Unidad: El medicamento
COLEGIO DE FARMACÉUTICOS DE LA PROVINCIA DE CÓRDOBA
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Unidad: El medicamento
EL MEDICAMENTO
Para la Farmacopea Nacional Argentina (2003),
Medicamento es toda preparación o producto
farmacéutico empleado para la prevención,
diagnóstico y/o tratamiento de una enfermedad
o estado patológico, o para modificar sistemas
fisiológicos en beneficio de la persona a quien se
le administra.
Cuando un medicamento está designado por un
nombre convencional, sea o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre
genérico que corresponda a su composición y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición cuantitativa definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y acción terapéutica comprobable,
entonces se denomina especialidad medicinal. Las especialidades medicinales deben
estar debidamente autorizadas por la Autoridad Sanitaria (Decreto PEN 150/92).
No obstante, en la bibliografía el término medicamento puede tener diferentes acepciones; puede designar a:
• un ingrediente farmacéutico activo (IFA), principio activo o fármaco,
• un producto farmacéutico o producto medicamentoso, formado por un IFA y excipientes, con una determinada forma farmacéutica.
La forma farmacéutica o forma de dosificación es la forma física que caracteriza al
producto farmacéutico terminado; es decir: comprimido, cápsula, jarabe, supositorio
u otra.
También resulta útil definir al medicamento como un ingrediente farmacéutico activo
(IFA) en una forma farmacéutica, acompañado de la información que facilita el uso
correcto del producto. En consecuencia, se establece que el medicamento está integrado por:
• un soporte físico (el producto farmacéutico);
• un soporte lógico (la información que lo acompaña).
Esta forma de concebir al medicamento pone el énfasis tanto en el producto, como
en la información que facilita su adecuada utilización.
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Se puede tener un producto de alta calidad farmacotécnica, pero si la información farmacoterapéutica es incompleta, incorrecta o sesgada el resultado del tratamiento
puede verse comprometido.
Para recordar:
Disponer de un medicamento de calidad implica tener un producto farmacéutico de calidad asociado a información farmacoterapéutica de calidad
Denominación de los medicamentos
Los medicamentos pueden denominarse por el nombre químico, nombre genérico y
nombre comercial. Un ejemplo clásico se introduce a continuación:
• La denominación química es la descripción de la estructura química del principio
activo. Por ejemplo, el N-acetil-para-aminofenol.
• El nombre genérico es la Denominación Común Internacional (DCI). El nombre genérico de la fórmula anterior es paracetamol.
• El nombre comercial es la marca registrada por los laboratorios productores. Siguiendo con el mismo ejemplo, hay varios laboratorios que comercializan el paracetamol, por lo que existen diferentes nombres comerciales, por ejemplo: Tafirol®, Termofren®. Se suele escribir con el símbolo ®, que significa marca registrada. En Farmacología se utiliza preferentemente la DCI.
En nuestro país se ha adoptado la Denominación Común Argentina (DCA) basada en la
Denominación Común Internacional (DCI) establecida por la Organización Mundial de la
Salud para designar a los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs). Asimismo, se adoptó
la Clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (Clasificación ATC) de la Organización Mundial de la Salud a los efectos del ordenamiento de los IFAs así como de los
medicamentos/especialidades medicinales.
Denominación Común Argentina (DCA). Puede consultarse en el siguiente link:
http://www.anmat.gov.ar/webanmat/Legislacion/Medicamentos/Disposicion_49902012.pdf.
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Clasificación de los medicamentos según su origen
• Medicamentos de síntesis o semisíntesis. Son los más habitualmente elaborados
por los laboratorios farmacéuticos.
• Radiofármacos. Son los medicamentos formados por isótopos radiactivos, y se utilizan con finalidad terapéutica y diagnóstica.
• Medicamentos biotecnológicos. Son los obtenidos por técnicas de ingeniería genética.
• Medicamento hemoderivado. Son medicamentos preparados industrialmente a
base de componentes de la sangre: albúmina, factores de coagulación, inmunoglobulinas.
• Medicamento immunológico. Son todos aquellos medicamentos relacionados con
las vacunas, toxinas y alergenos.
• Medicamentos herbarios. Las plantas y sus mezclas o preparaciones (extractos)
contienen principios activos con utilidad terapéutica tanto o más importante que
los medicamentos sintetizados en un laboratorio. El hecho de ser elaborados a
partir de plantas no les da garantía de inocuidad; por eso, también están sometidos a control como el resto de medicamentos.
• Fórmulas magistrales. Medicamentos que se preparan en la oficina de farmacia
de manera individualizada para cada paciente de acuerdo con la composición que
ha indicado el médico en la receta, observando Buenas Prácticas de Elaboración.
Clasificación de los medicamentos según su condición de venta
En el Decreto reglamentario 9763/1964 de la Ley 16.463 (Ley de medicamentos) se
establece las posibles condiciones de venta de los medicamentos en la Argentina:
• Venta bajo receta o de prescripción
• Venta bajo receta y decreto
• Venta bajo receta archivada
• Venta libre, denominados también OTC (over de counter1)
1
Over de counter: en el mostrador.
