© Êîëëåêòèâ àâòîðîâ, 2003
Å. ß. Ëåâèòèí, Â. À. Îðèäîðîãà
ÎÏÛÒÍÎ-ÏÐÎÌÛØËÅÍÍÛÉ ÌÅÒÎÄ ÑÈÍÒÅÇÀ
ÊÀËÈÅÂÎÉ ÑÎËÈ 2,4-ÄÈÕËÎÐÁÅÍÇÎÉÍÎÉ ÊÈÑËÎÒÛ
Íàöèîíàëüíûé ôàðìàöåâòè÷åñêèé óíèâåðñèòåò, Óêðàèíà, Õàðüêîâ
Öåëüþ íàñòîÿùèõ èññëåäîâàíèé ÿâëÿåòñÿ ðàçðàáîòêà îïûòíî-ïðîìûøëåííîé ìåòîäèêè ïîëó÷åíèÿ ñóáñòàíöèè äëÿ íîâîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà “Àíàëüáåí” — êàëèåâîé ñîëè 2,4-äèõëîðáåíçîéíîé êèñëîòû
(I), êîòîðàÿ èìååò âûðàæåííîå àíàëüãåòè÷åñêîå, ïðîâîòèâîâîñïàëèòåëüíîå, æàðîïîíèæàþùåå è ãåïàòîòðîïíîå äåéñòâèå [2, 3]. Ïî øèðîòå òåðàïåâòè÷åñêîãî
äåéñòâèÿ àíàëüáåí ïðåâûøàåò ïðåïàðàòû ñðàâíåíèÿ:
àíàëüãèí, èíäîìåòàöèí è âîëüòàðåí. Àíàëüáåí ïðåäëàãàåòñÿ ïðèìåíÿòü äëÿ êóïèðîâàíèÿ îïàñíûõ äëÿ æèçíè
áîëåé ðàçëè÷íîé ýòèîëîãèè (ìèàëãèè, ðàäèêóëèò è
ò.ä.) è ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, ñîïðîâîæäàþùèõñÿ âîñïàëèòåëüíûìè ïðîöåññàìè (àðòðèòû, ðåâìàòèçì).
Èçâåñòåí ñïîñîá ïîëó÷åíèÿ ýòîãî ñîåäèíåíèÿ â âîäíîé èëè âîäíî-ñïèðòîâîé ñðåäå ïðè âçàèìîäåéñòâèè
êàëèÿ êàðáîíàòà ñ 2,4-õëîðáåíçîéíîé êèñëîòîé (II) [1].
Î÷åâèäíàÿ ïðîñòîòà ýòîé, ïî ñóòè, ðåàêöèè íåéòðàëèçàöèè, ïðîòåêàþùåé ïî óðàâíåíèþ:
COOH
Cl
COOK
+ K2 CO3
2
Cl
II
+ H 2O + CO2
2
Cl
I
Cl
êàçàëîñü áû íå äîëæíà èìåòü ïðàêòè÷åñêèõ ñëîæíîñòåé. Îäíàêî ïðèìåíåíèå êàëèÿ êàðáîíàòà è ïðîâåäåíèå ðåàêöèè â âîäíîé èëè âîäíî-ñïèðòîâîé ñðåäå â
ïðîöåññå ñîëåîáðàçîâàíèÿ âíîñèò ðÿä çàòðóäíåíèé, à
èìåííî — çíà÷èòåëüíîå è äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîå ãàçîâûäåëåíèå è âñïåíèâàíèå ðåàêöèîííîé ìàññû; ñíèæåíèå âûõîäà I äî 64,5 %, à òàêæå ïðèâîäèò ê ïîëó÷åíèþ I ñ çàíèæåííûì ñîäåðæàíèåì ïî êàëèþ, âñëåäñòâèå ðåàêöèè ÷àñòè÷íîãî ãèäðîëèçà. Êðîìå òîãî
íåâîçìîæíî ðåãåíåðèðîâàòü ñïèðò ýòèëîâûé èç âîäíî-ñïèðòîâûõ ìàòî÷íèêîâ ñ êîíöåíòðàöèåé < 50 %.
Ó÷èòûâàÿ ýòî, íàìè áûëè èçó÷åíû óñëîâèÿ ðåàêöèè
íåéòðàëèçàöèè II êàëèåì ãèäðîêñèäîì â ñïèðòîâîé
ñðåäå ïðè ñîîòíîøåíèè ðåàãåíòîâ â ìîëÿõ: 1:0,95; 1:1;
1:1,05; 1:1,1 ïðè ðàçëè÷íûõ òåìïåðàòóðàõ. Ðåçóëüòàòû
ïðîâåäåííûõ èññëåäîâàíèé ïðèâåäåíû â òàáëèöå.
