Химеобиологические закономерности.
Избирательность действия ксенобиотиков
Категории виртуального скрининга:
- алгоритмы, позволяющие конструировать новые
молекулы, исходя из структур уже известных активных
соединений;
- методы, учитывающие структуру биологической мишени.
Структура - это строение вещества,
определяющее
все
его
физические
и
химические свойства (как вытекающие из
химической формулы, так и определяемые
экспериментально).
Активность – это взаимодействие вещества с
центрами-мишенями.
Установление корреляционных связей
R1R2NCH3
[O]
R1R2NH + CH2O
lgCP = a lgКр – в pКа - d
lgCP = a‘ lgКр - в‘ pКа - с (рКа)2 - d'
рКа = -lg Ka
СР – скорость разрушения ксенобиотика;
Ка – константа ионизации;
Кр – коэффициент распределения
Биологическая активность
Поиск в ряду аналогов
I
4
5
3
2
II
1
6
Расстояние между заряженными группами
Зависимость биологической активности ГАМК и ее аналогов
от расстояния между заряженными группами
Н2N—CH2—CH2—CH2—COOH
H3N+—CH2—CH2—CH2—COO¯
Обучающие выборки
1 – стероидные гормоны
Гi
2 – нейролептики
7
3 – нуклеотиды
4
4 – адаптогены
1
5 – канцерогены
(конденсированные
углеводороды)
3
1
5
2
5
1
λ
6 – регуляторы обмена
вещества
7 – снотворные (барбитураты)
6
5
Разделение биологически активных веществ с
известной биологической активностью на группы по
данным люминесцентного анализа
1
15
3
Распознание образов
5
13
11
7
9
д
а
б
в
г
е
ж
з
Диаграммы действия различных
ЧС на суспензию эритроцитов:
а – тетрациклин;
б–метациклин гидрохлорид;
в – окситетрациклин;
г – морфоциклин;
д – метандростенолон;
е – металандростеалон;
ж – метилтестостерон;
з – феноболин
Конформационные расчеты
Для установление молекулярных закономерностей
структура–активность в ряду аналогов и отдельных
веществ используют данные рентгеноструктурных
исследований и методы теоретического
конформационного анализа в попарно-аддитивном
приближении (предполагается, что внутримолекулярная
энергия есть сумма энергий попарных взаимодействий
атомов молекулы). В основе расчетов лежит нахождение
таких структур, которым соответствуют минимумы
суммарной энергии внутримолекулярного
взаимодействия всех пар атомов.
Показатели связи между структурой веществ
и их биологической активности
- гидрофобность (липофильность), определяемая соотношением
в структуре молекулы гидрофобных и гидрофильных групп;
- ионизация (или другой показатель распределения
электронов);
- содержание галогенов в молекуле ксенобиотика;
- замена двойной связи в молекуле на эпоксигруппу;
- конформация молекул.
Избирательность вещества – это его способность
воздействовать на клетки, ткани, организмы только
одного определенного типа и не влиять на другие, даже
находящиеся в контакте с первыми.
КИ = LD1 50 / LD250
индексы 1 и 2 соотносятся к разным организмам (мишеням)
ИС = LD1 / LD2
LD1- незначительное действие;
LD2 – токсический эффект
Факторы (механизмы), определяющие
избирательность действия ксенобиотиков
- накопление и распределение;
- биохимические различия;
- цитологические различия;
- свойства ксенобиотиков
(ионизация, липофильность, заряд и т. д.)
Отличительные от неионизированных молекул
свойства ионов, определяющие избирательность
действия веществ:
-ковалентная реакционная способность;
- адсорбция на поверхности;
- транспорт через биологические мембраны