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CAPÍTULO 76: Cáncer de la piel
Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
MELANOMA
Las lesiones pigmentadas son algunos de los trastornos más frecuentes detectados en la exploración de la piel. El desafío para el médico radica en
distinguir lesiones benignas de cáncer de piel melanoma y no melanoma. Ambos han aumentado en frecuencia y el melanoma representa más de la
mitad de las muertes por cáncer de piel. El melanoma es un tumor agresivo derivado de los melanocitos, células que producen pigmento y se originan
en la cresta neural y migran a la piel, meninges, mucosas, porción superior del esófago y ojos, en cualquiera de estas ubicaciones, los melanocitos
tienen la capacidad de transformación maligna, sin embargo, la mayoría de los melanomas se originan en la piel, lo que puede permitir la detección
temprana cuando aun la cirugia excisional es curativa. El melanoma cutáneo puede presentarse en adultos de todas las edades y de todas las razas.
Ejemplos de melanoma maligno de piel, mucosas, ojos y uñas se muestran en la figura 76–1.
FIGURA 76–1
Tipos de melanoma. A . Melanoma hipomelanótico. B . Melanoma de extensión superficial. C . Melanoma derivado de un nevo. D . Melanoma
derivado de un nevo. E . Melanoma nodular. F . Metástasis de melanoma cutáneo en un margen quirúrgico (también conocido como satélites de
melanoma cuando se encuentra a < 2 cm del tumor primario y melanoma en tránsito cuando es > 2 cm). G . Melanoma de las mucosas que surge en la
vulva. H . Melanoma coroideo con bordes tumorales marcados con puntas de flecha, fotografía en color del fondo de ojo. I . Melanoma acral con signo
de Hutchinson en el pliegue ungueal proximal. (Partes A–F and I: cortesía del the Dr. Leonard Swinyer Collection, © Copyright 2020 University of Utah
and Oregon Health & Science University. Parte G: cortesía of Dr. Debbie Miller, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU]. Part H:
cortesía of Dr. Alison Skalet, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU].)
FACTORES
DE RIESGO
EPIDEMIOLOGÍA
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Los patrones
epidemiológicos
se observan
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reflejan
las•características
genéticas y biológicas de los melanocitos, así como su
respuesta a la radiación ultravioleta. Las características clínicas que aumentan el riesgo de padecer melanoma son: 1) la vulnerabilidad al daño solar
(piel blanca o pelirroja, ojos o cabello claro; piel fotodañada; historia personal de exposición a la luz ultravioleta natural o artificial; antecedente de
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FACTORES DE RIESGO Y EPIDEMIOLOGÍA
Los patrones epidemiológicos que se observan en el melanoma reflejan las características genéticas y biológicas de los melanocitos, así como su
respuesta a la radiación ultravioleta. Las características clínicas que aumentan el riesgo de padecer melanoma son: 1) la vulnerabilidad al daño solar
(piel blanca o pelirroja, ojos o cabello claro; piel fotodañada; historia personal de exposición a la luz ultravioleta natural o artificial; antecedente de
cancer de piel de cualquier tipo); 2) crecimiento anormal de los melanocitos (aumento en el número de nevos, incremento en el tamaño de los nevos, o
cambios atípicos en los nevos como asimetría o cambios de coloración); e 3) inmunodepresión (innata, adquirida o inducida por fármacos). En el
cuadro 76–1 se resumen los factores de riesgo y el riesgo relativo asociado a estos factores.
CUADRO 76–1.
Factores de riesgo para melanoma y riesgo relativo
NIVEL DE RIESGO
FACTOR DE RIESGO
RIESGO RELATIVO
Elevado
1 nevo atípico frente a 0
1.5
Total de nevos comunes, 16+ frente a < 15
1.5
Color de ojos azul frente a oscuro
1.5
Color de ojos avellana frente a oscuro
1.5
Color de ojos verde frente a oscuro
1.6
Color de pelo claro frente a oscuro
1.6
Bronceado en interiores en cualquier género frente a nunca
1.7
Fitzpatrick II frente a IV
1.8
Fitzpatrick III frente a IV
1.8
Antecedente de quemadura solar frente a ninguna quemadura solar
2.0
Pelo rubio frente a oscuro
2.0
2 nevos atípicos frente a 0
2.1
Fitzpatrick I frente a IV
2.1
Alta densidad de efélides frente a ninguna
2.1
Total de nevos comunes 41–60 frente a < 15
2.2
Antecedente familiar de melanoma en uno o más familiares en primer grado
1.7–3.0
3 nevos atípicos frente a 0
3.0
Total de nevos comunes 61–80 frente a < 15
3.3
Pelo rojo frente a oscuro
3.6
Moderadamente elevado
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linfocítica crónica
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Antecedente de queratosis actínica o carcinoma queratinocítico frente a no
Bronceado en interiores en mujeres de 30–39 años de edad frente a nunca
3.9
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4.3
4.3
3 nevos atípicos frente a 0
3.0
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Total de nevos comunes 61–80 frente a < 15
Alto
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3.3
Pelo rojo frente a oscuro
3.6
Leucemia linfocítica crónica
3.9
Antecedente de queratosis actínica o carcinoma queratinocítico frente a no
4.3
Bronceado en interiores en mujeres de 30–39 años de edad frente a nunca
4.3
4 nevos atípicos frente a 0
4.4
Receptor de trasplante frente a no
2.2–4.6
Bronceado en interiores en mujeres < 30 años de edad frente a nunca
6.0
5 nevos atípicos frente a 0
6.4
Total de nevos comunes 81–120 frente a < 15
6.9
Antecedentes personal de melanoma
8.2–13.4
Portador de mutación CDK2NA
14–28
La incidencia y la mortalidad estan influenciados por factores étnicos y geográficos/ambientales, por lo que las tasas de melanoma son variables.
Específicamente, la incidencia de melanoma es de 1/100 000 por año en poblaciones con alto contenido de eumelanina y de 27/100 000 en poblaciones
con bajo contenido de eumelanina. La afectación de los varones es un poco mayor que la de las mujeres (1.3:1); la mediana de la edad para la fecha del
diagnóstico es después de los 50 años. El melanoma es de los pocos tipos de cancer con aumento de su incidencia en Estados Unidos, es el quinto
lugar de cáncer en hombres (60 190 nuevos casos en 2020; con probabilidad de 1:28) y ocupa el sexto lugar de cáncer de piel en mujeres (40 160
nuevos casos en 2020; con probabilidad de 1:41). Aunque estos números se basan en el número total de nuevos casos de melanoma invasor (100 350
en 2020), se esperan 95 710 nuevos casos de melanoma in situ en 2020. Ya que se ha observado un decremento en la mortalidad (véase adelante)
parece que los nuevos casos incluyen casos de cáncer sobrediagnosticados que no progresarán a enfermedad letal.
Los índices de mortalidad comenzaron a aumentar a los 55 años y el incremento máximo se situó en varones > 65 años de edad. A diferencia del
aumento en la incidencia, la mortalidad por melanoma ha disminuido, sin embargo, esta tendencia no es así fuera de Estados Unidos. Las razones no
están del todo claras, pero se ha atribuido al éxito terapéutico. Después de que la Food and Drug Administration de Estados Unidos aprobara el
ipilumab y el vemurafenib en 2011, la tasa de supervivencia relativa a un año ha aumentado de 42% (2008 a 2010) a 55% (2013 a 2015). La tasa de
mortalidad de 2013 a 2017 disminuyó anualmente 7% en pacientes de 20 a 64 años y entre 5% a 6% en pacientes ≥ 65 años.
CONSIDERACIONES GLOBALES
En el mundo, la frecuencia de los cánceres cutáneos, tanto melanoma como no melanoma, se ha incrementado. Cada año, entre dos y tres millones de
personas padecerá algún cáncer de piel distinto del melanoma; en el año 2018 hubo 300 000 casos de melanoma. La mayor frecuencia del melanoma
se observa en América del Norte, Europa, Nueva Zelanda y Australia. Las tasas de incidencia sumamente variables de melanoma en diferentes
poblaciones se deben a la interacción de los factores de riesgo incluyendo la genética y los factores ambientales que distribuyen el riesgo de manera
desigual entre las poblaciones y explican el riesgo en diferentes grupos étnicos y áreas geográficas.
Las poblaciones de piel oscura (como las que viven en India y Puerto Rico), los individuos afroamericanos y las personas que habitan en el este de Asia
también padecen melanomas, pero su frecuencia es entre 10 y 20 veces menor que en los caucásicos. En estas poblaciones, los melanomas cutáneos a
menudo se diagnostican en un estadio más avanzado y su pronóstico tiende a ser peor. El programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales
de Estados Unidos reveló que la población blanca tiene la mayor incidencia de melanoma con 27.2/100 000 y que esta incidencia es menor en hispanos
con 4.5/100 000, americanos nativos con 4.1/100 000, asiáticos/isleños del pacífico con 1.7/100 000, y raza negra con 1.1/100 000. En las poblaciones
que no son caucásicas, la frecuencia de melanoma acral (subungueal, plantar, palmar) y mucoso es mucho mayor; la incidencia de melanoma en raza
negra y en polación hispana no se ha asociado con la exposición a la luz ultravioleta. En China, cada año se notifican cerca de 20 000 casos nuevos, y a
diferencia de lo que sucede en Estados Unidos, la mortalidad está aumentando. Quizá parte de la razón es que entre los asiáticos y poblaciones de piel
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oscura, los melanomas
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acrales y mucosas, los cuales tienen diferente comportamiento biológico y conllevan un peor pronóstico
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que
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melanomas
sabe poco de
las mezclas
el riesgo
de melanoma.
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SUCEPTIBILIDAD GENÉTICA EN MELANOMA
menudo se diagnostican en un estadio más avanzado y su pronóstico tiende a ser peor. El programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales
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de Estados Unidos reveló que la población blanca tiene la mayor incidencia de melanoma con
27.2/100
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menor ­en
hispanos
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con 4.5/100 000, americanos nativos con 4.1/100 000, asiáticos/isleños del pacífico con 1.7/100
y raza
que no son caucásicas, la frecuencia de melanoma acral (subungueal, plantar, palmar) y mucoso es mucho mayor; la incidencia de melanoma en raza
negra y en polación hispana no se ha asociado con la exposición a la luz ultravioleta. En China, cada año se notifican cerca de 20 000 casos nuevos, y a
diferencia de lo que sucede en Estados Unidos, la mortalidad está aumentando. Quizá parte de la razón es que entre los asiáticos y poblaciones de piel
oscura, los melanomas se originan en zonas acrales y mucosas, los cuales tienen diferente comportamiento biológico y conllevan un peor pronóstico
que los melanomas cutáneos. Se sabe poco de las mezclas étnicas en el riesgo de melanoma.
SUCEPTIBILIDAD GENÉTICA EN MELANOMA
Se sabe que 20% a 40% de los casos de melanoma hereditario (0.2% a 2% de todas estas neoplasias) provienen de mutaciones de líneas germinales en
el inhibidor 2A de cinasa dependiente de ciclina, en el ciclo celular (CDKN2A, cyclin­dependent kinase inhibitor 2A). En realidad, 70% de todos los
melanomas cutáneos muestra mutaciones o deleciones que afectan el locus CDKN2A en el cromosoma 9p21; dicho locus codifica dos proteínas
oncosupresoras distintas que provienen de marcos de lectura alternos: p16 y ARF (p14ARF). La proteína p16 inhibe la fosforilación mediada por CDK4/6
y la inactivación de la proteína de retinoblastoma (RB, retinoblastoma), en tanto que ARF inhibe la degradación de p53 mediada por MDM2 ubicuitina.
El resultado final de la pérdida de CDKN2A es la inactivación de dos vías oncosupresoras críticas que son RB y p53, que controlan la incorporación de
células en el ciclo celular. Algunos estudios han señalado un mayor riesgo de cáncer pancreático en familias predispuestas a melanoma, con
mutaciones de CDKN2A. El segundo locus de gran riesgo susceptible de melanoma es el CDK4; está en el cromosoma 12q3, el cual codifica la cinasa
inhibida por p16. Las mutaciones de CDK4, que también inactivan la vía RB, son mucho más raras que las de CDKN2A. Las mutaciones de la línea
germinal en el factor de transcripción de la microftalmía (MITF, microphthalmia­associated transcription factor) en un oncogén específico de la línea
de melanoma, BRCA1­asociado a proteína 1 (BAP­1), protector de telomeros 1 (POT­1), y transcriptasa inversa de telomerasa (TERT) también
predisponen al desarrollo de melanomas familiares y esporádicos.
El gen del receptor 1 de melanocortina (MC1R, melanocortin­1 receptor) es un factor de riesgo moderado que se hereda, con susceptibilidad a mostrar
melanoma. La radiación solar estimula la síntesis de melanocortina (hormona estimulante de melanocitos α [α­MSH, α­melanocyte­stimulating
hormone]), el ligando de MC1R, que es un receptor acoplado a la proteína G que emite señales a través de AMP cíclico y regula la cantidad y el tipo de
pigmento producido por los melanocitos. MC1R es muy polimórfico; y muchas entre sus mas de 80 variantes resultan en una pérdida total o parcial de
señalización y culminan en la generación de feomelaninas rojas/amarillas, que no protegen del sol, en lugar de eumelaninas pardas/negras que son
fotoprotectoras. El fenotipo del color rojo del cabello (RHC, red hair color) por mutaciones de MC1R se acompaña de piel blanca, cabello rojizo,
efélides, mayor sensibilidad a la luz solar y un riesgo mayor de melanoma. Además de su poca capacidad protectora contra los rayos UV en relación
con la eumelanina, la mayor síntesis de feomelanina en personas con polimorfismos desactivadores de MC1R también constituye una contribución
carcinógena independiente de los rayos UV a la melanogénesis a través del daño oxidativo y menor reparación del DNA dañado.
