FITOTERÁPICOS
EVELIN ELFRIEDE BALBINO
GMEFH/GGMED/ANVISA
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
FITOTERÁPICOS
Digitalis purpurea
O que são?
Medicamentos
obtidos
empregando-se
exclusivamente matérias-primas ativas vegetais. Os
princípios ativos são substâncias, ou classes de
substâncias, quimicamente caracterizadas, cuja ação
farmacológica é conhecida e responsável, total ou
parcialmente,
pelos
efeitos
terapêuticos
do
fitoterápico. É caracterizado pelo conhecimento da
eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela
reprodutibilidade e constância de sua qualidade .
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
RESOLUÇÃO RDC 48/2004
Regulamento
que
abrange
medicamentos
cujos
princípios
ativos são exclusivamente derivados
de drogas vegetais.
Não é objeto de registro ou
cadastro planta medicinal ou suas
partes.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Droga vegetal
X
Derivado de droga vegetal
Aloe vera
- Droga vegetal: planta medicinal ou suas partes, após
processos de coleta, estabilização e secagem, podendo ser
íntegra, rasurada , triturada ou pulverizada.
- Derivado de droga vegetal: produtos de extração
da matéria-prima vegetal: extrato, tintura, óleo, cera,
exsudato, suco, e outros.
É caracterizado pela
reprodutibilidade e constância de sua qualidade.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Esqueleto Normativo para o Registro de
Fitoterápicos
RDC 140/03 e
Port.110/97
RE 88/04
RE 89/04
RDC 333/03
Norma Mãe
RDC 48/04
RE 90/04
RE 560/02, RE 398/04
e RE 01/05
RE 91/04
RE 899/03
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
NORMAS AUXILIARES
•Resolução-RE 88/2004 LISTA DE
REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS PARA
AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA E EFICÁCIA DE
FITOTERÁPICOS
9 Reunião de literatura de consenso mundial.
9 Informações quanto às indicações, contraindicações, formas de uso e posologia.
• Resolução-RE
89/2004
LISTA
SIMPLIFICADO DE FITOTERÁPICOS
DE
REGISTRO
9 Nas condições ali definidas não há necessidade de validar as
indicações terapêuticas e a segurança de uso. As
especificações citadas devem ser integralmente respeitadas:
parte usada, padronização, formas de uso, indicações/ações
terapêuticas, via de administração, posologia e restrição de
uso.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
NORMAS AUXILIARES
• Resolução-RE 90 GUIA PARA A REALIZAÇÃO
DE ESTUDOS DE TOXICIDADE PRÉ-CLÍNICA
DE FITOTERÁPICOS
9 Indica métodos padronizados para os estudos
de toxicologia pré-clínica: deve ser conduzido
com amostras padronizadas do medicamento e
seguir orientação sobre espécie animal, sexo,
nº de animais, idade, via de administração,
doses, sinais de toxicidade e período de
observação.
• Resolução-RE 91 GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES,
INCLUSÕES,
NOTIFICAÇÕES
E
CANCELAMENTO
PÓS
REGISTRO DE FITOTERÁPICOS
9 Cada alteração, inclusão, notificação e cancelamento deve
ser
apresentada
separadamente,
acompanhada
da
documentação pertinente (check list).
