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KUBY. Inmunología, 7e
Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica
Introducción
Niña estornudando en respuesta a flores. [Brand New Images/Getty Images]
Alergia: una reacción de hipersensibilidad tipo I
Reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos (tipo II)
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
Hipersensibilidad de tipo retardado (tipo IV) (DTH)
Inflamación crónica
Las mismas reacciones inmunitarias que protegen contra infección también pueden infligir mucho daño, no simplemente a un agente patógeno, sino
a las células y tejidos del huésped. Como el lector ha aprendido, la respuesta del sistema inmunitario usa múltiples estrategias para disminuir el daño
a lo propio al desactivar respuestas cuando se elimina el agente patógeno, y evitar reacciones contra antígenos propios. Sin embargo, estos puntos de
control y equilibrios pueden colapsar, lo que lleva a reacciones mediadas por inmunidad que son más perjudiciales que protectoras. Algunos
trastornos mediados por la inmunidad se originan por un fracaso de la tolerancia inmunitaria; dichos trastornos autoinmunitarios se comentan en el
capítulo 16. Otros se producen por una respuesta innata y/o adaptativa demasiado vigorosa contra antígenos que plantean poca amenaza o ninguna.
El presente capítulo se centra principalmente en estos trastornos, llamados hipersensibilidades. Por último, algunos trastornos se originan por un
fracaso para desactivar respuestas innatas o adaptativas, lo que da lugar a un estado inflamatorio crónico. Este capítulo finaliza con una exposición de
las causas y consecuencias de la inflamación crónica, una afección que es interesante para muchos debido a su fascinante asociación con la epidemia
actual de obesidad.
Dos científicos franceses, Paul Portier y Charles Richet, fueron los primeros en reconocer hipersensibilidades y describirlas. A principios del siglo xx,
como parte de sus estudios de las respuestas de bañistas en el Mediterráneo a las picaduras de la medusa carabela portuguesa (Physalia physalis),
demostraron que
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tóxico
en la picadura
era una proteína pequeña. Razonaron que el desencadenamiento de una respuesta de anticuerpos
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Capítulo
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Alergia,
hipersensibilidades
e
inflamación
crónica,
que podría neutralizar la toxina quizá serviría para proteger
al huésped; por ende, inyectaron dosis bajas de la toxina en perros para desencadenar
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una respuesta inmunitaria, y esto fue seguido por una inyección de refuerzo algunas semanas más tarde. Empero, en lugar de generar una respuesta
de anticuerpos protectora, los desafortunados perros mostraron una respuesta inmediata a la segunda inyección con vómito, diarrea, asfixia y
fracaso para desactivar respuestas innatas o adaptativas, lo que da lugar a un estado inflamatorio crónico. Este capítulo finaliza con una exposición de
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las causas y consecuencias de la inflamación crónica, una afección que es interesante para muchos debido a su fascinante asociación con la epidemia
actual de obesidad.
Dos científicos franceses, Paul Portier y Charles Richet, fueron los primeros en reconocer hipersensibilidades y describirlas. A principios del siglo xx,
como parte de sus estudios de las respuestas de bañistas en el Mediterráneo a las picaduras de la medusa carabela portuguesa (Physalia physalis),
demostraron que el agente tóxico en la picadura era una proteína pequeña. Razonaron que el desencadenamiento de una respuesta de anticuerpos
que podría neutralizar la toxina quizá serviría para proteger al huésped; por ende, inyectaron dosis bajas de la toxina en perros para desencadenar
una respuesta inmunitaria, y esto fue seguido por una inyección de refuerzo algunas semanas más tarde. Empero, en lugar de generar una respuesta
de anticuerpos protectora, los desafortunados perros mostraron una respuesta inmediata a la segunda inyección con vómito, diarrea, asfixia y
muerte. Richet acuñó el término “anafilaxia”, derivado del griego y traducido libremente como “contraprotección” para describir esta reacción
exagerada del sistema inmunitario, la primera descripción de una reacción de hipersensibilidad. Posteriormente se otorgó a Richet el Premio Nobel en
Fisiología o Medicina en 1913.
Desde esa época, los inmunólogos han aprendido que hay múltiples tipos de reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad
inmediata dan lugar a síntomas que se manifiestan en el transcurso de periodos muy breves después del estímulo inmunitario, como los antes
descritos. Otros tipos de reacciones de hipersensibilidad tardan horas o días en manifestarse, y se denominan reacciones de h ipersensibilidad de
t ipo r etardado (d elayed) (dth) . En general, las reacciones de hipersensibilidad inmediatas se producen por reacciones de anticuerpo­antígeno,
mientras que la dth se origina por reacciones de células T.
A medida que quedó claro que diferentes mecanismos inmunitarios dan lugar a distintas reacciones de hipersensibilidad, dos inmunólogos, P.G.H.
Gell y R.R.A. Coombs, propusieron un esquema de clasificación para distinguir entre los diversos tipos de hipersensibilidad (figura 15­1). Las
reacciones de hipersensibilidad tipo I están mediadas por anticuerpos IgE, e incluyen muchas de las alergias más comunes a alergenos
respiratorios, como polen y ácaros del polvo. Las reacciones de hipersensibilidad tipo II se producen por la unión de IgG o IgM a la superficie de
células huésped, que a continuación son destruidas por mecanismos mediados por complemento o mediados por células. En las reacciones de
hipersensibilidad tipo III, complejos de antígeno­anticuerpo depositados sobre células del huésped inducen fijación de complemento y una
respuesta inflamatoria resultante. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV se producen por activación inapropiada de células T. Cabe hacer
notar que, si bien este método de clasificación ha resultado ser una herramienta analítica y descriptiva útil, muchos trastornos de hipersensibilidad
clínicos comprenden contribuciones moleculares y celulares de componentes que pertenecen a más de una de estas categorías. En situaciones
clínicas en el mundo real no se recurre a las subdivisiones con tanta frecuencia como alguna vez se hizo.
FIGURA 15­1
Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad.
El término alergia apareció por vez primera en la literatura médica en 1906, cuando el pediatra Clemens von Pirquet notó que la respuesta a algunos
antígenos dio lugar a daño del huésped, más que a una respuesta protectora. Si bien casi todas las alergias respiratorias con las cuales se está
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I, otras reacciones
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alergia, como
la respuesta a la hiedra venenosa, se producen por respuestas tipo IV, mediadas
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15: Alergia,
hipersensibilidades
inflamación
crónica,
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células McGraw
T.
Alergia: una reacción de hipersensibilidad tipo I
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El término alergia apareció por vez primera en la literatura médica en 1906, cuando el pediatra Clemens von Pirquet notó que la respuesta a algunos
antígenos dio lugar a daño del huésped, más que a una respuesta protectora. Si bien casi todas las alergias respiratorias con las cuales se está
familiarizado se producen por la generación de anticuerpos IgE contra el agente desencadenante y, por ende, son reacciones de hipersensibilidad tipo
I, otras reacciones comunes que se asocian con alergia, como la respuesta a la hiedra venenosa, se producen por respuestas tipo IV, mediadas por
células T.
Alergia: una reacción de hipersensibilidad tipo I
Más de la mitad de la población estadounidense (54.3%) sufre reacciones de hipersensibilidad tipo I, lo cual abarca las reacciones alérgicas más
comunes, entre ellas fiebre del heno, asma, dermatitis atópica y alergias alimentarias. La incidencia de alergia sigue aumentando en la población
humana, y el entendimiento de los mecanismos inmunitarios que están detrás de la respuesta ya ha llevado a nuevas terapias. A continuación se
describen las moléculas y células que participan en las diversas hipersensibilidades tipo I, así como el fundamento razonado detrás de los
tratamientos actuales.
Los anticuerpos IgE son la causa de la hipersensibilidad tipo I
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I (alergias) son iniciadas por la interacción entre un anticuerpo IgE y un antígeno multivalente. En el recuadro
15­1, Experimento clásico, se describe la brillante serie de experimentos realizados por K. Ishizaka y T. Ishizaka durante las décadas de 1960­1969 y
1970­1979, que llevaron a la identificación de la IgE como la clase de anticuerpo del cual dependen las alergias. En individuos normales, la
concentración sérica de IgE es la más baja de cualquiera de las clases de inmunoglobulina, lo cual hace en particular difíciles estudios fisioquímicos
adicionales de esta molécula. No fue sino hasta el descubrimiento de un mieloma productor de IgE por Johansson y Bennich en 1967 cuando fue
posible emprender análisis extensos de IgE.
RECUADRO 15­1
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento y la identificación de IgE como el portador de hipersensibilidad alérgica
En una sorprendente serie de artículos publicados entre 1966 y mediados de la década de 1970­1979, Kimishige Ishizaka y Teruko Ishizaka, al
trabajar con varios colaboradores, identificaron una nueva clase de inmunoglobulinas, que llamaron anticuerpos IgE, como las principales
moléculas efectoras de las reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos tipo I.
Los Ishizaka se fundamentaron en investigación realizada en 1921 por K. Prausnitz y H. Kustner, que inyectaron suero de una persona alérgica en la
piel de un individuo no alérgico. Cuando el antígeno apropiado más tarde se inyectó en el mismo sitio, se detectó una reacción de roncha y
r u b o r (tumefacción y enrojecimiento). Esta reacción, llamada la reacción de P­K en honor a quienes la describieron originalmente, fue la base para
el primer ensayo biológico para actividad de IgE.
En sus experimentos ahora clásicos, los Ishizaka realizaron ensayos para detectar la presencia de anticuerpo específico para alergeno usando la
reacción de roncha y rubor. También emplearon como un ensayo adicional radioinmunodifusión, al usar la capacidad del alergeno E radiactivo
derivado de polen de ambrosía para unirse a, y precipitar, anticuerpos específicos para polen; los anticuerpos formaron un precipitado radiactivo
en el momento de la unión al alergeno de ambrosía. (Note que tanto el antígeno como la clase de inmunoglobulina se designan “E” en esta serie de
experimentos.)
Los Ishizaka razonaron que el mejor material inicial para purificar la proteína de la cual depende la reacción de P­K sería el suero de un individuo
alérgico que desplegó hipersensibilidad al polen E de ambrosía. (El suero es el componente de la sangre que queda después de que se han
eliminado las células, y los componentes de la coagulación.) Para purificar la proteína sérica de la cual dependió la reacción alérgica, tomaron suero
entero de humano y lo sujetaron a precipitación con sulfato de amonio (diferentes proteínas se precipitan a concentraciones variables de sulfato de
amonio), y cromatografía de intercambio iónico, que separa proteínas con base en su carga intrínseca.
Diferentes fracciones de la columna de cromatografía se probaron mediante radioinmunodifusión respecto a su capacidad para unirse a antígeno E
radiactivo del polen de ambrosía. Partes de las diferentes fracciones también fueron inyectadas a diluciones variables en voluntarios, junto con
antígeno, para probar si ocurría una reacción de P­K. Por último, cada fracción también fue probada de manera semicuantitativa respecto a la
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Capítulo
(cuadro 15:
1). Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
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A partir de los resultados que se muestran en este cuadro, está claro que la capacidad de las proteínas en las diversas fracciones para inducir una
reacción de P­K no se correlacionó con las cantidades de anticuerpos IgG o IgA, pero sí con las cantidades de anticuerpos que podían ser detectadas
entero de humano y lo sujetaron a precipitación con sulfato de amonio (diferentes proteínas se precipitan a concentraciones variables de sulfato de
amonio), y cromatografía de intercambio iónico, que separa proteínas con base en su carga intrínseca.
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Diferentes fracciones de la columna de cromatografía se probaron mediante radioinmunodifusión respecto a su capacidad para unirse a antígeno E
radiactivo del polen de ambrosía. Partes de las diferentes fracciones también fueron inyectadas a diluciones variables en voluntarios, junto con
antígeno, para probar si ocurría una reacción de P­K. Por último, cada fracción también fue probada de manera semicuantitativa respecto a la
presencia de anticuerpos IgG e IgA. Los resultados de estos experimentos se muestran para el suero de uno de los tres individuos que probaron
(cuadro 1).
A partir de los resultados que se muestran en este cuadro, está claro que la capacidad de las proteínas en las diversas fracciones para inducir una
reacción de P­K no se correlacionó con las cantidades de anticuerpos IgG o IgA, pero sí con las cantidades de anticuerpos que podían ser detectadas
en una reacción de inmunodifusión con antígeno E radiactivo. ¿Quizá otra clase de anticuerpo era la causa de la línea de inmunoprecipitación en el
gel de inmunodifusión?
Las fracciones que contenían la concentración más alta de proteína capaz de unirse al alergeno E se purificaron más usando cromatografía en gel,
que separa proteínas con base en el tamaño y la forma molecular. De nuevo, se detectó la presencia de proteína con base en su capacidad para
unirse a antígeno E radiactivo y para inducir una reacción de P­K en la piel de un sujeto de prueba en quien se había inyectado antígeno E.
La proteína resultante aún contuvo pequeñas cantidades de anticuerpos IgG e IgA, que fueron eliminados al mezclar las fracciones con anticuerpos
dirigidos contra estas subclases de anticuerpos de humano, y después al eliminar el inmunoprecipitado resultante. El producto proteínico final de
los Ishizaka fue 100 a 1 000 veces más potente que el suero original en su capacidad para generar una reacción de P­K, y la preparación más activa
generó una reacción cutánea positiva a una dilución de 1:8 000. Ninguna de sus reactividades se correlacionó con la presencia de cualquiera de las
otras clases conocidas de anticuerpos y, así, se dio nombre a una nueva clase de anticuerpo, IgE, con base en su capacidad para unirse a alergenos y
desencadenar una reacción de P­K.
La concentración de IgE en el suero es la más baja de todas las clases de anticuerpos (capítulo 3); cae dentro del rango de 0.1 a 0.4 μg/ml, aunque los
individuos atópicos pueden tener hasta 10 veces esta concentración de IgE en la circulación. No obstante, en 1967 Johansson y Bennich
descubrieron un mieloma productor de IgE, lo que permitió un análisis bioquímico completo de la molécula. La estructura de la IgE se describe en el
capítulo 3.
En el cuadro 1, modificado de los datos originales de este artículo clásico de 1967, fracciones de proteína sérica provenientes de dos donadores
separados se evaluaron respecto a las cantidades relativas de IgA o IgG (denominadas γA y γG, respectivamente, en esta publicación), usando
antisueros de conejo contra las dos subclases de inmunoglobulina, y respecto a la presencia de “IgE” putativa usando radioinmunodifusión (como
se describe en el texto del presente capítulo). La IgG es la clase de inmunoglobulina más común en el suero, y la IgA se incluyó porque experimentos
tempranos habían sugerido que la IgA quizá era el anticuerpo del cual dependía la reacción de roncha y rubor. La columna “dosis mínima para P­K”
se refiere a la cantidad de la fracción requerida para producir una respuesta medible de roncha y rubor. En esta columna, mientras más bajo es el
número, más alta es la cantidad de anticuerpo que reacciona a P­K en la fracción (esto es, la fracción B tuvo la cantidad más alta del anticuerpo
alergénico).
Puede observarse fácilmente que las fracciones que muestran las respuestas de P­K más fuertes (resaltadas con flechas: →) también son aquellas
en las cuales las cantidades más altas de la llamada γE se midieron por medio de radioinmunodifusión. Las reacciones de P­K no se correlacionaron
con las cifras de IgG ni con las de IgA en el suero de este donante, ni de otros dos donantes.
Ishizaka, K., y T. Ishizaka. (1967). Identification of γE­antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology 9 9(6):1187­1198.
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Datos provenientes de artículo original que identifican las inmunoglobulinas de las cuales depende la sensibilización cutánea
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con las cifras de IgG ni con las de IgA en el suero de este donante, ni de otros dos donantes.
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Ishizaka, K., y T. Ishizaka. (1967). Identification of γE­antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology 9 9(6):1187­1198.
CUADRO 1
Datos provenientes de artículo original que identifican las inmunoglobulinas de las cuales depende la sensibilización cutánea
Donante de
Fracción
Dosis mínima para reacción de
Cantidad relativa de
Cantidad relativa de
Cantidad relativa de
P­K
IgE
IgG
IgA
suero
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Modificado del cuadro original titulado “Distribution of skin­sensitizing activity and of γG (IgG) and γA (IgA) globulin following diethylaminoethyl (DEAE) Sephadex
column fractionation”, en Ishizaka, K., y T. Ishizaka (1967), Identification of γE­antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology 9 9(6):1187­1198.
Muchos alergenos pueden desencadenar una respuesta tipo I
Los individuos sanos sólo generan anticuerpos IgE en respuesta a infecciones parasitarias. Con todo, algunas personas, denominadas atópicas,
están predispuestas a generar anticuerpos IgE contra antígenos ambientales comunes, como los que se listan en el cuadro 15­1. El análisis químico
reveló que casi todos los alergenos, si no es que todos, son de naturaleza proteínica o glucoproteínica, con múltiples sitios antigénicos, o epítopos,
por cada molécula. Durante muchos años, los científicos trataron infructuosamente de encontrar rasgos estructurales compartidos entre moléculas
que indujeron alteraciones en individuos susceptibles, pero recientemente varias características compartidas por muchos alergenos han empezado a
proporcionar indicios respecto a la base biológica de su actividad.
CUADRO 15­1
Alergenos comunes asociados con hipersensibilidad tipo I
Pólenes de vegetales
Alimentos
Lolium
Frutos secos
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Chícharos (guisantes), frijoles (poroto)
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Leche • Notice • Accessibility
Penicilina
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reveló que casi todos los alergenos, si no es que todos, son de naturaleza proteínica o glucoproteínica, con múltiples sitios antigénicos, oAccess
epítopos,
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por cada molécula. Durante muchos años, los científicos trataron infructuosamente de encontrar rasgos estructurales compartidos entre moléculas
que indujeron alteraciones en individuos susceptibles, pero recientemente varias características compartidas por muchos alergenos han empezado a
proporcionar indicios respecto a la base biológica de su actividad.
CUADRO 15­1
Alergenos comunes asociados con hipersensibilidad tipo I
Pólenes de vegetales
Alimentos
Lolium
Frutos secos
Ambrosía
Pescados y mariscos
Fleo
Huevos
Árboles de abedul
Chícharos (guisantes), frijoles (poroto)
Fármacos
Leche
Penicilina
Sulfonamidas
Productos de insectos
Anestésicos locales
Veneno de abeja
Salicilatos
Veneno de avispa
Veneno de hormiga
Esporas de moho
Cáliz de cucaracha
Pelo y caspa de animales
Ácaros del polvo
Látex
Suero extraño
Vacunas
En primer lugar, muchos alergenos tienen actividad enzimática intrínseca que afecta la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, extractos de alergeno de
ácaros del polvo y de cucarachas, así como de hongos y bacterias, tienen actividad de proteasa relativamente alta. Se ha mostrado que algunas de
estas proteasas pueden alterar la integridad de uniones de células epiteliales, y permitir que los alergenos tengan acceso a las células y moléculas
subyacentes de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo. Otras, entre ellas una proteasa (Der p 1) producida por el ácaro del polvo, dividen
componentes del complemento en la superficie mucosa, y los activan. Aún otras dividen receptores activados por proteasa sobre la superficie de
células inmunitarias, y los activan, lo cual aumenta la inflamación. De este modo, un factor que distingue entre moléculas alergénicas y no alergénicas
puede ser la presencia de actividad enzimática que afecta las células y moléculas del sistema inmunitario.
En segundo lugar, muchos alergenos contienen patrones moleculares asociados a agente patógeno, o pamp, potenciales (capítulo 5), capaces de
interactuar con receptores del sistema inmunitario innato y de iniciar una cascada de respuestas que conduce a una respuesta alérgica. Aun así, no
está claro por qué esta cascada sólo es estimulada en un subgrupo de individuos.
En tercer lugar, muchos alergenos entran al huésped por medio de tejidos mucosos a concentraciones muy bajas, que tienden a predisponer al
individuo a generar respuestas TH2, lo que da pie a secreción de IgE por células B.
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Capítulo
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Los anticuerpos IgE solos no son destructivos. En lugar de eso, causan hipersensibilidad mediante unión a receptores Fc específicos para sus regiones
constantes (FcεR), los cuales son expresados por diversas células de la inmunidad innata, entre ellas mastocitos, basófilos y eosinófilos (capítulo 2). La
está claro por qué esta cascada sólo es estimulada en un subgrupo de individuos.
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En tercer lugar, muchos alergenos entran al huésped por medio de tejidos mucosos a concentraciones muy bajas, que tienden a predisponer al
individuo a generar respuestas TH2, lo que da pie a secreción de IgE por células B.
Los anticuerpos IgE actúan al formar enlaces covalentes de receptores Fcε sobre la superficie de células de la
inmunidad innata
Los anticuerpos IgE solos no son destructivos. En lugar de eso, causan hipersensibilidad mediante unión a receptores Fc específicos para sus regiones
constantes (FcεR), los cuales son expresados por diversas células de la inmunidad innata, entre ellas mastocitos, basófilos y eosinófilos (capítulo 2). La
unión de anticuerpos IgE a FcεR activa estos granulocitos, lo cual induce una cascada de señalización que hace que las células liberen hacia la sangre el
contenido de gránulos intracelulares, un proceso llamado desgranulación (figura 15­2). El contenido de los gránulos varía de una célula a otra, pero
típicamente incluye histamina, heparina y proteasas. Junto con otros mediadores que son sintetizados por granulocitos activados (leucotrienos,
prostaglandinas, quimiocinas y citocinas), estos mediadores actúan sobre tejidos circundantes y otras células inmunitarias, lo cual causa síntomas de
alergia.
