What’s new in DHF?
ความก้ าวหน้ าการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออก
จรุง เมืองชนะ พ.บ., PhD
สถาบันวัคซีนแห่ งชาติ (องค์การมหาชน)
ประชุมวิชาการป้ องกันควบคุมโรคแห่ งชาติ ประจาปี 2557
ณ โรงแรมอิมพีเรียล ควีนสปาร์ ค กรุงเทพมหานคร
13-15 มีนาคม 2557
หัวข้ อบรรยาย
 ความสาคัญ และขั้นตอนการวิจยั พัฒนาวัคซีน (โดยย่อ)
 ความก้ าวหน้ า ของการวิจยั พัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออกเดงกี่
 การนาวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้ างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของ
ประเทศไทย
หัวข้ อบรรยาย
 ความสาคัญ และขั้นตอนการวิจยั พัฒนาวัคซีน (โดยย่อ)
 ความก้ าวหน้ า ของการวิจยั พัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออกเดงกี่
 การนาวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้ างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของ
ประเทศไทย
รายงานการประชุมคณะทางานด้ านวิทยาศาสตร์ โรคไข้ เลือดออก
ณ กรุงเจนีวา, 2549
ความสาคัญของวัคซีน
ในทศวรรษที่ผา่ นมา, “วัคซีน”
เป็ นนวัตกรรมทางสุ ขภาพหนึ่งที่มี
ประสิ ทธิภาพสูง
แต่อย่างไรก็ตาม, ในปัจจุบนั ประเทศ
กาลังพัฒนา มีปัญหาอย่างมากในการ
เข้าถึง และการมีวคั ซีนจาเป็ นใช้
ส่ วนแบ่ งตลาดวัคซีนทัว่ โลก ในปัจจุบัน
– Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline
– Merck, Pfizer, Novatis
อุปสรรคและความท้ าทาย
การสนองความต้ องการใช้ วคั ซีนในประเทศกาลังพัฒนา
วัคซีนที่ใช้ในประเทศกาลังพัฒนา เป็ นวัคซีนที่ “ทากาไรน้ อย”
– การใช้วคั ซีนในประเทศกาลังพัฒนามีปริ มาณมากถึง ร้อยละ 88 แต่มี
มูลค่าคิดเป็ นตัวเงินเพียง ร้อยละ 18 เท่านั้น
–ในปี 1990s, บริ ษทั ผูผ้ ลิตวัคซีนหลายบริ ษทั ได้หยุดการผลิต
วัคซีนกาไรน้อยเหล่านี้
–ทาให้การจัดซื้อจัดหาวัคซีนของประเทศกาลังพัฒนามีความ
ยุง่ ยากซับซ้อน และต้องประสบกับปัญหาการขาดแคลนวัคซีน
หลายชนิด
การพัฒนาและการผลิตวัคซีน
เป็ นกระบวนการที่มีความซับซ้ อน
 ต้องทุ่มเท/เข้มงวด และมีตน้ ทุนสูง
 ต้องลงทุนด้านการพัฒนาศักยภาพสูงมาก
กว่ าจะขึน้ ทะเบียนวัคซีนแต่ ละชนิดได้
From concept
to
licensure,
itนานานหลายปี
takes many years to
ต้
อ
งใช้
เ
วลาวิ
จ
ย
ั
พั
ฒ
develop a vaccine
VAC/ADJ/0010/13
Date of preparation: July 2013
Pre-clinical
• 5–15 years
Vaccine development
Slide 9
Clinical
• 5–15 years
Post-licensure
• Several decades
• Equals the entire
life-cycle of the
vaccine
After licensure:
• Safety surveillance continues indefinitely
• Additional clinical and epidemiological studies may be carried
out for new indications or needs
Leroux-Roels et al. Chapter 5 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 115–50
Clinical studies
VAC/ADJ/0010/13
Date of preparation: July 2013
Vaccine development
Slide 10
Early Phase
Phase I
n=20–80s
Phase II
n=>100s
Phase III
n=1000s–10,000s
Phase IIIb/IV
ความปลอดภัย
ความปลอดภัย
ความปลอดภัย
ความปลอดภัย
การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน
การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน
การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน
Proof of concept
ประสิ ทธิผลทางคลินิก
• AE
ประสิ ทธิผลในภาคสนาม
New indications
Dose ranging
Safety evaluation:
• Systemic
• Local
Licensure
n=millions
• SAE
Pharmacovigilance
AE, adverse event; SAE, severe adverse event
Leroux-Roels et al. Chapter 5 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam,