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
LEVANTAMENTO DE
EXIGÊNCIAS DE
FITOTERÁPICOS
(MAIO/2004 A JULHO/2005)
DIANA DE SOUZA GARCIA NUNES
EVELIN ELFRIEDE BALBINO
GMEFH/GGMED/ANVISA
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
OBJETIVO
Sambucus nigra
Identificar
as
dificuldades
para
a
elaboração do processo de registro de
fitoterápicos;
Apresentar tópicos mais freqüentes das
exigências demandadas pela Anvisa;
Fornecer esclarecimentos sobre o processo
de registro;
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
METODOLOGIA
Hypericum perforatum
Foram
analisadas,
aleatoriamente,
exigências elaboradas pelos consultores
técnicos da ANVISA no período de
maio/2004 a julho/2005. Um total de
130 processos foram analisados e 571
exigências classificadas conforme os
erros mais freqüentes.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PRINCIPAIS TÓPICOS DE EXIGÊNCIAS EM PROCESSOS
DE REGISTRO DE FITOTERÁPICOS, APÓS PUBLICAÇÃO
DA RDC 48/04
156
FP
151
Rótulo e Bula
Bibliografia
64
Documentação
65
62
Relatório de produção
38
CQ
35
Estabilidade
0
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
50
100
150
200
www.anvisa.gov.br
ÍNDICE
Cynara scolymus
1. Documentação incompleta;
2. Bibliografia inadequada;
3. Preenchimento incorreto dos formulários
de petição;
4. Bula e rótulo inadequados à legislação;
5. Relatório de produção;
6. Estudo de estabilidade;
7. Controle de qualidade.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
1. DOCUMENTAÇÃO INCOMPLETA
EET – Encefalite
Espongiforme
Transmissível
CBPF – Certificado de
Boas Práticas de
Fabricação
Total 65 tópicos
3
18
20
CRT – Certificado de
Responsabilidade Técnica
GGIMP – Empresa não
satisfatória perante a
Gerência de Inspeção de
Medicamentos
Terceirização – Falta o
Contrato de Terceirização
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
14
10
EET CBPF CRT/ALVARÁ GGIMP TERCEIRIZAÇÃO
www.anvisa.gov.br
ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME
TRANSMISSÍVEL (MAL DA VACA LOUCA)
RDC 305/02
Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais
ruminantes e o risco geográfico.
Respeitar as proibições descritas no artigo 1°.
RDC 68/ 03
Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2.
Apresentar os Certificados conforme descritos no quadro Q3:
-CBPF do fabricante;
-Certificado Veterinário Internacional;
-Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Principais substâncias derivadas de ruminantes,
tendo como referência a Farmacopéia Européia
9 Ácido esteárico
9Gelatina (inclusive cápsulas)
9 Ácido oléico
9 Glicerol
9 Ágar
9 Lipoproteína
9 Albumina bovina
9 Peptona
9 Catalase
9 Polisorbato
9 Colágeno
9 Tripsina
9 Digerido pancreático
9 Trombina
9 Estearato de cálcio
Ficam excluídas das restrições
os produtos derivados do leite e
lã obtida de animais vivos. Ex.
lanolina
9 Estearato de magnésio
9 Estearina
9 Fibras de colágeno
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
CONTRATOS DE TERCEIRIZAÇÃO
Portaria 59/96
Expressar, claramente, as atividades a serem terceirizadas;
Não exime a empresa detentora do registro do produto da
plena responsabilidade legal por sua qualidade;
Contrato de terceirização deve ser aprovado pela Gerência
de Inspeção de Medicamentos, da ANVISA.
Resolução RDC 48/2004
Todos
testes
referentes
a
controle
de
qualidade
terceirizados, deverão ser executados em
instituições
credenciados no sistema REBLAS – Rede Brasileira de
laboratórios em Saúde ou por empresas fabricantes de
medicamentos que tenham CBPFC atualizado e satisfatório.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
2.BIBLIOGRAFIA
Ausência de bibliografia para demonstrar segurança e
eficácia - 16;
Bibliografia insuficiente para atingir a pontuação para
obter o Registro – 12;
Bibliografias não aceitas – 36
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
2.1. BIBLIOGRAFIA NÃO ACEITA
Total: 36 tópicos
3%
22%
3%
ausência de informações
precisas sobre a
efetividade para as
indicações
avalia a segurança em
um grupo restrito de
pacientes
posologia recomendada
não confere com literatura
47%
25%
indicações terapêuticas
da bula não conferem
com literatura
não comprovação de
absorção p.a. pela via
recomendada
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
SEGURANÇA E EFICÁCIA – RDC 48/04
1. Atingir 6 pontos, com estudos publicados entre as obras da RE 88/04 ou
publicação técnico-científica.
9
A posologia deve ser aquela referenciada pela literatura.