Otros polimorfismos de baja penetrancia más frecuentes tienen efectos mínimos sobre la predisposición al melanoma; estos incluyen otros genes
vinculados con la pigmentación, el número de nevos, las respuestas inmunológicas, la reparación del DNA, el metabolismo y el receptor de vitamina D.
Alrededor de 50% a 60% del riesgo genético de padecer melanoma hereditario se puede adjudicar a genes de predisposición para padecer melanoma
previamente identificados; cerca de 40% del riesgo es secundario a CDKN2A. El resto de factores del riesgo hereditario ausente probablemente es
resultado de la presencia de otros genes modificadores, exposiciones ambientales compartidas o ambos factores.
PREVENCIÓN Y DETECCIÓN TEMPRANA
La prevención primaria del cáncer cutáneo melanomatoso y no melanomatoso (NMSC, nonmelanoma skin cancer) se basa en la protección contra
rayos actínicos. Las iniciativas de salud pública, como el programa SunSmart iniciado en Australia y que funciona actualmente en Europa y Estados
Unidos, demostraron que los cambios conductuales disminuyen la incidencia de NMSC y melanoma. Las medidas preventivas deben comenzar en la
niñez, porque el daño por luz UV comienza en fecha temprana a pesar de que los cánceres terminan por presentarse años después. Las quemaduras
solares en la niñez pueden representar un riesgo mayor que el bronceado crónico. Algunas personas se broncean de manera compulsiva. Ahora ya se
conoce mejor la adicción al bronceado y la biología de las conexiones cutáneas­nerviosas que quizá originan esta conducta. Las personas que se
broncean de manera compulsiva tienen en el cerebro y el cuerpo estriado desregulaciones en las vías de la dopamina y reactividad en las vías de
recompensa dando como resultado la secreción de β­endorfinas posterior a la exposición de radiación ultravioleta. El poder identificar personas con
adicción al bronceado es otra forma de prevención. Hay que alentar el uso habitual de protectores solares de amplio espectro que bloqueen los rayos
UVA y UVB con un factor de protección solar (SPF, sun protection factor) de al menos 30, además de ropas protectoras. Los bloqueadores físicos como
el oxido de zinc y el dióxido de titanio tienen menor riesgo de absorción o de generar reacciones alergicas a diferencia de los protectores químicos. Se
recomienda evitar quemaduras solares, camas de bronceado y exposición solar al medio día.
La prevención secundaria comprende la enseñanza a los pacientes y la revisión para la detección temprana, esto puede individualizarse basandose en
los factores de riesgo. Una revisión completa esta justificada en poblaciones con mayor riesgo de melanoma, por ejemplo, pacientes con nevos
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atípicos
(nevos
y en
pacientes
de melanoma.
La vigilancia en pacientes de alto riesgo debe ser realizada
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CAPÍTULO
76:displásicos)
Cáncer de la
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Curti; John T.personal
Vetto; Sancy
A. Leachman
dermatólogo
e incluirá
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y la dermoscopia
cuando convenga. Las personas con tres o más melanomas
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primarios y las familias en que hubo como mínimo un caso de melanoma invasor o dos o más casos de melanoma, cáncer pancreático o ambas
neoplasias en parientes de primero o segundo grado en el mismo lado de la familia, pueden beneficiarse de estudios genéticos. Los nevos con
UVA y UVB con un factor de protección solar (SPF, sun protection factor) de al menos 30, además de ropas protectoras. Los bloqueadores físicos como
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el oxido de zinc y el dióxido de titanio tienen menor riesgo de absorción o de generar reacciones alergicas a diferencia de los protectores químicos. Se
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recomienda evitar quemaduras solares, camas de bronceado y exposición solar al medio día.
La prevención secundaria comprende la enseñanza a los pacientes y la revisión para la detección temprana, esto puede individualizarse basandose en
los factores de riesgo. Una revisión completa esta justificada en poblaciones con mayor riesgo de melanoma, por ejemplo, pacientes con nevos
atípicos (nevos displásicos) y en pacientes con antecedente personal de melanoma. La vigilancia en pacientes de alto riesgo debe ser realizada por un
dermatólogo e incluirá en su atención la fotografía de todo el cuerpo y la dermoscopia cuando convenga. Las personas con tres o más melanomas
primarios y las familias en que hubo como mínimo un caso de melanoma invasor o dos o más casos de melanoma, cáncer pancreático o ambas
neoplasias en parientes de primero o segundo grado en el mismo lado de la familia, pueden beneficiarse de estudios genéticos. Los nevos con
displasia severa y los melanomas in situ deben ser removidos quirúrgicamente. La detección temprana de tumores pequeños permite utilizar
modalidades terapéuticas más sencillas con cifras mayores de curación y menor morbilidad. La autoexploración mensual aumenta las cifras de
detección. Se debe enseñar a los pacientes para que reconozcan las características clínicas del melanoma y que acudan a revisión ante cualquier
cambio en lesiones pigmentadas. Hay evidencia que respalda la capacidad de las campañas realizadas por medios de comunicación para disminuir la
mortalidad por cáncer de pulmón, y resultados de campañas contra cáncer de piel realizadas en Australia que demuestran mejoría en el
comportamiento y reducción de la incidencia de melanoma. Un análisis de rentabilidad en Australia mostró recuperación de $3.85 por cada $1
invertido. Sin embargo, la U.S. Preventive Services Task Force declara que no hay evidencia suficiente para recomendar exámenes de detección de piel
para la población en general, se prevé que se realicen investigaciones adicionales para encontrar las mejores prácticas para la detección y prevención
del cáncer de piel.
DIAGNÓSTICO
El objetivo principal es identificar al melanoma antes de que se produzca invasión tumoral y metástasis mortales. La detección temprana puede
facilitarse al aplicar el esquema ABCDE: asimetría (las lesiones benignas por lo común son simétricas); irregularidad de borde (casi todos los nevos
tienen bordes netos y precisos); variegación del color (las lesiones benignas por lo común muestran pigmento claro u oscuro uniforme); diámetro >6
mm (el diámetro de un borrador de lápiz), y evolución (cualquier cambio del tamaño, la forma, el color o elevación o síntomas nuevos como expulsión
de sangre, prurito y costras). Además, cualquier nevo de aspecto atípico que difiere de los demás nevos de la persona (“patito feo”) debe considerarse
sospechoso.
Toda la superficie cutánea, incluida la piel cabelluda y las mucosas, además de las uñas, debe explorarse en cada paciente. Es importante que haya
una iluminación intensa en la estancia y es útil una lupa o un dermatoscopio para valorar las variaciones en las características del pigmento. Se
obtendrá un fragmento de toda lesión sospechosa y la valorará un especialista o se registrará en el expediente clínico, con fotografía o con ambos
recursos, para seguimiento. La dermoscopia utiliza amplificación de bajo nivel de la epidermis con luz polarizada o líquido de inmersión y permite una
visualización más exacta de las características de pigmentación, en comparación con lo que se puede lograr a simple vista (fig. 76–2).
FIGURA 76–2
Hallazgos diagnósticos clínicos y de microscopia confocal del melanoma. Panel izquierdo: imagen clínica de un melanoma grande de una
mujer de 60 años que ilustra las características clásicas del melanoma nodular (1), el melanoma de extensión superficial (2) y el melanoma
amelanótico (3). Los paneles 1A, 2A y 3A corresponden a las imágenes de dermatoscopia tomadas en los sitios 1, 2 y 3, respectivamente (Sklip
Dermatoscope, Sklip LLC, Las Vegas, NV). Los paneles 1B, 1C, 2B, 2C, 3B y 3 C son imágenes de microscopia confocal de reflectancia de la epidermis y
la dermis superior tomadas en los sitios 1, 2 y 3, respectivamente (Vivascope 1500 Gen 4, Calibre I.D., Rochester, NY). 1 A. La dermatoscopia del sitio 1
muestra un nódulo rosado con vasos polimorfos y ulceración con sangrado activo compatible con malignidad. 1 B. La microscopia confocal de
reflectancia del sitio 1 de la epidermis muestra un patrón de panal agrandado atípico que se observa con frecuencia en el melanoma. 1 C. La
microscopia confocal de reflectancia del sitio 1 de la dermis superior muestra nidos cerebriformes (*) observados en el melanoma nodular. 2 A. La
dermatoscopia del sitio 2 muestra un área pigmentada con una red engrosada atípica, estructuras azul grisáceas y vasos polimorfos. 2 B. La
microscopia confocal de reflectancia del sitio 2 de la epidermis muestra un patrón irregular en panal y células pagetoides con núcleos (↑) que se
observan típicamente en un melanoma de extensión superficial. 2 C. La microscopia confocal de reflectancia del sitio 2 de la unión dermoepidérmica
muestra nidos de unión engrosados con células dendríticas lineales reflectantes brillantes (*). 3 A. La dermatoscopia del sitio 3 muestra un área
amelanótica dentro del melanoma con áreas rojo lechoso, vasos polimorfos, red atípica y estructuras azul grisáceas clásicas de un melanoma
amelanótico. 3 B. La microscopia confocal de reflectancia del sitio 3 de la epidermis muestra un patrón irregular en panal agrandado, nidos dérmicos
que sobresalen hacia la epidermis (↑) y artefactos (*). 3 C. La imagen de microscopia confocal de reflectancia del sitio 3 de la unión dermoepidérmica
muestra haces de colágeno engrosados (*) con vasos polimorfos atípicos (↑). (Cortesía del Dr. Alexander Witkowski y Dr. Joanna Ludzik, © Copyright
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amelanótico. 3 B. La microscopia confocal de reflectancia del sitio 3 de la epidermis muestra un patrón irregular en panal agrandado, nidos dérmicos
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que sobresalen hacia la epidermis (↑) y artefactos (*). 3 C. La imagen de microscopia confocal de reflectancia del sitio 3 de la unión dermoepidérmica
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muestra haces de colágeno engrosados (*) con vasos polimorfos atípicos (↑). (Cortesía del Dr. Alexander Witkowski y Dr. Joanna Ludzik, © Copyright
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Biopsia
Toda lesión cutánea hiperpigmentada cuyo tamaño o forma cambió o que posee otros signos que sugieran un melanoma maligno es elegible para la
obtención de un fragmento para biopsia. Se sugiere la biopsia por extirpación con bordes de 1 a 3 mm (escisión con margen estrecho), lo cual facilita
la valoración patológica de la lesión, permite la medición activa del espesor si la lesión es melanoma y constituye el tratamiento definitivo si la lesión es
benigna. En el caso de lesiones de gran tamaño o en sitios anatómicos en que es imposible la biopsia por extirpación (como la cara, las manos y los
pies), la toma de material por incisión (biopsia inscisional) a través de casi todas las zonas nodulares u oscuras de la lesión constituye un método
aceptable. La biopsia incisional al parecer no facilita la proliferación del melanoma. En el caso de lesiones sospechosas se hará todo intento para
conservar la capacidad de valorar los bordes profundos y periféricos y practicar estudios de inmunohistoquímica. Una alternativa aceptable es la
obtención del material de biopsia por rasuramiento, saucerización o biopsias por sacabocado en particular si es poca la sospecha de que se trate de
un cáncer. Deben ser lo suficientemente profundas como para abarcar el componente más profundo de la lesión completa eliminando cualquier
pigmento encontrado en la base de la lesión para incluirlo con la biopsia. En general las biopsias por sacabocado retiran la lesión con márgenes
negativos profundos no así los márgenes laterales; ocurre lo opuesto en las biopsias por rasurado. La elección del tipo de biopsia a realizar debe
guiarse por cúal es más probable que retire toda la lesión para su evaluación histológica.
Un patólogo experto en lesiones pigmentadas debe interpretar el resultado de la biopsia; la notificación debe incluir el espesor de Breslow, el índice
mitótico, presencia o ausencia de úlceras, invación linfática, regresión, microsatelitosis y estado de los bordes periféricos y profundos. El espesor de
Breslow es el máximo de un melanoma cutáneo primario medido en la laminilla, desde la porción más alta de la capa granulosa epidérmica o de la
base de la úlcera, hasta el plano más hondo del tumor. Para distinguir a un melanoma de un nevo benigno en un caso difícil es útil recurrir a la
hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescence in situ hybridization) con sondas múltiples o hibridación genómica comparativa (CGH, comparative
genome hybridization). Se han diseñado análisis para estudiar el perfil de expresión génica (PEG) para determinar el prónostico, y están
comercialmente disponibles.
PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN
Manifestaciones clínicas
Se han identificado cinco tipos principales de melanoma cutáneo (cuadro 76–2). En los melanomas de extensión superficial, lentigo maligno y acral
lentiginoso, la lesión muestra un periodo de proliferación superficial (llamada radial) en el cual aumenta de tamaño, pero no penetra en lo profundo.
En ese periodo los melanomas muestran la mayor capacidad de curación por ablación quirúrgica. Los melanomas con una fase de proliferación radial
se caracterizan por bordes irregulares y a veces con muescas, además de variación en la distribución del pigmento y del color. El melanoma nodular no
tiene una fase reconocible de proliferación radial y su cuadro inicial suele ser una lesión invasora profunda (fase de proliferación vertical). El
melanoma desmoplástico, se acompaña de una respuesta fibrótica, invasión de nervios y una mayor tendencia a la recidiva local. En ocasiones, el
aspecto clínico de los melanomas es de amelanosis (no pigmentados) en ellos el diagnóstico se corrobora por estudio microscópico después de
obtención de una muestra para biopsia.