FIGURA 15­2
Mecanismos generales que subyacen a una reacción de hipersensibilidad tipo I inmediata. La exposición a un alergeno activa células TH2
que estimulan células B para que formen células plasmáticas secretoras de IgE. Las moléculas de IgE secretadas se unen a receptores Fc específicos
para IgE (FcεRI) sobre mastocitos y sobre basófilos en la sangre. (Muchas moléculas de IgE con diversas especificidades pueden unirse al FcεRI.) La
segunda exposición al alergeno lleva a formación de enlaces covalentes de la IgE unida, lo cual desencadena la liberación de mediadores
farmacológicamente activos (aminas vasoactivas) a partir de mastocitos y basófilos. Los mediadores causan contracción de músculo liso,
permeabilidad vascular aumentada y vasodilatación.
Despierta interés que la vida media sérica de la IgE es bastante breve (sólo de dos a tres días). De cualquier modo, cuando está unida a su receptor
sobre una célula de la inmunidad innata, la IgE es estable durante semanas. La IgE en realidad se une a dos receptores diferentes, el FcεRI de alta
afinidad, del cual dependen casi todos los síntomas que se asocian con alergia, y el FcεRII de afinidad más baja, que regula la producción de IgE por
células B, así como su transporte a través de células (capítulo 13). El papel del FcεRI en las hipersensibilidades tipo I es confirmado por experimentos
realizados en ratones que carecen de la cadena α de FcεRI; muestran resistencia a respuestas alérgicas localizadas y sistémicas, a pesar de tener
números normales de mastocitos.
El receptor de IgE de alta afinidad, FcεR I
Los mastocitos y los basófilos expresan de manera constitutiva cifras altas del receptor de IgE de alta afinidad, FcεRI, que se une a IgE con una
constante de afinidad excepcionalmente alta, de 1010 M−1. Esta afinidad ayuda a vencer las dificultades asociadas con la respuesta a una concentración
excepcionalmente baja de IgE en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las plaquetas también expresan
FcεRI, aunque a cifras más bajas.
Casi todas las células expresan una forma tetramérica de FcεRI, que incluye una cadena α y una cadena β, y dos cadenas γ idénticas con enlaces
disulfuro (figura 15­3a). Los monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β. Las cadenas α del FcεRI, miembros
de la superfamilia de la inmunoglobulina, se unen directamente a las cadenas pesadas de IgE, mientras que las cadenas β y γ se encargan de la
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transducción 2022­11­27
de señal. Contienen
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activación de inmunorreceptor basados en tirosina (itam) (capítulo 3) que son fosforilados en respuesta a
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formación
de enlaces
covalentes
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FIGURA 15­3
excepcionalmente baja de IgE en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las plaquetas tambiénAccess
expresan
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FcεRI, aunque a cifras más bajas.
Casi todas las células expresan una forma tetramérica de FcεRI, que incluye una cadena α y una cadena β, y dos cadenas γ idénticas con enlaces
disulfuro (figura 15­3a). Los monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β. Las cadenas α del FcεRI, miembros
de la superfamilia de la inmunoglobulina, se unen directamente a las cadenas pesadas de IgE, mientras que las cadenas β y γ se encargan de la
transducción de señal. Contienen motivos de activación de inmunorreceptor basados en tirosina (itam) (capítulo 3) que son fosforilados en respuesta a
formación de enlaces covalentes con IgE.
FIGURA 15­3
Diagramas de los receptores FcεRI de afinidad alta y FcεRII de afinidad baja que se unen a la región Fc de IgE. a) El FcεRI consta de una
cadena α que se une a IgE, una cadena β que participa en la señalización, y dos cadenas γ con enlaces disulfuro que son el componente de mayor
importancia en la transducción de señal. Las cadenas β y γ contienen un itam citoplasmático, un motivo presente en el heterodímero Igα/Igβ (CD79α/β)
del receptor de célula B, y en el complejo de receptor de célula T. b) El FcεRII de cadena única es poco común porque es una proteína transmembrana
tipo II, orientada en la membrana con su NH2 terminal dirigido hacia el interior de la célula, y su COOH terminal dirigido hacia el espacio extracelular.
La señalización mediada por IgE empieza cuando un alergeno forma un enlace covalente con IgE que está unida al receptor FcεRI de superficie (figura
15­2). Si bien los eventos bioquímicos específicos que siguen a la formación de enlace covalente del receptor FcεRI varían entre células y modos de
estimulación, la cascada de emisión de señales de FcεRI en general semeja la iniciada por receptores de antígeno y receptores de factor de crecimiento
(capítulo 3). En resumen, la formación de enlace covalente de IgE induce la agregación y la migración de receptores hacia balsas de lípido de la
membrana, lo cual va seguido por fosforilación de motivos itam por tirosina cinasas asociadas. A continuación, moléculas adaptadoras se acoplan
sobre los residuos de tirosina fosforilados, e inician cascadas de señalización que culminan en activación de enzima y/o de factor de transcripción. En
la figura 15­4 se identifican sólo algunos de los eventos de emisión de señales específicamente asociados con la activación de mastocitos.
FIGURA 15­4
Vías de señalización iniciadas por formación de enlaces covalentes entre alergeno e IgE. Al formar enlaces covalentes con receptores Fcε,
la IgE inicia señales que llevan a desgranulación de mastocitos, expresión de citocina, y generación de leucotrieno y prostaglandina. Las cascadas de
emisión de señales iniciadas por el FcεRI son similares a las iniciadas por receptores de antígeno (capítulo 3). En esta figura sólo se ilustran algunos de
los participantes en la compleja red de señalización. En resumen, la formación de enlaces covalentes de FcεRI activa tirosina cinasas, entre ellas Lyn,
que fosforilan moléculas adaptadoras, que organizan respuestas de emisión de señales que llevan a activación de múltiples cinasas, entre ellas
proteína cinasa (kinase) C (pkc) y diversas proteína cinasas (kinases) activadas por mitógeno (mapk). Éstas, a su vez, activan factores de transcripción (p.
ej., NF­κB) que regulan la producción de citocina. También activan lipasas, entre ellas fosfolipasa (phospholipase) D (pld), que regula la
desgranulación, y fosfolipasa (phospholipase) A (pla), que regula el metabolismo del precursor de leucotrieno y prostaglandina, ácido araquidónico.
[K. Roth, W.M. Chen, y T.J. Lin, 2008, Positive and negative regulatory mechanisms in high­affinity IgE receptor­mediated mast cell activation, Archivum
immunologiae et therapiae experimentalis 56:385­399.]
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ej., NF­κB) que regulan la producción de citocina. También activan lipasas, entre ellas fosfolipasa (phospholipase) D (pld), que regula la
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desgranulación, y fosfolipasa (phospholipase) A (pla), que regula el metabolismo del precursor de leucotrieno y prostaglandina, ácido araquidónico.
[K. Roth, W.M. Chen, y T.J. Lin, 2008, Positive and negative regulatory mechanisms in high­affinity IgE receptor­mediated mast cell activation, Archivum
immunologiae et therapiae experimentalis 56:385­399.]
La señalización de FcεRI lleva a 1) desgranulación de vesículas que contienen múltiples mediadores inflamatorios (figura 15­5a), 2) expresión de
citocinas inflamatorias, y 3) conversión de ácido araquidónico en leucotrienos y prostaglandinas, dos mediadores lípidos importantes de inflamación,
todo ello por mastocitos y basófilos. Estos mediadores tienen efectos a plazos corto y largo que se describirán con mayor detalle más adelante (figura
15­5b).
FIGURA 15­5
Actividad de mastocitos. a) Un mastocito en el proceso de desgranulación (imagen de em coloreada de la membrana de mastocito). b) Mediadores
de mastocito y sus efectos. Diferentes estímulos activan los mastocitos para que secreten distintas cantidades y/o tipos de productos. Los mastocitos
activados liberan de inmediato mediadores inflamatorios asociados con gránulos, preformados (entre ellos histamina, proteasas y heparina) y son
inducidos para que generen mediadores lipídicos (como leucotrienos y prostaglandinas), quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento (algunos de
los cuales también pueden estar empacados en gránulos). Estos mediadores actúan sobre varios tipos de células, y tienen efectos tanto agudos como
crónicos. Cuando son producidos durante periodos prolongados, los mediadores de mastocitos tienen una influencia importante sobre la estructura
de tejido al aumentar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales; ello incrementa la producción y el depósito de colágeno y otras proteínas del
tejido conjuntivo, lo cual estimula la generación de vasos sanguíneos, y más. [a) http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQh3­
PP1n1mbEiIsiHmciOq­eniEL5D­iMw3HTWlbVZsQ­TW0QPbQ. b) Figura 1 en Galli, S.J., y S. Nakae. (2003). Mast Cells to the Defense. Nature Immunology
4:1160­1162.]
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de tejido al aumentar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales; ello incrementa la producción y el depósito de colágeno y otrasAccess
proteínas
del
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tejido conjuntivo, lo cual estimula la generación de vasos sanguíneos, y más. [a) http://t3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQh3­
PP1n1mbEiIsiHmciOq­eniEL5D­iMw3HTWlbVZsQ­TW0QPbQ. b) Figura 1 en Galli, S.J., y S. Nakae. (2003). Mast Cells to the Defense. Nature Immunology
4:1160­1162.]
El receptor de IgE de baja afinidad, FcεRII
El otro receptor de IgE, designado FcεRII, o CD23, tiene afinidad mucho más baja por IgE (Kd de 1 × 106 M−1) (figura 15­3b). CD23 es estructuralmente
distinto de FcεRI (es una lectina y una proteína de membrana tipo II), y existe en dos isoformas que difieren sólo un poco del dominio citoplasmático N
terminal. CD23a se encuentra sobre células B activadas, mientras que CD23b es inducida sobre diversos tipos de células por la citocina IL­4. Ambas
isoformas también existen como formas unida a membrana y soluble; esta última es generada por proteólisis de la molécula de superficie. Despierta
interés que CD23 no sólo se une a IgE, sino también al receptor de complemento CD21.
El resultado de la ligadura de CD23 depende de a cuáles ligandos se une (IgE o CD21), y si lo hace como una molécula soluble o unida a membrana. Por
ejemplo, cuando CD23 soluble (sCD23) se une a CD21 sobre la superficie de células B que sintetizan IgE, la síntesis de IgE aumenta. No obstante,
cuando CD23 unida a membrana se une a IgE soluble, la síntesis adicional de IgE queda suprimida. Los individuos atópicos expresan cifras
relativamente altas de CD23 de superficie y soluble.
La señalización de receptor de IgE se encuentra estrechamente regulada
Dada la naturaleza poderosa de los mediadores moleculares liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos después de emisión de señales de FcεRI,
no debe sorprender
que las
respuestas
sujetas a complejos sistemas de regulación. A continuación se ofrecen sólo algunos ejemplos de
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Alergia,
hipersensibilidades
e
inflamación
crónica,
maneras en las cuales la señalización por medio del receptor
FcεRI puede ser inhibida.
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Coagrupación con receptores inhibidores
cuando CD23 unida a membrana se une a IgE soluble, la síntesis adicional de IgE queda suprimida. Los individuos atópicos expresan cifras
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relativamente altas de CD23 de superficie y soluble.
La señalización de receptor de IgE se encuentra estrechamente regulada
Dada la naturaleza poderosa de los mediadores moleculares liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos después de emisión de señales de FcεRI,
no debe sorprender que las respuestas estén sujetas a complejos sistemas de regulación. A continuación se ofrecen sólo algunos ejemplos de
maneras en las cuales la señalización por medio del receptor FcεRI puede ser inhibida.
Coagrupación con receptores inhibidores
En capítulos previos se señaló que las regiones intracelulares de algunos receptores de linfocito, incluso FcγRIIB, portan motivos de inhibición de
inmunorreceptores basados en tirosina (itim en contraposición con itam) (figura 13­3). La formación de enlaces covalentes de estos receptores conduce
a inhibición, más que a activación, de respuestas celulares. Despierta interés que los mastocitos expresan tanto el FcεRI activador como el FcγRIIB
inhibidor. Por ende, si un alergeno se une a moléculas tanto de IgG como de IgE, desencadena señales por medio de ambos receptores Fc. Domina la
señal inhibidora. Este fenómeno es parte de las razones por las cuales la estimulación de la producción de anticuerpos IgG contra alergenos comunes
por medio de terapias de desensibilización puede ayudar a pacientes atópicos. Mientras más IgG antialergeno tengan, más alta es la probabilidad de
que los alergenos coagrupen receptores FcεRI con receptores FcγRIIB inhibidores.
Inhibición de moléculas emisoras de señales torrente abajo
Dado que muchas de las reacciones en la vía de activación torrente abajo desde las vías FcεRI son fosforilaciones, múltiples fosfatasas, como shp, ship y
pten, desempeñan un papel importante en la reducción de la señalización de receptor. Además, la tirosina cinasa, Lyn, puede desempeñar un papel
negativo, así como uno positivo, en la emisión de señales de FcεRI al fosforilar el FcγRIIB inhibidor y activarlo. Por último, la señalización de FcεRI por
medio de cinasas Lyn y Syk también activa E3 ubiquitina ligasas, entre ellas c­Cbl. Cbl produce ubiquitinación de Lyn y de Syk, así como de FcεRI
mismo, lo cual desencadena su degradación. De este modo, la actividad de FcεRI contribuye a su propia desaparición.
Las células de la inmunidad innata producen moléculas de las cuales dependen los síntomas de
hipersensibilidad tipo I
Las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I dependen de las moléculas liberadas por mastocitos, basófilos y eosinófilos en respuesta a
formación de enlaces cruzados con FcεRI. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre tejidos locales, así como sobre poblaciones de células
efectoras secundarias, entre ellas otros eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, monocitos y plaquetas.
Cuando son generados en respuesta a infección parasitaria, estos mediadores inician procesos de defensa beneficiosos, entre ellos vasodilatación y
permeabilidad vascular aumentada, que producen un flujo de entrada de células plasmáticas y células inflamatorias para atacar al agente patógeno.
También dañan directamente al parásito. En contraste, la liberación de mediador inducida por alergenos da lugar a incrementos innecesarios de la
permeabilidad vascular e inflamación que llevan a daño de tejido con poco beneficio.
Los mediadores moleculares pueden clasificarse como primarios o secundarios (cuadro 15­2). Los mediadores primarios son preformados y
almacenados en gránulos antes de activación celular, mientras que los mediadores secundarios son sintetizados después de activación de la célula
blanco, o liberados por la desintegración de fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación. Los mediadores primarios más
importantes son histamina, proteasas, factor quimiotáctico (chemotactic) de eosinófilos (ecf), factor quimiotáctico de neutrófilos (ncf) y heparina. Los
mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (paf), leucotrienos, prostaglandinas, bradicininas y diversas citocinas y quimiocinas. Las
manifestaciones variadas de la hipersensibilidad tipo I en diferentes tejidos y especies reflejan variaciones de los mediadores primarios y secundarios
presentes. A continuación se describen brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores clave.
CUADRO 15­2
Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad tipo I
Mediador
Efectos
Primarios
Histamina, heparina
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculo liso
Serotonina
(roedores) 6:46 P Your IP is 157.100.136.18
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculo liso
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quimiotáctico
de eosinófilos
(ECF­A)Terms
Quimiotaxis
de eosinófilos
Factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF­A)
Quimiotaxis de neutrófilos
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importantes son histamina, proteasas, factor quimiotáctico (chemotactic) de eosinófilos (ecf), factor quimiotáctico de neutrófilos (ncf) y heparina. Los
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mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (paf), leucotrienos, prostaglandinas, bradicininas y diversas citocinas y quimiocinas. Las
manifestaciones variadas de la hipersensibilidad tipo I en diferentes tejidos y especies reflejan variaciones de los mediadores primarios y secundarios
presentes. A continuación se describen brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores clave.
CUADRO 15­2
Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad tipo I
Mediador
Efectos
Primarios
Histamina, heparina
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculo liso
Serotonina (roedores)
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculo liso
Factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF­A)
Quimiotaxis de eosinófilos
Factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF­A)
Quimiotaxis de neutrófilos
Proteasas (triptasa, quimasa)
Secreción de moco bronquial; degradación de la membrana basal de vasos sanguíneos; generación de
productos de división del complemento
Secundarios
Factor activador de plaquetas
Agregación y desgranulación plaquetarias; contracción de músculos lisos pulmonares
Leucotrienos (sustancia reactiva lenta de la
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculos lisos pulmonares
anafilaxia, SRS­A)
Prostaglandinas
Vasodilatación; contracción de músculos lisos pulmonares; agregación plaquetaria
Bradicinina
Permeabilidad vascular aumentada; contracción de músculo liso
Citocinas
IL­1 y TNF­α
Anafilaxia sistémica; expresión aumentada de moléculas de adhesión sobre células endoteliales venulares
IL­4 e IL­13
Producción aumentada de IgE
IL­3, IL­5, IL­6, IL­10, TGF­β y GM­CSF
Diversos efectos (véase el texto)
Histamina
La histamina, que se forma por descarboxilación del aminoácido histidina, es un componente importante de gránulos de mastocitos; explica
alrededor de 10% del peso del gránulo. Sus efectos biológicos se observan en cuestión de minutos luego de la activación de mastocitos. Una vez
liberada a partir de mastocitos, la histamina se une a uno de cuatro receptores de histamina diferentes, designados H1, H2, H3 y H4. Estos receptores
tienen diferentes distribuciones en los tejidos, y median distintos efectos en el momento de la unión a histamina. La serotonina también está presente
en los mastocitos de roedores, y tiene efectos similares a los de la histamina.
Casi todos los efectos biológicos de la histamina en reacciones alérgicas están mediados por la unión de la histamina a receptores H1; esta unión
induce contracción de los músculos lisos intestinal y bronquial, permeabilidad aumentada de vénulas (venas de pequeño calibre), y secreción
aumentada de moco. La interacción de histamina con receptores H2 aumenta la vasopermeabilidad (debido a contracción de células endoteliales) y
vasodilatación (al relajar el músculo liso de vasos sanguíneos), estimula glándulas exocrinas, y aumenta la liberación de ácido en el estómago. La
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unión de histamina
a receptores
2 sobre mastocitos y basófilos suprime la desgranulación; así, la histamina finalmente ejerce retroacción negativa
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sobre
liberación
adicional
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Leucotrienos y prostaglandinas
en los mastocitos de roedores, y tiene efectos similares a los de la histamina.
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Casi todos los efectos biológicos de la histamina en reacciones alérgicas están mediados por la unión de la histamina a receptores H1; esta unión
induce contracción de los músculos lisos intestinal y bronquial, permeabilidad aumentada de vénulas (venas de pequeño calibre), y secreción
aumentada de moco. La interacción de histamina con receptores H2 aumenta la vasopermeabilidad (debido a contracción de células endoteliales) y
vasodilatación (al relajar el músculo liso de vasos sanguíneos), estimula glándulas exocrinas, y aumenta la liberación de ácido en el estómago. La
unión de histamina a receptores H2 sobre mastocitos y basófilos suprime la desgranulación; así, la histamina finalmente ejerce retroacción negativa
sobre la liberación adicional de mediadores.
Leucotrienos y prostaglandinas
Como mediadores secundarios, los leucotrienos y las prostaglandinas no se forman sino hasta que el mastocito pasa por desgranulación, y la emisión
de señales de fosfolipasa inicia la desintegración enzimática de fosfolípidos en la membrana plasmática. Una cascada enzimática resultante genera las
prostaglandinas y los leucotrienos.
En una respuesta asmática mediada por hipersensibilidad tipo I, la contracción inicial de los músculos lisos bronquial y traqueal del humano está
mediada al principio por histamina; sin embargo, en el transcurso de 30 a 60 s, los leucotrienos y las prostaglandinas emiten señales para contracción
adicional. Los leucotrienos, activos a cifras de nanomol, son unas 1 000 veces más eficaces para mediar broncoconstricción que la histamina, y son
también estimuladores potentes de la permeabilidad vascular y de la secreción de moco. Se cree que en humanos los leucotrienos contribuyen de
manera significativa al broncoespasmo prolongado y a la acumulación de moco que se observan en asmáticos.
Citocinas y quimiocinas
La variedad de citocinas liberadas a partir de mastocitos y basófilos se suma a la complejidad de la reacción tipo I. Los mastocitos, los basófilos y los
eosinófilos secretan varias interleucinas, entre ellas IL­4, IL­5, IL­8, IL­13, GM­CSF y TNF­α. Estas citocinas alteran el microambiente local y llevan al
reclutamiento de células inflamatorias, como neutrófilos y eosinófilos. Por ejemplo, la IL­4 y la IL­13 estimulan una respuesta TH2 y, así, incrementan la
producción de IgE por células B. La IL­5 tiene importancia especial en el reclutamiento de eosinófilos y la activación de los mismos. Las
concentraciones altas de TNF­α secretado por mastocitos tal vez contribuyen al choque en la anafilaxia sistémica. La IL­8 actúa como un factor
quimiotáctico, y atrae más neutrófilos, basófilos y diversos subgrupos de células T al sitio de respuesta de hipersensibilidad. El gm­csf estimula la
producción y activación de células mieloides, entre ellas granulocitos y macrófagos.
Las hipersensibilidades tipo I se caracterizan por respuestas tanto tempranas como tardías
Las respuestas de hipersensibilidad tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata y una o más respuestas de fase tardía (figura 15­6). La
respuesta temprana ocurre minutos después de la exposición a alergeno y, como se describió, se produce por la liberación de histamina, leucotrienos
y prostaglandinas a partir de mastocitos locales.
