Transtorno Bipolar Especialização Porto Seguro 2022 • Doença grave caracterizada por: • Alternância de episódios depressivos e episódios de hipomania ou mania. • Prevalência ao longo da vida: Tipo I: 1,0 a 1,6%; Tipo II: 1,1 a 3,9% • Idade média de início: 17 a 22 anos; • Doença crônica e recorrente: • Média de 9 episódios ao longo da vida; • Altas taxas de hospitalizações; • Prejuízo ocupacional, familiar e pessoal; • Mortalidade aumentada. • Pacientes com Transtorno Bipolar vivem em média 9 a 13 anos a menos do que a população geral; • Entre as causas de morte, 38% são por doença cardiovascular (dobro da população geral) e a mortalidade por suicídio chega a 15%, 30x maior do que na população não afetada. • Índice de recorrência anual no TAB é 26,3%; • Estabilizadores de humor são mais eficazes na prevenção de Mania do que Depressão; • No curso longitudinal, a maior parte das recorrências são depressivas; Etiopatogenia • Apresenta alta herdabilidade; • Estimada entre 79 e 83% (Barnett et al., 2009); • O estudos de família mostram que parentes de primeiro grau de portadores de TAB têm quase 10 vezes mais chances de apresentar o transtorno que a população geral; • Concordância entre gêmeos monozigóticos de 38 a 43%, entre dizigóticos é de apenas 4 a 6% (McGuffin et al., 2003); Neuroanatomia e Neuroimagem • Strakowski et al, 2005: The functional neuroanatomy of bipolar disorder: • “Os sintomas se originam de alterações anatômicas, neuroquímicas ou metabólicas em um circuito neural que envolve o corpo estriado, o tálamo e o córtex pré-frontal, além da participação de estruturas límbicas e do cerebelo”. • Gigante et al, 2009: Cell damage in bipolar disorder due to oxidative stress and apoptosis: • Redução de volume de substância cinzenta, alterações da integridade de fascículos axonais, redução de NAA, aumento do nível de glutamato e diminuição da densidade de neurônios e células da glia; Apresentação Clínica Episódio Depressivo • Humor (tristeza e/ou irritabilidade) • Apatia e perda de prazer • Alteração de apetite e peso • Insônia ou hipersônia • Perda de concentração • Anergia • Variação diurna do humor • Diminuição da libido • Retardo ou agitação psicomotora • Pensamentos de desesperança, morte • Características mais comuns: • Atípica; • Psicótica; • Pós-parto; • Sazonal. • Depressão Unipolar vs. Depressão Bipolar: • Mais frequentemente os portadores de TAB deprimidos apresentam retardo psicomotor, sintomas atípicos e sintomas psicóticos; • Idade de início mais precoce, episódios mais frequentes e história familiar. • Qual a frequência dos sintomas? • Insônia – 85 a 100% • Hipersonia – 23% • Retardo psicomotor– 76% • Fadiga – 70% • Alteração do Peso e Apetite • Perda - 50 a 97% • Aumento – 23% • Inibição da volição (Kraepelin, 1921); • Maior incidência de sintomas reversos: lentificação psicomotora e hipersônia (“sintomas atípicos”), Anergia (Himmelhoch et al (1972) Akiskal (1996); • Melancolia é bastante frequente, no entanto (Parker et al, 2000); • Depressão Psicótica é mais comum que nos quadros unipolares (Andreasen, 1988); • Retardo Psicomotor (paralisia de chumbo) (Kupfer et al, 1971, Katz et al, 1983). Perlis et al., 2006. Critérios para Episódio Depressivo • A. Cinco (ou mais) dos seguintes sintomas estiveram presentes durante o mesmo período de 2 semanas e representam uma alteração a partir do funcionamento anterior. Pelo menos um dos sintomas é: • 