CUADRO 76–2
Subtipos histológicos principales del melanoma maligno
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MUTACIONES
ASOCIADAS
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tiene una fase reconocible de proliferación radial y su cuadro inicial suele ser una lesión invasora profunda (fase de proliferación vertical). El
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melanoma desmoplástico, se acompaña de una respuesta fibrótica, invasión de nervios y una mayor tendencia a la recidiva local. En ocasiones, el
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aspecto clínico de los melanomas es de amelanosis (no pigmentados) en ellos el diagnóstico se corrobora por estudio microscópico después de
obtención de una muestra para biopsia.
CUADRO 76–2
Subtipos histológicos principales del melanoma maligno
MUTACIONES
TIPO
SITIO
APARIENCIA
Melanoma
Superficies expuestas a la luz solar
En las porciones planas predominan el marrón y bronceado, pero el
BRAF 28%
lentigo
en particular la región malar del
gris blanquecino se presenta de forma ocasional; en nódulos, marrón
NRAS 15%
maligno
carrillo y las sienes
rojizo, gris azulado y negro azulado.
Melanoma de
Cualquier sitio (más
Marrón mezclado con rojo azulado, negro azulado, marrón rojizo, y a
BRAF 57%
extensión
frecuentemente en la mitad
menudo rosa blanquecino. El borde de la lesión se eleva a menudo de
NRAS 18%
superficial
superior del dorso; en mujeres, las
forma visible, palpable, o ambas.
ASOCIADAS
piernas)
Melanoma
Cualquier sitio
nodular
Azul rojizo, violeta o negro azulado; puede ser uniforme o mezclado
BRAF 47%
con marrón y negro.
NRAS 33%
Melanoma
Palmas y plantas, lecho ungueal,
En porciones planas, de color marrón oscuro; en lesiones elevadas
NRAS 25%
acral
mucosas
(placas), marrón­negro o azul­negro.
c­KIT 5–10%
BRAF 10%
lentiginoso
Melanoma
Cualquier sitio (predomina en
Altamente variable; la pigmentación está a menudo ausente. Puede
MAPK y PI3K 73%
desmoplástico
cabeza y cuello)
simular el carcinoma nodular de células basales.
Alta carga mutacional
tumoral, BRAF y NRAS
poco frecuentes
Si bien estos subtipos son diferentes desde el punto de vista clínico, esta clasificación tiene una utilidad pronóstica mínima y no forma parte de la
estadificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). La clasificación de los perfiles genómicos y mutacionales del melanoma se utiliza
cada vez más, informa el pronóstico, refleja los mecanismos de la tumorigénesis y puede informa sobre estrategias para el tratamiento y el
seguimiento.
Genómica
Gracias al advenimiento de las secuencias de nueva generación ha sido posible realizar la secuenciación completa del exoma de cientos de melanomas
cutáneos derivados de la piel no lampiña. Esto ha revelado un panorama genético muy complejo con cambios génicos que son resultado de
mutaciones tanto de la línea germinativa (descritos antes) como somáticas. Los melanomas cutáneos tienen uno de los mayores índices de mutación
somática (> 10 mutaciones/Mb) frente a los demás cánceres; la mayor parte (76% de los tumores primarios y 84% de los melanomas metastásicos)
exhibe una firma mutacional que indica exposición a UVR. El índice de mutación varía según la región del cuerpo. Los melanomas originados en la piel
con fotodaño crónico albergan muchas más mutaciones que los melanomas provenientes de piel sin fotodaño.
Los melanomas en ocasiones albergan miles de mutaciones, pero solo unas cuantas son del tipo impulsoras; estas participan de manera causal en la
oncogénesis o inhiben las vías de apoptosis o reparación del DNA y confieren la ventaja de crecimiento que le confiere a la célula cancerosa. En la
figura 76–3 se muestran las mutaciones impulsoras identificadas para el melanoma cutáneo junto con la evolución clínica. Las mutaciones
conductoras se encuentran a menudo en combinación con mutaciones en genes de susceptibilidad germinales como p16, que afectan la detención del
ciclo celular, y ARF, que dan como resultado respuestas apoptóticas defectuosas al daño genotóxico. Los melanocitos anormales acumulan daño del
DNA y crean un fenotipo maligno, carcaterizado por la invasión, metástasis y angiogénesis.
FIGURA 76–3
Downloaded
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Desarrollo de
melanoma
mutaciones
conductoras asociadas. El daño solar crónico (A ) predispone a un lentigo maligno (in situ)
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CAPÍTULO
76:
Cáncer
de
la
piel,
Brendan
D. Curti;
John T.(invasivo)
Vetto; Sancy
A.manera
Leachman
(B ), que puede evolucionar a un melanoma lentigo
maligno
(C ). De
similar, el daño solar no crónico puede iniciar el melanoma de
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novo o en los nevomelanocitos, donde pueden observarse cambios clínicos e histológicos de la atipia antes de la transformación completa. Los nevos
(D, E) pueden evolucionar a lesiones atípicas (F, G), melanoma in situ (H, I) y eventualmente melanomas nodulares invasivos (J ) o melanomas de
conductoras se encuentran a menudo en combinación con mutaciones en genes de susceptibilidad germinales como p16, que afectan la detención del
ciclo celular, y ARF, que dan como resultado respuestas apoptóticas defectuosas al daño genotóxico.
Los melanocitos
anormales
daño del
Caja Costarricense
de Seguro
Socialacumulan
(CCSS ­ BINASSS)
DNA y crean un fenotipo maligno, carcaterizado por la invasión, metástasis y angiogénesis.Access Provided by:
FIGURA 76–3
Desarrollo de melanoma cutáneo y mutaciones conductoras asociadas. El daño solar crónico (A ) predispone a un lentigo maligno (in situ)
(B ), que puede evolucionar a un melanoma lentigo maligno (invasivo) (C ). De manera similar, el daño solar no crónico puede iniciar el melanoma de
novo o en los nevomelanocitos, donde pueden observarse cambios clínicos e histológicos de la atipia antes de la transformación completa. Los nevos
(D, E) pueden evolucionar a lesiones atípicas (F, G), melanoma in situ (H, I) y eventualmente melanomas nodulares invasivos (J ) o melanomas de
extensión superficial ( K). (Parte A: cortesía del Dr. Sancy Leachman, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU]. Partes B–D, J, y K:
cortesía del Dr. Leonard Swinyer Collection, © Copyright 2020 University of Utah and Oregon Health & Science University. Parts E–I: Courtesy of Dr.
Elizabeth Berry, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU].)
Una clasificación genómica del melanoma cutáneo con base en el patrón de los genes mutados más frecuentes: BRAF, RAS, NF­1 y WT triple (tipo
natural) en el que no se encuentran mutaciones en estos tres genes. Se identificaron perfiles precisos de alteraciones de DNA que variaron con el sitio
de origen y que fueron independientes del subtipo histológico de la neoplasia. Un aspecto importante de esta clasificación es que el perfil mutacional
puede guiar el tratamiento. Las vías proliferativas fueron la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP, mitogen­activated protein) y las vías del
fosfatidilinositol 3′ cinasa/AKT. RAS y BRAF, miembros de la vía de MAP cinasa que media de forma típica la transcripción de genes que participan en la
proliferación y supervivencia de células, experimentan mutación somática en el melanoma y se transforman en posibles blancos terapéuticos. N­RAS
presenta mutaciones en cerca de 20% de los melanomas; en 40% a 50% de estos también producen mutaciones somáticas activadoras de BRAF. Al
parecer ninguna de las dos mutaciones por sí misma es suficiente para ocasionar el melanoma; por esa razón, a menudo se acompañan de más
mutaciones, como la del tipo TERT. Con frecuencia, la mutación BRAF es de forma mas común una sustitución T→A, mutación puntual que da como
resultado una sustitución de valina por glutamato, aminoácidos (V600E). Las mutaciones de BRAF V600E son más frecuentes en personas más jóvenes
y surgen en casi todos los melanomas identificados en sitios con exposición intermitente a los rayos solares y con menor frecuencia en melanomas
con daño crónico de la luz solar a la piel (p. ej., la de los pacientes de mayor edad).
Los melanomas también muestran mutaciones en AKT (predominantemente AKT3) y PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina). AKT puede amplificarse
y PTEN puede mostrar deleción o silenciamiento epigenético que origina la activación constitutiva de la vía PI3K/AKT y prolongación de la
supervivencia celular al antagonizar la vía intrínseca de apoptosis. Se ha descrito una mutación con pérdida de función en NF1, que puede afectar
tanto a las vías MAP cinasa como a PI3K/AKT, en 10% a 15% de los melanomas. En estos, las dos vías de señalización mencionadas (MAP cinasa y
PI3K/AKT) intensifican la tumorigénesis, la quimiorresistencia, la migración y la desregulación del ciclo celular.
FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos de máxima importancia en un paciente con el diagnóstico reciente de melanoma se incluyen en la clasificación por estadios.
El signo que permite anticipar mejor el riesgo de metástasis es el espesor de la lesión según la clasificación de Breslow, seguido de ulceración, que en
conjunto constituyen la etapa T del sistema AJCC para el melanoma. El sitio anatómico del tumor primario conlleva importancia pronóstica; entre los
que son favorables están el antebrazo y la pierna, y entre los desfavorables están la piel cabelluda, las manos, los pies y las mucosas. En general, las
mujeres con enfermedad en estadios I o II muestran una mayor supervivencia que los varones, en parte tal vez porque el diagnóstico se hizo en fecha
más temprana; con frecuencia las mujeres muestran melanomas en el miembro pélvico, donde hay mayor posibilidad de autoidentificación y el
pronóstico es mejor.
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CAPÍTULO
departicular
la piel, Brendan
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Las personas76:
>60Cáncer
años, en
los varones,
tienen
tendencia
que el A.
diagnóstico
sea más tardío (y en consecuencia, los tumores tienen más
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espesor), y en parte por una mayor proporción de melanomas en cuello y acrales (que tienden a crecer de forma vertical más tempranamente y dar
metástasis a distancia), y es más probable que desarrollen melanomas en la piel crónicamente dañada por radiación ultravioleta (que son más
El signo que permite anticipar mejor el riesgo de metástasis es el espesor de la lesión según la clasificación de Breslow, seguido de ulceración, que en
de Seguro
Social
(CCSS ­ BINASSS)
conjunto constituyen la etapa T del sistema AJCC para el melanoma. El sitio anatómico del Caja
tumorCostarricense
primario conlleva
importancia
pronóstica;
entre los
Access Provided
by:
que son favorables están el antebrazo y la pierna, y entre los desfavorables están la piel cabelluda,
las manos,
los pies y las mucosas. En general, las
mujeres con enfermedad en estadios I o II muestran una mayor supervivencia que los varones, en parte tal vez porque el diagnóstico se hizo en fecha
más temprana; con frecuencia las mujeres muestran melanomas en el miembro pélvico, donde hay mayor posibilidad de autoidentificación y el
pronóstico es mejor.
Las personas >60 años, en particular los varones, tienen tendencia a que el diagnóstico sea más tardío (y en consecuencia, los tumores tienen más
espesor), y en parte por una mayor proporción de melanomas en cuello y acrales (que tienden a crecer de forma vertical más tempranamente y dar
metástasis a distancia), y es más probable que desarrollen melanomas en la piel crónicamente dañada por radiación ultravioleta (que son más
menudo mutaciones de BRAF, con menos opciones terapéuticas). Otros factores de riesgo incluyen el índice elevado de mitosis, evidencia
microscópica de regresión e invasión linfática/vascular. Las características clínicas como lesiones microsatelitales, metástasis en tránsito o ambos
factores, pruebas de afectación de ganglios, aumento de la concentración de lactato deshidrogenasa (LDH, lactate dehydrogenase) sérica y la
presencia y el sitio de metástasis a distancia todos indican un estadio superior y un peor pronóstico.
Los perfiles de expresión génica (PEG) y los algoritmos de aprendizaje automático que vinculan los cambios genómicos con los resultados clínicos, se
han utilizado para estimar el pronóstico del melanoma. Se encuentra disponible en el mercado un perfil de 31 genes que predice la recaída en todos
los sitios (en especial, a distancia) e incorpora la expresión aumentada y disminuida, así como la desregulación, de genes involucrados en muchos de
los procesos celulares que conducen a la progresión del melanoma, descritos antes. Aunque esta PEG de 31 genes puede estimar la probabilidad de
recaída a distancia, no ha suplantado las estimaciones de pronóstico derivadas de la estadificación quirúrgica. Se prevé que los PEG se incorporarán
en las futuras pautas de manejo del melanoma cutáneo, como lo han sido para el melanoma uveal, el cáncer de mama, el cáncer de tiroides y otras
neoplasias malignas.
ESTADIFICACIÓN
Una vez confirmado el diagnóstico de melanoma, es necesaria su estadificación para conocer el pronóstico y el tratamiento. En el cuadro 76–3 se
incluyen los criterios actuales de estadificación del melanoma y la supervivencia calculada a 10 años, según sus estadios. El estadio clínico del paciente
se determina después de la valoración patológica de la lesión melanomatosa de la piel y la valoración clínica/radiológica de enfermedad metastásica.
La estadificación patológica también incluye la valoración microscópica clinicamente negativa de ganglios linfáticos regionales obtenidos con la
biopsia del ganglio centinela, cualquier ganglio con aumento de volumen encontrado en la exploración física, o en imágenes, y cualquier metástasis
sospechada susceptible de biopsia abierta o guiada por imagen.
CUADRO 76–3.
Estadificación y supervivencia.
