, el recuento de neutrófilos comienza a recuperarse en los 5-10 días siguientes a la suspensión del fármaco responsable. La reintroducción del fármaco sensibilizante puede reducir súbitamente el recuento de neutrófilos. Es importante hacer notar que, si bien se han citado algunos fármacos (tabla 9-2) con más frecuencia como la causa de la neutropenia medicamentosa, se puede producir neutropenia medicamentosa grave de mecanismo inmunitario con cualquier fármaco, incluidos algunos poco probables, como el ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Neutropenia relacionada con infecciones La neutropenia después de una infección es frecuente y puede ser producida por uno 181 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ o más de los mecanismos siguientes: destrucción, marginación, secuestro o mielodepresión. La relacionada con infecciones virales puede verse pocos días después y persistir todo el tiempo que dure la viremia. El grado y la duración de la neutropenia inducida por virus suelen ser leve y breve, pero la provocada por los virus de Epstein-Barr, de la hepatitis y de la inmunodeficiencia humana puede ser grave y prolongada. Las infecciones por bacterias gramnegativas pueden producir neutropenia en personas con una reducción de la reserva medular de los neutrófilos, como los recién nacidos, adultos mayores y pacientes con inmunodepresión crónica. Las infecciones por protozoos (Leishmania) y rickettsias (fiebre de las Montañas Rocosas y Ehrlichia) también pueden dar lugar a neutropenia, muchas veces acompañada por anemia o trombocitopenia. Neutropenia de mecanismo inmunitario Esta forma de neutropenia se asocia por lo general a anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos neutrofílicos (los cuales no se deben confundir con los anticuerpos antinucleares). Estos anticuerpos pueden producirse con o sin trastornos autoinmunitarios. Hay muchos síndromes de apariencia similar desde el punto de vista clínico y se comentan brevemente a continuación. En la neutropenia neonatal aloinmunitaria (o isoinmunitaria),11 los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) maternos se dirigen contra los antígenos paternos de los neutrófilos fetales y producen neutropenia moderada autolimitada que se resuelve de varias semanas hasta varios meses. Los neonatos tienen mayor riesgo de presentar infecciones pulmonares, cutáneas o urinarias por bacterias grampositivas o gramnegativas. El tratamiento es sintomático, con antibióticos, inmunoglobulinas intravenosas (IVIg) y, en ocasiones, factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF). Tabla 9-2 Lista abreviada de fármacos de uso frecuente que producen neutropenia Antiagregantes plaquetarios: ticlopidina Fármacos que contienen sulfamidas: sulfasalazina, dapsona Fármacos antitiroideos: tiamazol, propiltiouracilo Dobesilato de calcio Antimicrobianos: concretamente penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos AINE: metamizol sódico, indometacina Antidepresivos tricíclicos: clomipramina Fármacos cardiacos: antiarrítmicos, digoxina, diuréticos, inhibidores de la ACE Fármacos antirreflujo/antiulcerosos: cimetidina, ranitidina Antipsicóticos: clozapina, clorpromazina Antirretrovirales (frente a VIH, VHS o CMV) Fármacos contra la artritis reumatoide: penicilamina, compuestos de oro Quimioterapia ACE, enzima conversora de la angiotensina; CMV, citomegalovirus; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana; VHS, virus del herpes simple; AINE, antinflamatorios no esteroides. Tomada de: Palmblad JE, von dem Borne AE. Idiopathic, immune, infectious, and idiosyncratic neutropenias. Semin Hematol. 2002;39:113-120. 182 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La neutropenia autoinmunitaria de la lactancia/infancia12 suele observarse en niños menores de dos años. El grado de neutropenia es variable y pueden producirse infecciones en la orofaringe, el oído, los senos paranasales y el aparato respiratorio superior. La neutropenia puede resolverse de forma espontánea después de muchos meses o años y habitualmente no precisa tratamiento. Se administran antibióticos y G-CSF durante las infecciones agudas y muchas veces profilaxis con TMP/SMX. La linfocitosis o leucemia de linfocitos granulares grandes13 es producida por linfocitos T o linfocitos NK expandidos de manera anómala que infiltran la médula ósea, el bazo y el hígado, lo que lleva a grados variables de pancitopenia y esplenomegalia; quizá sea una enfermedad oligoclonal o monoclonal y, en su presentación más agresiva, se considera que es una forma de leucemia. De forma típica se describe en personas de ~60 años de edad. La evaluación de laboratorio muestra múltiples alteraciones: 80% de las personas afectadas tienen linfocitosis >2 × 109/L, 80% tienen ANC <1.5 × 109/L, 50% tienen hemoglobina <11 g/dL y 20% trombocitos <150 × 109/L. La presencia de linfocitos granulares grandes también llega a asociarse con otras alteraciones autoinmunitarias (por lo general artritis reumatoide), neoplasias malignas mieloides y de linfocitos B o tumores sólidos. El estudio de la médula ósea ofrece resultados variables aunque, en la mayoría de los casos, la médula es hipercelular. No es necesario ningún tratamiento hasta que haya infecciones recurrentes, neutropenia grave o anemia sintomática.14 Se han utilizado corticoesteroides, metotrexato, ciclofosfamida y otros inmunodepresores, por lo general con buenas tasas de respuesta. Sin embargo, debe considerarse que la enfermedad por LGG monoclonal maligna es una forma de leucemia que precisa quimioterapia específica adecuada para el control de la enfermedad. Neutropenias congénitas Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann y formas autosómicas dominantes) El Dr. Kostmann describió en 1956 una neutropenia grave asociada con infecciones bacterianas recurrentes en varias familias del norte de Suecia. Posteriormente se observó este síndrome en otros lugares. El síndrome de Kostmann es una forma autosómica recesiva de neutropenia congénita grave; es una entidad clínica poco frecuente, con una tasa de incidencia de aproximadamente 1-2 casos por 1 000 000 de habitantes.15 Las mutaciones de la elastasa de neutrófilos (ELA 2 o ELANE) son responsables de casi la mitad de los casos de formas autosómicas dominantes o esporádicas de neutropenia congénita grave. Se ha planteado la hipótesis de que las mutaciones de ELA 2 producen alteraciones de la transducción de señales y muerte celular programada (apoptosis) en la fase de mielocito.16 Tales efectos quizá se deban a mecanismos celulares que detectan un plegamiento erróneo de las proteínas. Hay otras alteraciones adicionales que pueden ser adquiridas y causar mielodisplasia o leucemia mieloide aguda: mutación del receptor de G-CSF, mutación del oncogén RAS o monosomía del cromosoma 7. Se ha descrito una forma autosómica dominante de neutropenia debida a mutaciones heterocigotas del gen GFI1 que 183 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ pueden afectar a ELA 2.17 En estudios recientes se ha confirmado que el síndrome de Kostmann también es producido por mutaciones de HAX1,18 G6PC319 u otros genes. Desde el punto de vista clínico, estos pacientes son infectados a los 2-3 meses de edad por bacterias grampositivas o gramnegativas en una o más de las siguientes localizaciones: piel, oídos, mucosa oral o del tubo digestivo, aparato respiratorio superior e inferior, aparato urinario o sangre. En condiciones normales los recuentos sanguíneos muestran <500 neutrófilos/μL (<0.5 × 109/L), con monocitosis y eosinofilia compensadoras. Las biopsias de la médula ósea muestran detención de la maduración en la fase de promielocito-mielocito y ausencia de bandas o de neutrófilos maduros. El tratamiento incluye terapia sintomática y antibióticos en las infecciones agudas. La administración de G-CSF en dosis de 3-10 μg/kg aumenta el recuento de neutrófilos y reduce la frecuencia de las infecciones. Una pequeña proporción de pacientes necesita dosis mayores de 30 μg/kg/día. Hoy no se cree que el G-CSF se asocie con la adquisición de mutaciones de G-CSF y tampoco que sea en sí mismo una causa de la leucemia relacionada con esta alteración; sin embargo, quienes precisan un tratamiento más prolongado o mayores dosis acumuladas de GCSF en ocasiones presentan una forma más grave del padecimiento y, por tanto, un riesgo mayor de transformación maligna a leucemia. Los efectos colaterales de la administración crónica de G-CSF son dolor óseo por expansión medular, osteopenia u osteoporosis y esplenomegalia. El trasplante de médula ósea es una opción curativa en los pacientes con donadores HLA compatibles. Neutropenia cíclica Se desconoce la incidencia de la neutropenia cíclica hereditaria;20,21 tampoco se han dilucidado del todo sus causas, aunque las mutaciones de la elastasa de neutrófilos se asocian con este padecimiento y así, iniciar el ciclo. Desde el punto de vista clínico, el recuento de neutrófilos oscila de manera predecible entre valores muy bajos o agranulocitosis y valores dentro del intervalo normal; la duración media del ciclo es de 21 días, con una duración de la neutropenia de 3-6 días. El recuento de neutrófilos mínimo oscila entre 0 y 200/μL (0.2 × 109/L). Los recuentos plaquetarios, de reticulocitos, linfocitos y monocitos también pueden oscilar entre valores normales y valores en el intervalo elevado, coincidiendo o no con los ciclos de los neutrófilos. Los estudios seriados de la médula ósea tendrán un aspecto normal cuando el recuento de neutrófilos sea normal y mostrarán disminución de los precursores mieloides en la fase neutropénica. Los pacientes con neutropenia cíclica pueden estar asintomáticos durante los periodos en los cuales el recuento de neutrófilos es normal, y pueden tener fiebre, linfadenopatía, infecciones cutáneas leves o úlceras de la mucosa bucal durante los periodos de neutropenia. Las infecciones cutáneas leves, las úlceras orales o ambas se tratan con medidas de soporte. El tratamiento con G-CSF, en dosis de 2-3 μg/kg durante 1-2 días, parece incrementar la cifra mínima de neutrófilos, acortar los ciclos y, de esta manera, reducir las infecciones. El factor estimulador de las colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) no trata de manera eficaz la neutropenia cíclica hereditaria. 184 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Otras alteraciones hereditarias asociadas con neutropenia clínicamente significativa Tales trastornos ocurren, aunque no se considera que la neutropenia sea la principal característica del síndrome hereditario. Considere tres ejemplos. Una mutación específica responsable del síndrome de Wiskott-Aldrich que puede asociarse con neutropenia.22 Los pacientes con el síndrome WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, inmunodeficiencia y mielocatexia [warts, hypogammaglobulinemia, immunodeficiency, myelokathexis]), producido por un truncamiento hereditario del extremo C-terminal del CXCR4, sufren neutropenia clínicamente significativa que responde al tratamiento con G-CSF.23 Un grupo de pacientes con deficiencia de ligando de CD40 (síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X) tienen neutropenia clínicamente significativa.24 Otras neutropenias Neutropenia idiopática La neutropenia idiopática o neutropenia idiopática crónica, afecta a alrededor de 2-4 personas por cada millón, y ocurre en niños y adultos.25 Desde el punto de vista clínico, se manifiesta de manera muy similar a la neutropenia autoinmunitaria, excepto que no se han detectado anticuerpos contra los neutrófilos y que otros estudios no son diagnósticos. La mayoría de estos pacientes tienen neutropenia moderada con síntomas leves. Se ha propuesto que el mecanismo desencadenante podría ser la generación, por linfocitos activados, de citocinas proinflamatorias que favorecerían la apoptosis de neutrófilos y la mielodepresión. Hay un pequeño grupo de pacientes con neutropenia grave, fiebre recurrente, infecciones orofaríngeas (úlceras mucosas, gingivitis) o infecciones sistémicas graves. Los tratamientos se deben individualizar para conseguir el alivio sintomático y los antibióticos a utilizar estarán determinados por la localización de las infecciones. En pacientes con síndromes clínicos graves se utiliza G-CSF en dosis de 1-3 μg/kg por semana o en días alternos. La aparición del síndrome mielodisplásico o de leucemia es muy infrecuente. En general, los pacientes cuyo recuento de neutrófilos aumenta cuando se produce una infección u otra agresión tienen una buena evolución clínica. Neutropenia étnica benigna La neutropenia étnica benigna (BEN, benign ethnic neutropenia) es una enfermedad que se ve principalmente en personas de ascendencia africana, entre ellos afroamericanos, judíos yemenitas y determinadas poblaciones del Caribe y de Medio Oriente. En estudios previos se observó que hasta 25% de las personas no estadunidenses de origen africano y aproximadamente 4% de los afroamericanos presentan recuentos de neutrófilos de entre 1.0 × 109/L y 1.5 × 109/L.26 Se desconoce la causa de esta observación, aunque varios investigadores han excluido las alteraciones de células progenitoras, la marginación excesiva y las alteraciones de la diferenciación, lo que indica que quizá se trata de una variante poblacional normal. Se desconoce el mecanismo fisiológico que controla el punto de ajuste normal de los 185 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ valores circulantes de neutrófilos, aunque cada vez hay más datos de que el antígeno Duffy y el receptor de quimiocinas (DARC) aparecen en las personas de ascendencia africana con menores recuentos de leucocitos/neutrófilos.27,28 El receptor de quimiocinas CXCR4 para la quimiocina SDF-1 también puede estar implicado en la salida de los neutrófilos desde la médula y, al menos en teoría, las diferencias en la expresión o la función de estas citocinas/receptores de citocinas podrían afectar a este punto de ajuste de la normalidad. Tal vez las variantes normales de éste u otros receptores sean responsables de estas diferencias poblacionales observadas en los recuentos medios de neutrófilos circulantes. Desde el punto de vista clínico, las personas con esta variante de neutropenia de base étnica permanecen asintomáticas, sin infecciones bucales, cutáneas ni sistémicas recurrentes. Cuando estas personas contraen infecciones víricas o bacterianas típicas, dichas infecciones no son más graves y no necesitan periodos de tratamiento más prolongados. Las evaluaciones de laboratorio muestran numerosos recuentos sanguíneos anómalos a lo largo de muchos años, y los estudios de la médula ósea son normales. Aparte del tratamiento sintomático habitual y de los antibióticos cuando sean necesarios (igual que en cualquier adulto sano normal), no se precisa ningún abordaje adicional, aunque es importante tener en cuenta esta variación para evitar una evaluación médica innecesaria. Referencias 1. Lekstrom-Himes JA, Gallin JI. Immunodeficiency diseases caused by defects in phagocytes. N Engl J Med. 2000;343:1703-1714. 2. van de Vijver E, Maddalena A, Sanal O, et al. 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ANEMIA La anemia se define como una reducción general de la masa eritrocitaria o de la concentración de hemoglobina (Hb), dos desviaciones estándar por debajo del valor normal medio para la población específica. Los índices eritrocitarios normales varían con la edad, y son afectados por factores como raza, sexo y altitud (tabla 10-1).2 En el momento del nacimiento, la concentración de Hb está alta debido a una tensión de oxígeno baja (esto es, venosa) in utero, pero a medida que la concentración tisular de oxígeno aumenta tras el momento del nacimiento, la Hb disminuye de manera gradual hasta alcanzar su punto fisiológico más bajo a los 2-4 meses (este periodo es menor para lactantes prematuros), momento en el cual se estimula la eritropoyesis.3 En niños, la anemia suele clasificarse de acuerdo con el tamaño de los eritrocitos (tabla 10-2). Las anemias microcíticas explican la mayor parte de los casos de anemia en etapas tempranas de la niñez (tabla 10-3). La evaluación diagnóstica inicial de un niño con anemia debe constar de un interrogatorio y examen físico detallados, y de las pruebas de laboratorio mínimas que incluyen: biometría hemática completa, recuento de reticulocitos y examen de frotis de sangre periférica. La consideración de la base fisiológica para la anemia suele ser útil para guiar la investigación adicional (tabla 10-4). 188 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Anemias microcíticas La ferropenia es la causa más frecuente de anemia durante la infancia y llega a producirse por una combinación de reservas bajas al nacimiento, requisitos elevados debido al crecimiento y expansión del volumen sanguíneo, nutrición deficiente y biodisponibilidad baja de hierro en la dieta. La deficiencia de hierro (ferropenia) debida a pérdidas sanguíneas por lo general es resultado de irritación del tracto gastrointestinal y hemorragia oculta asociada con la introducción de leche de vaca antes del primer año de vida, o con sangrado menstrual copioso durante la adolescencia. En el interrogatorio, otros factores de riesgo para ferropenia quizá incluyan prematurez, alimentación al seno materno limitada o prolongada, uso de fórmula láctea no enriquecida con hierro o ingestión excesiva de leche entera (por lo general >250 mL/día). La ferropenia temprana puede dar lugar solo a concentración baja de ferritina. Las reservas de hierro en disminución llevan a hierro sérico y saturación de transferrina disminuidos, y a un incremento de la capacidad total de unión a hierro (TIBC, total iron-binding capacity) y de la protoporfirina eritrocitaria libre (FEP, free erythrocyte protoporphyrin). La ferropenia también lleva a anormalidades de la forma de los eritrocitos, como hipocromía, microcitosis y anisocitosis, así como a trombocitosis. Debe proporcionarse suplementación con fierro (3 mg/kg/día para anemia leve y 6 mg/kg/día para anemia moderada a grave) durante 3-6 meses.4,5 Una respuesta a un periodo de tratamiento de prueba con hierro elemental a menudo es útil para diferenciar entre ferropenia y otras causas comunes de anemia microcítica, como rasgo talasémico. Un incremento de la Hb superior a 1 g/dL a un mes y un pico en la cuenta de reticulocitos a los 10-14 días es diagnóstico. Si persiste la anemia, debe considerarse otras causas (tabla 10-2). Tabla 10-2 Clasificación de la anemia durante la infancia Microcítica Ferropenia Normocítica Macrocítica Inflamación crónica, 189 ERRNVPHGLFRVRUJ Reticulocitosis ERRNVPHGLFRVRUJ Intoxicación por plomo Síndromes de talasemia Anemias sideroblásticas Inflamación crónica Hipoproteinemia infección, supresión de la médula ósea o infiltración Anemias hemolíticas congénitas Anemia hemolítica adquirida (autoinmunitaria o aloinmunitaria, microangiopática) Pérdida aguda o subaguda de sangre Secuestro esplénico/ hiperesplenismo Eritroblastopenia transitoria infantil (TEC) Deficiencia de vitamina B12, folato Aplasia eritrocitaria pura congénita (de DiamondBlackfan) Insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica, anemia de Fanconi) Enfermedad hepática Hipotiroidismo Relacionada con fármacos Recién nacido normal Las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics comprenden pruebas de detección de anemia al probar la Hb y el receptor de transferrina sérico entre los 9190 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 12 meses de edad, con pruebas de detección adicionales entre los 1-5 años de edad para pacientes en riesgo y mujeres adolescentes después de la pubertad (tabla 105).4,5 La razón más frecuente para una mala respuesta a la terapia con hierro por vía oral es la falta de apego, pero también deben considerarse síndromes de malabsorción que requieran infusiones de hierro por vía parenteral. La toxicidad por plomo a menudo coexiste con ferropenia en poblaciones en riesgo e inhibe aún más la absorción gastrointestinal de hierro. La intoxicación por plomo debe sospecharse si hay antecedente de pica o de exposición a pintura que contenga plomo. Quizá se observen FEP alta y punteado basófilo en el frotis de sangre periférica. La terapia debe incluir tratamiento por vía oral con succímero o, en casos graves, manejo parenteral con dimercaprol (BAL) o ácido etilendiaminotetracético (EDTA) de calcio y sodio.6 Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), proporcionan recomendaciones para el manejo de niños que presentan concentración alta de plomo.7 Los síndromes talasémicos son causas comunes de anemia microcítica durante la infancia. Se clasifican en talasemias α y β con base en la cadena de globina afectada. Las talasemias α pueden presentarse in utero al nacimiento, mientras que las talasemias β no son evidentes sino hasta alrededor de los seis meses de edad, cuando la síntesis de globina β se torna predominante. El rasgo de talasemia a menudo se confunde con ferropenia, pero la microcitosis persiste incluso con terapia a base de hierro.8 En contraste con la ferropenia, el rasgo de talasemia β se asocia a una anchura de distribución eritrocitaria (RDW, red cell distribution width) normal, punteado basófilo y células en diana en el frotis sanguíneo, y una HbA2 alta en la electroforesis. El rasgo de talasemia α se asocia a una electroforesis de Hb normal fuera del periodo neonatal, aunque la Hb de Bart (γ4) está presente en muestras de cribado neonatal. Cuando se sospecha talasemia α o β, una electroforesis de Hb es útil para diferenciarlas, pero es necesario ser cauto para corregir cualquier ferropenia, porque esto en ocasiones causa una producción falsamente baja de HbA2, lo que oscurece el diagnóstico de rasgo de talasemia β. Para confirmar el diagnóstico, debe enviarse pruebas para secuenciación del gen que codifica la globina α o β. Es posible efectuar el diagnóstico prenatal de talasemia en etapas tan tempranas como la décima semana de gestación con muestreo de vellosidades coriónicas.9 En la evaluación de talasemias, la herencia étnica a menudo es sugerente, y debe haber microcitosis en al menos uno de los progenitores. El rasgo de talasemia (talasemias α con deleción heterocigota de los genes delas globinas β-1 y 2) no requiere terapia. En contraste, los pacientes con talasemia mayor requieren transfusión intensiva de concentrados eritrocitarios, que debe iniciarse en etapas tempranas de la vida para eliminar el impulso eritropoyético aumentado y permitir un crecimiento lineal y un desarrollo óseo normales. Se ha usado transfusión in utero para prevenir hidropesía fetal en caso de talasemia α con deleción de cuatro genes (enfermedad de Hb de Bart), que por lo demás es mortal. Es necesario tener cuidado de abordar la sobrecarga de hierro con terapia quelante en niños dependientes de transfusión, para prevenir daño a órgano terminal en etapas más avanzadas de la vida. El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (SCT, stem cell transplantation) alogénico es un método curativo, 191 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ es una alternativa para la transfusión y la terapia quelante de por vida, para niños con talasemia mayor que tienen donante familiar compatible con el antígeno leucocitario humano. Tabla 10-5 Recomendaciones para pruebas de detección de anemia Recomendaciones de la American Academy of Pediatrics (AAP)5 Opción 1: tamizaje universal (comunidades con poblaciones de alto riesgo) 9-12 meses, 15-18 meses Adolescentes: hombres en crecimiento máximo, mujeres en exámenes sistemáticos Opción 2: tamizaje selectivo (comunidades con poblaciones de riesgo bajo) Se efectúan pruebas de cribado en pacientes de alto riesgo a los 9-12 meses, 15-18 meses y anualmente, hasta los 5 años Adolescentes: hombres en crecimiento máximo, mujeres en exámenes sistemáticos Centers for Disease Control and Prevention (CDC)6 Poblaciones de riesgo elevado: 9-12 meses, 15-18 meses, anualmente hasta los 5 años Mujeres adolescentes cada 5-10 años, anualmente si hay factores de riesgo Hombres adolescentes en crecimiento máximo Anemias normocíticas La anemia es una manifestación habitual de múltiples enfermedades sistémicas en pediatría. La anemia de la inflamación aguda y de la enfermedad crónica suele ser leve y por lo general es normocítica, aunque el volumen corpuscular medio (MCV, mean cell volume) en ocasiones es bajo, y la transferrina con frecuencia está disminuida (tabla 10-3). La tasa de sedimentación eritrocitaria y la proteína Creactiva quizá estén elevadas en pacientes con enfermedades inflamatorias que llevan a anemia. El tratamiento se dirige a la enfermedad subyacente primaria. La infección viral es la causa más común de supresión transitoria de la médula ósea en pacientes pediátricos, y tal vez dé por resultado anemia, leucopenia, trombocitopenia o todas estas condiciones. El dato característico de la supresión viral es el fracaso para aumentar el recuento de reticulocitos ante anemia. Por lo general se requiere solo observación estrecha, porque la supresión de la médula ósea es autolimitada. La eritroblastopenia transitoria de la infancia (TEC, transient erythroblastopenia of childhood) es una aplasia eritrocitaria pura adquirida que en ocasiones ocurre después de enfermedad viral en niños previamente sanos.10 La edad mediana para la presentación es de dos años, en contraste con la aplasia eritrocitaria pura congénita (síndrome de Diamond-Blackfan), que por lo regular se presenta durante la infancia. Se observan reticulocitopenia y, en ocasiones, leucopenia y trombocitopenia. La mayoría de los niños con TEC se recuperan en 1-2 meses. La observación sola por lo general es suficiente, aunque a veces se requiere transfusión a corto plazo para el compromiso cardiovascular asociado con anemia grave. En ocasiones la anemia normocítica se debe a hemólisis. Hay varias enfermedades hemolíticas congénitas y adquiridas de la infancia, que incluyen defectos de la membrana eritrocitaria, hemoglobinopatías, defectos metabólicos, enzimopatías y hemólisis mediada por mecanismos inmunitarios. Esta última, ya sea isoinmunitaria o aloinmunitaria debido a incompatibilidad de grupo sanguíneo, suele 192 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ presentarse en neonatos; la anemia hemolítica autoinmunitaria (por aglutininas calientes o por crioaglutininas) se observa en niños de mayor edad. Las hemoglobinopatías, como la enfermedad de células falciformes (SCD, sickle cell disease), las deficiencias enzimáticas (como aquella de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) y las alteraciones de membrana (como la esferocitosis hereditaria) deben considerarse en el diagnóstico diferencial de hemólisis. La hemólisis microangiopática llega a observarse en el síndrome hemolítico-urémico, la púrpura trombocitopénica trombótica y la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation). Los datos de laboratorio congruentes con hemólisis son reticulocitosis, lactato deshidrogenasa elevada, hiperbilirrubinemia indirecta, haptoglobina sérica disminuida y, en casos graves, hemoglobinuria. Una prueba de Coombs directa con resultados positivos indica hemólisis mediada por mecanismos inmunitarios. El examen del frotis de sangre periférica quizá revele la forma característica de los eritrocitos, como esquistocitos, esferocitos o células mordidas. La trombocitopenia y el deterioro renal son características adicionales del síndrome hemolítico-urémico. Una vez que los pacientes se recuperan de la crisis hemolítica, cuando hay una preocupación respecto a una enzimopatía o deficiencia de proteína de membrana eritrocitaria, debe solicitarse el conteo de eritrocitos para evaluación de enzimas o de fragilidad osmótica, respectivamente. El tratamiento de la hemólisis debe dirigirse hacia la causa subyacente; las transfusiones se reservan para anemia y alteración cardiovascular graves. La hemólisis inmunitaria a menudo requiere corticoesteroides u otros medicamentos inmunosupresores, o ambos. La SCD, que es secundaria a una sustitución de aminoácido único en el gen que codifica la globina β, por lo general se diagnostica en recién nacidos durante pruebas de tamiz neonatal mediante electroforesis de la Hb. Los niños con diagnóstico de SCD deben ser atendidos por médicos con experiencia específica en el manejo y la prevención de sus complicaciones y, así, se recomienda enfáticamente consultar con un hematólogo pediátrico. Las crisis vasooclusivas, que se manifiestan por episodios recurrentes de dolor, daño de órgano y hemólisis, son el dato característico de la SCD.11 La dactilitis o vasooclusión de los huesos pequeños de manos y pies, es una presentación temprana de SCD en lactantes y niños pequeños.12 El cuidado preventivo especializado es indispensable debido a su riesgo alto de infección (por asplenia funcional), y múltiples sitios de daño de órgano terminal, como accidente cerebrovascular e hipertensión pulmonar. Se debe vacunar a los infantes contra la gripe, cada año a partir de los seis meses de edad, la serie de vacuna neumocócica conjugada 13-valente durante el primer año de vida, y las vacunas neumocócica de polisacárido 23-valente y neumocócica a los 2, 4 y 6 meses, respectivamente, y a los 12-15 meses de edad.11 La profilaxis con penicilina debe empezar en el momento del diagnóstico (en circunstancias ideales, durante la lactancia) y continuar hasta los cinco años de edad y el cumplimiento de la serie de vacunación neumocócica. Cabe señalar que el riesgo de septicemia neumocócica es de por vida, y los individuos con SCD requieren atención médica inmediata ante la presencia de fiebre o signos de infección. Debido al riesgo de accidente cerebrovascular y la dificultad del diagnóstico clínico en la población pediátrica, los niños deben ser objeto de ecografía Doppler transcraneal anual a partir de los dos años de edad hasta al menos los 16 193 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ años.11 Las transfusiones de sangre crónicas quizá eviten accidente cerebrovascular en niños con resultados anormales en la ecografía Doppler transcraneal (velocidades ≥200 cm/s).13,14 La hidroxiurea es uno de los pocos medicamentos en los que se ha mostrado que disminuye tanto la morbilidad como la mortalidad en individuos con SCD al aumentar la Hb fetal y reducir las crisis dolorosas vasooclusivas, el síndrome torácico agudo y la necesidad de transfusión.15,16 Otras medidas de cuidado preventivo sistemáticas comprenden ecocardiogramas anuales para detectar hipertensión pulmonar a partir de los 15 años de edad, y examen ocular anual a partir de los 10 años de edad para evaluar si hay retinopatía. Anemias macrocíticas La deficiencia de vitamina B12 causa cambios megaloblásticos en la médula ósea.17 En lactantes, la deficiencia de vitamina B12 quizá dependa de una disminución en la madre y reservas disminuidas en el momento del nacimiento. En niños de mayor edad y adolescentes las causas comprenden anemia perniciosa, malabsorción, deficiencia dietética, y errores congénitos del metabolismo. La deficiencia grave no reconocida en etapas tempranas de la vida en ocasiones causa crecimiento y desarrollo deficientes, e incluso daño neurológico permanente. Los síntomas en niños de mayor edad quizá incluyan anorexia, pérdida de peso, diarrea, estreñimiento, debilidad, glositis, neuropatía periférica, ataxia y demencia. La anemia debida a deficiencia de vitamina B12 suele estar acompañada de neutropenia, neutrófilos hipersegmentados y trombocitopenia. Las concentraciones séricas bajas de vitamina B12, y altas de ácido metilmalónico y homocisteína, así como la respuesta a la terapia de remplazo, confirman el diagnóstico. La deficiencia de folato también da por resultado médula ósea megaloblástica.17 El neonato tiene demandas aumentadas de folato. Los factores de riesgo para deficiencia temprana son prematurez, concentración baja en la leche materna y predominio de ingestión de leche de cabra. En niños de mayor edad, la deficiencia de folato por lo general depende de nutrición deficiente, aunque también es propiciada por ciertos fármacos (p. ej., metotrexato, medicamentos antipalúdicos, antiepilépticos), hemólisis crónica, malabsorción y errores congénitos del metabolismo. Las concentraciones de folato en el suero y eritrocitos estarán bajas, con cifras altas de homocisteína y normales de ácido metilmalónico. La anemia debe mostrar respuesta a dosis pequeñas de remplazo con ácido fólico. Cuando los pacientes pediátricos se presentan con anemia macrocítica también deben considerarse síndromes de insuficiencia de la médula ósea. La anemia de Diamond-Blackfan (DBA, Diamond-Blackfan anemia) o aplasia eritrocitaria pura congénita por lo general se nota poco después del nacimiento o durante el primer año de vida. En 25% de los pacientes con DBA hay anomalías asociadas, como estatura baja, malformaciones de la cabeza, la cara y las extremidades superiores, o combinación de esos factores. Los datos de laboratorio son reticulocitopenia, MCV alto (a menudo el incremento es leve), Hb fetal (HbF) aumentada, actividad alta de la adenosina desaminasa, recuento de leucocitos y plaquetas normales o disminuidos, e 194 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ hiperplasia eritroide en la médula ósea.18 En un 50% de los pacientes se han encontrado mutaciones en genes que codifican para proteínas ribosomales,19 y las deleciones o cambios grandes en regiones reguladoras tal vez expliquen el resto de los casos. El principal diagnóstico diferencial es la TEC, que se presenta con mayor frecuencia después del primer año de vida y en niños con biometría hemática completa previamente normal. La mayoría de los niños con DBA muestran respuesta a los corticoesteroides. La transfusión de eritrocitos y la terapia quelante crónicas se utilizan en pacientes que muestran resistencia a corticoesteroides o en aquellos con toxicidad inducida por esteroide. El SCT en ocasiones es curativo.20 La anemia de Fanconi (FA, Fanconi anemia) por lo general se presenta con anemia macrocítica, HbF alta y pancitopenia a mediados de la niñez, aunque los primeros signos hematológicos de FA quizá se manifiesten durante la lactancia. La pancitopenia grave aparece por lo general en etapas más avanzadas de la vida. La FA a menudo se diferencia de la anemia aplásica adquirida por características como crecimiento alterado o anomalías de pulgares, radios, riñones, cabeza, ojos, oídos, piel o sistema genitourinario. La herencia es autosómica recesiva y los antecedentes familiares tal vez sean positivos para insuficiencia de la médula ósea y leucemia. El diagnóstico se efectúa mediante la demostración de rotura cromosómica aumentada de linfocitos T en el momento de la exposición a diepoxibutano (DEB) en sangre periférica (preferida) o en médula ósea. También se dispone de pruebas moleculares. Hay un riesgo de 10%-35% de aparición de leucemia o síndrome mielodisplásico.21 El diagnóstico diferencial comprende otros síndromes de insuficiencia medular familiares o adquiridos. El resultado anormal en el análisis de roturas cromosómicas o la genotipificación de FA confirman el diagnóstico. La anemia suele mostrar capacidad de respuesta a la terapia con andrógeno. El SCT es curativo para las manifestaciones hematológicas de FA, pero un condicionamiento pretrasplante modificado es crucial para evitar toxicidad grave causada por sensibilidad a la quimioterapia y a la radiación. HEMORRAGIA Muchas alteraciones de la hemostasia congénitas y adquiridas, incluso anomalías plaquetarias, se presentan durante la lactancia y la niñez (fig. 10-1). Los padecimientos hemorrágicos durante la lactancia quizá se manifiesten como sangrado a partir del muñón umbilical, el sitio de la circuncisión, cefalohematomas muy grandes, hemorragias intracraneales o hemorragia mucocutánea, como equimosis o sangrado oral. Los rangos normales para valoraciones de la coagulación dependen de la edad, y difieren mucho desde el periodo neonatal hasta la lactancia y etapas avanzadas de la niñez (tabla 10-6).22-24 Casi todas las proteínas de la coagulación aumentan en paralelo con la edad de gestación debido a hemostasia vinculada con el desarrollo. Puesto que las cifras fisiológicas de muchos factores de la coagulación son bajas en el momento del nacimiento (excepto de los factores V, VIII y fibrinógeno), suele ser difícil diagnosticar padecimientos de la hemostasia en recién nacidos.25 195 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Alteraciones de la coagulación adquiridas La hemorragia por deficiencia de vitamina K (VKDB, vitamin K deficiency bleeding), conocida también como enfermedad hemorrágica del recién nacido, es una complicación de cifras fisiológicamente bajas de factores dependientes de la vitamina K en el recién nacido.26 Los tres tipos de VKDB son temprano, clásico y tardío. El inicio temprano se debe por lo regular a ingestión de medicamentos por la madre, como anticonvulsivos, que cruzan la placenta, y los lactantes se presentan con hemorragia en el transcurso de las primeras 24 horas de vida. El VKDB clásico se presenta durante los días 2-7 de vida en lactantes a término por lo demás sanos, y ocurre en 1 de cada 10 000 nacidos vivos debido a deficiencia fisiológica de vitamina K, combinada con una falta de administración de esta vitamina. Los factores de riesgo son transferencia placentaria inadecuada de vitamina K, concentración marginal en la leche materna, ingestión insuficiente de leche y el intestino estéril del recién nacido. El VKDB de inicio tardío ocurre por lo regular entre las 2 semanas y los 6 meses de edad en lactantes alimentados exclusivamente al seno materno. La deficiencia de vitamina K también se ha observado en niños con hepatopatía, uso crónico de antibióticos, ingestión insuficiente o enfermedades que interfieren con la absorción de vitamina K, como diarrea crónica, fibrosis quística u otros síndromes de absorción deficiente de grasa. El tratamiento debe incluir administración de vitamina K, así como medidas dirigidas a cualquier causa subyacente. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de coagulación de detección prolongadas (tiempo de protrombina [TP] y tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa]) y actividad disminuida de factores que dependen de la vitamina K (factores II, VII, IX y X). También suele ser útil la determinación de formas descarboxiladas de factores dependientes de vitamina K inducida por antagonistas de la vitamina K. El VKDB se debe prevenir en todos los recién nacidos mediante administración profiláctica de vitamina K en el momento del nacimiento, con una dosis única de 0.5-1 mg por vía intramuscular (que es la vía preferida) o una dosis oral de 2-4 mg, seguida por suplementación continua en lactantes alimentados al seno materno. 196 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 10-1 Algoritmo y consideraciones diagnósticas para niños con sospecha de alteración hemorrágica subyacente. TPTa, tiempo de tromboplastina activada; F, factor (II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII); ITP, púrpura trombocitopénica inmunitaria; TP, tiempo de protrombina; VWD, enfermedad de von Willebrand. La DIC es el consumo de proteínas tanto procoagulantes como anticoagulantes, así como de plaquetas; siempre se origina por un padecimiento subyacente. El diagnóstico se basa en los datos clínicos, así como en el TP y TPTa prolongados, trombocitopenia, hipofibrinogenemia y productos de degradación de la fibrina aumentados. La terapia debe dirigirse a la causa subyacente, aunque las medidas de soporte quizá incluyen tratamiento con plasma fresco congelado (FFP, fresh-frozen plasma). Deficiencias de factores hereditarios Las deficiencias de factor (F) VIII y IX, conocidas como hemofilia A y B, respectivamente, a menudo están presentes en etapas tempranas de la infancia. La hemofilia se clasifica como leve, moderada o grave, con base en la concentración de actividad de factor. Los recién nacidos con hemofilia quizá sangren con la circuncisión y, rara vez, experimentan hemorragia intracraneal después del nacimiento.27 Los lactantes en ocasiones muestran formación de equimosis en ausencia de traumatismo. La mayoría de los niños con hemofilia no presentan manifestaciones hasta etapas avanzadas del periodo de lactante menor y durante el de lactante mayor, cuando son más móviles. Los signos y síntomas de presentación habituales son hematomas grandes, hemartrosis en articulaciones que cargan peso, y hemorragias intramusculares profundas. La evidencia de laboratorio para hemofilia comprende un TPTa prolongado, que se corrige en estudios de mezcla. Una actividad anormalmente baja de FVIII o FIX confirma el diagnóstico. El tratamiento de la hemofilia en niños es similar al que se utiliza en adultos, e incluye remplazo de factor dosificado de acuerdo con el sitio, el tipo y la gravedad de la hemorragia.28 En pacientes con hemofilia grave se recomienda la dosificación profiláctica de factor 197 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ después de la primer hemorragia articular, a fin de prevenir la aparición de artropatía crónica.29 Muchos productos de factor se encuentran disponibles para pacientes con hemofilia tanto A como B; incluyen los derivados de plasma —inactivados en cuanto a virus—más antiguos, los productos de factor recombinante estándar, y los nuevos productos recombinantes de vida media prolongada. Para la determinación de la dosis de concentrados de factor, las cifras de FVIII aumentan alrededor de 2% por cada 1 unidad(U)/kg administrada, y las de FIX, un 0.8% por cada 1 U/kg administrada. En pacientes con hemofilia A leve, la desmopresina suele ser eficaz para el manejo a corto plazo de sangrado leve. La aparición de inhibidor persiste como la causa más importante de morbilidad en pacientes con hemofilia, y por lo general está presente en personas con hemofilia grave antes de 50 días de exposición. El tratamiento para episodios de hemorragia en pacientes con inhibidores comprende agentes puente, como FVIIa recombinante y concentrados de complejo de protrombina activado.30 La enfermedad de von Willebrand (VWD, von Willebrand disease), el padecimiento hemorragíparo hereditario más común, se origina por un decremento de la cantidad o la función del factor de von Willebrand (VWF). Es característico que los niños se presenten con hemorragia mucocutánea, como epistaxis, formación de equimosis, hemorragia oral y hemorragia gastrointestinal, pero también llegan a presentar hemorragia después de intervención quirúrgica o traumatismo. Dado que la formación de equimosis y la epistaxis recurrentes son relativamente frecuentes en niños, el interrogatorio debe dirigirse hacia hemorragia prolongada, poco común o grave. Un interrogatorio cuidadoso respecto a los antecedentes familiares quizá revele síntomas similares en los padres o hermanos. El diagnóstico se confirma por valoraciones anormales para FVIII, antígeno y actividad de VWF, y análisis de multímero.31 El FVIII y el VWF son reactantes de fase aguda. En consecuencia, los periodos de intervalo de la enfermedad o el estrés propician cifras falsamente elevadas, lo que quizá oscurezca el diagnóstico; así que las pruebas deben repetirse una vez que la enfermedad aguda se haya resuelto. El método terapéutico para niños con VWD es similar al que se emplea en adultos.32 Las deficiencias de factor raras, como fibrinógeno, factores II, V, VII, X, XI o XIII, también llegan a estar presentes durante la niñez; estas deficiencias representan 3-5% de los padecimientos de la coagulación, con una incidencia de 1:500 000 a 1:2 000 000.33 Los niños quizá presenten hemorragias, quizá mucocutánea o a partir del muñón del cordón umbilical o posterior a intervención quirúrgica o traumatismo. Dependiendo del factor, los pacientes tal vez muestren TP, TPTa o ambos, prolongados. Las determinaciones del factor específico en cuestión permiten hacer un diagnóstico definitivo.34 Se dispone de concentrados de factor específico para el remplazo de fibrinógeno, FVII y FX; por lo demás, puede usarse FFP para hemorragia con cualquier deficiencia de factor. Alteraciones de las plaquetas La trombocitopenia aloinmunitaria neonatal (NAIT, neonatal alloimmune thrombocytopenia) sobreviene por la transferencia placentaria de aloanticuerpos maternos contra antígenos heredados del padre (con mayor frecuencia HPA-1a) sobre 198 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ las plaquetas fetales. Los neonatos se presentan con trombocitopenia transitoria y aislada, pero grave, que debe distinguirse de otras causas, incluso púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP, immune thrombocytopenic purpura) materna, infección grave, DIC, hiperesplenismo, y síndrome de Kasabach-Merritt. Alrededor de 10% de los neonatos afectados experimentan hemorragia intracraneal, sea in utero o durante el periodo posnatal inmediato.35 A diferencia de la enfermedad Rh del recién nacido, no se requiere sensibilización previa, de tal forma que la NAIT puede ocurrir con el primer embarazo. Un recuento plaquetario normal en la madre ayuda a diferenciar entre NAIT e ITP materna. La inmunogenotipificación de plaquetas maternas y paternas es útil para confirmar el diagnóstico. El mejor tratamiento de la NAIT grave es la transfusión de plaquetas maternas. Cuando no se encuentran fácilmente disponibles, es factible usar plaquetas obtenidas a partir de un donante HPA-1a-negativo conocido o a partir de donantes al azar, para hemorragia activa. La inmunoglobulina por vía intravenosa o los corticoesteroides también se emplean como una medida temporal; la dosificación es como la que se utiliza en la ITP.36 Los embarazos subsiguientes dan lugar a casos más graves de trombocitopenia, y está indicado tratamiento prenatal de la madre con inmunoglobulina por vía intravenosa, esteroides o ambos. Cada año, la ITP afecta a ~1 de cada 10 000 niños estadounidenses. En contraste con los adultos, la ITP durante la edad pediátrica por lo general es una enfermedad benigna, autolimitada, y 80% tiene resolución espontánea en el transcurso de 12 meses.37 En niños se presenta por lo regular antes de los 10 años de edad. En lactantes y adolescentes hay más probabilidades de que tengan trombocitopenia prolongada. La presentación característica en la ITP aguda es el inicio repentino de hemorragia de mucosas, petequias y equimosis en niños saludables, a menudo precedidos por una enfermedad viral. La mayoría de los niños presentan trombocitopenia grave (recuentos plaquetarios <20 000/μL) con plaquetas grandes pero una biometría hemática completa por lo demás normal. La ITP aguda es un diagnóstico de exclusión. Sin embargo, rara vez se requieren pruebas de laboratorio extensas cuando se sospecha ITP en un niño por lo demás saludable sin antecedentes personales patológicos o datos importantes en el examen físico. Cabe considerar pruebas para infección por virus de la inmunodeficiencia humana. La utilidad diagnóstica del examen de médula ósea ante sospecha de ITP aguda es baja. La evaluación de ITP crónica debe incluir estudios de la médula ósea y práctica de pruebas para enfermedades de inmunodeficiencia y autoinmunitarias. Hay debates respecto a la necesidad de tratamiento en la ITP aguda; en las pautas actuales se recomienda terapia si se presenta hemorragia importante.38 Si bien el riesgo de hemorragia intracraneal es pequeño, se debe adoptar precauciones para prevenir traumatismo craneal, en especial cuando el paciente es diagnosticado por vez primera. Los padecimientos plaquetarios hereditarios son cualitativos o cuantitativos y constituyen una causa poco frecuente de trombocitopenia durante la lactancia y la niñez. Las diversas enfermedades cualitativas comprenden trombastenia de Glanzmann, síndrome de Bernard-Soulier (BSS, Bernard-Soulier syndrome), seudoVWD tipo plaqueta, y defectos de los gránulos de almacenamiento plaquetarios. Se 199 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ observan defectos cuantitativos en la trombocitopenia amegacariocítica congénita, la trombocitopenia-falta de radio, la trombocitopenia ligada a X, el síndrome de Wiskott-Aldrich y la anomalía de May-Hegglin. Los niños con estos padecimientos se presentan con hemorragia mucocutánea, como petequias, formación fácil de equimosis o hemorragia por intervención quirúrgica o traumatismo. Rara vez hay hemorragia gastrointestinal o intracraneal. Las pruebas de detección para padecimientos cualitativos requieren estudios de agregación plaquetaria. Deben buscarse los datos característicos de alteraciones específicas, como deformidades del antebrazo en la trombocitopenia-falta de radio, inmunodeficiencia en el síndrome de Wiskott-Aldrich y macrotrombocitos en la anomalía de May-Hegglin y BSS. El tratamiento para la hemorragia por lo general es de soporte y quizá se conforme de transfusiones de plaquetas, agentes antifibrinolíticos (ácidos aminocaproico o tranexámico) o factor VII recombinante activado.39 Las transfusiones de plaquetas se deben evitar cuanto sea posible en pacientes con BSS y trombastenia de Glanzmann, debido al riesgo de aparición de aloanticuerpos contra los antígenos plaquetarios faltantes GPIb–IX y αIIb-β3, respectivamente. TROMBOSIS Al igual que con las concentraciones de factor de la coagulación, los rangos normales para proteínas antitrombóticas endógenas dependen de la edad y de la gestación (tabla 10-6). Los eventos tromboembólicos venosos (TEV) son menos frecuentes en niños que en adultos, pero en general, la incidencia de TEV adquiridos en el hospital está en aumento.40 Los TEV afectan a niños en una distribución por edad bimodal, con un máximo en neonatos, y después en adolescentes. El catéter venoso central (CVC) es uno de los factores de riesgo identificados con mayor frecuencia.41 El tratamiento anticoagulante y trombótica debe dosificarse de acuerdo con la edad y el peso (tablas 10-7 y 10-8). En la actualidad, casi todas las recomendaciones para la elección de la terapia y su duración se basan en estudios en adultos. Padecimientos protrombóticos congénitos En el estado homocigoto, las deficiencias de proteínas C y S, suelen presentarse como púrpura fulminante en el transcurso de horas o días después del nacimiento. La púrpura fulminante es más común con la deficiencia de proteína C, y se caracteriza por DIC aguda con necrosis hemorrágica de la piel de progresión rápida, y otras complicaciones trombóticas/hemorrágicas, incluso la muerte. Los lactantes homocigotos por lo general tienen cifras indetectables de proteína C o S, y sus padres tienen deficiencia heterocigota. Deben usarse valoraciones tanto funcionales como inmunológicas para proteínas C y S. Es necesario excluir causas adquiridas de deficiencia de proteínas C y S, como insuficiencia hepática y sepsis. La púrpura fulminante se debe tratar con FFP y, si está disponible, concentrado purificado de proteína C. Se ha descrito necrosis cutánea inducida por warfarina en niños con deficiencia heterocigota de proteínas C y S, y se requiere precaución extrema cuando la anticoagulación se cambia de heparina a warfarina en esos individuos. 200 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Otros estados trombofílicos hereditarios, incluso deficiencia de antitrombina, factor V Leiden, mutaciones G20210A de protrombina, homocisteinemia y lipoproteína(a) alta, también se han asociado con tromboembolia recurrente en niños y adolescentes. Quedan por determinar la importancia de una trombofilia hereditaria y el riesgo que impone sobre pacientes pediátricos.42,43 Alteraciones protrombóticas adquiridas Al igual que en pacientes adultos, la tromboembolia en niños por lo general es secundaria. Además de los usos de CVC, otros factores de riesgo son enfermedad maligna, intervención quirúrgica, traumatismo, embarazo, cardiopatía congénita, síndrome nefrótico, inmovilidad y estados inflamatorios. Debe emprenderse evaluación completa para posibles enfermedades subyacentes. Los exámenes de 201 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ laboratorio deben guiarse por los datos clínicos y los factores de riesgo, y en algunos casos deben incluir valoración de anticoagulante lúpico o de anticuerpo antifosfolípido (especialmente en adolescentes en quienes no se identifica otra causa). NEUTROPENIA Los recuentos normales de neutrófilos varían con la edad, y son afectados por la raza y otros factores (tabla 10-1). Por ejemplo, el límite normal inferior en sujetos de raza negra quizá sea 200-600/μL menos que en los de raza blanca. La neutropenia suele encontrarse en edad pediátrica, más a menudo causada por supresión viral, que por lo regular se resuelve sin intervención. La neutropenia autoinmunitaria de la infancia es la causa más frecuente de neutropenia crónica en pediatría y afecta ante todo a menores de tres años. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC, absolute neutrophil count) en el momento de la presentación quizá sea menor de 250/μL con monocitosis asociada, y los anticuerpos contra neutrófilo por lo general resultan negativos.44 La aspiración de médula ósea, que en general no está justificada, quizá muestre detención de la maduración mieloide en el estado de banda debido a destrucción mediada por anticuerpos. Es necesario considerar y excluir las otras causas de neutropenia, como inmunodeficiencia, fármacos, posinfecciosa transitoria y padecimientos congénitos de neutrófilos. Si bien el ANC a menudo es en extremo bajo o nulo, la mayoría de los niños experimentan solo infecciones menores; a esta afección en ocasiones se le denomina neutropenia benigna crónica de la niñez. Empero, se recomiendan antibióticos parenterales de amplio espectro, empíricos, para los primeros episodios de fiebre. Si un niño parece tener una evolución benigna, los episodios febriles subsiguientes podrían manejarse de manera más sistemática, a menos que haya infección documentada o signos de sepsis. El G-CSF por lo general es eficaz en dosis bajas (1-2 μg/kg/día) y debe considerarse para niños con complicaciones neutropénicas recurrentes, graves. La remisión espontánea en el transcurso de los primeros años del diagnóstico es común, sobre todo en niños de corta edad. La neutropenia cíclica se caracteriza por oscilaciones periódicas del ANC. Es frecuente que los ciclos ocurran cada 21 días, y el punto más bajo por lo general es de menos de 200/μL. Los síntomas inician, por lo regular, durante el primer año de vida, y en general comprenden fiebre recurrente, gingivitis, estomatitis con úlceras aftosas orales y faringitis. El diagnóstico se confirma al vigilar biometría hemática completa seriadas dos veces por semana durante 6-8 semanas, a fin de establecer la periodicidad de la neutropenia, que en ocasiones se acompaña de oscilaciones asintomáticas de los recuentos de otras células sanguíneas. La neutropenia cíclica es un padecimiento autosómico dominante causado por mutación en el gen que codifica la elastasa de neutrófilo (ELANE). Los antecedentes o biometría hemática completa de los padres pueden ser útiles. Si bien la neutropenia cíclica casi siempre es una afección benigna, llegan a ocurrir complicaciones infecciosas graves, y a veces está indicado tratamiento con G-CSF. A menudo basta con G-CSF en dosis bajas y es posible titular dosis de 2-3 μg/kg al día o cada tercer día para mantener el recuento de 202 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ neutrófilos en más de 500/μL. La neutropenia congénita grave (enfermedad de Kostmann) es un padecimiento que se asocia con neutropenia crónica grave desde el nacimiento. El ANC por lo general es menor a 200/μL y las infecciones bacterianas recurrentes son frecuentes, así como la sepsis, meningitis e infecciones del tracto gastrointestinal, que ponen en peligro la vida. Los neonatos quizá presenten con onfalitis. El examen de la médula ósea revela detención de la maduración de los neutrófilos. La herencia se debe más a menudo a mutaciones autosómicas recesivas del gen que codifica la ELANE, aunque se encuentran bien descritos otros defectos genéticos y patrones de herencia.45 El tratamiento estándar consiste en la administración diaria de G-CSF, aunque quizá se requieran dosis elevadas. Los pacientes que reciben terapia a largo plazo tienen riesgo de desarrollar síndrome mielodisplásico y leucemia aguda mieloblástica, y el SCT debe considerarse un método curativo. Tanto el síndrome de Shwachman-Diamond como el de Chédiak-Higashi son neutropenias constitucionales autosómicas recesivas. El síndrome de ShwachmanDiamond, causado por mutaciones heterocigotas u homocigotas complejas en el gen SBDS, se caracteriza por insuficiencia progresiva de la médula ósea, insuficiencia pancreática exocrina, estatura corta, deformidades del esqueleto y predisposición a síndrome mielodisplásico y leucemia aguda mieloblástica. En dos tercios de los pacientes hay neutropenia moderada que quizá sea intermitente y muestre capacidad de respuesta al G-CSF. El síndrome de Chédiak-Higashi también es una enfermedad multiorgánica que incluye albinismo oculocutáneo, infección bacteriana recurrente, una alteración hemorrágica leve debido a disfunción plaquetaria, y neuropatía. La acumulación de gránulos gigantes en los neutrófilos conduce a destrucción prematura. Este padecimiento se origina por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen regulador del tráfico lisosomal (LYST o CHS1). Es frecuente que los individuos afectados progresen a una fase acelerada que se caracteriza por linfohistiocitosis hemofagocítica, que suele ser mortal. La terapia es en su mayor parte de soporte, y el SCT es la única cura conocida para las manifestaciones hematológicas. Otras causas de neutropenia son: inducida por fármacos, errores congénitos del metabolismo, deficiencia nutricional o infiltración de la médula ósea. El tratamiento debe dirigirse a la causa subyacente. LEUCOCITOSIS La leucocitosis se refiere a un incremento del recuento leucocitario total para la edad. La neutrofilia es un incremento del ANC por arriba de 7 500/μL, pero el límite normal superior puede ser más alto en recién nacidos y lactantes (véase tabla 10-1). La neutrofilia es propiciada por producción aumentada, movilización desde la médula ósea o desmarginación periférica. En niños, la neutrofilia aguda se debe más a menudo a infección bacteriana o viral. La linfocitosis absoluta por lo general indica un proceso viral agudo o crónico. La evaluación de la leucocitosis debe incluir un interrogatorio y examen físico detallados, dirigidos a síntomas y signos de infección, 203 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ y para linfadenopatía y hepatoesplenomegalia. El examen del frotis de sangre periférica es esencial para distinguir entre leucocitos normales y atípicos y malignos. La deficiencia de adhesión de leucocito I es una alteración de adhesión, quimiotaxis e ingestión alteradas de leucocitos, causadas por deficiencia parcial o total de glucoproteínas de superficie relacionadas con CD18, debido a deficiencia del gen que codifica la cadena de integrina β-2 (ITGB2).46 El dato característico de este padecimiento es la aparición de infecciones bacterianas graves y repetidas de la piel y de superficies mucosas, en ausencia de pus, pese a neutrofilia persistente. Es característico que los neonatos presenten periodoonfalitis o retardo en la separación del cordón umbilical. El diagnóstico de LAD se confirma por medio de citometría de flujo, que revela deficiencia de la expresión de superficie de las moléculas CD18/CD11 en pacientes con leucocitosis notoria. El tratamiento es de soporte, y consta principalmente de profilaxis y tratamiento de la infección. El SCT quizá sea curativo y recientemente se ha estudiado la terapia génica, que se encuentra en etapa de investigación. La mononucleosis infecciosa (IM, infectious mononucleosis) clásicamente se asocia con linfocitosis atípica, y se origina por infección por virus de Epstein-Barr (VEB). En adolescentes y adultos jóvenes, un pródromo de fatiga y anorexia por lo general precede a la aparición de fiebre, linfadenopatía, faringitis exudativa y hepatosplenomegalia. Es frecuente que los niños de corta edad presenten una sola enfermedad respiratoria leve. Quizá haya complicaciones hematológicas, incluso anemia hemolítica, trombocitopenia, anemia aplásica y hemofagocitosis, mediadas por mecanismos inmunitarios. Otras complicaciones raras son afección del sistema nervioso central, miocarditis, orquitis y rotura esplénica. Los niños con estados de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos quizá presenten síndrome linfoproliferativo asociado con VEB, que evolucione hacia linfoma no Hodgkin. El VEB en niños con síndrome linfoproliferativo ligado a X da por resultado IM fulminante, linfohistiocitosis hemofagocítica, linfoma u otras complicaciones graves asociadas con VEB que a menudo son mortales.47 La terapia de la IM es de soporte. Rara vez se usa un periodo de tratamiento breve con corticoesteroides para manejar manifestaciones que ponen en peligro la vida, como obstrucción de las vías respiratorias superiores por hipertrofia amigdalina/adenoidea. A fin de disminuir el riesgo de rotura esplénica, se deben evitar los deportes de contacto en tanto la esplenomegalia no se resuelva. MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS Muchas enfermedades sistémicas dan lugar a alteraciones hematológicas secundarias. La evaluación de la biometría hemática completa y del frotis de sangre periférica proporciona indicios importantes durante la evaluación de un dilema diagnóstico. A continuación se detallan los padecimientos sistémicos que tienen hallazgos hematológicos destacados y cuya presentación predomina durante la niñez. Las enfermedades por almacenamiento lisosomal se originan por una deficiencia 204 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ de enzimas específicas de la vía metabólica lisosomal. Esto da como resultado una acumulación patológica de sustratos normales, lo cual da pie a cambios notorios de los sistemas nerviosos central y hematológico, así como a agrandamiento de órganos que comprenden el sistema reticuloendotelial, incluso el hígado y el bazo. Suelen observarse linfocitos vacuolados y neutrófilos hipergranulados en la sangre periférica, y macrófagos cargados de lípido (células “en espuma” o “de almacenamiento”) en la médula ósea. Otros tipos de células característicos son el histiocito azul marino en la enfermedad de Niemann-Pick, y la célula de Gaucher. Se dispone de terapia de remplazo de enzima específica para algunas de estas alteraciones, mientras que para otros la terapia solo es de soporte, y el SCT es curativo en ciertas enfermedades.48 El síndrome linfoproliferativo autoinmunitario se observa pocas veces en etapas tempranas de la niñez, causado por apoptosis defectuosa de linfocitos.49 Los síntomas son linfadenopatía, esplenomegalia, autoinmunidad y riesgo incrementado de malignidad linfoide. Las citopenias autoinmunitarias son comunes. Los números aumentados de células T doble negativo (CD4-/CD8-) en la citometría de flujo apoyan el diagnóstico. Se han identificado varios defectos moleculares, con mayor frecuencia mutaciones en Fas (TNFRSF6, CD95). La terapia es principalmente de soporte, aunque quizá se requieran fármacos inmunosupresores para manejar complicaciones de autoinmunidad y linfoproliferativa. El SCT puede ser curativo. Las enfermedades vasculares del colágeno suelen tener manifestaciones hematológicas, más a menudo anemia propia de enfermedad crónica, citopenias mediadas por mecanismos autoinmunitarios o ambas. Los pacientes con SLE quizá se presenten con trombocitopenia leve, y tienen también riesgo aumentado de presentar anticuerpos antifosfolípido. Si bien esos anticoagulantes de lupus dan lugar a prolongación del TP, TPTa, predisponen a tromboembolia más que a hemorragia. APOYO TRANSFUSIONAL Las indicaciones para transfusión en lactantes y niños son similares a las que se aplican a adultos. El tamaño del paciente, el volumen sanguíneo y la enfermedad subyacente hacen indispensables precauciones especiales respecto a la dosificación y los riesgos. Siempre debe darse consideración cuidadosa a la indicación, la dosis apropiada y las toxicidades potenciales del producto sanguíneo específico. En la tabla 10-9 se detallan fórmulas para calcular los requerimientos de transfusión pediátricos. En niños, los concentrados eritrocitarios (PRBC, packed red blood cells) deben ser transfundidos de acuerdo con volúmenes sanguíneos y el objetivo de las concentraciones de Hb específicas para la edad. A menos que se requiera remplazo rápido por choque o pérdida rápida, la tasa de infusión recomendada es de 2-4 mL/kg/h o alícuotas de 10-15 mL/kg durante 3-4 horas. Con la intolerancia de volumen puede lograrse una corrección gradual al infundir alícuotas pequeñas (5-10 mL/kg) durante 4-6 horas. Los diuréticos son útiles cuando hay una preocupación respecto a la sobrecarga de líquido. Si se requiere corrección rápida, pero queda limitada por intolerancia de líquido, es posible recurrir a exanguinotransfusión parcial con extracción de sangre entera en alícuotas pequeñas, y remplazarla con volúmenes 205 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ iguales de PRBC.50 Tabla 10-9 Dosificación de transfusión en pediatría Volumen sanguíneo total (TBV) estimado Recién nacido Niña Adulto 100 mL/kg 80 mL/kg 65 mL/kg Concentrados eritrocitarios (PRBC) Volumen de PRBC (mL) Intercambio parcial manual de eritrocitosa Volumen de intercambio (mL) Plaquetas 0.1 U/kg debe aumentar el recuento plaquetario aproximadamente 50 000/μL Plasma fresco congelado (FFP) 10 mL/kg deben aumentar la actividad de factor alrededor de 20% Crioprecipitado 0.3 U/kg deben aumentar la concentración de fibrinógeno aproximadamente 200 mg/dL El hematocrito (HCT) debe estar en fracciones (p. ej., 40% = 0.4); HCTi, inicial; HCTd, deseado; HCTprbc por lo general de 0.65-0.8. a Adaptada de: Neiburg PI, Stockman JA. Rapid correction of anemia with partial exchange transfusion. Am J Dis Child. 