Análisis De Segregación Compleja Y
Desequilibrio De Ligamiento, En Un Foco
De PENFIGO FOLIACEO ENDEMICO (PFE),
En El Bagre, Antioquia, Colombia.
POR
Ana María Abreua, Natalia Riverab, Dora Riverab, Luis
Guillermo Palaciob y Mauricio Arcos-Burgosb.
Grupo Enfermedades Vesiculo Ampollosas, Y
Grupo de Genética de Poblaciones y
Epidemiología Genética, Departamento de
Biología, Universidad de Antioquia.Medellín,
Colombia.
INTRODUCCION
 Los pénfigos son enfermedades.
autoinmunes de la piel y mucosas con
presencia de autoanticuerpos.
Acantolisis:separación de las células
epidérmicas, lo cual deteriora las
funciones de
cohesión
barrera y
 protección de la epidermis, entre otras.

Tipos de Pénfigo
Vulgar
GEN CARACTERISTICAS
HLA- Lesiones esfoliativas profundas, con
A13? signo de Nikolsky positivo (activas) y
evolución crónica. Mortalidad elevada.
Puede comprometer mucosas.
Vegetante
?
Foliáceo
HLA- Lesiones exfoliativas, ampollosas,
DRB1 acantolisis superficial.
Signo de Nikolsky positivo (aguda).
Eritematoso
Variante del Vulgar. Proliferación
papilomatosa extensa y placas
hipertroficas, exudativas y malolientes en
pliegues y mucosa.
Combinación de lupus y pénfigo de
aspecto seborreico. Compromete la zona
de la membrana basqal y la epidermis.
DIAGNOSTICO
DIAGNOSTICO
H & E -INMUNOBLOTTING
Frecuencia
 Depende de factores geográficos y étnicos.
1*10-6
 Colombia: Esporádico (o de Cazanave), y
focos en algunas regiones.
Amazonía y la Orinoquía (similar
aparentemente al Fogo selvagem).
Nordeste de Antioquia. (El Bagre-Nechí).
Prevalencia 1.5%
I. ANÁLISIS DE SEGREGACIÓN
COMPLEJA (ASC)
OBJETIVO:
Determinar si la presencia de pénfigo es
explicada por la herencia, por un
componente aleatorio o ambiental.
 Establecer el modelo de herencia que
explique mejor la agregación familiar.
MODELO UNIFICADO PARA
A.S.C.
 Probabilidad de pesquisa ()=a(a-1)/a(r-1)
 Instalado en POINTER.
 Divide la variación total de la susceptibilidad
al pénfigo en tres componentes
independientes:
Un
efecto de Gen Mayor con dos alelos
permitiendo 3 clases de genotipos.
Un efecto de transmisión multifactorial
Un componente ambiental aleatorio
Parámetros del Modelo
q= Frecuencia del alelo de alto riesgo A
t= Desviaciones típicas de desplazamiento en
un locus mayor simple entre homocigotos.
d= Grado de dominancia del locus mayor
simple.
h= Heredabilidad poligénica en la
descendencia.
z=Razón de heredabilidad intergeneracional
(adulto-niño).
t1, t2, t3= La probabilidad que los genotipos
AA, Aa, aa, Transmitan el alelo A,
respectivamente, o probabilidades de Elston.
Análisis de segregación compleja
 31 Genealogías
262 componentes nucleares
1642 individuos
 33 Probandos
31 Hombres
2 mujeres
 17 Afectados no Probandos
16 Hombres
1 mujer
Clases de susceptibilidad según edad de inicio y
probabilidad de muerte (nqx)
Sexo Clases Edad Incidencia
acumulad
a