Êàê âèäíî èç òàáëèöû, íàèáîëüøèé âûõîä I áûë äîñòèãíóò ïðè èçáûòî÷íîì ìîëüíîì ñîäåðæàíèè êàëèÿ
ãèäðîêñèäà (îïûòû 3; 4) â ìèíèìàëüíîì êîëè÷åñòâå
EtOH — 50 ìë. Óâåëè÷åíèå îáúåìà ñïèðòà â 2 ðàçà
(îïûò 5) ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ âûõîäà íà 3 %, à ñíèæåíèå â 2 ðàçà — óâåëè÷èâàåò âûõîä íà 7 % (îïûò 6).
Ñëåäóåò îòìåòèòü, ÷òî ðåàêöèÿ îáðàçîâàíèÿ I ýêçîòåðìè÷åñêàÿ, ïîýòîìó â îïûòàõ 1 – 4 îíà ïðîòåêàåò â èíòåðâàëå òåìïåðàòóð 18 – 35 °C.
Ñ öåëüþ äîñòèæåíèÿ ïîëíîòû âçàèìîäåéñòâèÿ ðåàãåíòîâ, â îïûòàõ 5, 6 ðåàêöèîííóþ ìàññó íàãðåâàëè äî
80 – 85 °C (òåìïåðàòóðà êèïåíèÿ ýòàíîëà), âûäåðæèâàëè â äàííûõ óñëîâèÿõ â òå÷åíèå 20 – 30 ìèí, à çàòåì
îòãîíÿëè 50 % ýòàíîëà. Ïðè ýòîì âûõîä öåëåâîãî ïðîäóêòà ñîñòàâèë 22,2 ã (97 %) (îïûò 6).
Òàêèì îáðàçîì, â îïûòå 6 ïðè ìèíèìàëüíîì êîëè÷åñòâå ñïèðòà ýòèëîâîãî óäàëîñü äîñòè÷ü ìàêñèìàëüíî âûñîêîãî âûõîäà öåëåâîãî ïðîäóêòà (2) ñ ñîäåðæàíèåì îñíîâíîãî âåùåñòâà 99,1 % (â ïåðåñ÷åòå íà ñóõîå).
Íà îñíîâå äàííûõ òàáëèöû ìîæíî ñäåëàòü âûâîä î
öåëåñîîáðàçíîñòè ïîëó÷åíèÿ I â ñïèðòîâîé ñðåäå ïðè
ìîëüíîì ñîîòíîøåíèè ðåàãåíòîâ II: ÊÎÍ — 1:1,1 ñ
âûäåðæêîé ïðè ïåðåìåøèâàíèè è òåìïåðàòóðå
1,0
1396,4
0,9
1379,0
0,8
1548,7
1612,4
0,7
1363,6
867,9
0,6
3288,4
0,5
1107,1
1047,3
1467,7
786,9
840,9
536,2
850,5
3072,4
0,4
580,5
509,2
669,3
430,1
1151,4
0,3
698,2
0,2
4000
Ðèñ. 1. ÈÊ-ñïåêòð I
28
3500
3000
2500
2000
1750
1500
1250
1000
750
500
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 37, ¹ 12, 2003
1,00
0,95
1,02
7,40
7,30
7,20
7,10
1,03
0,95
1,02
PPM
7,50
10
Ðèñ. 2. ÏÌÐ-ñïåêòð I
9
8
7
6
Âëèÿíèå ñîîòíîøåíèÿ II (0,1 ìîëü; 19,1 ã) è êàëèÿ ãèäðîêñèäà
íà âûõîä I â ñïèðòîâîé ñðåäå
ÊÎÍ
Îïûò
ìîëü
1.
2.
3.
4.
5.
6.
0,095
0,1
0,105
0,11
0,11
0,11
ã
5,3
5,6
5,9
6,2
6,2
6,2
ÒåìïåðàÊîëè÷åñòâî
òóðà ðåàêC 2 H 5 OH,
öèîííîé
ìë
ñðåäû, °C
18 – 35
18 – 35
18 – 35
18 – 35
80 – 85
80 – 85
50
50
50
50
100
25
Âûõîä I
ã
%
19,5
20,4
21,1
21,5
20,6
22,2
85
89
92
93
90
97
80 – 85 °C â òå÷åíèå 20 ìèí ñ ïîñëåäóþùèì óïàðèâàíèåì ðåàêöèîííîé ìàññû â 2 ðàçà.
Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ ÷àñòü
ÈÊ-ñïåêòðû ïîëó÷åíû â òàáëåòêàõ ñ KBr íà ñïåêòðîôîòîìåòðå “Testscan Shimadzu FTIR 800 series”.
Ñïåêòðû ÏÌÐ ñíèìàëè íà ïðèáîðå “Varian VXR-300”,
ðàñòâîðèòåëü — DMSO-D6, ñòàíäàðò — òåòðàìåòèëñèëàí.