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CICLO DE VIDA DE LOS MEDICAMENTOS
Introducción
El proceso de investigación y desarrollo (I & D) de un medicamento innovador es caro,
extenso y azaroso.
La investigación comprende diferentes etapas que van desde el conocimiento molecular
de la enfermedad, lo que permite la búsqueda de nuevos tratamientos para necesidades
médicas no cubiertas y la mejora de los tratamientos existentes, hasta el hallazgo de
nuevas moléculas con potencial terapéutico y su optimización.
Fig. 1. Ciclo de vida de los medicamentos (Dheó M., 2002)
Una gran variedad de ingredientes farmacéuticos activos (IFAs.) son de origen natural;
otros se obtienen de microorganismos o extractos biológicos; no obstante, la síntesis
química es la fuente principal de nuevos compuestos con potencial terapéutico, completada en la actualidad por la ingeniería genética o biotecnología.
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Como resultado del proceso de investigación,
suelen obtenerse centenares de miles de moléculas bioactivas, pero sólo unas pocas pasarán
a la etapa de desarrollo del medicamento completo y llegarán a comercializarse.
El desarrollo se inicia con la selección de las moléculas candidatas y la puesta en marcha del programa destinado a demostrar parámetros fundamentales: eficacia, seguridad y calidad.
El proceso de I&D de un fármaco está fuertemente regulado. Existen numerosas normas que reglamentan las diferentes etapas del proceso referentes a cualquiera de los
tres aspectos: eficacia, seguridad y calidad. Se trata de normativas publicadas por instituciones reguladoras2 con competencias en materia de medicamentos tales como la
Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), la Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FAD) o, en nuestro país, la Administración Nacional de
Alimentos, Medicamentos y Tecnología Médica (ANMAT).
Asimismo, la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) ha publicado numerosas
directrices con el fin de establecer requerimientos armonizados para la realización de
ensayos de medicamentos en Japón, Estados Unidos y Europa, los que suelen ser tomados como referencia por otros países o regiones; por ejemplo, el Mercosur.
Desarrollo farmacéutico
Una vez identificado un compuesto con potencial
terapéutico, es necesario iniciar los estudios de
síntesis química, obtención biotecnológica o extracción desde fuente natural, así como los estudios de desarrollo farmacéutico y analítico.
El método de obtención y las posibilidades de producción a escala industrial son aspectos importantes a tener en cuenta. Las características físicoquímicas del compuesto, su pureza y estabilidad, son factores esenciales para definir
2
Autoridad Reguladora Nacional (ARN). Organismo oficial encargado de asegurar calidad, inocuidad y
eficacia de los medicamentos. Las Autoridades Reguladoras Nacionales de Medicamentos, son calificadas por OPS/OMS en categorías, que representan su grado de idoneidad, siendo el nivel IV la calidad de
Agencia de Referencia para otros países.
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la forma farmacéutica más adecuada para el compuesto y para determinar las especificaciones del producto final. Los estudios de estabilidad determinan las condiciones
de conservación y de vencimiento del producto.
Estudios preclínicos
Como se ha mencionado anteriormente, la demostración de la seguridad y eficacia del fármaco tiene
lugar durante la etapa de desarrollo, mediante la
realización de numerosas pruebas y estudios tanto
“in vitro" como "in vivo".
Como parte del desarrollo preclínico, cuyo objetivo
es determinar la actividad biológica y el perfil de
seguridad del fármaco, se realizan pruebas farmacológicas, toxicológicas y farmacocinéticas. Se trata de constatar la interacción de la
sustancia con el organismo, el supuesto efecto terapéutico, el mecanismo de acción y
las posibles reacciones adversas.
Los estudios farmacológicos y farmacocinéticos permiten determinar el perfil farmacológico de la molécula candidata mediante pruebas en modelos fisiológicos "in vitro"
y estudios en modelos animales. Éstos ayudan a predecir la absorción, distribución,
metabolización (biotransformación) y excreción del fármaco (ADME), así como las potenciales interacciones farmacocinéticas.
Los estudios toxicológicos permiten predecir la toxicidad potencial y los posibles efectos no deseados de la sustancia en cuestión; suelen realizarse en dos especies animales.
Se pretende establecer la dosis máxima que no da lugar a efectos nocivos y el tipo de
toxicidad que aparece a dosis altas. Consisten en estudios de administración de dosis
única y de administración continuada de la sustancia, estudios para determinar el potencial mutagénico y clastogénico3, la toxicidad en la reproducción y el desarrollo
embriofetal y perinatal (teratogenicidad) y la tolerancia local.
Ensayos clínicos
Una vez que se obtiene una sustancia con actividad farmacológica potencialmente útil
y con un perfil de seguridad aceptable en pruebas pre-clínicas, es necesario establecer
3
Clastogénico: Agente físico o químico capaz de inducir rupturas cromosómicas.
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su valor terapéutico en determinadas enfermedades para que se convierta en un fármaco propiamente dicho. Para ello, se realizan ensayos clínicos en humanos.
