Utfordringer i behandling av kreftsmerter – Opioidindusert tarmdysfunksjon Ulf E. Kongsgaard
advertisement
Utfordringer i behandling av kreftsmerter – Opioidindusert tarmdysfunksjon Ulf E. Kongsgaard EWAP 2008 Utfordringer i behandling av kreftsmerter: opioidindusert obstipasjon. 9 Behandling av kreftsmerter er ofte en balanse mellom effekt og bivirkninger 9 Vi må ”forhandle” med pasient og pårørende Smertelindring vs funksjon Funksjon Smertelindring Vil du ha en tablett uten bivirkninger som gir 10 % smertelindring Funksjon Smertelindring Vil du ha en tablett med bivirkninger som gir 90 % smertelindring Smertelindring Funksjon Forstoppelse: Tilstand med sjeldne, uregelmessige, besværlige og ofte smertefulle avføringer, ofte kombinert med uvelhet. Forstoppelse er hyppig også hos pasienter som bruker avføringsmidler. Forstoppelse Hvorfor er en anestesilege interessert i problemet ”forstoppelse” • Vi bruker opioider til – Kroniske smertepasienter – Akutte smertepasienter – Intensivpasienter • Opioider medfører problemer i gastro-intestinal tractus Opioidindusert gastrointestinal dysfunksjon (OGD, OBD, OiBD) Bruk av opioide analgetika i mer enn noen dager gir: – – – – Obstipasjon Refluks Abdominalt ubehag Og andre GI symptomer hos de fleste pasienter… Opioid-indusert obstipasjon Epidemiologi Forekomst ca. 40 % av alle ikke-kreft pasienter med smerter som blir behandlet med opioider til 95 % av kreftpasienter med smerter som blir behandlet med opioider Pappagallo M, Am J Surg, 182 (2001), 11S-18S, Sykes NP, Pall Med 12 (1998), 375-382, Walsh TD, Pain 18 (1984), 1-11 Opioider og GI tractus • • • • • • • • Hvem rammes? Hvor vanlig er det? Vanlige symptomer og plager Fysiologi Opioider Viktige råd til pasienter Behandling Ny og lovende medikamentell behandling? Postoperativ ileus Epidemiologi -studier • 1635 pasienter med kreftrelatert smerte: 33 % rapporterte obstipasjon (Ground S. J Pain Symptom Manage 1996) • 60 pasienter med kreftsmerter: 95 % hadde obstipasjon (Robinson CB. Clin J Oncol Nurs 2000) • 46 pasienter med kroniske ikke-kreft smerter: insidens av obstipasjon 41 % (DE. Lancet 1996) • 76 pasienter med ikke-kreftsmerter: 5 ganger økt sannsynlighet for obstipasjon i forhold til normal befolkning (Pappagallo M. Am J Surgery 2001) Obstipasjon forekommer ofte hos pasienter som tar regelmessig opioider Forfatter Publikasjon Obstipasjon Moulin, et al. 19961 Slow-release morphine vs placebo (RCT) 41% vs 4% Ahmedzai, et al. 19972 Transdermal fentanyl vs oral sustained-release morphine (RCT) 27% vs 44% Roth, et al. 20003 Oxycodone (10mg and 20mg) vs placebo (RCT) 23%, 32% vs 7% Allan, et al. 20014 Transdermal fentanyl vs oral sustained-release morphine (RCT) 29% vs 48% Caldwell, et al. 20025 Controlled- vs extended-release morphine vs placebo (RCT) 29% vs 45% vs 4% Kalso, et al. 20046 Opioids vs placebo (meta-analysis; eight studies) 41% vs 11% Allan, et al. 20057 Transdermal fentanyl vs sustained release morphine (RCT) 52% vs 65% Rauck, et al. 20058 Sustained-release morphine vs sustained-release oxycodone (RCT) 92% vs 90% RCT = randomised, controlled trial 1. Moulin DE, et al. Lancet 1996;347:143–7; 2. Ahmedzai S, Brooks D. J Pain Symptom Manage 1997;13:254–61; 3. Roth SH, et al. Arch Int Med 2000;180:854–60; 4. Allan L, et al. BMJ 2001;322:1154–8; 5. Caldwell JR, et al. J Pain Symptom Manage;2002:23:278–91; 6. Kalso E, et al. Pain 2004;112:372–80; 7. Allan L, et al. Spine 2005;30:2484–90; 8. Rauck R, et al. 25th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society, 2006 Voksne (ikke-cancer - smerte) i USA som brukte