Êàëèåâàÿ ñîëü 2,4-äèõëîðáåíçîéíîé êèñëîòû (I).
 òðåõãîðëóþ êðóãëîäîííóþ êîëáó îáúåìîì 0,5 ë ñ
òåðìîìåòðîì, ìåøàëêîé è îáðàòíûì õîëîäèëüíèêîì
ïîìåùàëè ñïèðòîâûé ðàñòâîð ÊÎÍ (6,2 ã, 0,11 ìîëü
ÊÎÍ â 50 ìë 96 % ñïèðòà ýòèëîâîãî). Çàòåì ïðè ïåðåìåøèâàíèè ïðèáàâëÿëè 19,1 ã (0,1 ìîëü) II. Ïðè ýòîì
òåìïåðàòóðà â ìàññå ïîâûøàëàñü ñ 18 äî 35 °C è ñìåñü
âûäåðæèâàëè â òå÷åíèå 20 – 25 ìèí äî îáðàçîâàíèÿ
ïðîçðà÷íîãî ðàñòâîðà (ïðîáà ïèïåòêîé). Ïîëó÷åííûé
ðàñòâîð óïàðèâàëè â 2 ðàçà, îõëàæäàëè íà ëåäÿíîé
Õèìèêî-ôàðìàöåâòè÷åñêèé æóðíàë. Òîì 37, ¹ 12, 2003
5
4
3
2
áàíå äî 10 – 15 °C è âûäåðæèâàëè ïðè ýòîé òåìïåðàòóðå 1 ÷. Îáðàçîâàâøèéñÿ îñàäîê I îòôèëüòðîâûâàëè,
õîðîøî îòæèìàëè è ñóøèëè ïðè 60 – 65 °C â òå÷åíèå
2 – 3 ÷.
Ñòðîåíèå ñèíòåçèðîâàííîé ñóáñòàíöèè ïîäòâåðæäåíî äàííûìè ÈÊ- è ÏÌÐ-ñïåêòðîñêîïèè.
ÈÊ-ñïåêòð (ðèñ. 1) õàðàêòåðèçóåòñÿ íàëè÷èåì ïîëîñ
ïîãëîùåíèÿ ïðè 1612 è 1396 ñì – 1, îòâå÷àþùèõ àñèììåòðè÷íûì è ñèììåòðè÷íûì êîëåáàíèÿì êàðáîêñèëàò-èîíà.
 ÏÌÐ-ñïåêòðå I (ðèñ. 2) â îáëàñòè àðîìàòè÷åñêèõ
ïðîòîíîâ íàáëþäàþòñÿ ñèãíàëû ÀÂÑ-ñèñòåìû ïðîòîíîâ, õàðàêòåðíûõ äëÿ 2,4-äèçàìåùåííûõ áåíçîéíûõ
êèñëîò: äóáëåò â ñëàáîì ïîëå ïðè 7,38 ì.÷., îáóñëîâëåííûé ïðîòîíîì â ïîëîæåíèè 6 (1H, J5,6 8,32 Ãö);
äóáëåò ïðè 7,29 ì.÷., îáóñëîâëåííûé ïðîòîíîì â ïîëîæåíèè 3 (1H, J3,5 2,19 Ãö); äóáëåò äóáëåòîâ ïðè
7,19 ì.÷., îáóñëîâëåííûé ïðîòîíîì â ïîëîæåíèè 5
(1H, J3,5 2,19 Ãö, J5,6 8,32 Ãö).
Òàêèì îáðàçîì ðàçðàáîòàííûé îïûòíî-ïðîìûøëåííûé ìåòîä ïîçâîëÿåò ïîëó÷àòü I â ñðåäå ñïèðòà ýòèëîâîãî ñ âûõîäîì äî 97 % è ñîäåðæàíèåì îñíîâíîãî
âåùåñòâà 99,1 % (â ïåðåñ÷åòå íà ñóõîå).
Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ
1. Å. ß. Ëåâèòèí, Â. È. Êàáà÷íûé, Ë. Â. ßêîâëåâà, Â. Ï. ×åðíûõ, Ïàòåíò ÐÔ ¹ 2101011, Áþë. èçîáðåò., ¹ 1 (1998).
2. Ë. Â. ßêîâëåâà, Î. Ì. Øàïîâàë, ª. ß. Ëåâiòií, Âiñíèê ôàðìàöi¿, 3(27), 172 – 173 (2001).
3. Ë. Â. ßêîâëåâà, Î. Ì. Øàïîâàë, ª. ß. Ëåâiòií, Ôiçiîëîãi÷íî
àêòèâíi ðå÷îâèíè, 1(31), 52 – 55 (2001).
Ïîñòóïèëà 30.10.03.
29