Los investigadores y profesionales de salud que
participan en investigaciones clínicas deben asegurar la credibilidad de las mismas y la protección de
los seres humanos utilizando métodos éticos. Por
esta razón, los ensayos clínicos deben ser realizados en un todo de acuerdo con las
Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Las BPC son un patrón internacional de calidad científica y ética para el desempeño, conducción, registro y descripción de los estudios que
involucran la participación de seres humanos.
En nuestro país las investigaciones en seres humanos han sido reglamentados mediante
la Guía de Buenas Prácticas de Investigación Clínica en seres humanos (MSN, 2011) y el
Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica (ANMAT,
2010).
El programa de desarrollo clínico de un fármaco consta de cuatro fases: I, II, III y IV.
Estudios de Fase I
La Fase I es la primera etapa de investigación de un nuevo medicamento en humanos.
Insume entre 9 y 18 meses y comprende, fundamentalmente, los estudios de farmacocinética y farmacodinamia.
Son involucrados entre 20-50 voluntarios sanos para la evaluación preliminar de tolerancia, evidencia de acciones farmacológicas, seguridad de los esquemas posológicos,
absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Los ensayos de fase I proporcionan información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en individuos sanos o, en algunos casos, en pacientes (por ejemplo,
fármacos antineoplásicos) y orientan en las etapas posteriores de la investigación.
Las vías de administración estudiadas deben ser las mismas que serán utilizadas en la
práctica clínica y nunca puede experimentarse en otra vía que no haya sido ensayada
previamente en animales.
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Estudios de Fase II
Esta fase, también denominada estudio terapéutico piloto, tiene el objetivo de demostrar la actividad y establecer la seguridad a corto plazo del fármaco en pacientes portadores de una determinada enfermedad o condición patológica. La duración promedio
suele ser de 1 a 3 años.
Los estudios de fase II son realizados con un número limitado de pacientes (150-350)
portadores de la entidad clínica de interés, con el objetivo de estudiar la actividad
biológica específica, el control o la profilaxis de una enfermedad.
La fase II es un proceso útil de screening con el objetivo de seleccionar fármacos con
gran potencial para ser evaluados en la fase III. Proporciona información preliminar
sobre la eficacia del fármaco y complementa los parámetros de seguridad obtenidos
en la fase I.
Es realizado en clínicas y hospitales que atienden pacientes con la enfermedad en estudio y que cuentan con la infraestructura adecuada para la administración y monitorización del fármaco.
Es posible también en esta fase establecer las relaciones dosis-respuesta a fin de obtener sólidos antecedentes para la iniciación de los estudios de fase III.
Estudios Fase III
Esta fase de la evaluación de un fármaco es la última antes de su comercialización;
puede demandar entre 2 y 5 años. Los ensayos son realizados en una muestra de pacientes mayor que la empleada en la Fase II (250-4000), la cual debe ser representativa
de la población general que utilizará el medicamento.
El objetivo principal de los ensayos de fase III es establecer la relación beneficio/riesgo, en comparación con otras alternativas terapéuticas, o con placebo si no hay
tratamiento disponible.
Por lo tanto, esta fase permite valorar la eficacia del nuevo fármaco, aunque también
se explora el tipo y perfil de reacciones adversas más frecuentes y algunas de las características especiales del medicamento como: interacciones clínicamente relevantes,
grupos de pacientes con riesgo de desarrollar efectos secundarios y factores modificadores del efecto.
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Por lo general en fase III, se aplica un ensayo clínico controlado cuidadosamente diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a diferentes modalidades de
intervención de manera simultánea (en el mismo periodo de tiempo) y aleatoria y son
también supervisados de manera simultánea.
En un ensayo clínico controlado los sujetos participantes son seleccionados a partir
de una población y distribuidos al azar (distribución aleatoria o randomizada4) en tantos grupos como haya previsto el protocolo; generalmente se forman dos grupos: uno
tratado con el fármaco estudiado y otro, de control, que recibe el tratamiento habitual
o, si no lo hay, un placebo.
Fig. 2. El ensayo clínico randomizado y controlado
Después de un tiempo de seguimiento se establecen los correspondientes análisis estadísticos de los datos recogidos entre los dos grupos de forma ciega, es decir, la persona
que analiza estos datos no sabe si proceden del grupo de tratamiento o del grupo control.
Un estudio doble ciego es aquel en el que ni el investigador ni el paciente saben si el
enfermo está recibiendo medicación activa o placebo. Esta técnica junto con la aleatorización disminuye enormemente los sesgos en los estudios de investigación.
Si el número de participantes es suficiente, la asignación al azar propia del ensayo
clínico permite que las variables relevantes (como, por ejemplo: edad, grado de evolución de la enfermedad estudiada, presencia de otras patologías, uso concomitante de
otros fármacos, etc.) se distribuyan en la misma proporción en los grupos que van a ser
comparados.
Dado que la distribución aleatoria es el mejor método para lograr que los grupos formados sean comparables en todas las características, excepto en la intervención que
4
Aleatorizada (o randomizada, del inglés “random”: aleatorio). Distribución al azar.