SUPERVIVENCIA CALCULADA A 10 AÑOS ESPECÍFICA
ETAPA
TNM
0
TisN0M0
➢ 99%
IA
T1aN0M0, T1bN0M0
98–96%
IB
T2aN0M0
92%
IIA
T2b­T3aN0M0
88%
IIB
T3b­T4aN0M0
81–83%
IIC
T4bN0M0
75%
IIIA
T1a­T2aN1a­2aM0
88%
IIIB
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77%
IIIC
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60%
IIID
T4bN3a­N3cM0
24%
PARA MELANOMA
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CAPÍTULO
76: Cáncer
de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
IV M1a
Cualquier T, cualquier N; sitios ganglionares en piel, tejido blando o
50% a 5 años
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distantes
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se determina después de la valoración patológica de la lesión melanomatosa de la piel y la valoración clínica/radiológica de enfermedad metastásica.
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS ­ BINASSS)
La estadificación patológica también incluye la valoración microscópica clinicamente negativa de ganglios linfáticos regionales obtenidos con la
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biopsia del ganglio centinela, cualquier ganglio con aumento de volumen encontrado en la exploración física, o en imágenes, y cualquier metástasis
sospechada susceptible de biopsia abierta o guiada por imagen.
CUADRO 76–3.
Estadificación y supervivencia.
SUPERVIVENCIA CALCULADA A 10 AÑOS ESPECÍFICA
ETAPA
TNM
0
TisN0M0
➢ 99%
IA
T1aN0M0, T1bN0M0
98–96%
IB
T2aN0M0
92%
IIA
T2b­T3aN0M0
88%
IIB
T3b­T4aN0M0
81–83%
IIC
T4bN0M0
75%
IIIA
T1a­T2aN1a­2aM0
88%
IIIB
T2b­T3aN1a­N2bM0
77%
IIIC
T3b­4bN1a­N3cM0
60%
IIID
T4bN3a­N3cM0
24%
IV M1a
Cualquier T, cualquier N; sitios ganglionares en piel, tejido blando o
50% a 5 años
PARA MELANOMA
distantes
IV M1b
Cualquier T, cualquier N, pulmón + cualquier sitio M1a
35–50% a 5 años
IV M1c
Cualquier T, cualquier N, enfermedad cutánea, visceral no en SNC, cualquier
Casi 25% a 5 años
sitio M1a o M1b
IV M1d
Cualquier T, cualquier N, metástasis en SNC + cualquier sitio M1a,b,c
< 5% a 5 años
Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; TNM, tumor, ganglios, metástasis.
Se obtiene anamnesis completa y se presta atención a manifestaciones que pudieran representar metástasis como nuevas tumoraciones palpables,
malestar general, pérdida de peso, cefaleas, cambios visuales o del hábito intestinal, hemoptisis. Se buscarán enfermedad persistente en el sitio de la
biopsia, nódulos dérmicos o subcutáneos que pudieran representar metástasis satélites o en tránsito y linfadenopatía. Se realizará una biometría
hemática completa (CBC, complete blood count), perfil metabólico completo y la medición de LDH. Son estudios de poca confirmación diagnóstica
para identificar metástasis ocultas, pero la presencia de anemia microcítica plantearía la posibilidad de metástasis en intestinos, la elevación de
cualquier prueba de función hepática puede sugerir metástasis hepáticas, la DHL es parte del estadio IV del sistema AJCC. Lo resultados anormales
deben obligar a una valoración más extensa que incluirá tomografía computarizada (CT) o tomografía por emisión de positrones (o una combinación
de ambas).
A pesar de las consideraciones antes mencionadas, > 80% de los pacientes tendrán enfermedad circunscrita a la piel y negatividad en la anamnesis y la
exploración física; en tales casos no están indicados los estudios de imagen. Aunque es controvertido, se puede hacer una excepción para los
primarios de muy alto riesgo (p. ej., los mayores de 4 mm con ulceración) en los que la probabilidad de metástasis distantes ocultas es mayor que la de
una biopsia de ganglio centinela positiva.
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CAPÍTULO 76: Cáncer de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
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TRATAMIENTO
Melanoma
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de ambas).
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A pesar de las consideraciones antes mencionadas, > 80% de los pacientes tendrán enfermedad
a la piel y negatividad en la anamnesis y la
exploración física; en tales casos no están indicados los estudios de imagen. Aunque es controvertido, se puede hacer una excepción para los
primarios de muy alto riesgo (p. ej., los mayores de 4 mm con ulceración) en los que la probabilidad de metástasis distantes ocultas es mayor que la de
una biopsia de ganglio centinela positiva.
TRATAMIENTO
Melanoma
TRATAMIENTO DEL MELANOMA CLÍNICO LOCALIZADO (ESTADIOS I, II)
En el caso del melanoma cutáneo recién diagnosticado se necesita una extirpación quirúrgica amplia de la lesión con un borde de piel normal para
eliminar todas las células cancerosas y reducir la posibilidad de recidiva local. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN), basada en datos
de seis estudios clínicos aleatorizados,recomienda los márgenes siguientes en el caso de un melanoma primario: neoplasia in situ, 0.5 a 1.0 cm;
neoplasia invasora con un espesor de 1 mm, 1 cm; neoplasia > 1.01 a 2 mm, 1 a 2 cm, y > 2 mm, 2 cm. Márgenes más pequeños, pueden ser usados en
sitios especiales como la cara, manos, pies y genitales, debido a la mayor morbilidad en estas regiones.Sin embargo, en todos los casos, la inclusión
de grasa subcutánea en la pieza operatoria facilita al patólogo la medición adecuada del espesor de la pieza y la valoración de los bordes
quirúrgicos. Cuando sea posible, la escisión debe realizarse hasta la fascia, con resección de la fascia en caso de lesiones gruesas (T4). Se ha
utilizado el imiquimod tópico, sobre todo con el lentigo maligno en ubicaciones estéticamente sensibles con márgenes de resección estrechos al
promover la respuesta inmune local, lo que resulta en una disminución de la recurrencia local.
La biopsia del ganglio centinela (SLNB, sentinel lymph node biopsy) es un instrumento útil de estadificación para proporcionar información de
pronóstico e identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída que pueden ser candidatos para la terapia adyuvante. El ganglio centinela inicial
que drena el sitio primario es identificado por inyección de colorante azul y un radioisótopo alrededor del sitio primario. A continuación, el o los
ganglios centinela se identifican, utilizando un detector gamma de mano que se introduce de forma estéril en el campo operatorio. El cirujano hace
una incisión en el área de captación y busca los nódulos “calientes” teñidos de azul, que se extraen y se someten a análisis histopatológico
cuidadoso por cortes seriados y tinción con hematoxilina y eosina, así como con tinciones inmunohistoquímicas (como S100, HMB45, MART­1 y
MelanA) para identificar melanocitos.
Las guías de la NCCN recomiendan la biopsia de ganglio centinela a los pacientes con 10% o más de probabilidad de tener un tumor en el ganglio.
Esto incluye pacientes con tumores > 1 mm de espesor (T2) o tumores T1 que tienen ulceración (T1b). Los pacientes con un riesgo de 5% a 10% de
positividad de los ganglios, como aquellos con tumores que miden entre 0.75 y 1.0 mm, tumores seccionados, tumores con regresión o invasión
linfovascular, también deben considerarse para biopsia de ganglio centinela. La NCCN no recomienda la biopsia de ganglio centinela para pacientes
con riesgo de que sea positiva en menos del 5%, como aquellos con melanomas de ≤ 0.75 mm de grosor y sin características de alto riesgo. En estos
pacientes, la escisión amplia sola es el tratamiento definitivo.
Los pacientes cuya biopsia de ganglio linfático centinela sea negativa pueden ser objeto de vigilancia o bien, podría considerarse la inclusión en un
estudio clínico si la lesión primaria se considera de alto riesgo (estadios IIB y IIC). Los pacientes con un ganglio linfático centinela positivo deben
someterse a estudios de imagen (CT o PET) para descartar la enfermedad metastásica y si no se encuentra ninguna (estadio III), debe ofrecerse
tratamiento adyuvante dentro o fuera de un estudio clínico (véase la sección siguiente). Se ha demostrado que la linfadenectomía completa en caso
de un ganglio linfático centinela positivo mejora la supervivencia sin recaídas, pero no la supervivencia general, por lo que ya no se ofrece de forma
sistemática. Esto evita la morbilidad de la disección de los ganglios regionales en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los pacientes que no se
someten a una disección ganglionar completa inmediata deben someterse a una vigilancia del lecho ganglionar con exploración física y ecográfica a
intervalos de cuatro a seis meses durante casi tres años para descartar una progresión aislada del lecho ganglionar. Por lo tanto, la disección
ganglionar completa sigue ofreciéndose a los pacientes que no pueden cumplir con la vigilancia posoperatoria o que renuncian al tratamiento
adyuvante.
TRATAMIENTO DEL MELANOMA CON METÁSTASIS REGIONALES (ESTADIO III)
Los pacientes con ganglio centinela positivo, macrometástasis ganglionares regionales resecadas o enfermedad locorregional resecada (p. ej.,
recurrencias en el sitio de escición, dentro de los 2 cm del sitio [metástasis satélites], o > 2 cm del sitio de escición [metástasis en tránsito]), se
consideran enfermedad en estadio III. Incluso después de la resección completa en estadio III, el riesgo de metástasis a distancia (estadio IV) es alto
y se debe ofrecer terápia sistémica. Los melanomas pueden reaparecer en el sitio de la insición o el injerto como metastasis satélite, en tránsito o
más comunmente en el sitio de drenaje de los gánglios linfáticos. El tratamiento es quirúrgico y con inmunoterapia adyuvante o terapia dirigida, con
el tratamiento existe la posibilidad de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. El tratamiento tópico con imiquimod ha sido útil en los
pacientes con lesiones dérmicas de volumen reducido. El talimogene laherparepvec es un virus oncolítico de herpes simple tipo 1 fabricado que ha
sido aprobado
por la U.S.
and IP
Drug
Administration (FDA) para inyectarse en lesiones de melanomas primarios o recurrentes, incluyendo
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lesiones cutáneas
y subcutáneas
afecciónD.enCurti;
gánglios
no se
eliminar completamente por medio de cirugía.
CAPÍTULO
76: Cáncer
de la piel, o
Brendan
Johnlinfáticos
T. Vetto;que
Sancy
A.pueden
Leachman
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Los pacientes clasificados en estadio III libres de la enfermedad después de la cirugía pueden mostrar un alto riesgo de presentar recidiva local o a
distancia; en ellos hay que considerar el uso de medidas adyuvantes. La radioterapia disminuye el riesgo de recidiva local después de
consideran enfermedad en estadio III. Incluso después de la resección completa en estadio III, el riesgo de metástasis a distancia (estadio IV) es alto
Caja Costarricense
demetastasis
Seguro Social
(CCSS
­ BINASSS)
y se debe ofrecer terápia sistémica. Los melanomas pueden reaparecer en el sitio de la insición
o el injerto como
satélite,
en tránsito
o
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más comunmente en el sitio de drenaje de los gánglios linfáticos. El tratamiento es quirúrgico
y con inmunoterapia adyuvante o terapia dirigida, con
el tratamiento existe la posibilidad de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo. El tratamiento tópico con imiquimod ha sido útil en los
pacientes con lesiones dérmicas de volumen reducido. El talimogene laherparepvec es un virus oncolítico de herpes simple tipo 1 fabricado que ha
sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para inyectarse en lesiones de melanomas primarios o recurrentes, incluyendo
lesiones cutáneas y subcutáneas o afección en gánglios linfáticos que no se pueden eliminar completamente por medio de cirugía.
Los pacientes clasificados en estadio III libres de la enfermedad después de la cirugía pueden mostrar un alto riesgo de presentar recidiva local o a
distancia; en ellos hay que considerar el uso de medidas adyuvantes. La radioterapia disminuye el riesgo de recidiva local después de
linfadenectomía, pero no modifica la supervivencia global. Los pacientes con grandes ganglios (> 3 a 4 cm), con cuatro ganglios afectados o más, o
la dispersión extraganglionar en el estudio microscópico, deben ser elegibles para radioterapia. Las medidas complementarias sistémicas están
indicadas más bien en individuos con enfermedad en estadio III, pero de alto riesgo, pacientes con ganglios linfáticos negativos (espesor > 4 mm o
lesiones ulceradas) e individuos con enfermedad en estadio IV totalmente extirpada también podrían obtener beneficio.
Las opciones actuales para la terapia adyuvante incluyen anti­PD­1 (nivolumab or pembrolizumab) o tratamiento dirigido a los melanomas que
expresan la mutación de BRAF V600. Se ha demostrado que ambos tratamientos confieren beneficios en supervivencia general y libre de
enfermedad en estadios III y IV. (Véase adelante para una revisión detallada). También se han utilizado otros tratamientos adyuvantes como
ipilimumab o interferon α2b (IFN­α2b) pero debido a los efectos secundarios inmunomediados con ipilumab y por la eficacia limitada con
interferon, han sido reemplazados por mejores alternativas. Los estudios clínicos en curso están comparando el tratamiento sistémico antes de la
cirugía (neoadyuvante) con el tratamiento adyuvante, la secuencia óptima para el tratamiento con inmunoterapia, las terapias dirigidas y la utilidad
del anti­PD­1 en el melanoma II en etapas de alto riesgo. Los PEG pueden ayudar a identificar pacientes con melanoma en estadios II o III con menor
riesgo de recurrencia y así evitar la toxicidad y el gasto en tratamiento adyuvante.
