MECANISMO DE ACCIÓN DE LA INSULINA Y RESISTENCIA EN OBESIDAD Y
DIABETES TIPO 2
HISTORIA
● 1949: Hipótesis sobre mecanismo de acción de la insulina
○ Insulina actuaba sobre la membrana de tejidos y las hexosas desde fluidos
extracelulares al interior de la cell es facilitada
○ El destino de las hexosas dependen de la disponibilidad de sistemas
metabólicos para su transformación
● 1922: Descubrimiento de insulina
○ Extractos de insulina de páncreas de cerdo se daba en personas con
problemas con la glucosa
○ Mecanismo: Insulina actuaba sobre las membrana de los tejidos y la
transferencia de hexosas (carbohidratos, azúcares) desde fluidos
extracelulares al interior de la célula se facilitaban
● 1952: Se logró secuenciar la insulina
○ Hormona proteica de 51 aminoácidos
○ Dos cadenas: Una alfa (21 a.a) y otra beta (30 a.a)
● 1960: Se busca identificar los receptores
○ Molécula que recibía la señal externa
● 1970: Con estudios de radioinmunoanálisis se logró saber que el receptor estaba
ubicado en la membrana
● 1980: Estudios bioquímicos demuestran que es una GLICOPROTEÍNA
● 1982: Se demuestra que posee actividad TIROSINA QUINASA (Se fosforila en un
residuo de tirosina)
● 1985:
○ Se clona el DNA para el receptor de insulina
○ Se establece que pertenece a la familia RTK
● 1990: Se empiezan a estudiar muchas patologías
RECEPTOR DE INSULINA
●
●
●
●
Dos subunidades: Alfa y beta
Subunidad beta es transmembrana y tiene los residuos tirosina quinasa
El receptor de insulina puede tener reactividad cruzada con otros ligandos que
puedan parecerse o actividad cruzada con el fenómeno fisiológico que esten
cumpliendo en el organismo
Ubicado en el cromosoma 19 gen con 22 exones
○
●
●
●
●
Hay un exón que da origen a 12 aa en el C-terminal lo que puede determinar
2 isoformas
Presencia o ausencia del exón determina el mecanismo de acción
En el receptor hay 2 isoformas
○ A: Ausencia receptor 11 que está principalmente activo en vías mitogénicas
■ Asociada a las MAP-KINASA
○ B: Presencia de exón 11 que está principalmente activo en vías metabólicas
■ Asociada a PI3K
Realiza fosforilación tirosina quinasa intrínseca
Transducción: Fenómeno químico de interacciones no covalentes que activa una
señal que llega al núcleo que da a una respuesta
○ Fenómeno químico que se convierte en respuesta fisiológica
○ Respuesta fisiológica: Transcripción de transportadores de glucosa para que
se ubiquen en membrana y capten la glucosa
●
Azul: Vía metabólica que produce:
○ Inhibición de la gluconeogénesis
○ Apoptosis
○ Lipogénesis
○ Inhibición de la lipolisis
● Verde: Vía mitogénica produce
○ Proliferación celular
○ Supervivencia
○ Crecimiento
○ Diferenciación
NOTA: ¿De qué depende que siga una u otra vía fisiológica? Depende de la cantidad de
insulina que esté circulando
PROCESOS Y RUTAS
●
Procesos:
○ Anabolismo
●
○
○
○
○
○
○
○
Rutas
○
Homeostasis de la glucosa
Metabolismo de lípidos
Metabolismo de proteínas
Crecimiento/mitogénesis
Reproducción
Esperanza de vida
Cognition
Incrementa
■ Captación de glucosa
■ Síntesis de glucógeno
■ Lipogénesis: Síntesis de triglicéridos a partir de glicerol y ácidos
grasos.
○
■
■
■
■
Inhibe
■
■
Síntesis de proteínas
Expresión génica
Síntesis de DNA
Captación de aminoácidos
Gluconeogénesis
Lipolisis: Lipolisis es la hidrólisis de los triglicéridos en esos
mismos constituyentes.
■ Apoptosis
■ Autofagia
Diabetes mellitus 2: Estimula la gluconeogénesis
- El proceso de elaboración de glucosa (azúcar) a partir de sus propios productos de
descomposición o de los productos de descomposición de los lípidos (grasas) o las
proteínas. La gluconeogénesis se manifiesta principalmente en células del hígado o
del riñón.
