ФАРМАКОГЕНЕТИКА СЕРТИНДОЛА
Введение
Сертиндол атипичное антипсихотическое средство, производное фенилиндола.
Сертиндол является препаратом второй линии и показан преимущественно для лечения
продуктивной и негативной симптоматики при шизофрении при неэффективности или
плохой переносимости других нейролептиков. Не подходит для купирования острого
возбуждения. Требует проведения ЭКГ перед назначением и на протяжении всего курса
лечения. [Sertindole: efficacy and safety in schizophrenia. Lindström E, Levander S in Expert
Opinion Pharmacotherapy (2006)., Инструкция по применению лекарственного препарата
Сердолект®, согласованная с Минздравом России 25.10.2017 г., регистрационный номер
ЛС-000615]
История изобретения
Сертиндол был изобретен в 1990-х годах Датской фармацевтической компанией H.
Lundbeck и в начале 1996 года был разрешен для лечения шизофрении в Великобритании,
а с 1997 года и по всей Европе. Доклинические и предпродажные клинические
исследования показывали его способность удлинять интервал QT, но без достоверного
увеличения вероятности смерти от остановки сердца, поэтому инструкция препарата не
содержала строгих рекомендаций по ЭКГ-мониторингу. Это привело к тому, что к концу
1998 года было получено 36 сообщений о смерти от сердечных заболеваний у пациентов
принимавших сертиндол, и в дальнейшем – к приостановке лицензии. Последующая
оценка показала, что польза от назначения сертиндола превосходит возможный риск. В
2002 году он был разрешен для проведения эпидемиологических исследований, которые
не показали увеличения процента общей смертности по сравнению с рисперидоном, что
привело к тому, что в 2005 году с него были сняты все ограничения. [Sertindole: efficacy
and safety in schizophrenia. Lindström E, Levander S in Expert Opinion Pharmacotherapy
(2006)., Biases affecting the proportional reporting ratio (PRR) in spontaneous reports
pharmacovigilance databases: the example of sertindole. Nicholas Moorel, Gillian Hall, Miriam
Sturkenboom, Ron Mann, Rajaa Lagnaoui and Bernard Begaud in Pharmacoepidemiology and
drug safety (2003)]
Лекарственные формы
Сертиндол (сердолект) выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках
4 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг. [Регистрационное удостоверение препарата Сертдолект ® с сайта
Государственного
реестра
лекарственных
средств
(http://grls.rosminzdrav.ru/
Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8f4699af-1b1a-441e-b2f9-1c06985658e0&t=)]
Фармакокинетика
Сертиндол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная
концентрация достигается примерно через 10 часов после перорального приема.
Сертиндол примерно на 99,5% связывается с белками плазмы крови, в основном с
альбумином и а 1-кислым гликопротеином. Сертиндол хорошо проникает через
гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Метаболизируется в печени с участием
ферментов CYP2D6 и CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов:
дигидросертиндол (окисление имидазолидинонового кольца) и норсертиндол (Nдеалкилирование). Является ингибитором CYP2D6. Концентрации дигидросертиндола и
норсертиндола составляют приблизительно 80 % и 40 %, соответственно, от исходного
вещества в равновесном состоянии. Период полувыведения сертиндола составляет
приблизительно 3 дня. Преимущественно выводится с фекалиями, только 4% препарата и
его метаболитов выводятся через почки. [Pharmacokinetics and drug interactions: update for
new antipsychotics. Ereshefsky, L. in The Journal of Clinical Psychiatry (1996)., Effects of
food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole
in healthy volunteers. Wong SL, Linnen P, Mack R, Granneman GR. in Biopharmaceutics &
Drug Disposition (1997)., Инструкция по применению лекарственного препарата
Сердолект®, согласованная с Минздравом России 25.10.2017 г., регистрационный номер
ЛС-000615]
Фармакодинамика
Сертиндол
селективно
блокирует
(характеризуется высокой аффинностью) 5HT2A-серотонинергические,
D2дофаминергические, альфа1-адренергические,
и
в
меньшей
степени
D3-,
D4дофаминергические и 5-HT6 рецепторы в
ЦНС.