FIGURA 15­6
Las respuestas inflamatorias temprana y tardía en el asma. Las células inmunitarias involucradas en las respuestas temprana y tardía están
representadas en la parte superior. Los efectos de diversos mediadores sobre una vía respiratoria, representados en corte transversal, se ilustran en
el centro y se describen también en el texto.
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FIGURA 15­6
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Las respuestas inflamatorias temprana y tardía en el asma. Las células inmunitarias involucradas en las respuestas temprana y tardía están
representadas en la parte superior. Los efectos de diversos mediadores sobre una vía respiratoria, representados en corte transversal, se ilustran en
el centro y se describen también en el texto.
Empero, horas después de que la fase inmediata de una reacción de hipersensibilidad tipo I empieza a disminuir, los mediadores liberados en el
transcurso de la reacción inducen inflamación localizada, que se denomina la reacción de fase tardía. Las citocinas liberadas a partir de mastocitos, en
particular TNF­α e IL­1, aumentan la expresión de moléculas de adhesión celular sobre células epiteliales venulares, lo que facilita el flujo de entrada
de neutrófilos, eosinófilos y células TH2 que caracteriza a esta fase de la respuesta.
Los eosinófilos desempeñan un papel principal en la reacción de fase tardía. El factor quimiotáctico de eosinófilos, liberado por mastocitos durante la
reacción inicial, atrae grandes números de eosinófilos al sitio afectado. Las citocinas liberadas en el sitio, entre ellas IL­3, IL­5 y gm­csf, contribuyen al
crecimiento y diferenciación de estas células, que a continuación son activadas mediante unión de antígeno cubierto con anticuerpo. Esto da pie a
desgranulación y liberación adicional de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso típico de la reacción de fase tardía. Los
neutrófilos, otro participante importante en reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción tipo I en proceso por el factor
quimiotáctico de neutrófilos liberado a partir de mastocitos en desgranulación. Una vez activados, los neutrófilos liberan el contenido de sus
gránulos, que incluye enzimas líticas, factor activador de plaquetas y leucotrienos.
A últimas fechas se ha descrito una tercera fase de la hipersensibilidad tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad tipo I en la piel. Esta
tercera fase empieza alrededor de tres días después de la exposición a antígeno, y alcanza un máximo al día 4. También se caracteriza por infiltración
masiva de eosinófilos pero, en contraste con la segunda fase, requiere la presencia de basófilos. Como se muestra en la figura 15­7, que ilustra un
ejemplo de las respuestas de fase tardía en la oreja de ratón, citocinas y proteasas liberadas a partir de basófilos actúan sobre células residentes en
los tejidos, como los fibroblastos. Estos fibroblastos secretan entonces quimiocinas que se encargan del reclutamiento de números más grandes de
eosinófilos y neutrófilos hacia la lesión cutánea. La desgranulación subsiguiente de los eosinófilos y neutrófilos contribuye al considerable daño
tisular en el sitio del contacto inicial con el alergeno. Estos experimentos ilustraron cómo múltiples subgrupos de granulocitos pueden cooperar en la
inducción de inflamación alérgica crónica.
FIGURA 15­7
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Múltiples células de la inmunidad innata están involucradas en la respuesta de hipersensibilidad tipo I crónica en un modelo
de
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hinchazón
de
la
oreja
en
un
ratón.
En
etapas
tardías
en
una
respuesta
tipo
I,
los
basófilos
migran
hacia
la
dermis
de
la
oreja
1)
y
son
activados
por
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complejos de IgE/antígeno 2). Liberan citocinas y otros mediadores inflamatorios 3) que estimulan células del estroma (p. ej., fibroblastos) para que
liberen quimiocinas 4), que atraen otros granulocitos (entre ellos eosinófilos y neutrófilos) hacia el tejido, lo cual contribuye a una inflamación crónica
eosinófilos y neutrófilos hacia la lesión cutánea. La desgranulación subsiguiente de los eosinófilos y neutrófilos contribuye al considerable daño
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tisular en el sitio del contacto inicial con el alergeno. Estos experimentos ilustraron cómo múltiples subgrupos de granulocitos pueden cooperar en la
inducción de inflamación alérgica crónica.
FIGURA 15­7
Múltiples células de la inmunidad innata están involucradas en la respuesta de hipersensibilidad tipo I crónica en un modelo de
hinchazón de la oreja en un ratón. En etapas tardías en una respuesta tipo I, los basófilos migran hacia la dermis de la oreja 1) y son activados por
complejos de IgE/antígeno 2). Liberan citocinas y otros mediadores inflamatorios 3) que estimulan células del estroma (p. ej., fibroblastos) para que
liberen quimiocinas 4), que atraen otros granulocitos (entre ellos eosinófilos y neutrófilos) hacia el tejido, lo cual contribuye a una inflamación crónica
y daño de tejido. [Adaptado de H. Karasuyama et al., 2011, Nonredundant roles of basophils in immunity, Annual Review of Immunology 29:45­69.]
Hay varias categorías de reacciones de hipersensibilidad tipo I
Las manifestaciones clínicas de reacciones tipo I pueden variar desde afecciones que ponen en peligro la vida, como anafilaxia sistémica y asma grave,
hasta reacciones localizadas, como fiebre del heno y eccema. La naturaleza de los síntomas clínicos depende de la ruta de entrada del alergeno al
cuerpo, así como de su concentración y de la exposición previa del huésped a alergeno. En esta sección se describen los aspectos patológicos de las
diversas reacciones de hipersensibilidad tipo I.
Anafilaxia sistémica
La anafilaxia sistémica es un estado tipo choque, y a menudo mortal, que ocurre minutos después de la exposición a un alergeno. Por lo general es
iniciada por un alergeno introducido directamente al torrente sanguíneo o absorbido a partir del intestino o la piel. Los síntomas son dificultad para
respirar, disminución precipitada de la presión arterial que lleva a choque anafiláctico, seguida por contracción de músculos lisos que conduce a
defecación, micción y constricción bronquiolar. Esto da pie a asfixia, que puede llevar a la muerte en el transcurso de 2 a 4 min luego de la exposición
al alergeno. Todos estos síntomas se deben a desgranulación rápida, mediada por anticuerpos, de mastocitos, y a los efectos sistémicos de su
contenido.
Se ha mostrado que una amplia gama de antígenos desencadena esta reacción en personas susceptibles, incluso el veneno de abeja, avispa, avispón y
picaduras de hormiga; fármacos como penicilina, insulina y antitoxinas, y alimentos como mariscos y frutos secos. Si no se tratan con rapidez, estas
reacciones pueden ser mortales. La epinefrina, el mejor fármaco para tratar reacciones anafilácticas sistémicas, contrarresta los efectos de
mediadores como la histamina y los leucotrienos, al relajar los músculos lisos de las vías respiratorias y disminuir la permeabilidad vascular. La
epinefrina también mejora el gasto cardiaco, lo cual es necesario para prevenir colapso vascular durante una reacción anafiláctica.
Reacciones de hipersensibilidad localizadas
En las reacciones de hipersensibilidad localizadas (atopia), las alteraciones patológicas se limitan a un tejido u órgano blanco específico, y a menudo
ocurren en las superficies epiteliales expuestas por vez primera a alergenos. Las alergias atópicas comprenden una amplia gama de trastornos
mediados por IgE, como rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema) y alergias alimentarias.
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Capítulo
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Alergia,más
hipersensibilidades
El trastorno
común, que afectae ainflamación
casi 50% decrónica,
la población estadounidense, es la rinitis alérgica o fiebre del heno. Los síntomas
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producen por la inhalación de alergenos comunes transportados por el aire (pólenes, polvo, antígenos virales), que reaccionan con moléculas de IgE
unidas a mastocitos sensibilizados en las mucosas conjuntival y nasal. La formación de enlaces cruzados de receptores de IgE induce la liberación de
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Reacciones de hipersensibilidad localizadas
En las reacciones de hipersensibilidad localizadas (atopia), las alteraciones patológicas se limitan a un tejido u órgano blanco específico, y a menudo
ocurren en las superficies epiteliales expuestas por vez primera a alergenos. Las alergias atópicas comprenden una amplia gama de trastornos
mediados por IgE, como rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema) y alergias alimentarias.
El trastorno atópico más común, que afecta a casi 50% de la población estadounidense, es la rinitis alérgica o fiebre del heno. Los síntomas se
producen por la inhalación de alergenos comunes transportados por el aire (pólenes, polvo, antígenos virales), que reaccionan con moléculas de IgE
unidas a mastocitos sensibilizados en las mucosas conjuntival y nasal. La formación de enlaces cruzados de receptores de IgE induce la liberación de
histamina y heparina a partir de mastocitos, que a continuación causan vasodilatación, permeabilidad capilar aumentada, y producción de exudados
en los ojos y las vías respiratorias. Los principales síntomas son lagrimeo, secreción abundante de moco por la nariz, estornudos y tos. De manera
alternativa, un ataque de asma puede ser inducido por ejercicio o frío, al parecer de manera independiente de estimulación por alergeno (asma
intrínseca).
Al igual que la fiebre del heno, el asma alérgica es desencadenada por activación de mastocitos y desgranulación de los mismos, con liberación
subsiguiente de mediadores inflamatorios, pero en lugar de ocurrir en la mucosa nasal, la reacción se desarrolla en planos más profundos en las vías
respiratorias inferiores. La contracción de los músculos lisos bronquiales, la secreción de moco y la tumefacción de los tejidos que rodean las vías
respiratorias contribuyen a la constricción bronquial y la obstrucción de las vías respiratorias.
Los pacientes asmáticos pueden tener predisposición genética a respuestas atópicas. Por ejemplo, algunos tienen cifras anormales de receptores
para neuropéptidos (sustancia P) que contraen músculos lisos, y expresión disminuida de receptores para péptido intestinal vasoactivo, que relaja
músculos lisos.
La dermatitis atópica (eccema alérgico) es una enfermedad inflamatoria de la piel, y otro ejemplo de una afección atópica. Se observa más
frecuentemente en niños de corta edad; a menudo aparece durante la lactancia. Las cifras séricas de IgE por lo general están altas. El individuo
afectado presenta erupciones cutáneas eritematosas (rojas) que se llenan con pus en presencia de una infección bacteriana acompañante. A
diferencia de una reacción de dth, que comprende células TH1 (véase más adelante), las lesiones cutáneas en la dermatitis atópica contienen células
TH2 y un número aumentado de eosinófilos.
Alergias alimentarias: un tipo común de atopia que está en aumento
Las alergias alimentarias, cuya incidencia está aumentando, son otro tipo común de atopia. En niños, las alergias alimentarias explican más respuestas
anafilácticas que cualquier otro tipo de alergia. Son más frecuentes entre lactantes menores y mayores (6 a 8%), y la frecuencia disminuye un poco con
la madurez. Alrededor de 4% de los adultos muestra reacciones alérgicas reproducibles a alimentos.
Los alergenos alimentarios más comunes para niños se encuentran en la leche de vaca, los huevos, los cacahuates, frutos secos, soya (soja), trigo,
pescado y mariscos. Entre los adultos, los alimentos causales predominantes son frutos secos, pescado y mariscos. Casi todos los alergenos
alimentarios importantes son glucoproteínas hidrosolubles que son relativamente estables ante calor, ácido y proteasas y, por ende, se digieren
lentamente. Algunos alergenos alimentarios (p. ej., la principal glucoproteína en los cacahuates [maní] es Ara h 1) también son capaces de actuar de
manera directa como un adyuvante, y de promover una respuesta TH2 y producción de IgE en individuos susceptibles.
La formación de enlaces covalentes entre alergeno de IgE sobre mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o inferior, puede inducir
contracción de músculo liso y vasodilatación localizadas y, así, síntomas como vómitos o diarrea. La desgranulación de mastocitos a lo largo del
intestino puede aumentar la permeabilidad de mucosas, de modo que el alergeno entra al torrente sanguíneo. Los basófilos también desempeñan un
papel importante en síntomas agudos de alergia alimentaria.
Se han propuesto varias hipótesis para explicar por qué algunos individuos se hacen sensibles a antígenos que son bien tolerados por el resto de la
población. Una posibilidad es que una infección viral o bacteriana temporal quizá lleve a un incremento breve de la permeabilidad de la superficie
intestinal, lo que permite absorción aumentada de antígenos alergénicos y sensibilización. De manera alternativa, la sensibilización tal vez ocurre por
medio de la vía respiratoria o mediante absorción de alergenos a través de la piel. Se cree que esto es así para un tipo de reacción alérgica a proteínas
de la manzana. La exposición a polen de abedul puede inducir hipersensibilidad tipo I respiratoria, y la IgE que se genera muestra reacción cruzada
con una proteína proveniente de manzanas, lo cual lleva a una respuesta alérgica digestiva grave. Finalmente, diversos estados vinculados con la dieta
pueden sesgar las respuestas de un individuo en la dirección de generación de TH2. Dichos estados incluyen antioxidantes reducidos en la dieta,
consumo alterado de grasas, y suministro excesivo o insuficiente de vitamina D. El cuadro 15­3 lista diversos mecanismos inmunitarios que
desempeñan un papel en la alergia alimentaria. Note que si bien casi todos están mediados por IgE, algunos están mediados por células T.
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CUADRO 15­32022­11­27 6:46 P Your IP is 157.100.136.18
Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
Base inmunitaria para algunas alergias alimentarias
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de la manzana. La exposición a polen de abedul puede inducir hipersensibilidad tipo I respiratoria, y la IgE que se genera muestra reacción cruzada
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con una proteína proveniente de manzanas, lo cual lleva a una respuesta alérgica digestiva grave. Finalmente, diversos estados vinculados
conProvided
la dieta
pueden sesgar las respuestas de un individuo en la dirección de generación de TH2. Dichos estados incluyen antioxidantes reducidos en la dieta,
consumo alterado de grasas, y suministro excesivo o insuficiente de vitamina D. El cuadro 15­3 lista diversos mecanismos inmunitarios que
desempeñan un papel en la alergia alimentaria. Note que si bien casi todos están mediados por IgE, algunos están mediados por células T.
CUADRO 15­3
Base inmunitaria para algunas alergias alimentarias
Trastorno
Síntomas
Desencadenante común
Tumefacciones de roncha y rubor
Alimentos múltiples
Notas acerca del mecanismo
Mediadas por IgE (agudas)
Urticaria
desencadenadas por ingestión o
por contacto cutáneo
Alergia oral
Picazón, tumefacción de la boca
Frutas, verduras
Se debe a sensibilización por pólenes
inhalados, que produce IgE que muestra
reacción cruzada con proteínas
alimentarias
Asma, rinitis
Dificultad respiratoria
Inhalación de proteínas
Mediada por mastocitos
alimentarias aerosolizadas
Anafilaxia
Inflamación rápida de múltiples
Cacahuates, frutos secos,
órganos que puede dar lugar a
pescado, mariscos, leche, etc.
insuficiencia cardiovascular
Anafilaxia inducida por
Igual que la anterior, pero ocurre
Trigo, mariscos, apio (puede
ejercicio
cuando se hace ejercicio después de
deberse a cambios de la
comer alimentos desencadenantes
absorción intestinal asociados
con el ejercicio)
Mediadas por IgE y por células (crónicas)
Dermatitis atópica
Exantema (a menudo en niños)
Huevo, leche, trigo, soya, etc.
Quizá esté mediada por células T cutáneas
Inflamación gastrointestinal
Dolor, pérdida de peso, edema y/u
Múltiples alimentos
Mediada por eosinófilos
Mediada por TNF­α
obstrucción
Mediadas por células (crónicas)
Inflamación intestinal
Se observa más a menudo en
Leche de vaca (directamente o
desencadenada por proteína
lactantes: diarrea, crecimiento
por medio de leche materna),
de la dieta (p. ej., enterocolitis,
inadecuado y/o heces
soya, cereales
proctitis)
sanguinolentas
Adaptado de S.H. Sicherer y H.A. Sampson, 2009, Food allergy, Annual Review of Medicine 60:261­277.
La eficiencia de la barrera intestinal mejora con la madurez y las alergias alimentarias de muchos lactantes se resuelven sin tratamiento con el
crecimiento de los niños, aun cuando todavía puede detectarse IgE específica para alergeno en la sangre. Con todo, no siempre se alcanza resolución,
y en algunos casos la continuación del estado alérgico refleja una frecuencia reducida de células T reguladoras en individuos alérgicos en
contraposición con no alérgicos.
Dependiendo de dónde se deposita el alergeno, los pacientes con dermatitis atópica e hipersensibilidad alimentaria también pueden mostrar otros
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síntomas; por ejemplo, algunos individuos presentan ataques de asma después de ingerir ciertos alimentos. Otros presentan urticaria atópica,
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comúnmente
conocida
urticaria,
cuando
un alergeno
alimentario
es llevado
sensibilizados en la piel, lo cual causa erupciones
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eritematosas con tumefacción (edematosas).
La eficiencia de la barrera intestinal mejora con la madurez y las alergias alimentarias de muchos lactantes se resuelven sin tratamiento con
el
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crecimiento de los niños, aun cuando todavía puede detectarse IgE específica para alergeno en la sangre. Con todo, no siempre se alcanza resolución,
y en algunos casos la continuación del estado alérgico refleja una frecuencia reducida de células T reguladoras en individuos alérgicos en
contraposición con no alérgicos.
Dependiendo de dónde se deposita el alergeno, los pacientes con dermatitis atópica e hipersensibilidad alimentaria también pueden mostrar otros
síntomas; por ejemplo, algunos individuos presentan ataques de asma después de ingerir ciertos alimentos. Otros presentan urticaria atópica,
comúnmente conocida como urticaria, cuando un alergeno alimentario es llevado a mastocitos sensibilizados en la piel, lo cual causa erupciones
eritematosas con tumefacción (edematosas).
La hipersensibilidad tipo I tiene una base genética
La susceptibilidad de los individuos a respuestas atópicas tiene un fuerte componente genético que se ha mapeado a varios loci posibles mediante
estudios de asociación de gen candidato, análisis de ligamiento en el ámbito del genoma, y estudios de expresión del genoma (recuadro 15­2, Enfoque
clínico). Como podría esperarse a partir de la patogenia de la alergia y el asma, muchos de los loci de gen asociados codifican para proteínas que
participan en la generación y regulación de la capacidad de respuesta inmunitaria (p. ej., receptores de la inmunidad innata, citocinas y quimiocinas y
sus receptores, proteínas de mhc), así como en el remodelado de las vías respiratorias (p. ej., factores de crecimiento y enzimas proteolíticas). Otras
proteínas que han quedado implicadas en la predisposición hereditaria a alergia y asma son factores de transcripción y proteínas que regulan
modificaciones epigenéticas.
RECUADRO 15­2
ENFOQUE CLÍNICO: Aspectos genéticos del asma y la alergia
Desde hace mucho tiempo se ha apreciado que una predisposición a asma y respuestas alérgicas muestra fuerte tendencia a afectar a varios
miembros de una familia, lo que sugiere la presencia de un componente hereditario. Además, estudios en gemelos en humanos y en ratones han
implicado factores tanto ambientales como epigenéticos, así como genéticos, en la determinación de la susceptibilidad de un individuo a
respuestas de hipersensibilidad. Con este grado de complejidad, no sorprende que la identificación de los genes involucrados en el control de la
vulnerabilidad de un individuo a respuestas de hipersensibilidad haya resultado una tarea difícil. Sin embargo, desde finales de la década de 1980­
1989, el juego de herramientas de los genetistas se ha expandido de manera notoria con la disponibilidad de información de secuencia en el
ámbito de genoma, además de bibliotecas de p olimorfismos de n ucleótido ú nico (s ingle) (snp). Estas herramientas, junto con métodos
genéticos más clásicos, se han usado para mapear genes de los cuales depende susceptibilidad a hipersensibilidad.
Un método para determinar cuáles genes se asocian con un estado patológico particular es usar el conocimiento de la enfermedad para desarrollar
y después probar genéticamente una hipótesis respecto a genes candidato potenciales (esto es, “hipótesis fundamentadas”). Por ejemplo, se
sabe que el asma se asocia con números altos de células TH2 diferenciadas, y las cifras altas de expresión de IL­4 introducen un sesgo en la
diferenciación de células T CD4 activadas hacia el estado TH2; por ende, puede emitirse la hipótesis de que quienes sufren asma tal vez muestren
polimorfismos en regiones estructurales o reguladoras del gen que codifica para IL­4, lo que da pie a producción extraordinariamente alta de IL­4.
Al usar este marco teórico, los genetistas seleccionaron una región en el cromosoma 5 del humano, 5q31­33, para análisis detallado. Esta región
contiene una agrupación de genes que codifican para citocinas, entre los cuales están los genes que codifican para IL­3, IL­4, IL­5, IL­9 e IL­13, así
como el gen que codifica para factor estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos. El estudio cuidadoso de esta región reveló un
polimorfismo asociado con la predisposición a asma, que se mapea a la región promotora de IL­4 —una confirmación de la hipótesis antes
propuesta—. Además, también se identificaron dos alelos de IL­9 asociados con una predisposición a atopia.
Un segundo método empieza con una búsqueda, basada en datos estadísticos, de genes asociados con estados morbosos particulares, y se
denomina estudio (s urvey) de a sociación del g enoma completo (w ide) (g w a s). Los genomas de individuos que tienen la enfermedad en
cuestión, y de aquellos que no la tienen, son mapeados respecto a la presencia de snp. La asociación estadísticamente significativa de enfermedad
con un polimorfismo particular a continuación proporciona la motivación para análisis de secuencia detallado en la región del snp, y una búsqueda
de probables genes candidato. La clonación de genes empieza en la región identificada por el snp candidato, y después procede mediante una
búsqueda de secuencias contiguas en tanto no se identifica un gen de interés. Esta técnica se denomina clonación posicional y varios genes
importantes en el asma y la atopia se han identificado de esta manera.