1
0-19
0.00000
2
20-39 0.00633
3
40-59 0.01191
4
60 y
0.01453
más

1
2
3
4
0-19
20-39
40-59
60 y
más
0.00000
0.00040
0.00076
0.00093
nqx
0.009
0.020
0.067
0.316
Incidencia
acumulada
corregida nqx
0.00001
0.00621
0.01112
0.00994
0.004
0.009
0.048
0.267
0.00001
0.00040
0.00072
0.00068
ANALISIS SEGREGACION COMPLEJA
Hipótesis
1-Aleatorio
(q=H=O). Esporadico
Multifactorial
2-Sin efecto de cohorte
3- Efecto de Cohorte
Locus mayor
4-Dominante
5-Codominante
6-Recesivo
7-No restringido d
8- No restringido d y t2
d
t
q
H
Z
t1
t2
t3
-2ln(L)+C
(0)
(0)
(0)
(0)
(1.)
...
...
...
259.54
(0)
(0)
(0)
(0)
(0)
(0)
81
82
(1.)
0.99
...
...
...
...
...
...
210.51
209.15
(1)
(.5)
(0)
0.54
0.65
1.9
3.7
3.5
3.4
2.6
0.0096
0.0165
0.1905
0.0172
0.0108
(0)
(0)
(0)
(0)
(0)
(1.)
(1.)
(1)
(1.)
(1.)
(1.)
(1.)
(1.)
(1.)
(1.)
(.5)
(.5)
(.5)
(.5)
0.0
(0)
(0)
(0)
(0)
(0)
217.36
216.53
224.32
216.45
212.01
2x10-5
3x10-5
0.46
2x10-5
0.928
5.563
3.4
0.0078
0.0067
0.4630
0.0084
0.0303
0.0067
0.0172
0.81
0.79
0.65
0.81
0.59
0.76
(0)
(1.)
(1.)
(1)
(1.)
(1.)
0.98
(1.)
(1.) (.5) (0)
(1.) (.5) (0)
(1.) (.5) (0)
(1.) (.5) (0)
(1.) (0.0) (0)
(1.0) (.5) (0)
0.983 0.983 0.983
Modelo mixto
9-Dominante
1.
10-Codominante
0.5
11-Recesivo
0.0
12-No restringido d
0.38
13-No restringido d y t2 0.72
14-No restringido d y Z
0.19
15-No transmision de
0.54
efecto mayor
210.90
210.90
209.09
210.90
208.41
214.31
255.15
Distribución de la penetrancia por
sexo y clases de susceptibilidad
Fig1B. EPFpenetrancesfor fem
ales. P(Affection/G
enotype)
Fig1A. EPFpenetrancesfor m
ales. P(Affection/G
enotype)
0.8
0.65
0.7
0.55
0.6
0.45
0.5
0.35
0.4
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
-0.05
G
enotypeAA
G
enotypeAN
G
enotypeN
N
Liability1
Liability2
Liability3
Liability4
0.0
-0.1
G
enotypeAA
G
enotypeAN
G
enotypeNN
Liability1
Liability2
Liability3
Liability4
Distribución del riesgo por sexo y
clases de susceptibilidad
Fig1D. EPFriskfor fem
ales. P(G
enotype/Affection)
Fig1C. EPFriskfor m
ales. P(G
enotype/Affection)
1.1
1.1
0.9
0.9
0.7
0.7
0.5
0.5
0.3
0.3
0.1
0.1
-0.1
G
enotypeAA
G
enotypeAN
G
enotypeNN
Liability1
Liability2
Liability3
Liability4
-0.1
G
enotypeAA
G
enotypeAN
G
enotypeNN
Liability1
Liability2
Liability3
Liability4
II. Desequilibrio de Ligamiento de
Algunos Loci STRs Cercanos al
HLA
HIPÓTESIS
La región del HLA demarcada por los STRs
D6S1019, D6S439, D6S272 y D6S291
, se encuentra en desequilibrio de
ligamiento y contiene un gen responsable
de la susceptibilidad a desarrollar Pénfigo.
Diseño Experimental

Casos y Controles

Controles pareados por edad, sexo y estrato
socioeconómico.

Probandos con PFE positivos

Hospital de El Bagre, Grupo Enfermedades
Vesiculo Ampollosas.
PACIENTES
Pacientes tipificados: 36/50
Hombres: 34 ( 94% )
Mujeres: 2 ( 0.06% )
Edad: 28-80 años
Promedio de edad de inicio: 45 años
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
 Test de proporciones Z. Corrección de
Bonferroni.
 Primera Ley: Teorema de Hardy-Weinberg
(H-W)
 Segunda Ley: Desequilibrio de ligamiento
 Subdivisión: El estadístico F de Wright de
acuerdo al método no sesgado de Weir y
Cockerham
 El programa ARLEQUÍN
Frecuencias génicas estimadas
por máxima verosimilitud
D6S
D6S
D6S
D6S
1019
439
272
291
Alelos Casos Contr Alelos Casos Contr Alelos Casos Contr Alelos Casos Contro
210 0.056 0.032 272 0.042 0.048 172 0.069 0.097 198 0.014 0.048
212 0.139 0.242 276 0.056 0.032 174 0.014 0.000 200 0.125 0.113
220 0.000 0.016 278 0.125 0.145 176 0.000 0.048 202 0.376 0.243
222 0.291 0.340 280 0.485 0.420 178 0.000 0.016 204 0.194 0.323
224 0.014 0.000 282 0.139 0.227 180 0.487 0.323 206 0.097 0.064
226 0.000 0.016 284 0.083 0.032 182 0.042 0.081 208 0.083 0.016
228 0.014 0.032 286 0.042 0.048 184 0.000 0.016 210 0.097 0.097
230 0.069 0.064 288 0.028 0.016 186 0.097 0.081 212 0.000 0.064
232 0.194 0.210 290 0.000 0.032 188 0.097 0.064 216 0.014 0.032
234* 0.181 0.032
190 0.125 0.194
236 0.042 0.000
192 0.069 0.080
240 0.000 0.016
*p=0.019 . 36 casos y 31 controles
Resultados del análisis de
desequilibrio de ligamiento y de H-W
Controles
D6S1019 D6S439 D6S272 D6S291
D6S1019 0.199
D6S439 0.499
0.582
D6S272 0.04
0.301
0.137
D6S291 0.283
0.661
0.122
0.414
PFE
D6S1019
D6S1019 0.144
D6S439 0.0015
D6S272 0.363
D6S291 0.448
D6S439 D6S272 D6S291
0.18
0.851
0.794
0.45
0.59
0.039
CONCLUSIONES
En el ASC se evidencia que el mejor modelo de
herencia es el Mixto con severos efectos
multifactoriales >81% y efectos de gen mayor bajo
epistasis dependiente del genero y la edad

 Se detecto efectos Epistaticos al iterar el
parámetro t2.
 Las Mujeres mayores de 60 años presentan una
penetrancia menor del 10%, diferente para
hombres.
 Algunos Casos de Afectados sin el Genotipo,
Posiblemente Neomutaciones, lo que no sucede
para mujeres.
El locus D6S291 en la población de

PFE presento desequilibrio de H-W.
En la población de casos se presento
desequilibrio de ligamiento en los
loci D6S 1019 y D6S439.