1) Humor deprimido na maior parte do dia, quase todos os dias, indicado por relato subjetivo (por ex., sente-se triste ou vazio) ou observação feita por outros (por ex., chora muito). • 2) Interesse ou prazer acentuadamente diminuídos por todas ou quase todas as atividades na maior parte do dia, quase todos os dias (indicado por relato subjetivo ou observação feita por outros). • 3) Perda ou ganho significativo de peso sem estar em dieta (por ex., mais de 5% do peso corporal em 1 mês), ou diminuição ou aumento do apetite quase todos os dias. • 4) Insônia ou hipersonia quase todos os dias; • 5) Agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias (observáveis por outros, não meramente sensações subjetivas de inquietação ou de estar mais lento); • 6) Fadiga ou perda de energia quase todos os dias; • 7) Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva ou inadequada (que pode ser delirante), quase todos os dias (não meramente autorrecriminação ou culpa por estar doente) • 8) Capacidade diminuída de pensar ou concentrar-se, ou indecisão, quase todos os dias (por relato subjetivo ou observação feita por outros) • 9) Pensamentos de morte recorrentes (não apenas medo de morrer), ideação suicida recorrente sem um plano específico, tentativa de suicídio ou plano específico para cometer suicídio. Problemas: • Mesmos Critérios para Unipolar – Bipolar? • Mesmo peso para os sintomas? • Falta visão dimensional Episódio Hipomaníaco/Maníaco • Humor elevado ou irritável • Aumento da auto-estima • Aumento de energia e atividade • Aceleração do discurso => fuga de idéias • Diminuição do sono sem fadiga • Diminuição da concentração • Desinibição e gastos excessivos • Aumento da libido • Delírios e Alucinações (24 a 73% dos casos) Episódio Maníaco • A) Duração: episódio de alteração do humor (persistentemente elevado, expansivo ou irritável) com pelo menos uma semana de duração • B) Durante o período de alteração do humor, três ou mais dos seguintes sintomas (quatro se humor apenas irritável) devem estar presentes de forma persistente e num nível significativo: • 1. autoestima inflada ou grandiosidade; • 2. diminuição da necessidade de sono; • 3. pressão de fala; • 4. fuga de ideias ou aceleração do pensamento; • 5. distratibilidade (distrai-se facilmente com qualquer estímulo externo); • 6. agitação psicomotora ou aumento de atividade dirigida a objetivos; • 7. excessivo envolvimento em atividades prazerosas que tenham alto potencial para consequências desastrosas; Estados Mistos • “ Muito frequentemente nós nos defrontamos com estados que não correspondem nem à excitação maníaca nem à depressão, mas que se constituem numa mistura de sintomas mórbidos de ambas as formas de insanidade maníaco-depressiva ” (Kraepelin, 1913). • “Clinically significant depressive symptoms occurred in 94.1% of those with (hypo)mania, while 70.1% in a depressive episode had clinically significant manic symptoms” (Bauer et al., 2005). Goldberg et al., 2009 Episódios Mistos no DSM-V Depressão com sintomas mistos: • Episódio depressivo + pelo menos 3 dos seguintes sintomas: Humor elevado, aumento da auto-estima, pressão de discurso, fuga de idéias, aumento da energia e atividades, envolvimento em atividades de risco e diminuição na necessidade de sono. Mania com sintomas mistos: • Episódio Maníaco + 3 dos seguintes sintomas: Humor depressivo, diminuição do prazer (anedonia), retardo psicomotor, fadiga