Med Clin (Barc). 2012;138(Supl 1):23-27
ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica
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Volumen 138 - Extraordinario 1 - Abril 2012
Artritis por cristales
Editores invitados: Eliseo Pascual y Francisca Sivera
Introducción
E. Pascual y F. Sivera
El diagnóstico de la gota
1
E. Pascual Gómez*
3
F. Sivera
Epidemiología de la gota
L. Carmona
www.elsevier.es/medicinaclinica
M. Jiménez Palop y E. Pascual Gómez
19
Tratamiento de la gota
Gota: los depósitos de cristales de urato y la inflamación
asociada
23
La enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato
cálcico
8
M. Andrés y F. Sivera
28
Consecuencias de la gota
F. Pérez Ruiz
14
Tratamiento de la gota
Francisca Sivera*
Servicio de Reumatología, Hospital General de Elda, Alicante, España
RESUMEN
Palabras clave:
Gota
Hiperuricemia
Tratamiento
Alopurinol
Febuxostat
Benzbromarona
Pegloticasa
Colchicina
AINE
Corticoides
Aunque el umbral preciso bajo el que se debe situar la uricemia está en discusión, el objetivo primordial del
tratamiento de la gota es reducir la uricemia para revertir el depósito de cristales de urato monosódico. El
alopurinol es el hipouricemiante de uso más extendido; sin embargo, actualmente existen fármacos alternativos —como el febuxostat, la benzbromarona o, en casos seleccionados, la pegloticasa— de especial relevancia en pacientes refractarios o intolerantes al alopurinol. La profilaxis de nuevos episodios de gota es
trascendente los primeros meses tras el inicio del tratamiento hipouricemiante; la colchicina es el fármaco
de elección, mientras que los AINE a dosis bajas son una alternativa, y los corticoides se reservan, también a
dosis bajas, para pacientes con inflamación recurrente o persistente pese a tratamientos convencionales.
Los episodios agudos de gota ocasionan un importante dolor y discapacidad, por lo que su tratamiento antiinflamatorio debe planearse adecuadamente. Al igual que en la profilaxis, la colchicina, los AINE y los
corticoides constituyen las alternativas más habituales. Independientemente del fármaco elegido, este se
debe administrar precozmente y a dosis suficientes.
© 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Treatment of gout
ABSTRACT
Keywords:
Gout
Hyperuricemia
Treatment
Allopurinol
Febuxostat
Benzobromaron
Pegloticase
Colchicine
NSAID
Corticosteroids
Although there is no clear threshold below which uric acid blood levels should be maintained, the main
objective of the treatment of gout is to reduce uric acid blood levels to reverse monosodium urate crystals.
The most widely used uric acid lowering agent is allopurinol; however, alternative drugs are currently
available –such as febuxostat, benzbromaron or, in selected patients, pegloticase– which are especially
useful in patients refractory or intolerant to allopurinol.
Prophylaxis of new episodes of gout is especially important in the first few months after the start of uric
acid lowering therapy. Colchicine is the drug of choice, with low-dose non-steroidal anti-inflammatory
drugs (NSAIDs) being an alternative. Low-dose corticosteroids should be reserved for patients with
recurrent or persistent inflammation despite conventional treatment. Acute attacks of gout cause severe
pain and disability and consequently anti-inflammatory therapy should be adequately planned. As with
prophylaxis, colchicine, NSAIDs and corticosteroids are the most commonly used alternatives. Irrespective
of the drug chosen, treatment should be administered early and at sufficient doses.
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Objetivos en el tratamiento de la gota
La gota es una enfermedad por depósito de urato monosódico
(UMS). Este depósito viene condicionado por la presencia de una hiperuricemia mantenida, así como de factores locales diversos poco
esclarecidos. A mayor nivel de uricemia, mayor es el riesgo de presentar gota1. La presencia de cristales dentro y alrededor de las articulaciones condiciona, además de los característicos ataques agudos
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: fransimas@yahoo.es
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de artritis, una inflamación subclínica persistente2. Sin tratamiento,
los depósitos aumentan y pueden condicionar la aparición de tofos.