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reciben, se considera que el ensayo clínico es el método epidemiológico más riguroso
para comprobar hipótesis. El ensayo clínico controlado aleatorizado es el procedimiento
de elección para la determinación de la eficacia de un medicamento.
La descripción de los resultados obtenidos en los estudios de Fase III es uno de los
documentos exigidos por los organismos regulatorios para efectuar el registro de
un nuevo medicamento.
Una vez que se han completado los ensayos clínicos, se ha diseñado la forma farmacéutica optimizada y se ha desarrollado el método de producción del medicamento nuevo,
la empresa auspiciante puede solicitar el registro del producto; para ello, debe presentar a las Autoridades Sanitarias los datos obtenidos en las pruebas con animales y
seres humanos, junto con la propuesta del procedimiento de fabricación del medicamento, el prospecto explicativo que se adicionará al producto durante la comercialización y el texto que aparecerá en la etiqueta.
En la mayoría de los casos el procedimiento de revisión y aprobación requiere 2 ó 3
años a partir del momento de presentación de la solicitud, pero las autoridades pueden
reducir este período si consideran que el fármaco es un adelanto sanitario importante.
Una vez que el nuevo medicamento ha sido registrado por las Autoridades Reguladoras
entra en la cadena terapéutica: puede ser producido y comercializado (con lo que esto
supone de información y promoción), distribuido, prescripto, dispensado y, finalmente,
utilizado (ver Fig. 3).
Fig. 3. La cadena terapéutica
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En la medida que se introduzcan otras formas farmacéuticas del mismo IFA, por ejemplo, para otras vías de administración, las Autoridades Reguladoras deberán aprobar los
nuevos productos.
Estudios Fase IV
Los estudios en Fase IV se realizan una vez comercializado el fármaco y tienen diferentes finalidades. En algunos casos pueden corresponder a exigencias impuestas por
las Autoridades Reguladoras durante el proceso de registro para obtener la aprobación;
en otros, pueden ser encarados por los propios laboratorios productores.
La población estudiada en esta fase no es seleccionada, es poco homogénea e incluye
pacientes raramente reclutados durante las fases anteriores; p. ej., pacientes que sufren de patologías diversas, pacientes que reciben asociaciones terapéuticas y ancianos.
Un aspecto fundamental en la fase IV es la detección de nuevas reacciones adversas o
el estudio de la frecuencia de otras ya descriptas; esta actividad está comprendida
dentro del concepto de Farmacovigilancia (como veremos más adelante en este curso).
No obstante, los estudios de Fase IV comprenden también otros aspectos importantes
en la vida de un medicamento, como son la posibilidad de establecer nuevas indicaciones o usos, desarrollar nuevas formas farmacéuticas , evaluar aspectos económicos,
establecer la efectividad y seguridad en grupos especiales de la población (niños, embarazadas, ancianos, insuficientes renales o hepáticos, etc.) y, en general, tipificar el
comportamiento del nuevo medicamento en las condiciones reales de uso en las condiciones de la práctica clínica.
Las investigaciones de fase IV deben ajustarse a similares normas éticas y científicas
que las aplicadas en las fases anteriores.
En el gráfico siguiente, obtenido desde una publicación de la OMS (2004), se resumen
los estudios pre y post-registro de un nuevo medicamento.
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Fig. 4. Etapas en el desarrollo de un nuevo medicamento (OMS, 2004)
Patentes farmacéuticas y productos farmacéuticos multifuentes
Como se dijo antes, la investigación y desarrollo de
un nuevo fármaco es un proceso largo y costoso que
requiere una considerable inversión de talento,
tiempo y dinero. Se estima que insume entre 7-15
años y millones de dólares; además, deben atenderse múltiples aspectos concurrentes: científicos,
éticos, comerciales, legales, etc.
Por tal motivo, las nuevas moléculas o fármacos innovadores son desarrolladas bajo protección de patente, la que otorga al titular el
derecho exclusivo de comercializar el medicamento por un período determinado. La
vigencia de las patentes suele ser de alrededor de 20 años a partir de la presentación
de la solicitud de registro del producto innovador ante las Autoridades Reguladoras.
Cuando el período de exclusividad vence, otras empresas productoras pueden solicitar producir y comercializar ese fármaco; en ese caso, se dice que entran en escena
productos farmacéuticos de fuentes múltiples (multifuentes).
Los productos farmacéuticos de fuentes múltiples deben cumplir con los mismos criterios de calidad que el medicamento innovador (o de referencia) y basan sus datos de
seguridad y eficacia terapéutica en la documentación publicada sobre el IFA que los
compone.
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Ahora bien, si existen dos (o más) medicamentos con el mismo ingrediente farmacéutico
activo (IFA), la misma dosis, formulados bajo la misma forma farmacéutica, cada uno
producido por una empresa diferente, la gran pregunta a responder es: ¿Tienen estos
medicamentos el mismo mérito terapéutico?
Si la respuesta fuera afirmativa, podría decirse que ambos medicamentos son terapéuticamente equivalentes y sería lo mismo utilizar cualquiera de los dos (intercambiabilidad). Por simplicidad se habla de 2 medicamentos, pero los conceptos son aplicables
a los n medicamentos de esa clase que pudieran ser producidos.