PAPEL DE LA INSULINA
●
Insulina va a músculo, hígado tejido adiposos
○ Hígado:
■ Estimula captación de glucosa
■ Inhibe la gluconeogénesis
■ Aumenta síntesis de glucógeno
○
○
Tejido adiposo
■ Capta glucosa aumentando el metabolismo de esta
■ Aumenta la lipogénesis
■ Disminuye la lipolisis
Músculo
■ Aumenta el metabolismo de glucosa
■ Aumenta el metabolismo de glucogeno
FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA (IGF)
● IGF1 (Receptor)
○ Muy parecido al receptor de insulina
○ Tienen el exón 11
○ Dominio tirosina quinasa
○ Activa principalmente vías mitogénicas: MAP-KINASAS
● IR
○ Activa principalmente vías metabólicas: PI3K
● COMPARACIÓN
○ Muy similares
○ Ambos con dominios intra y extracelular
●
●
Homología de receptor de insulina e IGF1
○ 45-65% de homología en la unión ligando: En determinadas condiciones
pueden reconocer ambos
○ 60-85% de homología en el dominio tirosina quinasa
■ Puede generar una actividad cruzada: En farmacología se entiende
como un medicamento que pierde sus especificidad y empieza a
actuar a través de otro mecanismo generando acciones secundarias
○ Ambos receptores han evolucionado de un gen ancestral
○ Ambos coordinan respuestas metabólicas, crecimiento y diferenciación a
condiciones ambientales y disponibilidad de nutrientes .
○ Insulina en determinadas condiciones por su alta homología con el IGF-1
puede actuar a través del receptor de IGF-1 y el IGF-1 puede actuar a través
del receptor de insulina
RECEPTORES HÍBRIDOS
○ Se empezaron a estudiar las respuestas cruzadas encontrándose que
fisiológicamente generamos receptores HÍBRIDOS
■ Podemos encontrarlos en condiciones normales o alterados en
condiciones patológicas
-
Ligando IGF con receptor de insulina A
■
-
-
Ligando IGF con receptor de insulina B
Ligando IGF con receptor de insulina una parte A y la otra B
Los ligandos pueden reconocer receptor normal o híbridos
● Se estudia con las afinidades
0.2 significa que el receptor IGF1 reconocer igf en esa cantidad de concentración
Hiperinsulinemia: La insulina puede ser reconocida y a actuar sobre receptor IGF1
activando vías mitogénicas
Cuando hay elevadas concentraciones de IGF1 este es reconocido por el receptor
de insulina. Entonces el ligando que es más mitogénico empieza a señalizar en un
receptor que es más metabólico
IR-B: Si hay concentraciones elevadas de IGF1 es reconocido por el receptor que
es más metabólico
NOTA: ¿Qué es baja afinidad? Que requiere altas concentraciones para poder funcionar
ANÁLISIS
-
Las isoformas en una patología de cáncer hay mayor expresión de IR-A que es de
vías mitogénicas
●
Insulina
○ Señaliza a través de la isoforma B
○ Señaliza a través de la isoforma A
○ También puede señalizar en receptor híbrido de tipo IGF/IRA
●
IGF1
○ Señaliza en receptor IGF
○ Señaliza en receptor híbrido de tipo IGF/IRB
○ Señaliza en receptor híbrido de tipo IGF/IRA
¿Cuáles son las dos vías activadas?