A diferencia de otras enfermedades por cristales, el depósito es reversible. En pacientes en los que se reducen las uricemias, los cristales se vuelven indetectables en muestras de líquido sinovial3 y los
tofos disminuyen de tamaño hasta desaparecer4. Sin depósito de cristales, no existe la gota, por lo que esta se puede considerar curada.
El objetivo fundamental en la gota es, por tanto, revertir el depósito de cristales de UMS mediante la reducción de la uricemia hasta
disolver por completo los cristales. Los fármacos hipouricemiantes
son el pilar básico en el tratamiento. Dado que los episodios de artritis aguda ocasionan un importante dolor e incapacidad, es además
24
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Tabla 1
Objetivos en el tratamiento de la gota
Objetivo primario
Disminuir los niveles séricos de ácido úrico
Objetivos secundarios
1. Tratamiento de los ataques de artritis aguda
2. Profilaxis de los ataques de artritis aguda
3. Detección y tratamiento de las comorbilidades
cardiovasculares asociadas
Tabla 2
Resumen de tratamientos en la gota por objetivos
Reducir la uricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa
Alopurinol
Febuxostat
Uricosúricos
Tratamiento y profilaxis de los episodios agudos
AINE (tradicionales e inhibidores de la COX-2)
Colchicina
Corticoides (intraarticulares o sistémicos)
Inhibidores de la interleucina-1
Benzbromarona
Uricasas
importante realizar una adecuada profilaxis de los ataques de inflamación aguda y planear su tratamiento precoz en caso de que aparezcan (tabla 1).
Rasburicasa
Pegloticasa
Reducir la uricemia
Actualmente existen numerosas alternativas farmacológicas para
reducir la uricemia (alopurinol, febuxostat, benzbromarona, pegloticasa, etc.) gracias a la aparición en los últimos años de diversos medicamentos que se han añadido al arsenal previo (tabla 2). El alopurinol es el tratamiento hipouricemiante más utilizado5 por la
experiencia acumulada, su fácil dosificación y su perfil coste-beneficio. Sin embargo, ya existen alternativas eficaces, especialmente útiles en pacientes refractarios o intolerantes al alopurinol, o en los que
este está contraindicado.
No queda claro cuál es el límite bajo el que se debe disminuir la
uricemia. La mayoría de guías —entre ellas, la europea— recomiendan una disminución de la uricemia por debajo de 6 mg/dl6,7, aunque
algunas preconizan un control más estricto (< 5 mg/dl)8. Tampoco
existe un consenso claro sobre cuándo se debe iniciar el tratamiento
hipouricemiante. Las recomendaciones europeas indican tratamiento reductor de la uricemia en pacientes con episodios agudos recurrentes, tofos o artropatía. Sin embargo, la magnitud de los depósitos
se relaciona con el tiempo de evolución de la gota; así, el tratamiento
precoz resuelve antes los depósitos, permitiendo una curación más
rápida3. Además, si la gota y/o la presencia de cristales con su inflamación asociada demuestran ser un factor de riesgo independiente
para eventos y mortalidad cardio-vascular, su tratamiento precoz sería recomendable.
Alopurinol
El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa que se utiliza
desde hace más de cuatro décadas. Dada la antigüedad del fármaco,
existe una paucidad de estudios controlados. En varios estudios recientes se utiliza como comparador del febuxostat9-11; a dosis fijas de
300 mg (100-200 mg en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada) resulta en un control de la uricemia (uricemia < 6 mg/dl) en
solamente alrededor del 20-40% de los pacientes. Todos los pacientes
en estos estudios presentaban uricemias superiores a 8 mg/dl antes
de recibir tratamiento hipouricemiante. Sin embargo, el uso de una
dosis fija y relativamente baja de alopurinol dificulta la interpretación de estos datos en la práctica clínica habitual. En España el alopurinol está autorizado a dosis máximas de 900 mg diarios con función renal normal. En un estudio en pacientes que no obtenían un
adecuado control de la uricemia con 300 mg diarios de alopurinol, el
aumento de dosis a 600 mg diarios fue eficaz12. Dosis superiores a
600 mg diarios no han recibido ninguna atención crítica. La pauta
recomendada con el alopurinol es comenzar a dosis bajas-moderadas
y aumentarlas progresivamente hasta alcanzar el objetivo terapéutico13. Pese a estas recomendaciones, la mayoría de pacientes nunca
reciben dosis mayores de 300 mg diarios, especialmente en el ámbito de atención primaria14.