Не
обладает
способностью
взаимодействовать с м-холинергическими и
бета1-, бета2-адренергическими рецепторами.
Сертиндол
Нейрофармакологический
профиль
сертиндола, как антипсихотического средства,
обусловлен
селективной
блокадой
мезолимбических
дофаминергических
нейронов и сбалансированным ингибирующим
действием на центральные дофаминовые D2 рецепторы и серотониновые 5-НТ2
рецепторы, а также на α1- адренергические рецепторы. Подавляет бред, галлюцинации,
уменьшает чувство страха, ослабляет агрессивность. В меньшей степени, чем
классические и некоторые другие атипичные нейролептики, угнетает двигательную
активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление экстрапирамидных
симптомов. Блокируя альфа-адренорецепторы, может вызывать дозозависимую
гипотензию и рефлекторную тахикардию. В редких случаях отмечается повышение
уровень пролактина. Сертиндол не влияет на мускариновые и гистаминовые H1рецепторы, что подтверждается отсутствием антихолинергического и седативного
эффектов, которые связаны с воздействием на эти рецепторы. [Pharmacological profile of
the atypical neuroleptic sertindole. Hyttel J, Arnt J, Costall B, Domeney A, Dragsted N, Lembøl
HL, Meier E, Naylor RJ, Nowak G, Sánchez C, et al. in Clinical Neuropharmacology (1992).,
Инструкция по применению лекарственного препарата Сердолект®, согласованная с
Минздравом России 25.10.2017 г., регистрационный номер ЛС-000615]
Фармакогеномика
Снижение клиренса
Генотип CYP2D6 B/B (гаплотипы CYP2D6*4A и CYP2D6*4B) связан с уменьшением
клиренса сертиндола по сравнению с диким генотипом. [Pharmacokinetics of sertindole and
dehydrosertindole in volunteers with normal or impaired renal function. Wong SL, Menacherry
S, Mulford D, Schmitz PJ, Locke C, Granneman GR in European Journal of Clinical
Pharmacology (1997)].
Удлинение интервала QT
Сертиндол ингибирует ген KCNH2 (или hERG), который кодирует синтез субъединицы
калиевых каналов (иногда называются просто hERG-каналами), тем самым удлиняя
интервал QT и увеличивая риск смерти от сердечных заболеваний. В частности
селективность сертиндола к hERG превосходит его селективность к 5-HT2A в 5 раз, и
только в 2 раза уступает D2-рецепторам. [Drug- and non-drug-associated QT interval
prolongation. van Noord Charlotte, Eijgelsheim Mark, Stricker Bruno H Ch in British journal of
clinical pharmacology (2010)., Comparative evaluation of HERG currents and QT intervals
following challenge with suspected torsadogenic and nontorsadogenic drugs. Katchman
Alexander N, Koerner John, Tosaka Toshimasa, Woosley Raymond L, Ebert Steven N in The
Journal of pharmacology and experimental therapeutics (2006)., Predictive in silico modeling for
hERG channel blockers. Aronov Alex M in Drug discovery today (2005)., A comparison of the
receptor binding and HERG channel affinities for a series of antipsychotic drugs. Kongsamut
Sathapana, Kang Jiesheng, Chen Xiao-Liang, Roehr Joachim, Rampe David in European journal
of pharmacology (2002)].
Ген
Белок
SNP
CYP2D6
Цитохром
P450 2D6
CYP2D6*4A,
CYP2D6*4B
KCNH2
hERG1
--
Результат
Генотип CYP2D6 B/B (гаплотипы
CYP2D6*4A и CYP2D6*4B) связан с
уменьшением клиренса сертиндола
по сравнению с диким генотипом.
Сертиндол ингибирует ген KCNH2
(или hERG), который кодирует синтез
субъединицы калиевых каналов
(иногда называются просто hERGканалами), тем самым удлиняя
интервал QT и увеличивая риск
смерти от сердечных заболеваний.
Автор
Wong S.L. et
al., 1997
Kongsamut S.
et al., 2002