9
No caso de associações, a literatura deve se referir ao produto final e não
a cada componente em separado.
9
No mínimo, 50% da pontuação obtida deverá originar-se de estudos
clínicos.
2. Apresentar comprovação de segurança de uso (toxicologia pré-clínica,
toxicologia clínica) e de eficácia terapêutica (farmacologia pré-clínica,
farmacologia clínica) do medicamento.
9
RE 90/04 para estudos pré-clínicos.
9
Conselho Nacional de Saúde (Resolução 196/96) para estudos clínicos
3. Integrar a Lista da RE 89/04
9
Não há necessidade de validar as indicações terapêuticas e a segurança
de uso.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
3.1. PREENCHIMENTO DOS
FORMULÁRIOS DE PETIÇÕES FP1
Campos
7 –n°autorização/cadastro
8 – Classe
terapêutica/categoria
10 – Nome do produto
15 – Forma farmacêutica
16 – Componentes
18 – Excipiente/PA
nº ocorrências
1 – n° processo
35
30
25
20
15
10
5
0
33
17
12
4
1
19 - Concentração
5
2
7
1
8
10 15 16
Campo de FP1
18
5
19
Total 79 tópicos
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1
Mentha piperita
Campo 1 - número do processo – 4;
Campo 7 - número de autorização ou cadastro – 2;
Campo 8 - classe terapêutica – 12;
conforme a indicação terapêutica do produto e
numeração no site da ANVISA.
Hamamelis virginiana – antivaricoso de ação
sistêmica 0303021
Ginkgo biloba – vasodilatadores 0302031
Glycirrhiza glabra – antitussígeno 1003003
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1
Pimpinella anisum
Campo 10 ou J30 – nome do produto – 17;
nomenclatura botânica oficial (gênero,
variedade, autor do binômio).
Ex. Peumus boldus Molina
Vitis vinifera Linné
espécie,
Campo 15 ou J35 – Forma física/farmacêutica - 5
Preencher conforme tabela no site da ANVISA;
Ex. elixir, cápsula gelatinosa dura, solução oral
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1
Paullinia cupana
Campo 16 – Componentes da fórmula - 33
Preencher com a nomenclatura botânica oficial, indicando a
relação real, em peso ou volume, entre a matéria vegetal usada e
os marcadores e/ou princípios ativos. Os excipientes devem
constar conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB),
Denominação Comum Internacional (DCI), ou a Chemical Abstract
Service (CAS).
Ex.Extrato seco de Piper methysticum Foster (30% de
kavalactona)
Extrato seco de Vitis vinifera Linné (Teor de procianidinas =
mínimo 90%)
Tintura de Melissa officinalis L. (Teor de ácido rosmarínico 60
mg/ml)
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP1
Cataranthus roseus
Campo 18 – Excipiente ou Princípio Ativo - 1
Para substâncias com atividade terapêutica deve ser
consultada a literatura. Quando a concentração estiver
muito abaixo das indicações terapêuticas, pode ser
admitido o uso como excipiente, na função de edulcorante
ou flavorizante. Apresentar justificativa bem embasada
para o uso da substância como excipiente.
Campo 19 – Concentração – 5
Preencher com o valor numérico e sua respectiva
unidade de medida.
9 QSP para indicar a quantidade de veículo a que será
completada a fórmula.
9 PH para indicar quantidade usada para ajuste de pH.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
3.2 PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2
H01 – Assunto
da Petição
25
J31 – Nome de
marca
J35 – Restrição
de uso incorreta
J36 – Condições
de
armazenamento
21
19
20
nº ocorrências
J33 –
Apresentação
23
J37 e J 38 –
Especificação de
embalagem
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
15
10
10
3
1
5
0
H01
J31
J33
J35
J36
J37 e 38
Cam po de FP2
Total 77 tópicos
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2
Echinacea purpurea
Campo H01 – Assunto da petição – 3
Preencher conforme códigos da tabela no site da ANVISA
Campo J31 – Nome de marca – 1
Preencher com o nome comercial do medicamento e não
repetir o nome botânico. Ex. Guacolex
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2
Salix alba
Campo J33 – Apresentação do produto – 23
Uma tabela de abreviações se encontra no site da ANVISA
para preencher o campo 20 do FP1.