opioider • • • • 2055 pasienter 55 % anga obstipasjon 49 % anga obstipasjon i løpet av siste 4 uker 33 % anga obstipasjon som det mest plagsomme symptomet • 13 % anga kvalme • 11 % anga abdominal smerter • 72 % brukte laxantia Cook SF, et al. Gastrointestinal side effects in chronic opioid users: results from a populationbased survey Aliment Pharamacol Ther 2008; 27: 1224-1232 Obstipasjon hos kreftpasienter som bruker morfin • Observasjons-studie – Referanse-sykehus (3. linje – kreftsykehus) • • • • 274 pasienter Obstipasjon hos 72 % 89 % bruke inadekvat laxantia behandling Store (individueller) variasjoner vedr. obstipasjon Droney J, et al. Constipation in cancer patients on morphine Support Care Cancer 2008; 16: 453-459 Epidemiologi- klinisk erfaring.. • Insidens av OiBD hos kreftpasienter som får opioider er høy • Begrenset antall gode studier om insidens av OiBD hos pasienter med langvarige, ikke-kreftrelaterte smerter Men.. • Erfarne klinikere hevder at: – ”alle” som får opioide analgetika i mer enn noen dager, får forstoppelse og/eller andre GI-symptomer som følge av dette En rekke bivirkninger både fra øvre og nedre GItractus forekommer ved opioid-bruk • Redusert tarmtømning1−4 • Inkomplett tømning2,3 • Hard avføring1–3 • Pressing2,3 • Flatulens1 • Kvalme / oppkast4 • Abdominal distensjon / meteorisme / luftplager1–3 • Abdominal ubehag, kramper, smerter1 • Øket gastro-øsofageal reflux2,3 • Redusert matlyst1 1. McMillan SC. Cancer Control 1999;6:198–204; 2. Kurz A, Sessler DI. Drugs 2003;63:649–71; 3. Pappagallo M. Am J Surg 2001;182:S11–18; 4. Moore RA, McQuay HJ. Arthritis Res Ther 2005;7:R1046–51. GI-bivirkninger kan påpirke opioid-indusert smertelindring på en negativ måte • I PROBE studien hadde med enn 1/3 av pasientene som fikk daglig opioider valgt å redusere opioidene for å redusere bivirkninger2 – Av disse, fikk 92% øket smerter som konsekvens • 20% av pasientene med moderat-til-sterke smerter er kanskje plaget pga dosebegrensninger som skyldes bivirkningers1 • Kvalme, oppkast, obstipasjon, meteorisme og reflux kan resultere i dårlig smertelindring hos terminale pasienter1 – Alvorlig nok til å forårsake endringer analgetikabehandling hos 10% av pasientene 1. von Scheele B, et al. Annual Meeting of the American Pain Society, 2006. Abstract 6029; Poster 959. 2. PROBE I Survey, 2005. Opioider: Den smertefulle avveining Pasienten har smerter Pasienter reduserer opioider for å håndtere GIbivirkninger Pasienten har GIbivirkninger Smertefellen Pasienten tar opioider Pasienten har smertelindring OiBD Hva skyldes disse plagene? Nomenklatur Valmue, Opium, Morfin, Opiat, Opioid Valmue Papaver somniferum L., Opium Saft fra ett-årig, umoden kapsel fra opiumsvalmue Opiater = stoffer laget av opiumsvalmuen Opioider = alle stoffer som virker som morfin Morfin Hovedalkaloidet isolert første gang i 1806 av Sertürner Opioid virkning vs reseptortype Virkning Analgesi supraspinal spinal perifert Respirasjonsdempning Miose Redusert GI-motilitet Eufori Dysfori Sedasjon Avhengighet Rang, Dale, Ritter, Moore: Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingstone 2003 Reseptortype μ δ κ +++ ++ ++ ++ - + ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++ ++ ++ + - + + +++ ++ + Hvordan virker opioider Smertelindring CNS sentralel µ-opioid reseptorer Reseptor Opioid analgesi GI tractus Periferel µ-opioid reseptorer CNS bivirkninger: – Sedasjon – Respiratorisk dempning µ-opioid analgetika: – morfin – codein – hydrocodon – oxycodon – fentanyl Tarm bivirkninger: – Obstipasjon – Andre GIbivirkninger Opioider er opioid-reseptor agonister i CNS og gastrointestinal tractus Opioider bindes til opioid reseptorer i CNS for å gi smertelindring1 Opioider interagerer med µ-opioid reseptorer i GI tract. og inhiberer GI funksjonen: • Reduserer propulsive kontraksjoner2–4 • Øker toniske spasmer2 • Reduserer Inhibit gastric and intestinal sekresjoner2 • Øker væske absorpsjon4 1. Choi YS, Billings JA. J Pain Symptom Manage 2002;24:71−90. 