Una de las principales limitaciones con el alopurinol es la aparición de efectos adversos, la mayoría de ellos leves y reversibles (como
la elevación de las transaminasas), pero ocasionalmente severos e
incluso con desenlace fatal (como algunas reacciones de hipersensibilidad). Hande et al. generó una tabla de dosis máximas de alopurinol ajustadas para la función renal a raíz de parámetros farmacocinéticos15. Sin embargo, varios estudios han refutado el concepto de
dosis máxima, demostrando que los aumentos paulatinos de dosis
con monitorización frecuente de los efectos adversos son seguros16,17.
Se han probado pautas de desensibilización en pacientes con reacciones alérgicas al alopurinol18, pero dada la proliferación de alternativas, su uso es limitado.
Febuxostat
El febuxostat es un nuevo inhibidor de la xantina oxidasa que se
administra entre 40-120 mg en dosis única diaria. En sus estudios
pivotales —donde se incluyen pacientes gotosos con uricemias por
encima de 8 mg/dl— consigue un control de la uricemia en alrededor
del 45-70% de pacientes9-11, un porcentaje mayor al que se obtiene
con alopurinol. Sin embargo, dada la utilización de dosis fijas de alopurinol en estos estudios, es difícil precisar una posible superioridad
del febuxostat y su magnitud. Se suele comenzar por una dosis de 80
mg (la dosis de 40 mg no está comercializada en Europa) y aumentar
a 120 mg tras cuatro semanas, en caso de no lograr un control adecuado de la uricemia. Así mismo, el febuxostat se ha mostrado eficaz
en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada en ensayos
aleatorizados, sin precisar ajuste de dosis; no existen datos en insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). En
estos momentos, el febuxostat se perfila como una alternativa eficaz
en pacientes con intolerancia o refractarios al alopurinol.
El perfil de seguridad aparece similar al del alopurinol, con diarrea como principal efecto adverso en los estudios controlados publicados19. La elevación de transaminasas parece ocurrir en algo más del
10% de los pacientes, y puede precisar un ajuste de dosis. En un estudio retrospectivo de trece pacientes con reacciones adversas severas
a alopurinol tratados con febuxostat, un paciente presentó una reacción vasculítica por hipersensibilidad20. Son necesarios más datos
para fundamentar la seguridad del tratamiento posterior con febuxostat tras reacción severa a alopurinol. No se recomienda el tratamiento con febuxostat en pacientes con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca congestiva.
Uricosúricos
La mayoría de los pacientes con gota presentan hiperuricemia secundaria a la disminución de la excreción renal, por lo que aumentar
el aclaramiento del ácido úrico es conceptualmente atractivo. Los
uricosúricos incluyen benzbromarona, probenecid y sulfinpirazona,
con diferente accesibilidad en cada país. En España, el único uricosúrico autorizado es la benzbromarona, con indicación restringida a
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pacientes sin respuesta o intolerantes al tratamiento con alopurinol
con gota poliarticular o tofácea, y solo tras prescripción por un reumatólogo o nefrólogo.
La benzbromarona inhibe la reabsorción tubular del ácido úrico
por el transportador URAT-1, y produce una reducción marcada de la
uricemia, mayor que la obtenida con probenecid21 y al menos tan
importante como la conseguida con alopurinol12,22. Aunque existe
riesgo de hepatotoxicidad —en algunos casos, grave—, este parece
muy limitado en pacientes de ascendencia europea23. El efecto adverso más frecuente es la intolerancia gastrointestinal. Dado que se trata de un medicamento que facilita la excreción renal de ácido úrico
al mejorar su aclaramiento, se debe evitar la benzbromarona en caso
de litiasis renal úrica previa o excreción renal excesiva de ácido úrico
(> 700 mg/dl). Como con otros fármacos hipouricemiantes potentes,
es recomendable empezar a dosis bajas (i.e. 50 mg diarios) y, posteriormente, aumentar la dosis paulatinamente hasta alcanzar el objetivo terapéutico, pudiendo alcanzar los 200 mg diarios. Debido a su
mecanismo de acción muy diferente —y en cierto modo complementario—, añadir dosis moderadas de benzbromarona a dosis estándar
de alopurinol ha demostrado un efecto aditivo en la reducción de la
uricemia4. Esta combinación ni se contempla ni se restringe en la ficha técnica de la Agencia Española del Medicamento; sin embargo,
fármacos que contenían ambos principios activos fueron retirados
por efectos adversos. No hay datos que avalen la combinación entre
febuxostat y benzbromarona.