Por lo general, se pueden diferenciar los siguientes niveles de equivalencia entre medicamentos (ANMAT, 1999):
• Equivalentes farmacéuticos. Dos especialidades medicinales son equivalentes
farmacéuticos si contienen la misma cantidad molar del IFA, en la misma forma
farmacéutica, están destinados a ser administrados por la misma vía y cumplen
estándares de calidad idénticos o comparables.
• Equivalentes terapéuticos. Dos especialidades medicinales son equivalentes terapéuticos si ellos son equivalentes farmacéuticos y después de ser administrados
en la misma dosis molar sus efectos, con respecto a seguridad y eficacia, determinados por métodos apropiados (estudios de bioequivalencia, ensayos clínicos,
estudios farmacodinámicos agudos u otros) son esencialmente los mismos.
• Bioequivalentes. Dos especialidades medicinales son bioequivalentes, cuando
siendo equivalentes farmacéuticos sus biodisponibilidades5 después de ser administrados en la misma dosis molar y bajo las mismas condiciones son semejantes
en tal grado tal que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos.
La equivalencia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia terapéutica.
La eficacia de dos especialidades que son equivalentes farmacéuticos depende de la
manera en que el IFA es liberado desde cada forma farmacéutica en el organismo y es
posteriormente absorbido para encontrarse disponible en el sitio de acción. Las diferencias en los excipientes, en el proceso de elaboración, u otras pueden determinar
disparidades en el comportamiento de los productos (OMS, 2006).
El establecimiento de equivalencia terapéutica entre dos productos farmacéuticos mediante estudios clínicos de seguridad y eficacia exige en general ensayos de larga duración, gran número de pacientes, elevados costo y dificultades para establecer la igualdad o no existencia de diferencias significativas. A estos problemas hay que añadir el
5
Recordemos que biodisponibilidad es la velocidad y magnitud a la que un IFA absorbido a partir de la
forma de dosificación que lo contiene llega a la circulación sistémica.
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conflicto ético que supone involucrar pacientes en ensayos clínicos que podrían calificarse de carentes de interés terapéutico sabiendo que, en el mejor de los casos, los
voluntarios no obtendrán beneficio adicional alguno.
Por este motivo, se hace necesario utilizar una herramienta que permita comparar el
comportamiento de dos formulaciones distintas en el organismo, pero que evite la necesidad de un ensayo clínico de eficacia y seguridad con las complicaciones mencionadas.
El concepto universalmente aceptado de que a concentraciones sanguíneas iguales de
un mismo IFA se obtienen efectos farmacológicos iguales, permite que la determinación
de las concentraciones plasmáticas, obtenidas tras la administración de una y otra formulación a un determinado número de sujetos, sea el instrumento más adecuado para
establecer la equivalencia in vivo o bioequivalencia entre dos especialidades (ver
fig. 5).
Fig. 5. Curva concentración plasmática-tiempo, utilizada para medir la bioequivalencia
entre un medicamento multifuente y otro de referencia (Villaba Rojas, 2007)3
A partir de estos conocimientos, se hace posible realizar la necesaria comparación
entre formulaciones mediante datos de biodisponibilidad, es decir, de la cuantía y la
velocidad con las que un IFA o su fracción terapéutica pasan de una forma farmacéutica
a la circulación general.
Por lo tanto, un estudio de bioequivalencia está encaminado a la determinación de la
biodisponibilidad relativa de una formulación ensayada respecto de otra ya conocida y
utilizada como referencia (generalmente el producto innovador).
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Luego, si dos medicamentos son bioequivalentes es razonable pensar que existe garantía de que uno u otro originarán idénticas respuestas terapéuticas cuando se administren a pacientes reales.
Otros conceptos citados en la bibliografía (OMS, 2006), son:
• Producto farmacéutico original o innovador. Es aquel que contiene un principio
activo nuevo y con el que se ha realizado una investigación y desarrollo completo.
Es por lo tanto el primero, y a veces el único, que aporta datos propios de calidad,
seguridad y eficacia terapéutica. El laboratorio productor, propietario de los derechos, lo comercializa bajo un nombre de marca registrada. Una vez caducados
los derechos de patente, el principio activo incluido en el medicamento innovador
puede ser comercializado libremente por diferentes laboratorios.
• Producto farmacéutico multifuente. En esta categoría se pueden agrupar todas
aquellas especialidades que entran en el mercado después del innovador, conteniendo el mismo principio activo pero sin la licencia del medicamento original.
Cumplen los mismos criterios de calidad que los medicamentos originales y basan
sus datos de seguridad y eficacia terapéutica en la documentación publicada que
existe sobre dicho principio activo, pero su bioequivalencia con el producto de
referencia6 puede no estar probada.
• Producto farmacéutico intercambiable. Es un producto farmacéutico que es terapéuticamente equivalente con el producto farmacéutico de referencia y que
puede ser intercambiado con aquel en la práctica clínica.