Elsevier, 2011, pp. 115–150; Douglas, Samant et al. Chapter 3 in: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008,
pp. 37–8; Baylor, Midthun et al. Chapter 73 in: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 1615–17
VAC/ADJ/0006/13
Date of preparation: July 2013
History of vaccine development
Slide 11
29 โรค มีวคั ซีนป้ องกัน
29 diseases are currently preventable
by vaccination
Global
public
health
Cervical cancer1
Diphtheria1
Haemophilus influenzae type b1
Hepatitis A1
Hepatitis B1
Herpes zoster1
Human papillomavirus1
Influenza1
Measles1
Meningococcal1
Mumps1
H1N1 flu1
Pertussis1
Poliomyelitis1
Pneumococcal1
Rotavirus1
Rubella1
Smallpox and vaccinia1
Tetanus1
Tuberculosis1
Varicella1
Regional focus
Anthrax1
Cholera2
Japanese encephalitis1
Monkeypox1
Tick-borne encephalitis3
Typhoid fever1
Rabies1
Yellow fever1
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccines and preventable diseases. Available at: www.cdc.gov/vaccines/vpdvac/default.htm (accessed August 2013); 2. Roush et al. MMWR 1999;48:243–8; 3.CDC. Special pathogens branch. Available at:
www.cdc.gov/ncidod/dvrd/spb/mnpages/dispages/TBE.htm (accessed August 2013)
VAC/ADJ/0006/13
Date of preparation: July 2013
History of vaccine development
Slide 12
การมีวคั ซีนป้ องกันโรคต่ าง ๆ, พ.ศ. 2293-2553
Many important vaccine technologies have been
developed since the late 18th century
Prostate cancer
Zoster
HPV
Meningitis C conjugate
Rotavirus**
Rotavirus
[Discontinued]
Influenza*
Pneumococcus conjugate
Meningococcus ACWY conjugate
Typhoid
Meningitis C conjugate
Varicella
Typhoid
Hepatitis A
Hib conjugate
Hepatitis B
[Hepatitis B]
Pertussis
Hib polysaccharide
Meningococcus (ACWY)
Influenza
Rubella
Mumps
Measles
Polio (OPV)
Dendritic cells
Polio (IPV)
Reassortant
Pneumococcus
Influenza
DNA recombinant
Yellow fever
Diphtheria
Polysaccharide conjugated
Tuberculosis
Tetanus
Plasma derived
Pertussis
Split, subunit
Variolation + vaccination (smallpox)
Live-attenuated
Inactivated
Toxoid
Polysaccharide
Split, subunit
Plasma derived
DNA recombinant
Polysaccharide conjugated
Reassortant, live-attenuated
Dendritic cells
Smallpox
Inactivated
Plague
Cholera
Typhoid
Rabies
Polysaccharide
Toxoid
Live-attenuated
Smallpox vaccination
Variolation
Smallpox eradicated
1750 1800 1850 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
*Reassortant; **Live-attenuated reassortant (human/animal species); Pandemic influenza vaccines were developed in 2009 using all techniques
previously developed for seasonal influenza
Bonanni et al. Chapter 1 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 1–24
หัวข้ อบรรยาย
 ความสาคัญ และขั้นตอนการวิจยั พัฒนาวัคซีน (โดยย่อ)
 ความก้ าวหน้ า ของการวิจยั พัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออกเดงกี่
 การนาวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้ างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของ
ประเทศไทย
ความก้าวหน้ าของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออก
VAC/ADJ/0006/13
Date of preparation: July 2013
History of vaccine development
Slide 15
การมีวคั ซีนป้ องกันโรคต่ าง ๆ, พ.ศ. 2293-2553
Many important vaccine technologies have been