● IGF1: Mitogénicas
● Insulina: Metabólicas o mitogénicas pero asociadas principalmente metabólica
MÚSCULO ESQUELÉTICO
●
Su mecanismo de acción está asociado a captar glucosa
○ Se genera la síntesis de su principal transportador GLUT4
○ Se generan las vesículas de secreción que transportan el GLUT4 a la
membrana donde capta la glucosa
○ Esa glucosa en el músculo esquelético estimula la síntesis de glucógeno y
estimula la glicolisis
HÍGADO
●
La insulina bloquea gluconeogénesis
●
●
●
Síntesis principalmente de glucógeno
El transportador en el hígado es el GLUT 2
Se da el mecanismo de acción activándose la AKT
○ FOXO1 en condiciones normales de señalización con insulina está
fosforilado en el CITOPLASMA
○ Si FOXO1 se desfosforila cuando estamos en ayuno, ingresa al NÚCLEO en
donde estará estimulando moléculas necesarias para la gluconeogénesis es
necesario que también aumente la lipogénesis (Producción de A.Grasos) que
brinda sustratos para realizarse la gluconeogénesis
NOTA: En condiciones de ayuno el hígado es gluconeogénico y en condiciones normales no
realiza gluconeogénesis
TEJIDO ADIPOSO
●
●
●
Tejido de almacenamiento de lípidos
Se tiene transportador de glucosa tipo GLUT4
En el tejido se activa la AKT
○ Se da la síntesis de GLUT4 para formar las vesículas y captar la glucosa
○ También por medio de AKT se prepara y activa la LIPOGÉNESIS y bloquear
la LIPÓLISIS
○
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
- Ayuno: Glucogenólisis y Gluconeogenesis hepática. Sale glucosa a través de GLUT2
- En absorción de nutrientes: Inhibe gluconeogénesis y glucogenolisis, aumenta la
captación de glucosa en músculo y adiposo a través de GLUT4
OBESIDAD
- Definida como el incremento significativo en el índice de masa corporal (BMI) por
arriba del peso ideal (peso que maximiza la esperanza de vida)
- Elevado riesgo de hipertensión, enfermedad cardiaca , diabetes y cáncer.
- Llega a su pico entre los 50-60; disminuye la actividad y por tanto se consume
menos.
ÍNDICE DE MASA CORPORAL
- Indicador que muestra
a. Bajo peso
b. Peso ideal
c. Sobrepeso
d. Obesidad
-
Se calcula mediante el peso (Kg) / Altura (m2)
MORBILIDAD: OBESIDAD
● Síndrome metabólico: Describe combinación de desordenes metabólicos tales
como dislipidemia (bajo HDL, alto LDL y trigliceridos), hipertensión, elevada glucosa
ayuno, hígado graso no alcohólico (NAFLD) y resistencia a la insulina. Estos
desórdenes metabólicos incrementan el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2,
arterioesclerosis y ECV.
○ Principal causa:
■ Resistencia a la insulina: Disminución en la respuesta metabólica de
una célula blanco a la insulina o, a nivel de todo el organismo, una
alteración del efecto de disminución de la glucosa en la sangre por la
insulina circulante o inyectada sobre la glucosa sanguínea.
○ ¿Cómo se ve eso en una prueba de glicemia?
■ Hay 2 maneras para saber en laboratorio
● Medición de glucosa preprandial y posprandial
● Glicocilación de glucosa: Alto consumo de carbohidratos en el
desayuno
ESTUDIO
Respuesta inicial a la alimentación con alto contenido de grasas y la obesidad para causar
hiperglucemia e hiperlipidemia?
●
En músculo
○ Afecta translocación de GLUT4 y se afecta el transporte de glucosa
●
En hígado
○ Afecta a FOXO1 aumentando su concentración por lo que aumenta la
gluconeogénesis
●
RESULTADO
○ Hiperglicemia en ambas por lo que hay más insulina aumentando lipogénesis
y la hipertrigliceridemia
●
●
●
●
1 y 6.Akt Fosforilación a Foxo1, inactiva, la función, es retenido en el citoplasma
inactivo. HFD aumenta actividad Foxo1, más glucosa de gluconeogénesis. La
hipótesis: hiperglicemia causada por Foxo1 que se desacopla de la supresión de la
insulina y la hiperinsulinemia resultante puede amortiguar la acción inhibitoria de la
insulina sobre la lipólisis del tejido adiposo.
2, 5 y 4. La insulina inhibe la lipolisis en Adipocito. Se bloquea esta acción; aumenta
acidos grasos que promueven gluconeogénesis por mecanismos alostericos. El
glicerol es el sustrato gluconeogénesis.
En condiciones de HFD / obesidad, la gluconeogénesis es promovida por:
○ La regulación positiva como por la desregulación de Foxo1.
○ Por productos de la lipólisis.
En condiciones normales de dieta, la acción directa de la insulina en Foxo1
es suficiente para suprimir gluconeogénesis.