Requisitos legales para el registro de medicamentos en los países americanos
El registro de los productos innovadores y el de los no innovadores en el continente
americano es heterogéneo; básicamente existen tres enfoques (OPS, 2011. Red PARF
Documento Técnico Nº 8):
1. En EEUU y Canadá siempre se requieren de una demostración de equivalencia terapéutica para permitir a las autoridades sanitarias declarar la intercambiabilidad entre el producto no innovador y el producto de referencia (generalmente el producto
innovador).
6
Producto farmacéutico de referencia. Producto para el cual la eficacia y seguridad han sido establecidas; por lo general se adopta como producto de referencia al producto innovador, pero cuando el
producto innovador no se encuentre disponible, puede ser utilizado como producto de referencia el
líder del mercado, o el que determine la autoridad sanitaria en cada caso.
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2. En México y Brasil, existen reglamentos para el registro de los productos no innovadores desde
1999, con exigencia de pruebas de bioequivalencia para declarar la intercambiabilidad. En Brasil
también existen medicamentos “similares” incluidos en una reglamentación especial que establece
un cronograma para exigencia de pruebas de bioequivalencia.
3. En el resto de los países de habla hispana existe un tercer enfoque caracterizado por
la ausencia de reglamentaciones del registro de los productos no innovadores como
tales. De esta manera, se registran los productos no innovadores sin requerir la declaración de intercambiabilidad y, generalmente, a esos productos se les denomina
“similares”. Sin embargo, en algunos países se exige una inferencia de equivalencia
terapéutica (mediante metodología in vitro o in vivo) también como una condición,
tanto para el registro como para la comercialización, a algunos productos no innovadores seleccionados según el criterio de alto riesgo sanitario y de gradual implementación.
La legislación argentina hace mención al concepto de “similaridad” definido por la Disposición ANMAT 5755/96. En su artículo 5 se puede leer:
Se define como especialidad medicinal o farmacéutica7 similar, a aquella que
contiene el (los) mismo(s) principio(s) activo(s), la(s) misma(s) concentración(es),
la misma(s) forma(s) farmacéutica(s), la misma vía de administración, la misma
indicación terapéutica, la misma posología, y que es equivalente al producto de
referencia, pudiendo diferir en características tales como tamaño y forma, excipientes, período de vida útil, envase primario.
La norma no aclara a qué tipo de equivalencia se refiere este artículo; en la práctica,
dicha equivalencia se interpreta como equivalencia farmacéutica (una equivalencia
que puede demostrarse a través de ensayos fisicoquímicos y farmacotécnicos in vitro).
A partir de la aprobación de la Disposición ANMAT Nº 3185/99 se han emitido diversas
normas que regulan las situaciones en la que son exigibles estudios de bioequivalencia
7
Especialidad medicinal o farmacéutica: todo medicamento, designado por un nombre convencional,
sea o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre genérico que corresponda a su composición
y contenido, preparado y envasado uniformemente para su distribución y expendio, de composición
cuantitativa definida declarada y verificable, de forma farmacéutica estable y de acción terapéutica
comprobable.
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a los productos multifuentes (comercializados o por comercializarse) que posean como
componente un IFA considerado de riesgo sanitario elevado (ver a continuación).
La Disposición ANMAT 4788/2011) indica los IFAS con exigencias de realización de estudios de bioequivalencia:
http://www.anmat.gov.ar/webanmat/legislacion/medicamentos/Disposicion_47882012.pdf.
La Disposición ANMAT 11247/2016), explicita los productos de referencia para las especialidades medicinales con IFAs sometidos a estudios de bioequivalencia:
http://www.pharmabiz.net/wp-content/uploads/2016/10/Offlineanmat02.pdf.
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
Para desarrollar este tema, recordaremos algunas definiciones (ANMAT, 2011):
• Medicamentos de origen biológico. Son productos obtenidos a partir de organismos vivos o de sus tejidos. Incluyen a los virus, sueros terapéuticos, toxinas, antitoxinas, vacunas, sangre, componentes o derivados de la sangre, productos alergénicos, hormonas, factores estimulantes de colonias, citoquinas, anticuerpos,
heparinas, entre otros. Las fuentes y métodos de producción comprenden, pero
no se limitan, al cultivo de células, microorganismos, extracción a partir de tejidos
o fluidos biológicos, técnicas del ADN recombinante, transgénesis, técnicas de hibridoma, propagación de microorganismos en embriones o animales, etc. Son productos utilizados para fines de la prevención, del tratamiento, o del diagnóstico
in vivo de ciertas enfermedades.
• Medicamentos o especialidades medicinales de origen biotecnológico. Son productos cuyo ingrediente farmacéutico activo es obtenido mediante el empleo de
organismos o células vivas por la tecnología de ADN Recombinante y las técnicas
de hibridoma8.
• Medicamentos o especialidades medicinales hemoderivados. Son medicamentos
o especialidades medicinales a base de constituyentes sanguíneos preparados industrialmente. Comprenden, entre otros, albúmina, factores de coagulación e inmunoglobulinas de origen humano.
8
Hibridoma: Es una línea celular híbrida obtenida mediante la fusión de un linfocito B productor del
anticuerpo específico de interés, con una línea celular de mieloma que no produce una inmunoglobulina
propia.