developed since the late 18th century
Variolation + vaccination (smallpox)
Live-attenuated
Inactivated
Toxoid
Polysaccharide
Split, subunit
Plasma derived
DNA recombinant
Polysaccharide conjugated
Reassortant, live-attenuated
Dendritic cells
Smallpox
Inactivated
Plague
Cholera
Typhoid
Rabies
Prostate cancer
Zoster
HPV
Meningitis C conjugate
Rotavirus**
Rotavirus
[Discontinued]
Influenza*
Pneumococcus conjugate
Meningococcus ACWY conjugate
Typhoid
Meningitis C conjugate
Varicella
st
Typhoid
Hepatitis A
Hib conjugate
Hepatitis B
[Hepatitis B]
Pertussis
Hib polysaccharide
Meningococcus (ACWY)
Influenza
Rubella
Mumps
Measles
Polio (OPV)
Dendritic cells
Polio (IPV)
Reassortant
Pneumococcus
Influenza
DNA recombinant
Yellow fever
Diphtheria
Polysaccharide conjugated
Tuberculosis
Tetanus
Plasma derived
Pertussis
Split, subunit
2010 : 1
phase III
1944-45
LAV DEN1
Polysaccharide
Toxoid
Live-attenuated
Smallpox vaccination
Variolation
Smallpox eradicated
1750 1800 1850 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
*Reassortant; **Live-attenuated reassortant (human/animal species); Pandemic influenza vaccines were developed in 2009 using all techniques
previously developed for seasonal influenza
Bonanni et al. Chapter 1 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 1–24
ความท้ าทายของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออก
ไม่มี animal model ที่ดี
ไวรัสเดงกี่ มีความแตกต่างกันทั้ง 4 ซีโรทัยป์ (D1, 2, 3, 4)
ระบาดวิทยาของโรคแตกต่างกันตามระยะเวลาและพื้นที่ เช่น ความชุกของ
โรค อายุของผูป้ ่ วย ซีโรทัยป์ ของเชื้อเดงกี่
ในทางทฤษฎี, การมีภูมิคุม้ กันจาเพาะเพียงบางซีโรทัยป์ อาจทาให้การป่ วย
ครั้งหลังรุ นแรงขึ้น วัคซีนจึงต้องครอบคลุมทั้ง 4 ซีโรทัยป์ และต้องเฝ้ า
ระวังความปลอดภัยในระยะยาว
ยังไม่สามารถระบุแอนติเจน ที่กระตุน้ ภูมิคุม้ กันชนิดที่ป้องกันโรคได้ ต้อง
ทดสอบประสิ ทธิผลทางคลินิก
ความก้าวหน้ าของการวิ
จ
ย
ั
พั
ฒ
นาวั
ค
ซี
น
ไข้
เ
ลื
อ
ดออก
วัคซีนไข้ เลือดออก
ระยะคลินิก (การทดสอบในคน)
• เชื้อเป็ นอ่อนฤทธิ์ ใช้เทคนิคการตัดต่อยีนส์ เช่น chimerization
หรื อ sequence deletion
• เชื้อตาย
• Subunit ใช้บางส่ วนของเปลือกหุม้ ไวรัสเดงกี่
ระยะพรีคลินิก (การทดสอบทางห้ องปฏิบัตกิ าร/สั ตว์ ทดลอง)
• plasmid DNA and vectored approaches
วัคซีนไข้ เลือดออก
ทีอ่ ยู่ในช่ วงของการวิจยั พัฒนาในปัจจุบัน
ผู้พฒ
ั นา
Pre-clinic
Phase I
Phase II
Phase III
วัคซีนไข้ เลือดออก
ทีอ่ ยู่ในช่ วงของการวิจยั พัฒนาในปัจจุบัน
ผู้พฒ
ั นา
Pre-clinic
Phase I
Phase II
Phase III
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 1-3
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 1-3
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 2B
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 2B
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 2B
ของบริษัท Sanofi Pasteur
ซีโรทัยป์ เชื้อไข้ เลือดออก พ.ศ. 2513(a) & 2547(b)
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 3
ของบริษัท Sanofi Pasteur
แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้ เลือดออก ระยะที่ 1-3
ของบริษัท Sanofi Pasteur
 2557
2558
2559
2560
2561 
เชือ
้ เป็ น
NSTDA1
x
NSTDA2
Mahidol2
DNA
+ adj
Safety
test Phase I
Test combination
• x/VLP+adj
• x/DNA
GMP
• DNA/x
production
• VLP+adj/x
• etc
Prime
boost :
DNA