En la figura 1 se ilustran algunos de los productos de genes que ya se ha identificado que tienen polimorfismos importantes para la aparición de
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asma o atopia. Empero, esta investigación está lejos de ser completa. A veces se ha mostrado que el mismo snp tiene diferentes efectos en
diversas
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Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
poblaciones
raciales
o étnicas,
lo cual ilustra
la complejidad
de esos
estudios
genéticos
asociados con enfermedad.
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participan en la generación y regulación de la capacidad de respuesta inmunitaria (p. ej., receptores de la inmunidad innata, citocinas y quimiocinas y
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sus receptores, proteínas de mhc), así como en el remodelado de las vías respiratorias (p. ej., factores de crecimiento y enzimas proteolíticas). Otras
proteínas que han quedado implicadas en la predisposición hereditaria a alergia y asma son factores de transcripción y proteínas que regulan
modificaciones epigenéticas.
RECUADRO 15­2
ENFOQUE CLÍNICO: Aspectos genéticos del asma y la alergia
Desde hace mucho tiempo se ha apreciado que una predisposición a asma y respuestas alérgicas muestra fuerte tendencia a afectar a varios
miembros de una familia, lo que sugiere la presencia de un componente hereditario. Además, estudios en gemelos en humanos y en ratones han
implicado factores tanto ambientales como epigenéticos, así como genéticos, en la determinación de la susceptibilidad de un individuo a
respuestas de hipersensibilidad. Con este grado de complejidad, no sorprende que la identificación de los genes involucrados en el control de la
vulnerabilidad de un individuo a respuestas de hipersensibilidad haya resultado una tarea difícil. Sin embargo, desde finales de la década de 1980­
1989, el juego de herramientas de los genetistas se ha expandido de manera notoria con la disponibilidad de información de secuencia en el
ámbito de genoma, además de bibliotecas de p olimorfismos de n ucleótido ú nico (s ingle) (snp). Estas herramientas, junto con métodos
genéticos más clásicos, se han usado para mapear genes de los cuales depende susceptibilidad a hipersensibilidad.
Un método para determinar cuáles genes se asocian con un estado patológico particular es usar el conocimiento de la enfermedad para desarrollar
y después probar genéticamente una hipótesis respecto a genes candidato potenciales (esto es, “hipótesis fundamentadas”). Por ejemplo, se
sabe que el asma se asocia con números altos de células TH2 diferenciadas, y las cifras altas de expresión de IL­4 introducen un sesgo en la
diferenciación de células T CD4 activadas hacia el estado TH2; por ende, puede emitirse la hipótesis de que quienes sufren asma tal vez muestren
polimorfismos en regiones estructurales o reguladoras del gen que codifica para IL­4, lo que da pie a producción extraordinariamente alta de IL­4.
Al usar este marco teórico, los genetistas seleccionaron una región en el cromosoma 5 del humano, 5q31­33, para análisis detallado. Esta región
contiene una agrupación de genes que codifican para citocinas, entre los cuales están los genes que codifican para IL­3, IL­4, IL­5, IL­9 e IL­13, así
como el gen que codifica para factor estimulante de colonias de granulocitos­macrófagos. El estudio cuidadoso de esta región reveló un
polimorfismo asociado con la predisposición a asma, que se mapea a la región promotora de IL­4 —una confirmación de la hipótesis antes
propuesta—. Además, también se identificaron dos alelos de IL­9 asociados con una predisposición a atopia.
Un segundo método empieza con una búsqueda, basada en datos estadísticos, de genes asociados con estados morbosos particulares, y se
denomina estudio (s urvey) de a sociación del g enoma completo (w ide) (g w a s). Los genomas de individuos que tienen la enfermedad en
cuestión, y de aquellos que no la tienen, son mapeados respecto a la presencia de snp. La asociación estadísticamente significativa de enfermedad
con un polimorfismo particular a continuación proporciona la motivación para análisis de secuencia detallado en la región del snp, y una búsqueda
de probables genes candidato. La clonación de genes empieza en la región identificada por el snp candidato, y después procede mediante una
búsqueda de secuencias contiguas en tanto no se identifica un gen de interés. Esta técnica se denomina clonación posicional y varios genes
importantes en el asma y la atopia se han identificado de esta manera.
En la figura 1 se ilustran algunos de los productos de genes que ya se ha identificado que tienen polimorfismos importantes para la aparición de
asma o atopia. Empero, esta investigación está lejos de ser completa. A veces se ha mostrado que el mismo snp tiene diferentes efectos en diversas
poblaciones raciales o étnicas, lo cual ilustra la complejidad de esos estudios genéticos asociados con enfermedad.
FIGURA 1
Productos de genes que muestran polimorfismos asociados con predisposición a alergia. Los genes que codifican para los productos
mostrados se han descubierto mediante múltiples técnicas de estudio en el ámbito del genoma; pueden dividirse en tres categorías amplias. Un grupo
de genes codifica para proteínas que desencadenan una respuesta inmunitaria, las cuales incluyen receptores de reconocimiento de patrones (TLR2,
TLR4, TLR6), receptores de polen (receptor de prostaglandina E2), y citocinas inhibidoras (IL­10, TGF­β), así como genes que codifican para proteínas
que regulan la presentación de antígeno (mhc clase II). Otro grupo de genes codifica para proteínas que regulan la diferenciación TH2 y las respuestas
de células de la inmunidad innata. Éstas comprenden citocinas polarizantes (IL­4, IL­12), reguladores emisores de señales y de la transcripción (STAT6,
T­bet, GATA3, receptores Fcε, citocinas efectoras (IL­4, IL­5 e IL­13) y receptores de citocina (IL­4R, IL­5R, IL­3R). Otro grupo de genes es expresado por
células epiteliales y células de músculo liso, y codifica para proteínas que regulan la respuesta tisular. Éstos incluyen quimiocinas (CCL6), defensinas
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(defensina β2)2022­11­27
y otras moléculas
señales. [Vercelli, D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nature Reviews.
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Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
Immunology 8:169­182.]
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de genes codifica para proteínas que desencadenan una respuesta inmunitaria, las cuales incluyen receptores de reconocimiento de patrones (TLR2,
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TLR4, TLR6), receptores de polen (receptor de prostaglandina E2), y citocinas inhibidoras (IL­10, TGF­β), así como genes que codifican para
proteínas
que regulan la presentación de antígeno (mhc clase II). Otro grupo de genes codifica para proteínas que regulan la diferenciación TH2 y las respuestas
de células de la inmunidad innata. Éstas comprenden citocinas polarizantes (IL­4, IL­12), reguladores emisores de señales y de la transcripción (STAT6,
T­bet, GATA3, receptores Fcε, citocinas efectoras (IL­4, IL­5 e IL­13) y receptores de citocina (IL­4R, IL­5R, IL­3R). Otro grupo de genes es expresado por
células epiteliales y células de músculo liso, y codifica para proteínas que regulan la respuesta tisular. Éstos incluyen quimiocinas (CCL6), defensinas
(defensina β2) y otras moléculas emisoras de señales. [Vercelli, D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nature Reviews.
Immunology 8:169­182.]
Se dispone de pruebas diagnósticas y de tratamientos para reacciones de hipersensibilidad tipo I
La hipersensibilidad tipo I comúnmente se evalúa mediante pruebas cutáneas, un método diagnóstico económico y relativamente seguro que permite
investigar una amplia gama de antígenos a la vez. Se introducen pequeñas cantidades de alergenos potenciales en sitios específicos de la piel (p. ej., el
antebrazo o la espalda), sea por medio de inyección intradérmica o mediante goteo sobre un sitio de una excoriación superficial. Los sitios se vuelven
a examinar 30 min más tarde. El enrojecimiento y la hinchazón (el resultado de desgranulación local de mastocitos) indican una respuesta alérgica
(figura 15­8). Menos comúnmente, los médicos pueden optar por medir la concentración sérica de IgE total o específica para alergeno usando
tecnología de elisa o de inmunoelectrotransferencia Western (capítulo 20).
FIGURA 15­8
Pruebas cutáneas para hipersensibilidad. Esta fotografía muestra un ejemplo de una prueba cutánea para diversos antígenos, los cuales se
introdujeron mediante inyección superficial y se interpretaron después de 30 min. El control positivo para una respuesta es histamina; el control
negativo típicamente es sólo solución salina; este individuo es claramente atópico. La prueba cutánea revela respuestas a múltiples alergenos de
animales y vegetales. [Southern Illinois University/Getty Images]
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El tratamiento de reacciones de hipersensibilidad tipo I siempre empieza con medidas para evitar los agentes causales. Aun así, nadie puede evitar el
Pruebas cutáneas para hipersensibilidad. Esta fotografía muestra un ejemplo de una prueba cutánea para diversos antígenos, los cuales
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introdujeron mediante inyección superficial y se interpretaron después de 30 min. El control positivo para una respuesta es histamina; el control
negativo típicamente es sólo solución salina; este individuo es claramente atópico. La prueba cutánea revela respuestas a múltiples alergenos de
animales y vegetales. [Southern Illinois University/Getty Images]
El tratamiento de reacciones de hipersensibilidad tipo I siempre empieza con medidas para evitar los agentes causales. Aun así, nadie puede evitar el
contacto con aeroalergenos como el polen, y ahora se dispone de diversas intervenciones inmunológicas y farmacéuticas.
Hiposensibilización
Durante muchos años, los médicos han estado tratando a pacientes alérgicos mediante exposición repetida (por medio de ingestión o inyección) a
dosis crecientes de alergenos, en un régimen denominado hiposensibilización o inmunoterapia. Este modo de tratamiento ataca el mecanismo de
enfermedad del individuo alérgico en la fuente y, cuando funciona, es con mucho la manera más eficaz de manejar alergias. La hiposensibilización
puede reducir síntomas o incluso eliminarlos durante meses o años después de que se completa el periodo de desensibilización.
¿Cómo funciona la hiposensibilización? Se han propuesto dos mecanismos principales (figura 15­9). La exposición repetida a dosis bajas de alergeno
puede inducir un incremento de células T reguladoras que producen las citocinas inmunosupresoras TGF­β y/o IL­10 (una forma de tolerancia).
También puede inducir un incremento de anticuerpos IgG no inflamatorios (específicamente IgG4) específicos para los alergenos (desensibilización).
Estos anticuerpos inhiben de manera competitiva la unión de IgE o inducen coagrupación de antígeno con receptores Fc inhibidores, como se
describió. Al margen del mecanismo, la hiposensibilización da lugar a una reducción de células TH2 específicas para alergeno, y un decremento
concomitante de eosinófilos, basófilos, mastocitos y neutrófilos en los órganos blanco.
FIGURA 15­9
Mecanismos que subyacen al tratamiento de hiposensibilización para alergia tipo I. Esta figura ilustra dos mecanismos importantes que es
probable que contribuyan al tratamiento de hiposensibilización (inmunoterapia) exitoso. La inyección o ingestión repetida de dosis bajas de antígeno
puede llevar a tolerancia inmunitaria por medio de la inducción de células T reguladoras que reducen la respuesta inmunitaria al alergeno. De manera
alternativa, o además, puede inducir la generación de anticuerpos IgG (específicamente IgG4) que compiten con IgE por unión a antígeno o inducen
coagrupación de FcεRI con receptores FcγRII inhibidores (véase el texto del capítulo). Esto inhibe la actividad de basófilos y mastocitos, lo cual reduce
síntomas (desensibilización). [A.M. Scurlock, B.P. Vickery, J.O’B. Hourihane, y A.W. Burks, 2010, Pediatric food allergy and mucosal tolerance, Mucosal
Immunology 3(4):345­354, www.nature.com/mi/journal/v3/n4/fig_tab/mi201021f1.html.]
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alternativa, o además, puede inducir la generación de anticuerpos IgG (específicamente IgG4) que compiten con IgE por unión a antígenoAccess
o inducen
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coagrupación de FcεRI con receptores FcγRII inhibidores (véase el texto del capítulo). Esto inhibe la actividad de basófilos y mastocitos, lo cual reduce
síntomas (desensibilización). [A.M. Scurlock, B.P. Vickery, J.O’B. Hourihane, y A.W. Burks, 2010, Pediatric food allergy and mucosal tolerance, Mucosal
Immunology 3(4):345­354, www.nature.com/mi/journal/v3/n4/fig_tab/mi201021f1.html.]
Si bien a menudo es notoriamente exitosa, la hiposensibilización no funciona en cada individuo para cada antígeno. Los pacientes cuya enfermedad
es resistente a la hiposensibilización, o que eligen no usarla, pueden probar otras estrategias terapéuticas en las cuales se ha aprovechado el
conocimiento creciente de los mecanismos que están detrás de la desgranulación de mastocitos y de la actividad de mediadores de hipersensibilidad.
Antihistamínicos, antagonistas de leucotrieno y corticosteroides inhalados
Ahora, durante muchos años, los antihistamínicos han sido los fármacos más útiles para el tratamiento de rinitis alérgica. Estos fármacos inhiben la
actividad de la histamina al unirse a receptores de histamina sobre células blanco y bloquearlos. Los receptores H1 son bloqueados por los
antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina y la clorfeniramina, que son bastante eficaces en el control de los síntomas de rinitis
alérgica. Por desgracia, dado que pueden cruzar la barrera hematoencefálica, también actúan sobre receptores H1 en el sistema nervioso, y generan
múltiples efectos secundarios. Puesto que estos fármacos de primera generación se unen a receptores de acetilcolina muscarínicos, también pueden
inducir resequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento, latidos cardiacos lentos y sedación. Los antihistamínicos de segunda generación,
como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, fueron desarrollados a principios de la década de 1980­1989 y muestran significativamente
menos reactividad cruzada con receptores muscarínicos.
Los antagonistas de leucotrieno, específicamente el montelukast, también se han usado para tratar hipersensibilidades tipo I, y su eficacia es
comparable a la de los antihistamínicos. Por último, la terapia con corticosteroides inhalados en dosis bajas reduce la inflamación al inhibir la
actividad de células de la inmunidad innata, y se ha usado de manera exitosa para disminuir la frecuencia de ataques de asma y la gravedad de los
mismos.
Inmunoterapéutica
Se han desarrollado anticuerpos anti­IgE terapéuticos; uno de esos anticuerpos, el omalizumab, ha sido aprobado por la fda, y se encuentra disponible
como un agente farmacológico. El omalizumab se une a la región Fc de la IgE, e interfiere con interacciones IgE­FcεR; este reactivo se ha usado para
tratar tanto rinitis alérgica como asma alérgica. De cualquier modo, para el tratamiento de rinitis alérgica, el omalizumab no es más eficaz que los
antihistamínicos de segunda generación, y rara vez se prescribe debido a su costo más alto. También se está evaluando el valor clínico de otros
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reactivos monoclonales.
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Otros medicamentos usados para controlar asma alérgica
Además de prescribir terapias que se enfocan en inhibir las causas moleculares y celulares de las hipersensibilidades tipo I, los médicos prescriben
Inmunoterapéutica
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Se han desarrollado anticuerpos anti­IgE terapéuticos; uno de esos anticuerpos, el omalizumab, ha sido aprobado por la fda, y se encuentra disponible
como un agente farmacológico. El omalizumab se une a la región Fc de la IgE, e interfiere con interacciones IgE­FcεR; este reactivo se ha usado para
tratar tanto rinitis alérgica como asma alérgica. De cualquier modo, para el tratamiento de rinitis alérgica, el omalizumab no es más eficaz que los
antihistamínicos de segunda generación, y rara vez se prescribe debido a su costo más alto. También se está evaluando el valor clínico de otros
reactivos monoclonales.
Otros medicamentos usados para controlar asma alérgica
Además de prescribir terapias que se enfocan en inhibir las causas moleculares y celulares de las hipersensibilidades tipo I, los médicos prescriben
fármacos que alivian los síntomas. En particular, los medicamentos que aumentan la producción del segundo mensajero cAMP ayudan a contrarrestar
la broncoconstricción propia del asma y la desgranulación de mastocitos. La epinefrina, o los agonistas de la epinefrina (como el albuterol), hacen
esto al unirse a sus receptores acoplados a proteína G, que producen señales que generan cAMP (capítulo 3). La teofilina, otro fármaco de uso común
en el tratamiento del asma, hace esto al antagonizar la fosfodiesterasa (phosphodiesterase) (pde), que en circunstancias normales desintegra el cAMP.
La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de alergia
La incidencia de asma ha aumentado de modo notorio en el mundo desarrollado durante las dos décadas pasadas. Esta observación apoyó
sugerencias de que la reducción de la calidad del aire asociada con la industrialización desempeña un papel en la hipersensibilidad respiratoria. De
hecho, la incidencia y gravedad de asma entre quienes crecen en barrios pobres es significativamente más alta. No obstante, quedó claro que la
calidad del aire, aunque es muy importante, no fue el único factor que contribuyó al incremento de la incidencia de asma.
Otra causa contribuidora fue sugerida por estudios sorprendentes realizados en Europa, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda que demostraron
que los niños expuestos a un ambiente de granja durante el periodo prenatal o neonatal tuvieron significativamente menos probabilidades de sufrir
fiebre del heno, dermatitis atópica, asma y sibilancias en comparación con la población testigo. Además, la exposición de una embarazada o de un
bebé a graneros y establos, animales de granja, heno y productos de cereales, y/o leche no procesada de vaca dio por resultado un decremento de la
tendencia a la aparición de hipersensibilidad tipo I en etapas más avanzadas de la vida. La exposición de niños a situaciones de guardería y a
hermanos mayores también se correlacionó con una reducción de la incidencia de asma. Lo que todas estas condiciones tienen en común es la
exposición temprana a agentes patógenos y a alergenos potenciales.
Interesados en estas características compartidas, los investigadores emitieron la hipótesis de la higiene, que propuso que la exposición a algunos
agentes patógenos durante la lactancia y la juventud beneficia a los individuos al estimular respuestas inmunitarias y establecer un equilibrio sano de
actividades de subgrupo de células T, de modo que ninguna respuesta domine. Por ejemplo, el ambiente uterino puede sesgar el sistema inmunitario
de recién nacidos en la dirección TH2. El equilibrio TH1­TH2 puede restituirse por la aparición de infecciones en el recién nacido en desarrollo; sin
embargo, en las condiciones sanitarias promovidas por la medicina occidental, el sistema inmunitario neonatal quizá no tenga la exposición a
infecciones que por lo demás lo reorientaría hacia la generación de respuestas tipo TH1.
La evidencia de que la exposición a agente patógeno induce secreción de interferón­γ mediada por nk, que sesga las respuestas del sujeto en dirección
contraria a TH2 y, así, en dirección contraria a la producción de anticuerpos que contribuye al asma y otras alergias, también apoya esta opinión.
Empero, otras investigaciones se enfocan en la posibilidad de que la exposición a virus, bacterias y parásitos patógenos ayuda a establecer la amplia
gama de células T reguladoras que es crucial para moderar respuestas inmunitarias normales, y para sofocar reacciones autoinmunitarias.
La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar aumentos de la incidencia de todas las respuestas alérgicas (p. ej., alergias alimentarias), así
como incrementos de la frecuencia de personas que sufren enfermedades autoinmunitarias (capítulo 16). Se encuentran en proceso estudios en los
que se prueban diversas predicciones de la hipótesis, y sus detalles se siguen modificando. Está claro que el entendimiento de los participantes
celulares y moleculares que contribuyen a alergia es importante en la evaluación de los datos provenientes de estos estudios.
Reacciones de hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)
Las reacciones de hipersensibilidad tipo II involucran destrucción celular mediada por anticuerpos, por clases de inmunoglobulinas de cadena pesada
que no son IgE. El anticuerpo unido a un antígeno de superficie celular puede inducir muerte de la célula unida a anticuerpo mediante tres
mecanismos (capítulos 6 y 13). En primer lugar, ciertas subclases de inmunoglobulina pueden activar el sistema de complemento, creando poros en la
membrana de una célula extraña. En segundo lugar, los anticuerpos pueden mediar destrucción celular por citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (adcc), en la cual células citotóxicas que portan receptores Fc se unen a la región Fc de anticuerpos sobre células blanco y
promueven la muerte de las células. Por último, el anticuerpo unido a una célula extraña también puede servir como una opsonina, lo cual permite
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En esta McGraw
sección se
examinan
tresReserved.
ejemplos de
reacciones
hipersensibilidad
tipo II.• Ciertas
enfermedades autoinmunitarias comprenden
destrucción celular mediada por autoanticuerpos por mecanismos tipo II y que se describirán en el capítulo 16.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo II involucran destrucción celular mediada por anticuerpos, por clases de inmunoglobulinas de cadena pesada
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que no son IgE. El anticuerpo unido a un antígeno de superficie celular puede inducir muerte de la célula unida a anticuerpo mediante tres
mecanismos (capítulos 6 y 13). En primer lugar, ciertas subclases de inmunoglobulina pueden activar el sistema de complemento, creando poros en la
membrana de una célula extraña. En segundo lugar, los anticuerpos pueden mediar destrucción celular por citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (adcc), en la cual células citotóxicas que portan receptores Fc se unen a la región Fc de anticuerpos sobre células blanco y
promueven la muerte de las células. Por último, el anticuerpo unido a una célula extraña también puede servir como una opsonina, lo cual permite
que las células fagocíticas con receptores Fc o C3b se unan a la célula cubierta con anticuerpos y la fagociten.
En esta sección se examinan tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunitarias comprenden
destrucción celular mediada por autoanticuerpos por mecanismos tipo II y que se describirán en el capítulo 16.