1977;131:60-61. Se espera que las plaquetas transfundidas en una dosis de 0.1 U/kg aumenten el recuento plaquetario alrededor de 50 000/μL en la mayoría de lactantes e infantes.51 El recuento plaquetario postransfusión varía con el escenario clínico. En general, el objetivo debe ser aumentar el recuento hasta una cifra a la cual cese la hemorragia. Por lo general bastan valores de alrededor de 50 000/μL, aunque deben mantenerse recuentos de aproximadamente 100 000/μL para circunstancias que ponen en riesgo la vida, como hemorragia del sistema nervioso central, vascular o quirúrgica. En el entorno de inmunosupresión sin factores de riesgo adicionales para hemorragia grave se recomienda transfusión de plaquetas profiláctica a una cifra de 10 000/μL. A fin de minimizar el riesgo de hemorragia en recién nacidos, las recomendaciones estándar son mantener el recuento plaquetario por arriba de 30 000/μL para lactantes a término, y 50 000/μL para prematuros. Las transfusiones profilácticas no están indicadas en el entorno de ITP y otras formas de destrucción de plaquetas mediadas por anticuerpos en las cuales no se espera incremento relacionado con transfusión; más bien, las transfusiones deben reservarse para hemorragia que pone en peligro la vida. A fin de disminuir el riesgo de aloinmunización en niños que requieren transfusiones múltiples, siempre que sea posible deben usarse plaquetas sin leucocitos y de donante único (aféresis). El FFP se recomienda para niños con coagulopatía, según se evidencia por TP o PTT prolongado o ambos, con hemorragia activa, o para prevenirla en quienes tienen 206 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ un riesgo elevado (p. ej., durante el periodo preoperatorio). Debe usarse FFP para remplazar factores de la coagulación para los cuales no se dispone de concentrados específicos, y una dosis de 10-15 mL/kg por lo general aumenta aproximadamente 20% la actividad de la coagulación. Es posible que se requieran dosis múltiples si hay un consumo activo. La tasa de transfusión queda limitada por toxicidad por citrato, y los signos vitales y la concentración de calcio ionizado se deben vigilar de manera estrecha cuando se usan transfusiones grandes o rápidas. El crioprecipitado se usa principalmente para combatir hemorragia con hipofibrinogenemia. Una dosis de 0.3 U/kg aumentará la concentración de fibrinógeno alrededor de 200 mg/dL. Productos sanguíneos especializados para prevenir toxicidad La eliminación de leucocitos por medio de leucofiltración debe llevarse a cabo en receptores de productos sanguíneos que requieren transfusiones múltiples, a fin de disminuir el riesgo de sensibilización a antígenos leucocitarios. La leucodepleción también disminuye los riesgos de reacciones febriles y de transmisión de CMV. La irradiación de productos sanguíneos celulares con 2 500 cGy debe usarse para prevenir enfermedad de injerto contra huésped asociada con transfusión en las situaciones siguientes: 1) hospedero con alteración inmunitaria potencial, incluso lactantes con peso muy bajo al nacer, inmunodeficiencia, neoplasia o trasplante de médula ósea o de órgano; 2) sangre proveniente de miembros de la familia de primer grado o donantes compatibles en cuanto a antígeno leucocitario humano y 3) todas las transfusiones de granulocitos. Referencias 1. Orkin SH FD, Nathan DG, Ginsburg D, et al. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences; 2009. 2. Dallman PR, Shannon K. Developmental changes in red blood cell production and function. In: Rudolph A, ed. Pediatrics. 20th ed. New York: Appleton-Lange; 1995; chap 17:1170. 3. O’Brien RT, Pearson HA. 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La quimioterapia intensiva con tratamiento de soporte óptimo ha mejorado los resultados en los pacientes más jóvenes, quienes en su mayoría alcanza una remisión completa (CR, complete remission), pero muchos otros presentan recaída, y su supervivencia a cinco años permanece por debajo de 50% en estudios extensos. Los pacientes de más de 65 años de edad tienen una supervivencia media de menos de un año, y tasas de supervivencia a largo plazo de un 10%. Los desafíos importantes actuales en la atención a pacientes con AML son diagnosticar, prevenir y tratar la recaída de la enfermedad en pacientes jóvenes y diseñar, con base en un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares en la AML, tratamientos específicos más eficaces para la enfermedad resistente a quimioterapia, y aplicables a pacientes de edad avanzada. EPIDEMIOLOGÍA La tasa de incidencia de la AML ajustada para la edad en Estados Unidos es de 4.1 por 100 000 habitantes, y explica más de 10 000 muertes por año. La AML explica ~15%-20% de las leucemias agudas en niños y adolescentes, y 85% en adultos. La incidencia de la AML aumenta con rapidez después de los 60 años de edad, y la media de edad en el momento del diagnóstico es de 67 años (fig. 11-1).1-3 210 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ETIOLOGÍA “Leucemia aguda mieloblástica” es un término diagnóstico que abarca diversas enfermedades malignas mieloides, sin un mecanismo causal único. La predisposición genética heredada, mutágenos ambientales como radiación, fármacos y otras toxinas, y las mutaciones somáticas adquiridas asociadas con el envejecimiento quizá estén implicadas en la aparición de AML.4 La incidencia aumentada de AML en gemelos idénticos sugiere causas genéticas, así como su asociación con diversos padecimientos congénitos. En la tabla 11-1 se muestran los factores de riesgo conocidos para la aparición de AML. Sin embargo, en un extenso estudio poblacional llevado a cabo en Europa basado en la población, no se identificó el antecedente familiar como importante para desarrollar AML o síndromes mielodisplásicos (MDS, myelodysplastic syndromes),4 lo que sugiere que en la mayoría de los adultos con AML/MDS los factores ambientales y las mutaciones somáticas adquiridas son una causa más frecuente que las mutaciones de la línea germinal heredadas. La predisposición genética es importante en la aparición de algunos casos de AML en niños y adultos jóvenes, y cada vez se reconoce más que está implicada en un subgrupo importante de casos en adultos de mayor edad.5,6 La clasificación más reciente emitida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye referencia explícita a neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal (tabla 11-2). FIGURA 11-1 La incidencia de AML relacionada con la edad en Estados Unidos. ALL, leucemia linfoblástica aguda; AML, leucemia aguda mieloblástica. 211 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 11-1 Factores de riesgo para la aparición de AML Exposiciones ambientales Benceno Radiación ionizante Tabaquismo Enfermedades genéticas Síndrome de Down Síndrome de Bloom Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita Ataxia-telangiectasia Síndrome de Li-Fraumeni Síndrome de Kostmann Síndrome de Klinefelter Enfermedades hematológicas preexistentes MDS Alteraciones mieloproliferativas Anemia aplásica Asociada con tratamiento Agentes alquilantes: la AML por lo general surge a partir de MDS, después de un periodo de latencia de 310 años, y se asocia con deleciones que afectan el cromosoma 5 o 7. Inhibidores de la topoisomerasa II: la AML carece de mielodisplasia precedente, tiene una latencia más corta (1-3 años), muestra morfología monocítica, y se asocia con cambios que afectan el brazo largo del cromosoma 11 (11q23). Radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. AML, leucemia aguda mieloblástica; MDS, síndromes mielodisplásicos. Tabla 11-2 Clasificación de la OMS de neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal, sin un trastorno o disfunción de órgano preexistente AML con mutación de CEBPA de la línea germinal Neoplasias mieloides con mutación de DDX41 de la línea germinala Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal y trastornos plaquetarios prexistentes Neoplasias mieloides con mutación de RUNX1 de la línea germinala Neoplasias mieloides con mutación de ANKRD26 de la línea germinala Neoplasias mieloides con mutación de ETV6 de la línea germinala Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal y disfunción de otro órgano Neoplasias mieloides con mutación de GATA2 de la línea germinal Neoplasias mieloides asociadas con síndromes de insuficiencia de la médula ósea Neoplasias mieloides asociadas con trastornos del funcionamiento biológico de los telómeros JMML asociada con neurofibromatosis, síndrome de Noonan o trastornos tipo síndrome de Noonan Neoplasias mieloides asociadas con síndrome de Downa AML, leucemia aguda mieloblástica; CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT; OMS, Organización Mundial de la Salud. 212 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ aTambién se reportan neoplasias linfoides. Reimpreso, con autorización, de: Arber, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. La AML que surge a partir de alteraciones hematológicas preexistentes, con mayor frecuencia de MDS o padecimientos mieloproliferativos, tiene un peor pronóstico. La AML posterior a la exposición a quimioterapia y radioterapia se caracteriza por resistencia al tratamiento y corta supervivencia. PATOGENIA Desde hace mucho tiempo se sabe que la patogenia de la AML es heterogénea, a diferencia de otros padecimientos hematológicos clonales en los cuales un evento molecular único quizá sea patognomónico y definir la enfermedad. Estudios de citogenética en la AML revelaron una diversidad amplia de factores genéticos subyacentes con diferencias asociadas con la respuesta al tratamiento y el pronóstico general.7 Los avances en la tecnología de secuenciación durante el último decenio han revolucionado la comprensión de los aspectos biológicos subyacentes del diverso grupo de neoplasias mieloides cubiertas por el término diagnóstico amplio de “AML”.8-12 Ahora está claro que el fenotipo de enfermedad de la AML es generado por múltiples combinaciones diferentes de anomalías cromosómicas o del ADN.7,9,11 También está claro que estas alteraciones genéticas suceden en una secuencia definida con una jerarquía temporal que a menudo se ramifica en eventos más tardíos que dan por resultado una enfermedad policlonal en el momento de la presentación clínica, con diferente sensibilidad al tratamiento, de modo que la clona predominante presente al momento del diagnóstico inicial, antes del tratamiento, no necesariamente es la misma clona maligna que finalmente es la causa de recaída y muerte.13-20 Se han identificado “focos rojos” recurrentes de mutaciones somáticas que de manera frecuente se observan entre pacientes (tablas 11-6 y 11-7). Tales señales de alerta proporcionan una visión mecanicista sobre enfoques de tratamiento específicos y también información predictiva y pronóstica para la terapia actual. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con AML por lo general se presentan con insuficiencia de la médula ósea que causa anemia, hemorragia por trombocitopenia e infecciones por neutropenia. La infiltración tisular con blastos leucémicos que afecta encías, piel, meninges y otros órganos se asocia con mayor frecuencia a morfología monocítica. La formación notoria de equimosis y la hemorragia que pone en riesgo la vida deben despertar la sospecha de coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) que suele observarse en la leucemia aguda promielocítica (APL, acute promyelocytic leukemia); la DIC llega a ocurrir en cualquier tipo de AML. La leucostasis y la hiperviscosidad que provocan disfunción orgánica por lo general ocurren con recuentos de blastos >100 000/μL. La leucostasis, que se 213 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ manifiesta por confusión, deterioro visual y dificultad respiratoria, también propicia hemorragia en retina, encéfalo, pulmones y otros órganos. Las manifestaciones poco frecuentes, pero notorias, de la AML comprenden el síndrome de Sweet —un exantema cutáneo con infiltrados neutrófilos en la dermis—y cloromas, tumores de blastos mieloides. La leucemia extramedular presagia un peor pronóstico. Los síntomas y signos en el momento de la presentación son: Insuficiencia de la médula ósea Fatiga Dificultad respiratoria Fiebre Infecciones bacterianas focales Petequias Equimosis Hemorragia (si es grave, se sospecha leucemia promielocítica) Afección tisular Dolor, hipersensibilidad ósea Esplenomegalia moderada Hiperplasia gingival Disfunción del sistema nervioso central (SNC) y de pares craneales Cambios visuales (afección y hemorragia de la retina, papiledema) Manifestaciones poco frecuentes Síndrome de Sweet Cloromas HALLAZGOS DE LABORATORIO Los hallazgos más comunes en la AML son anemia, trombocitopenia, neutropenia y blastos mieloides. Los blastos tienen inmunofenotipos bien definidos que se detectan por medio de citometría de flujo. En la leucemia aleucémica se observan blastos solo en la médula ósea. La coagulopatía que se produce por DIC es habitual en la leucemia promielocítica. La hiperuricemia por recambio celular elevado suele observarse en el momento de la presentación, y empeora durante la quimioterapia. Las concentraciones séricas con crecimiento acelerado de ácido úrico, potasio y fosfato, y disminución del calcio, anuncian un síndrome de lisis tumoral que propicia insuficiencia renal aguda. La disfunción de los túbulos renales causada por muramidasa liberada a partir de blastos leucémicos puede empeorar las anomalías de electrolitos que por lo regular se observan en la AML. La acidosis láctica tiende a ocurrir con leucostasis, mientras que la lactato deshidrogenasa elevada se asocia con afección del SNC. Los niveles altos de blastos leucémicos en muestras de sangre propician hipoglucemia, hipoxemia, hipopotasemia y otras anormalidades, aunque 214 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ falsas, que se producen por actividad metabólica celular in vitro. El procesamiento rápido de muestras de sangre anticoaguladas evita este artefacto. Además de radiografías de tórax sistemáticas, los estudios de imagen, incluso tomografía computarizada (TC) e imágenes de resonancia magnética (IRM), orientadas sintomáticamente, quizá revelen infiltrados leucémicos, hemorragia o infección. Los hallazgos de laboratorio en la AML son: Hematológicos Recuento aumentado de leucocitos, con blastos en la sangre periférica Anemia Neutropenia Trombocitopenia DIC Química sanguínea Hiperuricemia Nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina elevados (nefropatía por urato) Lactato deshidrogenasa alta Hipopotasemia (disfunción tubular) Acidosis láctica (leucostasis) Hipercalcemia, rara vez hipocalcemia Hipoxemia, hipoglucemia, hiperpotasemia o hipopotasemia falsas Estudios de imagen Hemorragia intracraneal (a menudo con hiperviscosidad) (TC) Vainas nerviosas engrosadas (IRM) Infiltrados pulmonares (TC) CLASIFICACIÓN La clasificación de la AML ha evolucionado desde el sistema francésestadounidense-británico (FAB, French-American-British), basado sobre todo en aspectos morfológicos, hasta la más integral emitida por la OMS. La clasificación FAB más antigua, que se basaba en aspectos morfológicos, de tinción citoquímica y de inmunofenotipo de las células predominantes, dividía la AML en ocho subtipos (M0-M7) (tabla 11-3). En la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias mieloides y leucemia aguda emitida por la OMS se integran nuevos datos clínicos, pronósticos, morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos que han surgido desde la última edición en 2008.6 En particular, la información molecular proveniente de estudios citogenéticos y de mutaciones genéticas se utiliza para definir la enfermedad que sustituye a la 215 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ clasificación puramente por características morfológicas, lo que reconoce la importancia predictiva y pronóstica de estas lesiones causales subyacentes (tabla 114). Tabla 11-3 Clasificación francesa-estadounidense-británica de la AML Subtipo Descripción M0 AML mínimamente diferenciada: reacción de peroxidasa negativa, dos o más marcadores mieloide mediante citometría de flujo, con frecuencia tiene anormalidades citogenéticas complejas asociadas con mal pronóstico AML sin maduración: <10% de promielocitos o más formas mieloides maduras AML con maduración: los pacientes de este subgrupo tienen la translocación t(8;21) asociada con pronóstico favorable APL: en la mayor parte de los casos hay granulación densa y contorno nuclear bilobulado; rara vez variante microgranular con gránulos poco notorios. La mayoría de los casos con translocación t(15;17) y pronóstico favorable Leucemia mielomonocítica aguda: los monocitos y promonocitos en la médula ósea exceden 20%. La variante M4Eo contiene >5% de eosinófilos anormales; se asocia con la anomalía citogenética inv(16) y pronóstico favorable Leucemia monocítica aguda: 80% o más de las células no eritroides son monoblastos, monocitos o promonocitos. La tinción con esterasa inespecífica resulta positiva. Se asocia con enfermedad extramedular y anormalidades del brazo largo del cromosoma 11 (11q) Eritroleucemia aguda: >50% de las células de la médula ósea nucleadas son eritroides, a menudo gravemente diseritropoyéticas. Los eritroblastos son fuertemente positivos con ácido peryódico de Schiff (PAS) y positivos con glucoforina A Leucemia megacariocítica aguda: puede tener micromegacarioblastos. El diagnóstico se confirma mediante inmunofenotipificación (CD41) o microscopia electrónica (peroxidasa plaquetaria) M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Tabla 11-4 Clasificación de la AML según la Organización Mundial de la Salud AML y neoplasias relacionadas AML con anormalidades genéticas recurrentes AML con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 APL con PML-RARA AML con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A AML con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214 AML con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM AML (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15-MKL1 Entidad provisional: AML con BCR-ABL1 AML con NPM1 mutado AML con mutaciones bialélicas de CEBPA Entidad provisional: AML con RUNX1 mutado AML con cambios relacionados con mielodisplasia Neoplasias mieloides relacionadas con terapia AML, NOS AML con diferenciación mínima AML sin maduración 216 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ AML con maduración AML Leucemia monoblástica/monocítica aguda Leucemia eritroide pura Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down TAM Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down Leucemias agudas de línea ambigua Neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal (tabla 11-2) AML, leucemia aguda mieloblástica; APL, leucemia promielocítica aguda; CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT; NOS, por lo demás no especificado; TAM, mielopoyesis anormal transitoria. Adaptada, con autorización, de: Arber et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. Cabe señalar que esta reciente clasificación de la OMS incluye una nueva sección sobre neoplasias mieloides con predisposición de la línea germinal, incluso AML que ocurren en pacientes con una mutación de la línea germinal predisponente.6 Las pautas establecen que la presencia del defecto genético o el síndrome de predisposición subyacente específico, debe documentarse como parte del diagnóstico. Se necesita un interrogatorio familiar exhaustivo y dirigido para llegar a un diagnóstico.5 EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Los mieloblastos leucémicos por lo general se observan en el frotis de sangre, y casi siempre se encuentran en la biopsia de médula ósea. Debe recabarse un interrogatorio integral de cualquier diagnóstico hematológico o antecedente de cáncer en el paciente o la familia, junto con cualquier clase de exposiciones ocupacionales, medicamentosas (incluso quimioterapia, radioterapia, inmunosupresores) o ambientales en el paciente. Debe buscarse de manera específica cualquier antecedente familiar o personal de recuentos sanguíneos bajos, alteraciones hemorrágicas, pigmentación de la piel o anomalías ungueales, pérdida de pelo o encanecimiento prematuro, enfermedad hepática, fibrosis pulmonar, leucoplasia oral, anomalías de las extremidades, linfedema, verrugas cutáneas, sordera neurosensorial, deficiencias inmunitarias o infecciones atípicas. El interrogatorio se debe comunicar al patólogo, junto con los datos relevantes del examen, los análisis de laboratorio, estudios radiográficos y otros datos. Una tendencia histórica de los resultados de la biometría hemática completa es particularmente informativa, y deben hacerse intentos por asegurar estos registros. La evaluación de un paciente con AML en el momento del diagnóstico incluye: 217 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Biometría hemática e inspección del frotis sanguíneo Aspirado y biopsia de médula ósea Estudio morfológico con tinción de Wright-Giemsa Inmunofenotipificación mediante citometría de flujo multiparamétrica Cariotipo (estudio citogenético en metafase +/– FISH) Análisis molecular (incluso NPM1, FLT3, KIT, CEBPA, TP53, RUNX1) Punción lumbar (después de eliminar blastos de la sangre): si hay síntomas del SNC, morfología monocítica o recuento elevado de blastos El diagnóstico morfológico de AML es apoyado por la presencia de bastones de Auer en el citoplasma, resultados positivos en el estudio citoquímico con negro de Sudán, y tinción de mieloperoxidasa y esterasas. La inmunofenotipificación con un panel de anticuerpos monoclonales es en particular útil para distinguir entre AML y leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) e identificar subtipos, incluso AML con diferenciación mínima, eritroleucemia y leucemia megacarioblástica (tabla 11-5). Las anormalidades citogenéticas y moleculares asociadas con los subtipos morfológicos respaldan el diagnóstico y ayudan a predecir los resultados del tratamiento. FACTORES PRONÓSTICOS 218 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A los factores pronósticos robustos, establecidos desde hace décadas, como la edad mayor a 60 años, aspectos citogenéticos, MDS previo y AML relacionada con tratamiento, recientemente se les han añadido anormalidades genéticas moleculares. Las variables pronósticas asociadas con los resultados del tratamiento se enumeran como sigue: Factores pronósticos clínicos Edad AML que surge a partir de MDS preexistente AML relacionada con tratamiento Estado de rendimiento (PS, performance status) Enfermedad extramedular Enfermedades comórbidas Los mejores factores predictivos del resultado a largo plazo antes del tratamiento, junto con la edad, son los hallazgos cromosómicos, genéticos y moleculares. El análisis citogenético es la base de la estratificación de pacientes en tres (o, en Europa, cuatro) grupos de riesgo con diferentes respuestas a la quimioterapia y resultados a largo plazo (tabla 11-6). Alrededor de 40%-50% de los pacientes tienen un cariotipo normal en el momento del diagnóstico, que en ausencia de mutaciones de NPM1 o FLT3-ITD, o de CEBPA bialélicas aisladas, se asocia con una categoría de riesgo intermedio (tabla 11-6). En AML con citogenética normal, se han utilizado los hallazgos genéticos moleculares correlacionados con el pronóstico, para subdividir este grupo y crear algoritmos de tratamiento más refinados.21,22 En la tabla 11-7 se mencionan la frecuencia y repercusiones pronósticas reportadas de las mutaciones de genes en la AML con cariotipo normal. Algunas de estas mutaciones, incluso aquellas en NPM1, FLT3-ITD, CEBPA bialélicas aisladas, y KIT, ya están representadas en las pautas clínicas, mientras que el resto se encuentran en investigación. Estas mutaciones proporcionan información considerable sobre la patogenia de la AML, y ayudan a identificar blancos moleculares para el tratamiento. Tabla 11-6 Estado de riesgo basado en anormalidades citogenéticas y moleculares Estado de riesgo Anormalidades citogenéticas y moleculares Riesgo bajo Inv(16) o t(16;16) t(8;21) t(15;17) Cariotipo normal con mutación de NPM1 en ausencia de FLT3-ITD Cariotipo normal con mutación de CEBPA bialélica aislada Resultado normal en el estudio citogenético +8 t(9;11) t(8;21), inv(16), t(16;16) con mutación de c-KIT No definido como de riesgo bajo o alto Cariotipo complejo (≥3 anormalidades cromosómicas clonales) Cariotipo monosómico -5, 5q-, -7, 7q- Riesgo intermedio Riesgo alto 219 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 11q23—no t(9;11) Inv(3), t(3;3) t(6;9) t(9;22) Estudio citogenético normal con mutación de FLT3-ITD Mutación de TP53 CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT; c-KIT, receptor CD117 de tirosina cinasa; FLT3-ITD, duplicaciones en tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; NPM1, nucleofosmina. Tabla 11-7 Frecuencia y repercusiones pronósticas de las mutaciones de gen en la AML Mutación de gen Frecuencia(%) NPM1 25-30 FLT3-ITD 20-25 CEBPAbialélico ~5 KIT ~5 TP53 ~6 DNMT3A ~18-25 IDH1 e IDH2 17-20 TET2 ~10 WT1 ~6 RUNX1 ASLX1 9-10 ~5 Notas Se observa en ~50% de los casos de AML con cariotipo normal Favorable en NK-AML si no hay mutación de FLT3-ITD Comúnmente comutado con DNMT3A o FLT3-ITD También se observan comutaciones en NRAS, TET2 y PTPN11 Se asocia con riesgo alto en NK-AML Frecuente, pero sin importancia pronóstica, en la APL Favorable para NK-AML únicamente si hay mutación de CEBPA bialélica aislada Se la relaciona con riesgo intermedio cuando se asocia con un cariotipo t(8;21), inv(16) o t(16;16) Se asocia con riesgo alto en NK-AML A menudo se asocia con cariotipo complejo o aneuploidía cromosómica (riesgo bajo) La importancia pronóstica no está clara; tal vez depende de comutaciones Se encuentra con frecuencia con mutaciones en NPM1, IDH2R172 y genes que codifican para cromatinaespliceosoma Se asocia con la edad. Evento temprano Repercusiones variadas con base en combinaciones con otros genotipos, p. ej., mutaciones de DNMT3A Comutada con NPM1, genes que codifican para cromatinaespliceosoma Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia general más baja reportadas Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia general más baja reportadas Asociada con la edad Asociación con MDS Tasas más altas de enfermedad resistente y supervivencia general más baja reportadas Asociada con la edad. Evento temprano Perspectiva general proveniente de varias fuentes.6,9,11 Las mutaciones de genes en negritas ya se encuentran dentro de pautas clínicas.21,22 AML, leucemia aguda mieloblástica; APL, leucemia promielocítica aguda; CEBPA, subunidad α de la proteína de unión al potenciador CCAAT; DNMT3A, ADN-metiltransferasa 3A; FLT3-ITD, duplicaciones en tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; IDH1/2, isocitrato deshidrogenasa 1 y 2; NPM1, nucleofosmina; RUNX1, factor de transcripción relacionado con Runt; TET2, translocación 10-11 2; WT1, 220 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tumor de Wilms 1. Está claro que las mutaciones tienen importancia únicamente en el contexto de enfermedad, y cualquier relevancia pronóstica se basa por lo regular en el análisis retrospectivo de bancos de muestras provenientes de cohortes históricas. Si bien paneles dirigidos que permitan la secuenciación de docenas de genes que se sabe están mutados en la AML ahora se encuentran ampliamente disponibles para uso clínico, está claro que los límites de la tecnología actual subestiman la frecuencia con la cual mutaciones “fundadoras” tempranas (p. ej., DNMT3A) habituales están presentes en adultos saludables de edad avanzada,23 o la complejidad clonal verdadera de aquellos con un diagnóstico de AML antes o después de recibir tratamiento.24,25 Por consiguiente, el médico debe actuar con considerable precaución y humildad en la interpretación de las pruebas genómicas, ante todo en un paciente tratado de una manera distinta, que provenga de una cohorte histórica, o en un individuo sin un diagnóstico de enfermedad. En general, el resultado de pacientes más jóvenes con AML ha mejorado de manera notoria durante los últimos tres decenios, debido sobre todo a avances en el tratamiento de APL y en el cuidado de soporte. Más de 50% de los pacientes de menos de 60 años de edad en la categoría de pronóstico favorable logran curarse con la quimioterapia actual. Las tasas de curación de pacientes más jóvenes sin marcadores cromosómicos y moleculares de mejor riesgo son de alrededor de 30%-40%. Lamentablemente, el progreso en la supervivencia a largo plazo de adultos de edad avanzada con AML ha sido modesto. Estos pacientes tienen características de enfermedad de mayor riesgo, frecuencia más alta de enfermedades comórbidas, y poca tolerancia a terapia citotóxica. Se necesitan nuevas estrategias de tratamiento para la mayoría de los pacientes de edad más avanzada. TRATAMIENTO La AML es heterogénea y requiere de tratamientos individualizados. Los planes de tratamiento iniciales se determinan primero por la edad, PS, y los deseos del paciente, y a continuación por factores pronósticos (p. ej., caracterización citogenética y molecular/genómica, con hincapié creciente en la práctica de pruebas de enfermedad residual mínima) para quienes alcanzan una remisión después de la terapia inicial. Con la excepción de la APL (véase más adelante), la primera decisión del médico en cuanto al tratamiento es determinar si el paciente es candidato para terapia citotóxica intensiva. Para estos individuos, el tratamiento se divide en dos fases: inducir la remisión y terapia después de la remisión. El objetivo de la primera fase es alcanzar una CR, que en la actualidad se define como <5% de blastos en una muestra de médula ósea que sea celular en >20%, leucemia extramedular ausente, recuento de neutrófilos >1 000/μL, y recuento plaquetario >100 000/μL. El logro de CR se traduce en una mejoría de la supervivencia. La CR definida por estos criterios simples no implica que el paciente está libre de leucemia residual persistente, por ende, se espera que la mayoría de los sujetos presenten recaída si reciben quimioterapia de inducción sola. Para una supervivencia a largo plazo se requiere terapia de 221 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ posremisión (consolidación). Manejo inicial Un equipo experimentado debe organizar e instrumentar el manejo temprano de pacientes con AML. La evaluación inicial incluye: Interrogatorio y examen físico Biometría hemática completa con recuento diferencial Examen del frotis de sangre periférica Estudios de la coagulación: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activada (TPTa), fibrinógeno, dímero D Químicas séricas con ácido úrico, calcio y fósforo Evaluación de las funciones renal y hepática Estudios serológicos para hepatitis B y C, virus del herpes simple (VHS) citomegalovirus, virus de la varicela y virus de la inmunodeficiencia humana Prueba de embarazo en mujeres en edad reproductiva Aspirado de médula ósea para estudio morfológico, estudios citoquímico, citogenético, de genética molecular, y citometría de flujo Biopsia de médula ósea Tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) en pacientes que son candidatos para trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Punción lumbar en individuos con riesgo alto de afección del SNC (síntomas del SNC, recuento leucocitario alto, enfermedad extramedular o morfología monocítica FAB M4 o M5); en circunstancias ordinarias, esto se debe retrasar hasta que los blastos de la sangre sean eliminados Radiografía de tórax y electrocardiograma Evaluación de la función cardiaca mediante ecocardiograma o rastreo de ventriculografía isotrópica en pacientes seleccionados Colocación de catéter para acceso venoso central en quienes recibirán inducción intensiva El estudio debe acompañarse de una conversación detallada con el paciente acerca del diagnóstico, el pronóstico, los efectos secundarios de la terapia, las probables repercusiones sobre el estilo de vida, y la anticipación de requerimientos de apoyo por parte de familiares y amigos. Los pacientes adultos mayores frágiles y el médico tratante quizá lleguen a una decisión conjunta de dar terapia menos intensiva o solo tratamiento de sostén. Dados los resultados subóptimos para esta enfermedad con los métodos actuales, a todos los pacientes con diagnóstico de AML no APL se les debe ofrecer, en primer lugar, inscribirlos en un estudio clínico apropiado. El resultado final no depende solo de la elección de quimioterapia, sino también de la vigilancia estrecha, la prevención y el manejo meticuloso de complicaciones. Muchos eventos se asocian con el tratamiento de la AML, y su cronología es predecible. Por ejemplo, la hiperleucocitosis, la lisis tumoral y la DIC tienden a ocurrir en etapas tempranas, mientras cabe esperar a partir de la segunda semana de quimioterapia la aplasia de la médula ósea con complicaciones resultantes. Es 222 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ necesario vigilar a los pacientes por si aparecen efectos secundarios, como cardiotoxicidad debida a antraciclinas o neurotoxicidad por dosis altas de arabinósido de citocina. La profilaxis de infección comprende cuidado meticuloso de catéteres venosos centrales a permanencia, y prevención de mucositis. Si el paciente presenta fiebre durante la neutropenia, debe administrarse de inmediato antibióticos de amplio espectro empíricos por vía intravenosa. Es necesario obtener cultivos previo a la administración de antibióticos. El tratamiento expedito o la profilaxis de úlceras herpéticas orales y perianales evita molestias e infección bacteriana agresiva. La profilaxis contra VHS quizá logre prevenir estas complicaciones y disminuir la gravedad de la mucositis. La terapia antimicótica profiláctica propicia un decremento de las infecciones micóticas. Debe proporcionarse apoyo con transfusión, con productos sanguíneos irradiados, principalmente en aquellos candidatos a trasplante y leucodepletados a fin de mantener el recuento plaquetario por arriba de 10 000/μL. Las transfusiones de productos sanguíneos en la AML se guían mediante los mismos principios descritos para la ALL (cap. 12). Terapia de inducción El régimen de quimioterapia usado con más frecuencia en pacientes de menos de 60 años de edad es una combinación de citarabina, 100-200 mg/m2 mediante infusión intravenosa (IV) continua durante siete días, con tres días de una antraciclina (p. ej., daunorrubicina, 60-90 mg/m2 o idarrubicina, 12 mg/m2). Este régimen de “3+7” da lugar a tasas de CR de aproximadamente 60%-85% en pacientes de menos de 60 años de edad.3,21,26 No obstante, hay una amplia variación en el logro de CR, dependiendo del subtipo de AML.7 Se han hecho muchos intentos por intensificar la combinación “7+3”: en un estudio fase III aleatorizado multicéntrico la adición de cladribina (5 mg/m2), pero no de fludarabina, a la terapia “3+7” mejoró las tasas de remisión y la supervivencia general, y es un método razonable.27 La fludarabina en combinación con citarabina, factor estimulante de colonias (CSF, colony-stimulating factor) de granulocitos, e idarrubicina (FLAG-Ida) es un tratamiento de inducción de remisión eficaz en pacientes más jóvenes, con recaída reducida en comparación con “7+3” pero quizá con mayor toxicidad.28 Sin embargo, no se ha mostrado que la adición de etopósido a la terapia “3+7” dé lugar a supervivencia general mejorada en comparación con “3+7”.28 Para los pacientes con mutaciones de FLT3-ITD cabe considerar la adición de terapias blanco, en el contexto de un estudio clínico.29,30 Estrategias adicionales para intensificar la quimioterapia de inducción, incluso, en particular, el uso de terapia con anticuerpos monoclonales anti-CD33, son promisorias y se encuentran en proceso.31,32 Asimismo, pacientes de mayor edad seleccionados, sin comorbilidades, también evolucionan mejor con inducción de quimioterapia intensiva que con cuidado de soporte. En pacientes de mayor edad, en quienes es poco probable que se beneficien a partir de quimioterapia citotóxica intensiva, los fármacos como la azacitidina y decitabina logran prolongar la supervivencia incluso en ausencia de CR. Por ende, 223 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ están cambiando los objetivos y puntos terminales de la terapia para pacientes adultos mayores (véase más adelante). Tratamiento posremisión La mayoría de los pacientes en CR después de terapia de inducción tienen enfermedad residual que, sin tratamiento adicional, lleva a recaída. Las principales estrategias para prevenir recaída incluyen tratamiento posremisión con citarabina en dosis altas o trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) alogénico o ambos. La terapia de mantenimiento no forma parte del tratamiento estándar actual para AML. Empero, hoy día se prueban terapias de mantenimiento, incluso inmunoterapia, agentes desmetilantes y terapias dirigidas, con la intención de prevenir recaída después de la consolidación. La consolidación intensiva mejora la supervivencia en pacientes más jóvenes con AML. En estudios controlados, aleatorizados, se ha encontrado una respuesta a la citarabina dependiente de la dosis.26 La consolidación con terapia basada en dosis altas de citarabina (HDAC, high-dose cytarabine), con dosis diarias de 1-6 g/m2 (p. ej., 2-3 g/m2 2 veces al día en los días 1, 3 y 5, o 2 veces al día durante 6 días) es el estándar para pacientes <60 años de edad. La HDAC parece ser más beneficiosa para individuos más jóvenes con datos citogenéticos de riesgo menor, en especial aquellos con mutaciones de factor de unión central t(8;21) e inv (16).33 Los sujetos de >60 años de edad no se benefician a partir de consolidación con HDAC.26 No se ha determinado el número óptimo de periodos de tratamiento de consolidación basados en HDAC, pero la evidencia sugiere que 3-4 son apropiados.33 Hay otros estudios que sugieren que intensificar la terapia posremisión más allá de un periodo de tratamiento de consolidación único no es útil para pacientes de edad avanzada. La dosis acumulativa óptima de citarabina en la terapia inicial de pacientes más jóvenes con AML aún es un tema en discusión. La reducción de las dosis de citarabina (dosis acumulativa que no excede 12 g/m2 en el transcurso de la primera consolidación) durante la quimioterapia convencional no pareció empeorar el resultado del tratamiento.34 Para personas más jóvenes con AML, la elección entre quimioterapia de consolidación y HSCT alogénico (alo-HSCT) debe basarse en el riesgo de recaída. En la práctica, a menudo se administra quimioterapia de consolidación mientras se realizan los arreglos para el trasplante. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas En la AML se usan ampliamente dosis altas de quimioterapia ablativa de la médula ósea y radiación corporal total, seguidas por rescate con células progenitoras autólogas o alogénicas. El HSCT autólogo (auto-HSCT) requiere recolección de células progenitoras a partir del paciente mientras se encuentra en CR, y ahora se usa con poca frecuencia en el cuidado de AML en Estados Unidos, con la única excepción de APL con recaída que alcanza remisión con resultados negativos en la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) después de 224 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ terapia de rescate. Las células progenitoras alogénicas se obtienen a partir de familiares compatibles en cuanto a HLA o de donantes familiares haploidénticos, donantes no emparentados o sangre de cordón. El alo-HSCT confiere actividad antileucémica mediada por mecanismos inmunitarios, el llamado efecto de injerto contra leucemia (GVL, graft-versus-leukemia). En múltiples estudios aleatorizados prospectivos en los que se comparó la quimioterapia de consolidación estándar con HSCT, se ha demostrado que el alo-HSCT proporciona el riesgo más bajo de recurrencia (tabla 11-8). El beneficio del GVL del alo-HSCT queda comprometido por la mortalidad relacionada con el tratamiento, que disminuye la supervivencia general (tabla 11-9). La disponibilidad de un donante se ha usado como un sustituto para la aleatorización en estudios en los que se compara el HSCT con métodos que no conllevan trasplante. Estas comparaciones de donante/no donante pueden confundirse por la limitación de la aplicación limitada de la terapia asignada, y los resultados de estudios comparativos no siempre han sido consistentes. Análisis recientes demuestran supervivencia general (OS, overall survival) superior después de alo-HSCT para pacientes con AML, excepto aquellos con datos citogenéticos de riesgo más bajo, y este beneficio es más pronunciado en pacientes más jóvenes. En un metanálisis grande de 24 estudios prospectivos que incluyeron más de 6 000 pacientes con AML en la primera CR (CR1), se comparó el papel del HSCT y de tratamientos que no son HSCT. En general, se analizó a 3 638 pacientes por categoría de riesgo citogenético, incluidos 547 de riesgo más bajo, 2 499 de riesgo intermedio, y 592 de riesgo alto. En comparación con la terapia no alogénica, la razón de riesgos de recaída o muerte con un alo-HSCT para pacientes en CR1 fue de 0.80 (intervalo de confianza de 95%: 0.74-0.86). Cuando el análisis se desglosó por categoría de riesgo y resultado, hubo un beneficio significativo en cuanto a supervivencia libre de recaída y OS para el aloHSCT durante CR1 en pacientes con AML de riesgos intermedio y alto, pero no para aquellos de riesgo más bajo.35 El alo-HSCT parece ser en particular beneficioso para los pacientes con mutaciones de FLT3-ITD.36,37 225 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Está cada vez más claro que la carga de enfermedad en el momento del alo-HSCT tiene repercusiones significativas sobre los resultados clínicos; los sujetos que reciben el trasplante sin evidencia de enfermedad residual medible (MRD, measurable residual disease) tienen resultados superiores.38 Se prefiere que los pacientes con AML reciban alo-HSCT con condicionamiento mieloablativo, con base en parte en los resultados de un estudio aleatorizado prospectivo reciente (BMT-CTN 0901), que se cerró en etapas tempranas debido a recaída aumentada y peor supervivencia libre de recaída en el grupo que recibió condicionamiento de intensidad reducida (RIC, reduced-intensity conditioning).39 No obstante, quizá persista un papel para los regímenes RIC en alotrasplantes para pacientes adultos mayores y para aquellos más jóvenes con morbilidades intolerantes de condicionamiento mieloablativo.40 Menos de una tercera parte de los pacientes disponen de un donante familiar compatible en cuanto a HLA. Sin embargo, los avances en la tipificación de HLA de alta sensibilidad para mejores pruebas de compatibilidad de donantes no emparentados, los bancos de sangre de cordón y los injertos haploidénticos mejorados han hecho que el alo-HSCT esté disponible para la mayoría de las personas que necesitan un trasplante.41 Las ventajas de las fuentes de sangre de cordón y de donantes emparentados no compatibles radican en el tiempo más breve hasta el momento del trasplante. Para HSCT haploidéntico, el régimen con ciclofosfamida postrasplante ha reducido la incidencia de enfermedad de injerto contra hospedero (GVHD, graft versus host disease) y de alteración linfoproliferativa postrasplante.41,42 La morbilidad asociada con alo-HSCT, de manera notable la GVHD, no es captada por las representaciones estadísticas de supervivencia libre de enfermedad o general. Esto ha promovido el interés por la integración de “libre de GVHD” en los objetivos finales43 junto con el incremento de estudios de la calidad de vida postrasplante y efectos tardíos del tratamiento.44,45 Por último, la decisión de remitir a un paciente con AML para considerar someterlo a alo-HSCT es compleja, y no se deben sopesar únicamente los intentos por emitir el pronóstico con base en aspectos biológicos subrogados de la enfermedad, sino también consideraciones respecto a la edad, comorbilidad y preferencias del paciente.46 226 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Abordaje basado en el riesgo del tratamiento de AML en pacientes jóvenes AML de bajo riesgo Los pacientes con cariotipos de riesgo más bajo (AML con factor de unión central con t[8;21] o inv[16]) o cariotipo normal con una mutación de NPM1 pero no de FLT3-ITD, o con cariotipo normal y mutaciones de CEBPA bialélicas aisladas, representan alrededor de una tercera parte de los casos de AML en menores de 65 años de edad.11 Por lo general, se consolidan con dosis altas de citarabina sola (tabla 11-6); se logra DFS a largo plazo en 50%-80% de casos. El alo-HSCT no ofrece beneficio adicional alguno y, por ende, es inapropiado para este subgrupo de pacientes. La APL, otra AML de bajo riesgo, se considera por separado a continuación. AML de alto riesgo Los pacientes con datos citogenéticos de alto riesgo o aquellos con cariotipo normal y una mutación de FLT3-ITD o TP53, así como los pacientes con AML secundaria, tienen pronóstico muy ominoso (tabla 11-6). El resultado es pésimo con consolidación convencional o HSCT autólogo. La falta de un familiar apropiado o de un donante compatible en cuanto a HLA, no emparentado, 10/10, no debe impedir el alo-HSCT porque ahora se dispone de múltiples fuentes de donante alternativas (haploidéntico, sangre de cordón, no emparentado <10/10). El HSCT mieloablativo de intensidad completa es apropiado para todos los pacientes en quienes se alcanza CR, excepto aquellos con comorbilidad importante o edad avanzada a quienes se les pueden ofrecer alo-HSCT con RIC. Los pacientes con FLT3-ITD deben considerarse para estudios clínicos con inhibidores de la tirosina cinasa FLT3, como midostaurina, lestaurtinib, sorafenib y quizartinib.47 Dados los malos resultados, incluso con aloHSCT, los estudios clínicos son apropiados para todos los pacientes en este grupo de riesgo. AML de riesgo intermedio Las decisiones en cuanto a tratamiento son en particular complejas en el grupo pronóstico más grande y más heterogéneo de pacientes con cariotipo normal (NKAML), según se determina por estudio citogenético en metafase. La detección de mutaciones somáticas ayuda a refinar el riesgo pronóstico en estos pacientes con NKAML, con una mutación de NPM1 en ausencia de FLT3-ITD o una mutación de CEBPA bialélica aislada asociada con una clasificación de riesgo más bajo, y una mutación de FLT3-ITD o de TP53 asociada con alto riesgo.3,22,48 Es probable que mutaciones adicionales, y en particular combinaciones de mutaciones, se seguirán añadiendo para refinar pautas clínicas cada vez más finas para la estratificación de riesgo con base en estudios que muestran importancia pronóstica (tablas 11-6 y 117).10-12 En ausencia de estudios clínicos aleatorizados, el papel del alo-HSCT en el paciente con NK-AML sin anomalías moleculares que modifican el riesgo, seguirá siendo una decisión individualizada basada en factores del paciente y en las características de rendimiento de la opción de trasplante disponible.46 227 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tratamiento de la APL La APL es una entidad patológica bien delineada, con datos epidemiológicos bien definidos, aspectos morfológicos característicos y coagulopatía con potencial de poner en peligro la vida en el momento de la presentación, pero en general, con mejor pronóstico que cualquier otro subgrupo de AML. Es el primer ejemplo de leucemia en la cual la terapia dirigida contra el evento leucemógeno, la transcripción de fusión PML-RARα t(15;17), conduce a un mejor resultado. Con el mejor manejo de la coagulopatía asociada y la inducción de los agentes de quimioterapia no citotóxicos, ácido holo-transretinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (ATO), la APL ahora representa el subtipo de AML más curable; en estudios clínicos grandes se citan tasas de supervivencia libre de eventos a largo plazo >90%.49-51 A pesar de estos excelentes resultados a largo plazo, persiste un riesgo elevado de mortalidad durante la fase inicial del tratamiento. Debido a la coagulopatía asociada, la APL recién diagnosticada se debe tratar como una urgencia médica. Debe iniciarse ATRA y medidas de sostén enérgicas tan pronto como se sospeche el diagnóstico, incluso antes de que se disponga de los resultados de pruebas genéticas confirmatorias. La hemorragia es la causa más frecuente de muerte temprana en pacientes con APL. La coagulopatía debe tratarse al mantener una concentración de fibrinógeno >150 mg/dL con crioprecipitado y plasma fresco congelado, junto con transfusión intensiva para mantener las plaquetas >50 000/μL hasta la resolución de la coagulopatía. El síndrome de diferenciación de APL se caracteriza por fiebre, a menudo asociada con recuento leucocitario >10 000 y creciente, con disnea, hipoxemia, infiltrados pulmonares, y derrames pleurales y pericárdicos. Requiere tratamiento expedito con administración de dexametasona, 10 mg por vía intravenosa dos veces al día. Los pacientes que reciben ATO también deben vigilarse de manera estrecha por si hubiera prolongación del intervalo QT, y los electrolitos se deben mantener dentro del rango normal. La quimioterapia citotóxica convencional (con 3-4 días de una antraciclina) está indicada solo en enfermedad de alto riesgo (recuento leucocitario >10 000/μL en el momento de la presentación), pero no es indispensable.50 La piedra angular tanto de la inducción como de la consolidación en la APL es la terapia combinada, con ATRA y ATO. El objetivo de la terapia de inducción y consolidación debe ser una PCR negativa para el reordenamiento de PML-RARα.52 El trasplante de células progenitoras tiene un papel limitado en la atención a pacientes con APL, pero se considera para el paciente en la segunda CR después de una recaída morfológica o molecular (trasplante autólogo si hay CR2 con resultados negativos en la PCR, trasplante alogénico si hay CR2 con resultados positivos en la PCR).22 AML en pacientes de edad avanzada o que no están en buena forma física Los adultos de edad avanzada con AML tienen un pronóstico ominoso que no ha cambiado de manera significativa en decenios.53 La atención a estos pacientes constituye un desafío debido a la triple contribución de factores de: 1) estado del paciente (p. ej., comorbilidades, recuperación retardada de la mucosa después de 228 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ terapia citotóxica); 2) enfermedad (p. ej., datos genéticos de alto riesgo, que por lo regular evolucionan a partir de un padecimiento hematológico previo, clona mutada o ambos), y 3) médico (p. ej., preferencias respecto a ofrecer tratamiento a pacientes con AML adultos mayores).54-57 La edad avanzada por sí sola no debe ser una razón para no dar terapia intensiva. Múltiples estudios sugieren que el tratamiento proporciona mejor calidad de vida y supervivencia más prolongada que el cuidado de sostén solo.54-56 Los pacientes de 60 años de edad o más sin comorbilidades importantes pueden recibir terapia de inducción “3+7” estándar. Sus resultados empeoran conforme la edad avanza y el PS decrece (tabla 11-10). Los pacientes que se benefician más a partir de la quimioterapia estándar se identifican de manera razonable por medio de los criterios siguientes: edad 60-69 años, ausencia de AML secundaria o de MDS preexistente, PS bueno, ausencia de infección antes del tratamiento, y función normal de órgano.56,58 Se dispone de instrumentos (calculadoras) para estimar la probabilidad de CR y muerte temprana en pacientes de edad avanzada que reciben quimioterapia intensiva.59 Se ha sugerido que el establecimiento de perfil genómico quizá permita identificar a quienes se beneficiarán más a partir de la inducción intensiva;10 no obstante, esto espera validación prospectiva. Aún no se define la terapia óptima posterior a la remisión para pacientes de edad avanzada. Mientras la citarabina en dosis altas es difícil de tolerar y se asocia con toxicidad importante en este grupo de edad,26 su uso en dosis intermedias es razonable para quienes tienen buen PS, función renal normal sin marcadores genéticos sugestivos de enfermedad de alto riesgo.3,22 Administrar 1-2 ciclos de citarabina en dosis estándar es una estrategia de consolidación razonable en pacientes de mayor edad. La clofarabina tiene actividad contra AML como monoterapia. Si bien no es superior a la daunorrubicina en la inducción en pacientes de edad avanzada,60 quizá sea beneficiosa en combinación con citarabina en dosis bajas como una alternativa menos tóxica para una antraciclina.61 Sin embargo, a pacientes adultos mayores con AML se les ofrece cada vez con más frecuencia terapia hipometilante menos intensiva.22 Por ejemplo, el régimen de azacitidina, 75 mg/m2/día durante 7 días cada 4 semanas, puede usarse como una terapia ambulatoria en pacientes adultos de edad avanzada con resultados comparables a los de la quimioterapia intensiva, y superiores a los de otros métodos 229 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ de tratamiento paliativo, como citarabina o hidroxiurea en dosis bajas.62,63 De modo similar, en un estudio fase 2, un régimen de decitabina, 20 mg/m2 durante 10 días en este grupo de pacientes sin tratamiento previo, se asoció con una impresionante tasa de respuesta general.64 En un estudio fase 3 en pacientes de edad avanzada con datos citogenéticos de riesgo intermedio y alto, con el uso de un régimen de decitabina de cinco días de duración se mostró una mediana general de supervivencia de 7.7 meses,65 suficiente para la aprobación del fármaco para esta indicación en Europa.66 Debido a los resultados inadecuados con la terapia convencional, para la mayoría de los pacientes de edad avanzada con AML, en el momento del diagnóstico deben considerarse estudios clínicos con fármacos nuevos.3,22,53,67 Tratamiento de AML con recaída y resistente a tratamiento La quimioterapia citotóxica de inducción a menudo reduce la carga de tumor hasta una cifra suficiente para satisfacer los criterios actuales para remisión “completa”. No obstante, la mayoría de los pacientes con AML finalmente mueren por la enfermedad, a menudo con recaída evidente en clínica. Más aún, un 25% de los pacientes de menor edad muestran resistencia a la quimioterapia de inducción estándar. Los pacientes con AML recurrente presentan tasas de CR más bajas con la quimioterapia de inducción en comparación con el tratamiento inicial. Si se alcanza una segunda CR, tiende a ser más corta, aunque se ha sugerido que los pacientes trasplantados en CR2 negativa para MRD tienden a evolucionar mejor que aquellos con CR1 positiva para MRD.38 La recaída clínica puede originarse por: 1) enfermedad sensible a quimioterapia que se trató parcialmente y reaparece, a veces con mutaciones genéticas adicionales; 2) una subclona, derivada de la misma clona fundadora que la clona predominante, al principio presente a frecuencia baja, pero a la cual se da una ventaja clonal durante el tratamiento debido a la sensibilidad disminuida a la quimioterapia, o 3) generación de novo de AML debido a toxicidad por el tratamiento. Evidencia experimental sugiere que los primeros dos mecanismos son más frecuentes, aunque el último explica recaídas tardías tres o más años después de la CR inicial.68 Para los pacientes con CR1 de más de 12 meses es razonable la reinducción con el régimen original o un régimen que contenga HDAC. En aquellos con duración de CR inicial más corta la prioridad es el tratamiento en un estudio clínico. Asimismo, se investigan fármacos nuevos (tabla 11-11). Cuando se trata AML con recaída o resistente a tratamiento con intención curativa, el objetivo final de la terapia por lo general es un alo-HSCT. Sin embargo, los datos sugieren que el alo-HSCT quizá no sea benéfico en leucemia de factor de unión central con recaída, porque se ha observado supervivencia superior en quienes no reciben trasplante.69 Si bien esta impresión todavía no se ha probado en estudios aleatorizados, evitar el alo-HSCT en este subgrupo de pacientes es razonable, en particular si no se dispone de un donante compatible por completo en cuanto a HLA. Los fármacos hipometilantes (en combinación con un inhibidor de la tirosina cinasa para quienes tienen mutación de FLT3-ITD) pueden usarse de manera exitosa como un puente hasta el alo-HSCT o como cuidado paliativo en quienes no desean 230 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tratamiento intensivo. El resultado para quienes presentan recaída después de alo-HSCT es en particular funesto.70,71 Deben considerarse estudios clínicos en todos los pacientes que presentan recaída y que muestran resistencia al tratamiento, porque las tasas de respuesta con todos los fármacos disponibles en la actualidad aún es subóptima. Tabla 11-11 Estudios clínicos con fármacos nuevos en AML Clase terapéutica Blanco/tipo Ejemplos Inhibidor de FLT3 FLT3-ITD Sorafenib Midostaurina Crenolanib Inhibidor de la IDH Inhibidor de IDH1 AG-120 FT-2102 IDH305 AG-221 AG-881 Inhibidor de IDH2 Inhibidor de IDH1 + IDH2 Fármacos hipometilantes Inhibidor de Bcl2 Terapia dirigida Quimioterapia citotóxica Anticuerpo-conjugado Inmunoterapia Inhibición de espliceosoma Decitabina oral Azacitidina oral HMA de “última generación” ABT-199 (venetoclax) Pruebas genómicas o de sensibilidad a fármaco ex vivo Citarabina-daunorrubicina liposomal Anti-CD33 ASTX727 CC-486 Guadecitabina NCT01994837 Beat AML NCT02779283 CPX-351 Mylotarg SGN-CD33A Anti-CD 123 SGN-CD123A JNJ-56022473 Células CAR-T Anticuerpo biespecífico Anti-CD33, Anti-CD123 MGD006 (CD3/123) XmAb14045 (CD3/123) CTL de leucemia Vacuna Punto de control inmunitario SRSF2, U2AFI, ZRSR2 NCT02895412 NCT01096602 Anti-PDI, anti-CTLA4 Preclínico79 AML, leucemia aguda mieloblástica; CAR, receptor de antígeno quimérico; CD, designación de agrupación; CTL, linfocito citotóxico; FLT3-ITD, duplicaciones en tándem internas de tirosina cinasa 3 tipo Fms; HMA, agentes hipometilantes; IDH1/2, isocitrato deshidrogenasa 1 y 2; PD, enfermedad progresiva. Factores de crecimiento hematopoyéticos Los CSF acortan la duración de la neutropenia durante tratamiento de AML. Tanto el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocytemacrophage colony-stimulating factor) como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) aceleran la recuperación de neutrófilos después de quimioterapia de inducción. Estudios grandes demuestran que los CSF reducen los días de neutropenia y fiebre. A pesar de numerosos ensayos 231 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ clínicos, no se ha demostrado un beneficio de supervivencia de G-CSF y el GM-CSF administrado para sensibilizar los blastos a la quimioterapia mediante el reclutamiento de células en el ciclo celular y la adición de CSF a la quimioterapia no proporciona ningún beneficio en la mortalidad por todas las causas, RC o tasas de recaída en pacientes con AML.72 En el adulto mayor cabe considerar factores de crecimiento después de completar la quimioterapia. No obstante, el G-CSF y el GMCSF deben suspenderse durante un mínimo de siete días antes de obtener médula ósea para documentar la remisión, porque los CSF pueden confundir la interpretación de la biopsia de médula ósea. No deben usarse factores de crecimiento mieloides en pacientes con APL o durante la terapia de inducción inicial, pero cabe considerarlos durante la terapia de consolidación en casos selectos que ponen en peligro la vida.22 AML durante el embarazo La prevalencia de leucemia durante el embarazo es baja, de alrededor de 1 en 75 000100 000 embarazos. La AML explica dos terceras partes de los casos.73 La leucemia aguda por lo general se reporta durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Esto podría ser un resultado de un sesgo de selección de casos no reportados que ocurrieron en etapas tempranas y dieron por resultado terminación del embarazo. El manejo de embarazadas que presentan AML plantea desafíos importantes. Las pacientes tienen riesgo alto de complicaciones asociadas con el embarazo debido a la hemorragia y la infección. La leucemia aguda necesita tratamiento inmediato independientemente de la etapa de gestación, porque el retraso o la modificación de la terapia quizá dé lugar a un resultado materno inferior. En una revisión sistemática reciente se identificó a 87 pacientes con AML (88 embarazos) tratadas con terapia sistémica en el transcurso del embarazo. Con pocas excepciones, las pacientes se trataron de manera electiva después del final del primer trimestre.74 Un 50% de las mujeres que estuvieron expuestas a quimioterapia durante el primer trimestre tuvieron malos resultados fetales. Los quimioterápicos y las terapias dirigidas, como ATRA, se deben evitar durante el primer trimestre. El ATRA, altamente eficaz en la APL, confiere toxicidad considerable al feto durante el primer trimestre, incluso malformaciones del SNC y cardiovasculares. Por ende, se debe ofrecer terminación del embarazo a mujeres que se diagnostican al inicio de la gestación. La administración de quimioterapia y ATRA durante el segundo y tercer trimestres tiene menos probabilidades de dar lugar a teratogénesis, aunque aumenta el riesgo de retraso del crecimiento intrauterino.73 En resumen, el manejo de la AML durante el embarazo debe centrarse en la supervivencia de la madre, mientras que se minimizan los efectos tóxicos fetales relacionados con el tratamiento. Evaluación de la enfermedad residual mínima Los criterios de respuesta después de tratamiento en la AML se fundamentan en la detección, por medio de datos morfológicos, de más de 5% de blastos de AML residuales en la sangre y la médula ósea. Estos criterios se establecieron hace 60 años, y no reflejan las numerosas mejoras de la tecnología o la comprensión de los aspectos biológicos ocurridos en dicho periodo.75 Por tanto, los pacientes que alcanzan una 232 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ “respuesta completa”, como se define en la actualidad, representan un grupo heterogéneo, con un amplio rango de carga de enfermedad (desde sujetos curados hasta aquellos con muchos millones de células leucémicas residuales persistentes), lo que redunda en resultados clínicos diversos. Ahora es posible usar herramientas de mayor sensibilidad para medir la leucemia que persiste después del tratamiento. Se ha mostrado que tanto la PCR como la citometría de flujo multiparamétrica son eficaces en la estratificación del riesgo de pacientes en CR antes de trasplante alogénico, hacia riesgos alto y bajo de recaída después de dicho procedimiento.76,77 Esta enfermedad residual mínima o medible (MRD, minimal or measurable residual disease) puede usarse también en otros puntos en el tiempo, por ejemplo, en la vigilancia después de la consolidación.78 El papel de la MRD en la AML en la aprobación reguladora como un objetivo final subrogado es discutible. En el análisis multivariado se ha mostrado que la MRD remplaza a sustitutos de aspectos biológicos de la enfermedad (estudio citogenético, marcadores moleculares) antes del tratamiento, que hoy se utilizan para determinar el pronóstico. El monitoreo de la MRD se considera el estándar de cuidado para APL, y es probable que formará una parte cada vez más importante en la vigilancia de otros tipos de AML.52 Nuevas dianas terapéuticas en la AML El tratamiento estándar de la AML se basa en quimioterapia citotóxica intensiva administrada en ciclos repetitivos para erradicar la enfermedad; solo una minoría de los pacientes se cura con este método. El éxito del ATRA y el ATO en la APL demuestra que fármacos más selectivos y menos tóxicos pueden aumentar de manera considerable las tasas de curación de la AML. El concepto de establecer como objetivo células leucémicas y preservar las normales del ataque amplio de la quimioterapia está bajo investigación en otros tipos de AML. Con la mejor comprensión de los mecanismos que subyacen en la leucemogénesis, nuevas clases de fármacos han entrado en estudios clínicos (tabla 11-11). Casi todos estos fármacos tienen actividad limitada como monoterapia, y es posible que su potencial pleno quede manifiesto solo en la terapia combinada. A fin de progresar con tratamientos nuevos en esta enfermedad de alto riesgo, a todos los pacientes con AML, incluso adultos mayores, se les debe ofrecer terapia en estudios clínicos bien diseñados siempre que sea posible. RESUMEN Desde los puntos de vista genético, morfológico y clínico, la AML es un grupo heterogéneo de enfermedades malignas hematopoyéticas que se caracterizan por crecimiento rápido de blastos mieloides y supresión de la hematopoyesis normal. Los eventos genéticos iniciadores y las vías involucradas en la patogenia de la AML son tema de investigaciones exhaustivas. Estos eventos determinan el tipo de AML, la respuesta a la terapia y, hasta cierto grado, el resultado final. Los factores pronósticos bien establecidos, incluidos edad y cambios citogenéticos, se amplían continuamente 233 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ por medio de la caracterización molecular. Se ha incorporado la práctica de estudios de mutación en modelos pronósticos, y se usan para identificar blancos de tratamiento. Lamentablemente, con las terapias actuales la enfermedad es curable en menos de la mitad de los pacientes más jóvenes, y en menos de 10% de los mayores de 60 años de edad. En pacientes más jóvenes, la supervivencia libre de enfermedad más prolongada se logra con ciclos repetidos de quimioterapia intensiva que contienen antraciclinas y citarabina. La terapia de consolidación después de remisión es crucial, mientras que permanece sin probarse un papel de la terapia de mantenimiento. La HDAC es la mejor consolidación en pacientes más jóvenes que tienen datos citogenéticos de riesgo más bajo. Los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o alto que tienen un donante compatible en cuanto a HLA y buen PS se benefician a partir del alo-HSCT. Si bien persisten las preguntas respecto a cuáles son los fármacos óptimos para la inducción, y acerca de los números de ciclos de consolidación, es poco probable que las modificaciones adicionales de la quimioterapia estándar den por resultado una mejoría notoria de la supervivencia. La quimioterapia intensiva no es idónea para sujetos de edad avanzada con comorbilidades y PS disminuido. Estos pacientes pueden obtener un beneficio modesto a partir de fármacos hipometilantes o citarabina en dosis bajas. Los nuevos tratamientos dirigidos, incluidas las terapias basadas en anticuerpos, e inhibidores de la tirosina cinasa han mostrado cierta actividad y toxicidad aceptable en estudios clínicos. Las combinaciones de estos fármacos basadas en estudios de los aspectos fisiopatológicos subyacentes deben llevar a mejores resultados que los derivados de la terapia citotóxica no selectiva. Referencias 1. Siegel, RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. 