Existen una serie de fármacos utilizados en otras enfermedades
que presentan propiedades uricosúricas de magnitud pequeña o moderada (fenofibrato, losartan, atorvastatina, leflunomida). Aunque no
indicados en la gota, pueden ayudar a controlar la uricemia siempre
que el paciente presente la comorbilidad para la que están aprobados.
Uricasas
La uricasa (o urato oxidasa) es una enzima que cataliza la degradación de ácido úrico hacia la formación de alantoína, molécula de
fácil excreción renal. Como consecuencia de sendas mutaciones, los
humanos y algunos primates no presentan uricasa activa, por lo que
la acumulación de ácido úrico condiciona una uricemia mucho mayor que en el resto de mamíferos. El desarrollo de las técnicas recombinantes ha posibilitado la producción de las uricasas para tratamiento en humanos (rasburicasa, pegloticasa). La rasburicasa se
comercializa para la prevención del síndrome de lisis tumoral y se ha
utilizado —fuera de indicación— para el tratamiento de casos aislados de gota refractaria24. La pegloticasa (una uricasa pegilada para
aumentar su vida media y disminuir la inmunogenicidad) está aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) —aunque todavía no
por la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos)— para el tratamiento de la gota refractaria. La reducción de la uricemia es marcada
y rápida con infusiones intravenosas de 8 mg cada 2-4 semanas, y
condiciona una resolución de los tofos y una mejoría clínica a medio
plazo25. Sin embargo, esta reducción de la uricemia desencadena numerosos e intensos episodios agudos de inflamación articular, aun
con la profilaxis con corticoides intravenosos previos a la infusión.
Pese a la pegilación, la pegloticasa todavía presenta importante
inmunogenicidad y numerosos pacientes desarrollan anticuerpos
antipegloticasa. Esto se asocia no solo con un aumento del riesgo de
reacción infusional, sino con una pérdida de la eficacia hipouricemiante; el aumento de los niveles de ácido úrico séricos puede ser un
marcador de riesgo de presentar un efecto adverso y se recomienda
la suspensión del tratamiento con pegloticasa ante una pérdida de
eficacia terapéutica. Se desaconseja el uso concomitante de otros tratamientos hipouricemiantes para evitar enmascarar esta señal de
alarma. Actualmente no disponemos de datos de seguridad a largo
plazo de la pegloticasa. Aunque todavía está por dilucidar el papel
que las uricasas van a desempeñar en el arsenal terapéutico, su perfil
25
sugiere una especial relevancia en pacientes refractarios a otros hipouricemiantes o como tratamiento inicial (“tratamiento puente”)
en pacientes con importante volumen de depósito de cristales con
consecuencias graves26.
Prevenir los episodios de inflamación aguda
Incluso después de que se alcance el objetivo terapéutico de uricemias < 6 mg/dl, los depósitos de cristales de UMS tardan meses, o
incluso años, en disolverse, y existe riesgo de episodios de inflamación aguda mientras estos persistan. El riesgo de episodios agudos
es mayor en las etapas iniciales, especialmente al iniciar el tratamiento hipouricemiante. Es importante advertir al paciente de este
hecho antes de iniciar tratamiento, así como prever un tratamiento
en caso de episodio agudo y plantear un tratamiento profiláctico
para los episodios de artritis aguda con el fin de disminuir el sufrimiento de los pacientes y de aumentar la adherencia al tratamiento.
La prevención de nuevos episodios inflamatorios agudos se suele
realizar con dosis bajas de colchicina; los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a dosis bajas son una alternativa en caso de intolerancia, y los corticoides orales se suelen reservar para pacientes con
episodios inflamatorios repetidos o mantenidos pese a tratamiento
convencional.