TRATAMIENTO
Enfermedad metastásica
Para la fecha del diagnóstico, 84% de los pacientes con melanoma tiene la enfermedad en etapa I o II y 4% presentará metástasis; otras más
terminarán por generarlas después del tratamiento inicial para enfermedad locorregional. La probabilidad de una recurrencia depende del estadio
inicial y varía de < 5% con el estadio IA a > 90% para los subgrupos de pacientes en estadio IIIC al momento del diagnóstico. Los pacientes con
antecedente de melanoma que manifiestan signos o síntomas sugestivos de una recurrencia se deben someter a una nueva estadificación, como ya
se mencionó. Las metástasis a distancia (estadio IV) se ubican sobre todo en la piel y ganglios linfáticos, pero también en vísceras, hueso o cerebro.
El pronóstico es mejor para individuos con metástasis a la piel y plano subcutáneo (M1a) que en el caso de metástasis en pulmón (M1b) y peor para
sujetos con metástasis en hueso u otros órganos viscerales (M1c) o cerebro (M1d). La mayor concentración sérica de LDH constituye un factor de
mal pronóstico y coloca a la persona en el estadio M1c, sin importar el sitio en que haya metástasis. Datos históricos sugieren que la supervivencia a
los 15 años en individuos con melanoma era < 10% antes del 2010; sin embargo el desarrollo de tratamiento dirigido y la inmunoterapia han
mejorado la supervivencia general y sin enfermedad, especialmente en pacientes con enfermedad M1a y M1b, actualmente la supervivencia a 15
años supera el 25%. Incluso los pacientes con enfermedad M1c pueden tener una supervivencia prolongada, y los pacientes que se encuentran
libres de progresión por más de dos años después de la inmunoterapia o terapia dirigida tienen una probabilidad de vivir más de cinco años desde
el inicio de las metástasis.
Desde el 2011, en Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó tres inhibidores de los puntos de verificación de los linfocitos T
(ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab), y la combinación con inmunoterapia (ipilimumab con nivolumab), seis fármacos que se administran por
VO y cuyo destino es la vía de la MAP cinasa (los inhibidores de BRAF, vemurafenib, dabrafenib y encorafenib, los inhibidores de MEK, trametinib,
cobimetinib y binimetinib) y el virus oncolítico talimogene laherparepvec (cuadro 76–4).
Los tratamientos locales como la cirugía y la radiocirugía estereotactica deben considerarse para los pacientes con enfermedad metastásica a fin de
lograr una supervivencia sin enfermedad a largo plazo después de la metastasectomía o la radiación ablativa de dosis alta. Los mejores pacientes
elegibles son los que tienen metástasis solitarias, pero con frecuencia cada vez mayor se utilizan tratamientos locales incluso para individuos con
metástasis en más de un sitio si se puede lograr una resección o tratamiento completo de todos los sitios con mínimos efectos secundarios. Cabe
considerar la administración de tratamiento complementario o la incorporación a un estudio clínico a todo paciente libre de enfermedad, porque
es muy elevado el riesgo de que se desarrollen metástasis adicionales. Cabe utilizar también a la cirugía como complemento del tratamiento
sistémico cuando solo unas pocas lesiones metastásicas resultan ser resistentes al tratamiento con inmunoterapia; también es de gran ayuda
obtener el tumor para establecer el perfil de mutaciones para valorar el riesgo de recurrencias.
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INMUNOTERAPIA
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Bloqueo de los puntos de verificación
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Las inmunoterapias se basan en los conocimientos de los mecanismos que regulan las respuestas inmunitarias normales. Los receptores
inhibidores, o puntos de verificación, incluidos CTLA­4 y PD­1, ascienden en los linfocitos T una vez que los receptores de estos son engranados por
metástasis en más de un sitio si se puede lograr una resección o tratamiento completo de todos los sitios con mínimos efectos secundarios. Cabe
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considerar la administración de tratamiento complementario o la incorporación a un estudio
a todo paciente
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de enfermedad,
porque
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es muy elevado el riesgo de que se desarrollen metástasis adicionales. Cabe utilizar también
a laProvided
cirugía
sistémico cuando solo unas pocas lesiones metastásicas resultan ser resistentes al tratamiento con inmunoterapia; también es de gran ayuda
obtener el tumor para establecer el perfil de mutaciones para valorar el riesgo de recurrencias.
INMUNOTERAPIA
Bloqueo de los puntos de verificación
Las inmunoterapias se basan en los conocimientos de los mecanismos que regulan las respuestas inmunitarias normales. Los receptores
inhibidores, o puntos de verificación, incluidos CTLA­4 y PD­1, ascienden en los linfocitos T una vez que los receptores de estos son engranados por
antígenos tumorales afines en el contexto de las moléculas HLA clases I o II durante la interacción entre el linfocito T y la célula presentadora del
antígeno. Los puestos de verificación inmunitaria son una exigencia absoluta para asegurar la regulación apropiada de una respuesta inmunitaria
normal; sin embargo, la expresión ininterrumpida de receptores inhibidores durante la infección crónica (hepatitis, VIH) y en los individuos con
cáncer denota agotamiento de linfocitos T con escaso potencial para la proliferación, la producción de citocinas o la citotoxicidad. El bloqueo del
punto de control, con un anticuerpo monoclonal, mejora la función de linfocitos T con erradicación de células tumorales en modelos animales
preclínicos. El ipilimumab, un anticuerpo de tipo IgG totalmente humano que se fija a CTLA­4 y bloquea las señales de inhibición, constituyó el
primer fármaco mostrado en un estudio clínico aleatorizado que prolongó la supervivencia en individuos con melanoma metastásico. Aunque las
cifras de respuesta fueron pequeñas (10%, en promedio), se mejoró la supervivencia en pacientes. La monoterapia anti­CTLA­4 ha sido
reemplazada por una combinación de anti­CTLA­4 más monoterapia anti­PD­1 o anti­PD­1 debido a una mayor supervivencia y, en el caso de la
monoterapia anti­PD­1, tiene mejor tolerancia como se detalla a continuación.
La activación crónica de linfocitos T también permite la inducción de PD­1 en su superficie. La expresión de uno de sus ligandos, PD­L1, en las
células tumorales, las protegerá de la destrucción inmunitaria. El bloqueo del eje PD­1:PD­L1 por administración IV de anti­PD­1 o anti­PD­L1, ha
señalado actividad clínica sustancial, incluida la cura, en algunas personas con melanoma avanzado y otros tumores sólidos con muchos menos
efectos secundarios que el ipilimumab. Los bloqueadores de PD­1, nivolumab y pembrolizumab, han sido aprobados para el tratamiento de los
pacientes con melanoma avanzado. La combinación con bloqueadores de los puntos de verificación de los linfocitos T, que bloquean ambas vías
inhibidoras con ipilimumab y nivolumab, genera una mejor actividad antitumoral que el tratamiento con cualquiera de estos fármacos aislados. El
tratamiento combinado con ipilimumab y nivolumab por vía intravenosa se administra de forma ambulatoria cada tres semanas hasta alcanzar un
total de cuatro dosis (inducción), seguidas de nivolumab cada dos a cuatro semanas (mantenimiento) durante un lapso hasta de un año, se asocia
un índice de respuesta objetiva de 56% y una mayor supervivencia que la monoterapia con ipilimumab. Algunos pacientes, sobre todo los que
tienen una expresión > 5% de PD­1 en los linfocitos T en una biopsia de melanoma, obtienen beneficios clínicos similares a los de la monoterapia
con nivolumab, el uso de la expresión de PD­1 para seleccionar la terapia sigue siendo controversial ya que algunos pacientes cuyo melanoma no
tiene una expresión de PD­1 detectable todavía pueden responder a la inmunoterapia.
Los anticuerpos antipuntos de verificación de los linfocitos T también interfieren con los mecanismos reguladores inmunitarios normales,
generando un espectro nuevo de efectos secundarios. Los efectos adversos inmunitarios más frecuentes fueron eritema cutáneo y diarrea (algunas
veces colitis grave potencialmente letal), pero la toxicidad puede afectar casi cualquier órgano (p. ej., tiroiditis, hipofisitis, hepatitis, nefritis,
neumonitis, miocarditis, neuritis). La gravedad y frecuencia de los efectos secundarios es mayor cuando se combinan anticuerpos antipuntos de
verificación de los linfocitos T con monoterapia a base de anti CTLA­4 y luego anti PD­1. La vigilancia, la interrupción del tratamiento y las acciones
oportunas con esteroides u otros fármacos inmunosupresores como anticuerpos antifactor de necrosis tumoral o micofenolato de mofetilo,
reducen los efectos secundarios y previenen daños permanentes de los órganos. Al parecer, el tratamiento de los efectos secundarios
farmacológicos con inmunodepresores no interfiere con la actividad antitumoral, y el beneficio se manifiesta incluso en pacientes que deben
interrumpir la inmunoterapia debido a la toxicidad. El uso de anticuerpos en el punto de verificación de linfocitos T para melanoma metastásico se
ha convertido en algo común, pero no se sabe si todos los pacientes necesitan una combinación de anti CTLA­4 y anti PD­1, si se pueden utilizar
bioindicadores para seleccionar a los pacientes que se benefician con anti PD­1 aislado y la mejor secuencia de tratamiento dirigido e
inmunoterapia en los pacientes con mutación BRAF. De igual forma, se debe evaluar el impacto económico con cualquier tratamiento contra el
cáncer y se debe contemplar en el contexto de los beneficios en cuanto a supervivencia.
TRATAMIENTO DIRIGIDO
La gran frecuencia de mutaciones oncógenas en la vía RAS­RAF­MEK­ERK, que emite señales de proliferación y supervivencia a partir de la superficie
celular hacia el citoplasma y el núcleo, están mutadas en aproximadamente el 50% de los melanomas. Los inhibidores de BRAF y MEK inducen
regresión de los melanomas con mutación BRAF. Existen tres inhibidores de BRAF, vemurafenib, dabrafenib y encorafenib, que han sido aprobados
para el tratamiento de los pacientes cuyos melanomas en estadio IV albergan una mutación en la posición 600 de BRAF. La monoterapia con
inhibidores de BRAF se ha sustituido por una combinación de inhibidores de BRAF y MEK para abordar la adaptación rápida de la mayor parte de los
melanomas que utilizan la reactivación de la vía de la MAP cinasa para facilitar su crecimiento cuando se inhibe BRAF. El tratamiento combinado con
inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib y trametinib, vemurafenib con cobimetimib o encorafenib con binimetib) mejoró la supervivencia global y
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libre de progresión
en comparación
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monoterapia con un inhibidor de BRAF. Los resultados a largo plazo de la inhibición de la vía MAP cinasa
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confirman que algunos pacientes logran intervalos prolongados de control de la enfermedad, aunque la principal limitación tanto de la
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monoterapia como del tratamiento combinada parece ser la adquisición de resistencia; la mayoría de los pacientes recaen y finalmente mueren.
Los mecanismos de la resistencia son variados y reflejan la heterogeneidad genómica del melanoma; sin embargo, la mayor parte incluye
celular hacia el citoplasma y el núcleo, están mutadas en aproximadamente el 50% de los melanomas. Los inhibidores de BRAF y MEK inducen
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regresión de los melanomas con mutación BRAF. Existen tres inhibidores de BRAF, vemurafenib,
dabrafenib y encorafenib,
que han
sido aprobados
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para el tratamiento de los pacientes cuyos melanomas en estadio IV albergan una mutación
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la posición
600 de BRAF. La monoterapia con
inhibidores de BRAF se ha sustituido por una combinación de inhibidores de BRAF y MEK para abordar la adaptación rápida de la mayor parte de los
melanomas que utilizan la reactivación de la vía de la MAP cinasa para facilitar su crecimiento cuando se inhibe BRAF. El tratamiento combinado con
inhibidores de BRAF y MEK (dabrafenib y trametinib, vemurafenib con cobimetimib o encorafenib con binimetib) mejoró la supervivencia global y
libre de progresión en comparación con la monoterapia con un inhibidor de BRAF. Los resultados a largo plazo de la inhibición de la vía MAP cinasa
confirman que algunos pacientes logran intervalos prolongados de control de la enfermedad, aunque la principal limitación tanto de la
monoterapia como del tratamiento combinada parece ser la adquisición de resistencia; la mayoría de los pacientes recaen y finalmente mueren.
Los mecanismos de la resistencia son variados y reflejan la heterogeneidad genómica del melanoma; sin embargo, la mayor parte incluye
reactivación de la vía MAPK, a menudo a través de mutaciones de RAS o amplificación de BRAF mutante. Los pacientes con resistencia a la inhibición
de BRAF y MEK son candidatos para recibir inmunoterapia o ingresar a algún estudio clínico.
El tratamiento se acompaña de efectos secundarios controlables que difieren de los surgidos después de inmunoterapia o quimioterapia. Una
complicación específica de la inhibición de BRAF es el desarrollo de lesiones proliferativas en la piel, de las cuales algunas son cánceres
epidermoides (SCC, squamous cell skin cancers) bien diferenciados hasta en un 25% de los pacientes. La activación paradójica de la vía MAPK como
resultado de cambios controlados por inhibidores de BRAF en las células con BRAF de tipo natural. La activación paradójica es bloqueada con el
inhibidor MEK, lo que explica por qué estas lesiones son mucho menos frecuentes durante el tratamiento combinado. No se ha señalado el
desarrollo de metástasis por cánceres epidermoides; puede continuarse de forma segura el tratamiento con BRAF y MEK después de la ablación
sencilla. Los inhibidores tanto de BRAF como de MEK tienen efectos secundarios cardiacos y oculares que, aunque poco frecuentes, requieren de
valoración médica, tratamiento, y habitualmente la interrupción del tratamiento dirigido.