2. De Luca A, Coupar IM. Pharmacol Ther. 1996;69:103–15; 3. Wood JD, Galligan JJ. Neurogastroenterol Motil 2004;16:17–28; 4. Kurz A, Sessler DI. Drugs 2003;63:649–71. Gastrointestinal motilitet • Koordinert kontraksjon av glatte muskelceller: myocytter • To typer bevegelse: ”slow wave” og ”spike” • MMC: motor migrating complex • Styres av det enteriske nervesystem (ENS), det autonome nervesystem (ANS), lokale faktorer og hormoner • Den peristaltiske refleks Det enteriske nervesystem • Like mange nerveceller som i hjernen! • To hovedplexus: – Det submukøse pleksus – Det myenteriske pleksus • Motornevroner, sensoriske nevroner, internevroner • GI-motilitet kontrolleres via glatt muskulatur og kjertelceller • Viktigste nevrotransmitter: Acetylcholin Effekter av opioider på GI-motilitet • Opioider virker på μ reseptorer i tarmen – I det myenteriske pleksus – Submukosa – Villøse krypter • Dette fører til – Nedsatt sekresjon av Acetylcholin – Økt Serotonin nedsatt motilitet økt Noradrenalin nedsatt tarmsekresjon De Luca, A. Pharmacol Ther. 1996 Virkning på µ-opioide reseptorer i det enteriske nervesystem reduserer GI motilitet og sekresjon Morfin Opioidreseptorer Receptors Opioide Myenterisk plexus Submukøs plexus Motilitet Lumen Snitt gjennom GI tractus Sekresjon Opioid effekter på GI-tractus - konsekvenser Farmakologisk virkning Klinisk effekt Redusert ventrikkel motilitet og tøning Øket gastro-øsofageal reflux, Halsbrann, dyspepsi, kvalme, redusert matlyst, vekttap Hemning av tynntarms-propulsjon Øket passeringstid Hemning av tykktarms-propulsjon Meteorisme, luftplager, dårlig tømning, obstipasjon Øket amplityde av non-propulsive segmentale kontraksjoner Spasmer, abdominale kramper, smerter Sfincter Oddi spasme Galle kolikk, ubehag fra epigastriet Øket anal sfincter tonus Dårlig tømning, inkoplett tarm- bevegelse Redusert gastrisk-, biliær-, pancreasog tynntarms- sekresjon Hard / fast, tørr avføring Øket vannabsorpsjon i tarm Hard / fast, tørr avføring Hardman J, et al. editors. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed; 2001. Råd til pasienter Alle pasienter som behandles med opioider i mer enn noen dager skal ha: • Informasjon om at obstipasjon og andre GI-plager er vanlig • Kostråd: fiberholdige matvarer, rikelig væskeinntak • Profylakse med osmotisk laksantia (laktulose) Råd til pasienter 2 • Stimulerende kontaktlaksantia (som bisacodyl, senna) for å sikre to tarmtømminger per uke, maks fem dager uten avføring • Mer enn en uke uten avføring: vurder rektale tiltak? Råd til pasienter 3 • Ikke øke fiber uten samtidig å øke væskeinntak • For den som allerede har normalt inntak av fiber eller væske, hjelper det ikke å øke dette • Ikke vær ”redd” for å gi stimulerende laksantia: trygg og effektiv bruk gir ikke avhengighet og lite bivirkninger Ikke-farmakologiske tiltak alene utilstrekkelig for å hindre opioid-induserte GI-bivirkninger • Væske – mykgjører • Fiber – Øker volum som kan stimulere peristaltikk og reduserer passeringstiden • Mosjon / mobilisering – stimulerer propulsive bevegelser • Etablere faste toalettrutiner Reviewed in Kurz A, Sessler DI. Drugs 2003;63:649–71; Pappagallo M. Am J Surg 2001;182 (Suppl):11S–18S. Laxantia • Romoppfyllende – Hvetekli, loppefrø, linfrø • Vannbindende – Laktulose, laktitol, • Osmotisk og overflatevirkende – Makrogol, polyetylenglykol, laxoberal, natriumfosfat • Sekretoriske / motorisk stimulerende – Senna, bisakodyl, ricinusolje • Bløtgjørende – Parafin • Klyster – Klyx, Microlax etc Laxantia håndtere ikke hele spekteret av OiBD • Bare effektiv mht opioid-indusert obstipasjon, ikke andre GIbivirkninger • Nødvendig med hyppige dose-justeringer • Bvirkninger pga aggressiv behandling – kolikk: smerter – meteorisme: gass, reflux, kvalme – trang: hyppighet, inkontinens • “Berg-og-dal bane”: obstipasjon ⇔ diarré Reviewed in Kurz A, Sessler DI. Drugs 2003;63:649–71; Pappagallo M. Am J Surg 2001;182 (Suppl):11S–18S. Laxantia vanlig i bruk hos pasienter som bruker opioider Pasienter som brukte opioider daglig i behandling av kroniske smerter og som brukte laxantia (n=322) 50 Patients (%) 40 39.4 30 23.4 19.8 20 8.7 10 8.4 0 Daily PROBE I Survey, 2005. 5–6 days/week 3–4 days/week 1–2 days/week <1 day/week Mangel på effekt er hovedgrunnen til at pasientene bytter eller bruker >1 type laxantia Pasienter som tok daglig opioid for kroniske smerter og som hadde byttet eller brukt >1 type laxantia (n=161) 80% 70% 69% 60% 53% 50% 40% 30% 20% 35% 25% 20% 15% 13% 10% 5% 4% 0% Ikke god nok virkning Ikke rask nok virkning Virket av og til For upraktisk å bruke PROBE I Survey, 2005. Abdominale smerter / ubehag Likte ikke smak eller konsistens Virket for raskt Meteorisme Diarré Andre 2% Postoperativ ileus (inkl.intensivpasienter) • Kompleks og multifaktoriell patogenese • Opioide analgetika bidrar til postoperativ ileus • Foreløpig anbefales multimodal profylakse/ behandling med: 9 Optimal smertelindring 9 Bruk av epidural anestesi 9 Begrense kirurgisk snitt 9 Tidlig postoperativ enteral næring 9 Tidlig mobilisering Mythen, M. Anesth Analg 2005 Narrative review - OIBD • • • • Plagsom situasjon Kan være vedvarende Vanlig behandling kan være en belastning Systemiske opioid-antagonister kan indusere tarmtømning, men kan også medføre uforutsette systemiske eller lokale abstinens-symptomer • Det finnes nye lovende strategier Thomas J. Opioid-Induced Bowel Dysfunction J Pain Sympt Managage 2008; 35; 103-113 Opioid indusert forstoppelse – nye muligheter Profylakse: Targin Profylakse: Alvimopam? Rescue: methylnaltrexon Laxantia + rescue? Administrasjonsform? Postop ileus? Kroniske smertepasienter? Alle cancerpasienter? Cancer + opioider? Terminale pasienter? Doser? Titrering? Bivirkninger? Systematic reviews on OIBD Authors' conclusions Insufficient evidence exists for the safety or efficacy of naloxone or nalbuphine in the treatment of OBD. Long-term efficacy and safety of any of the opioid antagonists is unknown, as is the incidence or nature of rare adverse events. Alvimopan and methylnaltrexone both show promise in treating OBD, but further data will be required to fully assess their place in therapy. Opioid reseptor antagonister i behandling av OiBD • Blokkerer effekten av opioider i GI tractus • Målrettet mot mekanismen som induserer OiBD • Examples: – – – – Naloxon Naltrexon Methylnaltrexon Alvimopam Antagonister som bindes til perifere, men ikke sentrale µ-reseptorer Sentrale µ-reseptorer Opioider, f.eks. • morfin • oxycodon • ketobemidon • codein Methylnaltrexon Perifere µreseptorer Liu SS, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:66–71; Zimmerman DM, et al. J Med Chem 1994;37:2262–5. Antagonister som bindes til perifere, men ikke sentrale µ-reseptorer Sentrale µ-reseptorer Opioider, f.eks. • morfin • oxycodon • ketobemidon • codein Methylnaltrexon Alvimopam Perifere µreseptorer Liu SS, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:66–71; Zimmerman DM, et al. J Med Chem 1994;37:2262–5. Methylnaltrexon: første-generasjon perifere µreseptor antagonist • Perifert virkende opioid reseptor antagonist • Derivat av naltrexon (lagt til en methyl ring). Utviklet av University of Chicago i 1979. Progenics Pharmaceuticals i samarbeid med Wyeth. • Høy polaritet, begrenset kryssing av blod-hjerne-barrieren hos mennesker1 – Forstyrrer ikke smertelindringen i klinisk relevante doser • Blokkerer perifert medierte effekter av opioider • Bruker som s.c. / i.v. og oral administrasjon 1. Russell J, et al. Eur J Pharmacol 1982;78:255−61; 2. Yuan CS, et al. JAMA 2000;283:367−72; 3. Yuan CS, et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:118−23; 4. Yuan CS, et al. Pain 1999;83:631−5. Methylnaltrexon • Undersøkes særlig som subkutan injeksjon til alvorlig syke (terminale) pasienter og pasienter med postoperativ ileus – ”designated for Fast Track status” av FDA (postop ileus) • Store kliniske studier på gang, lovende resultater så langt. Er under klinisk utprøving for OiBD • Etter s.c. / i.v. administrasjon hos pasienter som får opioider, ble oral – coecal passasjetid redusert uten tegn til opioid abstinens2–4 • Abdominal kolikk dan vanligste bivirkning (30−40%) observert med methylnaltrexone ved OiBD2–4 1. Russell J, et al. Eur J Pharmacol 1982;78:255−61; 2. Yuan CS, et al. JAMA 2000;283:367−72; 3. Yuan CS, et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:118−23; 4. Yuan CS, et al. Pain 1999;83:631−5. Subcutaneous Naltrexone • Randomised, parallel-group, repeated dose, dose-ranging trial including a double-blind phase for 1 week followed by an open-label phase for a max of 3 weeks • Initial dose range of 1 mg, 5 mg or 12.5 mg • 10 % experienced laxation with 1 mg dose • No dose-respons > 5 mg • AE were mild • No reduction in analgesia Portenoy RK, Thomas J Subcutaneous Methylnaltrexone for the treatment of opioidinduced constipation in patients with advanced illness: A double-blind, randomized, parallel group, dose-ranging study. J Pain Sympt Manage 2008; 458-468 Subcutan adm. av Naltrexon % med tømningsrespons Portenoy and Thomas 2008 Subcutan adm. av Naltrexon andel uten avføringsrespons Portenoy and Thomas 2008 Methylnaltrexone for OIBD in advanced illness • • • • RTC in 133 pats Methylnaltrexone 0.15 mg / kg or placebo every other week 48 % had laxation within 4 hrs vs 15 % The response rate remained consistent throughout the extension of the trial Thomas J, et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness N Engl J Med 2008; 358: 2332-43 Thomas J, et al. 2008 N Engl J Med 2008; 358: 2332-43 Methylnaltrexone for OIBD in advanced illness Thomas J, et al. 2008 N Engl J Med 2008; 358: 2332-43 Methylnaltrexone for OIBD in advanced illness Thomas J, et al. 2008 N Engl J Med 2008; 358: 2332-43 Methylnaltrexone for OIBD in advanced illness Th N om En a gl s J J ,e M ta ed l. 20 20 08 08 ;3 58 : 23 32 -4 3 Relistor C Relistor Wyeth Opioidantagonist. VarenummerATC-nr.: A03A -INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 12 mg/0,6 ml: 1 hetteglass inneh.: Metylnaltreksonbromid 12 mg, natriumklorid, natriumkalsiumedetat, glysinhydroklorid, vann til injeksjonsvæsker, saltsyre og natriumhydroksid (til pHjustering). Indikasjoner: Behandling av opioidindusert forstoppelse hos pasienter med langtkommen sykdom som får palliativ behandling, når respons på vanlig avførende behandling ikke har vært tilstrekkelig. Relistor Relistor er