8,9: La activación de Akt por insulina es suficiente para activar mTORC1 y
SREBP-1c, incrementan la vía lipogénica. La dieta HFD y disponibilidad de sustratos
para la síntesis de triglicéridos en el hígado pueden activar más mTORC1. Por lo
tanto, la lipogénesis y la síntesis y exportación de VLDL son favorecidas en la
obesidad.
Hiperinsulinemia efecto primario inicial a una HFD y a la obesidad causa resistencia a
la insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia
●
Myor cantidad de insulina en páncreas
○ Aumenta la lipogénesis hepática causando hipertrigliceridemia
○ En tejido adiposo ese incremento de insulina genera:
■ Inflamación
■ Disminución de GLUT4
■ Se activa la lipólisis aumentando la gluconeogénesis
MECANISMO
●
●
●
Cells beta de los islotes del páncreas producen insulina
○ Parece ser que el aumento en la secreción de la insulina son AGL
Estimulación directa de las células beta de los islotes producen insulina en ausencia
de resistencia a la insulina o aumento de los niveles de glucosa en sangre.
○ Los mediadores potenciales del aumento de la secreción de insulina son los
ácidos grasos libres circulantes elevados que a veces ocurren en la
obesidad.
○ AGL en obesos pueden ser mediadores en el aumento de la secreción de la
insulina en condiciones normales
Los mediadores intracelulares incluyen especies reactivas de oxígeno y acil-CoA de
cadena larga, que aumentan en las células beta expuestas a los ácidos grasos. Por
lo tanto, la secreción de insulina en respuesta a la glucosa puede ser amplificada
directamente por agentes suministrados por sobrenutrición.
DILEMA
● ¿Cuál es el factor iniciador en el desarrollo de la diabetes: Hiperinsulinemia o
resistencia a la insulina?
○
●
●
El páncreas aumenta la producción de insulina cuando hay niveles altos de
glucosa, sin embargo, esa insulina no va a ejercer la acción y provocará una
hiperinsulinemia. Entonces el orden de los hechos es:
■ Hiperglucemia
■ Hiperinsulinemia
○ Un enfoque: diseccionar la secuencia de eventos que ocurren en puntos de
tiempo muy tempranos después del inicio de una dieta HFD (Alto contenido
de grasa) o sobrealimentación.
■ Hallazgos:
● El primer cambio medible con el consumo de HFD en murinos
y humanos es un nivel elevado de insulina circulante en
ayunas, no glucosa, lo que es consistente con que la
hiperinsulinemia es una causa inicial clave de insulina
resistencia.
● Algunos humanos con obesidad establecida muestran
hiperinsulinemia en ayunas sin elevaciones detectables en las
concentraciones de glucosa en sangre que en teoría serían
necesarias para estimular la secreción de insulina.
■ Causas celulares y moleculares del deterioro de la respuesta a la
insulina.
● Fosforilaciones inhibidoras en serina / treonina sobre el
receptor de insulina, o de las proteínas IRS mediadas por
diacilglicerol.
● Desfosforilación de Akt por la actividad fosfatasa en respuesta
a ceramidas.
Antes de AKT
○ La expresión aumentada de colágeno y otras proteínas de la matriz
extracelular y sus receptores de integrina que están en contacto directo con
los capilares del músculo esquelético promueven la resistencia a la insulina
en ratones.
○ Elevados niveles de insulina activan el receptor para el IGF-1 promoviendo la
síntesis de colágeno en fibroblastos del tejido adiposo.
En la vía hacia AKT
○ Se disminuye la translocación a membrana del transportador GLUT4. La
estimulación crónica con insulina sobre adipocitos en cultivo in vitro
●
disminuye GLUT4, lo que indica que la hiperinsulinemia puede conducir a
esta importante disfunción de los adipocitos para causar resistencia a la
insulina.
¿Qué sucede si se sobreexpresa el GLUT4?
○ La sobreexpresión de GLUT4 rescata la resistencia sistémica a la insulina en
ratones alimentados con HFD. Aumentar el número de transportadores de
glucosa aún puede mejorar la absorción de glucosa en condiciones
resistentes a la insulina.
CONCLUSIONES
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El deterioro de la respuesta sistémica a insulina relacionada con el manejo de la
glucosa, denominado resistencia a la insulina, es un síndrome grave asociado con la
obesidad y el comportamiento sedentario. Promueve la intolerancia a la glucosa y la
diabetes tipo 2 con comorbilidades asociadas, además de aumentar el riesgo de
cáncer. Sin embargo, la etiología de la resistencia a la insulina es complicada y
multifacética e involucra tanto mecanismos autónomos celulares como
comunicaciones entre órganos.
