ФАРМАКОГЕНЕТИКА ИМИПРАМИНА
Введение
Имипрамин трициклический антидепрессант, производное дибензодиазепина.
Имипрамин применяется для лечения всех форм депрессий (с тревогой или без),
панических расстройств и ночного недержания мочи у детей. [Imipramine Therapy and
CYP2D6 and CYP2C19 Genotype. Dean L. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, Dean L,
Kattman B, Malheiro A, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD):
National Center for Biotechnology Information (US); 2012., Инструкция по применению
лекарственного препарата Мелипрамин®, согласованная с Минздравом России 2.07.2012
г., регистрационный номер ЛП-001750]
История изобретения
Имипрамин был синтезирован в 1951 году фармацевтической компанией Гайги (ныне
Новартис) в попытках создать антипсихотик, превосходящий по эффективности
хлорпромазин, который также является производным дибензодиазепина, и позжу взят на
вооружение психиатрической больницей в Мюнстерлингене, в котором тогда вел свою
практику доктор Роланд Кун. Он же заметил, что имипрамин не купировал симптомы
психоза у пациентов с шизофренией, но благотворно влиял на сопутствующие
депрессивные симптомы. В 1957 году доктор Кун опубликовал результаты своих
наблюдений в Шведском еженедельном журнале психиатрии, после чего имипрамин
официально сменил свой профиль с антипсихотика на антидепрессант. [Roland Kuhn,
1912–2005. Cahn, C. in Neuropsychopharmacology (2006)]
Сверху представлена схема синтеза имипрамина
из дибензодиазепина, слева – химическая формула
хлорпромазина для сравнения.
Лекарственные формы
Имипрамин выпускается в драже и таблетках покрытых пленочной оболочкой дозировкой
25 мг. [Регистрационные удостоверения препаратов с действующим веществом
имипрамин
с
сайта
Государственного
реестра
лекарственных
средств(http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d0%b8%d0%bc%d0%b
8%d0%bf%d1%80%d0%b0%d0%bc%d0%b8%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&Mn
fOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=-1&regtype=1%2c&pageSize=10&order=RegDate
&orderType=desc&pageNum=1)
Фармакокинетика
При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Совместный прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию имипрамина. Соединение
метаболизируется в печени преимущественно фермантами CYP2D6 и CYP2C19: его
основной фармакологически активный метаболит дезипрамин (деметил-имипрамин)
образуется путем деметилирования (CYP2D6). Концентрация имипрамина и дезипрамина
в плазме крови характеризуются высокой индивидуальной изменчивостью. После 10
суток приема имипрамина в дозе 50 мг 3 раза в сутки, концентрации в плазме крови
имипрамина в равновесном состоянии составляют от 33 до 85 нг/мл, концентрация
дезипрамина - от 43 до 109 нг/мл. По причине снижения метаболизма, концентрации в
плазме крови обычно выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми.
Кажущийся объем распределения имипрамина составляет 10-20 л/кг. Оба активных
соединения значительно связываются с белками плазмы (имипрамин на 60-96%,
дезипрамин - на 73-92%). Имипрамин выводится почками (около 80%) и с фекалиями
(около 20%), преимущественно в виде неактивных метаболитов. Выведения с мочой и
фекалиями неизмененного имипрамина и его активного метаболита дезипрамина
составляет до 5-6% от принятой дозы. После приема одной дозы, период полувыведения
имипрамина составляет около 19 часов и может варьировать от 9 до 28 часов, значительно
повышаясь у пожилых и в случае передозировки. Имипрамин проходит через
плацентарный барьер и выводится с грудным молоком. [Pharmacological studies with
tofranil. Sigg EB in The Canadian Journal of Psychiatry (1960)., Инструкция по применению
лекарственного препарата Мелипрамин®, согласованная с Минздравом России 2.07.2012
г., регистрационный номер ЛП-001750]
Фармакодинамика
Имипрамин ингибирует синаптический обратный захват норадреналина и серотонина,
выделяемых при стимуляции нейрона, за счет чего облегчает норадренергическую и
серотонинергическую передачу импульса. Имипрамин также блокирует м-холино- и H1гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом м-холиноблокирующее и умеренное
седативное действие. Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный
терапевтический эффект достигается через 2-4 (возможно 6-8) недель лечения.
[Pharmacological studies with tofranil. Sigg EB in The Canadian Journal of Psychiatry (1960).,
Инструкция по применению лекарственного препарата Мелипрамин®, согласованная с
Минздравом России 2.07.2012 г., регистрационный номер ЛП-001750]
Фармакогеномика
Метаболизм
Гаплотипы CYP2D6*3,4,5,6 связаны со сниженной скоростью метаболизма имипрамина и
других антидепрессантов, а также с увеличенным риском возникновения побочных
эффектов при смене терапии с имипрамина и других трициклических антидепрессантов
по сравнению с CYP2D6*1,2. [Imipramine demethylation and hydroxylation: impact of the
sparteine oxidation phenotype. Brøsen K et al. in Clinical pharmacology and therapeutics.
(1986)., Debrisoquine hydroxylation phenotypes of patients with high versus low to normal
serum antidepressant concentrations. Tacke U et al. in Journal of clinical psychopharmacology.
(1992)., Influence of the CYP2D6*4 polymorphism on dose, switching and discontinuation of
antidepressants. Bijl Monique J et al. in British journal of clinical pharmacology. (2008).,
Imipramine metabolism in relation to the sparteine and mephenytoin oxidation polymorphisms-a population study. Madsen H et al. in British journal of clinical pharmacology. (1995)]
Гаплотип CYP2C19*2 связан со сниженной скоростью метаболизма, а CYP2C19*17 – с
повышенной скоростью метаболизма имипрамина по сравнению с диким генотипомы.
[Metabolic disposition of imipramine in oriental subjects: relation to metoprolol alphahydroxylation and S-mephenytoin 4'-hydroxylation phenotypes. Koyama E et al. in The Journal
of pharmacology and experimental therapeutics. (1994)., Association of graded allele-specific
changes in CYP2D6 function with imipramine dose requirement in a large group of depressed
patients. Schenk P W et al. in Molecular psychiatry. (2008)., Effects of genetic defects in the
CYP2C19 gene on the N-demethylation of imipramine, and clinical outcome of imipramine
therapy. Morinobu S et al. in Psychiatry and clinical neurosciences. (1997)., The CYP2C19*17
genotype is associated with lower imipramine plasma concentrations in a large group of
depressed patients. Schenk P W et al. in The pharmacogenomics journal. (2010)]