En una minoría de personas con melanomas cutáneos por daño crónico por luz solar se produjeron mutaciones activadoras en el receptor de c­kit
de la tirosina­cinasa, pero más a menudo se observaron en los subtipos de mucosa en la variante lentiginosa acral. De modo global, es muy
pequeño el número de individuos con las mutaciones c­kit, pero al aparecer son idénticas en gran medida con las mutaciones que aparecen en
tumores de células del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal cell tumors); los melanomas con mutaciones activadoras de c­kit
pueden presentar respuestas clínicamente importantes al imatinib. La probabilidad de obtener una respuesta objetiva en los pacientes cuyos
melanomas albergan una mutación de c­kit es de 29%. En 15 a 20% de los melanomas existen mutaciones de N­RAS. En la actualidad, no existen
fármacos dirigidos efectivos para estos pacientes, pero en estudios clínicos se están estudiando los inhibidores de N­RAS.
Otros tratamientos sistémicos que se utilizan para pacientes con melanoma en estadio IV incluyen altas dosis de interleucina 2, que también se
asocia con remisiones duraderas en algunos pacientes. La quimioterapia con dacarbazina o taxanos se usa con poca frecuencia y los estudios
clínicos siguen siendo una opción para los pacientes con melanoma avanzado.
ESTRATEGIA INICIAL EN LA PERSONA CON ENFERMEDAD METASTÁSICA
Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de enfermedad en etapa IV, por biopsia o estudios diagnósticos de imagen, se necesita una muestra
del tumor del paciente para experimentar estudios moleculares y saber si surgió una mutación BRAF o c­kit. Se prefiere el análisis de una lesión
metastásica (si es posible), pero bastará cualquier material de biopsia, por la escasa discordancia entre las lesiones primarias y las metástasis. Los
algoritmos del tratamiento comienzan con la valoración del estado tumoral de BRAF. Para los tumores naturales respecto a BRAF, se recomienda
inmunoterapia. En el caso de sujetos cuyos tumores poseen una mutación BRAF, el tratamiento inicial con inhibidor de BRAF o MEK es aceptable. En
los pacientes sintomáticos con un cáncer de crecimiento rápido y mutación de BRAF se recomienda el tratamiento combinado con inhibidores de
BRAF y MEK. Todavía no se conoce la secuencia de la inmunoterapia y el tratamiento dirigido que confiere los mayores beneficios en cuanto a
supervivencia en los pacientes con melanoma mínimamente sintomático, pero los estudios clínicos aleatorizados de fase III que se están llevando a
cabo responderán esta interrogante tan importante. Pese a las mejoras del tratamiento, la mayoría de los pacientes con melanoma metastásico no
logra la curación, por lo que siempre es importante considerar la posibilidad de inscribirlos en algún estudio clínico, incluso a los pacientes que no
han recibido tratamiento previo.
Se deben considerar los estudios clínicos para pacientes con enfermedad en estadio IV que tienen progresión del tumor a pesar del tratamiento.
Muchos no serán candidatos para la terapia debido a la enfermedad terminal, un mal estado funcional o una enfermedad concomitante; por tanto,
la integración oportuna de los cuidados paliativos con el internamiento en alguna residencia para enfermos terminales sigue siendo un elemento
importante de la atención.
MONITORIZACIÓN
En todo paciente que ha padecido un melanoma se recomienda realizar exámenes de piel y seguimiento cuando menos una vez al año. No se
recomienda realizar análisis hematológicos sistemáticos ni obtener imágenes en los pacientes con cáncer en estadios IA­IIA a menos que haya
síntomas. Las imágenes para la monitorización se pueden considerar en pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, pero se reservan
principalmente para aquellos con signos o síntomas de cáncer recurrente o para seguir la respuesta al tratamiento.
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CAPÍTULO 76: Cáncer de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
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CUADRO 76–4
Opciones terapéuticas contra el melanoma metastásico
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MONITORIZACIÓN
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y seguimiento
recomienda realizar análisis hematológicos sistemáticos ni obtener imágenes en los pacientes con cáncer en estadios IA­IIA a menos que haya
síntomas. Las imágenes para la monitorización se pueden considerar en pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio III, pero se reservan
principalmente para aquellos con signos o síntomas de cáncer recurrente o para seguir la respuesta al tratamiento.
CUADRO 76–4
Opciones terapéuticas contra el melanoma metastásico
Inmunoterapia
Bloqueo de puntos de verificación inmunitarios:
Anti­PD­1: nivolumab o pembrolizumab
Anti­CTLA­4: ipilimumab
Combinación de ipilimumab y nivolumab
Inmunoterapia basada en citocinas
Dosis altas de interleucina 2
Virus oncolíticos
Talimogene laherpaepvec
Tratamientos moleculares dirigidos
Inhibidores BRAF: vemurafenib, dabrafenib, encorafenib
Inhibidores de MEK: trametinib, cobimetinib, binimetinib
Tratamiento local
Cirugía
Radiación estereotáctica
CÁNCER CUTÁNEO NO MELANOMA
El cáncer de piel no melanoma (NMSC) (principalmente cáncer espinocelular [SCC] y carcinoma basocelular [BCC]) es la neoplasia más común en
Estados Unidos. Los registros oncológicos no reúnen de forma sistemática los datos sobre la incidencia de NMSC, pero se calcula que en tal país la
incidencia anual es de más de 5.3 millones de casos. Los SCC y los BCC representan el 80% y el 18%, respectivamente. Aunque es menos común, la
incidencia del carcinoma de células de Merkel (MCC) se ha triplicado en los últimos 20 años. En la actualidad se estima que hay 1 600 casos por año con
un aumento anual de 8% en la incidencia. Si bien todas las formas de NMSC pueden causar metástasis, el MCC dan metástasis con mayor frecuencia,
con tasas de positividad de ganglio linfático centinela de 25% (en comparación con el 12% a 19% para el melanoma) y tasas de mortalidad cercanas a
33% a los tres años. Los SCC, en particular aquellos con características de alto riesgo, también pueden hacer metástasis y causar 2 400 muertes al año.
FISIOPATOLOGÍA Y CAUSAS
Al igual que el melanoma, la causa más importante de NMSC es la radiación ultravioleta, con una relación dosis­respuesta entre el uso de camas de
bronceado y la incidencia. Con tan solo cuatro visitas a cámaras de bronceado por año confieren un aumento del 15% de riesgo de BCC y un aumento
del 11% en SCC. El riesgo de SCC en labio o cavidad oral aumenta con el tabaquismo y, al igual que el SCC del oído, tienen peor pronóstico que el
observado en otras partes del cuerpo. Los virus del papiloma humano y la radiación ultravioleta pueden actuar como carcinógenos. Los trastornos
hereditarios de la reparación del ADN, como el xeroderma pigmentoso, están asociados con una mayor incidencia de cáncer de piel y ayudan a
establecer el vínculo entre el daño del DNA inducido por los rayos UV, la reparación inadecuada del DNA y el cáncer de piel.
Los genes dañados más comúnmente por radiación UV en el cáncer espinocelular incluyen p53 y N­RAS, mientras que el BCC está asociado con daño a
los genes de la vía de señalización hedgehog (Hh), que conducen a la proliferación de células basales. Esto suele ser el resultado de la pérdida de
función del supresor de tumores 1 (PTCH1), que normalmente inhibe la señalización del homólogo (SMO). La FDA ha aprobado dos inhibidores de
SMO por VO, vismodegib y sonidegib, para tratar el BCC avanzado no operable o metastásico y el BCC localmente avanzado y recurrente después de
cirugía o radioterapia, respectivamente. El vismodegib también reduce la incidencia de BCC en pacientes con síndrome de nevo de células basales que
tienen mutaciones PTCH1, afirmando la importancia de Hh en la aparición de BCC.
La inmununodepresión también se ha asociado con el desarrollo de NMSC; los receptores de órganos sólidos en trasplante sometidos a
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inmunodepresión
por tiempo
prolongado
de 65
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la frecuencia de SCC y un aumento de 10 veces en la de BCC.
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frecuencia
de cáncer
proporcional
al nivel
y la duración
la inmunodepresión
y la magnitud de la exposición a la luz solar antes y después
del trasplante. Los SCC en tal población son más agresivos, muestran mayores cifras de recidiva local, metástasis y mortalidad. Los fármacos
antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) para tratar enteropatía inflamatoria y trastornos autoinmunitarios como la
función del supresor de tumores 1 (PTCH1), que normalmente inhibe la señalización del homólogo (SMO). La FDA ha aprobado dos inhibidores de
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SMO por VO, vismodegib y sonidegib, para tratar el BCC avanzado no operable o metastásico y el BCC localmente avanzado y recurrente después de
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cirugía o radioterapia, respectivamente. El vismodegib también reduce la incidencia de BCC en pacientes con síndrome de nevo de células basales que
tienen mutaciones PTCH1, afirmando la importancia de Hh en la aparición de BCC.
La inmununodepresión también se ha asociado con el desarrollo de NMSC; los receptores de órganos sólidos en trasplante sometidos a
inmunodepresión por tiempo prolongado muestran incremento de 65 veces en la frecuencia de SCC y un aumento de 10 veces en la de BCC. La
frecuencia de cáncer cutáneo es proporcional al nivel y la duración de la inmunodepresión y la magnitud de la exposición a la luz solar antes y después
del trasplante. Los SCC en tal población son más agresivos, muestran mayores cifras de recidiva local, metástasis y mortalidad. Los fármacos
antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) para tratar enteropatía inflamatoria y trastornos autoinmunitarios como la
artritis reumatoide y la psoriática también conllevan un mayor riesgo de ocasionar NMSC.
Otros factores de riesgo incluyen infección por VIH, radiación ionizante, cicatrices de quemaduras térmicas, inhibidores de BRAF en monoterapia y
úlceras crónicas. Aumentan también la incidencia de NMSC cuadros como albinismo, xerodermia pigmentada, síndromes de Muir­Torre, Rombo,
Bazex­Dupré­Christol, disqueratosis congénita y el síndrome de nevo de células basales (síndrome de Gorlin).
Aunque el MCC también está relacionado con la exposición a los rayos UV, la edad y la inmunodepresión, este cáncer derivado de la cresta neural
también parece tener una etiología viral; un poliomavirus de células de Merkel oncogénico (MCPyV) está presente en el 80% de los tumores. En
pacientes con tumores positivos para MCPyV, hay inactivación de genes supresores de tumores, específicamente el factor de transcripción p53 y la
proteína del retinoblastoma (Rb). Además, el antígeno T viral se expresa en las células tumorales, y muchos pacientes tienen respuestas inmunitarias
celulares o humorales detectables a las proteínas virales del polioma, aunque esta respuesta inmunitaria es insuficiente para erradicar la malignidad.
PRESENTACIÓN INICIAL
Carcinoma de células basales
El BCC nace de células basales de la epidermis. La forma superficial de dicha neoplasia, que es la menos invasiva de los subtipos de la misma, consiste
en placas exfoliativas eritematosas a menudo sutiles, que poco a poco se agrandan y que surgen con mayor frecuencia en el tronco y la zona proximal
de extremidades (fig. 76–4). Dicho subtipo de BCC se puede confundir con dermatosis inflamatorias benignas, en particular el eccema numular y la
psoriasis o queratosis actínica premaligna. El cuadro inicial de BCC también puede ser el de un nódulo perlino pequeño y de crecimiento lento, a
menudo con vasos telangiectásicos tortuosos en su superficie, bordes enrollados y una costra central (BCC nodular). La presencia ocasional de
melanina en dicha variante de BCC nodular (BCC pigmentada) puede confundirse con el melanoma. Las formas de BCC morfeaforme (fibrótico),
infiltrante y micronodular constituyen los subtipos más invasores y con capacidad fuertemente patógena; se manifiestan como placas similares a
cicatrices de colores rosáceo, amarillento, blanquecina indurada, solitarias, planas o un poco deprimidas. De forma típica, los bordes son poco
precisos y las lesiones son sutiles; de este modo, es frecuente que el tratamiento se retrase y cabe esperar que las neoplasias sean más extensas de lo
que se espera clínicamente. Un nombre arcaico de este tumor es “úlcera de roduent”.
FIGURA 76–4
Hallazgos diagnósticos clínicos y confocales del carcinoma de células basales. A . Carcinoma basocelular típico con bordes enrollados
ligeramente translúcidos del color de la piel y una pequeña erosión central en la piel del hombro posterior lateral con daño solar crónico. B . Imagen
dermatoscópica de la misma lesión del panel A que revela claramente la erosión central y las estructuras globulares grises no reticulares clásicas de
los melanófagos que caracterizan el BCC. C . Microscopia confocal de reflectancia in vivo de la misma lesión que en el panel A que muestra nidos típicos
de células basaloides dérmicas (*) con formación clásica de hendiduras alrededor de los nidos. (Cortesía del Dr. Alexander Witkowski and Dr. Joanna
Ludzik, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU].)
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CAPÍTULO 76: Cáncer de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
Carcinoma espinocelular
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El carcinoma espinocelular (SCC) cutáneo primario es una neoplasia maligna de células epidérmicas queratinizantes. Tiene una evolución clínica
dermatoscópica de la misma lesión del panel A que revela claramente la erosión central y las estructuras globulares grises no reticulares clásicas de
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los melanófagos que caracterizan el BCC. C . Microscopia confocal de reflectancia in vivo de la misma lesión que en el panel A que muestra nidos típicos
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de células basaloides dérmicas (*) con formación clásica de hendiduras alrededor de los nidos. (Cortesía del Dr. Alexander Witkowski and Dr. Joanna
Ludzik, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU].)