Las reacciones de transfusión son un ejemplo de hipersensibilidad tipo II
Varias proteínas y glucoproteínas sobre la membrana de eritrocitos son codificadas por genes con varias formas alélicas. Un individuo con un alelo
particular de un antígeno de grupo sanguíneo puede reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre transfundida, y montar una
respuesta de anticuerpos. Los tipos de sangre se denominan A, B u O, y los antígenos que se asocian con los tipos sanguíneos se identifican como A, B
y H, respectivamente.
Despierta interés que los antígenos de tipo sanguíneo (abh) son carbohidratos, más que proteínas. Esto se demostró mediante experimentos simples
en los cuales se comprobó que la adición de concentraciones altas de azúcares simples particulares inhibe la unión de anticuerpos a eritrocitos que
portan tipos particulares de antígenos de eritrocitos. Estas reacciones de inhibición revelaron que los anticuerpos dirigidos contra antígenos del
grupo A se unieron de manera predominante a residuos de N­acetil glucosamina, los antígenos del grupo B se unieron a residuos de galactosa, y los
dirigidos hacia los llamados antígenos H se unieron a residuos de fucosa (figura 15­10a). Nótese que el antígeno H está presente en todos los tipos de
sangre.
FIGURA 15­10
Grupos sanguíneos a b o (a b h) . a) Estructura de azúcares terminales, que constituyen los epítopos distintivos de los antígenos sanguíneos A, B y H.
Todos los individuos expresan el antígeno H, pero no todos expresan los antígenos A o B. El grupo sanguíneo de quienes no expresan antígenos A ni B
(pero que, al igual que todas las personas, expresan el antígeno H) se denomina O. b) Los genotipos abo, los fenotipos correspondientes, aglutininas
(antígenos), e isohemaglutininas (anticuerpos que reaccionan contra antígenos no del huésped).
Los antígenos A, B y H son sintetizados por una serie de reacciones enzimáticas catalizadas por glucosiltransferasas. El paso final de la biosíntesis de
antígenos A y B es catalizado por A y B transferasas, codificadas por alelos A y B en el locus genético abo. Aunque inicialmente se detectaron sobre la
superficie de eritrocitos, los antígenos del tipo sanguíneo abo también existen sobre la superficie de otras células, así como en secreciones corporales.
Los anticuerpos dirigidos hacia antígenos abh se denominan isohemaglutininas. En la figura 15­10b se muestra el patrón de antígenos de células
sanguíneas y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran dentro de la población humana. La mayoría de los adultos posee
anticuerpos IgM contra los miembros de la familia abh que no expresan; esto se debe a que microorganismos comunes expresan antígenos
carbohidrato de estructura muy similar a la de los carbohidratos del sistema abh e inducen una respuesta de células B. Con todo, las células B que
generan anticuerpos
específicos
abh expresados por el huésped pasan por selección negativa.
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Así, porMcGraw
ejemplo,Hill.
un individuo
el tipo sanguíneo
reconoce
epítopos
B sobre
microorganismos y produce isohemaglutininas contra los
epítopos tipo B. Este mismo individuo no muestra respuesta a epítopos tipo A sobre los mismos microorganismos, porque han sido tolerizados a
epítopos A propios. Si un individuo tipo A recibe una transfusión con sangre que contiene células tipo B, ocurre una reacción de transfusión en la cual
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Los anticuerpos dirigidos hacia antígenos abh se denominan isohemaglutininas. En la figura 15­10b se muestra el patrón de antígenos de células
sanguíneas y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran dentro de la población humana. La mayoría de los adultos posee
anticuerpos IgM contra los miembros de la familia abh que no expresan; esto se debe a que microorganismos comunes expresan antígenos
carbohidrato de estructura muy similar a la de los carbohidratos del sistema abh e inducen una respuesta de células B. Con todo, las células B que
generan anticuerpos específicos para los antígenos abh expresados por el huésped pasan por selección negativa.
Así, por ejemplo, un individuo con el tipo sanguíneo A reconoce epítopos tipo B sobre microorganismos y produce isohemaglutininas contra los
epítopos tipo B. Este mismo individuo no muestra respuesta a epítopos tipo A sobre los mismos microorganismos, porque han sido tolerizados a
epítopos A propios. Si un individuo tipo A recibe una transfusión con sangre que contiene células tipo B, ocurre una reacción de transfusión en la cual
las isohemaglutininas anti­B preexistentes se unen a las células sanguíneas B y median su destrucción por medio de lisis mediada por complemento.
Los individuos con tipo sanguíneo O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que
reaccionarán con sangre tanto tipo A como tipo B. Sus células B productoras de anti­A y de anti­B nunca estuvieron expuestas a antígenos A o B y, por
ende, nunca fueron eliminadas.
Las manifestaciones clínicas de reacciones de transfusión se producen por hemólisis intravascular masiva (por anticuerpos más complemento) de los
eritrocitos transfundidos. Estas manifestaciones pueden ser inmediatas o tardías. Las reacciones que empiezan de inmediato se asocian más
comúnmente con incompatibilidades de grupo sanguíneo abo, que llevan a lisis mediada por complemento desencadenada por las isohemaglutininas
IgM. En cuestión de horas, puede detectarse hemoglobina libre en el plasma; es filtrada por los riñones, lo cual da lugar a hemoglobinuria. Conforme
la hemoglobina es degradada, el componente porfirina es metabolizado hacia bilirrubina, que a cifras altas es tóxica para el organismo. Los síntomas
típicos de bilirrubinemia son fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación dentro de vasos sanguíneos, dolor en la región lumbar y hemoglobina en la
orina. El tratamiento comprende terminación inmediata de la transfusión y mantenimiento del flujo de orina con un diurético, porque la acumulación
de hemoglobina en los riñones puede causar necrosis tubular aguda.
Los anticuerpos contra otros antígenos de grupo sanguíneo, como factor Rh (véase más adelante), pueden producirse por transfusiones de sangre
repetidas, porque diferencias alélicas menores en estos antígenos pueden estimular la producción de anticuerpos. Estos anticuerpos por lo general
son de la clase IgG. Estas incompatibilidades típicamente dan lugar a reacciones de transfusión hemolíticas tardías que aparecen entre dos y seis días
después de transfusión. Dado que la IgG es menos eficaz que la IgM para activar complemento, la lisis de los eritrocitos transfundidos mediada por
complemento es incompleta. En estas reacciones por lo general no se detecta hemoglobina libre en el plasma o la orina. Más bien, muchas de las
células transfundidas son destruidas en sitios extravasculares por medio de aglutinación, opsonización y fagocitosis subsiguiente por macrófagos.
Los síntomas comprenden fiebre, bilirrubina aumentada, ictericia leve y anemia.
La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacciones tipo II
La enfermedad hemolítica del recién nacido aparece cuando anticuerpos IgG maternos específicos para antígenos del grupo sanguíneo fetal cruzan la
placenta y destruyen eritrocitos del feto. Las consecuencias de esa transferencia pueden ser menores, graves o mortales. La enfermedad hemolítica
grave del recién nacido, llamada eritroblastosis fetal, aparece más comúnmente cuando la madre y el feto expresan alelos diferentes del antígeno
Rhesus (Rh). Aunque en realidad hay cinco alelos del antígeno Rh, la expresión del alelo D desencadena la respuesta inmunitaria más fuerte; por ende,
los individuos que portan el alelo D del antígeno Rh se denominan Rh+.
Una mujer Rh− fecundada por un padre Rh+ está en peligro de presentar una respuesta al antígeno Rh, y rechazar un feto Rh+. Durante el embarazo, los
eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta llamada trofoblasto. Durante el primer
embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh− por lo general no queda expuesta a suficientes eritrocitos fetales como para activar las células B específicas
para Rh de ella. Aun así, en el momento del parto, la separación entre la placenta y la pared del útero permite que cantidades mayores de sangre fetal
del cordón umbilical entren a la circulación materna. Estos eritrocitos fetales estimulan células específicas para Rh para que monten una respuesta
inmunitaria, lo que da lugar a la producción de células plasmáticas y células B de memoria específicas para Rh en la madre. El anticuerpo IgM
secretado elimina los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero quedan células de memoria, una amenaza para cualquier embarazo
subsiguiente con un feto Rh+. Es importante que puesto que los anticuerpos IgM no cruzan la placenta, la IgM anti­antígenos Rh no es una amenaza
para el feto.
La activación de células de memoria secretoras de IgG en un embarazo subsiguiente da lugar a la formación de anticuerpos IgG anti­Rh que, de
cualquier modo, pueden cruzar la placenta y dañar los eritrocitos fetales (figura 15­11). Puede aparecer anemia leve a grave en el feto, a veces con
consecuencias mortales. Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede plantear una amenaza adicional al recién nacido porque la
bilirrubina liposoluble puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. Dado que la barrera hematoencefálica no se completa sino hasta
después del nacimiento, los lactantes de muy corta edad pueden sufrir daño cerebral mortal por bilirrubina. Afortunadamente, la bilirrubina es
desintegrada con rapidez con la exposición de la piel a luz ultravioleta (uv), y los bebés que muestran el aspecto ictérico revelador que significa
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concentración
alta de hipersensibilidades
bilirrubina en sangreese
tratan mediante
exposición a luz uv en la cuna (figura 15­12).
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FIGURA 15­11
La activación de células de memoria secretoras de IgG en un embarazo subsiguiente da lugar a la formación de anticuerpos IgG anti­Rh que, de
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cualquier modo, pueden cruzar la placenta y dañar los eritrocitos fetales (figura 15­11). Puede aparecer anemia leve a grave en el feto, a veces con
consecuencias mortales. Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede plantear una amenaza adicional al recién nacido porque la
bilirrubina liposoluble puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. Dado que la barrera hematoencefálica no se completa sino hasta
después del nacimiento, los lactantes de muy corta edad pueden sufrir daño cerebral mortal por bilirrubina. Afortunadamente, la bilirrubina es
desintegrada con rapidez con la exposición de la piel a luz ultravioleta (uv), y los bebés que muestran el aspecto ictérico revelador que significa
concentración alta de bilirrubina en sangre se tratan mediante exposición a luz uv en la cuna (figura 15­12).
FIGURA 15­11
Destrucción de eritrocitos Rh positivos durante eritroblastosis fetal del recién nacido. Cuando una madre Rh− porta un feto Rh+
(izquierda) sobreviene eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del recién nacido). El efecto del tratamiento con anticuerpos anti­Rh, o Rhogam, se
muestra a la derecha.
FIGURA 15­12
La luz ultravioleta se usa para tratar bilirrubinemia del recién nacido. [Stephanie Clarke/123RF]
La enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh en un segundo embarazo o en un embarazo posterior, puede evitarse
casi por completo al administrar anticuerpos contra el antígeno Rh a la madre a alrededor de las 28 semanas de embarazo y en el transcurso de 24 a 48
h después del primer parto. También se administran anticuerpos anti­Rh a embarazadas después de amniocentesis. Estos anticuerpos,
comercializados como Rhogam, se unen a cualquier eritrocito fetal que pueda haber entrado a la circulación de la madre, y facilitan su eliminación
antes de que puedan tener lugar activación de células B y producción resultante de células de memoria. En un embarazo subsiguiente con un feto Rh+,
una madre que ha sido tratada con Rhogam tiene pocas probabilidades de producir anticuerpos IgG anti­Rh; así, el feto está protegido contra el daño
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que ocurriría
cuando estos
anticuerpos cruzan
la placenta.
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La aparición de enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh puede detectarse al analizar suero materno a intervalos
durante el embarazo para buscar anticuerpos contra el antígeno Rh. Un aumento del título de estos anticuerpos conforme progresa el embarazo
La enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh en un segundo embarazo o en un embarazo posterior, puede evitarse
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casi por completo al administrar anticuerpos contra el antígeno Rh a la madre a alrededor de las 28 semanas de embarazo y en el transcurso
de 24 a 48
h después del primer parto. También se administran anticuerpos anti­Rh a embarazadas después de amniocentesis. Estos anticuerpos,
comercializados como Rhogam, se unen a cualquier eritrocito fetal que pueda haber entrado a la circulación de la madre, y facilitan su eliminación
antes de que puedan tener lugar activación de células B y producción resultante de células de memoria. En un embarazo subsiguiente con un feto Rh+,
una madre que ha sido tratada con Rhogam tiene pocas probabilidades de producir anticuerpos IgG anti­Rh; así, el feto está protegido contra el daño
que ocurriría cuando estos anticuerpos cruzan la placenta.
La aparición de enfermedad hemolítica del recién nacido causada por incompatibilidad Rh puede detectarse al analizar suero materno a intervalos
durante el embarazo para buscar anticuerpos contra el antígeno Rh. Un aumento del título de estos anticuerpos conforme progresa el embarazo
indica que la madre ha quedado expuesta a antígenos Rh y está produciendo cantidades crecientes de anticuerpo. El tratamiento depende de la
gravedad de la reacción. Para una reacción grave, puede administrarse al feto una exanguinotransfusión intrauterina para reemplazar eritrocitos Rh+
con células Rh−; estas transfusiones se administran cada 10 a 21 días en tanto no ocurre el parto. En casos menos graves, no se administra una
exanguinotransfusión sino hasta después del nacimiento, principalmente para eliminar bilirrubina; también se expone al lactante a cifras bajas de luz
uv para desintegrar la bilirrubina y evitar daño cerebral. La madre también puede tratarse durante el embarazo mediante plasmaféresis. En este
procedimiento, un aparato de separación de células se utiliza para separar la sangre de la madre en dos fracciones: células y plasma. El plasma que
contiene el anticuerpo anti­Rh es desechado y las células se vuelven a administrar a la madre en una solución de albúmina o de plasma fresco.
No obstante, la mayor parte de los casos (65%) de enfermedad hemolítica del recién nacido, se origina por incompatibilidad de grupo sanguíneo abo
entre la madre y el feto, y no son graves. Los fetos tipo A o B portados por madres tipo O presentan estas reacciones más comúnmente. Una madre tipo
O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos de grupo sanguíneo A o B por exposición a antígenos de grupo sanguíneo fetal A o B en
embarazos sucesivos. Por lo general, la anemia fetal que se produce por esta incompatibilidad es leve; la principal manifestación clínica es un
aumento leve de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del lactante a cifras bajas de luz uv a menudo basta para desintegrar la bilirrubina y evitar
daño cerebral. En casos graves, puede requerirse transfusión.
La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos
Ciertos antibióticos (p. ej., penicilina, cefalosporinas y estreptomicina), así como otros fármacos bien conocidos (entre ellos el ibuprofeno y el
naproxeno), pueden adsorberse de manera inespecífica a proteínas sobre membranas de eritrocitos, lo cual forma un complejo de fármaco­proteína.
En algunos pacientes, esos complejos de fármaco­proteína inducen la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos a continuación se unen al fármaco
adsorbido sobre eritrocitos, lo cual induce lisis mediada por complemento y, así, anemia progresiva. Cuando se suspende el fármaco, la anemia
hemolítica desaparece. La penicilina es notable por cuanto puede inducir los cuatro tipos de hipersensibilidad con manifestaciones clínicas diversas
(cuadro 15­4).
CUADRO 15­4
Reacciones de hipersensibilidad inducidas por penicilina
Tipo de reacción
Anticuerpos o linfocitos inducidos
Manifestaciones clínicas
I
IgE
Urticaria, anafilaxia sistémica
II
IgM, IgG
Anemia hemolítica
III
IgG
Enfermedad del suero, glomerulonefritis
IV
Células TH1
Dermatitis por contacto
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III)
La reacción de anticuerpo con antígeno genera inmunocomplejos. En general, estos complejos facilitan la eliminación de antígeno por células
fagocíticas y eritrocitos. Sin embargo, en algunos casos la presencia de grandes números y redes de inmunocomplejos puede llevar a reacciones de
hipersensibilidad tipo III que dañan tejido. La magnitud de la reacción depende del número y el tamaño de inmunocomplejos, su distribución dentro
del organismo, y la capacidad del sistema fagocítico para eliminar los complejos y, así, minimizar el daño de tejido. El depósito de estos complejos
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de componentes del complemento y neutrófilos hacia el sitio, con lesión tisular resultante.
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Los
inmunocomplejos
dañar
diversos
tejidos
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La formación de complejos de antígeno­anticuerpo ocurre como una parte normal de una respuesta inmunitaria adaptativa. Por lo general va seguida
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La reacción de anticuerpo con antígeno genera inmunocomplejos. En general, estos complejos facilitan la eliminación de antígeno por células
fagocíticas y eritrocitos. Sin embargo, en algunos casos la presencia de grandes números y redes de inmunocomplejos puede llevar a reacciones de
hipersensibilidad tipo III que dañan tejido. La magnitud de la reacción depende del número y el tamaño de inmunocomplejos, su distribución dentro
del organismo, y la capacidad del sistema fagocítico para eliminar los complejos y, así, minimizar el daño de tejido. El depósito de estos complejos
inicia una reacción que da lugar al reclutamiento de componentes del complemento y neutrófilos hacia el sitio, con lesión tisular resultante.
Los inmunocomplejos pueden dañar diversos tejidos
La formación de complejos de antígeno­anticuerpo ocurre como una parte normal de una respuesta inmunitaria adaptativa. Por lo general va seguida
por reconocimiento (mediado por receptor Fc) de los complejos por fagocitos, que los fagocitan y los destruyen, y/o por activación del complemento
que da lugar a la lisis de las células sobre las cuales se encuentran los inmunocomplejos. Empero, en ciertas circunstancias, los inmunocomplejos son
eliminados de manera ineficiente y pueden depositarse en los vasos sanguíneos o en tejidos, lo que prepara el terreno para una respuesta de
hipersensibilidad tipo III. Estas circunstancias son 1) la presencia de antígenos capaces de generar entramados de antígeno­anticuerpo en particular
extensos, 2) una afinidad intrínseca alta de antígenos por tejidos particulares, 3) la presencia de antígenos altamente cargados (que pueden afectar la
fagocitosis de inmunocomplejos) y 4) un sistema fagocítico alterado. Todas se han asociado con el inicio de una respuesta tipo III.
Los inmunocomplejos se unen a mastocitos, neutrófilos y macrófagos por medio de receptores Fc, lo cual desencadena la liberación de mediadores
vasoactivos y citocinas inflamatorias, que interactúan con el epitelio capilar e incrementan la permeabilidad de las paredes de vasos sanguíneos. Los
inmunocomplejos a continuación se mueven por las paredes capilares y hacia los tejidos, donde son depositados y establecen una respuesta
inflamatoria localizada. La fijación de complemento da lugar a la producción de las quimiocinas anafilatoxina C3a y C5a, que atraen más neutrófilos y
macrófagos que, a su vez, son más activados por inmunocomplejos que se unen a sus receptores Fc para secretar quimiocinas y citocinas,
prostaglandinas y proteasas proinflamatorias. Las proteasas digieren las proteínas de la membrana basal colágeno, elastina y cartílago. El daño de
tejido está mediado además por radicales libres de oxígeno liberados por los neutrófilos activados. Además, los inmunocomplejos interactúan con
plaquetas e inducen la formación de coágulos pequeños. El depósito de complejos en los tejidos puede dar lugar a síntomas como fiebre, urticaria
(exantemas), dolor articular, agrandamiento de ganglio linfático y proteína en la orina. La lesión inflamatoria resultante se denomina vasculitis si
ocurre en un vaso sanguíneo, glomerulonefritis si sucede en los riñones, o artritis si ocurre en articulaciones.
La hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos puede resolverse de manera espontánea
Si la enfermedad mediada por inmunocomplejos es inducida por un bolo grande único de antígeno que a continuación es eliminado gradualmente,
puede resolverse de manera espontánea. Por ejemplo, se observa recuperación espontánea cuando la glomerulonefritis se inicia después de una
infección estreptocócica. Los complejos de antígeno estreptocócico­anticuerpo se unen a la membrana basal de los riñones, y establecen una
respuesta tipo III, que se resuelve conforme se elimina la carga bacteriana. De modo similar, los pacientes que están recibiendo tratamiento mediante
inyecciones de anticuerpo pasivo pueden presentar respuestas inmunitarias al anticuerpo extraño, y generar inmunocomplejos grandes. Esto se
observó inicialmente durante el uso de anticuerpos equinos en el tratamiento de difteria a principios de la década de 1900­1909. Con inyecciones
repetidas de anticuerpos equinos, los pacientes presentaron un síndrome conocido como enfermedad del suero, que se resolvió tan pronto como se
suspendieron los anticuerpos. La enfermedad del suero es un ejemplo de una forma sistémica de enfermedad por inmunocomplejos, que dio lugar a
artritis, exantema cutáneo y fiebre.
Una manifestación más moderna del mismo problema ocurre en pacientes que reciben anticuerpos monoclonales terapéuticos derivados de ratón
diseñados para tratar cánceres previamente intratables. Después de varios tratamientos de ese tipo, algunos pacientes generan sus propios
anticuerpos contra los anticuerpos monoclonales extraños, y presentan síntomas tipo enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los
anticuerpos murinos causó una reacción tipo III generalizada, y en muchos casos los anticuerpos terapéuticos en realidad fueron eliminados antes de
que pudieran llegar a su blanco patogénico. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales son sometidos a procedimientos de
ingeniería genética para eliminar casi todos los epítopos extraños (son humanizados).
Los autoantígenos pueden estar involucrados en reacciones mediadas por inmunocomplejos
Si el antígeno en el inmunocomplejo es un autoantígeno, no puede ser eliminado, y las reacciones de hipersensibilidad tipo III no pueden resolverse
con facilidad. En esas situaciones, aparecen respuestas tipo III crónicas. Por ejemplo, en el lupus eritematoso sistémico, respuestas de anticuerpos
persistentes a autoantígenos son una característica que identifica la enfermedad, y los complejos son depositados en las articulaciones, los riñones y
la piel de los pacientes. El cuadro 15­5 presenta ejemplos de enfermedades que se producen por reacciones de hipersensibilidad tipo III.