2. Howlader N, Noon AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. 2014. 3. Dohner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):11361152. 4. Goldin LR, Kristinsson SY, Liang XS, et al. Familial aggregation of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. 2012;30(2):179-183. 5. Churpek JE, Godley LA. How I diagnose and manage individuals at risk for inherited myeloid malignancies. Blood. 2016;128(14):1800-1813. 6. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. 7. 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Hay un ligero predominio masculino, y los caucásicos tienen un riesgo dos veces mayor que los afroamericanos, mientras que la máxima incidencia se observa en niños hispanos.5 ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Algunas enfermedades predisponen a la ALL, fundamentalmente la trisomía 21 (síndrome de Down), en la que el riesgo relativo está aumentado 15 veces. Otras enfermedades predisponentes son síndromes de inmunodeficiencia y de rotura cromosómica, aunque la mayoría de veces no se encuentra ningún trastorno subyacente. Se han propuesto factores de riesgo de exposición ambiental aunque, con excepción de las radiaciones ionizantes, se ha demostrado que pocos tienen una participación causal. Se encuentran alteraciones cromosómicas adquiridas limitadas a los linfoblastos en más de 90% de los casos; entre ellas se han descrito aneuploidía (en su mayoría hiperploidía) y translocaciones, que en algunos casos son de origen prenatal.6,7 Los genes implicados en la leucemogenia con frecuencia son factores de transcripción que se expresan en tejidos hematopoyéticos.8 238 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas y signos iniciales casi siempre son producidos por la infiltración linfoblástica de la médula ósea, con las consiguientes alteraciones de los recuentos sanguíneos (tabla 12-1). También pueden resultar afectados otros órganos, la mayoría de las veces el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. La ALL de linfocitos T con frecuencia se manifiesta con adenopatías voluminosas, masa mediastínica, derrame pleural e hiperleucocitosis. Hay numerosas presentaciones que pueden poner en peligro la vida del paciente o el funcionamiento de diversos órganos, por lo que precisan una intervención urgente (tabla 12-2). Tabla 12-1 Manifestaciones iniciales Síntomas y signos iniciales frecuentes (%) Localización de la afectación (%) Hepatosplenomegalia (70) Fiebre (60) Astenia (50) Linfadenopatía (59) Hemorragia (40) Dolor óseo o articular (40) Anorexia (20) Dolor abdominal (10) Médula ósea (100) Masa mediastínica anterior (19) SNC (5) Testículos (2) Otros (p. ej., ojos, piel, pericardio, pleura, riñones, mamas, ovarios, priapismo, invaginación) (<5) SNC, sistema nervioso central. Tabla 12-2 Presentaciones urgentes Presentación urgente Intervención Hiperleucocitosis Quimioterapia citorreductora en dosis baja, leucoféresis Antibióticos IV de amplio espectro Transfusión de trombocitos Plasma fresco congelado, crioprecipitado Hidratación IV, alopurinol o rasburicasa, y medidas sintomáticas cuando esté indicado clínicamente (p. ej., diálisis) Oxígeno, corticoesteroides o radioterapia Corticoesteroides o radioterapia Pericardiocentesis, corticoesteroides Corticoesteroides o radioterapia Radioterapia Corticoesteroides o radioterapia Neutropenia con fiebre o infección Trombocitopenia Coagulación intravascular diseminada Síndrome de lisis tumoral Obstrucción de las vías respiratorias Síndrome de la vena cava superior Taponamiento cardiaco Manifestaciones del SNC Afectación ocular Compresión medular SNC, sistema nervioso central; IV, intravenoso. DATOS DE LABORATORIO El diagnóstico se confirma con rapidez por la visualización de linfoblastos en la sangre o la médula ósea. El análisis hematopatológico rutinario, la 239 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ inmunohistoquímica, la citometría de flujo, la citogenética y los estudios moleculares se utilizan para definir el subtipo e identificar mejor los factores pronósticos. La mayoría de los casos de ALL tienen el fenotipo de linfocitos B precursores (pre-B) (CD10, CD19, CD22, HLA-DR, TDT+), 10%-20% corresponden a linfocitos T (CD2, CD7+). Algunas alteraciones citogenéticas no son evidentes en la cariotipificación habitual, por lo que pueden ser necesarios estudios moleculares, sobre todo para detectar t(12;21), que se observa en un 25% de los casos en niños. Es necesario efectuar una punción lumbar para evaluar la posibilidad de que exista leucemia meníngea (tabla 12-3). CLASIFICACIÓN Históricamente, la ALL se clasificaba de acuerdo con los aspectos morfológicos de los blastos en tres categorías (L1, L2 y L3), con base en el sistema sistema francésestadounidense-británico (FAB, French-American-British). Desde 2008, se utiliza ampliamente el sistema de clasificación emitido por la Organización Mundial de la Salud (OMS),9,10 el cual se basa en características inmunofenotípicas, citogenéticas y moleculares que tienen repercusiones sobre el pronóstico. La ALL está incluida en el grupo de neoplasias linfoides precursoras, que tienen origen en células B o T. Cabe hacer notar que la leucemia de Burkitt (CD20, IgM de superficie κ o λ+) se clasifica como neoplasia de células B maduras junto con el linfoma de Burkitt, y justifica un método de tratamiento diferente. En la tabla 12-4 se detalla la revisión de 2016 de la clasificación de la ALL emitida por la OMS. Tabla 12-3 Definiciones Estado de la médula ósea M1: <5% blastos M2: 5%-25% blastos M3: >25% blastos Citología del líquido cefalorraquídeo SNC-1: sin blastos SNC-2: leucocitos <5/μL con blastos SNC-3: leucocitos ≥5/μL con blastos o afectación sintomática del SNC (p. ej., parálisis de pares craneales) SNC, sistema nervioso central. Tabla 12-4 Clasificación de la leucemia linfoblástica aguda emitida por la OMS Leucemia/linfoma linfoblástico B Leucemia/linfoma linfoblástico B, por lo demás no especificado Leucemia/linfoma linfoblástico B con anormalidades genéticas recurrentes Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1 Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11q23.3); KMT2A reordenado Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1 Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía 240 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodiploidía Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14)(q31.1;q32.3); IL3-IGH Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1 Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1 Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B con iAMP21 Leucemia/linfoma linfoblástico T Entidad provisional: leucemia linfoblástica de precursores de células T tempranos Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico de células NK NK, células asesinas naturales (natural killer). Adaptada de: Duffield AS, Racke F, Borowitz MJ. Precursor B-and T-cell neoplasms. En: Jaffe ES, Arber DA, Campo E, Harris NL, Quintanilla-Martinez L, eds. Hematopathology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Inc.; 2011:761-773; Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. FACTORES PRONÓSTICOS Se utilizan datos clínicos y biológicos, además de la respuesta inicial al tratamiento, para determinar el tratamiento dirigido por el riesgo en pacientes con ALL pre-B (tabla 12-5). La edad es un determinante importante del pronóstico, y la evolución es peor en lactantes y adultos que en niños. Históricamente, la ALL de células T tuvo tasas de DFS más bajas que la ALL pre-B; sin embargo, el tratamiento estratificado ha minimizado esta diferencia en niños.11 Un recuento inicial de leucocitos más alto y la presencia de afección del SNC por leucemia también determinan enfermedad de riesgo más elevado. La respuesta temprana a la terapia, que se mide mejor mediante enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease) después de 4-6 semanas de terapia, es altamente predictiva del resultado en adultos y niños.12,13 Recientemente, en el análisis genómico se han observado alteraciones moleculares y perfiles asociados con mala evolución, lo que permite discriminar mejor el subtipo diagnóstico, clasificar el riesgo y predecir la respuesta al tratamiento.14 241 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ TRATAMIENTO Hay muchos regímenes quimioterápicos eficaces en niños y adultos con ALL. El tratamiento se estratifica por las manifestaciones clínico-patológicas y debe ser aplicado por médicos familiarizados con regímenes específicos de subtipo. Las siguientes recomendaciones básicas se fundamentan en los resultados de extensos estudios clínicos de grupos multicéntricos.2,4,15,16 El tratamiento se debe iniciar lo antes posible después de establecer el diagnóstico. El tratamiento se basa en el fenotipo y los factores pronósticos, e incluye las siguientes fases: inducción, consolidación, esterilización del SNC, intensificación y mantenimiento hasta un total de 2-3 años (tabla 12-6). El régimen de inducción inicial para niños y la mayoría de los adultos consiste en administrar 3-5 fármacos en ciclos de 28 días. Un método alternativo para adultos es el régimen de hiper-CVAD, en el que se repiten de forma alternada dos ciclos de quimioterapia intensiva, para un total de ocho ciclos.17 En algunos estudios se incluye una profase con esteroide durante siete días, que ayuda a la reducción gradual del tumor y permite determinar la respuesta temprana. Con frecuencia se emplean diversos regímenes de consolidación y de intensificación, algunos de los cuales se detallan en la tabla 12-6. Muchas veces se recomienda llevar a cabo múltiples ciclos de consolidación/intensificación en pacientes de riesgo elevado. Una fase de reinducción tardía, también conocida como intensificación diferida, mejora la DFS en niños con respuesta temprana lenta (SER, slow early responders).18 La aplicación de los regímenes pediátricos a la ALL del adulto ha mejorado las tasas de DFS, sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes, aunque a expensas de una toxicidad incrementada en personas de mayor edad.3,15 El mantenimiento prolongado con una duración total del tratamiento de 24-36 meses mejora la DFS tanto en adultos como en niños. Trasplante alogénico de células progenitoras (SCT, stem cell transplantation): aunque las recurrencias son menores después del SCT que tras la quimioterapia, las tasas de mortalidad relacionadas con el tratamiento son mayores después del trasplante. Por tanto, pocas veces se utiliza el SCT en niños en primera remisión completa (CR1), excepto en el contexto de estudios clínicos en pacientes con datos de muy mal pronóstico, como ineficacia de la inducción.19 Las indicaciones para SCT en CR1 en adultos con ALL siguen evolucionando hacia recomendaciones basadas en la respuesta temprana a la quimioterapia.20 Cuando se emplea el SCT en el tratamiento de la ALL, el régimen de acondicionamiento supone por lo general la irradiación corporal total, de la que se ha demostrado que reduce el riesgo de recurrencia.21 Tabla 12-6 Regímenes terapéuticos habituales en la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos pre-B y en la leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T Régimen de inducción (semanas 1-4) Tres fármacos 242 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Prednisona 40-60 mg/m²/día o dexametasona 6 mg/m²/día en dosis divididas PO × 21-28 días (días 0-28) Vincristina 1.5 mg/m²/dosis (dosis máxima 2 mg) IV a la semana × 4 dosis (días 0, 7, 14 y 21) L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m² IV × 1 dosis (día 4) Metotrexato IT (o terapia IT triple con metotrexato, hidrocortisona y citarabina): SNC-1: cada 1-2 semanas × 3 dosis (días 0, 8/14 y 21) SNC-2 o SNC-3: semanal (o bisemanal) × al menos 4 dosis y hasta dos SNC-1 sucesivos (días 0, 7, 14 y 21) Cuatro fármacos: a lo anterior, añadir lo siguiente Doxorrubicina 25-30 mg/m²/dosis o daunorrubicina 25-45 mg/m²/dosis IV semanales × 4 dosis (días 0, 7, 14 y 21) o IV diario × 2-3 dosis (días 0, 1, ± 2) Cinco fármacos: a lo anterior, añadir lo siguiente Ciclofosfamida 800-1 200 mg/m²/dosis IV × 1 dosis (día 0) Evaluación de la respuesta Médula ósea el día 14 M1: respuesta temprana rápida M2 o M3: respuesta temprana lenta Médula ósea el día 29 M1: remisión, continuar como se indicó. Si hay MRD, se puede asignar al paciente a un grupo de mayor riesgo para que reciba tratamiento intensivo M3: fracaso de la inducción, requiere reinducción de rescate Regímenes de posinducción Criterios previos al tratamiento ANC ≥750/μL, trombocitos ≥75 000/μL ALT <2 veces el límite superior de la normalidad, bilirrubina directa normal para la edad Creatinina sérica normal para la edad Sin infección activa ni disfunción orgánica potencialmente mortal Consolidación (semana 5) Régimen estándar del Berlín-Frankfurt-Munster Study Group (BFM) Ciclofosfamida 1 000 mg/m²/dosis IV × 2 dosis (días 0 y 14) Mercaptopurina (6-MP) 60 mg/m²/dosis PO 1 vez al día × 28 días (días 0-27) Vincristina 1.5 mg/m²/dosis (dosis máxima 2 mg) IV × 4 dosis (días 14, 21, 42 y 49) Citarabina 75 mg/m²/dosis IV o SQ (días 1-4, 8-11, 15-18 y 22-25) Metotrexato IT semanalmente × 4 dosis (días 1, 8, 15 y 22) Régimen del BFM potenciado Ciclofosfamida 1 000 mg/m²/dosis IV × 2 dosis (días 0 y 28) Mercaptopurina (6-MP) 60 mg/m²/dosis PO 1 vez al día × 28 días (días 0-13 y 2841) 243 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV × 4 dosis (días 14, 21, 42 y 49) Citarabina 75 mg/m² IV o SQ (días 1-4, 8-11, 29-32 y 36-39) L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m²)/dosis IV × 2 dosis (días 15 y 43) Metotrexato IT semanalmente × 4 dosis (días 1, 8, 15 y 22) Metotrexato en dosis elevadas con rescate con ácido folínico Consultar la posología específica de protocolo, la administración y las directrices del rescate con ácido folínico Capizzi Citarabina 3 000 mg/m²/dosis IV durante 3 h cada 12 h × 4 dosis, semanalmente × 2 (días 0, 1 y días 7, 8) Asparaginasa Erwinia 25 000 IU/m² IM en la hora 42 después de citarabina (3 h después de finalizar la cuarta infusión de citarabina los días 1 y 8) Ifosfamida/etopósido Etopósido (VP-16): 100 mg/m² IV × 5 dosis (días 1-5) Ifosfamida: 1.8 mg/m² IV × 5 dosis (días 1-5). Comenzar inmediatamente después de finalizar la infusión de VP-16 Mesna: 360 mg/m² IV antes de la ifosfamida y cada 3 h × 8 dosis/día (días 1-5) Mantenimiento intermedio Habitualmente se emplea entre la consolidación y los ciclos de intensificación retardada/reinducción Intensificación retardada/reinducción Dexametasona 10 mg/m²/día en dosis divididas PO × 14 días (días 0-7, 14-21) Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV semanalmente × 5 dosis (días 0, 14, 21, 42 y 49) Doxorrubicina 25-30 mg/m² IV semanalmente × 3 dosis (días 0, 7 y 14) Ciclofosfamida 1 000 mg/m² IV (día 28) 6-tioguanina (6-TG) 60 mg/m2 PO 1 vez al día × 14 días (días 28-41) Citarabina 75 mg/m² IV o SQ (días 29-32 y 36-39) Metotrexato IT × 2 dosis (días 29 y 36) Con o sin: L-asparaginasa pegilada 2 500 IU/m² IM × 2 dosis (días 4 y 43) Régimen de mantenimiento/continuación Repetir los ciclos hasta completar 24-36 meses de tratamiento total Prednisona 40-60 mg/m²/día o dexametasona 6 mg/m²/día en dosis divididas PO × 5 días cada 4 semanas Vincristina 1.5 mg/m² (dosis máxima 2 mg) IV cada 4 semanas Mercaptopurina (6-MP) 75 mg/m²/dosisb PO 1 vez al día Metotrexato 20 mg/m²/dosisb PO una vez a la semana Metotrexato IT cada 4-12 semanas × 1-3 años de tratamiento aSe debe incorporar un inhibidor de la BCR/ABL cinasa al régimen terapéutico en pacientes con ALL con 244 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ positividad del cromosoma Filadelfia. bLas dosis de 6-MP y metotrexato se deben ajustar para mantener el ANC en el intervalo de 750-1 500/μL y el recuento plaquetario >75 000/μL. ALL, leucemia linfoblástica aguda; ALT, alanina transferasa; ANC, recuento absoluto de neutrófilos; BCR, región de fractura; SNC, sistema nervioso central; IM, intramuscular; IT, intratecal; IV, intravenoso; MRD, enfermedad residual mínima; PO, oral; SQ, subcutáneo. Determinación de grupos de riesgo en la ALL de precursores de linfocitos B: aunque hay una variabilidad específica de protocolo en el abordaje del tratamiento adaptado al riesgo, en general se utilizan la edad, el recuento leucocitario, la afectación del SNC, el índice del ADN y la inmunoterapia (tabla 12-5).2,4,20 Posteriormente, se puede asignar a un grupo de mayor riesgo, según la citogenética y la respuesta al tratamiento; esta última se define por la reducción morfológica de los blastos (en la sangre periférica el día 7 o en la médula ósea el día 7 o 14) y se cuantifica adicionalmente con la determinación de la MRD mediante citometría de flujo o amplificación por reacción en cadena de la polimerasa.12,13 ALL en lactantes: la mayoría de los niños menores de un año de edad en el momento del diagnóstico albergan reorganizaciones del gen KMT2A (antes denominado MLL) y tienen mal pronóstico. Estos pacientes deben recibir protocolos específicos para su edad con fármacos específicos y ajuste de la dosis en función del peso, para reducir el riesgo de toxicidad grave. ALL-T: los pacientes con fenotipo de linfocitos T deben ser tratados de manera similar a los del grupo de mayor riesgo de ALL pre-B. La mejora del pronóstico se ha asociado con uso de tratamiento intensivo, que muchas veces incluye dosis elevadas de metotrexato, dexametasona y asparaginasa.22 ALL positiva para cromosoma Filadelfia: la incorporación temprana de un inhibidor de la tirosina cinasa ha mejorado de manera significativa las tasas de curación en este subtipo de ALL de riesgo muy alto.23,24 Terapia dirigida al SNC: en todos los pacientes se debe esterilizar el SNC. La quimioterapia intratecal intensiva combinada con fármacos sistémicos con buena penetración en el SNC, fundamentalmente dexametasona y metotrexato en dosis elevadas, es muy eficaz (tabla 12-7). Para minimizar la neurotoxicidad, por lo general la radioterapia se reserva para los pacientes con leucemia meníngea activa o con riesgo muy elevado de recurrencia en el SNC (tabla 12-8).25 Leucemia testicular: en el pasado, los varones con afectación testicular recibían radioterapia en ambos testículos, aunque en estudios recientes sugieren que es posible evitar la irradiación cuando la afectación testicular desaparece por completo durante la fase de inducción inicial del tratamiento.26 Tabla 12-7 Quimioterapia intratecal La quimioterapia intratecal administrada mediante punción lumbar forma parte de todas las fases del tratamiento (salvo que sea necesaria la irradiación del SNC con dosis completa) El metotrexato en monoterapia ha sido el tratamiento estándar 245 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En ocasiones se emplea quimioterapia intratecal con tres fármacos, en particular en pacientes con enfermedad de riesgo elevado, leucemia del SNC o recurrencia meníngea Para reducir el riesgo de contaminación meníngea por una punción lumbar traumática, las punciones lumbares deben ser realizadas por médicos con experiencia en la técnica. Además, siempre se debe administrar quimioterapia intratecal en el momento de la punción lumbar inicial (es decir, diagnóstica) y el conteo eritrocitario debe mantenerse >50-100 000/μL Para facilitar la llegada al SNC, el volumen de CSF extraído debe ser igual al volumen administrado y los pacientes deben continuar en decúbito prono durante 30 min La dosis de la quimioterapia intratecal es la siguiente Régimen de inducción SNC-1: cada 2 semanas × 2 dosis SNC-2 o SNC-3: semanalmente × al menos 4 dosis y hasta dos SNC-1 sucesivos Régimen de consolidación Cada 1-4 semanas Régimen de mantenimiento Cada 4-12 semanas durante 1-2 años de tratamiento SNC, sistema nervioso central; CSF, líquido cefalorraquídeo. Tabla 12-8 Directrices sobre la radioterapia Se debe evitar la irradiación del SNC en niños <2 años de edad La dosis de radiación se debe basar en la indicación específica y en el régimen terapéutico total Localización Cráneo Columna Dosis total (cGy) Dosis fraccionada (cGy) 1 200-2 400 600-1 200 150-200 150-200 SNC, sistema nervioso central. MODIFICACIÓN DE LA DOSIS La mejora del pronóstico se asocia con una mayor exposición a los fármacos, por lo que se debe intentar, por todos los medios, administrar las dosis especificadas en los 246 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ protocolos, salvo que la toxicidad impida su administración. Debe señalarse que durante el mantenimiento se debe aumentar las dosis de 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato para conseguir un grado dirigido de mielodepresión (tabla 12-6). Si se produce una toxicidad grave relacionada con la quimioterapia, se ha de reducir o suspender la dosis de fármacos individuales cuando esté indicado clínicamente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fármacos específicos en caso de insuficiencia renal o hepática. Los pacientes con deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (incidencia de aproximadamente 1:300) precisan reducciones significativas de la dosis de 6-MP para evitar la toxicidad grave. Los sujetos con síndrome de Down toleran mal el metotrexato, por lo que se debe eliminar o reducir la dosis de ese fármaco. En casos de pancreatitis grave puede requerirse suspender la administración de asparaginasa. LEUCEMIA EXTRAMEDULAR Los regímenes quimioterápicos actuales se asocian a incidencias bajas de recurrencia extramedular en el SNC y los testículos. Debe señalarse que los pacientes con recurrencia extramedular aislada también precisan recibir tratamiento sistémico. Actualmente, la radioterapia se reserva para tratar la leucemia del SNC manifiesta (tabla 12-8). NUEVOS ABORDAJES TERAPÉUTICOS En el tratamiento de la ALL se han empleado fármacos dirigidos molecularmente, con los cuales los resultados han mejorado. Por ejemplo, los inhibidores de la tirosina cinasa de BCR/ABL imatinib, dasatinib y nilotinib se han utilizado con éxito combinados con quimioterapia para mejorar los resultados en pacientes con ALL con cromosoma Filadelfia positivo.23,24,27 Los tratamientos basados en anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos de diferenciación expresados en la superficie de los linfoblastos (p. ej., CD19, CD20, CD22, CD52) se han usado en el contexto de la ALL.28,29 En particular, el rituximab combinado con quimioterapia convencional mejoró de manera significativa la supervivencia en un estudio aleatorizado de adultos con ALL negativa para cromosoma Filadelfia, positiva para CD20.29 Diversas estrategias inmunoterapéuticas nuevas se han mostrado promisorias en estudios en fase temprana. El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que, por medio de CD3+, hace que las células T del paciente se dirijan a células B-ALL CD19+. Este fármaco fue aprobado recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) para tratamiento de segunda línea de B-ALL.30 El inotuzumab ozogamicina, una inmunotoxina que se dirige a CD22, mejoró de manera significativa las tasas de remisión completa en pacientes con ALL con recaída, en comparación con la terapia estándar;31 la hepatotoxicidad fue notable, y se encuentran en proceso más estudios para definir su papel en la terapia de línea frontal. La transferencia adoptiva de células T que expresan receptores de antígeno 247 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ quiméricos (CAR, chimeric antigen receptors) contra antígenos específicos para leucemia (p. ej., CD19) es una modalidad terapéutica que surge con resultados iniciales muy alentadores.32,33 Si bien esta terapia puede asociarse con eventos adversos que ponen en peligro la vida y requieren cuidado de sostén intensivo, se han reportado remisiones duraderas en pacientes con ALL con múltiples recaídas y resistente a quimioterapia. En fecha reciente, la FDA aprobó un producto de células T CAR (tisagenlecleucel) para su administración en niños y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con ALL CD19+ con múltiples recaídas o primaria resistente a tratamiento. TRATAMIENTO DE LAS RECURRENCIAS La probabilidad de curación disminuye en gran medida después de la recurrencia. Es fundamental conseguir una segunda remisión, lo que es posible lograr con regímenes de reinducción estándar de 4-5 fármacos (tabla 12-6).34 La probabilidad de conseguir una DFS prolongada con regímenes estándar varía en función, en gran medida, de la duración de la RC1 y de la localización de la recurrencia. El salvamento curativo con el uso de quimioterapia y radioterapia estándar es más probable en el entorno de recaída extramedular aislada.35 En niños con recaída de la médula ósea o combinada y duraciones de CR1 de más de 36 meses, alrededor de 50% alcanzan DFS prolongada con retratamiento intensivo. El resultado es reservado, con duraciones de CR1 más cortas, múltiples recaídas, ALL de células T o fracaso de la inducción.34-36 Con los métodos estándar, los resultados son pésimos en adultos con ALL con recaída;37 de este modo, se debe ofrecer a estos pacientes terapias nuevas en estudios clínicos. Trasplante alogénico de células progenitoras Para pacientes adultos con ALL con recaída, el SCT alogénico en segunda CR es el cuidado estándar.20 En general, la supervivencia es mejor para SCT de donante familiar compatible en cuanto a HLA, porque los riesgos de morbilidad y mortalidad relacionados con el trasplante están aumentados con donantes alternativos (no emparentados, emparentados no compatibles en cuanto a HLA y sangre de cordón). Con las mejoras recientes y continuas del condicionamiento de SCT y regímenes de cuidado de apoyo, los SCT de donante alterno se realizan con mayor frecuencia y mejores resultados. En niños, el trasplante en CR2 es beneficioso para pacientes con recaída de alto riesgo (esto es, duración de CR1 más corta).21 El logro de negatividad de MRD antes del trasplante aumenta la probabilidad de un resultado favorable.38 TRATAMIENTO DE SOPORTE El seguimiento intensivo y el tratamiento sintomático son fundamentales en todas las fases del tratamiento 248 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Antieméticos La náusea y el vómito, que son frecuentes durante la inducción, consolidación, intensificación y terapia dirigida al SNC, se abordan, de forma rutinaria, con profilaxis y tratamiento antiemético. Síndrome de lisis tumoral La lisis rápida de los blastos puede producir complicaciones metabólicas potencialmente mortales. En condiciones normales, el síndrome de lisis tumoral se observa en las primeras horas o días tras el inicio de la quimioterapia de inducción. Los pacientes con >100 000 leucocitos/μL, elevación de la lactato deshidrogenasa sérica, aumentos de las cifras de ácido úrico o la combinación de tales factores, tienen mayor riesgo, y en quienes presentan ALL de linfocitos B maduros (L3 o de tipo Burkitt) el riesgo es extremo. Las precauciones ante la lisis tumoral se deben tomar lo antes posible después de establecer el diagnóstico y al menos 6-12 h antes del inicio de la inducción al tratamiento. La profilaxis y el seguimiento deberán continuarse hasta que el tamaño de la masa tumoral sea menor, los blastos periféricos hayan desaparecido y sea evidente que no se ha producido lisis tumoral, habitualmente durante 3-7 días. Las siguientes medidas están indicadas en todos los pacientes aproximadamente en el momento de la inducción inicial al tratamiento:39 Alopurinol: 100 mg/m² por dosis por vía oral, 3 veces al día. La urato oxidasa (rasburicasa) es una alternativa eficaz para el tratamiento de la hiperuricemia extrema, sobre todo cuando hay insuficiencia renal. La rasburicasa puede producir hemólisis grave en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PD), por lo que se debe evitar en estos casos. Hidratación: se debe administrar líquidos intravenosos a una velocidad de 1.5-2 veces las necesidades de mantenimiento (120 mL/m²/h), ajustada para mantener una gravedad específica urinaria de 1.01 o menos y una diuresis normal. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se debe evitar el potasio. Si bien la alcalinización con bicarbonato de sodio agregado a líquidos de hidratación aumenta la solubilidad del ácido úrico, incrementa la precipitación de fosfato de calcio en el riñón, y debe evitarse, sobre todo en presencia de hiperfosfatemia. Durante el inicio de la quimioterapia de inducción se debe llevar a cabo un seguimiento frecuente y seriado de las pruebas de laboratorio. Se debe efectuar cada 4-6 h durante las primeras 24-48 h, y después con menos frecuencia, una vez que la situación sea estable, la medición de la biometría hemática completa, potasio, fósforo, calcio, creatinina, nitrógeno ureico sanguíneo y ácido úrico. Transfusiones Deben administrarse transfusiones sanguíneas para prevenir las complicaciones relacionadas con citopenias graves. A fin de reducir el riesgo de complicaciones asociadas con transfusión, se deben utilizar productos específicos. Trombocitos: para prevenir la hemorragia, se debe mantener habitualmente el recuento plaquetario >10 000/μL. Se recomiendan cifras mayores para el 249 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tratamiento de la hemorragia, antes de proceder a intervenciones invasivas como la punción lumbar, así como para reducir el riesgo de hemorragia del SNC relacionada con la leucocitosis cuando hay hiperleucocitosis. Asimismo, están recomendadas las transfusiones de trombocitos de donante único, cuando sea posible, para reducir la exposición de éste y el riesgo de aloinmunización contra antígenos HLA. Eritrocitos: la anemia concomitante compensa en parte la hiperviscosidad asociada con la hiperleucocitosis grave. Por tanto, cuando sea posible, se debe evitar las transfusiones de eritrocitos si las cifras de leucocitos son >100 000/μL. Si la transfusión es necesaria, se ha de aumentar lentamente la transfusión de hemoglobina y hematocrito utilizando pequeñas alícuotas de concentrados de eritrocitos hasta que se haya reducido el recuento de blastos periféricos. Irradiación: para reducir el riesgo de la enfermedad de injerto contra el huésped asociada con la transfusión, se debe irradiar todos los hemoderivados celulares. Leucodepleción: se debe realizar leucorreducción de los trombocitos y eritrocitos para reducir el riesgo de reacciones febriles, aloinmunización HLA (con la consiguiente refractariedad a los trombocitos) y transmisión de infección por citomegalovirus. Profilaxis de la infección Es esencial llevar a cabo un seguimiento, profilaxis y tratamiento intensivos de las infecciones bacteria-nas, micóticas, víricas y oportunistas, para prevenir la morbilidad y mortalidad. Neumonía por Pneumocystis jiroveci: los pacientes deben recibir profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol y mantenerla durante un periodo de hasta seis meses después de finalizar la quimioterapia. Fiebre neutropénica: los pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC, absolute neutrophil count) <500/μL y una temperatura ≥38.3 °C deben ser evaluados para detectar una posible infección, y tratados provisionalmente con antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. Se ha de iniciar el tratamiento antimicótico en la fiebre neutropénica que persista durante cinco días. Los antibióticos se deben mantener hasta que el ANC aumente hasta >500/μL, la fiebre desaparezca, los cultivos sean negativos y se haya tratado de manera completa cualquier posible infección. Inmunoglobulina intravenosa (IGIV): la hipogammaglobulinemia es frecuente durante el tratamiento de la ALL. Se deben medir las concentraciones de inmunoglobulina G (IgG) en los pacientes que presenten infecciones recurrentes y, si es baja, se ha de plantear el aporte de IGIV (~500 mg/kg de peso cada 4 semanas cuando sea necesario para mantener una concentración de IgG de 500 mg/dL). Factores de crecimiento mieloides: se ha demostrado que el factor estimulante de las colonias de granulocitos durante la inducción mejora la evolución en adultos, aunque no se ha evidenciado mejoría en un estudio en niños. Es posible administrar factores de crecimiento mieloides en infecciones micóticas graves, con intención de apresurar la recuperación de los neutrófilos. 250 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Profilaxis relacionada con la quimioterapia Se debe realizar profilaxis específica de fármaco cuando esté indicado clínicamente. Por ejemplo, puede requerirse profilaxis de la gastritis durante la administración de corticoesteroides. El rescate con ácido folínico está indicado para prevenir la toxicidad grave después de la administración de dosis elevadas de metotrexato. Para reducir el riesgo de conjuntivitis asociada con dosis elevadas de citarabina, se ha de aplicar una solución ocular de corticoesteroides o salina durante el tratamiento y hasta 24-48 h después de éste. Se debe utilizar mesna en un intento de prevenir la cistitis hemorrágica asociada con la administración de dosis elevadas de ifosfamida y ciclofosfamida. Soporte nutricional Se debe vigilar el estado de nutrición del paciente, y aportar suplementos cuando esté indicado. Es necesario asesorar a los pacientes respecto a hábitos de alimentación saludables, porque a menudo aparecen aumento del apetito y obesidad durante la terapia de ALL, secundarios al uso de corticoesteroides. Asimismo, se ha de evitar el uso rutinario de ácido fólico cuando se administre metotrexato, porque puede contrarrestar la eficacia terapéutica del antagonismo del folato. Apoyo psicosocial El apoyo multidisciplinario del paciente y su familia constituye una parte importante de un tratamiento eficaz. EVALUACIONES En todas las fases del tratamiento se debe llevar a cabo evaluaciones seriadas para seguir la respuesta y detectar recurrencias, complicaciones y efectos tóxicos asociados con la terapia. Evaluaciones durante el tratamiento Durante todo el tratamiento se debe realizar con frecuencia anamnesis, exploraciones físicas y evaluaciones de laboratorio habituales, como biometría hemática completa y panel bioquímico. Debe realizarse un aspirado de médula ósea en los siguientes momentos: En el día 7 o 14 de la inducción, para evaluar la respuesta temprana (algunos estudios sustituyen la sangre periférica por valoración de MRD en el día 8). En el día 29 de la inducción, para evaluar la situación de remisión. Si es indeterminada, se debe repetir cada 1-2 semanas hasta observar la recuperación, a fin de confirmar la remisión o el fracaso de la inducción. Ante la sospecha de recurrencia. Se puede utilizar citometría de flujo, citogenética o estudios de genética molecular para seguir la MRD, lo cual tiene valor pronóstico. 251 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se debe proceder al recuento de células y a la citología del líquido cefalorraquídeo siempre que se administre quimioterapia intratecal. También se ha de efectuar una punción lumbar si se sospecha que se ha producido una recurrencia en el SNC. Evaluaciones después del tratamiento Las evaluaciones de seguimiento, con anamnesis, exploración física y estudios de laboratorio habituales (biometría hemática completa y panel bioquímico), se deben realizar para detectar toxicidad y enfermedad recurrente hasta al menos cinco años después de finalizar el tratamiento, con el siguiente calendario (o cuando esté indicado clínicamente): Cada 1-2 meses durante el primer año. Cada 2-3 meses durante el segundo año. Cada 3-4 meses durante el tercer año. Cada 6 meses durante el cuarto año. Posteriormente, cada año. Efectos tardíos Se recomienda el seguimiento de por vida de los pacientes para detectar posibles complicaciones tardías del tratamiento.40 Los siguientes son algunos de los efectos tardíos más frecuentes: Miocardiopatía: para reducir el riesgo de cardiotoxicidad, las dosis acumuladas de antraciclina habitualmente se limitan hasta <400 mg/m². Se debe solicitar un ecocardiograma para determinar el funcionamiento ventricular izquierdo en situación inicial, al finalizar el tratamiento, cada 1-2 años después del mismo hasta que los estudios seriados sean normales, y cuando esté indicado clínicamente. Toxicidad neurológica: los niños tienen un riesgo particularmente elevado de presentar neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia y radioterapia. Se debe seguir a todos los pacientes para detectar toxicidad neurológica, incluidas alteraciones del neurodesarrollo. Disfunción endocrina: se debe seguir a los pacientes para detectar endocrinopatías, como retraso del crecimiento, hipotiroidismo e infertilidad. Osteonecrosis: los corticoesteroides, sobre todo dexametasona, se asocian con una incidencia elevada de osteonecrosis. Neoplasias malignas secundarias: se debe seguir a los pacientes para detectar neoplasias malignas secundarias, las cuales siguen produciéndose incluso un decenio después del tratamiento. Referencias 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. 2. Hunger SP, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl J Med. 2015;373(16):15411552. 3. Bassan R, Hoelzer D. Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(5):532-543. 4. Pui CH. Acute lymphoblastic leukemia. Childhood Leukemias. 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2012:332-366. 252 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 5. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al. 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En 1973, se identificó que Ph era un cromosoma 22 truncado debido a una translocación recíproca con el cromosoma 9.2 En el decenio de 1980 se identificaron los asociados de fusión de la translocación como el oncogén ABL1 del cromosoma 9 y la región del grupo de puntos de rotura (BCR, breakpoint cluster region) del cromosoma 22.3,4 Se descubrió que la oncoproteína BCR-ABL1 tenía actividad de tirosina cinasa y, cuando el gen se insertó en células progenitoras murinas, indujo leucemia en los animales receptores.5 Hasta el decenio de 1990, el trasplante de células progenitoras (SCT, stem cell transplantation) alogénico era el tratamiento de primera línea preferido en pacientes con CML idóneos, porque la enfermedad es muy susceptible al efecto de injerto contra leucemia a causa de los linfocitos del donante trasplantados.6 La introducción del imatinib, el primero de una nueva clase de fármacos de molécula pequeña diseñados de forma específica para bloquear la tirosina cinasa de BCR-ABL1, ha sustituido al SCT en la mayoría de los pacientes, debido a que estos fármacos confieren un control duradero de la enfermedad, particularmente en las fases más tempranas de la CML.7 De forma reciente se ha demostrado que los inhibidores de tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitors) de segunda generación, dasatinib y nilotinib, que son más potentes desde el punto de vista farmacológico, son más eficaces en la reducción rápida de la masa leucémica en comparación con el imatinib; hoy son considerados el tratamiento de primera línea de la CML.8,9 A pesar de los avances en la biología y el tratamiento de la CML, aún hay preguntas fundamentales sin respuesta referentes a su origen. Los datos indican que la predisposición a presentar CML precede a la expansión clonal de 255 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ células progenitoras con translocación de BCR-ABL1,10 y el descubrimiento de concentraciones muy bajas de BCR-ABL1 en la sangre de personas normales que no llegan a presentar CML plantea la posibilidad de que, por sí sola, la translocación de BCR-ABL1 no sea suficiente para causar leucemia.11 La aparición de resistencia farmacológica a los TKI en la era de la terapia molecular dirigida de la CML ha llevado al desarrollo de TKI de tercera generación, como el ponatinib. Sin embargo, únicamente una pequeña proporción de casos de CML resistentes a TKI se puede atribuir a mutaciones del dominio cinasa de BCR-ABL1. También se buscan fármacos que actúen sobre vías alternativas no dependientes de las cinasas y sobre las vías de las células progenitoras. Lamentablemente, las fases avanzadas de la CML siguen siendo en gran medida resistentes a los tratamientos disponibles, por lo que el SCT es todavía la única opción curativa. EPIDEMIOLOGÍA Poco frecuente: incidencia de 1.5 casos por cada 100 000 habitantes Representa 10%-15% de todas las leucemias Su incidencia aumenta con la edad (mediana al momento del diagnóstico = 65 años); extremadamente poco frecuente en niños (incidencia de 0.6-1.0/100 00012) Predominio masculino (1.5:1) Distribución mundial: sin predominio social ni geográfico Las radiaciones ionizantes son el único factor causal conocido; de forma habitual, la leucemia se produce en los 6-8 años siguientes a la exposición No hay factores genéticos conocidos que determinen la susceptibilidad a la CML FISIOPATOLOGÍA La hematopoyesis leucémica se origina en una célula progenitora multipotencial La translocación de BCR-ABL1 se encuentra en todas las células de la estirpe mieloide (precursores eritroides y granulocíticos, además de megacariocitos) y en los linfocitos B, pero no en los linfocitos T.13 Hay dos hipótesis principales para esta observación: primero, la adquisición de BCR-ABL1 se puede producir en una célula progenitora multipotencial con una capacidad escasa o nula de diferenciación a linfocitos T; segundo, es posible que los linfocitos T portadores de BCR-ABL1 sean eliminados de forma sistemática. La proliferación no regulada de células progenitoras portadoras de BCR-ABL1 es responsable de la expansión masiva, principalmente de la producción de granulocitos, que da lugar a leucocitosis. Dominio clonal El clon portador de BCR-ABL1 se expande hasta superar la hematopoyesis normal. 256 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En el momento del diagnóstico, es frecuente encontrar en la médula ósea una población mixta de células positivas y negativas para el cromosoma Ph. Con el tiempo, las células progenitoras normales son sustituidas por las células progenitoras de la CML. Las células progenitoras CD34+ de la CML precisan para su supervivencia y proliferación menos factores de crecimiento hematopoyéticos que las progenitoras normales, esta característica puede deberse, parcialmente, a la producción autocrina de factores de crecimiento hematopoyéticos por las células de la CML.14 Base molecular de la CML en la translocación BCR-ABL1 La oncoproteína BCR-ABL1 es una tirosina cinasa que se activa de manera constitutiva y que fosforila moléculas intermedias de varias vías importantes, las cuales afectan a la proliferación, maduración, resistencia a la apoptosis y adhesión celular, lo que, en último término, lleva al fenotipo leucémico típico.15 Inestabilidad genómica La CML se caracteriza por su progresión a leucemia aguda resistente. De forma normal, la CML comienza como un trastorno relativamente benigno que evoluciona hasta la llamada fase acelerada (AP, accelerated phase) en la que es mucho más difícil controlar la leucemia, además que aparecen alteraciones cromosómicas adicionales, seguida por un aumento progresivo de las células blásticas en la sangre y la médula ósea, la denominada fase blástica (BP, blastic phase) o crisis blástica, cuando la enfermedad se transforma en una leucemia aguda mieloblástica o una leucemia linfocítica B.16 La evolución clonal, que se acompaña de una conducta cada vez más maligna de la enfermedad, tiene una velocidad variable, pero es inevitable. PRESENTACIÓN Presentación clásica Los pacientes con CML consultan con una historia gradual de astenia progresiva, laxitud, adelgazamiento, sudores nocturnos, esplenomegalia masiva y gota. Algunos tienen recuentos leucocitarios >300 × 109/L y experimentan síntomas de leucostasis con cefalea, efectos neurológicos focales y priapismo. Presentación habitual en el mundo desarrollado Raras veces se encuentran síntomas y signos manifiestos porque el diagnóstico se realiza antes. En general, los pacientes consultan con astenia (con o sin adelgazamiento moderado), molestia abdominal y saciedad temprana por aumento del tamaño del bazo o simplemente por la observación casual de una elevación del recuento leucocitario. Se debe incluir la CML en el diagnóstico diferencial de un paciente de cualquier edad que consulte con esplenomegalia y recuento leucocitario elevado. 257 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Presentaciones poco frecuentes Las presentaciones poco habituales son cloroma, petequias y hematomas. Estos datos indican la progresión de la CML hasta una AP o una BP. Al contrario que en otras leucemias, la CML casi nunca se manifiesta con infecciones bacterianas o micóticas porque se mantiene la función de los neutrófilos. DIAGNÓSTICO Aunque el estudio de la sangre y de la médula ósea comparte datos con otros trastornos mieloproliferativos, la manifestación típica con un recuento leucocitario elevado y una médula hipercelular con basofilia es patognomónica de la CML. El análisis cromosómico y molecular confirma la presencia de una translocación BCRABL1. Hemograma El número de leucocitos oscila entre una elevación ligera y >200 × 109/L; en ocasiones se encuentran recuentos de hasta 700 × 109/L. El recuento trombocítico es normal o está elevado, y muchas veces hay anemia normocrómica y normocítica leve. Frotis sanguíneo El frotis sanguíneo es de gran utilidad diagnóstica porque muchas de las manifestaciones típicas de la CML son únicas: desviación izquierda con mieloblastos, mielocitos, metamielocitos y cayados circulantes. El dato fundamental de la CML es la basofilia, muchas veces con recuentos de basófilos >1 × 109/L. La basofilia mantenida casi nunca se encuentra fuera de la CML y de algunos casos de mastocitosis. La eosinofilia y, en ocasiones, los eritrocitos nucleados también son hallazgos frecuentes. Por lo general, la morfología de los trombocitos es normal, aunque pueden verse formas gigantes. Médula ósea El aspirado muestra espículas celulares, y la biopsia es hipercelular con borramiento casi completo de los espacios grasos. Hay hiperplasia granulocítica de las series neutrófila, eosinófila y basófila. Los megacariocitos son normales o están aumentados y pueden presentar un número menor de núcleos. En la médula de la CML se observan con frecuencia histiocitos color azul marino. La fibrosis medular es una característica de la CML en su AP, al igual que el aumento de los blastos hasta más de 10%. En la BP hay más de 20% de blastos. Análisis cromosómico En el cariotipo clásico de la CML se observa la translocación recíproca t(9;22) (q34;q11) (fig. 13-1). Entre las variantes, se encuentran translocaciones triples entre los cromosomas 9, 22 y 11 o 19. Una alteración cromosómica adicional o la 258 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ duplicación del cromosoma Ph suele indicar una fase más avanzada de la enfermedad. La hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescence in situ hybridization) es una técnica rápida y sensible para detectar el cromosoma Ph directamente en la médula ósea, porque no depende de que haya células en división. Diagnóstico molecular Más de 95% de los pacientes que consultan con las manifestaciones clínicas y morfológicas de la CML tienen el cromosoma Ph en la médula. Del 5% que no lo tienen, la mitad presenta un transcrito BCRABL1 críptico que se puede detectar mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). Los demás casos se describen como CML atípica negativa para el cromosoma Ph. FIGURA 13-1 Cromosoma Filadelfia (Ph). Preparación de metafase con bandas G en la que se ve el diminuto cromosoma Ph positivo y material cromosómico adicional en el brazo largo del cromosoma 9. Ph, Philadelphia. Algunos de éstos son morfológicamente indistinguibles de la CML con el cromosoma Ph, aunque la mayoría presenta datos atípicos en un estudio cuidadoso y se clasifican como neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas y en algunas se observan mutaciones de SETBP1.17 El análisis molecular ofrece información adicional sobre el transcrito preciso en la CML. De acuerdo con el punto de rotura de BCR, hay cuatro posibles variantes frecuentes del transcrito BCR-ABL1: e13a2 y e14a2 (antes b2a2 y b3a2), las cuales codifican la oncoproteína de 210 kD BCR-ABL1 (p210); e1a2, que es más frecuente en la leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) con positividad del cromosoma Ph y que codifica la oncoproteína de 190 kD BCR-ABL1 (p190), y e19a2, que codifica la oncoproteína de 230 kD BCR-ABL1 de la leucemia neutrófila crónica. En fecha reciente se ha encontrado que pacientes con CML con el transcrito e13a2 tienen peor resultado en comparación con los que tienen el e14a2, pese a terapia con TKI adecuada.18 Se han descrito raras veces variantes poco habituales del transcrito, como e1a3 y e6a217.19 259 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Diagnóstico diferencial El diagnóstico de la CML se realiza en tres fases (fig. 13-2): La leucocitosis persistente sin causa infecciosa evidente indica una neoplasia mieloproliferativa, lo que debe llevar a un estudio adicional de la sangre y la médula ósea. La morfología y el hemograma mostrarán las manifestaciones típicas de la CML (de las cuales la basofilia es especialmente importante) o indicarán otras neoplasias mieloproliferativas (recuento trombocítico elevado, trombocitosis esencial; recuento eritrocitario elevado, policitemia verdadera; eritrocitos en lágrima, mielofibrosis). La displasia indica un síndrome mielodisplásico hiperproliferativo. El diagnóstico definitivo precisa el análisis cromosómico de la médula ósea. En la citogenética, se identificarán la positividad del cromosoma Ph y la translocación BCR-ABL1 en casi todos los pacientes con diagnóstico morfológico de CML, con la excepción de un pequeño porcentaje. Se recomienda la confirmación de la presencia de transcritos de BCR-ABL1 mediante PCR, porque facilita el seguimiento de la enfermedad después del tratamiento20 (fig. 13-3). EVOLUCIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA La CML es una enfermedad en múltiples fases que progresa desde la fase crónica (CP, chronic phase) a la AP y, después, hasta la BP (fig. 13-4). FIGURA 13-2 Diagnóstico diferencial de la leucemia mieloide crónica (CML) y otros trastornos relacionados. 260 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-3 Uso de reacción en cadena de la polimerasa para transcritos de BCR-ABL1 para continuar el tratamiento en la CML. Cortesía de S. Branford, iMVs/sa Pathology, Adelaida, Australia. Fase crónica Los pacientes en CP no tratados tienen un aumento gradual del recuento leucocitario con aparición de esplenomegalia y, en último término, el cuadro completo de una neoplasia mieloproliferativa con síntomas B, adelgazamiento e hiperleucocitosis. En la época previa a los TKI la duración de la CP era muy variable: algunos pacientes progresaban en los meses siguientes al diagnóstico directamente hasta la AP y BP, mientras otros permanecían más de 10 años en una CP estable. En ocasiones, los pacientes consultan inicialmente en AP o BP sin una CP previa evidente; en esta circunstancia, es importante distinguir la CML que se manifiesta como leucemia aguda de la leucemia aguda de nueva aparición (sin cromosoma Ph), porque los abordajes terapéuticos son diferentes. 261 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-4 Evolución clínica y evolución clonal de la CML. La respuesta óptima a TKI en la mayoría de los pacientes con CML ha reducido en gran medida la tasa de transformación a AP o BC. Fase acelerada Los criterios revisados para AP comprenden respuesta a TKI “provisional”, que puede ser más intuitiva en clínica, pero aún requieren apoyarse en datos adicionales17 (tabla 13-1). Fase blástica Síntomas y signos de leucemia aguda: dolor óseo, adelgazamiento y síntomas B. Insuficiencia medular: disminución del recuento eritrocítico y trombocítico. (El recuento de neutrófilos se conserva mejor). Evolución clonal: alteraciones cromosómicas adicionales. Blastos: 20% o más en sangre o médula ósea, o proliferación infiltrativa de blastos en un sitio extramedular. 262 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Caracterización de la fase blástica Alrededor de 60% de los pacientes presentan una BP que recuerda a la leucemia aguda mieloblástica (AML, acute myeloid leukemia); el resto tienen BP linfocítica que recuerda a una ALL. En ambos fenotipos los blastos están poco diferenciados. No se observan bastones de Auer, y el origen linfocítico o mieloide de la leucemia se puede determinar de manera fiable únicamente con tinciones histoquímicas e inmunofenotipificación de superficie; estos métodos permiten determinar si se trata de una ALL pre-B (positividad de TdT, CD10+, CD19+, CD33±, CD34±) o una AML indiferenciada (positividad débil de la peroxidasa, CD33+, CD34+, CD13±). Una característica peculiar de la CML es la variabilidad de su evolución posterior. Los pacientes que consiguen la remisión de la CML pueden volver a entrar en la CP para tener una recurrencia nueva con una ALL, o viceversa. 263 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FACTORES PRONÓSTICOS Mal pronóstico (tendencia a progresión rápida hacia BP) Esplenomegalia masiva y síntomas constitucionales Recuentos de basófilos elevados Porcentaje elevado de blastos en sangre periférica De las puntuaciones predictivas que utilizan las características de los pacientes en el diagnóstico, validadas en la era previa al imatinib para determinar la evolución y supervivencia,21,22 la puntuación de Sokal (que reúne algunos de los criterios mencionados) todavía parece tener utilidad pronóstica en pacientes tratados con imatinib.7,23,24 TRATAMIENTO El tratamiento de la CML incluye abordajes variados y en evolución20 que se señalan en el algoritmo de la figura 13-5. Los fármacos que de manera habitual se utilizan para tratar la CML se detallan en la tabla 13-2. El tratamiento de la CML está guiado por el seguimiento de la enfermedad con evaluación frecuente del hemograma y el estudio de la médula ósea para documentar cambios hematológicos, el análisis cromosómico de la médula o el análisis de la sangre o la médula mediante FISH para detectar la respuesta o la progresión en el estudio del cariotipo, y PCR para detectar transcritos de ARNm de BCR-ABL1 en la sangre para cuantificar la respuesta en el ámbito molecular (fig. 13-3). El grado de reducción de la masa tumoral determina el abordaje de seguimiento adecuado, y el grado de respuesta se define como respuesta hematológica (HR, hematologic response), respuesta citogenética y respuesta molecular (MR, molecular response) o remisión molecular completa20 (fig. 13-6). Tratamiento de la CML en fase crónica recién diagnosticada La gran mayoría de los pacientes con CML (>80%) son diagnosticados en CP. El tratamiento inicial se dirige a reducir la masa tumoral y a obtener la remisión hematológica (normalización de los recuentos sanguíneos). El tratamiento posterior se debe adaptar para conseguir la “curación” o la “enfermedad residual mínima” (MRD, minimal residual disease). La elección del TKI inicial depende del objetivo del tratamiento y de las comorbilidades existentes del paciente que puedan exacerbarse por los efectos adversos específicos de TKI individuales.25 En un paciente que se presenta con un recuento alto de leucocitos (p. ej., >80-100 × 109/L), se administra hidroxicarbamida, 0.5-2.5 g al día, a fin de disminuir el recuento leucocitario. Se administra alopurinol, 300 mg al día, para minimizar el síndrome de lisis tumoral hasta que el recuento de leucocitos se normaliza. Una vez que se confirma el diagnóstico de CML, se comienza un TKI independientemente del recuento leucocitario, y se suspende la hidroxicarbamida: 264 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Imatinib, 400-600 mg al día O nilotinib, 300 mg dos veces al día O dasatinib, 100 mg al día Seguimiento de la respuesta al imatinib Se debe monitorizar cada dos semanas el hemograma completo hasta completar la HR, lo que equivale a la normalización de los recuentos sanguíneos. La HR completa debe confirmarse en dos ocasiones posteriores.20,26 Debe efectuarse un aspirado de la médula ósea cada seis meses para evaluar la respuesta citogenética, analizando al menos 20 metafases para detectar el cromosoma Ph. Los pacientes que consiguen la respuesta citogenética completa (0% Ph) experimentan un periodo prolongado sin progresión de la enfermedad (véase definiciones en la fig. 13-6). La respuesta citogenética mejora a lo largo del tiempo en los pacientes que responden al tratamiento y, una vez que se haya conseguido la respuesta citogenética completa y confirmado en dos ocasiones, los estudios de la médula ósea para evaluar la citogenética se pueden realizar cada 12 meses para detectar el posible inicio de displasia o los cambios clonales en las células negativas para Ph.27 Se debe realizar PCR cuantitativa para detectar transcritos de BCR-ABL1 en la sangre por lo menos cada tres meses. Las mediciones seriadas de BCR-ABL1 son útiles en la práctica clínica para documentar si los pacientes están respondiendo al tratamiento con la disminución de los transcritos, si tienen concentraciones estables (en meseta) de transcritos o si han dejado de responder, lo cual viene indicado por un aumento de los transcritos. La reducción de los transcritos de BCR-ABL1 en tres o más logaritmos por debajo de un valor inicial estandarizado en pacientes no tratados (respuesta molecular mayor [MMR, major molecular response]) se asocia con una evolución particularmente buena. Obtención de la enfermedad residual mínima Se debe administrar imatinib en la dosis máxima tolerada (hasta 800 mg/día) y continuar el tratamiento de manera indefinida, salvo que se produzca una pérdida de la respuesta (véase a continuación). Más de 85% de los pacientes con CML en CP tratados con imatinib desde el diagnóstico alcanzan la respuesta citogenética completa (0% Ph); de ellos, 80% presentan una reducción de tres logaritmos de los transcritos de BCR-ABL1 en el seguimiento a los cuatro años.7 Esta situación de MRD se asocia con una supervivencia más prolongada. El tratamiento de primera línea con imatinib puede reducir el número de progenitores leucémicos en riesgo de evolución clonal y de progresión de la enfermedad. Los pacientes con CML en CP a los que se trata con imatinib desde el diagnóstico y que alcanzan la respuesta citogenética completa parecen tener una menor incidencia anual de progresión de la enfermedad hasta AP o BP en un seguimiento más prolongado.26 Aunque todavía no está clara la duración última del tratamiento con imatinib, las recomendaciones actuales son mantener esta terapia hasta que se produzca la recurrencia o la progresión de la enfermedad.20 265 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Menos de 10% de los pacientes en remisión citogenética completa consiguen una remisión molecular completa (transcritos de BCR-ABL1 indetectables en sangre mediante PCR). El imatinib se suspendió en pacientes con remisión molecular completa durante un mínimo de dos años en dos estudios clínicos en Francia y Australia,28,29 y se descubrió que hasta 60% de los pacientes tenían una recurrencia en los meses siguientes a la interrupción; esto indica que, en la mayoría de los casos, el fármaco no erradica por completo la CML. Hoy se realiza el seguimiento de los pacientes que todavía no han tenido una recurrencia, aunque algunos han estado sin imatinib durante un periodo de hasta cinco años sin recurrencias, lo que refleja la heterogeneidad de la biología de la enfermedad o de su control inmunitario. FIGURA 13-5 Algoritmo terapéutico de la CML. AP, fase acelerada; ara-C, citarabina; BP, fase blástica; CML, leucemia mieloide crónica; CP, fase crónica; IFN, interferón; SCT, trasplante de células progenitoras. 