Preencher na seguinte ordem:
-concentração por unidade de medida
-forma farmacêutica abreviada
-embalagem secundária
-embalagem primária
-quantidade: n° de unidades posológicas ou volume
Ex. 500 MG CAP GEL DURA CT FR PLAS OPC X 50
(0,25 + 0,30+0,12)ML/5ML XPE CT FR VD OPC X 100 ML
0,44 ML/150 ML SOL TOP FR VD AMB X 150 ML
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
PREENCHIMENTO DOS FORMULÁRIOS
DE PETIÇÕES FP2
Symphytum officinale
Campo J35 – Restrição de uso/venda incorreta - 20
9
Deve conferir com a literatura e/ou RE 89/04.
9
Venda sob prescrição médica; Uso adulto; Não usar na
gravidez.
Campo J36 – condições de armazenamento - 18
9
Deve ser especificada a faixa de temperatura de
conservação.
9
Período de validade deve conferir com o estudo de
estabilidade.
9
As mesmas condições devem constar na bula e no
cartucho.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
4.1. BULA
(Portaria 110/97 e RDC 140/03)
0,6
Posologia conf orme RE 89/ 04
7,6
Indicação conf orme RE 89/ 04
4,7
A dvert ências conf orme lit erat ura
8,2
Posologia conf orme lit erat ura
12,9
Indicação conf orme lit erat ura
Não apresent ou bula
1,2
0,6
Quant if icar princí pios at ivos
1,2
Condições de armazenament o
0,6
A present ar advert ências
7,0
Ident if icação complet a
20,5
A dequar bula à norma vigent e
Total: 60 ocorrências
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
www.anvisa.gov.br
4.2. RÓTULO
4
Enviar có pia de Lay-o ut embalagem
Número de SA C
Incluir o texto "FITOTERÁ P ICO"
RDC 333/03
2
3
11
Identificação co mpleta
A presentar advertências
3
11
Co rrigir no me de marca
26
A dequar ró tulo à no rma vigente
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
Total 117 ocorrências
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
NOME DE MARCA
(Resolução RDC 333/2003)
Papaver somniferum
•
•
•
•
Os medicamentos fitoterápicos poderão adotar um nome comercial ou
nome popular ou sinônimo usual na literatura técnica. Poderá ser adotada
uma parte da nomenclatura botânica associado ao nome da empresa.
Correto: Passilex, Allium Lexar.
Diferenciar por no mínimo 3 letras distintas, presentes ou ausentes,de
outro produto já registrado. Incorreto: Passilex e Passilar.
Não podem constar da rotulagem designações, nomes geográficos,
símbolos, figuras, desenhos ou quaisquer indicações que possibilitem
interpretação falsa, erro ou confusão quanto à origem, procedência,
natureza, composição ou qualidade, ou que atribuam ao produto,
finalidades ou características diferentes daquelas que realmente possuam.
Incorreto:
Ginseng
Reforçado;
Gingkovigor;
Stressbiloba;
Guaramemor.
Não são permitidas referências a “Medicamento Natural” ou congêneres,
que transmitam ao consumidor idéia de produto inócuo ou possuidor de
propriedades especiais. Incorreto: Flavonat.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
5. RELATÓRIO DE PRODUÇÃO
(Principais exigências elaboradas em relação ao relatório de produção)
Não apresenta
Laudo
identificação
matéria-prima
Identificação do
marcador
11%
16%
36%
31%
6%
Quantificação do
marcador
Nomenclatura
oficial botânica
completa
Total 62 ocorrências
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
6. ESTUDO DE ESTABILIDADE
Guia para realização dos testes de estabilidade de
produtos farmacêuticos - RE 560/02; RE 398/04 e no
momento atual RE 01/05
Estudo projetado para verificação das características
físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um
produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do
prazo de validade esperado. Os resultados são usados para
estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar
as condições de armazenamento.