CUADRO 15­5
Ejemplos de enfermedades originadas por reacciones de hipersensibilidad tipo III
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Capítulo
15: Alergia, autoinmunitarias
hipersensibilidades e inflamación crónica,
Enfermedades
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Lupus eritematoso sistémico
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Si el antígeno en el inmunocomplejo es un autoantígeno, no puede ser eliminado, y las reacciones de hipersensibilidad tipo III no puedenAccess
resolverse
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con facilidad. En esas situaciones, aparecen respuestas tipo III crónicas. Por ejemplo, en el lupus eritematoso sistémico, respuestas de anticuerpos
persistentes a autoantígenos son una característica que identifica la enfermedad, y los complejos son depositados en las articulaciones, los riñones y
la piel de los pacientes. El cuadro 15­5 presenta ejemplos de enfermedades que se producen por reacciones de hipersensibilidad tipo III.
CUADRO 15­5
Ejemplos de enfermedades originadas por reacciones de hipersensibilidad tipo III
Enfermedades autoinmunitarias
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide
Esclerosis múltiple
Reacciones farmacológicas
Alergias a penicilina y sulfonamidas
Enfermedades infecciosas
Glomerulonefritis posestreptocócica
Meningitis
Hepatitis
Mononucleosis
Paludismo
Tripanosomiasis
Las reacciones de Arthus son reacciones de hipersensibilidad tipo III localizadas
Un ejemplo de reacción de hipersensibilidad tipo III se ha usado extensamente como un recurso experimental. Si en un animal o en un humano se
inyecta por vía intradérmica un antígeno contra el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o recientemente se han introducido
mediante inyecciones por vía intravenosa), el antígeno se difunde hacia las paredes de vasos sanguíneos locales e inmunocomplejos grandes se
precipitan cerca del sitio de inyección. Esto inicia una reacción inflamatoria que alcanza un máximo alrededor de 4 a 10 h después de la inyección y se
conoce como una reacción de Arthus. La inflamación en el sitio de una reacción de Arthus se caracteriza por tumefacción y sangrado localizado,
seguidos por depósito de fibrina (figura 15­13).
FIGURA 15­13
Una reacción de Arthus. Fotografía que muestra una reacción de Arthus en el muslo de una mujer de 72 años de edad, esto ocurrió en el sitio de
inyección de un fármaco quimioterápico, 3 a 4 h después de que la paciente recibió una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta
respuesta se acompañó de fiebre y molestias importantes. [Tomado de P. Boura et al., 2006, Eosinophilic cellulitis (Wells’ syndrome) as a cutaneous
reaction to the administration of adalimumab, Annals of the Rheumatic Diseases 65:839­840. doi:10.1136/ard.2005.044685.]
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Una reacción de Arthus. Fotografía que muestra una reacción de Arthus en el muslo de una mujer de 72 años de edad, esto ocurrió en Access
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inyección de un fármaco quimioterápico, 3 a 4 h después de que la paciente recibió una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta
respuesta se acompañó de fiebre y molestias importantes. [Tomado de P. Boura et al., 2006, Eosinophilic cellulitis (Wells’ syndrome) as a cutaneous
reaction to the administration of adalimumab, Annals of the Rheumatic Diseases 65:839­840. doi:10.1136/ard.2005.044685.]
Un individuo sensible puede reaccionar a una picadura o mordedura de insecto con una reacción tipo I localizada rápida, que puede ir seguida,
alrededor de 4 a 10 h más tarde, por la aparición de una reacción de Arthus típica, caracterizada por eritema y edema pronunciados. Las reacciones
tipo Arthus intrapulmonares inducidas por esporas bacterianas, hongos o proteínas fecales secas también pueden causar neumonitis o alveolitos;
estas reacciones se conocen con diversos nombres comunes que reflejan la fuente del antígeno. Por ejemplo, el pulmón de granjero aparece después
de inhalación de actinomicetos a partir de heno mohoso y la enfermedad del criador de palomas se produce por inhalación de una proteína sérica en
el polvo derivada de heces de paloma secas.
Hipersensibilidad de tipo retardado (tipo iv) (dth)
La hipersensibilidad tipo iv, comúnmente denominada hipersensibilidad de tipo retardado (delayed) (dth), es la única categoría de hipersensibilidad
que está puramente mediada por células más que mediada por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que individuos infectados por
Mycobacterium tuberculosis presentaron una respuesta inflamatoria localizada cuando se les inyectó por vía intradérmica (en la piel) un infiltrado
derivado de un cultivo de micobacterias. Por ende, denominó a esta reacción cutánea localizada reacción de tuberculina. Más tarde, conforme quedó
de manifiesto que varios otros antígenos podían inducir esta respuesta celular (cuadro 15­6), se cambió su nombre a hipersensibilidad de tipo
retardado, o tipo iv. Los datos característicos de una reacción tipo iv son su inicio por células T (en contraposición con inicio por anticuerpos), el
retraso requerido para que se desarrolle la reacción, y el reclutamiento de macrófagos (en contraposición con neutrófilos o eosinófilos) como el
componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de inflamación.
CUADRO 15­6
Agentes patógenos intracelulares y antígenos por contacto que inducen hipersensibilidad de tipo tardío (tipo i v)
Bacterias intracelulares
Virus intracelulares
Mycobacterium tuberculosis
Virus del herpes simple
Mycobacterium leprae
Variola (viruela)
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Brucella abortus
Virus del sarampión
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Listeria monocytogenes
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de manifiesto que varios otros antígenos podían inducir esta respuesta celular (cuadro 15­6), se cambió su nombre a hipersensibilidad deAccess
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retardado, o tipo iv. Los datos característicos de una reacción tipo iv son su inicio por células T (en contraposición con inicio por anticuerpos), el
retraso requerido para que se desarrolle la reacción, y el reclutamiento de macrófagos (en contraposición con neutrófilos o eosinófilos) como el
componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de inflamación.
CUADRO 15­6
Agentes patógenos intracelulares y antígenos por contacto que inducen hipersensibilidad de tipo tardío (tipo i v)
Bacterias intracelulares
Virus intracelulares
Mycobacterium tuberculosis
Virus del herpes simple
Mycobacterium leprae
Variola (viruela)
Brucella abortus
Virus del sarampión
Listeria monocytogenes
Hongos intracelulares
Antígenos por contacto
Pneumocystis carinii
Picrilcloruro
Candida albicans
Tintes para el cabello
Histoplasma capsulatum
Sales de níquel
Cryptococcus neoformans
Hiedra venenosa
Roble venenoso
Parásitos intracelulares
Leishmania sp.
La hipersensibilidad tipo iv más común es la dermatitis por contacto que ocurre después de exposición a especies de Toxicodendron, que incluyen
hiedra venenosa, roble venenoso y zumaque venenoso; se trata de un importante problema de salud pública. Alrededor de 50 a 70% de la población
adulta estadounidense es clínicamente sensible a la exposición a Toxicodendron; sólo 10 a 15% de la población es tolerante. Algunas respuestas
pueden ser graves y requerir hospitalización.
El inicio de una respuesta de dth tipo iv comprende sensibilización por antígeno
Una respuesta de dth empieza con una sensibilización inicial por antígeno, seguida por un periodo de al menos una a dos semanas durante el cual
células T específicas para antígeno son activadas, y expandidas clonalmente (figura 15­14a). Diversas células presentadoras de antígeno (apc) están
involucradas en la inducción de una respuesta de dth, entre ellas células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis) y
macrófagos. Estas células captan antígeno que entra a través de la piel y lo transportan a ganglios linfáticos regionales, donde las células T son
activadas. En algunas especies, incluso el humano, las células endoteliales vasculares expresan moléculas de mhc clase II, y pueden funcionar también
como apc en el desarrollo de la respuesta de dth. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta de dth
tradicional son CD4+, principalmente de los subtipos TH1. Con todo, estudios recientes indican que las células TH17, TH2 y CD8+ también pueden estar
implicadas.
FIGURA 15­14
La respuesta de dth. a) En la fase de sensibilización después del contacto inicial con antígeno (p. ej., péptidos derivados de bacterias intracelulares),
células TH proliferan y se diferencian hacia células TH1. Las citocinas secretadas por estas células T se indican mediante los círculos negros. b) Durante
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y otras células
no específicas,
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Los macrófagos activados son más eficaces para
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presentar antígeno, lo que perpetúa la respuesta de dth, y funcionan como las células efectoras primarias en esta reacción. Ahora se cree que otros
subgrupos de células T auxiliares participan en la dth (TH2 y TH17), y las células T CD8+ también contribuyen.
implicadas.
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FIGURA 15­14
La respuesta de dth. a) En la fase de sensibilización después del contacto inicial con antígeno (p. ej., péptidos derivados de bacterias intracelulares),
células TH proliferan y se diferencian hacia células TH1. Las citocinas secretadas por estas células T se indican mediante los círculos negros. b) Durante
la fase efectora después de exposición subsiguiente de células TH sensibilizadas a antígeno, células TH1 secretan diversas citocinas y quimiocinas;
dichos factores atraen macrófagos y otras células inflamatorias no específicas, y los activan. Los macrófagos activados son más eficaces para
presentar antígeno, lo que perpetúa la respuesta de dth, y funcionan como las células efectoras primarias en esta reacción. Ahora se cree que otros
subgrupos de células T auxiliares participan en la dth (TH2 y TH17), y las células T CD8+ también contribuyen.
La fase efectora de una respuesta de dth clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno
sensibilizante
Una segunda exposición al antígeno sensibilizante induce la fase efectora de la respuesta de dth (figura 15­14b). Durante la fase efectora, las células T
son estimuladas
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entre ellas interferón­γ (IFN­γ) y linfotoxina­α (TNF­β), que reclutan macrófagos y otras células
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crónica,
inflamatorias, y los activan. En circunstancias normales, una
respuesta de dth no queda de manifiesto sino hasta un promedio de 24 h después
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segundo contacto con el antígeno, y por lo general alcanza un máximo 48 a 72 h después de este estímulo. El inicio retrasado de esta respuesta refleja
el tiempo que se requiere para que las citocinas induzcan flujos de entrada localizados de macrófagos, y su activación. Una vez que empieza una
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La fase efectora de una respuesta de dth clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno
sensibilizante
Una segunda exposición al antígeno sensibilizante induce la fase efectora de la respuesta de dth (figura 15­14b). Durante la fase efectora, las células T
son estimuladas para que secreten diversas citocinas, entre ellas interferón­γ (IFN­γ) y linfotoxina­α (TNF­β), que reclutan macrófagos y otras células
inflamatorias, y los activan. En circunstancias normales, una respuesta de dth no queda de manifiesto sino hasta un promedio de 24 h después del
segundo contacto con el antígeno, y por lo general alcanza un máximo 48 a 72 h después de este estímulo. El inicio retrasado de esta respuesta refleja
el tiempo que se requiere para que las citocinas induzcan flujos de entrada localizados de macrófagos, y su activación. Una vez que empieza una
respuesta de dth, se pone en marcha una compleja interacción de células y mediadores inespecíficos que puede dar lugar a amplificación extensa de la
respuesta. Hacia el momento en que la respuesta de dth está desarrollada por completo, sólo alrededor de 5% de las células participantes son células
TH1 específicas para antígeno; el resto son macrófagos y otras células de la inmunidad innata.
Las células TH1 son iniciadoras importantes de dth, pero las células efectoras principales de la respuesta de dth son macrófagos activados. Las citocinas
elaboradas por células T auxiliares, entre ellas IFN­γ y linfotoxina­α, inducen a monocitos sanguíneos para que se adhieran a células endoteliales
vasculares, migren desde la sangre hacia los tejidos circundantes y se diferencien hacia macrófagos activados. Los macrófagos activados muestran
fagocitosis aumentada y un incremento de la capacidad para matar microorganismos (capítulo 2). Producen citocinas, entre ellas TNF­α e IL­1β, que
reclutan más monocitos y neutrófilos, y aumentan la actividad de células TH1, lo cual amplifica la respuesta.
La actividad fagocítica aumentada y la acumulación de enzimas líticas provenientes de macrófagos en el área de infección llevan a destrucción
inespecífica de células y, así, de cualesquier agentes patógenos intracelulares, como micobacterias. Por lo general, cualesquier patógenos
presentados son eliminados con rapidez, con poco daño tisular. Aun así, en algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina fácilmente, puede
desarrollarse una respuesta de dth prolongada, que se hace destructiva para el huésped, al causar una reacción granulomatosa visible. Los
granulomas se desarrollan cuando la activación continua de macrófagos los induce a adherirse estrechamente uno a otro. En estas condiciones, los
macrófagos adoptan una forma epitelioide, y a veces se fusionan para formar células gigantes multinucleadas (figura 15­15a). Estas células gigantes
desplazan las células tisulares normales; forman nódulos palpables, y liberan concentraciones altas de enzimas líticas, que destruyen tejido
circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar vasos sanguíneos y llevar a necrosis tisular extensa.
FIGURA 15­15
Una respuesta de dth prolongada puede llevar a formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas a
partir de macrófagos activados en un granuloma pueden causar daño tisular extenso. b) Corte teñido de un granuloma asociado con tuberculosis.
[Biophoto Associates/Getty Images]
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Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
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Una respuesta de dth prolongada puede llevar a formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas a
partir de macrófagos activados en un granuloma pueden causar daño tisular extenso. b) Corte teñido de un granuloma asociado con tuberculosis.
[Biophoto Associates/Getty Images]
La respuesta a M. tuberculosis ilustra la naturaleza de doble filo de la respuesta de dth. La inmunidad a esta bacteria intracelular involucra una
respuesta de dth en la cual macrófagos activados aíslan con una pared el organismo en el pulmón, y lo contienen dentro de una lesión tipo granuloma
llamada tubércu­lo (figura 15­15b). De cualquier modo, a menudo, la liberación de enzimas líticas concentradas a partir de macrófagos activados
dentro de los tubérculos daña el tejido pulmonar mismo que la respuesta inmunitaria pretende preservar.
La reacción de dth puede detectarse mediante una prueba cutánea
La presencia de una reacción de dth puede medirse experimentalmente al inyectar antígeno por vía intradérmica en un animal y observar si días más
tarde se desarrolla una lesión cutánea característica en el sitio de inyección. Una reacción positiva a una prueba cutánea indica que el individuo tiene
una población de células TH1 sensibilizadas específicas para el antígeno que se está probando. Por ejemplo, para determinar si un individuo ha
quedado expuesto a M. tuberculosis, se inyecta por vía intradérmica ppd, una proteína derivada de la pared celular de esta micobacteria. La aparición
de una lesión roja, un poco elevada y firme en el sitio de inyección 48 a 72 h más tarde indica exposición previa. Sin embargo, note que una prueba con
resultados positivos no permite concluir si la exposición se debió a una forma patógena de M. tuberculosis, o a un antígeno de vacuna, que se usa en
algunas partes del mundo.
La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad tipo iv
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común de la hipersensibilidad tipo iv. La forma más simple de dermatitis por contacto ocurre cuando
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un compuesto químico reactivo se une a proteínas de la piel,
y estas proteínas modificadas son presentadas a células T en el contexto de los antígenos
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de mhc apropiados. La sustancia química reactiva puede ser un fármaco, un componente de un cosmético o de un tinte para el cabello, una sustancia
química industrial, como formaldehído o trementina, un hapteno artificial como fluoro­dinitrobenzeno, un ion metálico como el níquel, o el alergeno
de una lesión roja, un poco elevada y firme en el sitio de inyección 48 a 72 h más tarde indica exposición previa. Sin embargo, note que una prueba con
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resultados positivos no permite concluir si la exposición se debió a una forma patógena de M. tuberculosis, o a un antígeno de vacuna, que
se usa
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algunas partes del mundo.
La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad tipo iv
La dermatitis por contacto es una manifestación común de la hipersensibilidad tipo iv. La forma más simple de dermatitis por contacto ocurre cuando
un compuesto químico reactivo se une a proteínas de la piel, y estas proteínas modificadas son presentadas a células T en el contexto de los antígenos
de mhc apropiados. La sustancia química reactiva puede ser un fármaco, un componente de un cosmético o de un tinte para el cabello, una sustancia
química industrial, como formaldehído o trementina, un hapteno artificial como fluoro­dinitrobenzeno, un ion metálico como el níquel, o el alergeno
activo de la hiedra venenosa.
No obstante, a veces el antígeno es presentado a células T por medio de una ruta menos familiar. Algunas sustancias químicas son metabolizadas
primero por el cuerpo para formar un metabolito reactivo que, a su vez, se une a proteínas presentadas por el mhc. Algunos investigadores proponen
que otras moléculas tienen la capacidad para unirse directamente al receptor de célula T, y estimular de manera directa una célula T efectora o de
memoria. Estas ideas son nuevas y aún se están evaluando. Empero, lo que parece claro es que muchas moléculas y fármacos pequeños pueden
fijarse a proteínas de la superficie celular de células T, así como de apc, y dar lugar a las reacciones de hipersensibilidad características de la dermatitis
por contacto.
La respuesta de dth clásica a antígenos de Mycobacterium antes descrita está mediada por células T CD4+, TH1. Con todo, ahora se sabe que las
reacciones de hipersensibilidad de células T dirigidas hacia otros antígenos están mediadas por diversos subtipos de células T y citocinas. Por
ejemplo, la dermatitis grave asociada con algunas hipersensibilidades tipo iv a fármacos, es causada por células T CD8+ y por células nk. Dichas células
citotóxicas inducen muerte de queratinocitos y desprendimiento de la piel o de la mucosa. Las enfermedades en las cuales este mecanismo es activo
son eritema multiforme, síndrome de Stevens­Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica; pueden ser mortales. El alergeno en estos casos puede estar
asociado con fármacos tan comunes como el medicamento antiinflamatorio no esteroideo ibuprofeno. La incidencia de ese tipo de complicaciones es
más alta en varones que en mujeres, y por lo general ocurre en adultos jóvenes.
En la actualidad, la mejor manera de evitar una respuesta de dth es evitar el agente causal. Una vez que se ha desarrollado hipersensibilidad, pueden
usarse corticosteroides por vía tópica u oral para suprimir la respuesta inmunitaria destructiva.
Inflamación crónica
Independientemente de si una respuesta inmunitaria es activada de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmunitaria a gran escala hace
que el individuo se sienta mal, en su mayor parte debido a la actividad de mediadores inflamatorios liberados por las células de la inmunidad innata.
Las molestias casi siempre disminuyen cuando se elimina el fenómeno adverso (antígeno, alergeno o toxina). Aun así, en algunas circunstancias,
persiste un estímulo inflamatorio, lo cual genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos, que se ha asociado de manera más
directa con diabetes tipo 2. Estudios recientes también suscitan una posibilidad de que la inflamación crónica exacerbe enfermedad cardiaca,
enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer y cáncer (figura 15­16).
FIGURA 15­16
Causas y consecuencias de la inflamación crónica. La inflamación crónica tiene causas infecciosas y no infecciosas, entre ellas obesidad. Las
afecciones inflamatorias crónicas, independientemente de la causa, tienen consecuencias sistémicas comunes, algunas de las cuales se relacionan
con los efectos de mediadores inflamatorios sobre el metabolismo (diabetes tipo 2) y otras se relacionan con los efectos de mediadores inflamatorios
sobre la organización tisular y la proliferación celular (p. ej., cáncer). Otros trastornos también se han asociado con inflamación crónica, aunque los
mecanismos detrás de la asociación quizá sean indirectos y aún están bajo estudio.
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afecciones inflamatorias crónicas, independientemente de la causa, tienen consecuencias sistémicas comunes, algunas de las cuales se relacionan
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con los efectos de mediadores inflamatorios sobre el metabolismo (diabetes tipo 2) y otras se relacionan con los efectos de mediadores inflamatorios
sobre la organización tisular y la proliferación celular (p. ej., cáncer). Otros trastornos también se han asociado con inflamación crónica, aunque los
mecanismos detrás de la asociación quizá sean indirectos y aún están bajo estudio.
Las infecciones pueden causar inflamación crónica
Las enfermedades inflamatorias crónicas tienen diversas causas, algunas de las cuales aún se están identificando (figura 15­16). Algunas son el
resultado de infecciones que persisten porque el agente patógeno tiene acceso continuo al organismo. Por ejemplo, la enfermedad de las encías y las
heridas no cicatrizadas hacen a un organismo vulnerable a invasión por microbios, y estimulación inmunitaria, continuas. Los agentes patógenos
intestinales también pueden contribuir. Si bien las bacterias comensales desempeñan un papel importante en la reducción de la reacción a microbios
que se ingieren, este mecanismo protector puede fallar, y microbios intestinales pueden contribuir a un estado inflamatorio crónico.
Algunas enfermedades inflamatorias crónicas se originan por agentes patógenos que evaden el sistema inmunitario y permanecen activos en el
organismo, lo cual incentiva reacciones inflamatorias de bajo nivel continuas. Los hongos y las micobacterias son dos ejemplos de agentes patógenos
que no siempre son eliminados de manera exitosa y tienen la capacidad para estimular continuamente células inmunitarias que liberan moléculas y
citocinas inflamatorias.