NSTDA1/
Prime
boost :
VLP
VLP
GMP
production
Safety
test
phaseI
ความก้าวหน้ าและแผนการวิจัยพัฒนา
วัคซีนไข้ เลือดออกในประเทศไทย
NSTDA2/
VLP+adj
หัวข้ อบรรยาย
 ความสาคัญ และขั้นตอนการวิจยั พัฒนาวัคซีน (โดยย่อ)
 ความก้ าวหน้ า ของการวิจยั พัฒนาวัคซีนไข้ เลือดออกเดงกี่
 การนาวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้ างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของ
ประเทศไทย
ขั้นตอนการตัดสิ นใจ การนาวัคซีนมาบรรจุในโครงการสร้ างเสริม
ภูมคิ ุ้มกันโรค ของประเทศไทย
 Cases/ deaths/ disability
 Social & economy impacts
1
The disease
is a major
burden
2
Vaccination
is a priority
intervention
 Safe & efficacious vaccine
 Vaccine effectiveness
 Other interventions less promising
3
Vaccination
is a good
investment
 Health economic evaluation
 Financing feasibility, affordability
4
Vaccination is
programmatically
feasible
5
Programmatic
feasibility is
proven in a pilot
 Operation and logistic feasibility under existing
health infrastructure
 Public acceptance & political will
 Pilot program conducted with the feasibility for
sustenance if pilot outcome is promising
Source: Modified from Supamit S 18 June 2010
ขั้นตอนการปฏิบัตแิ ละระยะเวลา การนาวัคซีนมาบรรจุในโครงการ
สร้ างเสริมภูมคิ ุ้มกันโรค ของประเทศไทย
Vaccine
registration
Vaccination
stepwise
expanding
Nationwide
program
Vaccine use in
private
Cabinet consider
for budget
allocation
Catch-up
program?
ACIP consideration
for introduction
into the national
program
Propose &
consideration for
budget support for
national program,
by NHSO
Pilot project by
DDC
Pilot result
consideration for
expanding by
ACIP
ขั้นตอนการปฏิบัตแิ ละระยะเวลา การนาวัคซีนมาบรรจุในโครงการ
สร้ างเสริมภูมคิ ุ้มกันโรค ของประเทศไทย
Vaccine
registration
Vaccination
stepwise
expanding
Nationwide
program
Vaccine use in
private
Cabinet consider
for budget
allocation
Catch-up
program?
ACIP consideration
for introduction
into the national
program
Propose &
consideration for
budget support for
national program,
by NHSO
Pilot project by
DDC
Pilot result
consideration for
expanding by
ACIP
Time duration
6.5 – 8.0 years
9.5 – 13.0 years
14.5 – 18.0 years
ตัวอย่ าง ความล่ าช้ าในการนาวัคซีนมาบรรจุ
โครงการสร้ างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ในประเทศกาลังพัฒนา
การคาดประมาณจานวนผู้ป่วยตายจากโรคไข้ เลือดออก
ซึ่งอาจสามารถป้ องกันได้ ด้วยวัคซีน, ในประเทศไทย
800
Number of deaths
700
600
500
400
300
200
100
0
70.5
1
141
2
211.5
3
282
4
352.5
423
5
6
Year
Data source : BOV, Thailand
493.5
7
564
8
634.5
9
705
10
สรุป: ความก้าวหน้าการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก
เริ่ มมีการวิจยั พัฒนามานาน เกือบ 70 ปี
การวิจยั พัฒนาก้าวหน้าไปมาก อาจมีวคั ซีนใช้ใน 2-3 ปี
เพื่อลดการเสียโอกาสในการป้ องกัน การป่ วย/การตาย ควร
ติดตามความก้าวหน้าของผลการวิจยั อย่างใกล้ชิด (ปลายปี นี้)
ร่ วมกับการเตรี ยมความพร้อมในการนาวัคซี นมาใช้ คู่ขนาน
กันไป
ควรมีการส่งเสริ มการวิจยั พัฒนาวัคซีนภายในประเทศต่อไป
การวิจัยพัฒนาและการผลิตวัคซีน
ในกลุ่มประเทศกาลังเติบโตทางเศรษฐกิจ
 ส่ วนมากใน อเมริ กากลาง และเอเชีย
 มักใช้เทคโนโลยีพ้นื ฐาน ไม่เน้นการวิจยั พัฒนา มูลค่าการลงทุนต่า
 ส่ วนมากผลิตวัคซี นพื้นฐานป้ อนโครงการสร้างเสริ มภูมิคุม้ กันโรค
ของประเทศ มานานหลายปี