ou perda de energia, culpa excessiva, ideação suicida. Características dos Estados Mistos • Maior índice de recorrências; • Ansiedade, agitação e psicose são mais frequentes; • Episódios mais prolongados; • Risco aumentado de coocorrência com transtornos ansiosos e transtornos por uso de substância. • Risco aumentado de suicídio; • Pior resposta na fase aguda ao lítio. Ciclagem Rápida • Quatro ou mais episódios no último ano (Dunner and Fieve, 1974); • Mais frequente no sexo feminino e em TAB tipo II; • Prevalência em 16,3% dos Bipolares (12 a 24% em clinicas terciárias); • Associado a pior prognóstico; • Mais comumente os episódios são depressivos; • Alguns estudos abertos sugerem pior resposta a tratamento com Lítio. Tratamento Objetivos do Tratamento • Fase Aguda: Remissão Sintomática; • Longo Prazo: prevenção de recaída, tratamento de sintomas residuais melhora do funcionamento social e ocupacional. Nível de Evidência – CANMAT 2018 Nível Evidência 1 Meta-análise com IC estreito. ECRCDC replicado (N>=30) 2 Meta-análise com IC amplo. Um ECRCDC (N>=30) 3 Ao menos um ECRCDC (N entre 10 e 29). Dados da administração dos sistema de saúde. 4 Ensaios não controlados. Relato de caso. Opinião de especialista. Passo-a-Passo? • Passo 1: Checar as medicações em uso e a aderência; • Passo 2: Iniciar ou otimizar a terapia; • Passo 3: Adicionar ou trocar (agentes de primeira linha); • Passo 4: Adicionar ou trocar (agentes de segunda linha); • Passo 5: Adicionar ou trocar (agentes de terceira linha). Mania Aguda – CANMAT 2018 • 1ª linha – Monoterapia • Lítio; • Quetiapina; • Valproato; • Aripiprazol; • Paliperidona; • Risperidona; • 1ª linha – Combinações • Quetiapina + Li/VPA; • Aripiprazol + Li/VPA; • Risperidona + + Li/VPA; • Asenapina + Li/VPA. • 2ª linha • Olanzapina; • Carbamazepina; • Olanzapina + Li/VPA; • Lítio + Valproato; • Ziprazidona; • Haloperidol; • ECT. Estabilizadores de Humor • Lítio: • 9 estudos controlados versus placebo (n=162); • 8 estudos - Li > placebo; • 1 estudo não evidenciou superioridade. • Estudo Lítio vs. Quetiapina (N total = 802): • Lítio não foi superior a placebo na semana 8 (Young et al, 2010). • Carbamazepina: • 6 estudos controlados (n=108); • Resposta em 44% dos pacientes (47/108) (Post et al, 1997). • Valproato: • Um estudo duplo-cego: Divalproato > Placebo (N=25) (Davis et al, 2005). • Lamotrigina: • Estudo randomizado, duplo-cego, controlado de Placebo vs. LTG 50 mg/dia vs. LTG 200 mg/dia (Calabrese et al, 1999). • Bipolar tipo I, episódio depressivo (n=195); • Cicladores Rápidos excluídos; • Resposta na semana 7 baseada no CGI; • 51% LTG 200, 41% LTG 50, 26% Placebo. Rhee et al., 2020 Tohen et al., 2003. • Combinação de Olanzapina com Lítio ou Valproato: • Efeitos colaterais mais frequentes: • Aumento de apetite e peso, boca seca, diarreia, astenia; • Síndrome Metabólica. • Combinação de Olanzapina com fluoxetina: • Taxas de interrupção no tratamento (8 semanas): • 36% com OFC vs 61,5% com Placebo. • Combinação é valida para outros AP Atípicos + ADs? Calabrese et al., 2005 Quetiapina • Monoteriapia ou combinação com Lítio ou Valproato; • Efeitos colaterais mais frequentes: • Sedação, boca seca, fadiga, constipação, cefaleia; • Síndrome Metabólica. • Taxas de interrupção (8 semanas): • QTP 600mg = 45,5%; • QTP 300mg = 33,1%; • Placebo = 40,1% Loebel et al., 2014. Lurasidona • Administrar em monoterapia e na refeição