Hay causas no infecciosas de inflamación crónica
Despierta interés que los agentes patógenos no son las únicas causas de inflamación crónica. El daño físico de tejido también libera moléculas
(patrones moleculares asociados con daño, o damp) que inducen la secreción de citocinas inflamatorias. Si el daño de tejido no se resuelve debido a
interferencia mecánica continua, por ejemplo, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los trastornos autoinmunitarios, la aterosclerosis y la
enfermedad del corazón, cada uno de los cuales da lugar a daño tisular que estimula respuestas inmunitarias, son otros ejemplos de trastornos que
pueden causar inflamación crónica. De cualquier modo, la comunidad biomédica quedó sorprendida al descubrir que una de las causas no
infecciosas más comunes de inflamación crónica en la actualidad es la obesidad, una afección que al principio no sugirió una relación con
inflamación.
La obesidad se asocia con inflamación crónica
La obesidad desde hace mucho tiempo se ha asociado con un conjunto de trastornos metabólicos y sistémicos, incluso diabetes tipo 2. Aún se están
investigando los mecanismos biológicos de los cuales dependen estas asociaciones; sin embargo, investigación reciente sugiere que muchos de los
efectos sistémicos de la obesidad están mediados por inflamación.
¿Qué tiene que ver la grasa con la inflamación? Resulta ser que el sistema inmunitario no es la única fuente de citocinas inflamatorias. Los adipocitos
viscerales, células adiposas que rodean órganos (en contraposición con los adipocitos subcutáneos, que están situados bajo la piel), son células con
capacidad de respuesta, muy activas. No sólo generan hormonas que regulan el metabolismo, como la leptina, sino que también secretan diversos
mediadores proinflamatorios, entre ellos TNF­α e IL­6.
¿Qué desencadena esta liberación? Algunos estudios sugieren que las respuestas de estrés intracelular asociadas con acumulación de lípidos excesiva
inducen señales que aumentan la producción de citocinas y mediadores inflamatorios. Quizá también están implicados los ácidos grasos libres (una
consecuencia
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parecer tienen la capacidad para unirse a receptores tipo Toll sobre adipocitos, lo cual inicia una cascada
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células de
la inmunidad innata que reconocen agente patógeno.
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inflamación
crónica,
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La obesidad ahora se reconoce como una causa importante —si no es que la principal— de inflamación crónica que tiene consecuencias graves (véase
más adelante). Despierta interés que alrededor de 6% de los individuos que son considerados obesos con base en el peso no generan citocinas
capacidad de respuesta, muy activas. No sólo generan hormonas que regulan el metabolismo, como la leptina, sino que también secretanAccess
diversos
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mediadores proinflamatorios, entre ellos TNF­α e IL­6.
¿Qué desencadena esta liberación? Algunos estudios sugieren que las respuestas de estrés intracelular asociadas con acumulación de lípidos excesiva
inducen señales que aumentan la producción de citocinas y mediadores inflamatorios. Quizá también están implicados los ácidos grasos libres (una
consecuencia común de la obesidad) pues al parecer tienen la capacidad para unirse a receptores tipo Toll sobre adipocitos, lo cual inicia una cascada
de señalización análoga a la experimentada por células de la inmunidad innata que reconocen agente patógeno.
La obesidad ahora se reconoce como una causa importante —si no es que la principal— de inflamación crónica que tiene consecuencias graves (véase
más adelante). Despierta interés que alrededor de 6% de los individuos que son considerados obesos con base en el peso no generan citocinas
inflamatorias y muestran pocos signos de disfunción metabólica. La base para la capacidad de estos individuos para tolerar grasa excesiva es un área
de investigación activa.
La inflamación crónica puede causar enfermedad sistémica
Las consecuencias específicas de la inflamación crónica varían con el tejido de origen, así como con el sexo, la edad y el estado de salud del individuo.
No obstante, dado que todas las personas que sufren inflamación crónica muestran circulación aumentada de mediadores inflamatorios, incluso el
trío de citocinas proinflamatorias clásico (IL­1, IL­6 y TNF­α), no sorprende que muchos sufran trastornos sistémicos similares (figura 15­16).
Inflamación crónica y resistencia a la insulina
La diabetes tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes se produce por una falla de la señalización de
insulina, una falla que conduce a disfunción metabólica general. La diabetes tipo 1 (capítulo 16) se origina por la destrucción, mediada por
autoinmunidad, de las células de los islotes pancreáticos que sintetizan insulina. Empero, la diabetes tipo 2 es causada por un fracaso de las células
para mostrar respuesta a la insulina, estado conocido como resistencia a la insulina. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina?
Las citocinas inflamatorias, en particular TNF­α e IL­6, inducen cascadas de emisión de señales que inhiben la capacidad del receptor de insulina para
funcionar. Esa interferencia se debe en gran parte a la capacidad de las citocinas para activar jnk, una mapk que a menudo se asocia con respuestas de
estrés e inflamatorias. La jnk puede fosforilar y desactivar IRS­1, un mediador torrente abajo clave de la señalización de receptor de insulina.
Esta observación también ayuda a explicar la asociación reconocida desde hace mucho tiempo entre obesidad y diabetes tipo 2 (síndrome
metabólico). Citocinas inflamatorias liberadas por adipocitos viscerales en respuesta a exceso de lípido inducen señales que inhiben la señalización
de insulina, lo cual da pie a resistencia a la insulina, una causa primaria de diabetes tipo 2. Esta perspectiva es apoyada de manera directa por estudios
en modelos en ratones, en los cuales la obesidad se desacopló de inflamación. Ratones naturales alimentados con una dieta alta en grasa se hicieron
obesos y presentaron diabetes tipo 2. Los ratones que carecían de jnk también se hicieron obesos con la misma dieta, pero no presentaron diabetes.
(Véase en el recuadro 15­3, Enfoque clínico, una exposición más completa de la asociación entre obesidad, inflamación y diabetes.)
RECUADRO 15­3
ENFOQUE CLÍNICO: Diabetes tipo 2, obesidad e inflamación
En fecha tan reciente como la década de 1960­1969, los científicos y médicos que buscaran información sobre diabetes tipo 2, obesidad o
inflamación consultarían capítulos separados de libros de fisiología o de patología. La obesidad se consideraba un problema de manejo
nutricional, o de recursos nutricionales, inadecuados; psicología o (en el caso de trastornos hormonales raros) endocrinología. Se sabía que la
diabetes tipo 2 depende de la incapacidad para usar insulina con eficacia, lo cual da lugar a concentración alta de glucosa en sangre (hiperglucemia)
y, por ende, se consideraba sólo como perteneciente a la esfera de los endocrinólogos. Durante cerca de 1 000 años se había entendido que la
inflamación es un resultado de actividad del sistema inmunitario. Con todo, investigación efectuada durante las últimas décadas ha dado lugar a un
cambio notorio en el pensamiento respecto a la centralidad de las respuestas inflamatorias en muchas enfermedades de humanos, incluso la
diabetes tipo 2. Además, el conocimiento acerca de cómo funcionan mediadores inflamatorios y las células a partir de las cuales son liberados ha
ayudado a entender los enlaces entre obesidad y diabetes tipo 2. Aquí se exploran las vías biológicas que se intersecan, que conectan la obesidad, la
inflamación y la diabetes tipo 2.
En la actualidad la obesidad y la diabetes tipo 2 representan un problema de salud pública de enormes proporciones en Estados Unidos. Hacia el
verano de 2011, 33.8% de los adultos estadounidenses era obeso (definido como tener un índice de masa corporal (body) [bmi] de 30 o más), y las
tasas de obesidad durante la niñez están aumentando rápidamente; 17% de los niños y adolescentes de dos a 19 años de edad cae dentro de esta
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categoría. El problema tampoco se restringe a Estados Unidos, la Organización Mundial de la Salud informa que 300 millones de adultos son
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obesos,
y se reporta
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¿por qué debe ser esto un problema y qué tiene que ver con
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la inmunología?
ayudado a entender los enlaces entre obesidad y diabetes tipo 2. Aquí se exploran las vías biológicas que se intersecan, que conectan la obesidad, la
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inflamación y la diabetes tipo 2.
En la actualidad la obesidad y la diabetes tipo 2 representan un problema de salud pública de enormes proporciones en Estados Unidos. Hacia el
verano de 2011, 33.8% de los adultos estadounidenses era obeso (definido como tener un índice de masa corporal (body) [bmi] de 30 o más), y las
tasas de obesidad durante la niñez están aumentando rápidamente; 17% de los niños y adolescentes de dos a 19 años de edad cae dentro de esta
categoría. El problema tampoco se restringe a Estados Unidos, la Organización Mundial de la Salud informa que 300 millones de adultos son
obesos, y se reporta que a nivel mundial hasta 1 000 millones tiene sobrepeso. Aun así, ¿por qué debe ser esto un problema y qué tiene que ver con
la inmunología?
En la diabetes tipo 1, las células β productoras de insulina de los islotes de Langerhans quedan sujetas a ataque autoinmunitario y son destruidas.
De cualquier modo, en la diabetes tipo 2 los pacientes experimentan un estado de resistencia a la insulina, en el cual el organismo aún sintetiza
insulina, pero las respuestas a la misma están reducidas, y la cantidad de insulina en la circulación es incapaz de desempeñar su trabajo de
impulsar el azúcar de la dieta hacia afuera del torrente sanguíneo, y hacia las células que la esperan.
La primera indicación de que la diabetes tipo 2 puede producirse por señales inflamatorias, o al menos exacerbarse por las mismas, surgió hace
casi un siglo, cuando se descubrió que los pacientes que estuvieron recibiendo salicilato (aspirina) para enfermedades inflamatorias mostraron un
incremento de la sensibilidad a la insulina. Estudios publicados durante los primeros años del siglo xxi demostraron que los pacientes que sufren
diversas enfermedades infecciosas, entre ellas hepatitis C e infección por hiv, así como aquellos con enfermedades autoinmunitarias, como artritis
reumatoide, desplegaron resistencia a la insulina. Estas enfermedades comparten la característica de inducir una respuesta inflamatoria activa. En
cada caso, la resistencia a la insulina disminuyó con el tratamiento con fármacos antiinflamatorios.
¿Qué se sabe acerca del mecanismo mediante el cual la inflamación da lugar a resistencia a la insulina? La insulina emite señales a una célula para
que importe glucosa al unirse a un receptor de superficie celular que es un miembro de la familia del receptor de tirosina cinasa (kinase) (rtk).
Cuando la insulina se une al receptor sobre la superficie externa de la célula, se transmite una señal hacia la parte intracelular del receptor, lo cual
activa la actividad de tirosina cinasa intrínseca del receptor (capítulo 3). Las dos mitades del receptor dimérico unido a insulina se fosforilan una a
otra sobre residuos de tirosina y estos residuos a continuación actúan como sitios de acoplamiento para otras proteínas en la cascada de
señalización. Un grupo de seis proteínas denominadas proteínas sustrato de receptor de insulina (irs) figuran entre los sustratos tempranos, de
importancia esencial, del receptor de insulina, y se unen a él por medio de sus dominios de unión a fosfotirosina. Las proteínas irs a continuación
son fosforiladas por los rtk, y después actúan como moléculas adaptadoras para transmitir la señal de insulina a moléculas torrente abajo, como las
cinasas PI3 cinasa y Fyn, y las proteínas de acoplamiento Grb2 y SHP2. No obstante, si las proteínas irs son fosforiladas en residuos serina por isr
serina/treonina cinasas, su capacidad de señalización es inhibida (figura 1).
Las citocinas inflamatorias, como IL­6, IL­1β y TNF­α, se unen a receptores de superficie celular y emiten señales para la activación de cinasas,
incluso jnk, que fosforilan ISR­1 sobre residuos de serina, lo cual inhibe su actividad. Así, las citocinas inflamatorias actúan para inhibir la señal de la
insulina, lo que lleva a resistencia a la insulina; sin embargo, ¿cuál es la fuente de las citocinas inflamatorias excesivas liberadas en individuos con
diabetes tipo 2?
Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen ser obesos (aunque no siempre lo son); así, los investigadores empezaron a explorar las relaciones entre
obesidad y la generación de citocinas inflamatorias. Se encontró que ratones alimentados con dietas altas en grasa, o aquellos con una
predisposición genética a obesidad, presentan aumento crónico de las cifras de mediadores inflamatorios, como TNF­α, IL­1β e IL­6, y
concentraciones locales aumentadas de quimiocinas, como CCL2, que llevan células inmunitarias, en particular macrófagos, hacia tejido adiposo.
Por ende, los investigadores propusieron la hipótesis de que los nutrientes mismos podrían estar activando vías de señalización que llevan a la
liberación de estos mediadores. Empero, ¿con cuáles receptores están interactuando los nutrientes?
Un indicio ha provenido de ratones genéticamente modificados. Animales en los cuales se ha eliminado el gen que codifica para el receptor TLR4
están protegidos contra la resistencia a la insulina producida por consumir una dieta alta en grasa. Esto sugiere que los receptores Toll quizá estén
reconociendo los nutrientes excesivos e iniciando la respuesta inflamatoria. De hecho, se ha mostrado que tanto TLR4 como TLR2 muestran
capacidad de respuesta a cifras altas de ácidos grasos libres. Una segunda observación que implica al receptor TLR4 en la detección de un ambiente
rico en nutrientes es que en ratones se observa incremento del lipopolisacárido (lps) sérico después de alimentación. Quizá la permeabilidad
intestinal está aumentada inmediatamente después de alimentación, lo cual permite la introducción de moléculas inflamatorias como lps
directamente a la circulación. En un animal que recibió una dieta normal, esta inflamación es breve. Con todo, es posible que en animales que viven
en el ambiente rico en nutrientes característico de la obesidad, la permeabilidad intestinal permanezca relativamente alta tiempo después de que
se completa una alimentación y, así, el animal tiene exposición crónica a cifras bajas de señales inflamatorias.
Si los receptores Toll están emitiendo señales para la liberación de citocinas inflamatorias, ¿cuál es la naturaleza de la célula que porta estos
receptores Toll?
En un número
estudios se ha demostrado la presencia de macrófagos y mastocitos en el tejido adiposo (graso), lo
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crónica,
que sugiere
que estos
dos tipos de célulasese
encargan al
menos en parte de la detección de nutrientes excesivos y el desarrollo de señales
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inflamatorias en tejidos adiposos. La función de macrófagos y mastocitos en el desarrollo de inflamación asociada con obesidad son apoyados por
el dato de que la eliminación de células que portan el marcador CD11c (macrófagos, células dendríticas y neutrófilos) aumenta la sensibilidad a la
insulina. Además, es posible que los macrófagos, recién reclutados hacia tejido adiposo en expansión, se diferencien hacia un fenotipo
directamente a la circulación. En un animal que recibió una dieta normal, esta inflamación es breve. Con todo, es posible que en animales
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en el ambiente rico en nutrientes característico de la obesidad, la permeabilidad intestinal permanezca relativamente alta tiempo después de que
se completa una alimentación y, así, el animal tiene exposición crónica a cifras bajas de señales inflamatorias.
Si los receptores Toll están emitiendo señales para la liberación de citocinas inflamatorias, ¿cuál es la naturaleza de la célula que porta estos
receptores Toll? En un número importante de estudios se ha demostrado la presencia de macrófagos y mastocitos en el tejido adiposo (graso), lo
que sugiere que estos dos tipos de células se encargan al menos en parte de la detección de nutrientes excesivos y el desarrollo de señales
inflamatorias en tejidos adiposos. La función de macrófagos y mastocitos en el desarrollo de inflamación asociada con obesidad son apoyados por
el dato de que la eliminación de células que portan el marcador CD11c (macrófagos, células dendríticas y neutrófilos) aumenta la sensibilidad a la
insulina. Además, es posible que los macrófagos, recién reclutados hacia tejido adiposo en expansión, se diferencien hacia un fenotipo
proinflamatorio más potente que los macrófagos que en circunstancias normales residen en tejido adiposo magro. También se encontró
sensibilidad mejorada a la insulina en el tejido adiposo cuando se eliminaron mastocitos, células nkt y células T CD8+, mientras que las cifras
aumentadas de células CD4+ y TREG se asocian con sensibilidad más alta a la insulina. Las células TREG asociadas con tejido adiposo secretan
grandes cantidades de IL­10, que actúa, en parte, para reducir la respuesta inflamatoria. Por último, investigación reciente muestra que algunos
adipocitos (células grasas) son capaces de generar por sí mismos citocinas inflamatorias, entre ellas TNF­α e IL­6. Los adipocitos también expresan
receptores tipo Toll que desencadenan la liberación de citocina. El lípido interno excesivo también parece estimular respuestas de estrés internas
por adipocitos, que aumentan la producción de citocina. De este modo, parece ser que los macrófagos, los mastocitos, las células nkt, las células T
CD8 y los adipocitos están implicados en la liberación de mediadores proinflamatorios en tejidos adiposos.
Otro estímulo para la secreción de citocinas proinflamatorias a partir de células asociadas con tejido adiposo puede ser hipoxia que aparece en
tejido adiposo en expansión rápida. Si un animal alimentado con una dieta alta en grasa aumenta de peso con bastante rapidez, la vasculatura
(riego sanguíneo) nueva que se está desarrollando no siempre es capaz de seguir el ritmo y el tejido puede quedar temporalmente privado de
oxígeno. Esto se conoce como un estado de isquemia y los tejidos isquémicos reclutan macrófagos. Una vez que están presentes en tejidos
isquémicos, los macrófagos son inducidos para que expresen proteínas proinflamatorias, así como proteínas angiogénicas, que ayudan en la
señalización para el desarrollo de un riego sanguíneo aumentado. Los adipocitos también pueden contribuir de manera indirecta a esta respuesta.
Una vez que un animal empieza a recorrer el camino hacia la obesidad sus problemas pueden tornarse de una naturaleza tal que se perpetúan a sí
mismos. Los adipocitos llenos de grasa tenderán a secretar ácidos grasos libres hacia la circulación y éstos, a su vez, inducen más inflamación. De
hecho, también se ha mostrado que los ácidos grasos libres y el estrés celular son desencadenantes adicionales para irs proteína cinasas. Además,
las cifras altas de citocinas proinflamatorias bloquean la formación de adipocitos nuevos y disminuyen la secreción de adiponectina, un importante
regulador de la producción de adipocitos. Conforme el adipocito repleto de grasa se expande, se aproxima a su límite mecánico. Las respuestas
celulares al estrés mecánico, o la muerte, llevan a la liberación de citocinas y ácidos grasos adicionales hacia la circulación. Además, el adipocito
tumefacto también sufre estrés del retículo endoplasmático (er), en el cual un número extraordinariamente alto de proteínas no plegadas se
acumula en el er; esto, a su vez, desencadena la liberación de citocinas y quimiocinas inflamatorias.
Aun así, los problemas del individuo con diabetes tipo 2 no se confinan sólo a los adipocitos. En el hígado, que en circunstancias normales es el sitio
de homeostasis de la glucosa, las cifras aumentadas de citocinas inflamatorias también contribuyen a inducir resistencia a la insulina. En
circunstancias normales la insulina inhibe la gluconeogénesis (la formación de glucosa nueva), pero en condiciones inflamatorias la
gluconeogénesis ya no queda suprimida y las cifras altas de glucosa en sangre características de la diabetes tipo 2 son aumentadas aún más. En el
páncreas, el sitio de producción de insulina, la concentración alta de glucosa en sangre inicialmente induce hiperproliferación de las células β
pancreáticas, pero finalmente ocurre apoptosis de células productoras de insulina, lo que exacerba más el estado de glucosa alta en sangre. En el
cerebro de animales que reciben una dieta alta en grasa, las vías inflamatorias también son activadas en el hipotálamo, lo cual conduce a resistencia
a los efectos tanto de la insulina como de la leptina, una hormona que en circunstancias normales emite señales de saciedad, lo que establece así
un asa de retroacción positiva: cuanto más obeso es el animal, más necesita comer para alcanzar saciedad.
En resumen, la investigación actual sugiere que los animales obesos muestran un estado de inflamación crónica dependiente de la liberación de
mediadores inflamatorios estimulada por nutrientes, por los adipocitos mismos, así como por macrófagos y mastocitos. Estos mediadores
inflamatorios, a su vez, actúan sobre adipocitos y otras células para reducir su sensibilidad a la insulina, lo cual conduce al síndrome que ahora se
conoce como diabetes tipo 2. La inflamación estimulada por exceso de nutrientes es crónica y se asocia con un índice metabólico reducido. Algunos
han sugerido que se distinga del estado inflamatorio agudo establecido por estímulos infecciosos mediante el uso del término metaflamación. La
investigación clínica ya ha demostrado cierto éxito en el uso de medicamentos antiinflamatorios como homólogos de salicilato y antagonistas del
receptor de IL­1 en el tratamiento de resistencia a la insulina.
FIGURA 1
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Capítulo
Alergia, hipersensibilidades
crónica,
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de señalización
que enlazan e
lainflamación
obesidad con
resistencia a la insulina. Varios factores desencadenan cascadas de emisión
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señales que interfieren con cascadas de emisión de señales de receptor de insulina (ir). Los adipocitos mismos, así como las células inmunitarias,
producen citocinas inflamatorias, entre ellas TNF­α e IL­6; éstas desencadenan eventos de señalización en múltiples células que activan cinasas,
han sugerido que se distinga del estado inflamatorio agudo establecido por estímulos infecciosos mediante el uso del término metaflamación. La
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investigación clínica ya ha demostrado cierto éxito en el uso de medicamentos antiinflamatorios como homólogos de salicilato y antagonistas
del
receptor de IL­1 en el tratamiento de resistencia a la insulina.