Los mecanismos mediante los cuales la secreción de insulina aumenta en la
obesidad necesitan una mayor exploración. Los adipocitos pueden enviar señales
directamente a las células beta para regular la secreción de insulina y, por lo tanto,
podrían conducir a la hiperinsulinemia independientemente de los niveles de glucosa
en sangre.
El bloqueo experimental de la hiperinsulinemia en ratones previene la obesidad al
tiempo que aumenta el gasto de energía y el ennegrecimiento adiposo, lo que
demuestra que la insulina en sí misma desempeña funciones beneficiosas y
perjudiciales en el síndrome obeso resistente a la insulina y posiblemente en la
aparición de diabetes tipo 2. Estas ideas plantean la posibilidad de que los islotes
pancreáticos sean el objetivo directo o indirecto de la alimentación de HFD y que la
hiperinsulinemia sea la fuerza impulsora principal para provocar resistencia a la
insulina.
La hiperinsulinemia resulta de una combinación de factores causados por la
alimentación HFD y la obesidad.
La mirada terapéutica: Descubrir supresores leves de la secreción de insulina
específicamente en respuesta a la sobrealimentación pueda resultar valioso en
ciertos casos de diabetes.
OBESIDAD Y DIABETES TIPO 2 PUEDEN SER FACTOR DE RIESGO DE CÁNCER
-
En ambas patologías hay hiperinsulinemia
-
Esa hiperinsulinemia aumenta los niveles de insulina
Insulina alta actúa sobre receptor de insulina A o B produciendo respuestas
metabólicas o mitogénicas sin embargo en altas concentraciones actúa sobre IGF1
dándose respuestas mitogénicas
DIABETES MELLITUS TIPO 2
● Es uno de los problemas de salud más frecuentes del ser humano y es un problema
de salud pública importante.
● International Diabetes Federation (IDF) calculó en 2014 que 387 millones de
personas tenían diabetes en todo el mundo, y que en 2035 esta cifra subirá a 592
millones.
● Es el tipo predominante de diabetes en todo el mundo y representa alrededor del
90% del total.
○ La patogenia es compleja y consiste en una interacción de factores genéticos
y medioambientales.
● Factores medioambientales tienen un papel importante en la aparición de la
enfermedad, en especial el consumo excesivo de calorías que provoca obesidad y
un estilo de vida sedentario.
● La presentación clínica es heterogénea también, con una variedad amplia en la edad
de inicio, gravedad de la hiperglucemia asociada y grado de obesidad.
● Desde la perspectiva fisiopatológica, todas las personas con DM2 presentan tres
anomalías principales:
○ Resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos, sobre todo el
músculo, tejido adiposo e hígado.
○ Secreción anómala de insulina, principalmente en respuesta al estímulo de
glucosa.
○ Aumento de la producción hepática de glucosa.
-
Insulina puede estimular más hormonas de crecimiento que incrementa la
producción de IGF1 que activa vías mitogénicas
PREGUNTAR ESTE CUADRO
VÍA DE SEÑALIZACIÓN NF-kB
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Factor mediador en la respuesta inflamatoria, involucrado en la respuesta al estrés,
la proliferación, la transición epitelio-mesénquima y la apoptosis
Tambíen es una vía que responde también a cambios medioambientales
Los mecanismos que se conocen hoy en día que pueden estar causando la
sobreexpresión o activación de la actividad de NFkB pueden ser:
○ La inflamación
○ La angiogénesis
Esta vía de señalización es un sistema de factores de transcripción que se estudia
en 4 grupos de proteínas
○ La proteínas NFkB
■ Como por ejemplo: p50 y p52
■ Tienen dominio en común RHD que es la región de homología: De
unión al DNA
○ El inhibidor de NFkB
■ Tienen dominios característicos
■ Se unen a NFkB mediante NLS (Señal nuclear de localización)
■ Bloquea el sitio de unión al DNA de NFkB
○ Quinasas (Reguladoras del inhibidor).