266 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 13-6 Seguimiento de la enfermedad en la CML. Respuesta óptima o fracaso de la respuesta a TKI La imposibilidad de alcanzar la remisión hematológica con un TKI es poco frecuente. Debe verificarse el apego del paciente al tratamiento. Fracaso del tratamiento con TKI:20 Ausencia de HR a los 3 meses. Ausencia de respuesta citogenética (Ph >95%) a los 6 meses. Respuesta citogenética menor que parcial (Ph >35%) a los 6 meses. BCR-ABL1 >10% en 6 meses. 267 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Ausencia de respuesta citogenética completa (cualquier nivel de detección de Ph) a los 12 meses. BCR-ABL1 > 1% en 12 meses. Pérdida de las respuestas conseguidas previamente; por ejemplo, pérdida de la HR completa, de la respuesta citogenética completa o de MMR (BCR-ABL1 ≤1%). Aparición de mutaciones resistentes a TKI. Respuesta subóptima al tratamiento con TKI o “advertencia”:20 Anormalidades citogenéticas clonales en células Ph+ o anormalidades citogenéticas de “ruta principal” en la basal. Respuesta citogenética menor que parcial (Ph >35%) en 3 meses. BCR-ABL1 >10% en 3 meses. Ausencia de respuesta citogenética completa (cualquier Ph detectado) en 6 meses. BCR-ABL1 de 1%-10% en 6 meses. Ausencia de MMR en 12 meses. Anormalidades cromosómicas adicionales en células negativas para Ph, en especial monosomía 7 o 7q-, en exámenes seriados de la médula ósea. Los pacientes que pierden la respuesta inicial a TKI quizá presentaron resistencia medicamentosa por mutaciones puntuales del gen BCR-ABL1, las cuales dan lugar a cambios de aminoácidos en el dominio catalítico de la proteína BCR-ABL1 (mutación del dominio cinasa), lo que lleva a una menor unión del TKI.30 De manera alternativa, la CML pudo haber progresado hasta AP o BP. Está indicado un aspirado de médula ósea para determinar la situación de la enfermedad, y se debe efectuar el análisis para detectar mutaciones del dominio cinasa. Cuando se encuentra fracaso de la respuesta a TKI de primera línea, está indicado brindar tratamiento con un TKI alternativo, guiado por los resultados de la mutación del dominio cinasa.20,31 A los pacientes en CP que muestran resistencia o intolerancia a por lo menos uno de los TKI de segunda generación, se les debe ofrecer un SCT alogénico proveniente de un hermano idéntico en cuanto a antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) o un donante no emparentado con buena compatibilidad.20 En quienes no sea adecuado un SCT o no tengan un donante compatible, la citarabina y el interferón α (IFN-α) mejoran el grado de respuesta en algunos casos. Para algunos pacientes puede ser benéfico incluirlos en estudios clínicos que investiguen la eficacia de agentes nuevos como ABL001, un inhibidor de BCR-ABL1, o que exploren el uso de SCT de donantes alternativos, como sangre de cordón o SCT haploidénticos. También, hoy se evalúan más abordajes experimentales con nuevos TKI, inhibidores de la cinasa aurora, SCT autólogo y vacunas peptídicas. Trasplante de células progenitoras alogénico: tratamiento con intención curativa El SCT de un familiar con compatibilidad de HLA en un paciente en CP en el año siguiente al diagnóstico permite conseguir el control a largo plazo de la enfermedad y una supervivencia de 70% (alrededor de 60% en pacientes con CP a los que se realiza el trasplante >1 año después del diagnóstico). La edad tiene un efecto importante sobre el resultado, de manera que es especialmente favorable en la pequeña proporción de niños con CML, mientras que los pacientes mayores de 40 años tienen menores tasas de supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival). El estadio de la enfermedad es la otra variable importante que afecta al éxito del 268 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ trasplante. Tanto la mortalidad relacionada con el trasplante (TRM, transplantrelated mortality) como la incidencia de recurrencias son mayores en los trasplantes realizados por AP y BP (fig. 13-7); sin embargo, los pacientes que alcanzan una segunda CP tienen mayor probabilidad de DFS, y los resultados han mejorado en la era del imatinib. En la mayoría de los estudios, se analiza la supervivencia en los primeros cinco años. El seguimiento a más largo plazo indica que las recurrencias tardías en las muertes por enfermedad injerto contra huésped (GVHD, graft-versushost disease) crónica siguen produciendo una mortalidad tardía muchos años después del trasplante. Cuando se evalúan los resultados después del trasplante por CML, la medición de la DFS subestima la tasa de curación final, porque las infusiones de linfocitos del donante (DLI, donor lymphocyte infusions) pueden curar la enfermedad recurrente. En resumen, a largo plazo, el SCT alogénico de un hermano compatible lleva a la curación en un 65% de los pacientes con CML en CP. En la era de los TKI, en la que el SCT es, por lo regular, una opción de segunda línea en caso de resistencia a TKI, se puede esperar una DFS >50% cuando se utiliza SCT de intensidad reducida y aplicable a pacientes de hasta 75 años de edad. FIGURA 13-7 Probabilidad de supervivencia después del trasplante de donante familiares con antígenos HLA idénticos en la CML, desde 1998 hasta 2009, por fase de la enfermedad y año. AP, fase acelerada; CP, fase crónica; HLA, antígeno leucocítico humano. Trasplante de donante no emparentado Cada vez hay más experiencia en trasplantes por CML con donantes voluntarios no emparentados. La edad, el momento de realizar el trasplante (CP temprana o tardía, enfermedad más avanzada) y el grado de compatibilidad influyen mucho en el éxito del procedimiento. En los casos de riesgo bajo (definidos como pacientes menores de 40 años, en la primera CP, menos de un año después del diagnóstico y con un donante no emparentado con HLA compatible) se puede conseguir una DFS de 269 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ aproximadamente 60%; es posible prever peores resultados en sujetos con manifestaciones menos favorables. Sin embargo, los trasplantes de intensidad reducida han mejorado la perspectiva en pacientes de mayor edad. Por tanto, es adecuado ofrecer un SCT de menor intensidad a pacientes con CML de hasta 70 años de edad que no tengan comorbilidades significativas. Selección de pacientes para trasplante alogénico Gratwohl y colaboradores32 describieron un sencillo sistema de puntuación para predecir la probabilidad de éxito del trasplante (tabla 13-3). En la mayoría de los pacientes ya no se recomienda el SCT como tratamiento principal de la CML en CP.33 Sin embargo, como el SCT tiene un potencial curativo evidente y durante decenios se ha documentado la supervivencia a largo plazo, aún es un tratamiento adecuado en pacientes menores de 30 años de edad de quienes se espera que tengan morbilidad y mortalidad particularmente bajas, así como en casos en los que hay dificultad para obtener TKI por motivos económicos. En otros pacientes, el uso de TKI es el tratamiento de primera línea, seguido por otros TKI como segunda o tercera opción, y el SCT se reserva para aquellos que no responden, que tienen progresión o que inicialmente presentan CML más allá de la CP. Tratamiento de la fase acelerada El SCT alogénico es el tratamiento curativo del que se dispone de más datos en la AP de la CML y se debe ofrecer a los pacientes que tengan un donante con antígenos HLA idénticos con compatibilidad completa o parcial. No obstante, debido a la heterogeneidad de la AP, muchos pacientes tienen buena respuesta al imatinib, y los TKI de segunda generación son eficaces en presencia de enfermedad resistente a imatinib. La identificación de AP de alto o de bajo riesgo puede guiar la decisión de continuar el TKI, en particular si hay una buena respuesta en enfermedad de bajo riesgo, u optar por SCT.33,34 De manera alternativa, el tratamiento con interferón combinado con citarabina permite conseguir el control de la enfermedad. Los abordajes terapéuticos experimentales son el SCT de un donante emparentado pero no compatible y la quimioterapia en dosis elevadas o radioterapia seguida por SCT 270 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ autólogo. Tratamiento de la fase blástica En la era de los TKI, la progresión a CML en BP ha disminuido a 1%-1.5% por año, en comparación con >20% por año en la era previa.35 El riesgo de progresión parece disminuir cuanto más prolongada es la duración de la respuesta óptima al tratamiento con TKI. El primer paso en el manejo de CML en BP es determinar si la leucemia ha evolucionado hacia BP linfoide o mieloide. La supervivencia promedio en el momento de la progresión a BP es de 6-10 meses, y un poco más prolongada para BP linfoide.36 Los pacientes resistentes a imatinib deben recibir TKI de segunda generación, como dasatinib o nilotinib, con base en su perfil de mutación. La tasa de respuesta hematológica al dasatinib en BP es de 33%-61% (BP linfoide 36%-80%);35 sin embargo, hasta una tercera parte de los pacientes presentan derrames pleurales y pueden requerir disminución de la dosis, diuréticos o corticoesteroides. El dasatinib cruza la barrera hematoencefálica, y es eficaz para tratar enfermedad en el sistema nervioso central. La dosis de dasatinib de 140 mg al día se tolera mejor que las dosis divididas de 70 mg dos veces al día. Los pacientes con leucemia rápidamente progresiva requieren combinación con quimioterapia de inducción con regímenes estándar: terapia de inducción basada en ALL para BP linfoide, y basada en AML (antraciclina y ARA-C) para pacientes con BP mieloide. Los pacientes con BP linfoide también requieren tratamiento profiláctico del sistema nervioso central a fin de prevenir leucemia meníngea. Muchos pacientes en BP en la era del TKI alcanzan una HR y segunda CP, pero presentan recaída con rapidez, con resistencia a TKI, que puede ser impulsada por mutaciones de dominio de cinasa. Las mutaciones de dominio de cinasa BCR-ABL1, como la de T315I son muy resistentes al imatinib, dasatinib o nilotinib, y cuando aparecen en pacientes con CP pueden anunciar el inicio de CML en fase avanzada. El ponatinib, un TKI de tercera generación, es eficaz contra mutaciones de T315I, y da por resultado HR de 31% en esos pacientes con CML en BP.37 El SCT alogénico, aunque se considera terapia de salvamento y se asocia con TRM significativa en sujetos que han progresado a BP, ofrece la única oportunidad de curación, y debe ofrecerse a pacientes elegibles. Un número importante de personas tienen citopenia prolongada después de la erradicación exitosa de blastos. Los pacientes con pocas opciones clínicas pueden beneficiarse de su inclusión en estudios clínicos de fármacos en investigación. ASPECTOS ESPECIALES EN EL TRATAMIENTO DE LA CML Tratamiento de las recurrencias después del trasplante Las remisiones moleculares duraderas después de la DLI se consiguen en 3-12 meses en hasta 80% de los pacientes que tienen una recurrencia en CP y en más de 90% de las recurrencias moleculares. Cabe predecir que la aparición de GVHD se asocie con una probabilidad mucho mayor de respuesta de la leucemia, y el efecto antileucémico de la DLI es máximo cuando no hay inmunodepresión. Aunque la DLI suele ser eficaz, puede producir insuficiencia de la médula ósea y GVHD mortal. Tienen 271 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ mayor riesgo de insuficiencia de la médula ósea los pacientes en quienes no es posible detectar células residuales en la médula ósea del donante al momento de la recurrencia. La aplasia medular en dichos pacientes se puede prevenir o tratar mediante la infusión de más células progenitoras del donante. A pesar de las preocupaciones sobre el hecho de que la DLI en trasplantes de donante no emparentado llevaría a una toxicidad excesiva, las tasas de respuesta y de remisión duradera son similares a las que se ven después de la DLI de hermanos compatibles. El riesgo de GVHD persiste, aunque no parece ser más frecuente ni más grave que el que se encuentra después de la DLI de hermanos compatibles. Se han combinado con éxito imatinib con la DLI en el tratamiento de las recurrencias.38 Leucostasis La leucostasis es un problema poco frecuente en la CML y se produce únicamente en una pequeña proporción de pacientes con recuentos leucocitarios elevados (>300 × 109/L). En pacientes con priapismo o defectos neurológicos, la leucocitaféresis urgente puede ser eficaz, aunque pueden ser necesarias varias sesiones de aféresis de volúmenes grandes para reducir el recuento leucocitario de forma significativa. En la presentación, estos pacientes deben recibir hidroxicarbamida en dosis elevadas (hasta 4 g/día) con alopurinol 300 mg/día, hidratación adecuada y seguimiento de la bioquímica sanguínea. Se puede iniciar la administración de imatinib cuando se haya conseguido el control del recuento leucocitario. Infarto esplénico Habitualmente se producen infartos esplénicos cuando la enfermedad no está controlada. El tratamiento es sintomático mientras se intenta reducir el recuento sanguíneo. Por lo general, la esplenectomía no está indicada. Mielofibrosis La mielofibrosis que produce citopenias significativas se puede tratar mediante esplenectomía, aunque después de esta maniobra muchas veces aparece una hepatomegalia progresiva y sintomática. La mielofibrosis no es una contraindicación al SCT alogénico, y disminuye después del SCT exitoso. Cloroma Los cloromas suelen responder mal a la quimioterapia y se deben tratar con radioterapia local. CML en el embarazo Si bien las pacientes viven en condiciones casi normales cuando tienen respuesta óptima al TKI y pacientes varones fértiles que reciben esta terapia han procreado hijos saludables, los TKI están contraindicados durante el embarazo debido a reportes de malformaciones fetales. A las pacientes del sexo femenino que pretenden procrear se les recomienda tener control óptimo de la CML antes de concebir. En 272 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ circunstancias ideales, la paciente debe estar en MMR o respuesta molecular profunda (MR4 o BCRABL1 <0.01%), y debe haber cesado el TKI tres meses antes de la concepción y durante todo el embarazo. Se efectúa una leucoféresis si hay leucocitosis importante mientras la paciente recibe tratamiento. La hidroxicarbamida y el IFN-α también se han usado durante el embarazo, sin complicaciones.25 Respuestas psicológicas de los pacientes con CML Los pacientes que se presentan con CML suelen estar asintomáticos y tal vez tengan dificultades para aceptar que padecen una enfermedad potencialmente mortal. Tal vez por este motivo algunos explorarán tratamientos alternativos e intentaran técnicas psicosomáticas para controlar la leucemia. La complejidad de la evolución de la enfermedad y los dilemas terapéuticos en la CML vuelven esencial educar a los pacientes sobre su leucemia, a fin de ofrecerles información que les permita tomar decisiones terapéuticas. EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO ESTÁNDAR Elección de TKI como tratamiento de primera línea Los pacientes con CML diagnosticados en CP pueden recibir imatinib, dasatinib o nilotinib como terapia de primera línea. El tratamiento inicial con un TKI de segunda generación, como dasatinib o nilotinib, da por resultado alcanzar con mayor rapidez los criterios de valoración terapéuticos, como MMR, en comparación con el imatinib.8,39 Se ha mostrado que el nilotinib reduce la incidencia de progresión a CML en BP;39 sin embargo, no se ha demostrado un beneficio en cuanto a supervivencia. Los TKI de segunda generación son más costosos que el imatinib, en particular porque desde 2016 se dispone de imatinib genérico en muchos países, incluso Estados Unidos. La elección de TKI inicial en la práctica clínica depende de las comorbilidades del paciente, porque los efectos secundarios a largo plazo difieren con TKI específicos.40 Por ejemplo, en sujetos con enfermedad aterosclerótica importante o diabetes se debe evitar el nilotinib, porque estas enfermedades se exacerban con este TKI específico. De modo similar, en individuos con enfermedad pulmonar importante se debe evitar el dasatinib, debido a su riesgo aumentado de derrames pleurales problemáticos en hasta 20% de los pacientes, que siguen ocurriendo varios años después de iniciar el tratamiento. En algunos estudios clínicos recientes se ha demostrado que el tratamiento combinado con imatinib e IFN-α consigue mejores respuestas moleculares que el imatinib en monoterapia,41-43 aunque esto no se ha confirmado en otros estudios.44,45 No se vio que mejorara la supervivencia de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado, los cuales, por lo general, tuvieron más efectos adversos que quienes fueron tratados con monoterapia con imatinib. Factor desencadenante para cambiar TKI 273 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Aún hay controversia respecto al cambio más temprano de TKI cuando las cifras de transcripción de BCRABL1 son >10% a los tres meses. La tasa de declinación de las cifras de BCR-ABL1 en comparación con la basal pueden facilitar el pronóstico.46 Para la mayoría de los pacientes, la intolerancia de efectos adversos específicos, la pérdida de la respuesta inicial o la progresión, son las razones para cambiar de TKI. Remisión libre de tratamiento El éxito del cese del imatinib sin recurrencia de CML en alrededor de 40% de los pacientes con remisión molecular completa durante un mínimo de dos años en dos estudios clínicos realizados en Francia y Australia28,29 ha dado por resultado estudios clínicos subsiguientes que se encuentran en proceso, en los que se prueba el cese después de un periodo variable de respuesta molecular profunda estable (MR4 o BCRABL1 <0.01%). Cada vez hay más datos de que cuanto más profunda es la tasa de respuesta y durante más tiempo el paciente haya recibido TKI, mayor es la tasa de éxito de una remisión libre de tratamiento.47,48 Los pacientes que tienen recurrencia de CML después del cese del TKI por lo general han mostrado buena respuesta a la reintroducción de TKI, con alcance subsiguiente de sus respuestas óptimas.48 Si bien hay pautas respecto a cuál paciente con CML puede ser idóneo para un periodo de prueba de cese de TKI, en la actualidad aún se recomienda que la suspensión se realice dentro de estudios clínicos. Referencias 1. Nowell PC, Hungerford DA. Aminute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science, 1960;132:1497. 2. Rowley JD. Letter: a new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290-293. 3. Groffen J, Stephenson JR, Heisterkamp N, et al. 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En 2016, se estimaba que en Estados Unidos habría 18 960 casos nuevos de CLL y 4 660 muertes relacionadas con la enfermedad.2 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA Históricamente se ha considerado a la CLL una enfermedad de células B clonales que tienen una tasa de proliferación baja y un defecto de la apoptosis. Las células de CLL expresan el receptor de células B (BCR, B-cell receptor), y la estimulación antigénica del BCR parece ser un impulsor patógeno importante.3 Investigación reciente pone de relieve la importancia de la proliferación que ocurre ante todo en el microambiente tisular de la médula ósea y los ganglios linfáticos. Las vías clave que promueven la proliferación de células de CLL y su supervivencia en estos tejidos son activación de las vías del BCR y del NF-κB.4 Un antecedente familiar se asocia con riesgo 2-8 veces mayor para la aparición de CLL.5 Además, en su patogenia aún no se ha definido bien el papel de factores ambientales e infecciones virales. 277 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MANIFESTACIONES CLÍNICAS La CLL a menudo se diagnostica después de la detección incidental de linfocitosis en análisis de sangre sistemáticos o ante una linfadenopatía asintomática. Las molestias de presentación incluyen plenitud abdominal, fatiga y tolerancia reducida al ejercicio, u otros síntomas constitucionales. Los síntomas quizá precedan al inicio de anemia u organomegalia manifiesta en clínica. En el estadio avanzado en ocasiones hay infecciones recurrentes, pérdida de peso o síntomas relacionados con anemia y trombocitopenia. La CLL propicia casi todos los signos o síntomas de linfoma no Hodgkin, de manera específica los relacionados con síntomas B (sudores nocturnos, fiebres y pérdida de peso). El ritmo de la enfermedad es más lento que en linfomas agresivos, y el inicio repentino de nuevos síntomas, sobre todo en pacientes no tratados con anterioridad, debe dar pie a esfuerzos por excluir otros diagnósticos. Por lo general, la linfadenopatía no es hipersensible, pero el agrandamiento de ganglios linfáticos suele causar molestias en el abdomen, sensación de plenitud y malestar general. Incluso la linfadenopatía voluminosa rara vez lleva a obstrucción o a deterioro de órgano. La esplenomegalia es frecuente y quizá ocurra hepatomegalia debido a infiltración del hígado por CLL. La afección extraganglionar es poco habitual y quizá se manifieste como lesiones cutáneas o nódulos pulmonares. Se han reportado infiltraciones pleurales que llevan a derrames, y afección renal o gastrointestinal. La afección del sistema nervioso central es poco frecuente, y se deben investigar los síntomas neurológicos para determinar otras causas, en especial infecciones. Si bien los sudores nocturnos o las fiebres leves pueden ser síntomas de CLL, es importante considerar también causas infecciosas. Además, las infecciones en pacientes con CLL en ocasiones llevan a un incremento excesivo, aunque transitorio, de la linfadenopatía o la esplenomegalia, que necesita diferenciarse de transformación hacia linfoma de alto grado. DIAGNÓSTICO, ESTUDIOS DE IMAGEN Y ANÁLISIS DE LABORATORIO El diagnóstico de CLL requiere >5 × 109 linfocitos B clonales/L (5 000/μL) con inmunofenotipo característico en la sangre periférica (véase “Inmunofenotipificación y citometría de flujo”).6 La clasificación de neoplasias hematopoyéticas emitida por la Organización Mundial de la Salud describe que la CLL es distinguible del linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL, small lymphocytic lymphoma) únicamente por su aspecto leucémico.1 El diagnóstico de SLL requiere linfadenopatía, esplenomegalia o ambas, con <5 × 109/L células B clonales circulantes. Si bien la evaluación histopatológica de una biopsia de ganglio linfático quizá sea la prueba diagnóstica estándar para SLL, las células B clonales circulantes de inmunofenotipo característico es suficiente en casos con presentación insidiosa. La linfocitosis de células B monoclonales (MBL, monoclonal B-cell lymphocytosis) se define por <5 × 278 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 109 células B clonales/L en ausencia de linfadenopatía u organomegalia (según se define por el examen físico o la tomografía computarizada), citopenias o síntomas relacionados con enfermedad. La CLL a menudo es precedida por la llamada MBL de recuento alto (células B clonales >0.5 × 109/L) que progresa a una CLL que requiere tratamiento a una tasa de alrededor de 1%-2% por año.7 Para los propósitos del presente capítulo, el término “CLL” abarca tanto a esta entidad como a la SLL, y excluye MBL. Biometría hemática completa y frotis de sangre Las células de CLL son linfocitos pequeños a medianos, de aspecto maduro, con núcleo redondo, cromatina grumosa y citoplasma escaso. Las células de frotis, núcleos desnudos que parecen aplastados, son un dato clásico. Los prolinfocitos, que son células medianas a grandes con nucleolo prominente, constituyen hasta 10% de los linfocitos en casos característicos, pero su proporción puede aumentar en presencia de enfermedad rápidamente progresiva. Los casos con más de 55% de prolinfocitos se reconocen como una entidad diagnóstica distinta llamada leucemia prolinfocítica (PLL, prolymphocytic leukemia). En la enfermedad avanzada, la anemia o la trombocitopenia son comunes, debidas más a menudo a remplazo de la médula ósea por células tumorales, con posible contribución de hiperesplenismo o mecanismos autoinmunitarios. Inmunofenotipificación y citometría de flujo La citometría de flujo es el estudio diagnóstico único más informativo en la CLL. Las células de CLL son células B (positivas para CD19) que coexpresan CD5 y CD23. Estas células por lo general tienen expresión débil de CD20, CD22 e inmunoglobulina de superficie, y son negativas para FMC7, CD10 y CD103. La expresión baja de CD20 forma parte de la firma característica de la CLL. Otras evaluaciones de laboratorio La prueba de antiglobulina directa (DAT, direct antiglobulin test) debe obtenerse antes del tratamiento y en pacientes con anemia. La conversión de la DAT desde negativa hacia positiva indica el inicio de anemia hemolítica autoinmunitaria (AIHA, autoimmune hemolytic anemia). Las inmunoglobulinas séricas por lo regular disminuyen con la duración de la enfermedad. Un pico M de inmunoglobulina M (IgM) pequeño es congruente con el diagnóstico de CLL. Un pico M de IgG ocasional sugiere un diagnóstico concurrente de gammapatía monoclonal de importancia indeterminada. La microglobulina β-2 (B2M) puede estar alta, y a menudo se incrementa con la masa de enfermedad. Las cifras altas de B2M (>3 mg/L) se han asociado con respuesta al tratamiento y supervivencia inferiores.8 Es notable que la concentración de B2M también propicia aumento en presencia de insuficiencia renal. En la CLL insidiosa, la lactato deshidrogenasa (LDH) es en general normal. La LDH alta se observa con AIHA y quizá muestre aumento modesto en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva. Las cifras altas o en aumento rápido de LDH en ocasiones son un signo de transformación de la enfermedad. Es habitual un incremento leve de la fosfatasa alcalina. Las transaminasas elevadas deben desencadenar evaluación para hepatitis viral, en especial si se considera tratamiento con rituximab o un inhibidor de la cinasa. Biopsia de médula ósea La médula ósea siempre está afectada en la CLL y en casi todos los SLL. Se 279 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ reconocen patrones de infiltración bien definidos, que tienen cierto valor pronóstico: nodular, intersticial, difuso o mixto. La enfermedad avanzada suele asociarse con un patrón de infiltración difuso. La biopsia de médula ósea, fuera de estudios clínicos, no forma parte del estudio sistemático y puede reservarse para casos que plantean dificultades diagnósticas o en los cuales hay recuentos de sangre periférica disminuidos. Biopsia de ganglio linfático Una biopsia de ganglio linfático permite distinguir entre CLL y otros linfomas o puede ser necesaria para excluir transformación en pacientes con agrandamiento rápido de ganglios linfáticos, en especial si el crecimiento afecta de preferencia un área ganglionar única. La estructura del ganglio linfático en la CLL está borrada por una abundancia de linfocitos pequeños con cromatina grumosa. La actividad mitótica por lo general es baja. Tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones La tomografía computarizada (TC), aunque no se requiere para la evaluación sistemática de pacientes con CLL, captura la magnitud de la afección de ganglios linfáticos en la CLL, y es el método de obtención de imágenes preferido para evaluar la respuesta al tratamiento. Por lo regular, los ganglios linfáticos en pacientes con CLL tienen actividad metabólica débil en la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography). Si bien la PET no es útil en el diagnóstico de CLL, aporta información valiosa en enfermedad en estadio avanzado o con recaída cuando la transformación hacia linfoma de alto grado es una consideración. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El estudio morfológico, la citometría de flujo, el estudio inmunohistoquímico y el estudio citogenético (véase “Aspectos citogenéticos”) son las pruebas con el mejor rendimiento diagnóstico. Son las principales características distintivas de entidades estrechamente relacionadas, y se resumen en la tabla 14-1. EVOLUCIÓN NATURAL, ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO La evolución natural de la CLL es bastante variable, desde enfermedad insidiosa con supervivencia normal apareada para la edad, que nunca requiere tratamiento, hasta una enfermedad incurable que progresa desde linfocitosis asintomática hasta leucemia resistente a tratamiento en el transcurso de algunos años. Se han usado dos sistemas para estratificar la CLL por riesgo: la clasificación de Rai (tabla 14-2), que se utiliza en Estados Unidos y Canadá,9 y la clasificación de Binet, comúnmente usada en Europa. Ambas se basan en parámetros clínicos y de laboratorio, y confieren información pronóstica. 280 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Los biomarcadores que son independientes del estadio clínico, en especial el estado en cuanto a mutación del gen que codifica la cadena pesada de la región variable de inmunoglobulina (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable region) y CD49d, son valiosos para evaluar a pacientes en estadio temprano, porque reflejan el ritmo de progresión de la enfermedad y el tiempo que será necesario para que aparezca enfermedad activa que requerirá tratamiento. El estadio de la enfermedad y varios biomarcadores adicionales refinan la información pronóstica, y se correlacionan con la supervivencia general (OS, overall survival). Mutación del gen que codifica la cadena pesada de la región variable de inmunoglobulina La inmunoglobulina expresada por células B está compuesta de cadenas ligera y pesada codificadas por genes distintos. La presencia o ausencia de mutaciones somáticas en la región variable del gen que codifica la cadena pesada distingue dos subgrupos de enfermedad: los pacientes cuyas células de CLL expresan genes IGHV no mutados (U-IGHV, unmutated IGHV) tienen una progresión de enfermedad más rápida que aquellos cuyas células de CLL expresan genes mutados (M-IGHV, mutated IGHV). Los pacientes con CLL M-IGHV tienen una supervivencia mediana de 20 años o más, y tal vez nunca requerirán tratamiento. En contraste, la CLL U281 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ IGHV por lo regular requiere tratamiento en el transcurso de algunos años a partir del diagnóstico, y se ha reportado supervivencia mediana de 8-10 años.10 Aspectos citogenéticos En 1990, Juliusson y colaboradores usaron el cariotipo en metafase para estratificar el riesgo de pacientes con CLL hacia cuatro subgrupos.11 Este estudio introdujo el concepto de que las características genéticas tienen valor pronóstico, y el cariotipo complejo está enlazado con supervivencia más corta. Sin embargo, los estudios cromosómicos en metafase con el uso de bandeo G tienen sensibilidad limitada debido a la tasa mitótica baja propia de la CLL. Para evaluar anormalidades citogenéticas en la CLL, la hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescence in situ hybridization) se ha convertido en el estándar, no requiere división celular y pueden puntuarse cientos de células. La desventaja es que los resultados se limitan a las zonas de FISH específicas que se usan en la valoración. Al usar sondas para las regiones cromosómicas 13q, 11q, 17p y 12, se identifican anomalías en alrededor de 80% de los casos. En un estudio esencial de pacientes que en su mayoría nunca habían recibido tratamiento, hubo deleción de 13q (del 13q) en 55%, deleción de 11q (del 11q) en 18%, trisomía 12 en 16%, y deleción de 17p (del 17p) en 7%. No se detectó anormalidad en 18%. En 22% de los pacientes hubo dos o más aberraciones.12 Estas lesiones no son diagnósticas de CLL, pero ofrecen información pronóstica. Del 17p (locus p53) u 11q (locus ATM) se asocian con resultado inferior. La supervivencia mediana se estimó en 32 meses para del 17p y 79 meses para del 11q.12 Empero, se ha reportado que los pacientes que nunca han recibido tratamiento, en quienes las células tumorales con del 17p constituyen <25% de los clones, y que a menudo tienen CLL M-IGHV, muestran una tasa de progresión que no es significativamente distinta de la que se observa en pacientes sin esta anomalía.13 Los pacientes con del 13q tuvieron una OS más prolongada, de 133 meses.12,14 Dado que muchos pacientes tienen más de una anormalidad, se estableció un modelo jerárquico de subgrupos genéticos que asigna a los pacientes al subgrupo de la anormalidad dominante pronóstica. Por ejemplo, una combinación de del 13q y del 17p se asigna al grupo pronóstico de del 17p. Esta última deleción es relativamente poco frecuente en pacientes recién diagnosticados, pero es más común en aquellos con enfermedad con recaída o resistente a tratamiento, y se correlaciona con mala respuesta a la quimioterapia14 y respuesta menos duradera a fármacos dirigidos.15 Mutaciones somáticas El paisaje genómico de la CLL es complejo. Se identificaron más de 20 mutaciones impulsoras a partir de la secuenciación del exoma completo de 149 pacientes con CLL,16 y pueden encontrarse también mutaciones recurrentes en genes que no codifican.17 Las mutaciones de TP53, SF3B1, ATM o NOTCH1 se asocian con el tiempo más corto hasta el primer tratamiento, independientemente del estado en cuanto a mutación de IGHV.18 282 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ZAP-70 La tirosina cinasa ZAP-70 es esencial para la señalización de receptor de célula T en respuesta a antígeno. La expresión relativamente más alta de ZAP-70 se observa por lo regular en CLL U-IGHV y con poca frecuencia en CLL M-IGHV. La expresión de ZAP-70 se evalúa por medio de citometría de flujo. El tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento inicial es de alrededor de tres años en la CLL positiva para ZAP70, y de nueve años para la enfermedad negativa para ZAP-70.19 La OS mediana de pacientes que presentan uno u otro de estos subtipos es de alrededor de 9 y 25 años, respectivamente. La ZAP-70 es una proteína citoplasmática que se expresa en cifras más bajas en las células B que en las T de CLL, lo cual hace que la prueba constituya un desafío técnico. Por ende, los resultados cerca del umbral se deben interpretar con precaución. CD38 La expresión aumentada de CD38 sobre la superficie celular de células de CLL, según se mide por medio de citometría de flujo, se correlaciona con un resultado inferior. CD38 no contribuye a la información pronóstica derivada del estado en cuanto a mutación de IGHV, la expresión de ZAP-70 o CD49d, o ambas.20 CD49d Esta subunidad de integrina regula el tráfico de células B y T. La expresión de CD49d mediante análisis de citometría de flujo en células de CLL se ha asociado con estadio avanzado, progresión más temprana y OS más corta.20 Parece ser superior a otros marcadores basados en citometría de flujo, como ZAP-70 y CD38 en la emisión del pronóstico de resultado.20 Es importante que en una cohorte de 1 117 pacientes se mostró que CD49d es un marcador pronóstico independiente para OS además de la edad, el género, el recuento absoluto de linfocitos, el estado en cuanto a mutación de IGHV y del 17p.20 Tiempo de duplicación de linfocitos Un tiempo de duplicación de linfocitos (LDT, lymphocyte doubling time) <12 meses indica enfermedad progresiva y se asocia con supervivencia disminuida independiente del estadio. El LDT <6 meses es una característica de enfermedad activa y puede ser una indicación para considerar tratamiento.1 TRATAMIENTO El paradigma de la espera vigilante La mayoría de los pacientes con CLL en estadio temprano es asintomática y tiene un pronóstico a largo plazo relativamente bueno. En varios estudios aleatorizados en los que se investiga el tratamiento basado en clorambucil inmediato contra diferido en pacientes en estadio temprano se mostró una supervivencia un poco inferior con 283 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ quimioterapia inmediata.21 Por ende, la postergación del tratamiento o “espera vigilante” se ha convertido en el estándar de atención para sujetos con CLL en estadio temprano. La evaluación periódica, incluso análisis de laboratorio básicos a intervalos de 3-6 meses es una estrategia razonable para pacientes asintomáticos con enfermedad relativamente estable. El tratamiento debe reservarse para enfermedad sintomática o rápidamente progresiva. La enfermedad activa se define por uno de los siguientes criterios:1 Síntomas constitucionales debidos a CLL (fiebres, sudores nocturnos, pérdida de peso). Linfadenopatía sintomática/masiva (>10 cm). Esplenomegalia sintomática/masiva (>6 cm por debajo del borde costal). Insuficiencia progresiva de la médula ósea: empeoramiento de anemia, trombocitopenia o ambas Linfocitosis rápidamente progresiva (LDT <6 meses). Citopenias autoinmunitarias (trombocitopenia inmunitaria [ITP, immune thrombocytopenia], AIHA, aplasia eritrocitaria pura que tienen poca capacidad de respuesta al tratamiento con corticoesteroide. Evaluación de la respuesta a la terapia En 2008, el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia publicó criterios estandarizados para evaluar la respuesta a la terapia.1 Esta respuesta se determina por el interrogatorio y el examen físico, así como por la evaluación de la sangre periférica y la médula ósea para enfermedad. Con la introducción de fármacos dirigidos se han revisado criterios de valoración clínicos para tomar en cuenta linfocitosis relacionada con tratamiento en ausencia de enfermedad progresiva.22 Además, la eliminación de enfermedad residual mínima, según se detecta por medio de métodos basados en citometría de flujo multicolor o reacción en cadena de polimerasa, mejora la supervivencia y representa un objetivo terapéutico importante.23,24 Quimioinmunoterapia La quimioinmunoterapia (CIT, chemoimmunotherapy) es un tratamiento de primera línea aceptable para pacientes en buena forma física sin CLL con del 17p. En el estudio CLL8 aleatorizado, la adición de rituximab a la fludarabina y ciclofosfamida (FCR) dio por resultado supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free survival) y tasas de respuesta general (ORR, overall response rates) mejores que la fludarabina y ciclofosfamida.25 Es notable que se observaron respuestas duraderas en dos tercios de los pacientes con M-IGHV cinco años después de la terapia con FCR.26 El seguimiento a largo plazo de 300 pacientes tratados con FCR en el MD Anderson Cancer Center reveló negatividad para enfermedad residual mínima sostenida a una mediana de 12.8 años en 15 pacientes con M-IGHV, lo cual sugiere que el FCR puede curar a algunos pacientes dentro de este subgrupo.27 Ocurre toxicidad hematológica grados 3-4 en más de 50% de los pacientes tratados con FCR. Los regímenes que contienen ciclofosfamida también se asocian con riesgo aumentado de neoplasias mieloides relacionadas con quimioterapia.28 Los pacientes con CLL con del 17p muestran recaída rápida después de FCR, y deben ser tratados con terapias dirigidas.25,29 284 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La administración de bendamustina y rituximab (BR) suele ser el régimen de CIT preferido para pacientes mayores de 65 años de edad. En el estudio CLL10 se aleatorizó a 564 pacientes que nunca habían recibido tratamiento, a la terapia con FCR o BR.30 Si bien la PFS fue más corta en el grupo que recibió BR, también hubo menos casos de neutropenia grave, infecciones y segundos cánceres. Los sujetos mayores de 65 años de edad fueron más susceptibles a mielosupresión e infecciones, particularmente en el grupo que recibió FCR, y la PFS entre los dos regímenes de tratamiento fue comparable. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 humanizado, ofatumumab, en combinación con clorambucil, se ha aprobado para el tratamiento inicial de pacientes que se consideran inapropiados para terapia basada en fludarabina.31 En comparación con el clorambucil solo, la adición de ofatumumab mejoró la mediana de PFS desde 13.1 hasta 22.4 meses. En el momento de la emisión del reporte no se había observado diferencia de la OS. El obinutuzumab es un anticuerpo anti-CD20 humanizado que se produce por medio de procesos de glucoingeniería. Definido como un anticuerpo tipo 2, difiere del rituximab y del ofatumumab (ambos anticuerpos tipo 1) respecto al epítopo diana y los mecanismos efectores de muerte celular. El obinutuzumab, en combinación con clorambucil, está aprobado para el tratamiento inicial de pacientes que presentan comorbilidades importantes. En un estudio fase 3 en el que se compararon clorambucil solo, clorambucil con rituximab y clorambucil con obinutuzumab, la PFS fue prolongada en pacientes tratados con esta última combinación, en comparación con los otros grupos (tabla 14-3).32 La OS fue inferior en quienes recibieron clorambucil solo; sin embargo, no hubo diferencia de la OS entre los dos regímenes basados en anticuerpo, debido a un pequeño número de muertes en cada grupo.33 Si bien los pacientes que experimentan una remisión prolongada (>3 años) después de CIT pueden considerarse para repetir el tratamiento con un régimen similar,34 la aprobación de agentes dirigidos aumenta las opciones de tratamiento. Para enfermedad resistente a fludarabina, definida por una falta de respuesta o recaída en el transcurso de 24 meses de un régimen que contiene dicho fármaco (o, de manera 285 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ más general, un régimen CIT), están indicados agentes dirigidos o terapia en investigación en estudios clínicos. Terapias celulares Debido a la introducción durante los años recientes de terapias altamente eficaces y bien toleradas, el papel del trasplante de células madre (SCT, stem cell transplantation) alogénico (alo-SCT) en la CLL está disminuyendo. El alo-SCT es en potencia curativo debido a un potente efecto de injerto contra leucemia, con supervivencia a largo plazo libre de enfermedad de 35%-40%.35 No obstante, incluso con condicionamiento de intensidad reducida, la tasa de mortalidad no provocada por recaída es de 15%-30% durante los primeros dos años después de alo-SCT.35 En las pautas actuales emitidas por la European Research Initiative on CLL (ERIC) se recomienda tratamiento con fármacos dirigidos antes de considerar alo-SCT de manera individualizada. Las células T quiméricas modificadas respecto a receptor de antígeno que se dirigen a CD19 constituyen un tratamiento experimental que puede llevar a remisiones prolongadas en pacientes que han presentado múltiples recaídas.36 Un síndrome de liberación de citocina grave es bastante frecuente, y se ha reportado toxicidad neurológica importante. Moléculas pequeñas Las moléculas pequeñas biodisponibles por vía oral han cambiado el paradigma de tratamiento de la CLL. Desde 2014, la U. S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó tres fármacos de molécula pequeña administrados por vía oral —ibrutinib, idelalisib y venetoclax—para el tratamiento de CLL (tabla 14-4). Los tres fármacos se administran como terapia continua en oposición al método limitado en cuanto a tiempo, convencional, de CIT combinado. El ibrutinib, administrado como 420 mg vía oral una vez al día, es el primer inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bruton tyrosine kinase) en obtener aprobación por parte de la FDA para el tratamiento de CLL. En estudios fase 3 aleatorizados, el ibrutinib mejoró la supervivencia de pacientes con CLL en comparación con el clorambucil como terapia de primera línea, y se comparó con el ofatumumab en enfermedad con recaída/resistente a tratamiento.40,38 El ibrutinib es notoriamente eficaz en la CLL de alto riesgo. En pacientes con recaída/resistentes a tratamiento, con del 17p, la ORR y la STS a dos años fueron de 83 y 63%, respectivamente, mientras que en una población de estudio combinada, con pacientes previamente tratados y no tratados, la ORR y la PFS a dos años fueron de 94 y 82%, respectivamente.29,45 Los efectos secundarios notables del ibrutinib son equimosis, exantema, diarrea, artralgias, mialgias y fibrilación auricular, que pueden deberse en parte a inhibición de cinasas que no son BTK, como Tec, cinasa de célula T inducible por interleucina-2 (ITK, interleukin-2-inducible T-cell kinase) y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor).3 Varios inhibidores de la BTK de última generación, más específicos para BTK, se encuentran bajo investigación clínica. Un fármaco de ese tipo, el acalabrutinib, 286 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ demostró eficacia alta y tolerabilidad aceptable en un estudio fase I/II.41 Se encuentra en proceso un estudio fase III en el que se comparan ibrutinib y acalabrutinib en pacientes con CLL con recaída/resistente a tratamiento (NCT02477696). El idelalisib inhibe de manera selectiva PI3Kδ, que se expresa de forma intensa en células linfoides. La combinación de idelalisib con rituximab fue superior a la monoterapia con rituximab en pacientes con CLL con recaída/resistente a tratamiento;43 dicha combinación está aprobada para pacientes con CLL en quienes el rituximab solo se consideraría apropiado debido a comorbilidades. El idelalisib porta una advertencia de recuadro negro para toxicidades mortales y graves: hepática, diarrea grave, colitis, neumonitis, infecciones y perforación intestinal. Al parecer, varias de estas toxicidades se deben al desenmascaramiento de autoinmunidad.3 El venetoclax, un inhibidor de BCL-2, está aprobado para el tratamiento de CLL con del 17p previamente tratada.44,46 El venetoclax puede causar síndrome de lisis tumoral (TLS, tumor lysis syndrome) grave. El riesgo de TLS se minimiza con dosificación creciente, vigilancia estrecha, hidratación enérgica y administración de un fármaco hipouricemiante. Aspectos singulares de agentes dirigidos en la CLL Las moléculas pequeñas se asocian con patrones de respuesta al tratamiento característicos. Tanto el ibrutinib como el idelalisib llevan a linfocitosis transitoria debido a egreso de células de CLL desde los tejidos.47 Esta linfocitosis no se debe confundir con progresión de la enfermedad, y no predice control a largo plazo inferior de la enfermedad.15 La mayoría de los pacientes que reciben ibrutinib o idelalisib alcanzan una respuesta parcial; la tasa de respuesta completa aumenta con el tiempo.15 287 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se ha reportado resistencia a fármacos dirigidos. La resistencia al ibrutinib se debe más a menudo a mutaciones puntuales en BTK que eliminan el residuo Cys481 que se requiere ya sea para la unión covalente del ibrutinib, en PLCG2, que activa la vía de BCR torrente abajo de BTK, o en ambos.48,49 No se entienden bien los mecanismos de resistencia al idelalisib, pero la señalización por medio de PI3K que no es la subunidad PI3Kδ, quizá desempeñe un papel.3 La resistencia al venetoclax puede comprender regulación ascendente de proteínas antiapoptóticas que no son BCL-2.50 Combinación de moléculas pequeñas y fármacos convencionales Hoy día se investigan activamente regímenes combinados en los que se utilizan agentes dirigidos como un eje. En dos estudios fase III se mostró que la adición de BR al ibrutinib o el idelalisib fue superior al BR solo en pacientes con CLL con recaída/resistente a tratamiento.42,51 En otros estudios que se encuentran en proceso se combinan agentes dirigidos a BCR con un anticuerpo monoclonal anti-CD20, 288 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ venetoclax o ambos (tabla 14-4). Terapia individualizada y biomarcadores predictivos En la actualidad, los factores que predicen la respuesta al tratamiento están definidos de manera incompleta,14,25 pero incluyen del 17p, del 11q, B2M alta, estadio clínico avanzado y mutaciones seleccionadas, como TP53 y SF3B1. En fecha más reciente, se mostró que el cariotipo complejo predice mal resultado con el ibrutinib en un seguimiento en un centro único de 56 pacientes con CLL.52 Las aberraciones de TP53 se correlacionan con respuesta inadecuada al tratamiento con CIT14 y respuesta menos duradera a fármacos dirigidos.15 La elección de terapias eficaces en expansión hace posibles decisiones de tratamiento individualizadas que pueden basarse en las características del paciente (esto es, edad, comorbilidades, preferencia del paciente), aspectos biológicos de la enfermedad (como estado citogenético, terapias previas), y factores del tratamiento (es decir, efectos secundarios, duración del tratamiento, costo). Para pacientes con del 17p y aquellos con recaída temprana (<2 años) después de CIT o enfermedad resistente a tratamiento, se prefiere claramente el tratamiento con agentes dirigidos, con base en estudios que muestran resultado inferior con CIT y eficacia alta del ibrutinib y el venetoclax en estos pacientes.29,44-46 Para individuos que no toleran terapia intensiva debido a edad avanzada o comorbilidades, los fármacos dirigidos dosificados por vía oral ofrecen un abordaje de baja intensidad.38,43 Para algunos pacientes, puede preferirse CIT limitada en cuanto a tiempo, en especial cuando hay una buena probabilidad de remisiones duraderas. Los pros y contras de los diferentes métodos habrán de definirse mejor cuando queden disponibles los resultados de estudios aleatorizados en los que se comparan agentes nuevos con CIT estándar. COMPLICACIONES DE LA CLL Y SU TRATAMIENTO Manifestaciones autoinmunitarias Las manifestaciones hematológicas autoinmunitarias ocurren con bastante frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada o durante tratamiento con análogos de la purina. La AIHA y la púrpura trombocitopénica idiopática son más frecuentes que la aplasia eritrocitaria pura, y la neutropenia autoinmunitaria es rara. Estas complicaciones a menudo muestran respuesta a la prednisona o la ciclosporina. El riesgo de complicaciones autoinmunitarias graves parece ser más alto con la monoterapia con fludarabina, y se mitigan con CIT que contiene un anticuerpo antiCD20. El ibrutinib se ha usado en pacientes con citopenias autoinmunitarias subclínicas y puede ser capaz de controlar con eficacia el proceso autoinmunitario en algunos pacientes.53 Infecciones 289 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Las infecciones por bacterias, virus y hongos son una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con CLL, y pueden exacerbarse por la hipogammaglobulinemia que regularmente se encuentra en la enfermedad avanzada. La inmunosupresión secundaria a quimioterapia y fármacos biológicos aumenta más el riesgo de infecciones. El G-CSF en ocasiones es útil para reducir la duración de la neutropenia asociada con regímenes con combinación de fludarabina, pero debe usarse con precaución, pues llega a enmascarar toxicidad de esta última en la médula ósea, que propicia mielosupresión persistente. El uso de rituximab se asocia con riesgo aumentado de infecciones, incluso reactivación grave o mortal de virus de la hepatitis B. Es necesario investigar a los pacientes antes del inicio de terapia anticélula B, que además de anticuerpos anti-CD20 probablemente deba incluir fármacos dirigidos de molécula pequeña, y es necesario considerar terapia antiviral o vigilancia regular para individuos con evidencia de infección previa, incluso los seronegativos para HBsAg pero seropositivos para anticuerpos contra antígeno central o de superficie (o ambos) del virus de la hepatitis B. Pese a inhibir una cinasa esencial en la vía de señalización BCR, el ibrutinib se ha asociado con una tasa disminuida de infecciones con la terapia continua,40,54 y los pacientes pueden mostrar respuesta a vacunas.55 Se debe inmunizar a todos los pacientes con CLL de acuerdo con las recomendaciones emitidas por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para personas con alteraciones inmunitarias, y deben evitarse las vacunas vivas.55 No se recomienda el uso profiláctico de antibióticos en pacientes con neutropenia o hipogammaglobulinemia. La profilaxis para infecciones por Pneumocystis y virus del herpes se recomienda durante la CIT, pero no se usa de manera sistemática durante el tratamiento con agentes dirigidos a BCR. Sin embargo, en un reporte reciente se sugiere que la inhibición de BTK podría aumentar el riesgo de infección por Pneumocystis.56 Los pacientes con infecciones sinopulmonares recurrentes y con IgG sérica baja (<500 mg/dL) pueden considerarse para inmunoglobulina IV (IVIG). La dosis inicial de IVIG es de 0.3-0.5 g/kg administrados mensualmente. Cabe ajustar el intervalo y la dosis para mantener la concentración más baja de IgG por arriba de 500 mg/dL. Transformación de Richter A la transformación de CLL en linfoma de células B grandes o linfoma Hodgkin se le nombra síndrome de Richter. Los datos característicos son síntomas B, agrandamiento rápido de ganglios linfáticos, aumento de la LDH y enfermedad ganglionar altamente activa en la PET.57 En los estudios iniciales de CLL de alto riesgo tratada con ibrutinib y más recientemente con venetoclax, pocos pacientes progresaron, pero muchos de estos eventos de progresión se debieron a síndrome de Richter.29,40,46,48 Los autores opinan que esta observación refleja la naturaleza de la enfermedad y no es un efecto relacionado con el fármaco, una noción apoyada por la incidencia aún más alta de síndrome de Richter en pacientes con CLL de alto riesgo tratados con FCR.29 La mejora del tratamiento para síndrome de Richter es una prioridad evidente, porque la respuesta a la quimioterapia por lo general es breve, así como la supervivencia. En un reporte reciente se identifica el bloqueo de PD-1 como 290 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ una opción promisoria para pacientes con síndrome de Richter.58 RECURSOS DE INTERNET SELECCIONADOS Estudios clínicos en proceso: http://www.clinicaltrials.gov Estudios clínicos del NHLBI en proceso: http://www.nhlbi.nih.gov/studies/nhlbitrials Educación e información para pacientes: http://cllsociety.org Patrocinio de investigación, educación e información para pacientes: http://www.lymphoma.org Grupos de apoyo por voluntarios dirigidos por pacientes: http://www.acor.org AGRADECIMIENTOS Los autores agradecen a Sarah E. M. Herman, Hannah Robinson y Gerald E. Marti por su lectura crítica y útiles comentarios. Referencias 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. 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La clasificación de neoplasias hematológicas emitida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2008 divide al HL en dos tipos: linfoma Hodgkin clásico (CHL, classical Hodgkin lymphoma), que representa 95% de los casos, y linfoma Hodgkin nodular de predominio linfocítico (NLPHL, nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma), que explica el resto. El CHL tiene un aspecto morfológico característico: células gigantes multinucleadas que se originan en células B, conocidas como células de Reed-Sternberg (RS), en un trasfondo de linfocitos reactivos y células inflamatorias. El tratamiento del HL ha dado lugar a curación exitosa de enfermedad tanto localizada como avanzada desde el decenio de 1950, cuando se descubrió que los pacientes podían curarse con campos extendidos de radioterapia. Después, el HL se convirtió en la primera enfermedad maligna avanzada de un sistema importante en ser tratada con eficacia por medio de quimioterapia combinada sola.1 En la era del tratamiento moderno, la mayoría de los pacientes con HL recién diagnosticado se curan de la enfermedad, de modo que las toxicidades del tratamiento a plazos corto y largo son consideraciones cruciales desde el inicio mismo. Los esfuerzos de investigación actuales en HL comprenden el desarrollo de estudios de imagen funcionales para guiar el tratamiento, y terapias nuevas que ofrezcan el potencial de mejorar la tasa de curación en el HL. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS En 2017, el HL ocurrió a una tasa estimada de 8 260 casos nuevos, con un predominio leve en varones, y un estimado de 1 070 pacientes murieron por la enfermedad.2 El HL explica por sí solo 0.5% de los diagnósticos de cáncer nuevos por año. Los individuos caucásicos y los asiáticos/oriundos de las islas del Pacífico 294 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ muestran una distribución bimodal por edad; la incidencia máxima primaria ocurre entre los 20-29 años de edad, y la incidencia máxima secundaria, después de los 60 años; otros grupos raciales no tienen esta incidencia bimodal.3 La prevalencia del HL es mayor entre individuos de estatus socioeconómico más alto. Se ha mostrado que ciertas infecciones, factores genéticos y déficits en el sistema inmunitario aumentan el riesgo de aparición de HL. La mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr (VEB) es un factor de riesgo predisponente para CHL VEB+ subsiguiente. El VEB se encuentra en las células RS en 40%-60% de las veces, y los casos de HL VEB+ tienen un perfil molecular bien definido, pero aún no está claro el papel oncógeno exacto del VEB en el HL.4 El riesgo de CHL aumenta 5-15 veces en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular con ciertos subtipos histológicos de HL.5 Puede haber agrupación familiar de HL, y los familiares de primer grado de individuos con CHL tienen un incremento de 3-9 veces del riesgo de presentar la enfermedad. Tipos de HLA y locus de susceptibilidad genética, específicos, también se han asociado con un incremento del riesgo de aparición de HL, y un pequeño número de casos de NLPHL se asocia a una mutación en la línea germinal en NPAT.6,7 DATOS HISTOPATOLÓGICOS Y ASPECTOS BIOLÓGICOS DEL LINFOMA HODGKIN CLÁSICO La distinción entre CHL, que comprende 95% de los casos de HL, y NLPHL se basa en inmunofenotipos separados, el aspecto morfológico de la célula de RS, y los datos clínicos. El CHL se define por la presencia de células de RS multinucleadas neoplásicas dentro de un infiltrado inflamatorio denso (fig. 15-1). Estas células neoplásicas son células B de centro germinal. El entorno inflamatorio incluye células T reactivas, eosinófilos, histiocitos, células plasmáticas, neutrófilos y fibroblastos. El inmunofenotipo característico de las células de RS es positivo para CD30 (casi 100%) y con frecuencia son positivas para CD15 (85% de los casos), con patrones de tinción de membrana y del aparato de Golgi. Por lo general, hay expresión débil de PAX-5. Hay una pérdida notoria de antígenos de células pan-B y pan-T (CD19, CD20, CD79a; CD3 y CD7 con frecuencia son negativos). Las subclasificaciones adicionales del CHL se hacen con base en el aspecto histológico. Clasificaciones histopatológicas del linfoma Hodgkin clásico 1. Esclerosis nodular (NSCHL, nodular sclerosis CHL): este subtipo más común (80%) de CHL se caracteriza por bandas fibróticas que separan las células neoplásicas y reactivas hacia compartimientos. Las células neoplásicas pueden tener un aspecto lacunar, y por lo general son negativas para VEB.8 295 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FIGURA 15-1. Células de RS diagnósticas que se observan en tipos clásicos de HL (celularidad mixta, esclerosis nodular, agotamiento de linfocitos). Las células neoplásicas en NLPHL se denominan células en roseta de maíz o células L y H (predominio linfocítico o histiocítico). HL, linfoma Hodgkin; NLPHL, linfoma Hodgkin nodular con predominio linfocítico; RS, Reed-Sternberg. 2. Celularidad mixta (MCCHL, mixed cellularity CHL): este subtipo es el segundo más común en general, y es el que se asocia de forma más frecuente con positividad para VEB (hasta 75% de los casos). Suele ocurrir en niños o adultos mayores y tiene una asociación más alta con un estado de alteración inmunitaria, incluso infección por VIH. El entorno inflamatorio por lo general tiene alta concentración de eosinófilos e histiocitos. Este subtipo a menudo se disemina por vía hematógena, es más probable que esté presente con enfermedad avanzada, y conlleva un peor pronóstico en comparación con el NSCHL. 