FIGURA 1
Eventos de señalización que enlazan la obesidad con resistencia a la insulina. Varios factores desencadenan cascadas de emisión de
señales que interfieren con cascadas de emisión de señales de receptor de insulina (ir). Los adipocitos mismos, así como las células inmunitarias,
producen citocinas inflamatorias, entre ellas TNF­α e IL­6; éstas desencadenan eventos de señalización en múltiples células que activan cinasas,
incluso jnk, que desactivan irs al fosforilarlo en un residuo de serina. Así, la señalización de insulina es alterada. La jnk también puede ser activada (y la
señalización de insulina desactivada) por la interacción entre receptores tipo Toll y ácidos grasos libres, que están aumentados en presencia de
obesidad. [Basado en Gray, S., y J.K. Kim. (2011, October). New insights into insulin resistance in the diabetic heart. Trends in Endocrinology and
Metabolism 22(10):394­403.]
Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades
Como parte del proceso de cicatrización normal, las citocinas inflamatorias también aumentan el flujo sanguíneo, así como la formación de vasos
sanguíneos (angiogénesis), inducen proliferación y activación de fibroblastos y células inmunitarias, además de que regulan la muerte de células
infectadas o dañadas. Juntos, estos eventos inducen remodelado de tejido que da a las células inmunitarias mejor acceso a agentes patógenos, y
tejido cicatrizal que cicatriza heridas. Con todo, la estimulación continua de este proceso de cicatrización tiene consecuencias perjudiciales. La
sobreestimulación de fibroblastos lleva a formación excesiva de tejido cicatrizal en los tejidos (fibrosis), que puede alterar física y gravemente la
función de órgano. La estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones, y tal vez contribuya a la formación de
tumor o neoplasia. El aumento de la formación de vasos sanguíneos también puede incrementar la supervivencia de células en tumores sólidos.
Si bien centrarse en similitudes entre las inflamaciones aguda y crónica es útil para entender algunas de las consecuencias descritas, también es
importante no sobresimplificar la relación. Por ejemplo, aunque la infiltración de neutrófilos es una característica fundamental de la inflamación
aguda, durante inflamación crónica se acumulan monocitos, macrófagos y linfocitos. Los fibroblastos asociados con inflamación crónica secretan
distintas citocinas, y quizá representen distintas líneas. Estas diferencias y otras subrayan la importancia de considerar cuidadosamente y adaptar
métodos para aminorar enfermedades inflamatorias.
Resumen
Las hipersensibilidades son trastornos inmunitarios causados por una respuesta inapropiada a antígenos que no son agentes patógenos.
Las hipersensibilidades clásicamente se dividen en cuatro categorías (tipos I a IV) que difieren por las moléculas y células inmunitarias que las
causan, y la manera en que inducen daño.
La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de asma y alergia en el mundo desarrollado, y propone que
la exposición temprana a agentes patógenos inhibe la alergia al equilibrar la representación y la polarización de subgrupos de células T
reguladoras
y auxiliares.
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Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
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Los anticuerpos IgE se unen a antígeno por medio de sus regiones variables, y a uno de dos tipos de receptores Fc por medio de sus regiones
Las hipersensibilidades clásicamente se dividen en cuatro categorías (tipos I a IV) que difieren por las moléculas y células inmunitarias
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causan, y la manera en que inducen daño.
La hipótesis de la higiene se ha propuesto para explicar incrementos de la incidencia de asma y alergia en el mundo desarrollado, y propone que
la exposición temprana a agentes patógenos inhibe la alergia al equilibrar la representación y la polarización de subgrupos de células T
reguladoras y auxiliares.
La alergia es una reacción de hipersensibilidad tipo I que está mediada por anticuerpos IgE.
Los anticuerpos IgE se unen a antígeno por medio de sus regiones variables, y a uno de dos tipos de receptores Fc por medio de sus regiones
constantes.
Los mastocitos, los basófilos y en menor grado los eosinófilos expresan FcεRI, y son los principales mediadores de síntomas de alergia.
La formación de enlaces covalentes de receptores FcεRI por complejos de alergeno/IgE inicia múltiples cascadas de señalización que semejan las
iniciadas por receptores de antígeno.
Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos que son estimulados por formación de enlaces covalentes con Fcε liberan su contenido granular
(incluso histamina y proteasas) en un proceso llamado desgranulación. También generan y secretan citocinas inflamatorias y moléculas
inflamatorias lípidas (leucotrienos y prostaglandinas).
La desgranulación libera moléculas tanto no proteínicas (histamina) como proteínicas (proteasa) que inducen respuestas inflamatorias rápidas
(p. ej., vasodilatación y edema, contracción de músculo liso).
La actividad de mastocitos también puede ser regulada en dirección descendente por señales inhibidoras, incluso actividad de fosfatasa,
señalización de FcR inhibidoras, y ubiquitinación y degradación de moléculas emisoras de señales.
Los síntomas de alergia varían dependiendo de dónde ocurre la respuesta de IgE, y de si es local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica y las
alergias alimentarias son ejemplos de respuestas alérgicas locales. Anafilaxia se refiere a una respuesta de IgE sistémica que puede ser causada
por introducción sistémica (p. ej., por vía intravenosa) del mismo alergeno que induce respuestas locales.
Los individuos predispuestos a respuestas alérgicas se denominan atópicos. Factores tanto genéticos como ambientales contribuyen a la
susceptibilidad a alergia.
No se entiende por completo por qué algunos antígenos inducen alergia, no así otros. Algunos antígenos que causan alergia parecen tener
actividades de proteasa intrínseca.
Las pruebas cutáneas son una manera eficaz de diagnosticar alergias.
Las alergias pueden tratarse mediante hiposensibilización, que aumenta las respuestas de IgG a alergenos lo que, a su vez, inhibe la actividad de
IgE. También se tratan con inhibidores farmacológicos de la inflamación, entre ellos antihistamínicos, inhibidores de leucotrieno y
corticosteroides.
Las hipersensibilidades tipo II se originan por unión de anticuerpos IgG e IgM a un antígeno sobre eritrocitos, e inducción de destrucción celular
al reclutar complemento o mediante adcc.
Las reacciones de transfusión se producen por anticuerpos que se unen a antígenos carbohidrato A, B o H, que son expresados sobre la
superficie de eritrocitos. Los individuos con diferentes tipos de sangre (A, B u O) expresan diferentes antígenos carbohidrato. Son tolerantes a
sus propios antígenos, pero generan anticuerpos contra el antígeno (A o B) que no expresan. Todos los individuos expresan antígeno H, de modo
que no se generan anticuerpos contra este carbohidrato.
La enfermedad hemolítica del recién nacido se produce por reacción de anticuerpos materna al antígeno Rh, que puede suceder si la madre es Rh
− y el padre es Rh+.
La anemia hemolítica inducida por fármacos se produce por respuestas de anticuerpos a eritrocitos que tienen unidas moléculas de fármacos o
metabolitos de estos últimos.
Los inmunocomplejos de anticuerpo y antígeno pueden causar hipersensibilidades tipo III cuando no pueden ser eliminados por fagocitos. Esto
puede deberse a peculiaridades del antígeno en sí, o a trastornos de la maquinaria fagocítica.
Los inmunocomplejos
no eliminados
inducir desgranulación de mastocitos, e inflamación, y pueden depositarse en tejidos y lechos
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capilares
donde inducen
más actividad
la inmunidad
innata, inflamación de vasos sanguíneos (vasculitis) y daño de tejido.
Capítulo
15: Alergia,
hipersensibilidades
e de
inflamación
crónica,
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Las reacciones de Arthus son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad por inmunocomplejos (tipo III), y pueden ser inducidas por
mordeduras o picaduras de insectos, así como por inhalación de proteína de hongos o de animales. Se caracterizan por inflamación local y a
La anemia hemolítica inducida por fármacos se produce por respuestas de anticuerpos a eritrocitos que tienen unidas moléculas de fármacos o
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metabolitos de estos últimos.
Los inmunocomplejos de anticuerpo y antígeno pueden causar hipersensibilidades tipo III cuando no pueden ser eliminados por fagocitos. Esto
puede deberse a peculiaridades del antígeno en sí, o a trastornos de la maquinaria fagocítica.
Los inmunocomplejos no eliminados pueden inducir desgranulación de mastocitos, e inflamación, y pueden depositarse en tejidos y lechos
capilares donde inducen más actividad de la inmunidad innata, inflamación de vasos sanguíneos (vasculitis) y daño de tejido.
Las reacciones de Arthus son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad por inmunocomplejos (tipo III), y pueden ser inducidas por
mordeduras o picaduras de insectos, así como por inhalación de proteína de hongos o de animales. Se caracterizan por inflamación local y a
veces grave de vasos sanguíneos.
La hipersensibilidad de tipo retardado (hipersensibilidad tipo IV) es mediada por células, no por anticuerpos. Los ejemplos incluyen dermatitis
por contacto causada por hiedra venenosa, así como la reacción de tuberculina. Las respuestas de dth son la causa de granulomas asociados con
tuberculosis.
La dth requiere que las células T estén sensibilizadas a antígeno. La reexposición subsiguiente a antígeno da lugar a la generación de citocinas,
inflamación, y el reclutamiento de macrófagos, que producen síntomas de dth dos a cuatro días después de la reexposición.
Las células TH1 clásicamente se asocian con dth, pero a últimas fechas también han quedado implicados otros subgrupos de células auxiliares.
La inflamación crónica es un estado patológico que se caracteriza por expresión persistente y aumentada de citocinas inflamatorias.
La inflamación crónica tiene orígenes infecciosos y no infecciosos. Puede producirse por una infección que no se resuelve por completo, así
como por daño tisular crónico desencadenado por heridas, tumores, enfermedad autoinmunitaria, o enfermedad de órgano. La obesidad ahora
se reconoce como una de las causas más comunes de la inflamación crónica.
La obesidad puede dar lugar a inflamación crónica debido en parte a que las células adiposas viscerales (adipocitos) pueden ser estimuladas para
que produzcan de manera directa citocinas inflamatorias.
La inflamación crónica, independientemente de la causa, aumenta la susceptibilidad de los individuos a varias enfermedades sistémicas, entre
ellas diabetes tipo 2.
Las citocinas inflamatorias asociadas con inflamación crónica contribuyen a la resistencia a la insulina (diabetes tipo 2) al interferir con la
actividad de enzimas (p. ej., jnk) torrente abajo del receptor de insulina.
Las citocinas producidas durante inflamación crónica también pueden inducir formación de tejido cicatrizal en los tejidos (lo cual conduce a
disfunción de órgano), así como proliferación celular y angiogénesis (que puede contribuir al desarrollo de tumor).
Referencias
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Una interesante y creíble serie de comentarios
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Capítulo
15:
Alergia,
hipersensibilidades
e
inflamación
crónica,
por Chris Kresser que no acudió a la escuela de medicina, pero que se graduó de un programa de medicina alternativa, y manifiesta su interés
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examinar las suposiciones que subyacen a las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación se fundamentan en información,
y están escritos con claridad.
genes. Immunohematology 2 0:3–22. [PubMed: 15373665]
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https//chriskresser.com/how­inflammation­makes­you­fat­and­diabetic­and­vice­versa Una interesante y creíble serie de comentarios
por Chris Kresser que no acudió a la escuela de medicina, pero que se graduó de un programa de medicina alternativa, y manifiesta su interés por
examinar las suposiciones que subyacen a las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación se fundamentan en información,
y están escritos con claridad.
www.youtube.com/watch?v=IGDXNHMwcVs Una animación en YouTube por arriba del promedio y a grandes rasgos exacta sobre las células y
moléculas involucradas en la hipersensibilidad tipo I (alergia). www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV­_M&feature= related es otra animación en
YouTube acerca de hipersensibilidad tipo I que es clara, aun cuando es demasiado simplificada.
faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit5/hypersensitivity/type3/typeiii.html Una animación del sitio web Microbiology del Dr.
Gary Kaiser (Community College of Baltimore County) que ayuda a visualizar la hipersensibilidad tipo III (mediada por inmunocomplejos), y cómo
induce vasculitis.
www.youtube.com/watch?v=wfmsFfC8WIM Una miniconferencia en YouTube sobre hipersensibilidad de tipo retardado (que se enfoca en los
aspectos inmunitarios que están detrás de la hiedra venenosa). Incluye algunas buenas fotografías de lesiones por hiedra venenosa.
Preguntas de estudio
1. Usted está en posesión de varias cepas de ratones, cada una de las cuales carece de un gen específico (animales con deleción [knockout] de gen).
¿En qué podría diferir la respuesta de hipersensibilidad tipo I de cada cepa con deleción (a a e) de la de un ratón natural? ¿En qué podría diferir la
respuesta de hipersensibilidad tipo II?
Explique su respuesta.
a. El ratón es incapaz de generar una cadena pesada ε.
b. El ratón es incapaz de generar un receptor FcεRI de alta afinidad.
c. El ratón es incapaz de generar un receptor FcεRII de baja afinidad.
d. El ratón es deficiente en la capacidad para generar el complejo de ataque de complemento.
e. El ratón es incapaz de expresar CD21.
2. ¿Cuál es la diferencia entre mediadores farmacológicos primarios y secundarios en la respuesta de hipersensibilidad tipo I? Diga dos de cada una.
3. ¿Cómo la histamina suprime su propia liberación?
4. La inmunoterapia de respuestas de hipersensibilidad tipo I se dirige a aumentar las cifras de anticuerpos IgG específicos para alergenos. Describa
un mecanismo mediante el cual la IgG específica para alergeno puede reducir la respuesta de IgE a un alergeno.
5. Una madre tiene tipo de sangre Rh+, y el padre tiene tipo de sangre Rh−. En estas circunstancias, el pediatra de la familia no está preocupado
respecto a la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad tipo II. Aun así, si sucede lo contrario, y la madre es Rh− y el padre es Rh+, el pediatra
se preocupa y pide al obstetra que inyecte a la madre anticuerpos hacia el final del primer embarazo. Explique su razonamiento en ambos casos.
6. Una madre tiene un tipo de sangre Rh−, y el padre, un tipo de sangre Rh+. El hijo primogénito de los padres fue Rh+. De cualquier modo, los padres
optan porque la madre no reciba Rhogam. ¿Todos los bebés futuros de esta pareja tienen riesgo de reacciones de hipersensibilidad tipo II? ¿Por
qué?/ ¿Por qué no?
7. Defina la hipersensibilidad tipo III; ilustre las células y moléculas iniciadoras, las células y moléculas que desencadenan los efectos patológicos, e
indique dos desencadenantes de este tipo de respuesta.
8. Indique cuál(es) tipo(s) de reacción de hipersensibilidad (I a IV) se aplica(n) a las características que siguen. Cada característica puede aplicarse a
un tipo, o a más de un tipo.
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a. Es una2022­11­27
defensa importante
contra
patógenos intracelulares.
Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
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b. Puede ser inducido por penicilina.
c. Comprende histamina como un mediador importante.
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7. Defina la hipersensibilidad tipo III; ilustre las células y moléculas iniciadoras, las células y moléculas que desencadenan los efectos patológicos,
e
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indique dos desencadenantes de este tipo de respuesta.
8. Indique cuál(es) tipo(s) de reacción de hipersensibilidad (I a IV) se aplica(n) a las características que siguen. Cada característica puede aplicarse a
un tipo, o a más de un tipo.
a. Es una defensa importante contra agentes patógenos intracelulares.
b. Puede ser inducido por penicilina.
c. Comprende histamina como un mediador importante.
d. Puede ser inducido por hiedra venenosa en individuos sensibles.
e. Puede llevar a síntomas de asma.
f. Ocurre como resultado de transfusión de sangre incompatible.
g. La forma sistémica de la reacción se trata con epinefrina.
h. Puede ser inducido por pólenes y ciertos alimentos en individuos sensibles.
i. Puede involucrar destrucción celular mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
j. Una forma de manifestación clínica se previene por medio de Rhogam.
k. La forma localizada se caracteriza por reacción de roncha y rubor.
9. Como se describe en el texto, un grupo pequeño de individuos obesos (alrededor de 6%) no sufre el estado inflamatorio crónico característico de
casi todas las formas de obesidad.
a. Estos individuos no presentan diabetes tipo 2. ¿Por qué no? Proporcione una respuesta molecular específica.
b. Algunos han sugerido que estos individuos expresan polimorfismos genéticos que los hacen menos susceptibles a inflamación generada por
obesidad. Describa un posible polimorfismo genético que podría desacoplar la obesidad de la inflamación.
Respuestas
1. a) No hay tipo I (que está mediado por interacciones IgE/FcεRI), tipo II normal (que está mediado por IgG o IgM). b) Igual que la anterior. c) Puede
tener algo de reacción tipo I, pero dado que este receptor es importante en la regulación (tanto aumento como supresión) de la producción de IgE
por células B, la respuesta puede ser anormal. d) Las respuestas tipo II estarían más alteradas porque la IgG y la IgM ejercen sus efectos, en parte, al
reclutar complemento, así como al inducir adcc. e) Es probable que haya supresión de respuestas tipo I. Cuando es unida por versiones solubles de
FcεRII sobre células B, CD21 aumenta la producción de IgE. En su ausencia, el animal puede ser incapaz de generar tantos anticuerpos IgE como un
ratón natural.
(Nota: todas estas respuestas suponen que no hay otros genes y proteínas similares o redundantes que podrían compensar la falta del gen en
cuestión.)
2. Los mediadores primarios se encuentran en gránulos de mastocitos y basófilos, y son liberados tan pronto como un mastocito es activado.
Incluyen histamina, proteasas, serotonina y otros (véase el texto del capítulo). Los mediadores secundarios son generados por mastocitos y
basófilos en respuesta a activación, y son liberados más tarde en la respuesta. Incluyen citocinas, leucotrienos, prostaglandinas y otros (véase el
texto del capítulo).
3. La histamina se une a por lo menos cuatro receptores de histamina diferentes. La unión a receptores H2 inhibe la desgranulación de mastocitos y,
por ende, inhibe su propia liberación.
4. La IgG puede unirse a receptores Fc inhibidores (FcγRII), que son coexpresados por múltiples células que expresan FcεRI. Si un antígeno se une
tanto a IgG como a IgE, puede counirse a FcεRI y FcγRII, lo cual da lugar a inhibición de la señalización de FcεRI (véase el texto del capítulo).
5. Las madres y los padres con falta de coincidencia en cuanto a Rh pueden generar fetos tanto Rh+ como Rh–. Una madre Rh+ será tolerante al
antígeno Rh y no producirá anticuerpos que podrían dañar un feto Rh– o Rh+. Empero, una madre Rh– tiene el potencial de generar una respuesta
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contra
un feto Rh+, y podría
generar una
respuesta secundaria perjudicial a un segundo feto Rh+. El Rhogam (anticuerpos
anti­Rh)
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hipersensibilidades
e inflamación
crónica,
eliminará
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anticuerpos)
generadas
durante
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primer
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lo
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evitará
una
respuesta
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de
ese
tipo.
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6. Véase antes. Los lactantes Rh– no están en riesgo, pero los fetos Rh+ sí lo están.
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4. La IgG puede unirse a receptores Fc inhibidores (FcγRII), que son coexpresados por múltiples células que expresan FcεRI. Si un antígeno se une
tanto a IgG como a IgE, puede counirse a FcεRI y FcγRII, lo cual da lugar a inhibición de la señalización de FcεRI (véase el texto del capítulo).
5. Las madres y los padres con falta de coincidencia en cuanto a Rh pueden generar fetos tanto Rh+ como Rh–. Una madre Rh+ será tolerante al
antígeno Rh y no producirá anticuerpos que podrían dañar un feto Rh– o Rh+. Empero, una madre Rh– tiene el potencial de generar una respuesta
de anticuerpos contra un feto Rh+, y podría generar una respuesta secundaria perjudicial a un segundo feto Rh+. El Rhogam (anticuerpos anti­Rh)
eliminará las células B (y los anticuerpos) generadas durante el primer embarazo, lo que evitará una respuesta secundaria de ese tipo.
6. Véase antes. Los lactantes Rh– no están en riesgo, pero los fetos Rh+ sí lo están.
7. Las hipersensibilidades tipo III son trastornos desencadenados por inmunocomplejos que no pueden ser eliminados. Pueden activar células
inmunitarias innatas que expresan receptores Fc y pueden activar complemento, ambos de los cuales inducen inflamación. Esa inflamación
mediada por inmunocomplejos ocurre en vasos sanguíneos, lo cual da lugar a vasculitis, así como en tejido donde se depositan los complejos
cuando pasan por capilares dilatados, inflamados. Múltiples fenómenos adversos pueden causar estas hipersensibilidades, entre ellos picaduras
o mordeduras de insectos, e inhalación de esporas de hongos o de proteína de origen animal. (Véase el texto del capítulo.)
8. a) IV b) I, II, III, IV c) I, principalmente, pero III también da lugar a la activación de mastocitos y la liberación de histamina. d) IV e) I f) II g) I,
principalmente (y otros también pueden beneficiarse) h) I i) II j) II k) I.
9. a) En ausencia de inflamación, la estimulación por citocina no alterará la señalización de insulina. Las señales de citocina activan cinasas, incluso
jnk, que fosforilan y desactivan irs, un mediador torrente abajo clave de la señalización de receptor de insulina. (Despierta interés que esta
observación sugiere que los ácidos grasos libres, solos, pueden no ser suficientes para inducir resistencia a la insulina.)
b) Esta pregunta requiere especulación —no hay una respuesta correcta—. Algunas posibilidades son: 1) diferencias en el irs que lo hacen menos
capaz para ser fosforilado en el residuo de serina, 2) diferencias en jnk que hacen que tenga menos probabilidades de unirse a irs, 3) diferencias en
regiones de gen que regulan la producción de citocina por adipocitos, y algunas otras más. Vea el texto del capítulo, ¡y use su imaginación!
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Capítulo 15: Alergia, hipersensibilidades e inflamación crónica,
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