Colchicina
La colchicina —un alcaloide derivado de la planta Colchicum autumnale— es capaz de inhibir la polimerización de la β-tubulina y la
formación de microtúbulos, interfiriendo con numerosas funciones
del citoesqueleto y de los neutrófilos.
En la práctica clínica, la colchicina (0,5-1,2 mg/día) se suele iniciar
una o dos semanas antes del tratamiento hipouricemiante. La duración óptima de la profilaxis es controvertida. Mientras los depósitos
de UMS persistan, el paciente tiene riesgo de presentar un ataque
agudo de artritis; sin embargo, el riesgo es mayor en los primeros
meses. En estudios aleatorizados de febuxostat, la discontinuación
de la profilaxis (con colchicina o con AINE a dosis bajas) a las ocho
semanas provocó un aumento en la frecuencia de episodios de artritis aguda9, lo que desaconseja una suspensión precoz. Basándose en
un pequeño estudio, se recomienda continuar la profilaxis al menos
seis meses tras el inicio del tratamiento hipouricemiante27. Sin embargo, en pacientes con tofos o gota no tratada de larga evolución, se
debe individualizar el beneficio-riesgo de duraciones más prolongadas (de uno a dos años). Aunque son dosis bajas, algunos pacientes
presentarán efectos adversos, especialmente intolerancia gastrointestinal.
AINE y corticoides
No existen estudios que avalen el uso de los AINE o de los corticoides a dosis bajas como profilaxis de los ataques de gota. Aunque
cualquier AINE puede utilizarse, las pautas habituales incluyen naproxeno 250 mg dos veces al día, o indometacina 25 mg una vez al
día. Ambos grupos terapéuticos tienen efectos adversos y contraindicaciones ampliamente conocidas que aconsejan precaución en su
utilización prolongada.
Tratamiento del ataque agudo
Los ataques agudos de gota se caracterizan por episodios de artritis aguda. El objetivo es la resolución rápida y segura del dolor y de
la inflamación. Sin medicación y en las etapas iniciales de la gota, los
episodios agudos suelen resolverse de manera espontánea en alrededor de una semana28. Sin embargo, a medida que aumentan los años
de evolución de la gota, los episodios suelen ser más frecuentes y
prolongados.
26
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Para resolver un episodio agudo de inflamación, el tratamiento farmacológico debe iniciarse de manera precoz, por lo que la actitud suele ser la de “pastillas en el bolsillo”, lo que permite iniciar la medicación antiinflamatoria en cuanto los síntomas premonitorios o iniciales
aparezcan. Las opciones principales de tratamiento son los AINE, la
colchicina y los corticoides sistémicos o intraarticulares. La elección de
uno u otro dependerá sobre todo del perfil de seguridad, la respuesta
previa a los tratamientos y de la preferencia del paciente.
AINE
Los AINE son el grupo de medicamentos más empleado en España
para el tratamiento del episodio de gota aguda. Las recomendaciones
europeas6 incorporan los AINE y la colchicina como los agentes de
primera elección ante una ataque agudo. Numerosos AINE e inhibidores de la COX-2 han demostrado ser eficaces, sin diferencias en las
comparaciones directas. El factor determinante de su eficacia no es el
tipo de AINE sino su administración a dosis plenas, su inicio precoz y
su continuación durante un período adecuado (varios días tras la resolución del ataque). La limitación principal para la utilización de los
AINE son sus efectos secundarios, ampliamente reconocidos, y que
incluyen episodios gastrointestinales, cardíacos, hepáticos y renales.
Colchicina
Un reciente estudio randomizado ha comparado el uso de dosis
bajas de colchicina (1,2 mg seguidos de 0,6 mg una hora después;
total, 1,8 mg de colchicina) con dosis altas de colchicina (1,2 mg seguidos de 0,6 mg una hora después y cada 6 horas; total, 4,8 mg) y
con placebo en pacientes con un episodio agudo de gota29. Aunque la
eficacia de ambas dosis era comparable, la tasa de efectos secundarios (especialmente gastrointestinales) fue significativamente superior con las dosis altas. La suspensión precoz de la colchicina frecuentemente lleva a un aumento de la inflamación (“efecto rebote”), por
lo que es recomendable continuar el tratamiento del ataque agudo
con colchicina durante unos días, e incluso continuar a dosis de profilaxis. Cabe destacar que la colchicina parece mucho más eficaz
cuando se administra de manera precoz (primeras horas de un ataque o durante la fase prodrómica).