3. Rico en linfocitos (LRCHL, lymphocyte-rich CHL): este subtipo poco habitual explica alrededor de 5% de los casos de CHL; se caracteriza en el estudio histológico por células de RS neoplásicas en un trasfondo monomorfo de linfocitos contenidos en nódulos pequeños, confluentes. En la tinción para PD-1 puede observarse un patrón de linfocitos T en empalizada alrededor de células de RS. Estas células muestran positividad para VEB en 30%-50% de los casos. 4. Con agotamiento de linfocitos (LDCHL, lymphocyte-depleted CHL): este subtipo poco frecuente (<1% de CHL) tiende a ocurrir en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, en especial aquellos con infección por VIH. Los casos de LDCHL negativos para PAX-5 deben diferenciarse del linfoma de células grandes anaplásico positivo para CD30, negativo para ALK, porque comparten aspecto morfológico e inmunofenotipo similares. 296 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Vías de señalización, aspectos genéticos y microambiente tumoral del linfoma Hodgkin La célula a partir de la cual se origina el CHL es un linfocito B de centro germinal, lo cual se estableció por el descubrimiento de genes variables que codifican inmunoglobulina reordenados y somáticamente mutados dentro de células de RS. A pesar de originarse en la célula B madura, hay una aberración del fenotipo de células B dentro de células de RS. Esto está mediado en parte por regulación descendente de los factores de transcripción de gen de célula B necesarios E2A y EBF por diversos antagonistas, entre los cuales son notables ABF-1/ID2/Notch1.9,10 Con esta pérdida de diferenciación, las células de RS usan vías de señalización diferentes a la del receptor de célula B para promover el crecimiento y la supervivencia. La activación constitutiva de señalización por NF-κB, por medio de vías tanto canónicas como no canónicas, y la vía JAK/STAT, promueven la supervivencia de células de RS en muchos casos. Las mutaciones somáticas recurrentes en células de RS comprenden variantes de nucleótido único y de lesiones de los genes involucrados en las vías de NF-κB y JAK/STAT que llevan a actividad constitutiva de estas vías.11 La vía de JAK/STAT también es regulada en dirección ascendente por un mecanismo autocrino, por el cual la IL-13 proveniente de células RS impulsa la activación de STAT6 y promueve la supervivencia de células de RS.12 El CHL se caracteriza por una infiltración de células inmunitarias, inflamatorias hacia el tejido del linfoma —incluso linfocitos—, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos y mastocitos, de modo que las propias células de RS por lo general representan ~1% de las células en el tumor. Las células de RS tienen un efecto directo sobre el reclutamiento de células hacia este microambiente tumoral. Por ejemplo, las quimiocinas secretadas por células de RS atraen células T auxiliares 2 y reguladoras. Estas células suprimen la respuesta inmunitaria antitumoral y promueven la supervivencia de células de RS. Las células de RS escapan más al sistema inmunitario por medio de secreción aumentada de galectina-1 y expresión de ligandos de muerte programada, PD-L1/PD-L2; el primero ayuda a desviar el infiltrado inflamatorio hacia un fenotipo inmunosupresor, y el segundo conduce a capacidad de efector disminuida y agotamiento de linfocitos T citotóxicos.13,14 La expresión aumentada de PD-L1/PD-L2 se debe a diversas alteraciones genéticas en el locus 9p24, que contiene los genes que codifican tanto para PD-L1 como para PD-L2.15 La complejidad de las alteraciones genéticas dentro de tumores de CHL individuales demuestran heterogeneidad que depende del paciente, pero en la mayor parte de los casos de CHL existe cierta alteración en 9p24, lo cual sugiere que es un evento genético definitorio para CHL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El dato clínico característico en el HL son los agrandamientos ganglionares indoloros. La mayoría de los casos muestran un patrón central de afección de ganglios linfáticos que progresa de manera contigua en una orientación de la cabeza a los dedos de los 297 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ pies, que por lo general empieza en la cadena de ganglios linfáticos cervicales. Más de 80% de los pacientes tienen ganglios linfáticos cervicales agrandados (en particular las regiones cervical y supraclavicular izquierdas), y más de 50% presentan adenopatía mediastínica. La afección de masa mediastínica puede ser prominente, y se considera grande si la masa mide más de un tercio del diámetro máximo del tórax. Alrededor de un tercio de los pacientes presentan síntomas “B” (fiebre, que puede ser cíclica como en el patrón de Pel-Ebstein; sudores nocturnos que empapan al paciente; pérdida de >10% del peso corporal que precedió al diagnóstico). Son menos frecuentes los síntomas inespecíficos de fatiga, anorexia, dolor en sitios ganglionares poco después de beber alcohol, y prurito. EVALUACIÓN Y ESTADIFICACIÓN PREVIAS AL TRATAMIENTO El diagnóstico exacto exige biopsia escisional (y no biopsia con aguja) de un ganglio linfático o de tejido linfoide. Interrogatorio detallado con atención a síntomas constitucionales, enfermedades comórbidas, problemas de fertilidad y estado en cuanto a rendimiento. Examen físico completo, incluso de ganglios linfáticos y evaluación para hepatoesplenomegalia. Análisis de laboratorio: Biometría hemática completa. Tasa de sedimentación globular. Pruebas bioquímicas de las funciones hepática y renal. Lactato deshidrogenasa plasmática. Para todas las mujeres en edad de procreación debe incluirse una prueba de embarazo. Práctica de pruebas para infección por VIH (si hay factores de riesgo o con MCCHL o LDCHL). Estudios radiográficos: Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis. Se recomienda tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) o PET/TC para la estadificación inicial. Otras pruebas: En pacientes en estadio II-IV debe realizarse biopsia de médula ósea de la cresta ilíaca posterior. Pruebas de función pulmonar (PFT, pulmonary function tests) con capacidad de difusión de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO, diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide). Cuantificación de la fracción de eyección. Antes del inicio del tratamiento debe considerarse brindar asesoramiento adecuado sobre preservación y riesgo de la fertilidad. La toxicidad gonadal con doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) es baja, pero puede ser importante si se empleará radiación pélvica u otros regímenes de quimioterapia. Características pronósticas Las características de pronóstico desfavorable en la enfermedad en estadio I/II son: Tasa de sedimentación globular >50 mm/h. Edad >50 años. Presencia de síntomas B. Más de tres sitios de afección ganglionar. Más de un área de afección extraganglionar. 298 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Adenopatía voluminosa, incluso enfermedad mediastínica de más de un tercio del diámetro del tórax en la radiografía de tórax, o tamaño del tumor >10 cm en la TC. La estadificación (Ann Arbor/American Joint Committee on Cancer [AJCC] y Cotswold) se esboza en la tabla 15-1.16 MANEJO DE LINFOMA HODGKIN CLÁSICO RECIÉN DIAGNOSTICADO El objetivo de la terapia para CHL es la curación, mientras se evita toxicidad tanto temprana como tardía relacionada con la terapia. La mayoría de los pacientes son tratados con quimioterapia combinada, con o sin radiación. La radioterapia requiere tratamiento dirigido a regiones de enfermedad conocida (en especial si es voluminosa) y, en muchos casos, grupos ganglionares adyacentes. La decisión clínica de usar radiación en pacientes con HL está influida por la edad del paciente, factores pronósticos y rastreos por PET en el ínterin. Es importante considerar que los factores relacionados con el médico, como las expectativas de toxicidades a largo plazo, también influyen sobre las decisiones en cuanto a tratamiento. Los médicos de edad avanzada y aquellos que ejercen en instituciones académicas tienen menos probabilidades de recomendar radioterapia que los más jóvenes o quienes ejercen en consultorios comunitarios.17 Después que se completa la terapia inicial, la determinación de respuesta completa es crucial para evaluar la curación potencial. Los criterios tradicionales se fundamentaban en estudios de imagen anatómicos, como TC, pero en el panel de consenso más reciente sobre criterios de respuesta se han incorporado estudios de imagen funcionales con PET.18 La investigación actual se centra en el desarrollo de valoraciones de la sangre periférica a fin de ejercer vigilancia para enfermedad residual mínima, con el fin de subdividir a los pacientes en remisión completa, pero estas todavía no forman parte de los criterios de respuesta estándar.19 299 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Se divide a los pacientes en dos grupos de tratamiento: 1. CHL en estadio temprano: se considera que los pacientes con HL en las etapas I-II (no voluminoso) se encuentran en el estadio temprano de la enfermedad, con características favorables. Los pacientes con enfermedad en estadio II y tumores voluminosos (masa mediastínica grande) o aquellos con síntomas sistémicos, se tratan de modo similar a los pacientes con HL en estadio avanzado. Dado que la tasa de curación para CHL en estadio temprano es de más de 90%, se administra quimioterapia combinada, con radioterapia o sin ella. 2. CHL en estadio avanzado: se considera que los pacientes con tumores voluminosos, síntomas sistémicos o en fases III-IV se encuentran en estadio avanzado de CHL. Estos pacientes a menudo se curan con quimioterapia combinada sola, pero tienen una probabilidad de 25%-30% de experimentar fracaso del tratamiento o recaída después de la terapia inicial. Los intentos por intensificar regímenes de quimioterapia de primera línea disminuyen la tasa de fracaso del tratamiento temprano, pero, en general, no dan por resultado una tasa de curación más alta. Linfoma Hodgkin en estadio temprano La mayoría de los pacientes con HL en estadio temprano se curan con quimioterapia sola; aun así, la estrategia de tratamiento óptima todavía no se encuentra establecida. La principal fuente de controversia en el HL en etapa temprana es la radioterapia consolidativa. La tasa de fracaso del tratamiento temprano disminuye con el uso de radiación, si bien a costa de toxicidad a largo plazo. Durante el decenio de 1990, el tratamiento para HL en estadio temprano pasó por una transición desde radioterapia de campo extendido hacia una “terapia con modalidad combinada” en la que se utilizó tanto quimioterapia combinada como radioterapia de campo afectado (IFRT, involved-field radiation therapy). En un estudio que sirve como punto de referencia, realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG), se probaron dosis en disminución tanto de quimioterapia como de radiación en 1 370 pacientes con HL en estadio temprano.20 En este estudio se aleatorizó a los pacientes a 1 de 4 grupos de tratamiento: dos ciclos de ABVD (tabla 15-2) seguidos por 20 Gy de IFRT, cuatro ciclos de ABVD seguidos por 20 Gy de IFRT, dos ciclos de ABVD seguidos por 30 Gy de IFRT o cuatro ciclos de ABVD seguidos por 30 Gy de IFRT. El criterio de valoración primario del estudio fue la libertad de fracaso del tratamiento, y los pacientes con dos ciclos de ABVD y 20 Gy de IFRT demostraron resultados similares, con menos toxicidad. No hubo un grupo de tratamiento con quimioterapia sola. En un estudio que comprendió CHL favorable o desfavorable en estadio temprano, recién diagnosticado, la monoterapia con ABVD fue superior a la RT con o sin ABVD. Se evaluaron dos ciclos de ABVD seguidos por una radiación ganglionar subtotal de 35 Gy para estadio temprano desfavorable, o radiación ganglionar subtotal sola (pacientes de bajo riesgo) con un grupo que recibió únicamente ABVD; los pacientes en el grupo tratado con ABVD recibieron 4-6 ciclos de quimioterapia, dependiendo de su estado en cuanto a remisión después de dos 300 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ciclos de terapia. A un seguimiento mediano de 12 años, las tasas de supervivencia general (OS, overall survival) para quimioterapia sola fueron de 94%, con libertad de progresión de la enfermedad de 89%, una tasa de OS significativamente más alta (P = 0.04) que en los grupos que recibieron radioterapia (87%), pese a que estos últimos tuvieron una tasa más alta de libertad de progresión de la enfermedad (92%, P = 0.05). El uso de estudios de imagen de PET en el CHL en estadio temprano es importante para el pronóstico y el manejo adicional. En múltiples estudios se ha mostrado que el valor predictivo de una PET con resultados negativos después de 1-3 ciclos de quimioterapia es mayor de 90% para supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free survival), por tanto, se iniciaron varios estudios prospectivos para evaluar si la RT consolidativa es necesaria para pacientes con respuesta metabólica temprana. En el estudio RAPID,21 426 de 571 pacientes con CHL en estadio temprano tuvieron resultados negativos en la PET después del ciclo 3 de ABVD, y después se les aleatorizó a RT consolidativa (IFRT de 30 Gy) o a terapia adicional nula. Las tasas de PFS y OS a los tres años para los grupos que recibieron radioterapia y terapia adicional nula fueron de 94.6% versus 9.8%, y 97.1% versus 99%, respectivamente. Si bien este estudio no satisfizo su criterio de valoración de no inferioridad para PFS en el grupo que no recibió tratamiento adicional, ilustra que casi todos los CHL en estadio temprano con resultados negativos en la PET efectuada en el ínterin tienen excelentes resultados sin radioterapia. Linfoma Hodgkin en estadio avanzado En 1964, el tratamiento del HL en estadio avanzado pasó por una transición notoria con la institución de regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos; previamente se consideraba incurable, y el estándar de cuidado eran los campos de radiación extensos. Devita y colaboradores, en el National Cancer Institute, fueron los pioneros en el uso de quimioterapia moderna con una combinación de mecloretamina, vincristina (Oncovin), procarbazina y prednisona (MOPP).1 En pacientes en estadio avanzado que habían recibido radioterapia previa o no habían recibido tratamiento previamente, con este régimen se alcanzó una tasa de CR de 84%, y dio lugar a OS específica para enfermedad de 63%.22 Pese al éxito transformativo del MOPP, el régimen se asoció con tasas altas de esterilidad, toxicidad y enfermedades malignas secundarias (mielodisplasia y 301 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ leucemia mieloide aguda). Estas toxicidades llevaron a estudios de modificaciones de MOPP, como la omisión del fármaco alquilante, pero fueron inferiores en términos de tasas de CR. El Milan Institute introdujo el régimen ABVD para que sirviera como régimen de salvamento después de fracasos de MOPP, y después un régimen que alterna MOPPABVD para enfermedad en estadio IV se convirtió de manera transitoria en un estándar de cuidado. En un estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), una evaluación prospectiva de MOPP contra ABVD contra MOPPABVD híbrido mostró que los grupos cuyo tratamiento contenía doxorrubicina tuvieron tasas de CR significativamente más altas (82%-83% en los grupos tratados con regímenes que contenían doxorrubicina, versus 67% en el grupo que recibió solo MOPP). Además, los grupos cuyo tratamiento contenía MOPP tuvieron tasas más altas de toxicidad hematológica y esterilidad, mientras que los grupos cuyo tratamiento contenía ABVD tuvieron una incidencia más alta de toxicidad pulmonar.23 En un análisis retrospectivo, el riesgo actuarial a 15 años de aparición de leucemia aguda mieloblástica relacionada con el tratamiento con el régimen MOPP resultó más alta que con ABVD (3.4% vs. 0.7%, P <0.05).24 La combinación de tasas de CR superiores y tasas de toxicidad general disminuida llevaron a que el ABVD se convirtiera en el régimen quimioterápico que constituía el estándar de cuidado en Estados Unidos. En un intento por aumentar la intensidad de la dosis y, así, mejorar el control del tumor, se desarrolló el régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina [adriamicina], ciclofosfamida, vincristina [Oncovin], procarbacina y prednisona). En un estudio realizado por el German Hodgkin Study Group (GHSG), pacientes con CHL en estadio avanzado se aleatorizaron a terapia inicial con COPP/ABVD, BEACOPP o BEACOPP con dosis aumentada, con radioterapia consolidativa en sitios de enfermedad voluminosa inicial o enfermedad residual. Esto mostró una OS a cinco años de 83% para COPP/ ABVD, 88% para BEACOPP y 91% para BEACOPP con dosis aumentada25 (P = 0.16 para la comparación del grupo que recibió COPPABVD con el que recibió BEACOPP, P = 0.06 para la comparación del grupo tratado con BEACOPP con el grupo que recibió BEACOPP en dosis aumentada, y P = 0.002 para la comparación del grupo que recibió COPP-ABVD con el grupo tratado con BEACOPP con dosis aumentada). Sin embargo, cuando se considera terapia de salvamento, incluso trasplante autólogo de células madre (ASCT, autologous stem cell transplantation), no hay diferencia significativa de la OS entre BEACOPP y ABVD.26 Puesto que el BEACOPP tiene significativamente más toxicidades agudas y a largo plazo, el ABVD persiste como el estándar de cuidado para CHL en estadio avanzado. De modo similar al CHL en estadio temprano, se recomienda efectuar en el ínterin estudios de imagen con PET en el CHL en estadio avanzado, debido a su utilidad pronóstica y para ayudar en el manejo adicional. En un estudio prospectivo,27 se mostró que la PET realizada en el ínterin después de dos ciclos (PET-2) de quimioterapia con ABVD es un factor predictivo más exacto de PFS a dos años que el marcador pronóstico internacional (IPS, International Prognostic Score) para enfermedad en estadio avanzado; la PFS a dos años para una PET-2 con resultados 302 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ negativos y positivos fue de 95% y 12.8%, respectivamente. En estudios clínicos actuales se evalúa si la terapia se puede aumentar o disminuir con base en los resultados de la PET durante el ínterin. En un estudio fase II realizado por el Southwest Oncology Group,28 pacientes con CHL en estadio avanzado que tuvieron resultados positivos en la PET-2 después de ABVD, recibieron posteriormente tratamiento con BEACOPP aumentado (eBEACOPP, escalated BEACOPP), y en individuos con resultados negativos en la PET se continuó el tratamiento con ABVD por seis ciclos. De 331 pacientes evaluables, 271 (82%) tuvieron resultados negativos, y 60 (18%) resultados positivos en la PET-2. La PFS a dos años fue de 79% para todos los pacientes y 64% para los que tuvieron resultados positivos en la PET-2 y recibieron tratamiento con eBEACOPP, lo cual es notoriamente más alto que la PFS a dos años para sujetos con resultados positivos en la PET-2 tratados con terapia que constituía el estándar de cuidado (12.8%). En un estudio fase III más grande,29 937 de 1 119 pacientes con CHL en estadio avanzado tuvieron negatividad en la PET-2 después de ABVD, y se aleatorizaron a ABVD o AVD (sin bleomicina) para los ciclos 3-6. Las tasas de PFS y OS a tres años fueron de 85.7% y 97.2%, respectivamente, para el grupo tratado con ABVD, y de 84.4% y 97.5%, respectivamente, para el grupo tratado con AVD. Esta diferencia de la PFS no estuvo dentro del margen especificado para no inferioridad. Los pacientes con resultados positivos en la PET-2 se trataron con BEACOPP-14 o eBEACOPP, y tuvieron una PFS de 67.5% y OS de 87.8% a tres años. De este modo, los sujetos con CHL en estadio avanzado con resultados negativos en PET efectuadas durante el ínterin tienen excelentes resultados, y aquellos con resultados positivos pueden beneficiarse a partir del aumento a regímenes más intensos en cuanto a dosis. LINFOMA HODGKIN CLÁSICO CON RECAÍDA Y RESISTENTE AL TRATAMIENTO PRIMARIO Hasta 8% de los pacientes con HL en estadio temprano, y 30% de aquellos con HL en estadio avanzado sufren recaída o son resistentes al tratamiento primario. Tres patrones de linfoma Hodgkin clásico con recaída y resistente a tratamiento primario (RR-HL, relapsed and primary refractory classical Hodgkin lymphoma) se definen con base en experiencia previa en la era del MOPP, y tienen importancia pronóstica: 1. El CHL progresivo primario se define por fracaso para alcanzar CR inicial o recaída en el transcurso de tres meses de la terapia inicial. Esto explica alrededor de 6% de los casos de CHL y tiene una OS a cinco años de 26%.30 2. El CHL con recaída temprana ocurre en el transcurso de 12 meses luego de remisión completa. Esto explica aproximadamente 3.5% de los casos de CHL, y tiene una OS a cinco años de 46%. 3. La recaída que ocurre después de 12 meses de culminar la terapia inicial se considera recaída tardía. Esto ocurre en alrededor de 5.3% de los casos de CHL, y tiene una OS a cinco años de 71%.31 303 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Como se mencionó, el tiempo hasta la recaída es un factor importante en el pronóstico. Otros factores pronósticos importantes en el RR-HL son estado de rendimiento inadecuado (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] >0), edad >50 años, y fracaso para obtener una remisión temporal inicial. El tratamiento de RR-HL comprende radioterapia, quimioterapia convencional, inmunoquimioterapia y quimioterapia en dosis altas (HDCT, high-dose chemotherapy) seguida por ASCT; la elección depende de cuáles modalidades se emplearon en la terapia inicial de la enfermedad. La radioterapia está indicada en pacientes en cuyo manejo inicial se omitió esta modalidad, y en recaídas localizadas fuera de los campos radiados. Para pacientes que tienen RR-HL después de quimioterapia inicial, la piedra angular del tratamiento consta de HDCT seguida por ASCT, que puede proporcionar tasas de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo de 30%-65%. La evidencia de la superioridad de la HDCT en comparación con la quimioterapia de salvamento convencional en RR-HL se observó en un estudio realizado por la British National Lymphoma Investigation, en el cual pacientes con RR-HL se aleatorizaron a HDCT con carmustina (BCNU), etopósido, citarabina (araC) y melfalán (BEAM) seguido por ASCT, comparado con quimioterapia miniBEAM sola (mismas quimioterapias en dosis más bajas). La supervivencia libre de incidentes a tres años fue de 53% en el grupo que recibió HDCT, contra 10% en quienes recibieron quimioterapia convencional.32 La quimioterapia de salvamento convencional aún se usa antes de HDCT para la citorreducción del tumor y establecer la quimiosensibilidad antes del trasplante. No hay consenso sobre el régimen de quimioterapia de salvamento óptimo, pero la mayoría emplea fármacos que no muestran resistencia cruzada a los que se usan en HDCT, y contienen un eje basado en platino; los ejemplos son ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) y dexametasona, ara-C en dosis altas [high-dose Ara-C] y cisplatino (DHAP). El brentuximab vedotin, un conjugado de fármaco anticuerpo anti-CD30, fue aprobado inicialmente para pacientes con RR-HL en quienes había fracasado ASCT; el brentuximab ha demostrado una tasa de respuesta general (ORR, overall response rate) a fármaco único de 75%, en tanto que 34% de los pacientes alcanzan CR.33 En un estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center se evaluó el uso de terapia de salvamento secuencial dirigida con PET, con brentuximab y terapia con ICE aumentada antes de HDCT y ASCT planeado. En este estudio no aleatorizado se administró monoterapia con brentuximab a pacientes con RR-HL, seguida por ICE aumentada si tuvieron resultados positivos en la PET después de monoterapia con brentuximab. De 45 pacientes, 12 fueron capaces de alcanzar negatividad en la PET con brentuximab solo, y 22 de 45 alcanzaron posteriormente negatividad en la PET con quimioterapia con ICE aumentada. En pacientes que lograron negatividad en la PET, la supervivencia libre de incidentes a dos años fue >90%, comparada con 46% en quienes la PET permaneció positiva antes de ASCT. El mantenimiento con brentuximab después de ASCT se evaluó en el estudio AETHERA, aleatorizado, controlado con placebo, en el cual pacientes con RR-HL fueron asignados al azar a brentuximab (1.8 mg/kg IV cada tres semanas) en una proporción 1:1 después de ASCT. Hubo un incremento significativo de la PFS mediana en el grupo tratado con brentuximab en contraste con el grupo con placebo (42 vs. 24 meses, 304 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ respectivamente), pero no hubo diferencia significativa de la OS.34 En el RR-HL, las toxicidades acumulativas de la quimioterapia, incluso HDCT y ASCT, pueden impedir el tratamiento adicional. Se han desarrollado métodos nuevos con inhibidores de muerte celular programada (PD-1 y sus ligandos), y generan toxicidades diferentes, aunque favorables, en contraste con la quimioterapia convencional. El nivolumab (anticuerpo anti-PD-1) se aprobó como monoterapia para pacientes con RR-HL después de fracaso de ASCT y brentuximab. En un estudio fase 2 multicéntrico, la monoterapia con nivolumab (3 mg/kg IV cada dos semanas) se toleró bien y tuvo una ORR de 66%, con 9% de remisiones completas;35 el seguimiento está en proceso para determinar la durabilidad de la respuesta. SUPERVIVENCIA La mayoría de los sujetos con CHL se curan, lo cual hace que el reconocimiento y el manejo de los efectos a largo plazo de la quimioterapia y radioterapia sean trascendentales para atender de forma exitosa a estos pacientes. Los efectos a largo plazo de la quimioterapia comprenden toxicidad gonadal y cardiaca, y la aparición de enfermedades malignas secundarias. La toxicidad cardiaca como miocardiopatía es poco frecuente con ABVD y BEACOPP debido a la dosis acumulativa más baja de antraciclina, en comparación con los regímenes para otras enfermedades malignas. Puede ocurrir esterilidad con BEACOPP, pero después de ABVD ocurre únicamente toxicidad gonadal transitoria. La enfermedad maligna hematológica secundaria, incluidos leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico, es poco frecuente (0.4% y 2.5% de los casos con ABVD y BEACOPP, respectivamente). Las manifestaciones tardías de la radioterapia son: riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, neoplasias secundarias (por lo general, tumor sólido) y disfunción tiroidea. El riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular es la principal causa no maligna de muerte en sobrevivientes de CHL. Las enfermedades malignas secundarias son cáncer de mama y de pulmón, que son más habituales después de radioterapia, pero también pueden incluir linfoma no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma), tumores de tejido blando y hueso, neoplasias gastrointestinales, y cáncer tiroideo. CONSIDERACIONES ESPECIALES: LINFOMA HODGKIN NODULAR CON PREDOMINIO LINFOCÍTICO El NLPHL es una entidad clínico-patológica independiente del CHL. El NLPHL carece de células de RS típicas, en lugar de ello se caracteriza por una población pequeña de células B neoplásicas con núcleos lobulados plegados denominadas células linfocíticas e histiocíticas (L y H). Con frecuencia, el inmunofenotipo es 305 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ CD20 positivo y CD30 negativo, y otros marcadores de diferenciación de células B normales están retenidos. La infección por VEB en células neoplásicas es poco frecuente. El NLPHL se observa más en varones, y suele presentarse con enfermedad únicamente ganglionar. Debe abordarse de manera similar a otros linfomas insidiosos, con una estrategia de observación expectante e inicio de tratamiento para síntomas o alteración de órgano. A diferencia del CHL, el NLPHL tiende a recurrir en etapas tardías, y a mostrar transformación hacia datos histológicos más agresivos (linfoma difuso de células B grandes [DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma]); el riesgo actuarial de transformación es de 7% y 30% a 10 y 20 años después del diagnóstico, respectivamente.36 CONSIDERACIONES ESPECIALES: INTENSIDAD DE LA DOSIS Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE ADULTO MAYOR En los estudios iniciales en que se compararon el ABVD y el MOPP, se notó que la capacidad para apegarse a la intensidad de la dosis se tradujo en diferencias significativas en las tasas de respuesta y los resultados. Por ejemplo, en el estudio en que se evaluó el MOPP contra ABVD y el híbrido ABVDMOPP, la mayoría de los pacientes fueron capaces de recibir las dosis recomendadas de doxorrubicina en los grupos cuyo tratamiento contenía ABVD, en contraste con los que recibieron mecloretamina en los grupos cuyo tratamiento contenía MOPP, en los cuales <25% de los pacientes recibieron 85% de la intensidad de la dosis hacia el sexto ciclo. Los grupos cuyo tratamiento contenía doxorrubicina tuvieron tasas de CR significativamente más altas, lo cual conduce al concepto de que no se recomiendan reducciones de la dosis, y pueden comprometer las tasas de curación. Además de apego a las dosis de quimioterapia recomendadas, también se recomienda minimizar los retrasos del tratamiento. Por ende, han de evitarse retrasos de la dosificación por neutropenia no complicada en el día de tratamiento. Hay una incidencia aumentada de toxicidad pulmonar inducida por bleomicina con el uso concomitante de apoyo con factor de crecimiento (como factor estimulante de colonias de granulocitos), de manera que no se recomienda su uso sistemático. En los estudios listados en las secciones sobre tratamiento ya mencionadas, los pacientes de más de 60 años de edad tuvieron un riesgo más alto de fracaso de la terapia, y experimentaron más toxicidad relacionada con el tratamiento que los pacientes más jóvenes. La edad no es una contraindicación para tratamiento enérgico pero, en comparación con los sujetos más jóvenes, son menos los pacientes adultos de edad avanzada que reciben las dosis de quimioterapia planeadas, lo cual influye para que los resultados que se observan en adultos mayores sean peores. El estado físico y mental del paciente, los antecedentes de enfermedad y la presencia de padecimientos concurrentes influyen sobre la estrategia de tratamiento. El ABVD se considera quimioterapia estándar para la mayoría de los pacientes adultos de edad avanzada con CHL, pero hay una incidencia aumentada de toxicidad y mortalidad con este régimen. 306 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Por consiguiente, en esta población se acepta de manera más amplia el uso de radioterapia consolidativa, lo cual puede limitar el número de ciclos de quimioterapia. Otro método posible es omitir la bleomicina después de los ciclos iniciales de ABVD. Johnson y colaboradores29 evaluaron esto en un estudio prospectivo. En pacientes con CHL avanzado que alcanzaron negatividad en la PET después de dos ciclos de ABVD, la omisión de bleomicina para los ciclos 3-6 fue similar al ABVD para los seis ciclos en términos de PFS u OS a tres años; este estudio no satisfizo su margen para no inferioridad (5%), pero los grupos tuvieron tasas de OS casi idénticas. CONCLUSIONES Y DIRECTRICES A FUTURO La mayoría de los pacientes con CHL en estadio temprano y avanzado deben curarse de la enfermedad con los métodos terapéuticos actuales. Los planes de tratamiento individualizados con la incorporación de PET en el ínterin tienen la capacidad de mantener eficacia curativa mientras disminuyen la toxicidad a largo plazo al usar radiación consolidativa únicamente en casos selectos. No obstante, aún hay una necesidad no satisfecha para pacientes que tienen RR-HL a pesar de ASCT. Además, queda por definir por completo el papel de la inmunoterapia con inhibidores de punto de control o anticuerpos anti-CD30; se necesitan más estudios grandes para determinar si estos agentes deben incorporarse en terapias de primera línea. El desarrollo de biomarcadores, probablemente de ADN tumoral circulante, podría ser útil para evaluar la respuesta, ayudar a la vigilancia y predecir el uso óptimo de radioterapia consolidativa. Referencias 1. 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Se actualizó en 2016, e incorpora más características moleculares y genéticas relevantes para terapéutica dirigida hacia aspectos biológicos.1 Antes de la clasificación emitida en 2008 por la OMS, en los estudios clínicos se inscribía a todos los pacientes que llegaran, sin una apreciación de las entidades separadas con conductas clínicas notoriamente distintas. En parte por esta razón, en general no es válido comparar los datos de estudios más nuevos con los de “control histórico” más antiguos. En la actualidad, el diseño de estudio clínico, los criterios de inclusión y la interpretación de los datos deben tomar en cuenta estos avances en la clasificación, de modo que el estudio informe los efectos del tratamiento de la enfermedad de interés específica. Este capítulo aborda las principales entidades nosológicas del NHL, a la vez que se menciona el espectro de enfermedades linfáticas, a fin de insistir en la imprecisión del término linfoma no Hodgkin. Esta visión general pretende hacer hincapié en que el diagnóstico exacto del subtipo específico de NHL es fundamental para interpretar los datos de los estudios clínicos, fomentar la mejora de las terapias en el futuro y comprender el tratamiento de los pacientes individuales. Las mejoras de la resolución diagnóstica son una ciencia en evolución. Los avances recientes han llevado a la resolución de distinciones de base molecular con importancia clínica entre los distintos linfomas. Por ejemplo, las firmas de transcripción génica permiten distinguir múltiples subtipos de linfoma de linfocitos B grandes difuso (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma). Es probable que en el futuro cercano los avances que incorporan la expresión de gen y el análisis mutacional genético del tumor adquieran importancia en la práctica clínica cotidiana. Agentes terapéuticos más nuevos que muestran actividad de acuerdo con los aspectos biológicos del tumor específico requieren pruebas diagnósticas, de modo que los médicos puedan seleccionar la terapia apropiada. 309 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ EPIDEMIOLOGÍA Se ha documentado un incremento constante de la incidencia de NHL ajustada para edad por 100 000 personas; en 1976 hubo 11.1 casos; en 2000, 19.0, y de 2009 a 2013, 19.5. En 2013 se estimó que en Estados Unidos vivían 569 535 personas con NHL. Aproximadamente un tercio de este aumento se puede atribuir a una combinación de inmunodepresión iatrógena y epidemia de sida. En los últimos años, los casos de NHL atribuibles a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han disminuido de manera secundaria al tratamiento antirretroviral combinado (cART, combination antiretroviral therapy) eficaz. Otra posible causa es la mayor exposición a carcinógenos ambientales. La mayoría de los tipos de NHL, si no todos, se producen con más frecuencia en hombres, y los caucásicos están más afectados que los de raza negra. FISIOPATOLOGÍA Un importante factor de riesgo del NHL es la alteración del sistema inmunitario, ya una sea una inmunodeficiencia o de la regulación. Entre los ejemplos están los siguientes: infección por VIH, inmunodepresión iatrógena, enfermedades autoinmunitarias e inmunodeficiencias congénitas (p. ej., síndrome de WiskottAldrich o trastorno linfoproliferativo [LPD, lymphoproliferative disorder] ligado al cromosoma X). Además, se han implicado virus oncógenos. Los herpesvirus γ están relacionados con determinados subtipos de NHL, sobre todo los linfomas asociados con estados de inmunodeficiencia. Entre ellos están el virus de Epstein-Barr (VEB), que tiene una intensa asociación con el linfoma de Burkitt (BL, Burkitt lymphoma) africano, y el DLBCL relacionado con sida; el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi (KSHV, Kaposi sarcoma-associated herpes virus), también conocido como herpesvirus humano 8 o HHV-8, está relacionado etiológicamente con los linfomas con derrame primarios (PEL, primary effusion lymphomas) y la enfermedad de Castleman multicéntrica, un LPD infrecuente asociado con un aumento del riesgo de presentación de linfoma de linfocitos B de comportamiento muy maligno. Estas últimas dos enfermedades se ven, principalmente, en pacientes con infección por VIH. Otros virus oncógenos son los retrovirus humanos y los virus de ARN. El VIH de tipo 1 (VIH-1) es causante de la leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATLL, adult T-cell leukemia/lymphoma), y el virus de la hepatitis C (VHC) se asocia al linfoma de la zona marginal esplénica. Además de los microorganismos infecciosos, también se ha relacionado con el riesgo de linfoma la exposición a factores ambientales y laborales, especialmente a compuestos orgánicos, como los insecticidas organofosforados. CLASIFICACIÓN La clasificación actual de la OMS utiliza elementos inmunofenotípicos, moleculares, genéticos y clínicos para distinguir los subtipos del NHL. Las nuevas tecnologías de 310 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ elevado rendimiento, como la determinación de los perfiles de expresión génica (GEP, gene expression profiling), la hibridación genómica comparativa, las matrices de polimorfismos mononucleotídicos, los micro-ARN, la metilación, la acetilación y las micromatrices tisulares mejoran el conocimiento mecánico de la biología de los linfomas; en último término, esto puede dar forma a tratamientos dirigidos. El refinamiento reciente en algunas de estas tecnologías las han convertido en herramientas inestimables para estudios clínicos, y algunas podrían adquirir importancia para su aplicación clínica sistemática. El costo puede disminuir, y las características de rendimiento complicadas se pueden estandarizar en pruebas comercializadas, como una subtipificación de linfoma por medio de GEP. El texto de este capítulo presenta los tumores linfáticos de acuerdo con el orden de la clasificación de la OMS de 2008 y las actualizaciones incorporadas en 2016 (tabla 16-1). Las tablas 16-2 a 16-5 ofrecen resúmenes de las características moleculares e inmunofenotípicas de algunos tumores que se encuentran durante la práctica clínica. En términos generales, los NHL se clasifican en linfomas de linfocitos B y de linfocitos T, de acuerdo con la estirpe linfocitaria que da lugar al tumor. Los primeros, que dan origen a los NHL de linfocitos B, suponen 88% de todos los NHL, y los segundos, a los NHL de linfocitos T, que representan 12% de los NHL. La expresión (o la falta de ella) de antígenos y proteínas e inmunoglobulinas en la superficie celular depende del tipo de linfocito y de su fase de diferenciación. El análisis de estas proteínas en las células tumorales tiene utilidad diagnóstica, además de servir para determinar la histogenia tumoral. Debe señalarse que no hay marcador inmunofenotípico específico de ningún tumor, y se requiere una constelación de características para un diagnóstico específico. Cada vez se identifica mejor la relación entre el origen del tejido tumoral y la conducta clínica. Por ejemplo, los DLBCL con una firma génica similar a la de los primeros activados (ABC, activated B-cell), denominados ABC-DLBCL, se pueden distinguir de los que tienen una firma génica similar a la de los linfocitos B de los centros germinales (GCB, germinal-center), denominados GCB-DLBCL. Estos últimos tienen un pronóstico más favorable. Además, el tipo puede ser predictivo del efecto terapéutico. Se encuentran en proceso estudios clínicos definitivos para ibrutinib y lenalidomida, en los que se prueban estos fármacos en el DLBCL tipo ABC. La OMS reconoce cinco categorías importantes de neoplasias linfáticas: 1) neoplasias de células B; 2) neoplasias de células T y de células asesinas naturales (NK, natural killer); 3) linfoma Hodgkin; 4) alteraciones linfoproliferativas después de trasplante (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorders), y 5) neoplasias de células histiocíticas y dendríticas. Estas últimas se consideran entidades diagnósticas separadas y se agrupan con base en propiedades funcionales de su homólogo normal. Se ha propuesto una célula de origen para cada una de las neoplasias, aunque no tiene por qué ser necesariamente la célula en la que se produzca el episodio de transformación inicial. Así, célula de origen designada representa el estado de diferenciación de las células tumorales que se observan en los tejidos. También puede ser útil considerar, en líneas generales, las neoplasias linfáticas en 311 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ relación con la rama de la respuesta inmunitaria en la que se origina el tumor: innata o adaptativa. Las respuestas inmunitarias innatas son una primera línea de defensa mucocutánea que no precisa células presentadoras de antígeno para iniciar la respuesta inmunitaria. Entre los sistemas inmunitarios innatos están los linfocitos NK, CD3+ CD56+ T o T similares a NK, y los linfocitos T γδ. Las células del sistema inmunitario innato son, principalmente, extraganglionares, por lo que los linfomas que se originan en ellas tienden a ser extraganglionares. La respuesta inmunitaria adaptativa es más compleja y específica de patógenos particulares y tiene la capacidad de generar memoria. La complejidad de la respuesta inmunitaria adaptativa da lugar no únicamente a la heterogeneidad molecular de muchos linfomas de linfocitos B, sino que ayuda a determinar el tipo de linfoma en la medida en que se relaciona con una determinada fase del desarrollo de los linfocitos B. En su mayoría, las neoplasias de linfocitos B tienden a reflejar las fases de la diferenciación de los linfocitos B normales, y la arquitectura de los ganglios linfáticos es muy importante en este proceso, pues es más probable que se vean neoplasias ganglionares. Tabla 16-1 Revisión de la clasificación de los tumores linfáticos de la OMS de 2016 Neoplasias de precursores de linfocitos B y T Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores B Leucemia/linfoma linfoblástico B, NOS Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones genéticas recurrentes Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(9;22) (q34; q11.2; BCR-ABL1) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(v;11Q23); KMT2A reorganizado Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(12;21) (p13;22); TEL_AML1 (ETV 6-RUNX1) Leucemia/linfoma linfoblástico B con hiperdiploidía Leucemia/linfoma linfoblástico B con hipodiploidía (ALL hipodiploide) Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(5;14) (q31; q32); IL-3-IGH Leucemia/linfoma linfoblástico B con t(1;19) (q23; p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1 Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblástico B con iAMP21 Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores T Neoplasias de linfocitos B maduros Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de linfocitos pequeños Linfocitosis monoclonal de células B Leucemia prolinfocítica B Linfoma de la zona marginal esplénica Variante de tricoleucemia Linfoma/leucemia de linfocitos B esplénico, inclasificable Linfoma de linfocitos B pequeños difuso de la pulpa roja esplénica Variante de tricoleucemia Linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldeström Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance), IgM Enfermedad de las cadenas pesadas γ Enfermedad de las cadenas pesadas μ Enfermedad de las cadenas pesadas α 312 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance), IgA Mieloma de células plasmáticas Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extraóseo Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales Linfoma de la zona marginal extraganglionar asociado con tejido mucoso (linfoma del MALT) Linfoma de la zona marginal ganglionar Linfoma de la zona marginal ganglionar infantil Linfoma folicular Neoplasia folicular in situ Linfoma folicular de tipo duodenal Linfoma folicular de tipo pediátrico Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento de IRF4 Linfoma cutáneo primario de centro folicular Linfoma de células del manto Neoplasia de células del manto in situ Linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), NOS Tipo linfocito B de centro germinal Tipo linfocito B activado Linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos DLBCL primario del SNC DLBCL cutáneo primario, tipo de la pierna DLBCL VEB+, NOS Úlcera mucocutánea VEB+ DLBCL asociado con inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma mediastínico (tímico) primario de linfocitos B grandes Linfoma intravascular de linfocitos B grandes Linfoma de linfocitos B grandes ALK+ Linfoma plasmablástico Linfoma primario con derrame DLBCL HHV-8+, NOS Linfoma de Burkitt Linfoma tipo Burkitt con aberración de 11q Linfoma de linfocitos B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6 Linfoma de linfocitos B de alto grado, NOS Linfoma Hodgkin Neoplasias de linfocitos T y linfocitos NK maduros Leucemia prolinfocítica de linfocitos T Leucemia linfocítica granular grande de linfocitos T Trastorno linfoproliferativo crónico de linfocitos NK Leucemia de linfocitos NK de comportamiento maligno Enfermedad linfoproliferativa de linfocitos T asociada con infección sistémica por VEB, infantil Linfoma similar a hidroa vacciniforme Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto Linfoma de linfocitos NK/T extraganglionar de tipo nasal Linfoma de linfocitos T de tipo enteropático Linfoma de linfocitos T hepatosplénico Linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis Micosis fungoide 313 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de Sézary Trastornos linfoproliferativos de linfocitos T CD30+ cutáneos primarios Linfoma de linfocitos T anaplásico cutáneo primario (ALCL) Papulosis linfocitaria Linfoma de linfocitos T γδ cutáneo primario Linfoma de linfocitos T citotóxicos epidermotrópicos CD8+ cutáneo primario de comportamiento maligno Linfoma de linfocitos T, de tamaño pequeño a medio, CD4+ cutáneo primario de comportamiento maligno Linfoma de linfocitos T periférico, NOS Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T Linfoma de linfocitos grandes y anaplásicos, ALK+ Linfoma de linfocitos grandes y anaplásicos, ALK− Linfoma Hodgkin Linfoma Hodgkin con predominio linfocítico nodular Linfoma Hodgkin clásico Linfoma Hodgkin clásico con esclerosis nodular Linfoma Hodgkin clásico con celularidad mixta Linfoma Hodgkin clásico rico en linfocitos Linfoma Hodgkin clásico con eliminación de linfocitos Trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencia Trastornos linfoproliferativos asociados con enfermedades inmunitarias primarias Linfomas asociados con infección por VIH Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) Lesiones tempranas Hiperplasia plasmocítica Similar a mononucleosis infecciosa PTLD polimorfos PTLD monomorfos (tipos de linfocitos B y T/NK) PTLD de tipo linfoma Hodgkin clásico ALCL, linfoma de linfocitos grandes anaplásicos; ALL, leucemia linfoblástica aguda; SNC, sistema nervioso central; DLBCL, linfoma de linfocitos B grandes difuso; VEB, virus de Epstein-Barr; HHV8, herpesvirus humano-8; Ig, inmunoglobulina; MALT, tejido linfático asociado con mucosas; NK, citolítico natural; NOS, por lo demás no especificado; OMS, Organización Mundial de la Salud. 314 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 315 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ A continuación, se presentan las entidades morfológicas específicas de acuerdo con el orden de presentación de la clasificación de los tumores linfáticos de la OMS revisada en 2016.1 Neoplasias de precursores de linfocitos B y T Las entidades específicas son la leucemia/linfoma linfoblástico B que: 1) son inespecíficos, y 2) tienen alteraciones genéticas recurrentes. Aquellos con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL1 tienen un mejor pronóstico en la era del imatinib y de los inhibidores de tirosina cinasas de generaciones posteriores. La leucemia/linfoma linfoblástico T se denomina linfoma cuando la enfermedad está confinada a las masas ganglionares y no afecta a la sangre periférica o a la médula ósea (MO). La leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) de linfocitos T supone 25% de las ALL del adulto. En el capítulo 12 se presenta una descripción de la ALL y su tratamiento. Neoplasias de linfocitos B maduros Estos tumores tienen una conducta clínica muy variable. Los muy poco activos tienen un potencial curativo bajo, aunque la mediana de supervivencia se mide en años o décadas. Los de mayor malignidad tienen un potencial curativo variable, pero sin tratamiento, su evolución clínica puede ser rápidamente mortal. 316 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño El término linfoma linfocítico pequeño (SLL, small lymphocytic lymphoma) se utiliza para casos no leucémicos con morfología e inmunofenotipo tisular de leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia). Debe existir adenopatía y no debe haber citopenias por infiltración medular. Véase en el capítulo 14 la exposición sobre esta entidad y su tratamiento. 317 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Linfocitosis monoclonal de linfocitos B Es importante reconocer que el “recuento bajo” (recuento de CLL en sangre periférica <0.5 × 109/L) tiene poco cambio de progresión, si es que hay alguno, y no requiere seguimiento sistemático fuera del cuidado médico estándar. La linfocitosis monoclonal de linfocitos B con “recuento alto” requiere seguimiento sistemático anual. Leucemia prolinfocítica B Se considera que la leucemia prolinfocítica B (B-PLL, B-prolymphocytic leukemia), a la que previamente se consideraba una variante de la CLL, consiste en un tumor específico de conducta maligna y mal pronóstico con una mediana de supervivencia de aproximadamente tres años. Los análogos de purinas, como fludarabina, cladribina y pentostatina, se asocian a tasas de respuesta (RR, response rates) de aproximadamente 50%, incluidas algunas respuestas completas (CR, complete responses). Es posible que estén implicados en el tratamiento los nuevos inhibidores del receptor de célula B, como ibrutinib e idelalisib. El trasplante de células progenitoras alogénicas puede tener potencial curativo en pacientes selectos. Linfoma de la zona marginal esplénica Representa <2% de las neoplasias linfáticas, aunque puede suponer la mayoría de las CLL no clasificables que no expresan CD5−. Asimismo, parece asociarse a infección por hepatitis C, y la erradicación del virus puede ser eficaz en el manejo del linfoma. Es posible observar casos de escasa malignidad sin tratamiento. La esplenectomía puede ser eficaz. Puede utilizarse tratamiento sistémico con fármacos alquilantes o análogos de purinas. Tricoleucemia La tricoleucemia (HCL, hairy cell leukemia) es una leucemia linfocítica poco frecuente. Se trata con cladribina y pentostatina. También es útil el rituximab. Tiene interés la inmunoterapia dirigida contra CD22. La mutación de BRAF-V600E se considera una enfermedad definida como incidente genético. El tratamiento dirigido aprovechando las mutaciones de BRAF en la HCL puede ser eficaz, pero aún hay pocos datos al respecto. Linfoma/leucemia de linfocitos B esplénico, inclasificable En este concepto se incluye el linfoma difuso de linfocitos B pequeños de la pulpa roja esplénica y la variante de HCL (HCLv). Ambos trastornos son de escasa malignidad y pueden responder a la esplenectomía. La HCLv puede responder a la inmunoterapia dirigida contra CD20, CD22 o ambos. Linfoma linfoplasmocítico Este tumor es la causa más frecuente de la macroglobulinemia de Waldenström y se asocia a afectación medular y ganglionar con paraproteinemia (habitualmente inmunoglobulina M [IgM]) que puede causar síndrome de hiperviscosidad, el cual debe tratarse de inmediato con plasmaféresis. El tratamiento subsiguiente se guía en 318 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ parte por la magnitud de la paraproteinemia. El tratamiento con rituximab, ya sea solo o combinado con otros fármacos como ciclofosfamida, o bendamustina es muy activo. Otras opciones son la terapia basada en bortezomib; carfilzomib, lenalidomida e ibrutinib tienen papeles terapéuticos importantes. La evaluación del estado mutacional de MYD88 y CXCR4 es importante en la selección de la terapia. Algunos expertos sugieren trasplante autólogo de células progenitoras (ASCT, autologous stem cell transplantation), pero esto puede no ser idóneo para determinados pacientes. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, IgM La gammapatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance), IgM, se caracteriza como cadenas pesadas μ, γ o α. La conducta de la forma γ varía desde mínimamente agresiva hasta agresiva; la enfermedad por cadena pesada (HCD, heavy chain disease) μ es lentamente progresiva; la HCD α comprende una enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado que puede remitir con terapia con antibióticos en etapas tempranas. La transformación en DLBCL con resultado mortal es frecuente. Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, IgG/IgA Se define por una proteína M <30 g/L, porcentaje de células plasmáticas en la MO <10%, y ausencia de signos o síntomas relacionados con mieloma múltiple (MM). Mieloma de células plasmáticas El diagnóstico de MM requiere características tanto clínicas como bioquímicas. En el capítulo 17 se presentan más detalles. Plasmacitoma solitario del hueso Tumor óseo localizado que consta de células plasmáticas monoclonales. Plasmacitoma extraóseo Neoplasia de células plasmáticas localizadas que surge en tejidos no óseos. Enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales Hay depósito de fragmentos de inmunoglobulina no organizados a lo largo de las membranas basales renales, con deterioro subsiguiente de órgano. El tratamiento se dirige contra el clon productor de inmunoglobulina. La terapia basada en bortezomib y otros métodos tipo mieloma son activos. Linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido linfático asociado con mucosas El linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido linfático asociado con mucosas (linfoma de MALT [mucosa-associated lymphoid tissue]) es un tumor extraganglionar de escasa malignidad formado por linfocitos B pequeños heterogéneos en sentido morfológico y células similares a centroblastos. Este tipo supone hasta 50% de los linfomas gástricos primarios y se asocia a Helicobacter 319 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ pylori. La erradicación de H. pylori con tratamiento antibiótico puede inducir la remisión del linfoma de MALT en los casos que se demuestran asociados con dicha infección. Los tumores localizados de otras zonas y los casos no asociados con H. pylori pueden tratarse con cirugía o con irradiación en dosis bajas. Linfoma de la zona marginal ganglionar El linfoma de la zona marginal ganglionar (NMZL, nodal marginal zone lymphoma) es una neoplasia ganglionar primaria de linfocitos B similar al linfoma de MALT. Es esencial descartar este último, junto a la tiroiditis de Hashimoto y el síndrome de Sjögren. El NMZL en niños afecta predominantemente a varones (proporción 20:1) y por lo general es asintomático en estadio I, principalmente en los ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello. Se necesitan estudios para reordenamientos del locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGH, immunoglobulin heavy locus) clonal para ayudar a distinguir de enfermedades reactivas. Linfoma folicular El linfoma folicular (FL, follicular lymphoma) se origina en los GCB y supone ~20% de todos los linfomas; afecta sobre todo a adultos en la sexta década de la vida. Las células expresan la proteína BCL2 relacionada con t(14;18)(q32;q21), el dato genético fundamental del FL. Es frecuente la enfermedad generalizada en el momento del diagnóstico, así como la afectación de la MO. La gradación del FL depende del contenido de centroblastos por campo de gran aumento (1-5 en el grado 1, 5-15 en el grado 2 y >15 en los grados 3A y 3B; 3B refleja láminas de centroblastos sin los centrocitos detectables observados en 3A). Este sistema de gradación ha recibido críticas por la ausencia de importancia clínica y por la baja reproducibilidad interobservador. La enfermedad localizada puede tratarse con radioterapia sola; la diseminada asintomática se puede vigilar, en tanto que la sintomática y aquella que produce sufrimiento psicológico pueden tratarse de diversas maneras (véase más adelante). Un 20% de los pacientes tratados tienen recaída en el transcurso de dos años o no alcanzan una CR, y esto parece definir un grupo de mal pronóstico. Hasta ahora, es imposible identificar a estos pacientes en el momento del diagnóstico. Neoplasia folicular in situ Anteriormente se designaba FL in situ. Esta entidad tiene una tasa de progresión baja, pero debido a su asociación frecuente con linfomas previos o sincrónicos, requiere evaluación adicional a fin de determinar el riesgo de progresión. Si la valoración no es sencilla, puede requerirse evaluación hematopatológica por un experto. Los linfocitos t(14:18)+ circulantes que exceden de 10−4 de células totales indican un riesgo mayor de FL. Linfoma folicular tipo duodenal Es distinto de otros linfomas del tracto gastrointestinal. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad localizada y la supervivencia parece ser excelente, incluso sin tratamiento. Las características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas son similares a las de FL ganglionares. 320 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Linfoma folicular de tipo pediátrico Pueden ocurrir linfomas similares en adultos. Es ganglionar, con folículos grandes altamente proliferativos, con células de centro folicular blastoides, en lugar de los centroblastos o centrocitos clásicos. No debe haber reordenamiento de BCL2, aunque puede observarse expresión de proteína BCL2. La mayor parte de los casos son localizados, y el tratamiento puede requerir únicamente escisión. Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 Ocurre con mayor frecuencia en niños y en adultos jóvenes. Por lo general es de estadio bajo y se encuentra en el anillo de Waldeyer, en los ganglios linfáticos cervicales o en ambos sitios. La mayor parte de los casos muestran reordenamientos de IG/IRF4, pero carecen de reordenamientos de BCL2. Este linfoma es más agresivo que el FL tipo pediátrico. Linfoma cutáneo primario del centro folicular En general, aparece por primera vez en la cabeza o el tronco. Se distingue del DLBCL cutáneo primario del tipo de la pierna en que tiene un número variable de centrocitos/centroblastos, como el FL. En condiciones normales se utilizan rituximab y otros tratamientos inmunitarios; el control de la enfermedad es variable. Linfoma de células del manto El linfoma de células del manto (MCL, mantle cell lymphoma) se suele manifestar con enfermedad en estadio III o IV y es frecuente la afectación de la sangre periférica. Se reconocen dos tipos de variantes poco malignas en clínica. El MCL clásico por lo general se asocia con células B sin mutación o mínimamente mutadas en la cadena pesada de inmunoglobulina variable (IGHV, immunoglobulin heavy chain variable), que expresan SOX11 y afectan sitios tanto ganglionares como extraganglionares. Cuando hay otras mutaciones y anormalidades citogenéticas, la evolución por lo general es más agresiva. El MCL que aparece a partir de células SOX11-B con mutación de IGHV lleva a MCL no ganglionar leucémico, que por lo general afecta la sangre periférica, la MO y el bazo. Estas lesiones por lo general son insidiosas, pero si se acompañan de otras mutaciones, como TP53, la conducta clínica puede ser muy agresiva. Neoplasia de células B del manto in situ Esta entidad tiene una tasa de progresión baja, y es importante reconocerla a fin de evitar sobretratamiento. Hay presencia de células ciclina D1+, por lo regular en las zonas internas de folículos del manto, en tejido linfático, que por lo demás no sugiere MCL. Linfoma de linfocitos B grandes difuso Es una constelación de entidades morfológicas heterogéneas, cada una de las cuales tiene características morfológicas, biológicas y clínicas específicas. Tales diferencias se asocian con hallazgos moleculares e inmunofenotípicos que ayudan a dividir las diferentes entidades en diversos grupos. 