Carcinoma espinocelular
El carcinoma espinocelular (SCC) cutáneo primario es una neoplasia maligna de células epidérmicas queratinizantes. Tiene una evolución clínica
variable que va de indolente, a una cinética de proliferación rápida con la capacidad de enviar metástasis a sitios regionales y distantes. Por lo general,
SCC surge como un nódulo eritematoso ulcerado o una erosión superficial en la piel de la cabeza, el cuello, el tronco y las extremidades, expuesta a la
luz solar (fig. 76–5). También tiene el aspecto de una pápula banal, firme, cupuliforme, u otra placa de contextura áspera; a menudo se le considera
erróneamente como una verruga o una callosidad, cuando es mínima la respuesta inflamatoria a la lesión. Los vasos puntiformes o en espiral son un
sello distintivo del SCC cuando se observan a través de un dermatoscopio. Los bordes del tumor pueden ser indefinidos y a veces hay fijación a
estructuras subyacentes (“indentaciones”).
FIGURA 76–5
Progresión del carcinoma espinocelular (SCC). A . Queratosis actínicas (AK). B . Queilitis actínica (QA del labio). C . Enfermedad de Bowen (SCC in
situ). D . Queratoacantoma (SCC bien diferenciado). E . SCC. F . SCC metastásico.
Una forma de SCC de proliferación muy rápida, pero de baja gradación denominada queratoacantoma (KA, keratoacanthoma), surge de forma típica
como una pápula grande cupuliforme con un cráter queratótico central. Algunas de estas neoplasias muestran regresión espontánea sin tratamiento,
pero ante el hecho de que se ha corroborado la evolución hasta llegar a SCC metastásico, habrá que tratar los KA de la misma forma que se hace con
otros tipos de SCC cutáneo. KA aparecen en 15 a 25% de individuos en monoterapia con inhibidores de BRAF.
Las queratosis y queilitis actínicas (queratosis actínicas de los labios) que constituyen formas premalignas de SCC, asumen la forma inicial de pápulas
hiperqueratóticas en zonas expuestas a la luz solar. La posibilidad de degeneración maligna en las lesiones no tratadas varía de 0.25% a 20%. SCC in
situ también llamada enfermedad de Bowen, que es la forma intraepidérmica de SCC, por lo común asume la imagen inicial de una placa eritematosa
exfoliativa. SCC in situ aparece más a menudo en la piel dañada por la luz solar, pero también puede presentarse en cualquier sitio del cuerpo. La
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enfermedad
de Bowen
infecciones
del virus
humano
(HPV, human papillomavirus) surge en la piel con exposición
mínima
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Cáncerresultado
de la piel,de
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sol
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sin
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como
sería
el
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o
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cara
posterior
del
muslo.
El
tratamiento
de
las
lesiones
premaligna
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situ
disminuye
el
riesgo
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de
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otros tipos de SCC cutáneo. KA aparecen en 15 a 25% de individuos en monoterapia con inhibidores de BRAF.
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Las queratosis y queilitis actínicas (queratosis actínicas de los labios) que constituyen formas
premalignas
hiperqueratóticas en zonas expuestas a la luz solar. La posibilidad de degeneración maligna en las lesiones no tratadas varía de 0.25% a 20%. SCC in
situ también llamada enfermedad de Bowen, que es la forma intraepidérmica de SCC, por lo común asume la imagen inicial de una placa eritematosa
exfoliativa. SCC in situ aparece más a menudo en la piel dañada por la luz solar, pero también puede presentarse en cualquier sitio del cuerpo. La
enfermedad de Bowen resultado de infecciones del virus de papiloma humano (HPV, human papillomavirus) surge en la piel con exposición mínima al
sol o sin ella, como sería el glúteo o la cara posterior del muslo. El tratamiento de las lesiones premaligna e in situ disminuye el riesgo posterior de
enfermedad invasiva.
Carcinoma de células de Merkel
El carcinoma de cálulas de Merkel (MMC, Merkel cell carcinoma), también conocido como apudoma cutáneo, carcinoma neuroendocrino primario de
la piel, carcinoma primario de células pequeñas de la piel y carcinoma trabecular de la piel, se desarrolla a partir de las células de Merkel, que son
células neuroendocrinas de la piel que actúan como receptores de presión. Al igual que otros cánceres de piel, los MCC surgen con mayor frecuencia
como lesiones cutáneas visibles, por lo general como nódulos o masas elevados de color carne; también pueden ser de color rojo o azul y varían en
tamaño de 0.5 a > 5 cm de diámetro y pueden crecer rápidamente. Aunque los MCC pueden surgir en casi cualquier parte del cuerpo, se encuentran
con mayor frecuencia en áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello o las extremidades. También se pueden encontrar alrededor del ano y en los
párpados. Las características clínicas comunes de MCC son: asintomático/sin dolor, expansión rápida, inmunodepresión, mayor de 50 años y sitio
expuesto a la luz ultravioleta.
EVOLUCIÓN NATURAL
Carcinoma de células basales
La evolución natural del BCC es la de una neoplasia invasora local de agrandamiento lento. El grado de destrucción local y el riesgo de recidiva varía
con el tamaño, la duración, el sitio y el subtipo histológico del tumor. El hecho de asentar en la zona central de la cara, los oídos o la piel cabelluda
puede conllevar un mayor riesgo. Los BCC nodulares pequeños, pigmentados, quísticos o superficiales reaccionan de forma satisfactoria en casi todos
los tratamientos. Pueden ser más devastadoras las lesiones grandes y de subtipos micronodular, infiltrante y morfeaforme. La capacidad metastásica
de BCC es pequeña (0.1%) en pacientes inmunocomprometidos, pero el riesgo quinquenal de recidiva o de un nuevo NMSC primario se acerca a 40%
en más de cinco años.
Carcinoma espinocelular
La evolución natural de SCC depende de las características de la neoplasia y del hospedador. Los que se originan en la piel dañada por luz solar tienen
una capacidad metastásica menor que aquellos que surgen en zonas no expuestas a dicha luz. El SCC de la piel envía metástasis en 0.3% a 5.2% de los
individuos, muy a menudo a ganglios linfáticos regionales. Los tumores en el labio inferior y el oído terminan por mostrar metástasis regionales en
13% y 11% de los pacientes, respectivamente, en tanto que es mayor la capacidad metastásica de SCC que surge en cicatrices, úlceras crónicas y
superficies de genitales o mucosas. El SCC recidivante tiene una capacidad mucho mayor de enviar metástasis, de 30%. Los grandes tumores
profundos indiferenciados con invasión perineural o linfática, los tumores multifocales y los que surgen en personas con inmunodeficiencia, suelen
ser devastadores.
El carcinoma de célula de Merkel (MCC)
tiene las características clínicas del cáncer de piel, y tumores neuroendocrinos (particularmente cáncer pulmonar microcítico [SCLC]); por lo tanto,
pueden presentarse de forma local y diseminarse a ganglios linfáticos y sitios distantes. Los marcadores moleculares de origen neuroendocrino como
la sinaptofisina o la cromogranina A son útiles para diagnosticar el MCC. A diferencia de otros tumores neuroendocrinos, los MCC no se asocian con
secreción hormonal medible o síndromes endocrinos.
La supervivencia del paciente con MCC depende de la extensión de la enfermedad: el 90% de los pacientes con enfermedad local se cura, mientras que
el 52% con afectación ganglionar y el 10% con enfermedad a distancia sobreviven. El MCC tiene su propio sistema de estadificación tumor­ganglio­
metástasis (TNM), que incorpora el tamaño del tumor (< 2 cm frente a > 2 cm), el estado de los ganglios (que puede determinarse mediante SLNB para
los ganglios clínicamente negativos) y la presencia de metástasis a distancia.
Independientemente del estadio, el pronóstico de MCC mejora si las células tumorales contienen virus, expresión de proteína RB e infiltración de
linfocitos T CD8+ intratumorales, mientras que con la expresión de p63, el patrón de infiltración linfovascular y la presencia de inmunodepresión (p.
ej., trasplante de órganos, infección por VIH, ciertos tipos de cáncer) el pronóstico es malo.
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CAPÍTULO 76: Cáncer de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
TRATAMIENTO
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Carcinoma de células basales, espinocelular y de células de Merkle
CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES
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metástasis (TNM), que incorpora el tamaño del tumor (< 2 cm frente a > 2 cm), el estado de los ganglios (que puede determinarse mediante SLNB para
los ganglios clínicamente negativos) y la presencia de metástasis a distancia.
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS ­ BINASSS)
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Independientemente del estadio, el pronóstico de MCC mejora si las células tumorales contienen virus, expresión de proteína RB e infiltración de
linfocitos T CD8+ intratumorales, mientras que con la expresión de p63, el patrón de infiltración linfovascular y la presencia de inmunodepresión (p.
ej., trasplante de órganos, infección por VIH, ciertos tipos de cáncer) el pronóstico es malo.
TRATAMIENTO
Carcinoma de células basales, espinocelular y de células de Merkle
CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES
Los tratamientos utilizados contra BCC incluyen electrodesecación y raspado (ED&C, electrodesiccation and curettage), ablación, criocirugía,
radioterapia (RT, radiation therapy), tratamiento con láser, cirugía micrográfica de Mohs (MMS, Mohs micrographic surgery), 5­fluorouracilo tópico,
tratamiento fotodinámico (PDT, photodynamic therapy) e inmunomoduladores tópicos como imiquimod. El régimen escogido depende de las
características del tumor e incluyen su profundidad y sitio, edad del paciente, estado clínico y preferencias del enfermo. La ED&C sigue siendo el
método más utilizado contra BCC nodulares y superficiales con mínima invasión y tumores de bajo riesgo (p. ej., tumor pequeño de un subtipo
menos destructivo en una localización favorable). Por lo común, se escoge la ablación local amplia con bordes corrientes en los subtipos invasores,
poco definidos y más destructivos de los tumores, y por razones estéticas. La MMS, un tipo especializado de ablación quirúrgica que constituye el
mejor método para eliminar el tumor y al mismo tiempo conserva el tejido no afectado, genera índices de curación > 98%. Es la modalidad preferida
en el caso de lesiones recidivantes, en sitios de alto riesgo o sensibles estéticamente (que incluyen tumores recidivantes en tales sitios), y en los que
es muy importante la conservación de la mayor cantidad de tejido (como los párpados, los labios, los oídos, la nariz y los dedos). La RT cura
individuos que no se consideran elegibles para cirugía; se utiliza como un complemento quirúrgico en el caso de tumores de alto riesgo. El
imiquimod se utiliza para tratar BCC superficial y modular de menor volumen, aunque en Estados Unidos no se ha aprobado por la FDA contra BCC
nodular. La aplicación de 5­fluorouracilo tópico debe limitarse a BCC superficial. Se ha utilizado PDT, que aprovecha la activación selectiva de un
fármaco fotoactivo por la luz visible en individuos con numerosos tumores. También se puede utilizar tratamiento intralesional (5­fluorouracilo o
IFN). Al igual que el RT, sigue siendo una opción para ciertos pacientes que no pueden o desean someterse a cirugía. El tratamiento por vía general
con un inhibidor de SMO, vismodegib o sonidegib, está indicado para los pacientes con BCC metastásico o avanzado que recurre después del
tratamiento local o que no son candidatos para cirugía o radioterapia. El tratamiento dirigido con antagonistas de SMO no cura a los pacientes con
BCC, pero induce su regresión en alrededor de 50% de los pacientes con una duración promedio de la respuesta mayor de nueve meses.
CARCINOMA ESPINOCELULAR
El principio del tratamiento quirúrgico del SCC es el mismo que para el BCC. Antes, el tratamiento de para los estadios avanzados era la
quimioterapia con cisplatino, 5­fluorouracilo intralesional o cetuximab. Estos tratamientos se han reemplazado con cemiplimab, un anticuerpo
monoclonal dirigido contra PD­1, que causa regresión tumoral en 47% de los pacientes con enfermedad avanzada. Se deben resecar los SCC y KAs
que se desarrollan en pacientes que reciben tratamiento dirigido contra BRAF, y luego se puede continuar el tratamiento contra BRAF.
CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
Las características epidemiológicas y clínicas, junto con el tratamiento del BCC se superponen a los del melanoma y el NMSC. Los BCC en estadios
tempranos se pueden curar con la resección local amplia del tumor primario y la estadificación ganglionar en la biopsia selectiva de ganglio
centinela. Al igual que el cáncer pulmonar microcítico, el BCC es sensible a radioterapia (RT), inmunoterapia dirigida a PD­1 y la quimioterapia
basada en platino. La radioterapia se utiliza a menudo como terapia adyuvante posoperatoria, tanto en la resección primaria como en la biopsia
selectiva de ganglio centinela, aunque su uso debe evitarse alrededor de áreas sensibles como los párpados y las manos, y después de una biopsia
selectiva de ganglio centinela negativa. Para áreas no sensibles, la radiosterapia puede permitir márgenes de resección primaria más pequeños que
los márgenes recomendados tradicionalmente de 2 cm. Al igual que en el melanoma, la resección del ganglio terminal se utiliza con poca frecuencia
para un ganglio centinela positivo. Se favorecen la radioterapia adyuvante, la observación minuciosa y los estudios clínicos que investiguen la
inmunoterapia basada en fármacos anti­PD­1.
Para los pacientes con enfermedad metastásica, la inmunoterapia ha sustituido a la quimioterapia. El tratamiento con avelumab (anti­PD­L1) ha
causado respuestas objetivas en el 33% de los pacientes con BCC avanzado; el 82% de las respuestas fueron sostenidas.