Corticoides sistémicos e intraarticulares
Aunque no existe ningún estudio controlado sobre el uso de corticoides intraarticulares, es un tratamiento que se emplea con frecuencia, basado tanto en una amplia experiencia como en la analogía
con otras artritis tanto agudas como persistentes30. Cabe destacar la
rapidez de acción, así como la escasez de efectos sistémicos indeseables. Es importante descartar previamente la presencia de una artritis séptica. Se puede combinar la aplicación de un corticoide intraarticular de larga acción con un anestésico local, en un intento de
acortar el intervalo hasta la mejoría clínica. El preparado y la dosis de
corticoide es variable. Un estudio reflejó que una inyección de dosis
bajas de acetónido de triamcinolona (10 mg) resultaba en una mejoría del dolor en 48 horas en todos los pacientes, con resolución completa en la mayoría31. El fármaco puede difundir a otras articulaciones inflamadas, pero su efecto se reduce; por eso, en casos de oligo o
poliartritis, dado el número de articulaciones a inyectar, la técnica se
convierte en impracticable.
Los corticoides sistémicos se pueden administrar por vía oral (i.e.
prednisona 20-30 mg diarios durante dos días con descenso progresivo a lo largo de una semana), intravenosa (especialmente útil en
ataques severos poliarticulares en pacientes hospitalizados) o intramuscular (i.e acetónido de triamcinolona 40-80 mg). Un estudio
aleatorizado mostró una eficacia similar de la prednisolona oral (35
mg) comparada con naproxeno (500 mg dos veces al día) administrados durante cinco días32.
Bloqueadores de la interleucina-1
La interleucina-1 es una citocina fundamental en la cascada inflamatoria de la artritis aguda gotosa. Los tratamientos biológicos bloqueadores de la función de la interleucina-1 —sobre todo el canakinumab— han demostrado una mejoría rápida y marcada de la
inflamación articular33. También han mostrado eficacia en la prevención de ataques de gota al iniciar un tratamiento hipouricemiante34,35.
Sin embargo, siguen existiendo dudas sobre su seguridad en la práctica clínica diaria —razón por la que la FDA recientemente rechazó su
aprobación— y, en especial, sobre la relación coste-eficacia, dado el
elevado precio y la alta eficacia de los tratamientos convencionales
en la mayoría de pacientes.
Tratamientos no farmacológicos
En un estudio prospectivo randomizado, la adición de hielo tópico
(30 minutos, 4 veces al día) a un tratamiento antiinflamatorio farmacológico produjo una mejoría mayor del dolor y de la inflamación36.
Tratamiento de comorbilidades cardiovasculares
No se han establecido pautas diferentes de actuación en pacientes
con gota y con comorbilidad cardiovascular. Dada la asociación entre
la gota y algunas de estas comorbilidades parece recomendable evaluar la presencia de estas patologías, incluyendo los elementos del
síndrome metabólico. Algunos fármacos deben evitarse en la medida
de lo posible por aumentar los niveles de ácido úrico sérico (i.e. diuréticos); otros en cambio pueden ofrecer un cierto efecto uricosúrico
(i.e. losartan, fenofibrato).
Conclusión
Aunque el punto de corte exacto bajo el que se debe disminuir el
ácido úrico está en discusión (5-6 mg/dl), la reducción de la uricemia
es el pilar fundamental en el tratamiento de la gota. Alternativas eficaces y razonablemente seguras incluyen el alopurinol, el febuxostat
y la benzbromarona. Cualquier fármaco hipouricemiante exige el inicio a dosis bajas y el aumento progresivo de dosis con monitorización
de la aparición de efectos adversos. Además, se debe combinar con
una estrategia de profilaxis de episodios agudos de inflamación durante los primeros meses de tratamiento (colchicina, AINE o corticoides a dosis bajas) y un tratamiento de los ataques agudos intercurrentes precoz y adecuado.
Conflicto de intereses
La autora declara no tener ninguna relación financiera con ninguno de los productos que se mencionan en el artículo.
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