321 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El DLBCL inespecífico supone cerca de 30% de los NHL del adulto. Se puede originar de novo o debido a la progresión de otras neoplasias linfáticas malignas, como CLL/SLL, FL, linfoma de la zona marginal y linfoma Hodgkin con predominio linfocitario nodular. Entre las variantes morfológicas están los subtipos centroblástico, inmunoblástico y anaplásico. En ~15% de los DLBCL se encuentran reordenamientos en el oncogén MYC, los cuales se asocian a BCL2 o BCL6 y se denominan linfomas de “doble golpe”, o de “triple golpe” cuando los tres están presentes. En la actualidad se clasifican como una entidad separada y ya no forman parte del DLBCL, por lo demás no especificado (NOS, not otherwise specified). Ahora se incluyen en la clasificación dos subtipos de células de origen, porque la patogenia molecular mejorada de éstas ha llevado a terapias más dirigidas y específicas basadas en las diferencias en los aspectos biológicos del tumor. Es posible que el GEP quedará disponible en el mercado como un clasificador aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), pero en la actualidad, los algoritmos de inmunohistoquímica (Hans) son aceptables. Sin embargo, tienen reproducibilidad inadecuada, no interpretan un 15% de los casos no clasificados mediante GEP, y en algunos estudios no captan efectos sobre el pronóstico. Tipo de células B de centro germinal (GCB) Tipo de célula B activada (ABC) Los subgrupos moleculares incluyen GCB (germinal center B-cell) y ABC (activated B-cell). Ajustada para características clínicas, como el índice de pronóstico internacional (IPI; véase más adelante), la supervivencia general (OS, overall survival) a cinco años para el subgrupo tipo GCB es superior a la del subgrupo tipo ABC, lo cual establece a ambas como entidades clinicobiológicas independientes. Casi todas son CD20+, una diana terapéutica utilizada para beneficiar la supervivencia con el uso de anticuerpos monoclonales, en particular rituximab. Se encuentran en progreso estudios definitivos a fin de determinar el papel de fármacos como lenalidomida e ibrutinib, que pueden tener eficacia específica en el tipo ABC. Otros tipos de linfoma de linfocitos B grandes difuso El linfoma de linfocitos B grandes rico en linfocitos T/histiocitos supone <10% de los DLBCL; se encuentra principalmente en hombres de mediana edad. Los linfocitos B grandes están rodeados por abundantes linfocitos T e histiocitos. El DLBCL primario del sistema nervioso central (SNC) supone <1% de los NHL y un 2% de los tumores cerebrales; aparece principalmente en adultos mayores (mediana de 60 años de edad) y en personas inmunodeprimidas. En estas últimas se asocia con frecuencia a la presencia de VEB en las células tumorales. No son infrecuentes las manifestaciones neurológicas y psiquiátricas iniciales. El metotrexato en dosis elevadas constituye la base del tratamiento. La irradiación cerebral total puede prolongar la supervivencia sin progresión (PFS, progressionfree survival), aunque en estudios aleatorizados no se ha visto mejoría de la supervivencia en comparación con el tratamiento con metotrexato en dosis elevadas 322 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ en monoterapia. La neurotoxicidad tardía inducida por radioterapia puede producir defectos cognitivos graves. Casi todos son de tipo ABC, y estudios en proceso quizá muestren que fármacos como el ibrutinib tienen un papel en la terapia. El DLBCL cutáneo primario del tipo de la pierna se produce principalmente en mujeres, con una mediana de edad en la octava década de la vida. La manifestación inicial suele ser un tumor ulcerado de color rojo o azul en la pierna, aunque otras zonas pueden verse afectadas. La supervivencia a cinco años es de aproximadamente 50%. A menudo se utiliza rituximab con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP); son frecuentes las recurrencias. En estos pacientes se ha descrito la utilidad de la radioterapia, inmunoterapia y trasplante de células progenitoras. El VEB+ DLBCL, NOS se produce por lo general en sujetos >50 años de edad, aunque también se observa en pacientes más jóvenes. No se asocia a inmunodeficiencia previa y puede tener una evolución agresiva. Ulceraciones mucocutáneas positivas (+) para VEB. El DLBCL asociado con inflamación crónica, como su nombre implica, se origina en el contexto de una inflamación crónica y prolongada, como quilotórax y osteomielitis crónica. La inflamación parece tener una relación causal. La granulomatosis linfomatoide es una proliferación de linfocitos B VEB+ con linfocitos T reactivos en el contexto de un estado de inmunodeficiencia de linfocitos T mal definida. En la enfermedad avanzada, puede haber afección de encéfalo, riñones, pulmones, hígado y piel. La enfermedad temprana de escasa malignidad puede curarse con tratamiento con interferón. El linfoma de linfocitos B grandes mediastínico (tímico) primario (PMBL, primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma) se localiza en el mediastino y posiblemente se origine en linfocitos B tímicos. Tiene características clínicas, inmunofenotípicas y fenotípicas diferenciadas. Entre las manifestaciones iniciales están la enfermedad localizada y los síntomas y signos relacionados con una masa mediastínica grande anterior. Puede producirse la diseminación a otros órganos. Expresa CD19 y CD20, y no expresa CD10 ni CD5. El GEP indica que el PMBL es un tipo molecular de DLBCL diferente de los tumores similares a ABC y GCB. Los datos de fase II indican una evolución favorable con quimioterapia con etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina más rituximab (R-EPOCH) con ajuste de la dosis (tabla 16-11). El linfoma de linfocitos B grandes intravascular (IVLBCL, intravascular large Bc ell lymphoma) es un linfoma extraganglionar poco frecuente. Es característico el crecimiento dentro de las luces de los capilares y de otros vasos pequeños, por lo general con diseminación extensa, hasta afectar a prácticamente cualquier órgano y a la MO. Por lo general, no están afectados los ganglios linfáticos. Es un tumor maligno que responde poco a la quimioterapia. El rituximab puede resultar eficaz. El linfoma de linfocitos B grandes positivos para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK+, anaplastic lymphoma kinase-positive), también conocido como linfoma B plasmoblástico positivo para ALK, supone <1% de los linfomas. Es típica la presentación inicial en estadios avanzados; se han descrito tan pocos casos que hay escasa información sobre su evolución, aunque se ha descrito una mediana de 323 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ supervivencia breve, por debajo de los 12 meses. Se considera que el linfoma plasmoblástico (PBL, plasmablastic lymphoma) es una proliferación difusa de células de aspecto inmunoblástico y tiene el inmunofenotipo de las células plasmáticas. Aunque se pensaba que afectaba de forma predominante a la cavidad bucal, hoy se sabe que también afecta a otras localizaciones extraganglionares. Es poco frecuente y se ve principalmente en hombres infectados por el VIH. El tumor tiene una elevada tasa de proliferación. La presencia del VEB, demostrada por la detección de ARN del virus, puede ayudar a establecer el diagnóstico. La expresión de CD20 es, por lo general, débil. La evolución clínica es maligna. Algunos pacientes tienen supervivencia a largo plazo. En la enfermedad localizada, algunos médicos han obtenido resultados alentadores utilizando ciclos abreviados de quimioterapia con EPOCH con radioterapia en el campo afectado, aunque estos datos son anecdóticos. El PEL es un tumor asociado con virus (HHV-8) que se manifiesta, sobre todo, como derrames serosos en las cavidades corporales y se asocia a infección por VIH. Las células tumorales contienen HHV-8 en 100% de los casos, y 70% son VEB+. En general, no hay marcadores de linfocitos B, pero expresan CD45 y pueden expresar CD30. Hay reorganización clonal e hipermutación de los genes de las inmunoglobulinas. Aunque en algunos casos la evolución es buena, en general, el pronóstico es muy negativo. El DLBCL HHV-8+, NOS es un diagnóstico provisional para los casos asociados en general, pero no siempre, a inmunosupresión, enfermedad de Castleman multicéntrica o ambas, y no se relacionan con VEB. Linfoma de Burkitt El BL es un linfoma de crecimiento rápido que a menudo afecta a localizaciones extraganglionares y puede manifestarse como una leucemia aguda. El patrón de “cielo estrellado” en el estudio histopatológico se debe a los macrófagos que han ingerido las células tumorales apoptósicas. La forma endémica que se da en África ecuatorial por lo general se asocia al VEB, y es el tumor infantil más frecuente en dicha zona. El tipo esporádico representa 1-2% de los linfomas en los países desarrollados. El BL asociado con inmunodeficiencia se ve, principalmente, en pacientes con infección por el VIH y puede ser la enfermedad definitoria inicial del sida. Las translocaciones de MYC son una característica universal. Por lo general, se recomienda la quimioterapia intensiva en ciclos cortos con rituximab (en adultos) y las tasas de curación son bastante elevadas en la enfermedad de riesgo estándar. Las características de riesgo bajo (afectación de la MO o del SNC, masa tumoral >10 cm y lactato-deshidrogenasa [LDH] sérica elevada) no descartan la posibilidad de curación, aunque esta evolución se puede conseguir únicamente en 60% de estos pacientes. Los datos preliminares indican que la quimioterapia con R-EPOCH con ajuste de la dosis (administrada con dosis adicionales de rituximab) es muy eficaz en el BL. En Estados Unidos se lleva a cabo un estudio clínico para definir mejor este régimen en el BL. Linfoma tipo Burkitt con aberración de q11 324 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Es una entidad provisional para abordar el dato de tumores sin reordenamiento de MYC que semejan BL morfológicamente y en alto grado fenotípicamente y por medio de GEP. Linfoma de células B de alto grado, con reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL5 o ambos Es una nueva categoría para los linfomas de “doble/triple golpe” que no son FL o linfomas linfoblásticos. Son tumores agresivos en clínica. La clasificación anterior “linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células B grandes y linfoma de Burkitt” se está descontinuando porque la distinción de DLBCL y BL con esa base era imprecisa. Linfoma de células B de alto grado, por lo demás no especificado Estos casos tienen aspecto blastoide o parecen intermedios entre DLBCL y BL, pero carecen de reordenamientos de MYC y BCL2 o BCL6, o ambos. Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma Hodgkin clásico Esa superposición de características clínicas, morfológicas, inmunofenotípicas o todas ellas, en especial con linfoma mediastínico primario de células B grandes, también se ha denominado linfoma de zona gris y linfoma de células grandes anaplásicas tipo Hodgkin. Neoplasias de linfocitos T y NK maduros Leucemia prolinfocítica de linfocitos T La mediana de edad es de 65 años, y la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (TPLL, T-cell prolymphocytic leukemia) supone menos de 2% de las leucemias de linfocitos maduros. Hay negatividad del VIH-1. El tratamiento incluye alemtuzumab y ASCT, y se ha señalado que de este último se benefician algunos pacientes, pero la OS a los tres años es inferior a 30%. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T grandes La leucemia linfocítica de linfocitos T granulares grandes (T-LGL) se manifiesta por lo general con un antecedente, de causa incierta, de elevación persistente de linfocitos grandes granulares en la sangre periférica. La mayoría de los casos aparecen en personas mayores de 40 años de edad, pero la enfermedad es poco frecuente (<2% de leucemias de linfocitos maduros). Es importante distinguir la T-LGL de la proliferación clonal restringida que, en ocasiones, se produce después del SCT alogénico. Es típica una evolución de escasa malignidad. Muchas veces hay neutropenia grave aunque, por lo general, no se observa trombocitopenia. Junto a la asociación de enfermedades comórbidas inflamatorias, el inmunofenotipo indica un proceso crónico dirigido por antígenos, lo que justifica el uso de tratamiento inmunodepresor en el T-LGL. 325 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Alteraciones linfoproliferativas crónicas de linfocitos NK Son poco frecuentes y se caracterizan por un aumento de los linfocitos NK en la sangre periférica durante más de seis meses, sin una causa clara, aparecen por igual en ambos sexos, con una mediana de edad de 60 años. En la mayoría de los casos, la evolución es de escasa malignidad. Puede producirse tanto la remisión espontánea como la transformación a una malignidad mayor. Leucemia maligna de linfocitos NK Casi siempre se asocia con VEB, la mediana de edad es de 42 años y afecta de manera predominante a grupos étnicos asiáticos. El inmunofenotipo es idéntico al del linfoma de linfocitos NK/T extraganglionar, excepto en que, con frecuencia, se expresa CD16. Linfoma de linfocitos T VEB+ sistémico de la niñez Ésta es una proliferación clonal de células T infectadas por VEB que pone en peligro la vida; ocurre poco después de infección por VEB aguda primaria o en el entorno de infección por VEB activa crónica. Tiene progresión rápida con insuficiencia multiorgánica en el transcurso de días a semanas. Linfoma similar a hidroa vacciniforme Es un linfoma de linfocitos T cutáneo (CTCL, cutaneous T-cell lymphoma) que aparece en niños y se asocia a sensibilidad al sol. Después de la presencia de lesiones cutáneas recurrentes durante un plazo de hasta 15 años, puede producirse una progresión sistémica de mayor malignidad. Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto La ATLL, producida por el VIH-1, es endémica en el suroeste de Japón, el Caribe y algunas partes de África central donde la prevalencia del VIH-1 es elevada. Hay algunas variantes clínicas: aguda, linfomatosa, crónica y latente. La más frecuente es la aguda con elevación del recuento leucocitario, exantema, linfadenopatía e hipercalcemia. El tratamiento con zidovudina e interferón α (IFN-α) puede prolongar la supervivencia, aunque sigue siendo baja, con una mediana de nueve meses. En un análisis retrospectivo reciente se respaldó el uso de la quimioterapia secuencial con zidovudina/IFN-α. El VIH-1 también produce una enfermedad no hematológica: paraparesia espástica tropical (TSP, tropical spastic paraparesis), conocida como mielopatía HTLV asociada con el VIH o mielopatía progresiva crónica. La infección de la médula espinal por el HTLV-1 provoca paraparesia y debilidad de las piernas. Linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, de tipo nasal Este linfoma extraganglionar, asociado a menudo con el VEB, produce lesión vascular, y muchas veces hay un fenotipo de linfocitos T citotóxicos (de ahí la denominación NK/T). Es característica la enfermedad del aparato aerodigestivo superior, pero también puede afectar a otras áreas del cuerpo. Además, se pueden observar lesiones cutáneas nodulares, intestinales perforantes y en otras zonas. El pronóstico es variable, pero puede mejorar con radioquimioterapia combinada de 326 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ primera línea. El trasplante de MO puede ser curativo en casos selectos. Linfoma de linfocitos T asociado con enteropatía Es un linfoma intestinal (principalmente del yeyuno o el íleon) formado por linfocitos grandes con un fondo inflamatorio. Parece asociarse con la enfermedad celiaca; la prevención temprana con una dieta sin gluten parece proteger frente al linfoma. Hay una variante monomorfa que aparece en regiones donde la enfermedad celiaca es poco frecuente, aunque probablemente sea una entidad nosológica diferente. Una vez que se ha producido el linfoma, la respuesta al tratamiento es negativa y el pronóstico desfavorable. Linfoma de linfocitos T intestinal epiteliotrópico monomórfico Antes denominado linfoma de células T asociado con enteropatía (EATL, enteropathy-associated T-cell lymphoma) tipo II, ahora es una entidad específica sin asociación alguna con enfermedad celiaca. Trastorno linfoproliferativo insidioso de linfocitos T del tracto gastrointestinal Es una entidad provisional nueva con infiltrado de linfocitos T intestinal monoclonal superficial; en algunos casos muestra progresión. Linfoma de linfocitos T hepatosplénico Los linfocitos T de este linfoma extraganglionar y sistémico son, por lo general, del tipo del receptor de linfocitos T γδ. La incidencia máxima se da en adolescentes y adultos jóvenes, y supone <1% de todos los linfomas. Se asocia con inmunodepresión iatrogénica crónica. A la respuesta inicial a la quimioterapia le sigue la recurrencia, y la mediana de supervivencia suele estar por debajo de dos años. Linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis La mediana de edad del linfoma de linfocitos T subcutáneo similar a paniculitis (SPTCL, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) es de 35 años, y hasta 20% de los afectados pueden tener enfermedades autoinmunitarias asociadas, como lupus eritematoso sistémico. Los pacientes muchas veces con-sultan con múltiples nódulos subcutáneos, concretamente en las extremidades y el tronco. Es frecuente que haya citopenias y alteración de las pruebas funcionales hepáticas. Las células neoplásicas suelen ser CD8+, expresan βF1 y son negativas para CD56; este hallazgo ayuda a distinguirlas del linfoma subcutáneo de linfocitos T γδ (que tiene peor pronóstico). Si se produce síndrome hemofagocítico, el pronóstico es negativo. En caso contrario, 80% de los pacientes sobreviven al menos cinco años. Se utiliza quimioterapia combinada, aunque se ha descrito la actividad de la terapia inmunodepresora sola, que puede ser una opción terapéutica útil. Micosis fungoide La micosis fungoide (MF) es un CTCL primario con la presentación clásica de parches cutáneos, placas y tumores en evolución, o de las variantes con una evolución clínica similar. Supone 50% de los CTCL. Hay un amplio intervalo de edad, aunque 327 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ la mayoría de los afectados son adultos mayores. En la enfermedad avanzada puede haber afectación ganglionar, orgánica y de la MO. Tiene una evolución clínica de escasa malignidad y progresa con lentitud a lo largo de años o decenios. Desde el punto de vista clínico, se estadifica en los estadios I-IV. La enfermedad limitada a la piel, sin afectación de ganglios linfáticos, se corresponde con el estadio I, y cuando hay un recuento elevado de células de Sézary en sangre >10 000/μL o afectación extensa de los ganglios linfáticos, se corresponde con el estadio IV. En el estadio II hay cierta afectación de los ganglios linfáticos, y en el III, eritrodermia cutánea, con o sin afectación de los ganglios linfáticos o con recuento bajo de células de Sézary. Tradicionalmente, el síndrome de Sézary (SS) se corresponde con la forma leucémica (véase más adelante). En la enfermedad en estadio temprano no resulta útil la quimioterapia con múltiples fármacos; por lo general, es más adecuado el tratamiento dermatológico específico. Síndrome de Sézary El SS se define por la tríada de eritrodermia, linfadenopatía generalizada y presencia de linfocitos T neoplásicos relacionados clonalmente, con núcleos cerebriformes (células de Sézary) en la piel, los ganglios linfáticos y la sangre periférica. Además del recuento absoluto de células de Sézary >1 000/μL, debe haber una población expandida de linfocitos T CD4+ con un cociente CD4/CD8 >10 o la pérdida de uno o más antígenos de linfocitos T. Se trata de una enfermedad de elevada malignidad, con una supervivencia a cinco años por debajo de 20%. En muchos casos, los pacientes fallecen por infecciones oportunistas. Alteraciones linfoproliferativas cutáneas primarias de linfocitos T CD30+ Los trastornos cutáneos primarios de linfocitos T CD30+ (PCALCL, primary cutaneous CD30+ T-cell) suponen 30% de los CTCL; los tipos son linfoma de linfocitos grandes anaplásicos cutáneo (C-ALCL, cutaneous anaplastic large lymphoma) primario, papulosis linfocitaria (LyP, lymphoid papulosis) y casos limítrofes (aquellos en los que no es posible una distinción clara entre C-ALCL y LyP). Aunque el pronóstico es favorable, puede producirse linfoma sistémico, lo que justifica un seguimiento continuo. En los PCALCL, el tratamiento más utilizado en los tumores solitarios es la resección quirúrgica y la radio-terapia, mientras que la quimioterapia se administra en caso de enfermedad multifocal. La fototerapia con luz ultravioleta (UV) y metotrexato en dosis bajas son abordajes habituales en la LyP. Es interesante el uso en estos tumores del inmunoconjugado dirigido contra CD30, brentuximab vedotina. Linfomas cutáneos primarios de linfocitos T periféricos, subtipos poco frecuentes Entre ellos están el linfoma cutáneo primario de linfocitos T γδ, en el que los linfocitos T γδ activados tienen un fenotipo citotóxico, y el linfoma de linfocitos T CD8+ citotóxicos epidermotrópico maligno, ambos con una evolución de elevada malignidad. El linfoma de células T CD8+ acral cutáneo primario se acaba de 328 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ designar de manera provisional; inicialmente se describió que se originaba en el oído. Los tipos de linfocitos T pequeños/medianos CD4+ ahora se califican como un trastorno linfoproliferativo porque semejan reacciones farmacológicas clonales y su riesgo clínico es limitado. Linfoma de linfocitos T periféricos inespecífico Supone un 30% de los tumores de linfocitos T periféricos en los países occidentales, y ocurre sobre todo en adultos, con un cociente hombres:mujeres de 2:1. La afectación de los ganglios linfáticos es típica, pero puede afectar a cualquier parte del cuerpo, incluida la sangre periférica. Al inicio, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada y síntomas B. En algunos casos se expresa CD30. En la variante linfoepitelioide (linfoma de Lennert), las células neoplásicas se pueden mezclar con células inflamatorias y otras similares a células de Reed-Sternberg VEB+. La variante nodular puede ser similar al linfoma Hodgkin con predominio linfocitario nodular, mientras que en la zona T puede confundirse con hiperplasia benigna. Debido a la expresión de CD30, hay interés en el tratamiento con brentuximab vedotina. Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T El linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T (AITL, angioimmunoblastic T-cell lymphoma) aparece en personas de mediana edad y en adultos mayores, y constituye 15%-20% de los linfomas de linfocitos T periféricos. Casi siempre se asocia con VEB, aunque las células neoplásicas son VEB−. En general, el AITL se manifiesta con linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia, síntomas sistémicos e hipergammaglobulinemia policlonal. Es frecuente un exantema pruriginoso. Muchas veces hay derrames, artritis, inmunocomplejos circulantes, anemia hemolítica y expansión de linfocitos B VEB+. La mediana de supervivencia es <3 años. La disfunción inmunitaria asociada hace que en muchos casos no sea via- ble la administración intensiva de quimioterapia. El GEP indica alteración de la regulación del factor de crecimiento endoteliovascular como parte de la patogenia, lo cual ha generado interés en actuar terapéuticamente sobre esta vía. Linfoma folicular de linfocitos T Muchos de los cambios genéticos que se observan en el PTCL, NOS, manifiestan un fenotipo auxiliar folicular T que apoya esta nueva designación. Linfoma periférico ganglionar de linfocitos T con fenotipo T auxiliar folicular Esta categoría se creó para poner de relieve el espectro de linfomas ganglionares con un fenotipo T auxiliar folicular (Tfh, T follicular helper). Linfoma de linfocitos grandes anaplásicos, linfoma anaplásico positivo para cinasa El linfoma de linfocitos grandes anaplásicos (ALCL, anaplastic large cell lymphoma) ALK+ es un linfoma de linfocitos T CD30+ y que tiene una translocación que afecta 329 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ al gen ALK y a la expresión de la proteína ALK. Es importante distinguir este tumor del ALCL cutáneo primario y de otros linfomas con rasgos anaplásicos. El ALCL ALK+ supone un 3% de los linfomas del adulto y hasta 20% de los infantiles. La mayoría de los casos se presentan inicialmente con enfermedad en estadio avanzado con adenopatía periférica o abdominal e infiltración de la MO. Es frecuente la fiebre elevada. Estos tumores tienen mejor pronóstico que los ALCL ALK−. La tasa aproximada de supervivencia total a cinco años es de ~80% con quimioterapia estándar con CHOP. Se ha autorizado el brentuximab vedotina para el ALCL recurrente. Linfoma de linfocitos grandes anaplásicos, linfoma anaplásico negativo para cinasa Esta entidad, que morfológicamente es similar al ALCL ALK+ y también CD30+, pero carece de la expresión de la proteína ALK, recibió una categorización provisional en el sistema de clasificación de la OMS de 2008, y a partir de la actualización de 2016 se definió como una entidad con subconjuntos citogenéticos con importancia pronóstica. La variante ALK− se produce sobre todo en adultos mayores de 40 años de edad y tiene peor pronóstico que el ALCL ALK+. Se espera una OS menor de 20% a cinco años. El brentuximab vedotina está autorizado para el ALCL recurrente. Linfoma anaplásico de linfocitos grandes asociado con implante de mama Ésta es una nueva entidad provisional que se distingue de otro ALCL ALK. Es no invasivo y tiene un excelente resultado. Linfoma Hodgkin El linfoma Hodgkin se aborda en el capítulo 15. Enfermedades linfoproliferativas asociadas con inmunodeficiencia Enfermedad linfoproliferativa asociada con enfermedades inmunitarias primarias Las enfermedades linfoproliferativas (LPD, lymphoproliferative disease) más frecuentes en esta situación son ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia variable común (CVID, common variable immunodeficiency), inmunodeficiencia combinada grave, LPD ligada a X, síndrome de rotura de Nimega, síndrome de hiper-IgM y síndrome linfoproliferativo autoinmunitario. En las personas afectadas, además de las LPD, también se producen otras neoplasias con mayores tasas de incidencia. Excepto en el caso de la CVID, los niños son los afectados con mayor frecuencia. En muchos casos está implicado el VEB. Linfoma asociado con infección por VIH El DLBCL (incluido el linfoma cerebral primario), Burkitt, BL, PEL y PBL son enfermedades indicadoras de sida en personas con infección por VIH. Desde la 330 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ introducción del cART ha habido un marcado cambio epidemiológico en la incidencia y evolución de estos tumores. La quimioterapia con rituximab es el tratamiento estándar del DLBCL y Burkitt. Muchos expertos recomiendan R-EPOCH en estos pacientes. No se debe utilizar CHOP en Burkitt asociado con el VIH. El linfoma cerebral primario (PCNSL, primary central nervous system lymphoma) se ve con poca frecuencia en la era del cART, sin embargo, los retrasos en el diagnóstico se asocian a una peor evolución. El algoritmo diagnóstico estándar en el PCNSL-VIH, establecido al comienzo de la epidemia de sida, ya no está justificado. En esta población, las lesiones cerebrales con efecto de masa deben abordarse con el mismo grado de urgencia y utilizando los mismos métodos que en pacientes no infectados por el VIH, sobre todo en aquellos que probablemente responderán a la cART. En concreto, el fracaso del tratamiento antibiótico empírico como método para establecer el diagnóstico de neoplasia maligna se debe relegar a los libros de historia. Cuando no sea posible la biopsia quirúrgica, debe evaluarse el líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) para detectar VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) combinada con tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDGPET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography) del encéfalo. Si las dos pruebas son positivas, el valor predictivo positivo para detectar linfoma es de 100% y se puede iniciar el tratamiento específico. En la actualidad, gracias a las mejorías del tratamiento del VIH, hay pocos pacientes con enfermedad avanzada por VIH no susceptibles de tratamiento por resistencia del virus. Por tanto, si se considera que los abordajes paliativos son los más idóneos de acuerdo con la situación de la infección subyacente por VIH, es esencial obtener la colaboración de un experto en dicho virus para justificar esta decisión. Trastornos linfoproliferativos postrasplante Se producen después del trasplante de órganos sólidos y células hematopoyéticas. Hay una amplia variedad de trastornos anatomopatológicos, desde las proliferaciones policlonales dirigidas por el VEB (la mayoría de los casos) hasta los linfomas de linfocitos B y T VEB+ o VEB−, similares a los que se ven en personas inmunocompetentes. Otros trastornos linfoproliferativos asociados con inmunodeficiencias iatrógenas Se producen en pacientes tratados con inmunodepresores y se manifiestan como un espectro desde proliferaciones polimorfas, como el PTLD, hasta el DLBCL. Tiene una asociación variable con el VEB según la causa subyacente de la inmunodepresión iatrógena y de la propia presentación del LPD. ABORDAJE CLÍNICO Valoración inicial I. Establecer el diagnóstico correcto. 331 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ II. Confirmación diagnóstica mediante biopsia tisular: A. Es esencial disponer de material suficiente para realizar los estudios necesarios para garantizar un diagnóstico exacto. B. Las biopsias con aguja fina permiten obtener, por lo general, un tejido inadecuado para estos estudios; se deben evitar para el diagnóstico inicial. C. Los estudios relevantes para la confirmación diagnóstica suelen incluir los siguientes: 1. Evaluación de la clonalidad. 2. Estudios inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares. 3. Marcadores de histogenia (origen en linfocitos B o T; en el DLBCL, la determinación de la histogenia de centros germinales o de otras localizaciones todavía no forma parte de la asistencia habitual, aunque cada vez es más importante para desarrollar nuevos tratamientos). 4. La reorganización de los oncogenes puede tener utilidad diagnóstica: MYC, BCL2 o BCL6 en DLBCL. t(8;14) o MYC en el BL. t(14;18) o BCL2 en el FL. t(2;5) o ALK en el ALCL. t(11;14) o BCL1 en el MCL. Trisomía 3 o 18 (linfoma de la zona marginal). En el futuro cercano después de esta publicación, quizá se necesiten pruebas para determinar la célula de origen del DLBCL (ABC contra GCB) para dirigir el tratamiento específico; estas pruebas pueden incluir el estudio inmunohistoquímico (IHC, immunohistochemistry), GEP o ambos. D. En algunos tumores (p. ej., linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T y granulomatosis linfomatoide) hay un exceso de linfocitos T reactivos que puede oscurecer la pequeña proporción de linfocitos B malignos diagnósticos si se obtiene un tejido inadecuado. III. Anamnesis y exploración física. A. Registrar síntomas asociados con la enfermedad, ganglios linfáticos y tamaño del bazo. IV. Estudio para detectar virus, si está indicado por el riesgo o el subtipo de linfoma: A. Serología del VIH en todos los NHL de comportamiento maligno. B. Serología del HTLV-1. C. Serología de los virus de la hepatitis B y C. V. Evaluación clínica y de laboratorio del funcionamiento de diversos órganos: A. Biometría hemática completa con diferencial. B. Incluir recuento de linfocitos CD4 si la infección es VIH+. 1. Análisis químicos sistemáticos de las funciones renal y hepática. 2. LDH (medidor indirecto de la masa tumoral y del pronóstico). 3. Ácido úrico. 4. Microglobulina β2 sérica. 5. Fetoproteína α o gonadotropina coriónica humana β séricas en hombres jóvenes con masa mediastínica aislada, en los que el diagnóstico diferencial incluye 332 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tumor de células germinales mediastínico. Estadificación A continuación se presenta la evaluación para estadificación previa al tratamiento, basada en las recomendaciones de Lugano2 para NHL sistémico. Tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, FDG-PET o PET-TC para linfomas con avidez por FDG-PET (en esencia, todos los tipos histológicos excepto CLL/SLL, linfoma linfoplasmacítico/macroglobulinemia de Waldenström, MF y NHL de la zona marginal, a menos que haya una sospecha de transformación agresiva). La TC se prefiere para NHL que no muestran avidez por FDG-PET. VI. Biopsias de MO (un resultado positivo en la FDG-PET puede designar enfermedad en estadio avanzado). Puede considerarse biopsia de la MO en DLBCL aun sin evidencia de afección de la MO en la PET, si la identificación de datos histológicos discordantes tiene importancia para el manejo del paciente, o si los resultados pudiesen alterar el tratamiento. Aún se recomienda biopsia de la MO para estadificar otros tipos histológicos, principalmente si tiene repercusiones sobre la terapia. VII. Debe efectuarse punción lumbar con estudio citológico en pacientes con riesgo de enfermedad del SNC: A. DLBCL con LDH alta y con más de un sitio extraganglionar, afección linfomatosa en la MO o ambas condiciones. B. Todos los BL. C. Algunos investigadores recomiendan que todos los casos de linfomas relacionados con sida (ARL, AIDS-related lymphomas) (independientemente de sitios en la MO y extraganglionares o del subtipo histológico) se evalúen respecto a enfermedad del SNC. El sistema de estadificación de Ann Arbor (Ann Arbor Staging System), desarrollado inicialmente para pacientes con linfoma Hodgkin, se utiliza en el NHL. Este sistema no se aplica a la leucemia/linfoma linfoblástico ni a la MF (tabla 16-6). En la clasificación de Lugano se utiliza una modificación a dicho sistema: independientemente del estadio, la práctica general consta de tratar a los pacientes con base en enfermedad limitada (estadios I y II, no voluminosa) o avanzada (estadios III o IV); la enfermedad voluminosa en estadio II se considera limitada o avanzada, según se determina por el tipo histológico y varios otros factores pronósticos.2 Evaluación de la respuesta después del tratamiento Al finalizar el tratamiento, se debe repetir todos los estudios para la reestadificación. En general, la reestadificación tras cuatro ciclos está indicada en linfomas de comportamiento maligno (se debe repetir todas las pruebas alteradas). En los linfomas de escasa malignidad, la respuesta al tratamiento puede ser más lenta; la reestadificación se puede realizar con menos frecuencia. La tasa de respuesta puede 333 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ reflejar la sensibilidad del tumor al tratamiento y tener valor diagnóstico. Sin embargo, no se ha demostrado de manera constante que la PET temprana en el DLBCL permita predecir la supervivencia. Otro nuevo e interesante método de imagen es la resonancia magnética ponderada en difusión, que puede dar características de respuesta temprana similares a la PET-FDG. Tabla 16-6 Sistema de estadificación de Lugano para linfomas ganglionares primarios Estadio Descripción Estado extraganglionar Región de ganglios linfáticos única Lesión extraganglionar única sin afección ganglionar ≥2 regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma Estadio I o II con base en la extensión ganglionar con afección extraganglionar contigua limitada II igual que el anterior con enfermedad “voluminosa” No es aplicable Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma o afección ganglionar por arriba del diafragma, con afección del vaso No es aplicable III Afección difusa o diseminada de uno o más órganos extralinfáticos: afección de médula ósea, hígado, cerebro No es aplicable IV Limitado I II II voluminoso Avanzado La extensión de la enfermedad se determina mediante tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada para linfomas ávidos, y tomografía computarizada para tipos histológicos no ávidos. Las amígdalas, el anillo de Waldeyer y el bazo se consideran tejido ganglionar. El hecho de si la enfermedad voluminosa en estadio II se trata como enfermedad limitada o avanzada puede determinarse por el estudio histológico y varios factores pronósticos. Adaptada, con autorización, de: Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(27):3059-3067. Reimpreso, con autorización, ©2014 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. La progresión de la enfermedad y la ausencia de respuesta implican un pronóstico muy negativo. Puede ser necesaria la biopsia de las masas residuales después del tratamiento para determinar si hay un tumor viable. No se recomienda el seguimiento sistemático con PET después de haber realizado la reestadificación tras finalizar el tratamiento. La evaluación de la respuesta después de las nuevas terapias biológica e inmunológica es una ciencia en evolución, en la cual no se ha alcanzado un consenso. Debido a la respuesta inflamatoria que a veces se observa después de iniciar la terapia con ciertos tipos de tratamiento, como inhibidores de punto de control, en estas circunstancias los signos en empeoramiento en la FDG-PET o la TC pueden no necesariamente reflejar la progresión de la enfermedad, y se requiere consulta por parte de un experto. 334 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos se relacionan con la enfermedad y con el paciente individual. Los relacionados con la enfermedad son: masa tumoral, estadio, número de focos de enfermedad extraganglionar y tipo histológico e histogenia (o biología) tumoral. Entre los relacionados con el paciente están la edad y el estado funcional, y si padece o no otras comorbilidades que puedan afectar la capacidad de administrar el tratamiento. Se han desarrollado una evaluación pronóstica y estrategias de modelado para predecir la evolución según la presentación clínica. El modelo más utilizado es el IPI (tabla 16-6), que se desarrolló inicialmente para el NHL de conducta muy maligna, pero puede aplicarse o adaptarse a otros NHL. Por ejemplo (tabla 16-7), el IPI folicular (FLIPI, y potencialmente el m7-FLIPI, cuyo modelo incorpora la valoración de siete mutaciones de genes) y el IPI de células del manto (MIPI) son adaptaciones con valor pronóstico para los respectivos tipos histológicos de NHL (tabla 16-8). En el IPI se asigna 1 punto a cada uno de los factores siguientes: Edad: IPI y FLIPI: >60 años, 1 punto. MIPI: 1 punto para 50-59 años, 2 puntos para 60-69 años, 3 puntos para ≥70 años. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o más: IPI: 1 punto. MIPI: 2 puntos. 335 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ LDH por encima de lo normal: IPI y FLIPI: 1 punto. MIPI: 0.67-0.99, 1 punto; 1.0-1.49, 2 puntos; ≥1.5, 3 puntos. Focos extraganglionares: IPI: ≥2, 1 punto. FLIPI: >4, 1 punto. Enfermedad en estadio III o IV: IPI y FLIPI: 1 punto. Concentracion de hemoglobina: FLIPI: <120 g/L, 1 punto. Leucocitos (106/L): MIPI: 6.7-9.999, 1 punto; 10.0-14.999, 2 puntos; ≥15.000, 3 puntos. Se puede asignar un riesgo según la suma de puntos de las diversas características clínicas. En el IPI ajustado por edades para pacientes menores de 60 años, se asigna 1 punto por cada una de las características siguientes: Estado funcional de 2 o más. LDH por encima de lo normal. Enfermedad en estadio III o IV. En el LRS, el principal determinante pronóstico ha sido, de forma tradicional, el recuento de linfocitos CD4. Sin embargo, en los pacientes en quienes el VIH no es sensible a la cART, los factores del IPI y los factores específicos de linfoma parecen tener una importancia pronóstica relativamente mayor. Un recuento bajo de linfocitos CD4 no confiere por sí solo un peor pronóstico cuando se administra tratamiento con intención curativa. Sin embargo, un recuento muy bajo de linfocitos CD4 aumenta el riesgo de muerte por otras causas relacionadas con el sida y, salvo que el paciente experimente un aumento de los linfocitos CD4, este riesgo persiste aun después de finalizar con éxito el tratamiento del linfoma. PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO El tratamiento del NHL está guiado por la conducta clínica, la cual depende en gran parte de la entidad nosológica específica. La conducta clínica, en general, se describe como insidiosa (o de poca malignidad), maligna o muy maligna. El tratamiento convencional incluye quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o una combinación de estas modalidades. Los nuevos tratamientos, como inmunoconjugados, inmunomoduladores y fármacos dirigidos a dianas moleculares, forman parte de la práctica cotidiana o son tema de investigaciones en curso. La investigación clínica que ahora se lleva a cabo mejorará la utilización de los nuevos tratamientos y la combinación de los mismos para potenciar o sustituir a los tratamientos estándar actuales. 336 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO: LINFOMAS INSIDIOSOS DE LINFOCITOS B Y T La evolución natural se corresponde con un linfoma de crecimiento relativamente lento, con bajo potencial de curación, pero con una mediana de supervivencia que se mide en años o decenios. Un 20% de los pacientes no alcanza CR o tiene progresión de la enfermedad en el transcurso de dos años después de la terapia inicial, y esto se asocia a mal pronóstico (supervivencia a cinco años de 50%). En cuanto a la enfermedad sintomática diseminada, muchos expertos recomiendan rituximab en monoterapia o combinado con CHOP o bendamustina. El ASCT aumenta las tasas de CR, pero no produce curación. El tratamiento de mantenimiento con rituximab mejora la PFS, pero no la supervivencia. Otros abordajes que pueden utilizarse en pacientes con progresión de la enfermedad son fludarabina (combinada con rituximab, mitoxantrona, ciclofosfamida o sus combinaciones) y radioinmunoterapia con ibritumomab tiuxetán marcado con itrio 90. Algunos fármacos nuevos, como la lenalidomida con rituximab, muestran altos RR. Los linfomas de grado 3B se suelen tratar de manera diferente a los de otros grados, con los mismos tratamientos del DLBCL. El FL puede progresar con transformación a un DLBCL, lo que casi siempre precisa tratamiento. En general, el pronóstico es malo después de la transformación. El tratamiento de la enfermedad transformada se aborda en la sección sobre el DLBCL. En la planificación del tratamiento se debe tener en cuenta los factores pronósticos individuales. Los pacientes con un pronóstico más favorable pueden beneficiarse menos del tratamiento temprano, comparados con aquellos con peor pronóstico. Es importante tener en cuenta si el tratamiento previsto mejorará o empeorará el bienestar del paciente. Si la toxicidad del tratamiento fuera a generar síntomas cuando no hay ninguno, la espera vigilante puede ser una mejor estrategia. El rituximab en monoterapia en el FL no tratado previamente permite obtener RR en hasta 75% de los casos. El mantenimiento con rituximab puede prolongar la remisión (luego de una mediana de seguimiento de tres años, la duración de la remisión era de 23 meses frente a 12, a favor del grupo de mantenimiento con rituximab que recibió 375 mg/m² cada 2 meses hasta cuatro dosis después de la inducción). El estudio RESORT mostró que para FL con carga tumoral baja, después de la inducción inicial con rituximab, una estrategia de espera hasta la progresión para repetir el tratamiento con cuatro ciclos de rituximab, y después repetir esto con cada progresión subsiguiente, proporcionó el mismo tiempo hasta el fracaso del tratamiento (y no se asoció con preocupación o ansiedad aumentada del paciente), pero con cuatro veces menos rituximab en comparación con la administración continua de rituximab como mantenimiento hasta la progresión.3 El rituximab en monoterapia en el FL tratado previamente permite obtener respuestas en 50%-60% de los casos, con una mediana de duración de la respuesta de 6-16 meses. El tratamiento con rituximab más CHOP induce CR en hasta 95% de los FL no tratados previamente; a los 50 meses de seguimiento no se había alcanzado la mediana de duración de la respuesta. El rituximab combinado con fludarabina 337 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ permite obtener resultados similares a los de CHOP más rituximab (aunque la fludarabina produce una profunda inmunodepresión). En un estudio aleatorizado se mostró que el rituximab combinado con bendamustina tuvo RR y PFS superiores, además de menos toxicidad, en comparación con CHOP combinado con rituximab.4 El obinutuzumab proporciona PFS mejorada cuando se combina con quimioterapia, en comparación con el rituximab con quimioterapia.5 Después del tratamiento inicial, el mantenimiento con rituximab durante dos años puede mejorar la PFS, pero no la OS. Además, algunos autores proponen el uso de radioinmunoterapia en la enfermedad inicial, con tositumomab marcado con yodo-131. En la enfermedad recurrente, la radioinmunoterapia incluye ibritumomab tiuxetán marcado con itrio-90, el cual ha sido autorizado por la FDA y se tolera bien. En un estudio aleatorizado, este fármaco produjo tasas de respuesta objetiva (ORR, objective response rate) y de CR estadísticamente significativas con significación clínica marginal, aunque no hubo modificaciones en la duración de la respuesta en comparación con el rituximab en monoterapia en el NHL de linfocitos B de bajo grado resistente al tratamiento, folicular o transformado. El tositumomab y el tositumomab marcado con yodo-131 han sido autorizados por la FDA para el tratamiento de pacientes con NHL folicular que expresa CD20, en casos con y sin transformación, cuando la enfermedad es resistente al rituximab y ha recurrido tras la quimioterapia. Por tanto, hay un número elevado de opciones terapéuticas (tabla 16-9). Los linfomas de escasa malignidad de linfocitos B en estadio I se pueden curar con una supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) a 10 años de aproximadamente 50% con radioterapia sola. Debido a la prolongada evolución natural, es una enfermedad difícil de estudiar. Por ejemplo, en 1984 se inició un extenso estudio de fase II de más de 100 pacientes, pero no se finalizó y publicó hasta 2003. Se encontró una DFS a 10 años de 76%, lo cual indica que la radioquimioterapia combinada puede ser superior a la radioterapia sola en la enfermedad en los estadios I y II. Las bases de datos retrospectivas extensas indican que la estrategia de observación no pone en peligro la supervivencia, en comparación con la intervención temprana. El CLL/SLL se comenta en el capítulo 14. Las opciones de tratamiento comprenden bendamustina, fludarabina y rituximab, administrados de manera concurrente o secuencial. Se ha autorizado el alemtuzumab para la enfermedad resistente a fludarabina, con un RR de un 30%. También se puede utilizar cladribina. Los nuevos tratamientos con fármacos como los inhibidores de PI3Kδ, la lenalidomida con rituximab y la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton transforman el tratamiento de esta enfermedad. Entre las opciones terapéuticas iniciales del linfoma linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström están rituximab, ibrutinib, bortezomib con rituximab o los tratamientos convencionales con fármacos alquilantes (en especial clorambucilo), con o sin corticoesteroides. En ocasiones, también se utiliza CHOP. Los análogos de purinas, como fludarabina o cladribina, también son activos. La RR con el tratamiento de primera línea varía de 38%-85%. La RR con fludarabina en pacientes tratados previamente varía de 30%-50%. El tratamiento inicial con rituximab ha producido valores totales de RR de 20%-40%, con riesgo de 338 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ incremento de paraproteína IgM. Los datos preliminares indican la utilidad de fármacos como alemtuzumab y bortezomib. Hay interés en la talidomida y sus análogos, particularmente lenalidomida y pomalidomida. En el linfoma extraganglionar asociado con la mucosa de la zona marginal (MALT), la erradicación eficaz de la infección por H. pylori puede llevar a la regresión del linfoma y, probablemente, a la curación, un hallazgo muy indicativo de la etiología bacteriana de dicho tumor. Cuando se asocia con enfermedades autoinmunitarias (como síndrome de Sjögren y tiroiditis de Hashimoto), puede ser útil la quimioterapia, con o sin rituximab. El tratamiento local, como la cirugía o la irradiación regional, puede permitir el control de la enfermedad en un plazo relativamente largo. La esplenectomía puede estar indicada en el linfoma de la zona marginal esplénica. Los casos asociados con infección por el VHC pueden remitir con un tratamiento eficaz para dicho virus. Tabla 16-9 Tratamiento de los linfomas de escasa malignidad Quimioterapia combinada Descripción del tratamiento CVP Ciclofosfamida, 400 mg/m2/día PO durante 5 días, días 1-5 (dosis total/ciclo = 2 000 mg/m2) Vincristina, 1.4 mg/m2 IV el día 1 (dosis máxima/ciclo = 2 mg; dosis total/ciclo = 1.4 mg/m2) Prednisona, 100 mg/m2/día PO durante 5 días, días 1-5 (dosis total/ciclo = 500 mg/m2) El tratamiento se repite cada 21 días Monoquimioterapia Descripción del tratamiento Fludarabina Fludarabina, 25 mg/m2/día IV durante 5 días, días 1-5 (dosis total/ciclo = 125 mg/m2) El tratamiento se repite cada 28 días Bendamustina Bendamustina, 50-60 mg/m2 en los días 1-5 cada 28 días; 120 mg/m2 los días 1 y 2 cada 21 días Rituximab (solo o combinado con otros fármacos) Rituximab, 375 mg/m2/semana IV (dosis total/semana = 375 mg/m2) CVP, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; IV, vía intravenosa; PO, vía oral. Principios del tratamiento: linfomas de linfocitos B de comportamiento maligno Linfoma de células del manto La mayoría de los pacientes con MCL se presentan con enfermedad en estadio avanzado. A diferencia de otros linfomas agresivos, es incurable, y en los estudios se han reportado supervivencias medianas que varían desde cinco hasta más de 12 años. La variante blástica puede ser más agresiva, con una propensión a afección del SNC (25%) y supervivencia más corta. En general, el tratamiento de pacientes menores de 60 años de edad difiere del que se suministra a sujetos de edad más avanzada. Puede haber una ventaja en cuanto a supervivencia en pacientes más jóvenes con estadio IA 339 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ o IIA tratados con radioterapia. No hay acuerdo respecto a un estándar de cuidado único. En pacientes más jóvenes con enfermedad avanzada, la terapia de inducción seguida por ASCT se ha convertido en un estándar de atención con base en PFS mejorada, pero sin beneficio demostrado en cuanto a supervivencia. La terapia incluye CHOP basado en rituximab o regímenes más intensivos, como hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina [adriamicina] y dexametasona) o periodos de tratamiento alterno de R-CHOP y R-DHAP (rituximab más dexametasona, citarabina en dosis altas y cisplatino), seguido por un régimen de condicionamiento que contiene citarabina en dosis altas, y ASCT. En general, estudios extensos de grupos cooperativos no han confirmado que el tratamiento más intensivo beneficie a la población general con MCL, porque muchos pacientes no pudieron finalizar el abordaje previsto. El bortezomib está autorizado para el tratamiento del MCL recurrente. Son interesantes las terapias moleculares, como los inhibidores de mTOR y los inmunomoduladores (p. ej., lenalidomida). Linfoma de linfocitos B grandes difuso R-CHOP es el tratamiento estándar con intención curativa en el DLBCL (tabla 1610). En el caso de la enfermedad localizada, muchos expertos recomiendan ciclos limitados de quimioterapia combinada con radioterapia de campo afectado. El estudio fase III aleatorizado de R-CHOP versus DA-EPOCH-R, tan largo tiempo esperado, no mostró una ventaja de este último régimen, y puesto que la estrategia de ajuste de la dosis aumenta de manera intencional las dosis con base en límites de toxicidad tolerada, en la actualidad el régimen no se recomienda como terapia inicial para la mayor parte de los casos de DLBCL.6 Muchos expertos aún recomiendan DAEPOCH-R para PMBCL. La versión de DA-EPOCH-R para DLBCL-VIH persiste como la opción recomendada en ese entorno: las dosis se ajustan en dirección ascendente y descendente por ciclo a fin de evitar toxicidad excesiva, así como dosificación insuficiente. En un metaanálisis en el que se utilizaron datos de pacientes individuales provenientes de varios estudios clínicos agregados, hubo una ventaja en cuanto a supervivencia para pacientes VIH+ con DLBCL tratados con el régimen EPOCH, en comparación con otros regímenes. Las nuevas terapias son el enfoque actual de estudios fase III aleatorizados en DLBCL ABC. La adición de ibrutinib o lenalidomida a R-CHOP puede convertirse en un estándar de atención en esta enfermedad, dependiendo de los resultados de los estudios. La terapia de rescate después de la recurrencia tiene su máxima eficacia en aquellos pacientes cuya enfermedad sigue siendo sensible a la quimioterapia. Después del tratamiento con regímenes como rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido, el ASCT ofrece posibilidades de curación a aproximadamente 50% de los pacientes. Sin embargo, en la era del rituximab, quienes tienen una recurrencia en los 12 meses siguientes al tratamiento inicial con R-CHOP parecen representar un grupo con un pronóstico particularmente negativo. En este grupo, la mediana de supervivencia sin episodios después del ASCT puede estar por debajo de los 12 meses. 340 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 16-10 Tratamiento estándar del linfoma no Hodgkin de comportamiento maligno Quimioterapia combinadaa R-CHOP Descripción del tratamiento Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1 Ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV el día 1 (dosis total/ciclo = 750 mg/m2) Doxorrubicina, 50 mg/m2 IV el día 1 (dosis total/ciclo = 50 mg/m2) Vincristina, 1.4 mg/m2 IV el día 1 (dosis máxima/ciclo = 2 mg; dosis total/ciclo = 1.4 mg/m2) Prednisona, 50 (mg/m2)/día PO durante 5 días, los días 1-5 (dosis total/ciclo = 250 mg/m2) El tratamiento se repite cada 21 días aVéanse las posibles alternativas en la tabla 16-11. IV, vía intravenosa; R-CHOP, rituximab con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; PO, vía oral. La probabilidad de curación con el tratamiento inicial se puede estimar con modelos pronósticos, como el índice IPI. En la enfermedad en estadio I o II, tres ciclos de CHOP más radioterapia del campo afectado dan lugar a una PFS a cinco años de 77% y una OS de 82%, mejor que con ocho ciclos de CHOP solo (64% y 72%, respectivamente). Sin embargo, se utiliza con frecuencia R-CHOP sin radioterapia en la enfermedad en estadio temprano. En la enfermedad en estadio avanzado, la OS y la PFS son, a los cinco años con CHOP, cercanas a 50% y 32%, respectivamente. En estudios aleatorizados se ha visto que la adición de rituximab el primer día de cada ciclo de CHOP o de algún tratamiento similar produce una mejora de la supervivencia sin episodios, PFS y OS en todos los grupos de pacientes. El tratamiento de mantenimiento con rituximab en el DLBCL no produce mejoría clara cuando el rituximab se administra de forma simultánea con la quimioterapia. Las posibles alternativas a R-CHOP como tratamiento de primera línea o de rescate se presentan en la tabla 16-11. En el DLBCL asociado con VIH se ha descrito un estudio aleatorizado con potencia insuficiente en el que se comparó CHOP con R-CHOP; en dichos pacientes, el rituximab no produjo ninguna mejoría debido al aumento de las muertes por infección. Sin embargo, el exceso de infecciones estaba restringido a los que tenían recuentos de linfocitos CD4 menores de 50/mm³. La mayoría de los expertos recomiendan que todos los pacientes infectados por el VIH reciban rituximab si se prevé un tratamiento con intención curativa. Se recomienda la profilaxis con antibióticos en quienes tienen recuentos bajos de linfocitos CD4. Como se mencionó, el régimen DA-EPOCH-R que se basa en el ajuste de la dosis de cada ciclo a fin de asegurar dosificación adecuada y evitar episodios repetidos de neutropenia prolongada, se recomienda para linfomas agresivos relacionados con VIH. PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO: LINFOMAS DE 341 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ LINFOCITOS B MUY AGRESIVOS Linfoma de Burkitt/leucemia linfocítica aguda de linfocitos B La terapia intensiva de corta duración forma la estrategia terapéutica básica con intención curativa (tabla 16-12). El tratamiento puede producir síndrome de lisis tumoral, por lo que se debe utilizar profilaxis: alcalinizar la orina con G5A más 100 meq de acetato sódico a una velocidad de 100-150 mL/h, añadir alopurinol, 600 mg/día por vía oral durante dos días y, después, 300 mg/día por vía oral hasta la resolución del síndrome de lisis tumoral. La quimioterapia intensiva tiene capacidad curativa en estos tumores. Hoy se considera que el rituximab es una parte estándar del tratamiento en adultos. Todavía no se ha demostrado que sea útil en niños. En adultos, los estudios aleatorizados no han permitido determinar el tratamiento. El régimen combinado CODOX-M/IVAC estratificado por el riesgo se basa en datos de fase II.5,6 El régimen incluye tres ciclos de CODOX-M en la enfermedad de riesgo bajo (tablas 16-13 a 16-15). (Todos los siguientes: LDH normal, estado funcional de la OMS 0 o 1, estadio I o II de Ann Arbor, y ausencia de masas tumorales ≥10 cm.) En la enfermedad de riesgo elevado (es decir, aquella que no cumple los criterios de riesgo bajo) se utilizan cuatro ciclos de tratamiento alterno con CODOX-M e IVAC. Un abordaje alternativo es el régimen de hiper-CVAD con la adición de rituximab.7 Además, datos de estudios fase II multicéntricos apoyan el DA-EPOCH-R como eficaz en el BL, pero sin la toxicidad más intensiva de los otros regímenes.8 El perfil de toxicidad favorable puede hacer que su uso sea preferible si un paciente dado no puede tolerar una terapia agresiva con dosis intensas, más establecida. No obstante, algunos expertos lo recomiendan para todos los pacientes, en especial los de bajo riesgo, porque parece tener resultado superior con el régimen DA-EPOCH-R. El régimen es el enfoque de un estudio clínico nacional que está cerca de completarse para definir su eficacia en linfoma de Burkitt y en DLBCL positivo para C-MYC. Tratamiento del linfoma de linfocitos B recurrente y resistente al tratamiento Muchos pacientes con NHL precisan tratamiento adicional por recurrencia de la enfermedad o resistencia al tratamiento. Aunque el FL de grados I y II no es curable, la quimioterapia en dosis elevadas seguida por trasplante autólogo mejora la PFS. En los NHL de conducta maligna, cerca de 40%-50% de los pacientes no consiguen la remisión con quimioterapia convencional. El 30%-40% de los que alcanzan una RC tendrán una recurrencia. Estos pacientes se pueden beneficiar de la terapia de rescate (tabla 16-11).3 Tabla 16-11 Regímenes alternativos o de rescate en el linfoma no Hodgkin de comportamiento maligno Quimioterapia combinada Descripción del tratamiento R-EPOCH (con ajuste de la Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1 342 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ dosis)a Etopósido, 50 (mg/m2)/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 250 mg/m2) (Véase la tabla 1616 para pacientes VIH+) Doxorrubicina, 10 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 40 mg/m2) Vincristina, 4 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 1.6 mg/m2 [sin límite de dosis]) Prednisona, 60 mg/m2 por dosis PO cada 12 h durante 5 días, los días 1-5 (dosis total/ciclo = 600 mg/m2) Ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV el día 5 (dosis total/ciclo = 750 mg/m2) Filgrastim, 5 μg/kg/día SC comenzando el día 6; continuar hasta ANC 5 000 células/mm³ La dosis del tratamiento se ajusta según el valor mínimo de los neutrófilos y se repite cada 21 días CHOEPb CHOP con etopósido, 100 mg/m2 IV los días 1, 2 y 3 R-ICE Rituximab, 375 mg/m2 IV 48 h antes del ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 1-3 Etopósido, 100 mg/m2 IV los días 3, 4 y 5 Carboplatino, AUC 5: dosis = 5 × (25 + depuración de creatinina) con un máximo de 800 mg IV el día 4 Ifosfamida, 5 000 mg/m2 mezclado con una cantidad igual de MESNA IV continua durante 24 h el día 4 R-DHAP Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1 Cisplatino, 100 mg/m2 en infusión IV continua durante 24 h el día 1 (dosis total/ ciclo = 100 mg/m2) Citarabina, 2 000 mg/m2 por dosis IV durante 3 h cada 12 h hasta 2 dosis el día 2 (dosis total/ciclo = 4 000 mg/m2) Dexametasona, 40 mg/día PO o IV durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 160 mg/m2) El tratamiento se repite cada 21-28 días R-ESHAP Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1 Etopósido, 40 mg/m2/día durante 1 h IV durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 160 mg/m2) Metilprednisolona, 250-500 mg/día IV durante 5 días, los días 1-5 (dosis total/ciclo = 1 250-2 500 mg) Citarabina, 2 000 mg/m2 IV durante 2 h el día 5 (dosis total/ciclo = 2 000 mg/m2) Cisplatino, 25 mg/m2/día en infusión IV continua durante 4 días, los días 1-4 (dosis total/ciclo = 100 mg/m2) El tratamiento se repite cada 21-28 días R-ACVBP Rituximab, 375 mg/m2 IV el día 1 Doxorrubicina, 75 mg/m2 IV el día 1 Ciclofosfamida, 1 200 mg/m2 por dosis IV el día 1 Vindesina, 2 mg/m2 IV los días 1 y 5 Bleomicina, 10 mg IV los días 1 y 5 Prednisona, 60 mg/m2/día PO los días 1-5 El tratamiento se repite cada 14 días aLas dosis de etopósido, ciclofosfamida y doxorrubicina se pueden aumentar en 20% respecto a la dosis del ciclo previo, si no hay neutropenia absoluta (ANC <500/mm³) ni trombocitopenia (recuento trombocítico <25 000/mm³). bSe han propuesto varios esquemas de aumento de la dosis. 343 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ANC, recuento absoluto de neutrófilos; IV, vía intravenosa; MESNA, 2-mercaptoetanol sulfonatosódico; PO, vía oral; SC, vía subcutánea. Tabla 16-12 Resultado en pacientes con linfoma de Burkitt adultos tratados con el régimen DA- EPOCH- R Número PFS (%) OS (%) VIH+: 20 84 83 VIH−: 57 88 90 Total: 77 87 88 Seguimiento durante una mediana de 25 meses. PFS, supervivencia libre de progresión; OS, supervivencia general. Adaptada de: Dunleavy K, Noy A, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with Burkitt lymphoma: preliminary report of a multicenter prospective phase II study of DA-EPOCH-R. Blood. 2015;126(23):342342. 344 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Principios de la terapia de rescate La terapia de rescate para inducir respuesta después de recaída puede reducir de manera exitosa la carga tumoral lo suficiente como para que la quimioterapia en dosis altas y el ASCT subsiguientes puedan conferir beneficio clínico considerable. Los regímenes de rescate como R-DHAP, R-ESHAP (rituximab, etopósido, metilprednisolona, citarabina y cisplatino) y R-ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) son eficaces, y la elección de cuál aplicar se hace con base en las características del paciente individual. La adición de fármacos dirigidos, como 345 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ ibrutinib (para DLBCL tipo ABC), a esos regímenes puede hacer que éstos sean más eficaces, y beneficiar más a pacientes que presentan enfermedad con recaída. La quimioterapia en dosis elevadas y el ASCT pueden tener capacidad curativa en algunos pacientes cuya enfermedad responde a la quimioterapia de rescate. El ASCT permite alcanzar la supervivencia a largo plazo en hasta 50% de los pacientes con DLBCL recurrente sensible a quimioterapia, y en algunos estudios aleatorizados prospectivos se ha documentado la superioridad del ASCT respecto a la quimioterapia de rescate en el DLBCL recurrente. Los sujetos con mayores probabilidades de beneficiarse de ello son aquellos con un IPI de riesgo bajo. Sin embargo, en la era del rituximab, los que tienen recurrencia después de un tratamiento con rituximab parecen corresponderse con los pacientes con peor pronóstico y, en muchos casos, esto hace que el rescate sea menos útil. El trasplante alogénico aún es un tratamiento en investigación. El SCT no mieloablativo o de intensidad reducida (RIST, reduced intensity stem cell transplantation) intenta ejercer efectos inmunitarios frente al tumor sin el riesgo de la quimioterapia en dosis elevadas. En la mayoría de los casos, esta última no parece superar la resistencia tumoral. La ingeniería del injerto para mejorar el efecto del injerto contra linfoma y para reducir las complicaciones de rechazo inverso sigue siendo un área de investigación activa. En diversos estudios no se ha demostrado de manera constante un efecto intenso del injerto contra linfoma en la mayoría de los pacientes. No se debe excluir de la consideración de un ASCT a los pacientes con infección por VIH bien controlada con NHL recurrente. Consideraciones sobre el tratamiento (sistémico) en el linfoma relacionado con sida En la actual era del cART eficaz para la infección por VIH, la mayoría de los pacientes con linfoma infectados por este virus deben recibir un tratamiento similar al de quienes tienen tumores no relacionados con el virus. Una excepción es que algunos expertos recomiendan profilaxis del SNC en todos los ARL sistémicos (tabla 16-16).9 Es preferible continuar cART durante la quimioterapia, a menos que el manejo de la toxicidad requiera suspender de forma temporal los medicamentos concomitantes (p. ej., en el entorno de toxicidad hepática grave). Los regímenes de cART preferidos cuando se administra tratamiento para linfoma son aquellos sin interacciones considerables entre fármacos o toxicidades clínicas que se superponen. Es mejor que las píldoras combinadas una vez al día, porque contienen reforzadores farmacocinéticos. También se recomienda evitar regímenes que contienen inhibidor de proteasa. Los mejores regímenes actuales comprenden inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa y una combinación de análogos de nucleósido, como dolutegravir/abacavir/lamivudina (solo para pacientes negativos para HLA-B*5701), o dolutegravir/fumarato de disoproxilo de tenofovir/emtricitabina o tenofovir alafenamida/emtricitabina. Estos regímenes se toleran bien y tienden a tener menos interacciones entre fármacos. 