fra 1.oktober er tilgjengelig via alle apotek. Markedsføringstillatelsen er i orden med en makspris apotekene kan ta satt av Statens legemiddelverk til 2121,- pr pakn. der det inngår 7 vials/hetteglass og 7 sprøyter. Dvs en enhetspris på 303,- pr vial/hetteglass inneholdende 0,6 ml og 12 mg Relistor. Alvimopan • Perifert virkende selektiv μ-opioid reseptor antagonist, krysser ikke blod-hjerne-barrieren • Kliniske studier gjennomført med – Postoperativ ileus: 2100 pasienter • Signifikant redusert tid for ”recovery” – Kroniske ikke-maligne smerter: 510 pasienter • Signifikant bedring i OiBD • Lite bivirkninger, ingen bevis for smertegjennombrudd Yuan, C. Haworth press 2005 Alvimopan • Oral PAM-OR antagonist • Samarbeid mellom GSK og Adolor Corporation • US FDA midlertidig godkjenning 2006 for postoperativ ileus – Ønsket 12 mndrs “safety-data including cardiovascular risks” • Nå fase-III studier med indikasjon OiBD CH3 HO •2H2O O CH3 NH+ NH O– O trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl) piperidine Alvimopam – RCT – dosefinding - noncancer • • • • 0,5 mg BID – 1 mg QD – 1 mg BID Can restore GI function Can relieve OIBD Do not compromise analgesia Webster L, et al. Pain Dec 2007 Alvimopam – postoperative ileus • Non-significant in mean time to tolerate solid food or first flatus / bowel movement • More effective in the PCA group than the non-PCA group • Suggest a potential benefit Bühler MW et al. Clinical trial: Alvimopam for the management of postoperative ileus after abdominal surgery: results of an international randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled study Aliment Pharmacol Ther 2008 Entereg FOR IMMEDIATE RELEASE May 20, 2008 Media Inquiries: FDA Approves Entereg to Help Restore Bowel Function Following Surgery The U.S. Food and Drug Administration approved Entereg (alvimopan) today to accelerate the restoration of normal bowel function in patients 18 years and up who have undergone partial large or small bowel resection surgery. Entereg will be used in hospitalized patients who can receive no more than 15 doses. Entereg FDA has reviewed a 12-month study of Entereg in patients treated with opioid medications for chronic pain. In this study, there were more reports of myocardial infarctions in patients treated with a 0.5 mg dose of Entereg twice daily, compared with placebo-treated patients. This imbalance has not been observed in other studies of Entereg, including studies in patients undergoing bowel resection surgery who took 12 mg of Entereg, twice daily for up to seven days. A causal relationship with Entereg and myocardial infarction has not been established. Targin Oxycodon + Naloxon Tabletter Oxycodon 10 mg + Naloxon 5 mg Oxycodon 20 mg + Naloxon 10 mg Naloxon opioid - gegen Kombinasjon Wirkmechanismus– – Im ZNS wirksam den Schmerz Smerteledning i CNS Pre-synaptisk reseptorbinding Post-synaptisk reseptorbinding naloxon Opioid Naloxon • Kompetitiv, uselektiv opioid reseptor antagonist • Krysser blod-hjerne-barrieren • Gitt oralt: høy 1.gangsmetabolisering i lever • Oral biotilgjengelighet: ca 3 % • Studier av varierende kvalitet. Viser: – Gir ofte diaré – Feildosering gir smertegjennombrudd og abstinenssymptomer – Smalt terapeutisk vindu, store individuelle forskjeller Yuan, C. Haworth Press 2005 Kombinert opioid + naloxon Targin® fra Mundipharma Hvordan virker det? Naloxon gitt peroralt med direkte effekt på tarm,blir resorbert og binder til opioid-reseptorer i det enterale nervesystem,deretter via portvenesystemet transportert til lever og metabolisert Lever NALOXON peroralt Perifert