Usar metodologia descrita em farmacopéia ou
formulários oficiais ou metodologia validada, conforme RE
899/03.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
7.CONTROLE DE QUALIDADE
Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos – RE
899/03
Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas
farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na
Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial,
última edição, constante da Resolução-RDC nº 79/2003, ou
então, a metodologia deve ser validada.
A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais,
que o método atenda às exigências das aplicações analíticas,
assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto deve
apresentar
especificidade
(comparação
com
padrões),
linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de
quantificação e exatidão adequados à análise.
O marcador é um componente ou uma classe de compostos
químicos (ex. alcalóides, flavonóides, ácidos graxos, etc.)
presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio
princípio ativo, e preferencialmente que tenha correlação com o
efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle
de qualidade da matéria-prima e produto acabado. (RDC 48/04)
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
7.CONTROLE DE QUALIDADE
Quando não se tem disponível as monografias farmacopéicas com marcadores
definidos, o requerente pode selecionar e identificar marcadores adequados. A
escolha dos marcadores deve ser justificada. As substâncias marcadoras deveriam
exibir as seguintes características:
ser característica ou única para um extrato vegetal;
estar relacionada ao efeito terapêutico;
ser uma substância com uma estrutura química estabelecida;
estar presente na preparação da droga vegetal e no produto acabado em
quantidade suficiente para permitir o desenvolvimento e a criação de método
analítico cientificamente válido para ambos;
ser acessível para quantificação com equipamentos analíticos comuns:
cromatografia gasosa [CG], cromatografia líquida de alta eficiência [CLAE],
cromatografia de camada delgada [CCD], para manter os custos de análises
moderados;
ser suficientemente estáveis sob as condições de armazenamento e uso do produto
final;
não estar presente em outras plantas contidas no produto acabado, quando é
necessário quantificar seletivamente o conteúdo de uma planta ou preparado
vegetal em um produto com multicomponentes;
estar comercialmente disponível ou ser passível de isolamento pela empresa em
seu próprio laboratório.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
7.CONTROLE DE QUALIDADE
O marcador deve ser substância característica ou única para um material
vegetal ou preparação vegetal e estar relacionada ao efeito terapêutico :
9 Os flavonóides são produtos do metabolismo secundário vegetal e participam
da formação dos pigmentos vegetais, estrutura da parede celular e na defesa
contra patógenos.
Ex. Hypericum perforatum - na sua constituição encontramos os flavonóides
luteolina, quercetina, canferol e miricetina. Seu efeito antidepressivo vem em
parte das naftodiantronas, incluindo hipericina
efeito terapêutico e
específico
marcador.
9 Na ausência de uma substância específica identificada, quantificar vários
marcadores e estabelecer uma relação fixa entre eles, que caracterize o
extrato. Surgimento de uma alteração na relação entre os marcadores ou
surgimento de um novo pico
reavaliar o processo de produção:
matéria-prima, solventes, controle de qualidade.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
CONTROLE DE QUALIDADE
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
POSSÍVEIS CAUSAS DA DISCREPÂNCIA
ENTRE AS DUAS CROMATOGRAFIAS
™ Utilização de diferentes solventes no momento da extração
da planta pode deixar de extrair algumas substâncias com
polaridades diferentes, acarretando alterações no efeito
terapêutico do produto.
™ Detecção feita em outro comprimento de onda, só
detectando alguns grupos estruturais semelhantes e
excluindo outros.
™ Utilização de fase móvel de polaridade diferente e algumas
moléculas não foram eluídas adequadamente.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
IMPORTÂNCIA DO CONTROLE DE
QUALIDADE
™ Adquirir ou produzir extrato de composição constante.
™ Produzir medicamento de composição constante.
™ Conquistar a confiança da população e dos profissionais de
saúde com um produto de qualidade e efeito terapêutico
constante.
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br
Obrigada!!!
gmefh@anvisa.gov.br
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária
www.anvisa.gov.br