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• Medicamentos inmunológicos. Entre ellos se diferencian:
- Suero inmune. Producto utilizado para generar una inmunidad pasiva.
- Vacunas. Son preparaciones que contienen sustancias antigénicas capaces de
inducir en el hombre una inmunidad activa y específica contra un agente infeccioso, sus toxinas o los antígenos elaborados por éste (definición introducida
por Disposición ANMAT 705/05).
- Toxinas/ Toxoide. Agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad
o en terapéutica como inmunomoduladores.
- Producto alergénico. Todo producto destinado a identificar o provocar una mo-
dificación específica y adquirida de la respuesta inmunológica a un agente alergizante.
- Vacunas de alergenos individualizadas. Son las preparadas con agentes inmuni-
zantes, a concentración y dilución específica en base a la correspondiente prescripción facultativa para un paciente.
Como puede observarse en la siguiente tabla, entre los medicamentos biotecnológicos
se incluyen productos innovadores para el tratamiento de enfermedades crónicas y agudas.
Tabla 1. Ejemplos de productos biotecnológicos
(International Federation of Pharmaceutical Manufacturers, 2012)
Clase bioterapéutica
Enfermedades y afecciones que trata
Anti-CD20
Cáncer, artritis reumatoidea
Anti-HER2
Cáncer
Anti-TNFs
Artritis reumatoidea, psoriasis, enfermedad de
Crohn, colitis ulceosa
Factor de crecimiento del endotelio
vascular (anti-VEGF)
Cáncer, degeneración macular
Proteína morfogenética ósea 7
Reparación ósea
Interferón de consenso
Hepatitis C
Eritropoyetina (EPO)
Anemia crónica
Hormona foliculoestimulante (FSH)
Infertilidad
Glucagón
Hipoglucemia
Factor estimulante de colonias de granulocitos
Cáncer, neutropenia
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
Cáncer, transplante de médula ósea
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Clase bioterapéutica
Enfermedades y afecciones que trata
Gonadotrofina coriónica humana
Infertilidad
Insulina humana
Diabetes mellitus
Interleuquina-2
Cáncer
Anti-interleuquina-6
Artritis reumatoidea
Interferón -2a y 2b
Cáncer, hepatitis
Interferón--1b
Granulomatosis crónica, osteoporosis
Interferón -1b e interferón -1a
Esclerosis múltiple
Los productos biológicos son mucho más complejos que la mayoría de los medicamentos convencionales que tienen IFAs. con moléculas pequeñas obtenidas mediante
síntesis química. La tabla siguiente, marca las principales diferencias entre ellos.
Tabla 2. Diferencias entre fármacos tradicionales y fármacos biotecnológicos
FARMACOS TRADICIONALES
Obtención
Síntesis química
BIOFÁRMACOS
Participan organismos vivos (celulas, tejidos,etc).
Proceso de producción Controlado y pocos pasos críticos Muchos pasos críticos
Estructura del compuesto
Simple, homogénea, bien caracterizada
Compleja, heterogénea y menos
caracterizada
Peso molecular
Bajo (> 1 kDa
Alto > 50 kDa
Menor
Mayor (depende de las células,
cepa o cultivos empleados)
Mecanismo de acción
Generalmente específico
Variable o aún desconocido
Administración
Usualmente por vía oral
Generalmente por vía parenteral (subcutánea, intravenosa)
Grado de inestabilidad
Riesgo de inmunogeniMenor
cidad
Mayor
Estos productos están formados por grandes moléculas, con una estructura tridimensional específica estabilizada por uniones relativamente débiles, la que puede alterarse
con facilidad y de manera irreversible, conduciendo a cambios en sus características
farmacocinéticas (eliminación, ritmo de penetración en los tejidos), volverlas inactivas
o inmunógenas.
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Además, los cambios en el proceso de manufactura, por menor que sea, pueden
originar cambios en el producto que pueden no ser detectables por la tecnología actual, pero pueden tener impacto potencial en la calidad, seguridad y eficacia del producto.
Medicamentos biosimilares
Los medicamentos biosimilares son productos medicinales de origen biotecnológico similares a otros fármacos innovadores, cuya patente ha caducado, producidos por un
fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y con nuevos métodos analíticos.
Uno de los problemas que se presenta cuando se quiere comparar un biosimilar con el
innovador de referencia es cómo determinar la biosimilitud. Se dispone de tests in
vitro que permiten evaluar aspectos estructurales, características de immunoreactividad u otras pero que no son indicadores de la actividad biológica in vivo del biosimilar.
A la vez, la actividad biológica in vivo es difícil de establecer con modelos animales ya
que no ofrecen información extrapolable que permita predecir la actividad del biosimilar en humanos.
En consecuencia, la única manera de demostrar similitud entre el innovador y el
biosimilar es a través de ensayos clínicos comparativos en humanos.
En resumen, dada la complejidad de los medicamentos biotecnológicos y el hecho
de que productos de distintos fabricantes pueden ser similares, pero no iguales,
la existencia de un sistema de Farmacovigilancia sólido es un requisito clave para
asegurar eficacia y seguridad de todos los productos biológicos, incluidos los productos biosimilares.