■ NEMO el más común
● Es una subunidad moduladora entre las kinasas y el receptor
■ Heterodímeros que fosforilan el inhibidor para dirigirlo al proteasoma
○ Otras proteínas asociadas
VÍA CANÓNICA (NORMAL)
○
Los dímeros de NFkB están siempre en el citoplasma porque su señal de
localización está bloqueada por el inhibidor
■ Estímulos: Interleuquinas, lipopolisacáridos y PAMPs
■
○
Hay unas kinasas activadas que están fosforiladas
■
○
Procesos que se dan por la activación de NFkB
● Inflamación
● Proliferación celular
● Apoptosis
Ellas a su vez fosforilan al inhibidor y este es poliubiquitinado y
degradado en el proteosoma
La degradación del inhibidor conduce al desenmascaramiento del sitio de
translocación nuclear del dímero. A su vez, se produce la translocación al
núcleo
RESÚMEN
¿QUIENES ACTÚAN COMO LIGANDOS PARA ESTIMULAR RECEPTORES Y
TRANSDUCTORES PARA NFkB? Produciendo P50 y P65
● Citoquinas
● Factores de crecimiento
● Productos bacterianos
● Virus
● Estrés oxidativo
● Receptores y ligandos
●
VÍA NO CANÓNICA
○
No hay NEMO, puede ser otra proteína moduladora
■ El inhibidor va actuar sobre una proteína y degradará a p100 para
formar p52 y este se una a otra proteína volviéndose factores de
transcripción
ASPECTOS A DESTACAR DE LA VÍA NFkB
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Puede controlar un gran número de genes que son activados como grandes
cohortes en células específicas por estímulos diferentes.
Es usada por otras vías de señalización con pequeñas variaciones en el mecanismo
y los componentes para llevar la información al núcleo.
La desregulación de la señalización de NF-κB está fuertemente asociada con la
formación y progresión del cáncer.
Trastornos inflamatorios e inmunológicos responden a diversos estímulos:
○ Agentes infecciosos, factores de crecimiento, Citoquina
¿CÓMO ESTÁ ASOCIADA A CÁNCER?
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La vía no canónica está más presente en cáncer hematológico
La vía canónica es predominante en los tumores sólidos
Vía canónica es predominante en respuesta inflamatoria
RESUMEN
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1. El receptor activado recluta (TNFR) el complejo de señalización a membrana
(Steps 1–4). TRAF2, TRADD son adaptadores.
2. TRAF2 tiene dominio Ubiquitina ligasa que se asocia con el complejo
heterotrimeric ubiquitin-conjugating (E2) que contiene Ubc13 y Uev1A. Forma el
complejo K63 que adiciona cadenas de ubiquitina a TRAF2 y ayuda a reclutar a
receptor-interacting protein1 (RIP1), la cual es tambien ubiquitinada.
3. Este complejo atrae otros componentes como transforming growthfactor β
activated kinase-1 (TAK1), the TAK1-binding (TAB) proteins 1 to 3 (TAB1-3) y el
complejo citoplasmatico que contiene el dimero inhibitor of NF-κB (IκB) kinase (IKK)
α/IKKβ y el regulador NF-κB essential modifier (NEMO) como el elemento central
para la translocación. .
4. TAK1 fosforila y activa a IKKβ.
5. IKKβ fosforila IκBα en (Ser-32 and Ser-36).
6. IκBα fosforilado es susceptible de ubiquitinacion por the Skp1/cullin/F-box (SCF)
7. IκBα ubiquitinado es enviado al proteosoma y el dimero p50/p65 es translocado
al nucleo.
8. NFkB dimero une a promotores.
9. NFkB es exportado del nucleo
10. IκBα como producto de transcripcion forma complejo con el nFkB para mantener
el complejo inactivo.
LO QUE DIJO EL PADRE
1. Ligando se une
2. Se activa el receptor
3 y 4. Activación de vía canónica donde se forma el complejo NEMO y los
inhibidores
5. Los moduladores son fosforilados
6. El inhibidor es fosforilado y se marca con ubiquitina
7. El inhibidor va a degradación a proteosoma y el dímero libre viaja al núcleo
8. Dímero actúa como factor de transcripción y aumenta la expresión de genes.
9. También transcribe la formación del inhibidor
10. NEMO sale del núcleo para ser activa
11. Ubiquitinación del complejo NEMO