noturna; • Efeitos colaterais mais frequentes: • Acatisia e outros sintomas extrapiramidais, sonolência, náusea, vômitos, diarreia e ansiedade. • Taxas de interrupção (6 semanas): • Lurasidona 20-60mg = 6,6%; • Lurasidona 80-120mg = 5,9%; • Placebo = 6,5%. Baldessarini et al., 2007. Rhee et al., 2020 Riscos Associados ao Uso de Antidepressivos • Ciclagem para mania ou hipomania; • Indução de ciclagem rápida ou aceleração dos ciclos. • O uso concomitante de estabilizadores diminui em até 50% o risco de virada; • A mania induzida é mais leve, raramente cursa com sintomas psicóticos ou necessita de internação; • A literatura sugere uma segurança maior com uso de bupropiona ou sertralina. Perguntas sem resposta • Qual a evidencia para se iniciar um antidepressivo? • Qual a evidencia para usar ADs no longo prazo? • Quando devemos introduzir ADs? • Como devemos usar ADs? Pode ser em monoterapia? • Qual subtipo de paciente poderá se beneficiar do uso de ADs? • Em quais pacientes os ADs precisam ser sempre evitados? Depressão Bipolar – CANMAT 2018 • Primeira Linha: • • • • • Quetiapina; Lítio; Lamotrigina; Lurasidona; Lurasidona + Li/DVP. • Segunda Linha: • Divalproato; • Estabilizadores de Humor + Antidepressivos (ISRSs/Bupropiona); • ECT; • Olanzapina + Fluoxetina. • Terceira Linha: • Aripiprazol (adj); • Armodafinila (adj); • Asenapina (adj); • Carbamazepina; • Ácido Eicosapentaenoico (EPA) (Ômega–3) (adj); • Ketamina (EV) (adj); • Fototerapia ou Privação de sono (adj); • Levotiroxina (adj); • Modafinila (adj); • N-acetilcisteína (adj); • Olanzapina (monoterapia); • Pramipexol (adj); • EMTr (adj); • SNRI/MAOI (adj). Pontos importantes • Necessidade de resposta rápida (risco de suicídio); • Quetiapina e Lurasidona parecem mostrar resposta na 1ª semana; • ECT; • 2ª linha: olanzapina + fluoxetina. • Ansiedade; • Quetiapina, olanzapina. • Sintomas mistos; • Antipsicóticos. • Melancolia; • ECT? • Depressão atípica; • Tranilcipromina + lítio pode ser tentado com cautela. • Ciclagem Rápida; • Litio, Divalproex, Olanzapina e quetiapina. Estados Mistos • Sempre suspender o antidepressivo; • Divalproato de sódio ou Carbamazepina; • Antipsicóticos Atípicos (quetiapina, olanzapina e aripiprazol); • Lítio; • Politerapia é muito frequente; • Estabilizadores + antipsicóticos atípicos. • Obs: O Uso de antipsicóticos típicos é controverso pois há relatos de piora dos sintomas depressivos Geddes et al., 2004 Geddes et al., 2004 Geddes et al., 2004 Estudo BALANCE, 2010: Comparando Lítio e Valproato. Manutenção – CANMAT 2018 Monoterapia – 1ª linha • Lítio (Eficaz na prevenção das duas polaridades); • Quetiapina (Eficaz na prevenção das duas polaridades); • Divalproato de sódio (eficácia limitada na prevenção de depressão); • Lamotrigina (eficácia limitada na prevenção de mania); • Aripiprazol (sem eficácia na prevenção de depressão). Monoterapia – 2ª linha • Olanzapina (eficácia limitada na prevenção de depressão); • Carbamazepina (eficácia limitada na prevenção de depressão). Manutenção – CANMAT 2018 Politerapia 1ª linha: • Lítio + Divalproato; • Lítio ou Divalproato + Quetiapina; • Lítio ou Divalproato + Aripiprazol. 2ª linha: • Lítio ou Divalproato + Lurasidona; • Lítio ou Divalproato + Ziprasidona. • Lítio é o padrão ouro; • Sintomas predominantemente depressivos: lamotrigina; • Sintomas mistos: quetiapina; • Ciclagem rápida: tirar antidepressivos e estimulantes, tratar hipotireoidismo.