MEDICAMENTOS HERBARIOS
Las plantas medicinales son importantes para la investigación farmacológica y el desarrollo de medicamentos, no sólo como fuente para la síntesis o como modelos de compuestos bioactivos, sino también cuando los constituyentes de las plantas se usan directamente como agentes terapéuticos. Por consiguiente, la reglamentación de la explotación y la exportación, junto con la cooperación y la coordinación internacionales,
son esenciales para su conservación a fin de asegurar su disponibilidad para el futuro.
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Los controles legislativos sobre plantas medicinales no han
evolucionado según un modelo estructurado de control. Hay
diferentes maneras en las cuales los países definen las plantas o hierbas medicinales o los productos derivados de ellas.
Así, se han adoptado diversos enfoques en la autorización,
el expendio, la fabricación y la comercialización para asegurar su inocuidad, calidad y eficacia.
Según la Organización Mundial de la Salud el concepto de medicamentos herbarios
abarca hierbas, material herbario, preparaciones herbarias y productos herbarios acabados, que contienen como principios activos partes de plantas, u otros materiales vegetales, o combinaciones de esos elementos.
• Hierbas: comprenden materiales vegetales brutos, tales como hojas, flores, frutos, semillas, tallos, madera, corteza, raíces, rizomas y otras partes de plantas,
enteros, fragmentados o pulverizados.
• Materiales herbarios: comprenden, además de hierbas, jugos frescos, gomas, aceites fijos, aceites esenciales, resinas y polvos secos de hierbas. En algunos países
esos productos se pueden elaborar mediante diversos procedimientos locales,
como el tratamiento con vapor, el tostado o el rehogado con miel, soluciones
alcohólicas u otros materiales.
• Preparaciones herbarias: son la base de los productos herbarios acabados y pueden
componerse de materiales herbarios triturados o pulverizados, o extractos, tinturas y aceites grasos de materiales herbarios. Se producen por extracción, fraccionamiento, purificación, concentración y otros procesos biológicos o físicos. También comprenden preparaciones obtenidas macerando o calentando materiales
herbarios en soluciones alcohólicas o miel o en otros materiales.
• Productos herbarios acabados: se componen de preparaciones herbarias hechas a
partir de una o más hierbas. Si se utiliza más de una hierba, se puede utilizar
también la expresión «mezcla de productos herbarios». Los productos herbarios
acabados y las mezclas de productos herbarios pueden contener excipientes, además de los principios activos. Sin embargo, no se consideran herbarios los productos acabados o en forma de mezcla a los que se hayan añadido sustancias activas
químicamente definidas, incluidos compuestos sintéticos o constituyentes aislados
de materiales herbarios.
La actividad terapéutica de los medicamentos herbarios se refiere a la prevención, el
diagnóstico y el tratamiento satisfactorios de enfermedades físicas y mentales, el alivio
de los síntomas de las enfermedades y la modificación o regulación beneficiosa del
estado físico y mental del organismo.
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Los principios activos son los ingredientes de los medicamentos herbarios que tienen
actividad terapéutica. En el caso de los medicamentos herbarios cuyos principios activos hayan sido identificados, se debe normalizar su preparación, si se dispone de métodos analíticos adecuados, para que contengan una cantidad determinada de ellos. Si
no se logra identificar los principios activos, se puede considerar que todo el medicamento herbario es un solo principio activo.
Para que el empleo de medicamentos herbarios sea seguro es fundamental realizar un
diagnóstico adecuado y una identificación correcta de las especies y emplear una dosis
precisa de cada agente.
De acuerdo a la Resolución 1817/13 del Ministerio de Salud de la Nación, los medicamentos herbarios, a diferencia de las especialidades medicinales o farmacéutica, no
están caracterizados por una composición química definida, declarada, verificable lo
cual justifica regularlos mediante una normativa específica.
Contrariamente a los productos farmacéuticos convencionales, que están fabricados
generalmente a partir de materias primas sintéticas por medio de técnicas y procedimientos reproducibles de fabricación, los productos herbarios están preparados a partir
de material que puede estar sujeto a contaminación y deterioro, de modo que éstos
pueden variar en su composición y características.
El control de las materias primas, el almacenamiento y el proceso de manufactura
tiene particular importancia debido a la naturaleza a menudo compleja y variable de
muchos productos herbarios, al número de principios activos y a la poca cantidad de
ellos que se encuentran definidos. A tal efecto, debe aplicarse un adecuado sistema de
aseguramiento de la calidad en la elaboración y el control de calidad de dichos productos.
Debe considerarse que las plantas medicinales y los preparados que de ellos se derivan
pueden generar efectos adversos vinculados con sus características, con la interacción
con otros compuestos o con las características de los pacientes. Además, pueden ocurrir casos de adulteración con fármacos o contaminación con agrotóxicos o metales
pesados, entre otros agentes.
Con el fin de registrar situaciones como las mencionadas y favorecer un uso racional, es fundamental contar con un sistema de recolección, organización y divulgación adecuada de datos (Farmacovigilancia).
BIBLIOGRAFÍA
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