El seguimiento de los pacientes con BCC se basa en el estadio y el riesgo. Se recomiendan estudios de la piel rutinarios por un dermatólogo
experimentado y estudios regulares de los huecos axilares. Debe obtenerse un título sérico de anticuerpo monoclonal contra poliomavirus de
células de Merkel en pacientes con BCC recién diagnosticado. La prueba se puede utilizar en el seguimiento de los pacientes en busca de recaídas si
el título está elevado al inicio y vuelve a la normalidad después del tratamiento. Por el contrario, si el título está elevado, pero no vuelve a la
normalidad después del tratamiento, se deben utilizar métodos de imágen para buscar metástasis ocultas.
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CAPÍTULO
76: Cáncer de la piel, Brendan D. Curti; John T. Vetto; Sancy A. Leachman
PREVENCIÓN
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Los principios generales de prevención contra el melanoma se describieron en párrafos anteriores. Las estrategias peculiares de NMSC incluyen la
vigilancia activa de individuos que reciben fármacos inmunodepresores o tratamiento efector contra BRAF. En caso de ser posible, puede ser útil la
los ganglios clínicamente negativos) y la presencia de metástasis a distancia.
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linfocitos T CD8+ intratumorales, mientras que con la expresión de p63, el patrón de infiltración linfovascular y la presencia de inmunodepresión (p.
ej., trasplante de órganos, infección por VIH, ciertos tipos de cáncer) el pronóstico es malo.
TRATAMIENTO
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CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES
Los tratamientos utilizados contra BCC incluyen electrodesecación y raspado (ED&C, electrodesiccation and curettage), ablación, criocirugía,
radioterapia (RT, radiation therapy), tratamiento con láser, cirugía micrográfica de Mohs (MMS, Mohs micrographic surgery), 5­fluorouracilo tópico,
tratamiento fotodinámico (PDT, photodynamic therapy) e inmunomoduladores tópicos como imiquimod. El régimen escogido depende de las
características del tumor e incluyen su profundidad y sitio, edad del paciente, estado clínico y preferencias del enfermo. La ED&C sigue siendo el
método más utilizado contra BCC nodulares y superficiales con mínima invasión y tumores de bajo riesgo (p. ej., tumor pequeño de un subtipo
menos destructivo en una localización favorable). Por lo común, se escoge la ablación local amplia con bordes corrientes en los subtipos invasores,
poco definidos y más destructivos de los tumores, y por razones estéticas. La MMS, un tipo especializado de ablación quirúrgica que constituye el
mejor método para eliminar el tumor y al mismo tiempo conserva el tejido no afectado, genera índices de curación > 98%. Es la modalidad preferida
en el caso de lesiones recidivantes, en sitios de alto riesgo o sensibles estéticamente (que incluyen tumores recidivantes en tales sitios), y en los que
es muy importante la conservación de la mayor cantidad de tejido (como los párpados, los labios, los oídos, la nariz y los dedos). La RT cura
individuos que no se consideran elegibles para cirugía; se utiliza como un complemento quirúrgico en el caso de tumores de alto riesgo. El
imiquimod se utiliza para tratar BCC superficial y modular de menor volumen, aunque en Estados Unidos no se ha aprobado por la FDA contra BCC
nodular. La aplicación de 5­fluorouracilo tópico debe limitarse a BCC superficial. Se ha utilizado PDT, que aprovecha la activación selectiva de un
fármaco fotoactivo por la luz visible en individuos con numerosos tumores. También se puede utilizar tratamiento intralesional (5­fluorouracilo o
IFN). Al igual que el RT, sigue siendo una opción para ciertos pacientes que no pueden o desean someterse a cirugía. El tratamiento por vía general
con un inhibidor de SMO, vismodegib o sonidegib, está indicado para los pacientes con BCC metastásico o avanzado que recurre después del
tratamiento local o que no son candidatos para cirugía o radioterapia. El tratamiento dirigido con antagonistas de SMO no cura a los pacientes con
BCC, pero induce su regresión en alrededor de 50% de los pacientes con una duración promedio de la respuesta mayor de nueve meses.
CARCINOMA ESPINOCELULAR
El principio del tratamiento quirúrgico del SCC es el mismo que para el BCC. Antes, el tratamiento de para los estadios avanzados era la
quimioterapia con cisplatino, 5­fluorouracilo intralesional o cetuximab. Estos tratamientos se han reemplazado con cemiplimab, un anticuerpo
monoclonal dirigido contra PD­1, que causa regresión tumoral en 47% de los pacientes con enfermedad avanzada. Se deben resecar los SCC y KAs
que se desarrollan en pacientes que reciben tratamiento dirigido contra BRAF, y luego se puede continuar el tratamiento contra BRAF.
CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
Las características epidemiológicas y clínicas, junto con el tratamiento del BCC se superponen a los del melanoma y el NMSC. Los BCC en estadios
tempranos se pueden curar con la resección local amplia del tumor primario y la estadificación ganglionar en la biopsia selectiva de ganglio
centinela. Al igual que el cáncer pulmonar microcítico, el BCC es sensible a radioterapia (RT), inmunoterapia dirigida a PD­1 y la quimioterapia
basada en platino. La radioterapia se utiliza a menudo como terapia adyuvante posoperatoria, tanto en la resección primaria como en la biopsia
selectiva de ganglio centinela, aunque su uso debe evitarse alrededor de áreas sensibles como los párpados y las manos, y después de una biopsia
selectiva de ganglio centinela negativa. Para áreas no sensibles, la radiosterapia puede permitir márgenes de resección primaria más pequeños que
los márgenes recomendados tradicionalmente de 2 cm. Al igual que en el melanoma, la resección del ganglio terminal se utiliza con poca frecuencia
para un ganglio centinela positivo. Se favorecen la radioterapia adyuvante, la observación minuciosa y los estudios clínicos que investiguen la
inmunoterapia basada en fármacos anti­PD­1.
Para los pacientes con enfermedad metastásica, la inmunoterapia ha sustituido a la quimioterapia. El tratamiento con avelumab (anti­PD­L1) ha
causado respuestas objetivas en el 33% de los pacientes con BCC avanzado; el 82% de las respuestas fueron sostenidas.
El seguimiento de los pacientes con BCC se basa en el estadio y el riesgo. Se recomiendan estudios de la piel rutinarios por un dermatólogo
experimentado y estudios regulares de los huecos axilares. Debe obtenerse un título sérico de anticuerpo monoclonal contra poliomavirus de
células de Merkel en pacientes con BCC recién diagnosticado. La prueba se puede utilizar en el seguimiento de los pacientes en busca de recaídas si
el título está elevado al inicio y vuelve a la normalidad después del tratamiento. Por el contrario, si el título está elevado, pero no vuelve a la
normalidad después del tratamiento, se deben utilizar métodos de imágen para buscar metástasis ocultas.
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Los principios generales de prevención contra el melanoma se describieron en párrafos anteriores. Las estrategias peculiares de NMSC incluyen la
vigilancia activa de individuos que reciben fármacos inmunodepresores o tratamiento efector contra BRAF. En caso de ser posible, puede ser útil la
células de Merkel en pacientes con BCC recién diagnosticado. La prueba se puede utilizar en el seguimiento de los pacientes en busca de recaídas si
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS ­ BINASSS)
el título está elevado al inicio y vuelve a la normalidad después del tratamiento. Por el contrario, si el título está elevado, pero no vuelve a la
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normalidad después del tratamiento, se deben utilizar métodos de imágen para buscar metástasis ocultas.
PREVENCIÓN
Los principios generales de prevención contra el melanoma se describieron en párrafos anteriores. Las estrategias peculiares de NMSC incluyen la
vigilancia activa de individuos que reciben fármacos inmunodepresores o tratamiento efector contra BRAF. En caso de ser posible, puede ser útil la
quimioprofilaxis a base de retinoides sintéticos e inhibición de inmunodepresión, para el control de nuevas lesiones y tratar personas con tumores
múltiples. El tratamiento de campo con 5­FU tópico, mebutato de ingenol o imiquimod, reduce la transformación del SCC en los pacientes con piel muy
fotodañada y numerosas queratosis actínicas premalignas. Los pacientes de edad avanzada e inmunodeprimidos deben ser tratados con la dosis más
baja posible de inmunodepresor y se les debe alentar a tener especial cuidado para disminuir la exposición a los rayos ultravioleta. Una biopsia
temprana de lesiones cutáneas de apariencia inusual puede conducir a un mejor control de las lesiones agresivas.
OTROS CÁNCERES CUTÁNEOS NO MELANOMATOSOS
Las neoplasias de anexos cutáneos y sarcomas de tejido fibroso, mesenquimatoso, graso y también de tejidos vasculares, constituyen 1% a 2%
restante de los NMSC (fig. 76–6) . Los linfomas de linfocitos B o T también pueden manifestarse en la piel y pueden simular afecciones benignas como
la psoriasis y el eccema.
FIGURA 76–6
Otros tumores cutáneos malignos. A . Micosis fungoide en estadio de placa (variante del linfoma cutáneo de linfocitos T). B . Micosis fungoide en
estadio tumoral. C . Enfermedad de Paget extramamaria. D . Carcinoma de células de Merkel. E . Dermatofibrosarcoma protuberans. F . Sarcoma de
Kaposi. G . Sarcoma de Kaposi. (Partes A, B, y D­G: cortesía del Dr. Leonard Swinyer Collection, © Copyright 2020 University of Utah and Oregon Health
& Science University. Part C: cortesía del Dr. Justin Leitenberger, © Copyright 2022 Oregon Health & Science University [OHSU].)
La enfermedad de Paget extramamaria, una neoplasia apocrina poco común que nace de células madre de la epidermis, se caracteriza
histológicamente por la presencia de células de Paget. El cuadro inicial de tales tumores es de placas eritematosas húmedas en la piel anogenital o
axilar de ancianos.
Los resultados por lo común son satisfactorios en caso de cirugía dirigida a cada sitio y la supervivencia quinquenal específica de la enfermedad se
aproxima a 95%, si se localiza. Entre los factores que empeoran el pronóstico están la senectud y la enfermedad extensa desde la primera visita. En
estos casos de enfermedad más extensa cabe considerar la práctica de RT o imiquimod tópico. El tratamiento local puede ser muy difícil, porque los
tumores en cuestión a menudo rebasan los bordes clínicos; la ablación quirúrgica con MMS es la que conlleva las cifras más altas de curación. De
forma similar, MMS es el tratamiento más indicado en el caso de otros tumores cutáneos raros con extensión subclínica extensa como el
dermatofibromasarcoma protuberans.
El sarcoma de2023­2­14
Kaposi (KS,5:4
Kaposi's
sarcoma
) es un sarcoma de tejidos blandos nacido de vasos inducido por el herpesvirus 8 humano. La incidencia
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de dicho sarcoma
aumentó
depiel,
modo
impresionante
epidemia
deA.sida,
pero en la actualidad ha disminuido 10 veces, a partir dePage
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CAPÍTULO
76: Cáncer
de la
Brendan
D. Curti;durante
John T. la
Vetto;
Sancy
Leachman
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administración
antirretrovirales
de gran actividad.
AGRADECIMIENTO
estos casos de enfermedad más extensa cabe considerar la práctica de RT o imiquimod tópico. El tratamiento local puede ser muy difícil, porque los
Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS ­ BINASSS)
tumores en cuestión a menudo rebasan los bordes clínicos; la ablación quirúrgica con MMS es la que conlleva las cifras más altas de curación. De
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forma similar, MMS es el tratamiento más indicado en el caso de otros tumores cutáneos raros con extensión subclínica extensa como el
dermatofibromasarcoma protuberans.
El sarcoma de Kaposi (KS, Kaposi's sarcoma) es un sarcoma de tejidos blandos nacido de vasos inducido por el herpesvirus 8 humano. La incidencia
de dicho sarcoma aumentó de modo impresionante durante la epidemia de sida, pero en la actualidad ha disminuido 10 veces, a partir de la
administración de antirretrovirales de gran actividad.
AGRADECIMIENTO
Walter Urba, MD, PhD, brindó valiosos comentarios y sugirió mejoras para este capítulo. Las fotos clínicas fueron generosamente proporcionadas por
la Colección Swinyer de OHSU (Leonard Swinyer, MD) y por los Dres. Elizabeth Berry, Alexander Witkowski, Joanna Ludzik, Debbie Miller, Alison Skalet
y Justin Leitenberger. Elizabeth Berry, Alexander Witkowski, Joanna Ludzik y Debbie Miller proporcionaron imágenes dermatoscópicas. Las imágenes
de microscopia confocal de reflectancia fueron proporcionadas por los Dres. Alexander Witkowski y Joanna Ludzik.
LECTURAS ADICIONALES
FARIES MD et al: Completion dissection or observation for sentinel­node metastasis in melanoma. N Engl J Med 376:2211, 2017. [PubMed: 28591523]
HARMS PW et al: The biology and treatment of Merkel cell carcinoma: Current understanding and research priorities. Nat Rev Clin Oncol 15:763, 2018.
[PubMed: 30287935]
LARKIN J et al: Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373:23, 2015. [PubMed: 26027431]
NATIONAL COMPREHENSIVE CANCER NETWORK: NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines): Melanoma. Available from
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf. Accessed May 29, 2020.
ROBERT C et al: Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 372:30, 2015. [PubMed: 25399551]
SHAIN AH, BASTIAN BC: From melanocytes to melanomas. Nat Rev Cancer 16:345, 2016. [PubMed: 27125352]
WU YP et al: A systematic review of interventions to improve adherence to melanoma preventive behaviors for individuals at elevated risk. Prev Med
88:153, 2016. [PubMed: 27090434]
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