346 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ En circunstancias específicas está justificado suspender el cART de forma temporal. Por ejemplo, en un sujeto con linfoma de Burkitt y síndrome de lisis tumoral debe iniciarse terapia definitiva para linfoma de Burkitt, y el cART puede esperar hasta que el estado fisiológico del paciente permita valorar la administración de terapia crónica de por vida para enfermedad por VIH. Linfoma de linfocitos T: principios del tratamiento Los linfomas de linfocitos T tienden a tener valores de PFS y OS menores que los linfomas de linfocitos B de comportamiento maligno. La excepción es el ALCL sistémico, que se encuentra entre los subtipos más curables con tratamiento con doxorrubicina. El brentuximab vedotín está aprobado por la FDA para la ALCL que ha mostrado recaída después de un régimen con múltiples fármacos. Algunos subtipos de linfomas de linfocitos T no tienen potencial de curación y deben tratarse de manera paliativa, como el ATLL y el linfoma anaplásico cutáneo primario. Otros subtipos de linfocitos T, como el linfoma inmunoblástico y el PTL, tienen un potencial curativo bajo con el tratamiento en dosis convencionales y deben ser incluidos en estudios dirigidos a pacientes de alto riesgo. Se dispone de corticoesteroides, fármacos alquilantes y bexaroteno para uso 347 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tópico, los cuales se utilizan a menudo. Además de los tratamientos tópicos, en el CTCL en estadio limitado se utiliza radiación UV, ya sea UVA o UVB, y tratamiento con haz electrónico cutáneo total (TSEBT, total skin electron beam therapy). El psoraleno combinado con radiación UVA (PUVA) se asocia a una tasa de CR >90% y a un intervalo sin enfermedad prolongado en la enfermedad en estadio temprano. En la enfermedad en estadio avanzado, se ha demostrado la actividad del bexaroteno, la denileukina diftitox y, de manera más reciente, inhibidores de la histona desacetilasa (vorinostat y romidepsina han sido autorizados por la FDA para esta indicación en pacientes tratados previamente). La poliquimioterapia sistémica resulta poco útil y se reserva sobre todo para pacientes con enfermedad avanzada que ha recurrido y que no responde a otras intervenciones. La autorización de los inhibidores de la histona desacetilasa en el CTCL tratado previamente ha permitido avances en los abordajes terapéuticos sistémicos. El vorinostat y la romidepsina son fármacos de esta clase con actividad general en el CTCL. En la actualidad hay información de estudios clínicos tempranos respecto a que los inhibidores de punto de control son activos, al menos en algunos subgrupos de linfomas de células T, y este área de investigación permanece activa. Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto El ATLL no se puede curar. Se recomienda terapia inicial con regímenes tipo CHOP. La quimioterapia combinada secuencial seguida por zidovudina con IFN-α puede mejorar la supervivencia. Referencias 1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-2390. 2. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(27):3059-3067. 3. Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al. Rituximab extended schedule or retreatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: eastern cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol. 2014;32(28):3096-3102. 4. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;381(9873):1203-1210. 5. Marcus RE, Davies AJ, Ando K, et al. Obinutuzumab-based induction and maintenance prolongs progression-free survival (PFS) in patients with previously untreated follicular lymphoma: primary results of the randomized phase 3 GALLIUM study. Blood. 2016;128(22):6. 6. Wilson WH, sin-Ho J, Pitcher BN, et al. Phase III randomized study of R-CHOP versus DA-EPOCH-R and molecular analysis of untreated diffuse large B-Cell lymphoma: CALGB/Alliance 50303. Blood. 2016;128(22):469. 7. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al. An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt’s lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol. 2002;13(8):1264-1274. 8. Dunleavy K, Noy A, Abramson JS, et al. Risk-adapted therapy in adults with Burkitt Lymphoma: preliminary report of a multicenter prospective phase II study of DA-EPOCH-R. Blood. 2015;126(23):342. 9. Little RF, Pittaluga S, Grant N, et al. Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood. 2003;101:4653-4659. 348 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ EPIDEMIOLOGÍA En Estados Unidos, en 2016 se diagnosticó un estimado de 30 000 pacientes con mieloma múltiple (MM).1 De acuerdo con el programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), el recuento de prevalencia en ese país fue de 51 930 en 2003,2 y aumentó a 95 688 en 2013.1 Es probable que este incremento se deba a estudios de laboratorio diagnósticos, práctica de pruebas basadas en estudios de imagen y terapéutica disponible mejoradas.3 En consecuencia, las tasas de mortalidad por MM han declinado a un ritmo de 0.8% por año desde 2004 hasta 2013, lo cual es atribuible en su mayor parte a la disponibilidad de nuevos tratamientos.1 Los factores de riesgo causales son edad más avanzada, género masculino, un antecedente familiar de MM y origen africano o no hispano.4,5 La edad mediana en el momento del diagnóstico es de 69 años; la incidencia más alta se observa entre 65-74 años.1 El MM es en extremo raro en personas menores de 30 años de edad, con una frecuencia reportada de 0.02%-0.3%.6,7 En comparación con los euroamericanos, los afroamericanos tienen un incremento de más de dos veces del riesgo de MM, inicio más temprano de la enfermedad y supervivencia mejorada.8,9 La causa putativa exacta del MM aún es elusiva, pero factores de riesgo ambientales, como exposición a plaguicidas y a agente naranja, se han enlazado con una incidencia aumentada de MM; también se ha observado incidencia aumentada en personas que estuvieron expuestas al derrumbe del World Trade Center.10-13 Pese a aspectos biológicos complejos de la enfermedad, las tasas de supervivencia en sujetos con MM han mejorado durante los últimos 15 años en múltiples grupos de edad; el estimado de supervivencia a cinco años (2006-2012) es de 48.5%.1,14 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA 349 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MÚLTIPLE Y TRASTORNOS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS RELACIONADOS Antes de 2014, en las pautas de consenso se estipulaba que para satisfacer el diagnóstico de MM y justificar el inicio de terapia sistémica debía haber daño de órgano terminal, en forma de los criterios “CRAB” (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y enfermedad ósea [bone disease]). En 2014, el International Myeloma Working Group (IMWG) reconoció el beneficio clínico de tratar a los pacientes con MM antes de que ocurrieran síntomas, y actualizó los criterios diagnósticos de MM más allá de los criterios CRAB para incluir tres biomarcadores adicionales en la categoría de incidentes que definen mieloma: plasma-citosis ≥60% en la médula ósea, proporción entre cadena ligera libre sérica afectada/no afectada ≥100, con una cadena ligera libre en el suero afectada >100 mg/dL, o >1 lesión focal identificada en imágenes de resonancia magnética (IRM).15 Cada uno de estos marcadores confiere un riesgo de aproximadamente 80% de progresión a MM sintomático en el transcurso de dos años. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE IMPORTANCIA INDETERMINADA Y MIELOMA QUIESCENTE El MM va precedido consistentemente por estados mórbidos precursores asintomáticos, sea gammapatía monoclonal de importancia desconocida (MGUS, monoclonal gammopathy of unknown significance) o MM quiescente (SMM, smoldering MM) (tabla 17-1).16 El riesgo anual de transformación de MGUS a MM es de 0.5%-1%17-19 por año, y de SMM a MM, de 10% para el primer año, con declinación a partir de entonces.20 La mayoría de los pacientes con MGUS y SMM no progresan a MM, y el manejo clínico se fundamenta en la vigilancia sistemática con interrogatorio, examen físico y análisis de laboratorio (tabla 17-2).21 En modelos de riesgo con el uso de los biomarcadores disponibles, los pacientes con SMM de alto riesgo tienen un riesgo aumentado de progresión, de 72%-76% a cinco años.22,23 En un estudio clínico fase III aleatorizado realizado por Mateos y colaboradores, se comparó el tratamiento con lenalidomida/dexametasona con tratamiento nulo en 119 pacientes con SMM de alto riesgo, y se encontró que los pacientes que recibieron la farmacoterapia tuvieron un tiempo retrasado hasta la progresión (mediana no alcanzada contra 21 meses; razón de riesgos [HR, hazard ratio] para progresión = 0.18 [P < 0.001]) y tasas de supervivencia general (OS, overall survival) a tres años mejorada (94% contra 80%; HR para muerte = 0.31 [P = 0.03]).24 Hay estudios clínicos en proceso para confirmar estos resultados, y las recomendaciones de consenso actuales son ofrecer tratamiento a pacientes con SMM de alto riesgo únicamente en estudios de intervención clínicos. 350 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ MIELOMA MÚLTIPLE Aspectos fisiopatológicos y genéticos Con base en estudios clave que sirven como punto de referencia, se han identificado varias mutaciones genéticas recurrentes en el MM, entre ellas KRAS, NRAS, TP53, BRAF y otras.25,26 Es importante que la enfermedad MM de un individuo puede ser heterogénea desde el punto de vista clonal, y estar constituida de diferentes poblaciones de subgrupo clonal con composiciones variables de mutaciones.27 Como se mencionó, el MM surge a partir de MGUS y SMM; sin embargo, con base en estudios más pequeños, no hay mutaciones identificables únicas asociadas con la progresión de enfermedad precursora temprana a MM sintomático.28,29 En un estudio prospectivo, en el cual pacientes con SMM de alto riesgo recibieron tratamiento basado en carfilzomib, Mailankody y colaboradores llevaron a cabo la secuenciación del exoma entero en muestras de células plasmáticas de la médula ósea CD138 antes del tratamiento, basales, en pacientes con SMM de alto riesgo y con MM recién diagnosticado; no encontraron disimilitud de la frecuencia de mutaciones, sino diferentes tipos de mutaciones o patrones involucrados.30 Es necesario efectuar más estudios para confirmar estos datos. Evaluación inicial Interrogatorio y examen físico. Biometría hemática completa con recuento diferencial. Nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen)/creatinina, electrolitos, albúmina y calcio. Lactato deshidrogenasa (LDH) y microglobulina β2 sérica. Inmunoglobulinas cuantitativas séricas, electroforesis de proteína con inmunofijación y valoración de cadena ligera libre. Orina de 24 h para proteína total y electroforesis de proteína con inmunofijación. Estudio óseo o tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, positron emission tomography), tomografía computarizada (TC) o imagen por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo o TC con dosis baja de todo el cuerpo. Aspirado y biopsia de médula ósea unilateral con estudio inmunohistoquímico, estudio citogenético o hibridación in situ fluorescente (FISH, fluorescence in situ hybridization) (que evalúan para hiperdiploidía de cromosomas de número impar, del 13, del 17p, t(4;14), t(14;16), t(11;14) y amplificación de 1q21), y citometría de flujo si está disponible (que evalúa marcadores de células plasmáticas aberrantes). Posiblemente útil: densitometría ósea; biopsia de tejido de plasmacitoma, viscosidad sérica, proliferación de células plasmáticas, estudio con rojo Congo y de amiloidosis, reordenamiento de cadena pesada o ligera o ambas, para clonalidad de célula B, tipificación de antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen). 351 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ 352 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Estadificación En 2005, el International Staging System (ISS) definió tres estadios del MM: estadio I: 1) microglobulina β2 <3.5 mg/dL, y albúmina ≥3.5 g/dL; 2) estadio II: ni estadio I ni III, y 3) estadio III: microglobulina β2 >5.5 mg/L y cualquier concentración de albúmina.31 El ISS se actualizó en 2015, después del análisis de datos de más de 4 000 pacientes y 11 estudios, incluidos regímenes con fármacos en su mayor parte nuevos (tabla 17-3).32 El R-ISS incorporó anormalidades en la FISH y parámetros de la LDH en los estadios del ISS ya existentes. Criterios de respuesta Durante las dos décadas anteriores, el surgimiento de nuevas terapias antimieloma altamente eficaces ha dado lugar a tasas más altas de respuestas profundas, que se definen como respuesta completa (CR, complete response/CR estricta (sCR, stringent CR) y negatividad para enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease).33 Las categorías de respuesta establecidas por el Standard International Myeloma Workshop Consensus Panel34 son enfermedad progresiva (PD, progressive disease), enfermedad estable (SD, stable disease), respuesta parcial (PR, partial response), respuesta parcial muy buena (VGPR, very good partial response), CR y sCR. Empero, los límites de marcadores de enfermedad convencionales, como inmunofijación/electroforesis de suero y orina, han desafiado la habilidad para 353 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ cuantificar con precisión la profundidad de la respuesta. Un esfuerzo por caracterizar más la MRD en el MM ha producido dos enfoques metodológicos principales, la citometría de flujo multiparamétrica (MFC, multiparametric flow cytometry) y la secuenciación molecular de última generación (NGS, next-generation molecular sequencing; tabla 17-4).35 En el método de MFC (dos tubos de ocho colores o un tubo de 10 colores) se usa una estrategia de compuerta sobre células mononucleares de la médula ósea para identificar una población de células plasmáticas aberrantes clonales (requerimiento mínimo >5 000 000 de células para alcanzar una detección de sensibilidad ≥1 en 105 células).35 La técnica de NGS se fundamenta en la secuenciación basal (antes del tratamiento) del locus de gen que codifica la inmunoglobulina de célula plasmática clonal de interés (reordenamientos del gen que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina [IGH, immunoglobulin heavy chain] y del gen que codifica la cadena ligera k de inmunoglobulina [IGK, immunoglobulin k]), y detección de la secuencia del gen que codifica la inmunoglobulina específica para tumor (la recombinación VDJ única) de interés en muestras tratadas subsiguientes (se requiere una valoración validada con una detección de sensibilidad al menos ≥1 en 105 células; valoraciones de Adaptive Biotechnologies e Invivoscribe disponibles en el mercado proporcionan una detección con sensibilidad ≥1 en 106 células). Se anticipa que las plataformas de NGS seguirán en evolución y quizá se conviertan en el estándar para vigilancia. En la actualidad, ambas técnicas son aceptadas para evaluar MRD y se han validado en múltiples plataformas de tratamiento, donde el logro de negatividad para MRD se ha asociado con mejoría significativa de los resultados clínicos.36-39 En dos estudios de metanálisis independientes se demostró que la negatividad para MRD se asoció a supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free survival) (HR = 0.41-0.35) y OS (0.570.48) favorables.40,41 Tabla 17-3 Sistema de estadificación internacional revisado (R-ISS) Tasas de supervivencia general a 5 años (%) R-ISS Características Estadio I Estadio I del ISSb CA no de alto riesgob LDH normal 82 Estadio II Estadio I o III no R-ISSa 62 Estadio III Estadio III ISSa, y cualquiera de los que siguen: CA de alto riesgob o LDH altac 40 a ISS: estadio I, microglobulina β2 <3.5 mg/L y albumina ≥3.5 g/dL; estadio II, ni estadio I ni estadio III, y estadio III, microglobulina β2 >5.5 mg/L y cualquier concentración de albúmina. b Riesgo alto definido como del (17p), t(4;14) o t(14;16). c Mayor que el limite normal superior de laboratorio. CA, anormalidades cromosómicas en las que se usa hibridación in situ fluorescente en interfase; ISS, Sistema 354 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ de estadificación internacional; LDH, lactato deshidrogenasa. Tomada de: Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: a report from international myeloma working group. J Clin Oncol. 2015;33(26):2863-2869. Abordaje de mieloma múltiple recién diagnosticado Una vez que se ha establecido un diagnóstico de MM, el método general para el manejo comprende considerar factores médicos y psicosociales cuando se selecciona un régimen de tratamiento apropiado para el paciente individual. Todos los pacientes deben valorarse para idoneidad a trasplante autólogo de células progenitoras (ASCT, autologous stem cell transplant) durante las etapas tempranas de la selección del régimen de tratamiento. En Estados Unidos, la edad no es un determinante único de la elegibilidad para trasplante, los factores importantes más bien son la buena forma física, la fragilidad, las comorbilidades, el deseo de ser objeto de trasplante y redes de apoyo. Para pacientes elegibles para trasplante, en general se recomienda que las células progenitoras se recolecten después de cuatro ciclos de terapia inicial, debido a la toxicidad potencial para estas células que puede asociarse a la exposición continua a ciertas clases de terapia (lenalidomida).42 La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha establecido varios regímenes primarios para MM recién diagnosticado (tabla 17-5) en entornos tanto de trasplante como sin trasplante.43 Tiene importancia que en varios estudios se ha mostrado el beneficio de regímenes con tres fármacos, en comparación con aquellos con dos, cuando se consideran respuestas mejoradas, criterios de valoración clínicos y ausencia de toxicidad tanto en pacientes que nunca han recibido tratamiento como en quienes han presentado recaída/resistencia al tratamiento.44-46 Para individuos que no se encuentran en buena forma física y son frágiles, los médicos pueden considerar reducciones de la dosis de los regímenes con tres o con dos fármacos, si se considera apropiado en clínica. Cuando se selecciona un régimen inicial, el número de fármacos no es la única decisión crucial; más bien, se debe tomar en consideración las comorbilidades actuales, la facilidad de administración, disponibilidad en el país y el equilibrio entre eficacia y toxicidad. Para tratamiento inicial, el panel de la NCCN recomienda fármacos nuevos, entre ellos bortezomib, lenalidomida y ciclofosfamida, en lugar de elegir otros más antiguos (melfalán, talidomida, vincristina, doxorrubicina), respecto a los cuales los datos están desactualizados.43 Por ejemplo, en el estudio Frontline Investigation of Revlimid and Dexamethasone versus Standard Thalidomide (FIRST) (n = 1 623 pacientes), la lenalidomida/dexametasona continua en comparación con lenalidomida/dexametasona × 18 ciclos y melfalán/talidomida/prednisona, mostró superioridad en cuanto a la PFS (25.5 contra 20.7 contra 21.2 meses, HR = 0.72 y 0.70, respectivamente) y OS a cuatro años (59% contra 56% contra 4%, respectivamente).47 Tabla 17-4 Criterios de respuesta del IMWG Categorías de respuesta estándar Recaída clínica Uno o más de los criterios siguientes: Enfermedad en empeoramiento o disfunción de órgano terminal relacionada con neoplasia de células plasmáticas 355 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Hipercalcemia (11 mg/dL) Decremento de la hemoglobina ≥2 g/dL Aumento de la creatinina sérica ≥2 mg/dL desde el inicio de la terapia Hiperviscosidad Recaída desde respuesta completa Uno o más de los criterios siguientes: Reaparición de proteína M en suero u orina mediante inmunofijación o electroforesis Aparición de ≥5% de células plasmáticas clonales Signos de recaída clínica Recaída desde MRD negativa Uno o más de los criterios siguientes: Pérdida del estado negativo en cuanto a MRD (evidencia de células plasmáticas clonales en la MFC o NGS, o estudios de imagen con resultados positivos) Reaparición de proteína M en el suero o la orina mediante inmunofijación o electroforesis Aparición de ≥5% de células plasmáticas clonales Signos de recaída clínica Enfermedad progresiva Uno o más de los criterios siguientes: Aumento de 25% desde el valor de respuesta confirmado más bajo en uno o más de los siguientes: Proteína M sérica (el incremento absoluto debe ser ≥0.5 g/dL) Incremento de la proteína M sérica ≥1 g/dL (si el componente M más bajo fue ≥5 g/dL) Proteína M urinaria (el incremento absoluto debe ser ≥200 mg/24 h) Pacientes sin proteína M: Diferencia entre concentraciones de FLC afectadas y no afectadas (el incremento absoluto debe ser ≥10 mg/dL) Pacientes sin proteína M y concentración de FLC afectada: Porcentaje de células de la médula ósea independientemente del estado basal (el incremento absoluto debe ser ≥10%) Aparición de lesión nueva Incremento ≥50% desde el punto más bajo de la SPD de >1 lesión Incremento ≥50% del diámetro más largo de una lesión previa en >1 cm en el eje corto Incremento ≥50% en 50% de las células plasmáticas circulantes (mínimo 200 μL) si ésta es únicamente enfermedad medible Enfermedad estable No se satisfacen los criterios para respuesta completa, respuesta parcial muy buena, respuesta mínima, respuesta parcial o enfermedad progresiva Respuesta mínima Suero: reducción ≥25% pero ≤49% de la proteína M en el suero Orina: reducción ≥50% pero ≤89% de la proteína M en la orina Si están presentes en la basal, reducción ≥50% de plasmacitomas de tejido blando Respuesta parcial Suero: reducción ≥50% pero ≤89% de la proteína M sérica Orina: reducción ≥90% de la proteína M urinaria o <200 mg/24 h Si no son medibles en el suero o la orina, reducción ≥50% de la diferencia de FLC afectada y no afectada Si no son medibles en el suero o la orina, y las FLC no son medibles, reducción ≥50% del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea (si la basal es ≥30%) Si están presentes en la basal, reducción ≥50% de plasmacitomas de tejido blando Respuesta parcial muy buena Detectable en suero y orina mediante inmunofijación pero no 356 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ electroforesis, o reducción ≥90% de la proteína M sérica y la proteína M urinaria <100 mg/24 h Respuesta completa Inmunofijación negativa de suero y orina Desaparición de cualquier plasmacitoma de tejido blando <5% de células plasmáticas en la médula ósea Respuesta completa estricta Definición de respuesta antes mencionada completa, y Proporción FLC normal Ausencia de células plasmáticas clonales mediante estudio inmunohistoquímico o citometría de flujo (proporción K/L ≤4:1 o ≥1:2 para pacientes κ y λ, respectivamente, después de contar 100 células) Categorías de enfermedad residual mínima “MFC” negativa para MRD Ausencia de células plasmáticas clonales fenotípicamente anormales detectables mediante NGF o aspirado de médula ósea con el uso del EuroFlow o equivalente estándar, con sensibilidad mínima de 1 en 105 células nucleadas o más alta “NGS” negativa para MRD Falta de firma clonal de células plasmáticas en la cual la presencia del clon es <2 lecturas de secuenciación idénticas obtenidas después de secuenciar el aspirado de médula ósea, con una sensibilidad mínima de plataforma (comercial o de otro tipo) de 1 en 105 células nucleadas o más alta Estudios de imagen adicionales negativos para MRD Negatividad para MRD mediante MFC o NGS más desaparición de todas las áreas de captación aumentada de trazador que se encontraron en la PET/TC basal o en una precedente, o decremento a menos de los SUV en el fondo común de sangre mediastínico, o decremento menor que el tejido normal circundante Negativa para MRD sostenida Negatividad para MRD en la médula ósea (por medio de NGS o MFC) y mediante estudios de imágenes, mínimo confirmado de un año de separación FLC, cadena ligera libre; IMWG, International Myeloma Working Group; proteína M, proteína monoclonal; MFC, citometría de flujo multiparamétrica; SUV, valores estandarizados de captación; MRD, enfermedad residual mínima; NGF, citometría de flujo de última generación; NGS, secuenciación de última generación; SPD, suma de diámetros perpendiculares. Datos tomados de: Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al.; International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood. 2011;117(18):4691-4695; y Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346. Bortezomib El bortezomib es un inhibidor de proteasoma reversible, de primera generación, que interrumpe la capacidad de la célula para degradar productos proteínicos, lo que da por resultado muerte del tumor de mieloma. El bortezomib puede administrarse en programas de dosificación semanal (dosis inicial = 1.5 mg/m2) o dos veces a la semana (dosis inicial = 1.3 mg/m2), como inyecciones por vía intravenosa o subcutánea. Los efectos secundarios habituales son neuropatía periférica, toxicidad gastrointestinal, reactivación de herpes zóster y trombocitopenia. Los estudios demuestran que la dosificación semanal y subcutánea de bortezomib da por resultado tasas de neuropatía periférica menores, lo que permite tolerabilidad aumentada y resultados en cuanto a eficacia no inferiores.48,49 La inclusión de bortezomib en 357 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ combinación con otros fármacos para MM recién diagnosticado se ha establecido bien, y se favorece ante todo en pacientes con mutaciones genéticas de alto riesgo e insuficiencia renal asociada con enfermedad.50-53 En fecha más reciente, el régimen con tres fármacos —bortezomib, lenalidomida y dexametasona—demostró una mejoría importante de beneficio clínico en un estudio fase III aleatorizado (Southwest Oncology Group [SWOG] S0777), en comparación con la lenalidomida y la dexametasona sola (mejoras de 13 y 11 meses de la PFS y la OS, respectivamente). Carfilzomib El carfilzomib es un inhibidor de proteasoma irreversible que actúa sobre el dominio quimotripsina del complejo de proteasoma. Está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), de Estados Unidos, para el tratamiento de MM recidivante/resistente a tratamiento, para pacientes que recibieron uno o más tratamientos previos, y se administra como infusiones intravenosas dos veces por semana; las dosis varían de 20/27-20/56 mg/m2. Los efectos secundarios habituales son astenia, disminución de los recuentos en la biometría hemática y toxicidad gastrointestinal (GI)/hepática, mientras que los efectos secundarios graves, pero infrecuentes, son toxicidades cardiacas e insuficiencia renal aguda. En el estudio ASPIRE fase III (n = 792), la terapia con carfilzomib, lenalidomida, dexametasona (CRd) mostró PFS y calidad de vida mejoradas en comparación con bortezomib, lenalidomida, dexametasona (RVd) en pacientes con MM recidivante (PFS mediana = 26.3 contra 17.6 meses, P = 0.0001).54,55 Con base en estudios de CRd fase I/II previos, en los cuales se alcanzaron tasas altas de negatividad para MRD (37%-62%) en pacientes con MM recién diagnosticado, en un estudio fase III del Eastern Cooperative Oncology Group, que se encuentra en proceso, se está comparando el CRd con el RVd en pacientes que nunca habían recibido tratamiento (NCT01863550).56,57 Lenalidomida La lenalidomida es un fármaco imida inmunomodulador (IMiD, immunomodulatory imide drug) cuyo mecanismo de acción comprende la unión a cereblón, una proteína que regula la degradación de dos miembros de la familia Ikaros importante para el desarrollo y la diferenciación de células linfoides, Ikaros (IKZF1) y Aiolos (IKZF3).58 Se administra por vía oral, en dosis diarias que varían de 5-25 mg. Los efectos secundarios son astenia, citopenias, exantema, diarrea y riesgo aumentado de tromboembolia. La lenalidomida se ha combinado con dexametasona sola59 o con otros inhibidores de proteasoma y dexametasona para el tratamiento inicial de MM (tabla 17-5). Trasplante Como se mencionó, para los pacientes elegibles para ASCT, las células progenitoras deben recolectarse después de cuatro ciclos de quimioterapia primaria de inducción. Dada la eficacia de la terapia combinada moderna, persisten las controversias 358 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ respecto a la cronología del método de ASCT temprano en comparación con el retardado, y en la actualidad se evalúa en el estudio del Intergroupe Francophone du Myelome/Dana-Farber Cancer Institute (IFM/DFCI). En un análisis actualizado del estudio del IFM, efectuado en la reunión de 2015 de la American Society of Hematology (ASH), los pacientes que recibieron ASCT temprano después de terapia con RVd alcanzaron CR (58% contra 46%, P < 0.01) y PFS a tres años (61% contra 48%, P < 0.0002) más altas, sin diferencia de la OS a tres años, en comparación con el grupo que recibió quimioterapia continua con RVd, y tasa más alta de muertes debidas a toxicidad.66 Es importante que todavía no se han reportado los resultados del estudio del DFCI. En otros estudios aleatorizados en los que se intenta establecer la cronología del ASCT no se han usado los regímenes de terapia nuevos característicos utilizados en Estados Unidos, que quizá no son relevantes para la población. El papel del ASCT en tándem no está claro, y requiere mayor investigación. En estudios previos se ha demostrado que un subgrupo de pacientes que no alcanza una CR o VGPR después del primer trasplante puede obtener beneficio a partir de un segundo ASCT.67,68 No obstante, los resultados recientes del estudio StaMINA se presentaron en la reunión anual de la ASH de 2016, y no demostraron disimilitudes de la PFS o de la OS entre un segundo ASCT, consolidación de RVd o mantenimiento con lenalidomida.69 En un segundo estudio fase III aleatorizado, el EMN02/HO95 MM Trial, se mostró que el ASCT en tándem mejoró la PFS sobre el ASCT único después de inducción con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona.70 Mantenimiento Después de la terapia de inducción/consolidación o ASCT, se puede considerar la terapia de mantenimiento e iniciar con un objetivo de prolongar la durabilidad de la respuesta. Si bien se han probado varias terapéuticas diferentes en el entorno de mantenimiento, el agente que ha mostrado beneficio clínico más exitoso es la lenalidomida por vía oral. En tres estudios aleatorizados fase III (dos después de ASCT, uno después de inducción sin trasplante, con mediana de seguimiento de 3034 meses), se demostró una mejoría de la PFS mediana entre los pacientes que recibieron mantenimiento con lenalidomida, en comparación con aquellos sin mantenimiento (IFM 2005-02: 41 contra 21 meses,71 P < 0.001; Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 1001104: 46 contra 27 meses P < 0.00172; MM-015: 31 contra 14 meses, P < 0.00173). Cabe hacer notar que hubo un riesgo aumentado de enfermedades malignas primarias secundarias en pacientes que recibieron mantenimiento con lenalidomida. Si bien el mecanismo aún no se comprende del todo, el análisis subsiguiente sugiere que el riesgo de enfermedad maligna secundaria parece estar aumentado en pacientes expuestos a terapia de alquilación, como inducción con melfalán o ASCT.74 Por último, el bortezomib también se ha establecido en el entorno de mantenimiento, y algunos estudios sugieren que en pacientes con anormalidades cromosómicas de alto riesgo el beneficio es extremo, en comparación con otras estrategias de mantenimiento.51,75 359 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Tabla 17-5 Regímenes primarios para el tratamiento de MM Régimen Efectos secundarios Referencias Neuropatía, citopenias, riesgo de TEV, hiperglucemia, astenia, insomnio Neuropatía, neutropenia, hiperglucemia, astenia, insomnio Neuropatía, citopenias, hiperglucemia, astenia, insomnio Citopenias, toxicidad cardiaca, estreñimiento, astenia, hiperglucemia, exantema Trastornos cutáneos, neutropenia, trombocitopenia, neuropatía Neuropatía, citopenias, hiperglucemia, astenia Neuropatía, citopenias, hiperglucemia, astenia, insomnio Exantema, neutropenia, trombocitopenia, astenia, riesgo de TEV Infecciones, mucositis, disminución de los recuentos sanguíneos, pérdida de pelo 45, 53, 61, 78 61, 62, 78, 79 52 57, 58 80 46, 63, 64, 81, 82 51 48,60 Neuropatía, citopenias, riesgo de TEV, hiperglucemia, astenia, insomnio Exantema, neutropenia, trombocitopenia, astenia, riesgo de TEV Notas: incluye profilaxis de TEV. Tratar de incluir agente 3d Neuropatía, neutropenia, hiperglucemia, astenia, insomnio Citopenias, toxicidad cardiaca, estreñimiento, astenia, 45,53,78 78, 79 57,58 66,83 65 Trasplante Bortezomib Lenalidomida Dexametasona Bortezomib Ciclofosfamida Dexametasona Bortezomib Doxorrubicina Dexametasona Carfilzomib Lenalidomida Dexametasona Ixazomib Lenalidomida Dexametasona Bortezomib Talidomida Dexametasona Bortezomib Dexametasona Lenalidomida Dexametasona Bortezomib/talidomida/cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida Etopósido/dexametasona (VTD-PACE) Sin trasplante Bortezomib Lenalidomida Dexametasona Lenalidomida Dexametasona Bortezomib Ciclofosfamida Dexametasona Carfilzomib Lenalidomida Dexametasona Carfilzomib Ciclofosfamida Dexametasona Ixazomib Lenalidomida Dexametasona 360 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ hiperglucemia, exantema Neutropenia, toxicidad cardiopulmonar Trastornos cutáneos, neutropenia, trombocitopenia, neuropatía Neuropatía, citopenias, hiperglucemia, astenia, insomnio Bortezomib Dexametasona NCCN, National Comprehensive Cancer Network; SE, efectos secundarios; TE, elegible para trasplante; TI, inelegible para trasplante; TEV, tromboembolia venosa. Adaptada, con autorización, de: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name V.3.2018. © 2017 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Todos los derechos reservados. Las NCCN Guidelines® e ilustraciones que aparecen aquí no pueden reproducirse de cualquier manera para cualquier propósito, sin la autorización por escrito expresa de la NCCN. Para ver la versión más reciente y completa de las NCCN Guidelines, visite en línea NCCN.org. Las pautas de la NCCN son una obra en progreso que puede refinarse tan a menudo como queden disponibles nuevos datos importantes. La NCCN no da garantías de cualquier clase, en absoluto, respecto a su contenido, uso o aplicación, y recusa cualquier responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier manera. Terapia de rescate Durante los últimos 5-10 años se han desarrollado varios fármacos nuevos cuya aprobación permite expandir el arsenal terapéutico contra MM. Muchos de estos fármacos tienen mecanismos de acción singulares en comparación con terapias citotóxicas más tradicionales y las clases inhibidor de proteasoma e IMiD. La diversa gama de acciones mecánicas permite combinaciones sinérgicas con perfiles de toxicidad que no se superponen (tabla 17-6). Al seleccionar un régimen de rescate, los médicos deben considerar el grado de agresividad de una recaída, enfermedades prexistentes y toxicidades. Los pacientes con MM que presentan recaída/resistencia al tratamiento también pueden ser candidatos idóneos para un estudio clínico. Los fármacos previamente usados o un segundo ASCT pueden volver a considerarse, en especial si la duración de la remisión por el régimen original fue óptima y mayor a un año. Pomalidomida La pomalidomida es un análogo de la talidomida que se administra a diario por vía oral; las dosis varían de 1-4 mg, y está aprobada para pacientes que han recibido dos o más líneas de terapia previas (incluso lenalidomida y dexametasona) y progresión de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores a la última terapia. En un estudio fase II aleatorizado multicéntrico (n = 221), pomalidomida y dexametasona (Pd) se compararon con pomalidomida sola; 29% de los casos mostraron una PR igual o mayor en el grupo que recibió Pd.76 Cabe hacer notar que la población tratada tenía una mediana de cinco líneas de tratamiento previas, y la refractariedad a la lenalidomida o la resistencia a la lenalidomida/bortezomib no tuvo repercusiones sobre el resultado clínico. En el estudio fase III MM-003, la Pd se comparó con dexametasona sola, y la PFS fue de 4.0 contra 1.9 meses (P < 0.0001), 361 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ respectivamente.77 En varios estudios más se ha investigado la pomalidomida en combinación con bortezomib, carfilzomib, ixazomib, ciclofosfamida y anticuerpos monoclonales. Ixazomib El ixazomib es un inhibidor de la proteasoma reversible oral, y es el primero en su clase aprobado por la FDA en 2015 para uso en MM recidivante/resistente a tratamiento en pacientes con al menos un episodio de otra terapia previa. Se administra en dosis iniciales de 4 mg semanalmente, y combinado con lenalidomida y dexametasona. En el estudio Tourmaline-MM1 (n = 722), la PFS mediana fue más prolongada en el grupo tratado con ixazomib, lenalidomida y dexametasona, en comparación con el que recibió placebo, lenalidomida y dexametasona (20.6 contra 14.7 meses, P = 0.01).78 Panobinostat El panobinostat es un inhibidor de la pan-desacetilasa, y está aprobado para pacientes con MM con al menos dos líneas de terapia previas, incluso bortezomib e IMiD. Se administra por vía oral; la dosis inicial es de 20 mg tres veces al día por semana. Los efectos secundarios habituales son diarrea, vómito, apetito disminuido y citopenias. En un estudio fase II de un solo grupo, PANORAMA-2, los pacientes que presentaron recaída y fueron resistentes al bortezomib (n = 55) recibieron tratamiento con panobinostat, bortezomib y dexametasona, y se observó una tasa de respuesta de 34.5% con igual o mayor PR.79 Sin embargo, con toxicidad importante y una advertencia de recuadro negro, el tratamiento con panobinostat debe reservarse para pacientes que son resistentes a IMiD e inhibidores de proteasoma, y que quizá no son idóneos para tratamiento con las proteínas monoclonales más nuevas. Daratumumab El daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 aprobado para el tratamiento de MM como monoterapia en pacientes que han recibido tres o más líneas de terapia previas o aquellos con refractariedad doble a PI e IMiD; además, está aprobado en combinación con lenalidomida o bortezomib para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido una terapia previa. El tratamiento inicia con infusiones semanales en 16 mg/kg. Los efectos secundarios más frecuentes son reacciones a la infusión, astenia, trombocitopenia y anemia. Es importante tomar en cuenta que deben hacerse dos consideraciones prácticas cuando se realizan pruebas de laboratorio en pacientes que reciben daratumumab. El antígeno CD38 se expresa sobre eritrocitos, y para los pacientes que reciben transfusiones de eritrocitos, el daratumumab puede interferir con las pruebas sanguíneas de compatibilidad y dar un resultado falso positivo en la prueba de Coombs indirecta. Además, el daratumumab puede comigrar con la banda monoclonal en la electroforesis de proteínas séricas, lo cual da por resultado una sobrestimación pequeña de la proteína m. En el estudio Pollux (n = 569), el daratumumab se combinó con lenalidomida y dexametasona (DRd), y se comparó con estas dos últimas. El grupo tratado con DRd dio una tasa de 362 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ PFS a 12 meses de 83.2%, en comparación con 60.1% en el grupo testigo (HR para progresión o muerte = 0.37 [P < 0.001]). Cabe hacer notar que el grupo tratado con DRd alcanzó una tasa de CR superior a 43%; cerca de 23% obtuvo negatividad para MRD.80 La combinación de daratumumab, bortezomib y dexametasona se evaluó en el estudio Castor, fase III (n = 498), y se comparó con el bortezomib y la dexametasona. El grupo que recibió daratumumab mostró tasas más altas de CR (19.2% contra 9.0%, P = 0.001) y PFS a 12 meses (60.7% contra 26.9%).81 Tabla 17-6 Regímenes para MM previamente tratado Regímenes preferidos Terapia de inducción repetida (si la recaída >6 meses) Bortezomib/lenalidomida/dexametasona Carfilzomib/dexametasona Carfilzomib/lenalidomida/dexametasona Daratumumab/lenalidomida/dexametasona Daratumumab/bortezomib/dexametasona Elotuzumab/lenalidomida/dexametasona Ixazomib/lenalidomida/dexametasona Otros regímenes recomendados Bendamustina/bortezomib/dexametasona Bendamustina/lenalidomida/dexametasona Bortezomib/doxorrubicina liposomal Bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona Carfilzomib/ciclofosfamida/dexametasona Carfilzomib/dexametasona (semanal) Lenalidomida/ciclofosfamida/dexametasona Bortezomib/dexametasona Daratumumab Daratumumab/pomalidomida/dexametasona Elotuzumab/bortezomib/dexametasona Ixazomib/dexametasona Ixazomib/pomalidomida/dexametasona Lenalidomida/dexametasona Panobinostat/carfilzomib Panobinostat/bortezomib/dexametasona Pomalidomida/dexametasona Pomalidomida/bortezomib/dexametasona Pomalidomida/carfilzomib/dexametasona Pomalidomida/ciclofosfamida/dexametasona Útil en ciertas circunstancias Dexametasona/ciclofosfamida/etopósido/cisplatino (DCEP) Bortezomib/talidomida/dexametasona/cisplatino/doxorrubicina (adriamicina)/ciclofosfamida/etopósido (VTD-PACE) Ciclofosfamida en dosis altas MM, mieloma múltiple. Adaptada, con autorización, de: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name V.3.2018. © 2017 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Todos los derechos reservados. Las NCCN Guidelines® e ilustraciones que aparecen aquí no pueden reproducirse de cualquier manera para cualquier propósito, sin la autorización por escrito expresa de la NCCN. Para ver la versión más reciente y completa de las NCCN Guidelines, visite en línea NCCN.org. Las pautas de la NCCN son una obra 363 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ en progreso que puede refinarse tan a menudo como queden disponibles nuevos datos importantes. La NCCN no da garantías de cualquier clase, en absoluto, respecto a su contenido, uso o aplicación, y recusa cualquier responsabilidad por su aplicación o uso de cualquier manera. Elotuzumab El elotuzumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a SLAMF7 o CS-1, un antígeno glucoproteína expresado sobre linfocitos citolíticos naturales y plasmáticos. Está aprobado para el tratamiento de pacientes con MM que han recibido 1-3 líneas de terapia. Las dosis iniciales empiezan en 10 mg/kg semanalmente durante los primeros dos ciclos, y a continuación, cada dos semanas. El fármaco se administra con lenalidomida y dexametasona, porque su actividad por sí solo es mínima. De modo similar al daratumumab, el elotuzumab puede interferir con los resultados de la electroforesis de proteína. En el estudio ELOQUENT-2 (n = 646) se demostró una PFS mediana mejorada en el grupo tratado con lenalidomida y dexametasona combinadas con elotuzumab, en comparación con lenalidomida y dexametasona solas (19.4 contra 14.9 meses, P < 0.001).82 RESUMEN En el transcurso de los últimos dos decenios, los avances en el diagnóstico y la terapéutica han mejorado mucho los resultados clínicos para pacientes con MM, lo cual ha llevado a un cambio de paradigma en el manejo de la enfermedad. En el pasado, las reglas más antiguas sugerían que se debía esperar a que los pacientes presentaran daño de órgano terminal CRAB sintomático antes de considerar terapia. Los criterios diagnósticos de MM han pasado por una “restructuración de su clasificación”, la cual reconoce que los pacientes con MM temprano con características definidas de biomarcador de alto riesgo pueden beneficiarse del tratamiento (antes de la aparición real de síntomas). En otras fronteras de investigación, los esfuerzos se han centrado en caracterizar la evolución natural del MM con base en mutaciones genéticas y herramientas diagnósticas avanzadas, al medir MRD baja. En el área terapéutica, se han aprobado diferentes clases mecánicas de fármacos que están expandiendo el arsenal más allá de los inhibidores de proteasoma e IMiD, a otras vías. El elotuzumab y el daratumumab son los primeros anticuerpos monoclonales aprobados para MM, lo que ha dado lugar a una nueva manera de establecer al MM como objetivo, mientras que en estudios clínicos en proceso se investiga el bloqueo de punto de control inmune y células CAR-T para desencadenar una mejor respuesta basada en mecanismos inmunitarios contra MM. Varias preguntas quedan sin responder, incluso el desarrollo de nuevos inhibidores de vía, el papel del trasplante en la terapéutica moderna y la secuenciación o cronología de regímenes aprobados. Estas preguntas se abordan en estudios clínicos de investigación que se encuentran en proceso. Referencias 1. SEER Stat Fact Sheets: Myeloma. 2016. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html 2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: 364 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ National Cancer Institute; 2013. 3. Turesson I, Velez R, Kristinsson SY, et al. 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TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS AUTÓLOGO El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas autólogo (auto-HSCT) se desarrolló para superar la toxicidad hematopoyética mortal asociada con la quimioterapia en dosis elevadas utilizada para tratar neoplasias sensibles.1,2 Se ha establecido con claridad la utilidad del auto-HSCT en el tratamiento del mieloma múltiple y del linfoma no Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma) de comportamiento maligno. El entusiasmo inicial por este abordaje en tumores sólidos, como los cánceres de mama, ovario y pulmón metastásicos, ha quedado atenuado por la ausencia de resultados beneficiosos respecto a los tratamientos convencionales en estudios aleatorizados y prospectivos. Se sigue explorando la utilidad del auto-HSCT en el neuroblastoma y el sarcoma de Ewing. Consideraciones generales 369 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ La mayor parte de los auto-HSCT se realizan utilizando células progenitoras de sangre periférica (PBSC, peripheral blood stem cells) obtenidas después de la movilización con factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte-colony-stimulating factor), con o sin cebado con quimioterapia o plerixafor. El potencial curativo reside exclusivamente en la capacidad de la quimioterapia en dosis elevadas para erradicar la neoplasia subyacente; contrario al trasplante alogénico, en el auto-HSCT no se genera ningún efecto de injerto contra tumor (GVT, graft-versus-tumor) de mecanismo inmunitario. El régimen quimioterápico en dosis elevadas utilizado debe adaptarse a la neoplasia que se trata de acuerdo con su perfil de sensibilidad; por ejemplo, el melfalán (200 mg/m²) es el fármaco de acondicionamiento en dosis elevada más utilizado en pacientes con mieloma múltiple sometidos a auto-HSCT. Las infecciones relacionadas con la neutropenia y la inmunodepresión inducidas por quimioterapia, además de los efectos tóxicos extramedulares de los quimioterápicos en dosis elevadas, explican la mayoría de las complicaciones que se producen después del auto-HSCT. Hay menor riesgo de mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM, treatment-related mortality) que en el HSCT alogénico, habitualmente menor de 5% en la mayoría de las series. La contaminación del producto de células progenitoras por células malignas puede limitar los efectos beneficiosos de la quimioterapia en dosis elevadas. Los intentos de purgar las células tumorales que contaminan los injertos hematopoyéticos mediante selección de células CD34+ o mediante incubación in vitro del injerto de células progenitoras con fármacos citotóxicos, siguen siendo objeto de investigación y su beneficio es cuestionable. Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas autólogo Auto-HSCT en neoplasias hematológicas Mieloma múltiple En estudios extensos de fase II se han demostrado tasas elevadas de respuesta (respuesta completa [CR, complete response] de 30%-50%) y tasas de supervivencia sin enfermedad (DFS, disease-free survival) y de supervivencia global (OS, overall survival) impresionantes (mediana >5 años). En estudios de fase III aleatorizados en pacientes relativamente jóvenes (<65 años de edad) se han observado mayores tasas de respuesta, DFS y OS con el auto-HSCT que con la quimioterapia convencional.3 En varios estudios aleatorizados y prospectivos se ha comparado el auto-HSCT consecutivo o en tándem con auto-HSCT único. Aunque en algunos estudios se ha observado una mejoría de la DFS (pero no de la OS) con el abordaje en tándem, en otros estudios multicéntricos extensos también se observó una mejoría de la supervivencia con el auto-HSCT en tándem. En los análisis de subgrupos se ha observado que la mejoría de la supervivencia es mayor en pacientes que no consiguen una CR o una respuesta parcial muy buena después del primer auto-HSCT. También se ha comparado el auto-HSCT en tándem con el auto-HSCT seguido 370 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ por HSCT alogénico de intensidad reducida o no mieloablativo, con un estudio aleatorizado que mostró una mayor OS y supervivencia sin progresión (PFS, progression-free survival) con este último abordaje. Sin embargo, en un estudio aleatorizado que se llevó a cabo a través de la Clinical Trials Network (CTN) con más de 700 pacientes, no se observaron diferencias de PFS y OS a tres años entre los pacientes que recibieron un auto-HSCT en tándem y los que recibieron un trasplante autólogo/alogénico en tándem. Además, se encontró una TRM significativamente mayor en el último grupo.4 Hoy se considera que el auto-HSCT es el tratamiento estándar de primera línea en pacientes jóvenes (<65 años de edad) con mieloma y se asocia a tasas de CR a largo plazo de 5-10%. El melfalán (200 mg/m²) es el régimen preparatorio más utilizado. El papel del auto-HSCT en tándem no está definido con claridad, aunque este método parece ser beneficioso para algunos subgrupos de pacientes. Debido a datos recientes que no muestran claro beneficio en cuanto a supervivencia con un método inicial de trasplante autólogo/alogénico, así como al advenimiento de nuevos fármacos altamente activos contra el mieloma —como lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, carfilzomib, daratumumab y elotuzumab—, persisten las controversias, que son cada vez mayores, respecto al papel del trasplante alogénico en esta enfermedad. Si bien el auto-HSCT se mantiene como un estándar de cuidado para pacientes con mieloma, la fuerte actividad antitumoral de estos fármacos más nuevos ha llevado a una revaloración del papel del auto-HSCT en el manejo de esta enfermedad. En varios estudios que se encuentran en proceso se intenta determinar si: Las combinaciones de fármacos antimieloma más nuevos como terapia inicial pueden suplantar al auto-HSCT como estándar de cuidado en la mayoría de los pacientes.7,8 La integración de estos fármacos en el algoritmo terapéutico puede potenciar o ampliar los beneficios derivados del auto-HSCT. Nuevos datos indican que la terapia de inducción previa al trasplante con bortezomib, además de la consolidación postrasplante con diversas estrategias, podría mejorar el resultado general asociado con el auto-HSCT.9 Linfoma Los linfomas se encuentran entre las indicaciones más frecuentes del autoHSCT, cuya utilidad se ha observado con la máxima claridad en la enfermedad de Hodgkin quimiosensible y en el NHL de malignidad intermedia y elevada. El autoHSCT se asocia con una mayor supervivencia sin episodios (EFS, event-free survival) y a una mayor OS en pacientes con NHL de malignidad intermedia y alta, recurrente pero quimiosensible, que el tratamiento de rescate convencional.10 En un estudio aleatorizado, se observó que el tratamiento inicial con auto-HSCT puede beneficiar a algunos pacientes con NHL de malignidad intermedia y alta, en comparación con la quimioterapia estándar con ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). Entre los pacientes con enfermedad de Hodgkin, los que presentan enfermedad quimiosensible en la primera recurrencia tienen una mayor EFS con auto-HSCT, en comparación con la quimioterapia de rescate estándar. Aquellos con enfermedad progresiva primaria (quienes tienen progresión durante la quimioterapia de primera 371 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ línea) también se pueden beneficiar del auto-HSCT como parte del régimen de rescate. La incorporación de anticuerpos terapéuticos, como rituximab (anti-CD20), a los regímenes terapéuticos de primera línea ha mejorado de forma significativa la capacidad de tratar varios subgrupos de NHL. Aún se debe determinar la utilidad del auto-HSCT en la era de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra los linfocitos B. Leucemia mieloide aguda El auto-HSCT se ha utilizado como tratamiento posremisión en la leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) en primera remisión completa (CR1) y para después de una recurrencia. Se ha observado una mejoría de la DFS en estudios de fase III en pacientes en CR1, pero no de la OS, en comparación con el tratamiento posremisión convencional. Se necesitan más estudios para aclarar cuáles subgrupos se pueden beneficiar del auto-HSCT. Auto-HSCT en tumores sólidos El conocimiento de que en algunas neoplasias se producían respuestas a la quimioterapia dependientes de la dosis llevó a la investigación de la quimioterapia en dosis elevadas seguida por auto-HSCT para el tratamiento de tumores sólidos. Debido a los resultados negativos de estudios de fase III, el auto-HSCT se ha abandonado en gran medida en el tratamiento de algunas neoplasias (concretamente, el cáncer de mama metastásico), aunque se sigue investigando en otros tipos de tumores sólidos, como el rabdomiosarcoma. Cáncer de mama Aunque los prometedores resultados de los estudios de fase II en pacientes con cáncer de mama metastásico prepararon el camino para estudios aleatorizados de fase III de auto-HSCT, en estos últimos, de mayor tamaño, no se observó un beneficio inequívoco. En al menos siete estudios extensos se ha comparado el auto-HSCT con la quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de mama metastásico. En seis de ellos se observó una mayor EFS con el auto-HSCT, pero en ninguno se produjo una mejoría de la OS.11 Se obtuvieron resultados similares en pacientes con cáncer de mama de riesgo elevado a quienes se realizó auto-HSCT coadyuvante. Debido a la ausencia de mejoría de la supervivencia y a la mayor toxicidad, hay poco entusiasmo por seguir estudiando el auto-HSCT en el cáncer de mama. Tumores de células germinales En estudios de fase II de auto-HSCT en tumores de células germinales recurrentes o resistentes al tratamiento se han obtenido tasas de respuesta de 40%-65%, con tasas de supervivencia a largo plazo de 15%-40%. Los pacientes con enfermedad progresiva o concentraciones de gonadotropina coriónica humana mayores a 1 000 UI/L en el momento del trasplante, tumores mediastínicos primarios y tumores resistentes al tratamiento con cisplatino tienen peor evolución y es posible que no se beneficien del auto-HSCT. En un informe intermedio de un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se observó que el auto-HSCT no se asociaba a mejoría respecto a la quimioterapia de rescate estándar en individuos en quienes había fracasado la quimioterapia con cisplatino. Se considera que el auto-HSCT es una opción para el rescate de determinados pacientes en la primera recurrencia o en una recurrencia posterior, aunque en estudios 372 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ aleatorizados de fase III no se ha observado el efecto beneficioso inequívoco de la quimioterapia en dosis elevadas respecto a la quimioterapia convencional.12 El auto-HSCT no es adecuado para el tratamiento inicial de los tumores de células germinales; en varios estudios aleatorizados de fase III se han visto resultados similares para la quimioterapia convencional y el auto-HSCT en pacientes con tumores de células germinales con características de riesgo elevado.13 Otros tumores Los datos disponibles no indican un efecto beneficioso evidente del auto-HSCT en los cánceres de ovario y pulmón. Cuando se administra después de un ciclo inicial de quimioterapia de inducción estándar, el auto-HSCT parece mejorar la DFS a corto plazo en el neuroblastoma de riesgo elevado, en comparación con la quimioterapia de mantenimiento en dosis convencional. Sin embargo, en un extenso estudio aleatorizado no se demostró mejoría de la supervivencia en pacientes que recibieron un auto-HSCT. Algunos pacientes con sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primordial y algunos otros sarcomas de tejidos blandos pueden beneficiarse de la quimioterapia en dosis elevadas. Mientras no haya datos que confirmen la mejoría de la supervivencia, se debe tratar a los pacientes con auto-HSCT solo en el contexto de un ensayo clínico. TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS ALOGÉNICO El HSCT alogénico puede curar a los pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas resistentes a la quimioterapia.14-16 Los primeros HSCT alogénicos exitosos en humanos se describieron en 1968. Dichos trasplantes se efectuaron en niños con inmunodeficiencias congénitas, utilizando células progenitoras de donantes que eran familiares con antígenos HLA compatibles. En los primeros años tras la introducción del HSCT alogénico, los síndromes de inmunodeficiencia y los padecimientos de la hematopoyesis constituían las principales indicaciones del procedimiento. Con el mejor conocimiento del efecto de injerto contra leucemia (GVL, graft-versus-leukemia) y de su potencial curativo, las neoplasias hematológicas malignas se han convertido en la indicación más frecuente del HSCT alogénico. El número de trasplantes efectuados en todo el mundo sigue en aumento; cada año se llevan a cabo >25 000 HSCT alogénicos para una amplia gama de trastornos, tanto malignos como no malignos. Indicaciones del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico El HSCT alogénico se ha utilizado como modalidad terapéutica potencialmente curativa en enfermedades tanto malignas como no malignas (tabla 18-1). En la actualidad, la indicación más frecuente (>75%) es una neoplasia hematológica subyacente (las más frecuentes son leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda síndromes mielodisplásico [MDS, myelodysplastic syndrome] y NHL). Entre las enfermedades no malignas que se pueden curar mediante HSCT están las 373 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ alteraciones de la hematopoyesis (p. ej., anemia aplásica [AA]), los síndromes de inmunodeficiencia (p. ej., enfermedad de Chédiak-Higashi y síndrome de inmunodeficiencia combinada grave), los padecimientos congénitos de la hematopoyesis (p. ej., talasemias) y las metabolopatías congénitas (p. ej., mucopolisacaridosis).17,18 La introducción de nuevas opciones terapéuticas altamente eficaces para determinadas enfermedades (como los inhibidores de tirosina cinasa) y las mejoras del perfil de toxicidad asociado con el HSCT han alterado el papel del trasplante alogénico en enfermedades como leucemia mieloide crónica (CML, chronic myelogenous leukemia) y leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia). Potencial antileucémico del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico: principios subyacentes En los decenios de 1960-1970 se consideraba en general que el HSCT alogénico era un método para garantizar la reconstitución o sustitución inmunohematopoyéticas después de la administración de dosis elevadas de quimioterapia, con o sin radioterapia. Esta premisa aún se aplica al tratamiento de enfermedades no malignas, en las que el principal objetivo es aportar componentes celulares normales para sustituir o rectificar una carencia subyacente. En el caso de las neoplasias hematológicas, inicialmente se consideraba que el régimen preparatorio o de acondicionamiento con elevada intensidad de dosis era fundamental para la erradicación de la neoplasia subyacente, y las células progenitoras del donante con compatibilidad de HLA se utilizaban simplemente para revertir la ablación mortal de la médula ósea (MO). Sin embargo, de forma subsecuente se ha hecho más evidente que la capacidad de generar un efecto contra la neoplasia mediado por el sistema inmunitario del donante, denominado GVL o GVT, es fundamental para el éxito en la erradicación de las neoplasias después del HSCT alogénico. Las siguientes observaciones clínicas han aportado datos incontrovertibles de la existencia de efecto de GVL y ponen de manifiesto que los linfocitos T del donante median dicho efecto:14-16,19-21 Disminución del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes que experimentan enfermedad de injerto contra anfitrión (GVHD, graft-versus-host disease) crónica. Aumento del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes sometidos a trasplante con reducción del número de linfocitos T. Aumento del riesgo de recurrencia de la leucemia en pacientes que reciben aloinjertos de donantes gemelos univitelinos, en contraposición con trasplantes de familiares que no lo son. Posibilidad de retirar la inmunodepresión o las infusiones de linfocitos del donante (DLI, donor lymphocyte infusions), o ambas, puede inducir una remisión sostenida en pacientes con ciertas neoplasias con una recurrencia después del trasplante. El reconocimiento de GVL ha llevado al desarrollo de regímenes de acondicionamiento de tipo RIC o no mieloablativos, en los cuales la DFS depende en gran medida de la generación de respuestas antitumorales mediadas por el sistema 374 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ inmunitario del donante. Planificación del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico El HSCT alogénico es un procedimiento complejo que precisa una planificación cuidadosa y un abordaje multidisciplinario del tratamiento del paciente. Se debe considerar factores como la edad del paciente, su estado funcional, la enfermedad subyacente y su estatus, así como la disponibilidad de donantes, antes de tomar decisiones sobre el tipo de trasplante a realizar (p. ej., mieloablativo convencional o no mieloablativo) y el régimen para la profilaxis de la GVHD. Tabla 18-1 Indicaciones para el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas Leucemias agudas Leucemia linfoblástica aguda (ALL) Leucemia mieloide aguda (AML) Leucemias crónicas Leucemia mieloide crónica (CML) Leucemia linfocítica crónica (CLL) Leucemia mieloide crónica juvenil (JCML) Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) Síndromes mielodisplásicos Anemia resistente al tratamiento (RA) Anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo (RARS) Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos (RAEB) Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos en transformación (RAEB-T) Leucemia mielomonocítica crónica (CMML) Trastornos de células progenitoras Anemia aplásica (grave) Anemia de Fanconi Hemoglobinuria paroxística nocturna Aplasia eritrocítica pura Trastornos mieloproliferativos Mielofibrosis aguda Metaplasia mieloide agnógena (mielofibrosis) Policitemia vera Trombocitosis esencial Trastornos linfoproliferativos Linfoma no Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Trastornos de los fagocitos Síndrome de Chédiak-Higashi Enfermedad granulomatosa crónica Carencia de actina de neutrófilos Disgenesia reticular Metabolopatías hereditarias Mucopolisacaridosis (MPS) Síndrome de Hurler (MPS-IH) Síndrome de Scheie (MPS-IS) Alteraciones de los histiocitos Linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar Histiocitosis X Hemofagocitosis Alteraciones hereditarias de los eritrocitos Talasemia mayor β Enfermedad drepanocítica Alteraciones hereditarias del sistema inmunitario Ataxia-telangiectasia Síndrome de Kostmann Disminución de la adhesión leucocítica Síndrome de DiGeorge Síndrome de linfocito desnudo Síndrome de Omenn Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) SCID con carencia de adenosina desaminasa SCID con ausencia de linfocitos T y B SCID con ausencia de linfocitos T, con linfocitos B normales Inmunodeficiencia común variable Síndrome de Wiskott-Aldrich Trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X Otras alteraciones hereditarias Síndrome de Lesch-Nyhan Hipoplasia del cartílago-cabello Trombastenia de Glanzmann Osteopetrosis Alteraciones hereditarias de los trombocitos Amegacariocitosis/trombocitopenia congénita Alteraciones de células plasmáticas Mieloma múltiple Leucemia de células plasmáticas Macroglobulinemia de Waldenström Otras neoplasias Cáncer de mama Sarcoma de Ewing Neuroblastoma 375 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Síndrome de Hunter (MPS-II) Síndrome de Sanfilippo (MPS-III) Síndrome de Morquio (MPS-IV) Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI) Síndrome de Sly, carencia de glucuronidasa β-C (MPS-VII) Adrenoleucodistrofia Mucolipidosis II (enfermedad de células I) Enfermedad de Krabbe Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Enfermedad de Wolman Leucodistrofia metacromática Carcinoma de células renales Adaptada de la lista de indicaciones de trasplante suministrada por el National Marrow Donor Program (NMDP). Evaluación de los receptores del trasplante El grado de compatibilidad de HLA entre donante y receptor es uno de los factores más importantes que afectan al resultado después del HSCT. La evaluación del receptor del trasplante comienza con el estudio de HLA y la búsqueda de un donante adecuado. Al inicio, esta búsqueda se centra en identificar un familiar con compatibilidad alélica en los locus HLA-A, HLA-B y HLA-DR. Si no se dispone de un familiar que pueda ser un donante adecuado, se puede buscar un donante emparentado haploidéntico, un donante no emparentado compatible (MUD, matched unrelated donor) o una unidad de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado con compatibilidad HLA, por medio del National Marrow Donor Program (NMDP). Debe llevarse a cabo una anamnesis y una exploración física completas, con énfasis en el diagnóstico subyacente y en su tratamiento, en los problemas médicos concomitantes, el estado funcional, los antecedentes de transfusiones y cualquier antecedente de infecciones oportunistas (en particular, micóticas). Se debe valorar el funcionamiento de los órganos principales, incluso pruebas funcionales pulmonares y una evaluación cardiaca completa. También es necesario un estudio serológico para detectar la exposición previa a citomegalovirus (CMV), virus del herpes, de EpsteinBarr (VEB), de la hepatitis, de la inmunodeficiencia humana (VIH), toxoplasmosis y varicela. Se necesita asesoramiento para centrarse en los posibles beneficios y riesgos del trasplante, en la necesidad de un cuidador encargado del paciente y, cuando proceda, en las perspectivas en relación con la fertilidad. Identificación de un donante adecuado Donante emparentado compatible: aproximadamente un tercio de los pacientes a los que se realice cribado tendrán un familiar con compatibilidad HLA que pueda ser el donante. Aunque se pueden utilizar donantes con una compatibilidad HLA inferior a completa (10/10), la mayor disparidad de los antígenos HLA aumenta el riesgo de rechazo del injerto y de GVHD. Donante singénico: los trasplantes entre gemelos idénticos se realizan pocas veces debido a que su disponibilidad es poco frecuente. También es importante considerar 376 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ que los grados elevados de histocompatibilidad (incluidos los antígenos de histocompatibilidad menores) en este entorno minimizan los efectos clínicamente significativos de GVL. Los donantes singénicos son más deseables en el trasplante por enfermedades no malignas adquiridas (como la AA grave [SAA, severe AA]), en las que no es necesario el efecto de GVL. Donante no emparentado compatible: hay más de 25 millones de donantes en registros de todo el mundo. Las búsquedas realizadas a través del NMDP identificarán, por lo general, donantes adecuados para aproximadamente dos tercios de los caucásicos, aunque para algunos grupos minoritarios es mucho más difícil encontrar donantes compatibles debido a la mayor diversidad de HLA. El proceso se debe iniciar lo antes posible, porque el tiempo hasta el trasplante una vez que la búsqueda inicia suele ser de 2-4 meses. Para un determinado grado de disparidad HLA entre el donante y el receptor, el riesgo de GVHD y de rechazo del injerto es mayor con donantes no emparentados que con emparentados. Donante haploidéntico: la mayoría de los pacientes tienen un hermano, un progenitor o un hijo con un haplotipo HLA compatible que podría ser donante. Históricamente, los trasplantes de donantes haploidénticos se asocian a una mayor incidencia de GVHD, por lo que es necesario reducir el número de linfocitos T para prevenir una GVHD potencialmente mortal. En estudios recientes en los que se utilizó ciclofosfamida como un método para inducir agotamiento de células T in vivo después de trasplante de MO o de PBSC haploidéntico, se han mostrado resultados alentadores con incidencias notoriamente bajas de GVHD tanto aguda como crónica. En varios estudios retrospectivos recientes se han reportado resultados comparables del trasplante, incluso DFS con MO haploidéntica con el uso de ciclofosfamida después de trasplante, según se observa con trasplantes de MUD y de sangre de cordón.22,23 Con base en estos resultados promisorios se lleva a cabo un estudio aleatorizado en el que se compara el trasplante de sangre de cordón con trasplante de MO haploidéntica, con ciclofosfamida después del trasplante, por medio de la CTN. Células del cordón umbilical: la sangre obtenida de la placenta en el momento del parto se puede utilizar como fuente de células progenitoras hematopoyéticas. Aunque los trasplantes de sangre del cordón umbilical se asocian a una menor incidencia de GVHD (a pesar de incompatibilidad HLA), su uso generalizado está limitado por un mayor riesgo de fracaso del injerto debido al pequeño número de células progenitoras extraído. Los trasplantes de sangre umbilical han estado restringidos principalmente a niños y adolescentes jóvenes. Sin embargo, en estudios recientes se ha confirmado que también son viables los trasplantes de cordón umbilical en adultos. El uso dual de unidades de cordón y expansión ex vivo de las células progenitoras del cordón son algunas de las estrategias que hoy día se exploran para incrementar la dosis de células progenitoras disponible para el trasplante. Se calculó que a partir de 2016 se dispondría de más de 730 000 unidades de sangre de cordón umbilical en el registro mundial para su uso público. Obtención de células progenitoras hematopoyéticas La mayoría de las células progenitoras hematopoyéticas residen en la MO que, 377 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ tradicionalmente, ha sido la fuente del aloinjerto. Sin embargo, la disponibilidad de G-CSF, que moviliza células precursoras hematopoyéticas hacia la circulación, ha llevado al uso generalizado de aloinjertos de PBSC. La obtención de células progenitoras de la MO supone llevar a cabo múltiples aspiraciones de las crestas ilíacas, una técnica relativamente segura que se efectúa con anestesia general. De forma habitual, las células progenitoras movilizadas se recogen de la sangre periférica mediante aféresis después de administrar G-CSF (10-15 μg/kg/día) durante 4-6 días. Los injertos de PBSC movilizados con G-CSF suelen contener mayores números de células progenitoras CD34+, además de linfocitos T (células CD3+), comparado con los injertos de MO. En un estudio reciente se reportó que el plerixafor en dosis altas como fármaco único también puede usarse para movilizar con rapidez números altos de células CD34+ hacia la circulación, lo cual puede ofrecer una alternativa para el GCSF en cuanto a la movilización para aloinjerto de PBSC.24 En comparación con las células progenitoras de la MO, los trasplantes de PBSC se asocian a un prendimiento más rápido de los neutrófilos y los trombocitos, una reducción de las necesidades de transfusión y una incidencia similar de GVHD aguda, aunque la GVHD crónica se produce con más frecuencia que en el trasplante de MO cuando se usan PBSC.25 En un reciente estudio multicéntrico efectuado por medio de la CTN, en el que se aleatorizó a más de 500 pacientes con neoplasias hematológicas a trasplante de MO o de PBSC de un donante no emparentado, no se encontraron diferencias en las tasas de recurrencia, DFS y OS; los receptores de un trasplante de PBSC tuvieron una incidencia significativamente mayor de GVHD crónica extensa y debilitante.26 Estos datos indican que, en los pacientes con neoplasias hematológicas a quienes se realiza un trasplante de MUD, la MO puede ser la fuente de células progenitoras de preferencia. Sin embargo, pese a dicha limitación, a la vista de la facilidad para obtener células progenitoras desde las perspectivas tanto del médico como del donante, del mayor rendimiento de las células progenitoras, el crecimiento más rápido y el menor riesgo de fracaso del injerto, en la mayoría de los HSCT alogénicos en adultos de todo el mundo ahora se emplea sangre periférica movilizada como fuente de células progenitoras hematopoyéticas. Régimen de acondicionamiento Se han utilizado diversos regímenes de acondicionamiento en el HSCT alogénico. La elección del régimen de acondicionamiento para un paciente determinado depende de la enfermedad subyacente, la edad del sujeto, la presencia de comorbilidades médicas y las características del donante (ante todo, el grado de compatibilidad HLA). En la tabla 18-2 se presentan algunos regímenes de acondicionamiento utilizados habitualmente. Acondicionamiento convencional o mieloablativo Los regímenes de acondicionamiento mieloablativos tienen una doble finalidad: Las dosis elevadas de quimioterapia, con o sin radioterapia, producen 378 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ citorreducción tumoral, acompañada habitualmente por erradicación o ablación de la función hematopoyética del anfitrión. Depresión del sistema inmunitario del anfitrión, que es un prerrequisito para prevenir el rechazo del trasplante. La erradicación del tumor en los trasplantes convencionales corresponde tanto a las propiedades citorreductoras transitorias de los fármacos del acondicionamiento como a los efectos más duraderos de GVL mediados por las células inmunitarias del donante. Los dos regímenes más utilizados son ciclofosfamida combinada con irradiación corporal total (TBI, total-body irradiation) o con busulfano. Los regímenes que contienen TBI se asocian a una mayor incidencia de neoplasias secundarias, retraso del crecimiento, disfunción tiroidea y cataratas, mientras aquellos que no contienen TBI, especialmente los que contienen busulfano (oral o intravenoso [IV]), se asocian a más enfermedad venooclusiva (VOD, veno-occlusive disease) y mucositis. La introducción del busulfano IV, con un perfil farmacocinético más predecible, ha permitido una exposición más constante a dicho fármaco y se ha asociado con una reducción de la incidencia de VOD. La enfermedad subyacente a menudo determina el régimen de acondicionamiento óptimo. Por ejemplo, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) parecen tener un menor riesgo de recidiva con regímenes que contienen TBI, los cuales, por tanto, se utilizan preferentemente en esta indicación. Acondicionamiento de intensidad reducida Los regímenes preparatorios de intensidad reducida se diseñaron para minimizar la morbilidad relacionada con el acondicionamiento que se asociaba a los trasplantes convencionales, a la vez que se mantenía la inmunodepresión del receptor, necesaria para garantizar el prendimiento. Los regímenes preparatorios de intensidad reducida que no erradican la hematopoyesis del anfitrión también se denominan regímenes de acondicionamiento no mieloablativos. Tabla 18-2 Regímenes preparatorios utilizados habitualmente en el trasplante de células progenitoras alogénico Regímenes mieloablativos Cy/TBI Ciclofosfamida TBI Bu/Cy Busulfano Ciclofosfamida 120 mg/kg IV 1 000-1 575 cGy 16 mg/kg PO o 12.8 mg/kg 120-200 mg/kg IV Regímenes de intensidad reducida Flu/TBI en dosis baja Fludarabina TBI Flu/Mel Fludarabina Melfalán 90 mg/m² IV 200 cGy 125 mg/m² IV 180 mg/m² IV 379 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Flu/Bu/ATG Fludarabina Busulfano ATG Cy/Flu Ciclofosfamida Fludarabina 180 mg/m² IV 8 mg/kg PO o 6,4 mg/kg IV 40 mg/kg IV 120 mg/kg IV 125 mg/m² IV ATG, globulina antitimocítica; Bu, busulfano; Cy, ciclofosfamida; Flu, fludarabina; IV, vía intravenosa; Mel, melfalán; PO, vía oral; TBI, irradiación corporal total. El alcanzar una carga de erradicación sostenida del tumor después de un trasplante de intensidad reducida depende principalmente del efecto de GVL mediado por el sistema inmunitario del donante. Estos regímenes se asocian a una menor incidencia de algunos efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento (VOD, mucositis, neutropenia, prolongada, etcétera). Los adultos mayores (hasta los 70 años de edad) y las personas con comorbilidades médicas toleran mejor los regímenes de intensidad reducida, que han permitido ampliar el HSCT alogénico a estas poblaciones. En diversos centros de trasplantes se evalúa el trasplante de intensidad reducida en sujetos con neoplasias hematológicas, tumores sólidos y padecimientos hematológicos no malignos. Aunque el riesgo de TRM parece ser menor con los regímenes de RIC, en varios estudios retrospectivos y uno prospectivo27 se ha mostrado que el riesgo de recurrencia en enfermedades malignas, como mieloma, MDS y AML puede ser mayor con este abordaje que con los trasplantes mieloablativos convencionales. Resultados del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico El HSCT alogénico es la única opción curativa para muchos pacientes con neoplasias hematológicas; 85%-90% de los trasplantes alogénicos en Estados Unidos se efectúan por esta indicación. Leucemia mieloide crónica La CML es un trastorno mieloproliferativo caracterizado por la presencia de una translocación t(9;22) (q34;q11) característica, el cromosoma Filadelfia. La evolución natural de la enfermedad incluye una fase crónica relativamente poco maligna con progresión a la fase acelerada y crisis blástica, de conducta más maligna. Aunque el HSCT alogénico es el único tratamiento del que se ha demostrado que puede curar esta enfermedad, la introducción de fármacos dirigidos con una eficacia notable (como imatinib, dasatinib y nilotinib) ha llevado a la aceptación de estos medicamentos como tratamiento inicial estándar de pacientes con CML en fase crónica. En consecuencia, el HSCT alogénico suele reservase para casos de CML en fase acelerada o en crisis blástica y para pacientes en fase crónica en quienes no han sido eficaces los fármacos dirigidos a la cinasa Abl. La tasa de curación de los pacientes en fase crónica sometidos a trasplante de un familiar con compatibilidad HLA es de 65%-80%; actualmente, se describen 380 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ resultados similares en casos en los que se realiza un trasplante de MUD. Los primeros resultados en pacientes que han recibido RIC son prometedores, aunque se necesitan estudios prospectivos para determinar si este abordaje es equivalente al HSCT alogénico convencional. El trasplante es mucho menos eficaz en la fase acelerada y la crisis blástica (con tasas de curación de 10%-20%). Los pacientes más jóvenes y aquellos que se someten a trasplante en el año siguiente al diagnóstico son los que tienen mejor evolución. La CML en fase crónica es sensible a los efectos de GVL, y una única DLI puede volver a inducir la remisión en 70% de los pacientes con una recurrencia después del trasplante, y propiciar la retirada de la inmunodepresión (como la ciclosporina), que se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de la GVHD. El HSCT alogénico puede rescatar de manera exitosa a pacientes con CML en fase crónica que no consiguen una remisión citogenética con imatinib u otro inhibidor de la tirosina cinasa. Leucemia mieloide aguda La indicación y el momento del trasplante en la AML, así como el resultado después del HSCT alogénico, dependen de la categoría de riesgo: Los pacientes con AML de riesgo intermedio o elevado, determinado por la citogenética, tienen riesgo elevado de recurrencia después de la quimioterapia, y se les debe evaluar para un HSCT alogénico en la CR1 cuando se disponga de un familiar con compatibilidad HLA como donante. En estudios recientes, también se ha observado que sujetos mayores de 45 años de edad o con citogenética normal (o ambas condiciones) con FLT3-ITD, o NPM1 o CEBPA de tipo natural sin FLT3ITD, también tienen un mayor riesgo de recurrencia y pueden beneficiarse del trasplante alogénico en la CR1.28 Los pacientes a los que se trasplanta en CR1 tienen una probabilidad de 45%-60% de DFS a largo plazo. Los trasplantados en la primera recurrencia o después de la inducción de la segunda remisión completa (CR2) tienen una probabilidad menor de DFS a largo plazo. El HSCT alogénico en la AML de buen pronóstico con cariotipo favorable suele reservarse para la CR2 o para la primera recurrencia, debido a que el riesgo de TRM supera a los beneficios del trasplante temprano (CR1) en este grupo. Menos de 20% de los individuos que no muestran respuesta a la quimioterapia de inducción, ya sea en el momento del primer diagnóstico o de recaída, así como los pacientes trasplantados más allá de CR2, tienen una remisión duradera de leucemia después del HSCT alogénico. Leucemia linfoblástica aguda Aunque una proporción significativa de casos de ALL se puede curar con quimioterapia, la mayoría de los adultos con esta enfermedad (60%-70%) tienen una recurrencia después de la quimioterapia inicial. Los pacientes mayores de 60 años de edad, los que tienen un recuento leucocítico >30 000/μL y aquellos con citogenética de riesgo elevado (t[4;11], t[1;19], t[8;14] o t[9;22]) tienen un pronóstico particularmente malo. Tradicionalmente, se ha recomendado el HSCT alogénico en CR1 a sujetos adultos con ALL con datos de mal pronóstico (tasas de DFS en el 381 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ intervalo de 40%-60%), reservando el trasplante para pacientes con factores adversos en CR2 (tasas de DFS en torno a 40%). Sin embargo, en un estudio aleatorizado se observó que individuos con ALL de riesgo estándar que recibieron trasplante alogénico de primera línea en CR1 tuvieron mejor supervivencia que quienes recibieron quimioterapia de consolidación y se les reservaba el trasplante para la CR2.29 Por tanto, el trasplante alogénico en CR1 es una estrategia razonable para prevenir las recurrencias de la enfermedad en adultos con ALL de riesgo estándar o elevado. Síndrome mielodisplásico El HSCT alogénico ofrece a pacientes con MDS una probabilidad aproximada de DFS a largo plazo de 40%. Los dos factores más importantes que predicen la evolución después del trasplante son el porcentaje de blastos y el grupo de riesgo citogenético. En consecuencia, los individuos con pocos blastos (anemia resistente al tratamiento o anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo) tienen una DFS a largo plazo de 50%-75%, mientras que los estadios más avanzados (p. ej., anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos) se asocian a una DFS de 30%. De manera similar, los pacientes con citogenética de riesgo bajo tienen una probabilidad aproximada de DFS de 50%, en comparación con 10%, o menos, en quienes tienen citogenética de riesgo elevado. Pese a todo, el HSCT alogénico sigue siendo el único tratamiento curativo del MDS, y se debe considerar que puede ser una terapia definitiva. El HSCT de intensidad reducida se asocian con un mayor riesgo de recurrencia en pacientes con MDS que el HSCT convencional, y se debe reservar para pacientes que no sean candidatos a HSCT mieloablativo o realizarse como parte de un estudio bien diseñado.27 Linfoma no Hodgkin Linfoma no Hodgkin de grado bajo y leucemia linfocítica crónica La experiencia con el HSCT alogénico en los linfomas de grado bajo y la leucemia linfocítica crónica (CLL) está restringida, sobre todo, a pacientes en quienes se realiza dicha técnica en fases tardías de la evolución de la enfermedad, después de haber agotado múltiples opciones de quimioterapia; 50%-65% de los pacientes conseguirán la DFS a largo plazo. La evolución habitualmente poco maligna de la enfermedad y la profunda susceptibilidad al efecto de GVL hacen que los linfomas de grado bajo y la CLL sean susceptibles de tratamiento y curación con abordajes de acondicionamiento no mieloablativos. Debe señalarse que en varios estudios se ha observado que más de 40% de los pacientes con CLL con deleción de 17p, quienes tienen peor pronóstico con la quimioterapia convencional, puede alcanzar la DFS a largo plazo con un trasplante de intensidad reducida.30 Sin embargo, con la aprobación reciente por la Food and Drug Administration (FDA) de nuevos inhibidores de cinasa para BTK y PI3K, así como de venetoclax, un inhibidor de BCL-2, se anticipa que probablemente se observará una declinación considerable de los trasplantes para CLL.31,32 Linfoma no Hodgkin de comportamiento maligno No está clara la utilidad del HSCT alogénico en pacientes con linfomas de riesgo intermedio y elevado. En la mayoría de los estudios se ha descrito una elevada incidencia de TRM con el trasplante 382 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ mieloablativo en este grupo. En consecuencia, el HSCT alogénico que utiliza RIC suele reservarse para quienes no ha sido eficaz un auto-HSCT potencialmente curativo y para sujetos con poca probabilidad de beneficiarse de un trasplante autólogo (aquellos con enfermedades resistentes a quimioterapia). Mieloma múltiple Las tasas de TRM próximas a 50% han desaconsejado el uso del trasplante mieloablativo convencional en el mieloma múltiple. Sin embargo, hay datos de que los efectos del injerto contra el mieloma mediados por el sistema inmunitario pueden ser curativos. Se ha explorado el RIC como abordaje de trasplante más seguro para tratar el mieloma múltiple. Se ha descrito que la TRM es mucho menor (<25%) que en cohortes de mieloma históricas a las que se realizó acondicionamiento mieloablativo; debe señalarse que el efecto del injerto contra el mieloma, que da lugar a una remisión duradera de la enfermedad, se puede inducir después de trasplantes de intensidad reducida. El trasplante autólogo como técnica de citorreducción del mieloma, seguido por trasplante alogénico no mieloablativo como inmunoterapia para erradicar la enfermedad residual mínima, se ha relacionado con una DFS mayor de 50% en algunos estudios. Sin embargo, en un estudio aleatorizado efectuado a través del grupo CTN, en el que se incluyó a más de 700 pacientes, no se observaron diferencias entra la PFS y la OS a los tres años entre los pacientes que recibieron un trasplante autogénicas en tándem y los que recibieron un trasplante autólogo/alogénicas en tándem, con una TRM significativamente mayor en este último grupo.4 Con base en los resultados de este estudio, así como con la introducción de anticuerpos monoclonales y muchos fármacos nuevos que han mostrado ser altamente activos contra esta enfermedad maligna, se ha observado una disminución considerable del entusiasmo por el uso de trasplante alogénico en casos de mieloma múltiple. Anemia aplásica El HSCT alogénico puede curar la SAA.33 En los primeros estudios sobre el HSCT alogénico en pacientes con SAA se observó una elevada incidencia de rechazo del injerto (hasta 35% en algunas de las primeras series) y de GVHD. La sensibilización a los antígenos de histocompatibilidad como consecuencia de las transfusiones múltiples y el uso de ciclofosfamida sola como acondicionamiento previo al trasplante explicaban estas elevadas tasas de rechazo. Posteriormente, se añadió globulina antitimocítica (ATG, antithymocyte globulin) a la ciclofosfamida para minimizar el rechazo del injerto, a la vez que se previno la GVHD grave y potencialmente mortal. Además, el uso sistemático de hemoderivados con reducción del número de leucocitos irradiados ha reducido el riesgo de rechazo del injerto hasta menos de 5% en la mayoría de los estudios cuando el trasplante se ha utilizado como tratamiento inicial. Por lo general, se utiliza una combinación de ciclosporina A (CSA) y metotrexato como profilaxis de la GVHD, con retirada tardía y gradual de la inmunodepresión para minimizar el riesgo de GVHD. Los pacientes menores de 40 años que reciben un HSCT alogénico de un familiar con compatibilidad HLA tienen una probabilidad de curación excelente, con tasas de supervivencia a largo plazo 383 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ próximas a 90% en niños. Datos más recientes sugieren que el uso de MUD para pacientes que carecen de un familiar compatible en cuanto a HLA, puede dar por resultado tasas de supervivencia a largo plazo >80%.34 En varios estudios se ha indicado que en casos de AA el resultado del trasplante es mejor cuando se utiliza MO como fuente primaria del injerto que cuando se usan PBSC, dado que estas últimas se asocian con una mayor incidencia de GVHD crónica. Complicaciones del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas alogénico Las complicaciones del HSCT alogénico se suelen relacionar con los efectos tóxicos del régimen de acondicionamiento, infecciones que se producen como consecuencia de la inmunodepresión o GVHD aguda o crónica. Efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento Los efectos tóxicos relacionados con el acondicionamiento varían dependiendo del tipo y de la dosis de los fármacos utilizados en el régimen de acondicionamiento. Cuando éste es mieloablativo se suelen producir náusea, vómito y mucositis. El busulfano tiende a asociarse con mucositis más intensa. La cistitis hemorrágica en fases tempranas del trasplante suele asociarse a regímenes preparatorios con ciclofosfamida en dosis altas. La cistitis hemorrágica más de 72 h después del acondicionamiento suele ser vírica (virus del polioma BK o adenovirus). La atención a la hidratación y el uso sistemático de sulfonato sódico de 2-mercaptoetano (MESNA) prácticamente han eliminado la cistitis hemorrágica asociada con la ciclofosfamida. Se producen infecciones oportunistas durante la neutropenia relacionada con el acondicionamiento. Las bacterias y los hongos que normalmente están presentes en la piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio producen la mayoría de estas infecciones. La lesión de la mucosa digestiva y los catéteres venosos residentes actúan como punto de entrada de la mayoría de los microorganismos gramnegativos o aerobios grampositivos potencialmente mortales. El uso de antibióticos orales profilácticos, como las quinolonas, para la descontaminación intestinal ha reducido la incidencia de bacteriemia por gramnegativos sin modificar la supervivencia. Se debe sopesar el uso sistemático de estos fármacos con el aumento del riesgo de bacteriemia por grampositivos y la aparición de cepas de gramnegativos resistentes. Las micosis por Candida y Aspergillus se producen habitualmente durante la neutropenia inducida por el acondicionamiento. El fluconazol profiláctico parece proteger frente a cepas sensibles de Candida. En un estudio aleatorizado de fase III, el voriconazol profiláctico se asoció con una tendencia hacia una menor incidencia de micosis invasivas en comparación con el fluconazol, aunque la OS fue similar en ambos grupos.35 La VOD se caracteriza por la tríada de ictericia, hepatomegalia dolorosa a la palpación y ascitis, que aparecen poco después del trasplante. Entre los factores de riesgo están los siguientes: 384 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Edad avanzada. Acondicionamiento con busulfano, de manera que hasta 30% de los pacientes que lo reciben por vía oral presentan esta complicación. La introducción y el uso preferente de busulfano IV parecen haber llevado a una disminución de la incidencia de VOD. Hepatopatía previa. Aparición de GVHD aguda. Trasplante de MUD o de donantes haploidénticos. La profilaxis con ácido ursodeoxicólico oral puede proteger frente a la VOD, que puede ser grave y potencialmente mortal en cerca de 25% de los casos en los que aparece. En 2016, la FDA aprobó la defibrótida para el tratamiento de adultos y niños con VOD hepática y disfunción renal o pulmonar después de HSCT, con base en los resultados de dos estudios abiertos,36,37 y un estudio no publicado (que se resume en el inserto que viene en el empaque). Es el primer fármaco en recibir aprobación por la FDA para el tratamiento de VOD hepática grave. Además, en un estudio fase III aleatorizado en pacientes pediátricos en quienes se practicó HSCT, la profilaxis con defibrótida se asoció con una incidencia menor de VOD.38 Enfermedad de injerto contra anfitrión La GVHD es una de las complicaciones más frecuentes del HSCT alogénico. Es consecuencia del daño a los tejidos normales del receptor por los linfocitos T del donante alogénico. De acuerdo con el momento de inicio, las manifestaciones clínicas y la fisiopatología, la GVHD puede ser aguda o crónica.39 Enfermedad de injerto contra anfitrión aguda En general, inicia en los primeros 100 días después del trasplante. La presentan 20%-50% de los receptores de trasplante en que los donantes son familiares con compatibilidad HLA; la incidencia es mayor en trasplantes de donantes no emparentados y de donantes emparentados con compatibilidad HLA parcial. La magnitud de la disparidad de los antígenos HLA entre donante y receptor, la edad de este último, el contenido de linfocitos T del injerto, la intensidad del régimen de acondicionamiento y el tipo de profilaxis de la GVHD influyen en la incidencia y gravedad de este trastorno. La piel, el tubo digestivo y el hígado son las localizaciones más frecuentes sobre las que actúan los linfocitos T alorreactivos del donante que producen GVHD. Los siguientes datos clínicos y de laboratorio deben plantear la sospecha de esta enfermedad: Piel: exantema maculopapular eritematoso que a menudo afecta a las palmas y las plantas. En casos graves puede haber descamación cutánea. Tubo digestivo: la GVHD del colon y el intestino delgado distal se caracteriza por dolor abdominal cólico y diarrea acuosa de gran volumen. En casos graves puede haber diarrea hemorrágica e íleo. La anorexia, dispepsia, pérdida de peso y náusea y vómito son característicos de la GVHD del tubo digestivo superior. Hígado: la GVHD aguda del hígado se caracteriza por elevación de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina directa, con o sin elevación de las aminotransferasas o únicamente este último síntoma. 385 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El diagnóstico definitivo puede ser difícil porque otras enfermedades (como exantema medicamentoso, colitis vírica o hepatitis) pueden tener manifestaciones similares. Se considera que la biopsia y el estudio histopatológico del tejido afectado es el método de referencia para diagnosticar GVHD. La GVHD es un factor que contribuye de forma importante a la TRM; las estrategias dirigidas a prevenir esta complicación son un aspecto importante de la planificación del tratamiento. La profilaxis farmacológica y la reducción del número de linfocitos T del injerto son métodos que reducen de manera eficaz la incidencia y gravedad de la GVHD. La CSA o el tacrolimús, combinados con metotrexato o mofetilo, se utilizan habitualmente para la profilaxis de la GVHD. La reducción eficaz del número de linfocitos T del aloinjerto se puede conseguir in vitro, mediante selección de células CD34+, o in vivo, con métodos farmacológicos (alemtuzumab, o ciclofosfamida después del trasplante). Sin embargo, por lo general, los trasplantes con reducción del número de linfocitos T se asocian a un mayor riesgo de fracaso del injerto, recurrencia de la leucemia e infecciones víricas oportunistas. La reducción selectiva de linfocitos T alorreactivos y los trasplantes con reducción del número de linfocitos T y adición programada de linfocitos T al menos 30 días después del trasplante reducen la incidencia de GVHD sin poner en peligro el injerto.40 El tratamiento de la GVHD establecida depende del tipo y la gravedad de los órganos afectados (la tabla 18-3 muestra la gradación de la GVHD aguda). Aunque la GVHD cutánea leve (grado I) puede tratarse de forma adecuada con corticoesteroides tópicos, la visceral y las formas más graves de GVHD cutánea precisan inmunodepresores sistémicos. Los glucocorticoesteroides (metilprednisolona, habitualmente en dosis de 1-3 mg/kg/día) son el pilar del tratamiento, y se administran con ciclosporina o tacrolimús, con ajuste de las dosis para mantener concentraciones séricas terapéuticas. Si bien la mayoría de los pacientes con GVHD grado I/II tendrá resolución completa de la GVHD con terapia a base de corticoesteroide, solo alrededor de 50% de los pacientes con grado III o mayor alcanzarán respuestas duraderas demostradas a esta forma de terapia (la tabla 18-4 presenta el tratamiento de GVHD aguda establecida). 386 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Los pacientes que no responden a los esteroides o son resistentes al tratamiento tienen mala evolución, con tasas de mortalidad >80%. La mayoría de los pacientes con GVHD resistente a los esteroides mueren por complicaciones infecciosas o por lesión orgánica relacionada con el implacable ataque inmunitario. El tratamiento intensivo de los pacientes con GVHD resistente a los esteroides con inmunodepresores, como daclizumab o infliximab, acompañados de profilaxis antinfecciosa dirigida contra bacterias entéricas y Aspergillus parece ser una estrategia prometedora que merece más estudios (véase tabla 18-4).42 Enfermedad de injerto contra anfitrión crónica El inicio de la GVHD crónica suele producirse entre 100 días y dos años después del trasplante. Afecta a 20%-50% de los receptores de un trasplante alogénico de MO y hasta a 80% de los que reciben un trasplante alogénico de PBSC. El riesgo aumenta por los siguientes factores: Antecedente de GVHD aguda. Edad avanzada del paciente. Uso de donantes con incompatibilidad HLA o no emparentados. Administración de DLI. Uso de aloinjertos de PBSC (en contraposición con MO). Tabla 18-4 Tratamiento de la enfermedad de injerto contra anfitrión aguda: abordaje del National Heart, Lung, and Blood Institute Tratamiento inicial GVHD de grado I (afectación cutánea en estadio 1-2) Tratamiento con corticoesteroides tópicos 387 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ GVHD de grado II-IV Metilprednisolona en dosis elevada de 1-10 mg/kg/día hasta un máximo de 500 mg/día IV 3-6 días y Ciclosporina IV o tacrolimús IV Reducción progresiva de los esteroides cuando se observe respuesta, a lo largo de 10-14 días En todos los pacientes que reciban ≥1 mg/kg de metilprednisolona se debe practicar hemocultivos de seguimiento sistemáticos cada 3 días Todos los pacientes con GVHD GI de grado ≥III deben recibir antibióticos profilácticos contra micro-organismos entéricos (p. ej., ampicilina-sulbactam, piperaciclinae/tazobactam o meropenem) Tratamiento de la GVHD resistente a los esteroides (GVHD que no responde a 6 días o más de tratamiento continuo con ≥1 mg/kg de metilprednisolona) (A) Tratamiento Reducción rápida de la metilprednisolona hasta ≤1 mg/kg Basiliximab (anticuerpo monoclonal contra el receptor α de la interleucina-2) 20 mg IV los días 1, 4, 8, 15 y 22 Infliximab (anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral α) 10 mg/kg los días 1, 8, 15 y 22 (B) Tratamiento sintomático Todos los pacientes con GVHD GI deben estar en dieta absoluta Todos los pacientes con GVHD GI de grado ≥III deben recibir tratamiento antibiótico profiláctico contra microorganismos entéricos, como se describió Todos los pacientes que tengan GVHD resistente a esteroides y los que reciban ≥1 mg/kg de metilprednisolona durante más de 6 días deben recibir profilaxis contra Aspergillus (p. ej., voriconazol, posaconazol, etc.) En todos los pacientes que reciban ≥1 mg/kg de metilprednisolona se debe practicar hemocultivos de seguimiento sistemáticos cada 3 días GI, gastrointestinal; GVHD, enfermedad de injerto contra anfitrión; IV, vía intravenosa. Los pacientes pueden tener múltiples manifestaciones clínicas, como cambios cutáneos liquenoides o esclerodérmicos, elevación de las pruebas funcionales hepáticas, xerostomía, sequedad ocular, diarrea, pérdida de peso, bronquiolitis obliterante y trombocitopenia con o sin pancitopenia. La mayoría de los médicos utilizan un sistema de estadificación con dos categorías: GVHD limitada, que representa una afectación cutánea localizada, y GVHD extensa, que engloba a los pacientes con una afectación cutánea más difusa o con afectación de otros órganos específicos. El más reciente consenso del National Institute of Health (NIH) en cuanto a los criterios a considerar para el diagnóstico y la clasificación de la GVHD crónica se basa en manifestaciones histopatológicas, clínicas, de laboratorio y radiológicas, que clasifica la GVHD crónica en leve, moderada y grave.43 Por lo general, el tratamiento consiste en la administración de ciclosporina o tacrolimús con corticoesteroides en dosis bajas. Otros tratamientos con actividad 388 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ contra GVHD crónica son fotoféresis extracorpórea o fármacos que incluyen mofetil micofenolato, talidomida, imatinib, ruxolitinib, ibrutinib o anticuerpos monoclonales dirigidos contra linfocitos T o B o citocinas implicadas en la patogenia. El elevado riesgo de infecciones bacterianas en pacientes con GVHD crónica justifica el uso sistemático de profilaxis antibiótica contra bacterias encapsuladas y patógenos oportunistas. Complicaciones pulmonares Pueden producirse complicaciones pulmonares en las fases temprana y tardía después del trasplante, cuya causa puede ser infecciosa o no infecciosa. Complicaciones pulmonares atribuibles a infecciones Tanto hongos (Aspergillus y otros microorganismos) como virus (CMV, virus respiratorio sincicial, virus gripal y paragripal, etc.) pueden producir neumonía potencialmente mortal después del trasplante. El diagnóstico temprano, el tratamiento profiláctico o preventivo (p. ej., ganciclovir o foscarnet de sodio en la antigenemia por el CMV) y el inicio rápido de un tratamiento definitivo cuando esté disponible son los principios más importantes que guían el tratamiento de estas complicaciones. El riesgo de neumonía por Pneumocystis jiroveci es máximo en los primeros seis meses después del trasplante, particularmente en pacientes que reciben injertos con reducción del número de linfocitos T y en aquellos con GVHD crónica; la profilaxis con sulfametoxazol/trimetoprima o pentamidina inhalada prácticamente elimina esta complicación. La neumonía atípica idiopática suele producirse poco después del trasplante y se caracteriza por fiebre, hipoxia e infiltrados pulmonares difusos. La TBI y los fármacos con toxicidad pulmonar (p. ej., busulfano) en el régimen preoperatorio aumentan el riesgo de esta complicación. Se debe excluir una causa infecciosa, además de una hemorragia alveolar difusa, antes de hacer el diagnóstico de neumonía atípica idiopática. Se han utilizado corticoesteroides y antagonistas del factor de necrosis tumoral α para tratar esta enfermedad, con resultados escasos. La hemorragia alveolar difusa es una complicación relativamente infrecuente, pero por lo general mortal, del HSCT alogénico. Se caracteriza por la aparición rápida de disnea, tos e hipoxia, con infiltrados bilaterales difusos apreciables en la radiografía. Los corticoesteroides en dosis elevadas y el factor VII activado recombinante pueden tener utilidad terapéutica, aunque esta enfermedad es mortal en 40%-80% de los casos. Complicaciones infecciosas Los receptores de un HSCT alogénico siguen teniendo riesgo de infecciones más allá del periodo de neutropenia relacionada con el acondicionamiento; los patógenos víricos y micóticos y las bacterias encapsuladas son los que mayor riesgo plantean.44 Los factores que influyen en el riesgo de infección son la presencia de GVHD aguda o crónica, la magnitud del tratamiento farmacológico inmunodepresor en el periodo posterior al trasplante, la reducción del número de linfocitos T del injerto y el uso de 389 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ trasplantes de sangre del cordón umbilical o de donantes con compatibilidad HLA parcial o de donantes no emparentados. Infecciones bacterianas La bacteriemia por gramnegativos asociada con la GVHD gastrointestinal (GI) y las infecciones relacionadas con los catéteres venosos (principalmente por patógenos grampositivos) se producen con la máxima frecuencia durante los primeros 3-4 meses después del trasplante. Las infecciones sinusales y pulmonares recurrentes se asocian a GVHD crónica. La profilaxis antibiótica contra los microorganismos encapsulados, con penicilina o una alternativa adecuada, reduce el riesgo de estas infecciones. Los pacientes con infecciones recurrentes y concentraciones séricas bajas de inmunoglobulinas pueden beneficiarse de las infusiones profilácticas de inmunoglobulinas IV (IGIV). Infecciones micóticas Las micosis constituyen una causa importante de mortalidad después del HSCT alogénico: 60%-70% de los pacientes que presentan micosis invasivas mueren a pesar del tratamiento antimicótico. Las levaduras (género Candida) y los mohos (Aspergillus) son responsables de la mayoría de las micosis oportunistas en el periodo postrasplante. Las infecciones por Candida suelen producirse en fases tempranas del trasplante, muchas veces cerca del final de la fase neutropénica. Las candidosis se pueden manifestar como candidosis mucocutánea, candidemia y afectación visceral (el hígado y el bazo son los órganos afectados con más frecuencia). La profilaxis sistemática con fluconazol o equinocandinas confiere protección frente a cepas sensibles de Candida. Las infecciones invasivas por Aspergillus suelen afectar a pulmones, senos paranasales y sistema nervioso central (SNC), aunque se ha descrito la diseminación a otros órganos viscerales. Los factores predisponentes son los siguientes: Corticoesteroides. GVHD grave. Uso de donantes de células progenitoras no emparentados y sin identidad de HLA. Las micosis invasivas son difíciles de erradicar. El fluconazol y las equinocandinas pueden ser eficaces frente a cepas sensibles de Candida (como C. albicans). La amfotericina B, las equinocandinas (caspofungina, micafungina, etc.), el voriconazol y el posaconazol son eficaces frente a Aspergillus y un amplio espectro de especies de Candida. La aplicación diligente de medidas preventivas, como evitar el uso indiscriminado de corticoesteroides o evitar el uso de antifúngicos en pacientes tratados con corticoesteroides, es la estrategia más eficaz para minimizar la mortalidad relacionada con las micosis invasivas. Infecciones víricas 390 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ Citomegalovirus Pese a que los avances en el cribado y tratamiento preventivo han reducido la mortalidad relacionada con el CMV, la infección por este virus aún es un importante factor que contribuye a la morbilidad postrasplante. El CMV es un virus de ADN que pertenece a la familia de los herpesvirus. La infección postrasplante es, la mayoría de las veces, consecuencia de la reactivación del CMV en pacientes con exposición previa, y se observa en 50%-70% de los receptores seropositivos para el virus. La reactivación suele producirse en los primeros 100 días después del trasplante. La inmunidad contra CMV puede transferirse desde el donante hacia el paciente después del trasplante, según se evidencia por un riesgo más alto de reactivación de CMV en pacientes seropositivos para este virus que reciben trasplantes provenientes de donantes seronegativos para CMV, que los pacientes seropositivos que reciben un trasplante proveniente de donantes seropositivos. Prácticamente se ha eliminado el contagio de la infección primaria por hemoderivados positivos para el CMV con el uso sistemático de hemoderivados con reducción de leucocitos o negativos para el CMV. La GVHD, el uso de aloinjertos con disminución del número de linfocitos T, los trasplantes de sangre del cordón umbilical y el uso de inmunodepresores, como alemtuzumab, corticoesteroides o inhibidores de la calcineurina y el trasplante de donantes seronegativos a pacientes seropositivos, aumentan el riesgo de reactivación del CMV. La neumonía atípica es la manifestación más frecuente y grave de la enfermedad por el CMV, seguida por enteritis/colitis. Otras manifestaciones son los episodios febriles y la mielodepresión que produce trombocitopenia, con o sin neutropenia. Las tasas de mortalidad de la neumonía por CMV varían de 65%-85%. La combinación de ganciclovir o foscarnet con IGIV mejora la evolución de la enfermedad asociada con el CMV. Los métodos de detección temprana utilizan la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para detectar el ADN vírico en la sangre, lo cual predice la aparición posterior de enfermedad por CMV. El tratamiento preventivo con ganciclovir o foscarnet, iniciado cuando se detecta por primera vez la reactivación del CMV (mediante PCR), ha reducido en gran medida la incidencia de neumonía/enteritis por el CMV y, en consecuencia, la mortalidad relacionada con el virus. Uno de los nuevos abordajes para el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad por el CMV es la transferencia adoptiva de linfocitos T citotóxicos específicos del CMV de donantes no emparentados con HLA parcialmente compatibles. Trastorno linfoproliferativo asociado con el virus de Epstein-Barr La infección transmitida por el VEB forma parte del grupo de infecciones víricas (como CMV y otras). El trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB es una neoplasia de linfocitos B, consecuencia de una alteración de la inmunidad mediada por linfocitos T contra el VEB. Es relativamente infrecuente y afecta ~1% de todos los receptores de un trasplante alogénico, aunque determinados trasplantes (sobre todo con reducción del número de linfocitos T o de sangre del cordón umbilical) se asocian a un riesgo significativamente mayor. La evolución natural del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB no tratado es la progresión rápida que 391 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ culmina con la muerte. La reducción de linfocitos T del aloinjerto, el trasplante de donantes con incompatibilidad HLA o de donantes no emparentados y los trasplantes de sangre del cordón, y el uso de inmunodepresores como ATG, predisponen a la aparición de esta neoplasia. El tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra CD20 (rituximab), la DLI, la retirada de la inmunodepresión postrasplante y la infusión adoptiva de linfocitos T citotóxicos específicos del VEB provenientes de células progenitoras de un donante con compatibilidad HLA parcial son eficaces en la erradicación de esta enfermedad, en particular cuando se combinan con la retirada de la inmunodepresión. Otras infecciones víricas Los pacientes que reciben un HSCT alogénico tienen riesgo de complicaciones infecciosas asociadas con los virus del herpes, el virus de la varicela zóster y diversos virus respiratorios (virus sincicial respiratorio y virus gripales y paragripales). Los adenovirus y el virus del polioma BK pueden producir clínicamente cistitis hemorrágica. Como hay una alteración de la inmunidad celular después del trasplante, las infecciones víricas que en otro caso se resolverían de manera espontánea pueden tener consecuencias mortales. Recientemente se ha demostrado que el fármaco en investigación brincidofovir tiene una actividad prometedora en pacientes con infecciones sistémicas por adenovirus. Fracaso del injerto El fracaso del injerto es la imposibilidad de conseguir (primario) o mantener (secundario) la hematopoyesis del donante de manera persistente. El fracaso del injerto mediado por el sistema inmunitario del receptor se denomina rechazo del injerto. El fracaso del injerto es relativamente poco frecuente en pacientes que reciben un trasplante de un familiar con HLA idénticos (<2%). La reducción del número de linfocitos T, el uso de injertos de donantes con incompatibilidad HLA o no emparentados, los trasplantes de sangre del cordón umbilical y la aloinmunización HLA previa al trasplante por transfusiones repetidas son factores que aumentan el riesgo de rechazo del injerto. En el HSCT mieloablativo con MO o PBSC, el fracaso primario del injerto se manifiesta como pancitopenia persistente (>3-4 semanas) después del acondicionamiento, y se asocia a una tasa de mortalidad elevada. El fracaso secundario del injerto se caracteriza por la recuperación inicial de los recuentos sanguíneos, seguida por la posterior pérdida de la hematopoyesis del donante. Se puede rescatar hasta a 50% de los pacientes con rechazo del injerto mediante acondicionamiento repetido o inmunodepresión (p. ej., muromonab-CD3 más corticoesteroide), seguido por reinfusión de un aloinjerto con repleción de linfocitos T. El fracaso del injerto también se puede deber a infecciones, fármacos o GVHD crónica. En algunos casos es posible rescatar a los pacientes con factores de crecimiento hematopoyéticos (p. ej., G-CSF, eltrombopag), con o sin células progenitoras adicionales. Secuelas tardías del trasplante Neoplasias secundarias Además de los linfomas relacionados con el VEB, pueden producirse leucemias y tumores sólidos como complicación de un HSCT alogénico. 392 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ El riesgo de tumores sólidos en supervivientes de un trasplante a los 10 años aumenta ocho veces en comparación con los testigos de la misma edad. Los melanomas y tumores de la cavidad bucal, huesos, hígado, SNC y tiroides son algunas de las neoplasias secundarias que se producen con frecuencia. La menor edad del paciente en el momento del trasplante y los regímenes de acondicionamiento con TBI predisponen a la aparición de tumores sólidos secundarios. Otras complicaciones tardías Otras secuelas tardías del HSCT alogénico son retraso del crecimiento, esterilidad, neumopatía restrictiva, cataratas, disfunción endócrina, necrosis ósea avascular, osteopenia y defectos neurocognitivos. Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas con acondicionamiento de intensidad reducida El elevado riesgo de TRM con los trasplantes convencionales y el reconocimiento de que los efectos de GVL consiguen curar algunas neoplasias hematológicas han impulsado el desarrollo de regímenes de acondicionamiento de tipo RIC y no mieloablativos.45,46 Entre los principios básicos subyacentes a estos regímenes están los siguientes: RIC para inducir una inmunodepresión del receptor adecuada, para que el aloinjerto del donante “prenda” a la vez que se minimizan los efectos tóxicos relacionados con un acondicionamiento con elevada intensidad de dosis. Manipulación de la inmunodepresión postrasplante y administración de DLI para favorecer la transición rápida hasta la inmunohematopoyesis completa del donante. Aprovechamiento del efecto de GVL para erradicar la neoplasia subyacente y prevenir una recaída de la enfermedad. Se han utilizado diferentes regímenes de acondicionamiento, y la experiencia acumulada en varios centros de trasplante ha llevado a las siguientes observaciones: Los efectos tóxicos como la VOD y la mucositis están ausentes o son leves, en comparación con los trasplantes mieloablativos. La TRM es mucho menor (7%-20%) que la mortalidad de 15%-25% asociada con los trasplantes estándar o mieloablativos. El mejor perfil de toxicidad ha ampliado la posibilidad de realizar trasplante alogénico a pacientes mayores (hasta 70 años de edad) y a aquellos con enfermedades médicas comórbidas. Se han observado efectos de GVL frente a diversas neoplasias hematológicas, como AML, CML, ALL, CLL, NHL y mieloma. Sin embargo, al menos en algunas neoplasias (p. ej. MDS, mieloma), el riesgo de recaída después del RIC parece ser mayor que después de un trasplante mieloablativo.27 Estudios piloto de HSCT no mieloablativo en tumores sólidos demostraron por primera vez la capacidad del efecto de GVT de inducir reversión de la enfermedad en tumores sólidos metastásicos resistentes al tratamiento. El carcinoma de células renales es el mejor efecto de un tumor que puede ser susceptible a los efectos de GVT;47 estos efectos también se han descrito en otros tumores sólidos, como 393 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ carcinomas de mama, páncreas, colon y ovario.48 Trasplante de donantes alternativos Trasplante de donantes no emparentados compatibles Se puede identificar un donante que es un familiar con compatibilidad de HLA en menos de un tercio de los pacientes a los que se evalúa para un HSCT alogénico. Para muchos pacientes que no tienen un donante familiar compatible, pero que por lo demás se consideran candidatos para un HSCT alogénico, puede identificarse un voluntario con coincidencia 10/10 en cuanto a HLA (en los locus HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR y HLA-DQ), registrado en el NMDP. Se estima que hasta 70% de los caucásicos tendrán al menos un donante con compatibilidad HLA disponible. Puede ser más difícil encontrar donantes con compatibilidad adecuada para pacientes de otros grupos raciales/étnicos. La evolución después de un HSCT de MUD ha mejorado de forma significativa con la introducción de la tipificación molecular sistemática de los locus HLA (en contraposición con la tipificación serológica) para identificar la compatibilidad entre donante y receptor. El trasplante con el uso de donantes idénticos en cuanto a HLA (coincidencia 10/10 respecto a HLA) mediante tipificación molecular de alta resolución lleva a resultados un poco inferiores a los que se obtienen después de trasplantes con donante familiar compatible; no obstante, las tasas de GVHD aguda aún son más altas en trasplantes de donante no emparentado.49 Trasplante de donantes emparentados no compatibles Se pueden utilizar familiares con incompatibilidad en uno o más locus HLA como donantes para HSCT alogénico. Sin embargo, la incidencia de fracaso del injerto y de GVHD es mayor en receptores de trasplantes de familiares con compatibilidad parcial. En los trasplantes haploidénticos se utilizan como donantes padres, hermanos o hijos que comparten un haplotipo con el receptor. El riesgo elevado de GVHD mortal que acompaña al trasplante haploidéntico exige el agotamiento extenso de células T en los injertos (sea ex vivo del aloinjerto en sí antes de la infusión o in vivo con el uso de fármacos que agotan las células T, como ciclofosfamida o alentuzumab, después del trasplante). En particular, la implementación de ciclofosfamida después del trasplante (PTCy, posttransplantation cyclophosphamide) en dosis altas ha reducido mucho la GVHD, el fracaso del injerto y la mortalidad que no depende de recaída, y ha llevado a la utilización creciente de donantes haploidénticos durante los últimos cinco años. Es notorio que en casi todos los estudios publicados hasta la fecha en los que se ha utilizado trasplante haploidéntico con PTCy se ha mostrado que la incidencia de GVHD aguda y crónica fue similar o más baja que la observada con trasplante de médula ósea (TMO) con coincidencia completa en cuanto a HLA.23,50 Sin embargo, en algunos estudios se ha mostrado que con este método la recaída (de hasta 45%) puede ser problemática.22 Tomados en conjunto, datos recientes han establecido que el trasplante haploidéntico representa una alternativa viable para el 394 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ trasplante compatible en cuanto a HLA, aunque se necesitan más estudios para elucidar los escenarios clínicos exactos en los cuales el TMO haploidéntico con PTCy puede ser una estrategia de trasplante preferida. Además, en intentos por mejorar el resultado en trasplantes en que se utilizan donantes emparentados no compatibles en cuanto a HLA, se han utilizado estrategias como el uso de células CD34+ en dosis altas, condicionamiento no mieloablativo o ambos. La incompatibilidad entre donante y receptor en cuanto a receptores tipo inmunoglobulina de citolíticos naturales (KIR, killer immunoglobulin-like receptor) puede afectar el resultado después de trasplante haploidéntico. De manera específica, los trasplantes en los cuales las células del receptor no expresan moléculas de HLA que pueden inhibir KIR del donante se asocian con un riesgo más alto de GVHD y recaída de la enfermedad, notablemente en pacientes con enfermedades malignas mieloides.51 Evidencia actual sugiere que la alorreactividad de citolíticos naturales puede mediar tanto los efectos de GVL aumentados como la incidencia de GVHD reducida en trasplantes haploidénticos incompatibles en cuanto a KIR. Trasplantes de sangre del cordón umbilical La sangre del cordón, obtenida de la placenta en los momentos próximos al parto, contiene células progenitoras con una notable capacidad proliferativa, y se utiliza cada vez más como fuente alternativa de células progenitoras para el HSCT alogénico. Se considera que su potencial proliferativo y su contenido reducido en linfocitos relativamente inmaduros (que cabría predecir que llevarán a una menor incidencia de GVHD) son ventajas respecto a otras fuentes de células progenitoras alternativas, como los donantes haploidénticos y los no emparentados incompatibles. Además, como los aloinjertos del cordón umbilical derivan de la sangre del cordón previamente recogida y almacenada, están disponibles con más facilidad que los injertos de donantes no emparentados, que suponen la preparación del donante y la obtención de las células progenitoras una vez que se identifica un donante adecuado. La principal limitación de la sangre del cordón como fuente de células progenitoras hematopoyéticas (ante todo, en adultos) es el número relativamente bajo de las que se pueden obtener de unidades de sangre del cordón únicas. En casi todos los estudios se ha mostrado que para obtener tasas de prendimiento y supervivencia aceptables se requiere un mínimo de 2.5 × 107 células nucleadas totales (TNC, total nucleated cells)/ kg o ≥1.2 × 105 células CD34+/kg (o ambas) que sean compatibles en cuanto a HLA en al menos 4/6 locus (serológicamente, en los locus A y B de HLA, y molecularmente, en los de HLA-DR). En los primeros estudios de trasplante de sangre del cordón en niños se estableció la viabilidad de este procedimiento, con tasas de prendimiento aceptables (85% en un estudio) y tasas de incidencia de GVHD aguda bajas (<10% en trasplantes de sangre del cordón compatible).52 Posteriormente, se han efectuado análisis retrospectivos en los que se han comparado los trasplantes de sangre del cordón con trasplantes de MO de donante no emparentado, y se han observado los siguientes datos:53,54 Los trasplantes de sangre del cordón suelen asociarse con un retraso de la recuperación hematopoyética (en un estudio, las medianas del tiempo de 395 ERRNVPHGLFRVRUJ ERRNVPHGLFRVRUJ recuperación de neutrófilos y trombocitos fue de 24-27 y 60 días, respectivamente), lo que eleva el riesgo de complicaciones infecciosas. La incidencia de GVHD aguda y crónica después de trasplantes de sangre del cordón es menor. La TRM, las tasas de recurrencia de la enfermedad y la DFS después de los trasplantes de sangre del cordón son comparables a las observadas en los trasplantes de MO de donante no emparentado e incompatible. Por consiguiente, estos resultados apoyan el uso de TMO cuando no se dispone de una unidad de cordón que sea compatible en cuanto a HLA para ≥4/6 locus y contenga un número adecuado de TNC y CD34, como se definió antes. A últimas fechas, en un estudio retrospectivo a nombre de Eurocord y la Acute Leukemia Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) se han reportado resultados comparables después de TMO y trasplante haploidéntico en adultos con enfermedades hematológicas malignas.55 Datos prospectivos en los que se comparan los resultados de trasplantes haploidénticos con el uso de PTCy en comparación con trasplantes de sangre del cordón se encuentran en proceso, y quedan por publicarse. Dado que la mayoría de los pacientes tienen un donante haploidéntico fácilmente disponible, y puesto que los trasplantes de sangre del cordón son más costosos que la recolección de un injerto haploidéntico, los trasplantes haploidénticos pueden plantear ventajas económicas sobre los trasplantes de sangre del cordón. El uso simultáneo de múltiples unidades de sangre del cordón (de diferentes donantes), la infusión simultánea de unidades con células progenitoras CD34+ haploidénticas seleccionadas y la expansión ex vivo de las células progenitoras de la sangre del cordón son métodos que se estudian como forma de superar las limitaciones que impone la baja dosis de células progenitoras, y cabe esperar que estos abordajes permitan que se realice este procedimiento a más adultos.56-58 Referencias 1. Blume KG, Thomas ED. A review of autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6:1-12. 2. Thomas ED. Bone marrow transplantation: a review. Semin Hematol. 1999;36:95-103. 3. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996;335:91-97. 4. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12:1195-1203. 5. Gay