prehepatisk virkning Tarm Portvene Targin – nye artikler Meissner W, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioidinduced constipation. Eur J Pain. 2008 Aug 31. [Epub ahead of print Vondrackova D, et al Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain J Pain. 2008 Aug 15. [Epub ahead of print] Studiedesign Vondrackova et al Tid til smertefulle episoder delt på antall smertefulle episoder Vondrackova et al. Smerteintensitet Tarmfunksjon Bivirkninger Targin • Targin er bedre enn placebo, og sammenlignbar med OxyContin mht analgetisk effekt • Tillegg av naloxon til oxycodone i en Slow Relase Formulation har ingen negativ påvirkning på analgetisk effkt • Targin demonstrerte klare fordeler vedrø bedring av tarmdysfunksjon • Både BFI skår og antall tømninger bedret seg • Antall dager med laxantia var lavere i Targin-gruppen Opioid indusert forstoppelse – nye muligheter Opioid reseptor antagonister i behandling av OiBD • Blokkerer effekten av opioider i GI tractus • Målrettet mot mekanismen som induserer OiBD • Examples: – – – – Naloxon Naltrexon Methylnaltrexon Alvimopam Targin Relistor Entereg Obstipasjon hos kreftpasienter som bruker opioider • • • • • • Observasjonsstudie Kreftfpasienter Inneliggende på kreftsykehuse Perorale opioider pga smerter 274 pasienter rekruttert 72 % (197 pas.) hadde moderat til alvorlig obstipasjon – 73 % (144 pas.) tok laxantia – 27 % (53 pas.) tok ikke laxantia • 28 % (77 pas.) hadde ikke obstipasjon – 53 % (41. pas.) tok ikke laxantia Droney J, et al. Constipation in cancer patients on morphine. Support Care Cancer 2008; 16: 453-9 Obstipasjon hos kreftpasienter som bruker opioider • • • • 72 pasienter hadd obstipasjon Obstipasjon hos denne gruppen var dårlig håndtert 89 % hadde inadekvat behandling med laxantia Store variasjoner medllom pasienter mht obstipasjon – Noen pasienter hadde ikke obstipasjon uten laxantia – Noen pasienter hadde ikke obstipasjon pga bruk av laxantia – Noen pasienter hadde obstipasjon til tross for laxantia • Det var vanskelig å finne klare faktorer som forklarte disse forskjellen • Det er nødvendig med forbedring av obstipasjonsbehandling og obstipasjonsprofylakse Droney J, et al. Constipation in cancer patients on morphine. Support Care Cancer 2008; 16: 453-9 Obstipasjon hos kreftpasienter som bruker opioider Mellar P. Davies. Editorial Support Care Cancer 2008; 16: 427-429 ”It is unlikely that a target-specific peripheral acting opioid antagonist (alvimopan and mehtylnaltrxone) will have a large influence on constipation in cancer, sinde opioids play a minor role in its etiology. Diet and mobility should be added to laxative prescriptions to improve responses” Profylakse: Targin Profylakse: Alvimopam? Rescue: Relistor Diett Hydrering Mobilisering Laxantia + rescue? Administrasjonsform? Postop ileus? Kroniske smertepasienter? Alle cancerpasienter? Cancer + opioider? Terminale pasienter? Doser? Titrering? Bivirkninger? OiBD – aktuelt problem – nye løsninger Oppsummering Oppsummering • Utbredt problem hos alle pasientgrupper som trenger opioide analgetika • Informasjon og gode råd viktig • Konvensjonell behandling av OiBD ikke tilfredsstillende • Nye lovende medikamentelle behandlinger er på vei • Pasientene snakker sjelden med legen sin om disse problemene. De ”lider i stillhet”. Snakk med pasientene om OiBD! Råd til pasienter Alle pasienter som behandles med opioider i mer enn noen dager skal ha: • Informasjon • Kostråd • Profylakse • Behandling Nye muligheter i behandling av OiBD? • Naloxone (Targin) • Methylnaltrexone (Relistor) • Alvimopam (Entereg)?
