Tratamento da persistência do canal arterial
(PCA) em neonatos pré-termo:
é hora de aceitar a hipótese nula?
(Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants:
time to accept the null hypothesis?)
Benitz, W.E.
W E Benitz1
1Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of
Medicine, Palo Alto, CA, USA
Correspondence: Dr WE Benitz, Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics,
Stanford University School of Medicine, 750 Welch Road, Suite 315, Palo Alto, CA 94304-1510, USA. E-mail:
benitzwe@stanford.edu
Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine,
Palo Alto, CA, USA
Journal of Perinatology 2010;30: 241-252
Apresentação:Humberto Fonseca
Lívia Freitas
Márcia Machado
Marina de Almeida
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 7/7/2010
Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia
RESUMO
 PCA
em RN pré-termo
 CONDUTAS


Medicamentosas
Cirúrgicas
 INDICAÇÕES
 CONTRA-INDICAÇÕES
 PROFILAXIA
HISTÓRICO
 PCA
em RN pré-termo com Doença da
membrana hialina (DMH)


Burnard – 1959
Doença broncopulmonar, ventilação
prolongada, mortalidade, agravamento da
doença pulmonar
 PCA

em RN pré-termo
hemorragia pulmonar grave, enterocolite
necrosante, insuficiência renal, hemorragia
intraventricular, leucomalácia periventricular,
paralisia cerebral, morte
HISTÓRICO

Fechamento ductal tardio


Consequências hemodinâmicas e pulmonares
Kitterman

Pouca DMH ou nenhuma doença pulmonar
• a ligadura  rápida melhora cardiorrespiratória
• quase todos sobrevivem

PCA coexiste com DMH grave
• ligadura  melhora lenta
• mortalidade é relativamente alta


doença pulmonar progressiva
outras complicações da prematuridade
APRECIAÇÃO DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS INDIVIDUAIS
pacientes 1.500 gestão clínica do
PCA em RN prematuros
 75 ensaios clínicos randomizados
controlados de fechamento do PCA em
prematuros
 26 ensaios excluídos
 Os outros 49 ensaios (4.728 indivíduos)
potencialmente informativos
documentaram a redução da patência
ductal após o tratamento
 4.000
Ligação Cirúrgica





Poucos estudos sugerem que o tratamento do PCA associa-se a
desfechos adversos:
-a ligação cirúrgica em comparação com o tratamento
farmacológico associou-se com mais deficiente desenvolvimento
neurossenorial, mais DBP (displasia broncopulmonar) e mais ROP
(retinopatia da prematuridade)
-Clyman e cl relataram maior probabilidade de requerer O2 com 36
semanas de Idade gestacional pós –concepção (IGpc).
Chorne et al relataram mais DBP com a ligação cirúrgica do PCA
em relação com o uso de 3 doses de indometacina, persistente
PCA após indometacina profilática ou PCA sintomático.
Mais indometacina não é melhor: indometacina precoce é pior do
que indometacina tardia (Gersony WM) e a ligação cirúrgica é pior
do que tanto o tratamento farmacológico (Gersony, Kabra, Chorne)
como o não tratamento.
ENSAIOS DE INDOMETACINA
PROFILÁTICA
 Em
um ensaio randomizado e controlado
de indometacina profilática precoce,
crianças tratadas com indometacina
necessitaram significativamente mais de
oxigênio, apresentaram maior gradiente
alvéolo-arterial, e precisaram de mais
doses de surfactante (Yaseen H et al)
ENSAIOS DE INDOMETACINA
PROFILÁTICA
 No
ensaio de indometacina profilática em
pré-termos conduzido por Schmidt, os
recém-nascidos que receberam
indometacina profilática necessitaram de
mais oxigênio nos dias 3 a 7 dias (Schmidt
B et al )(Figura 1a).
ENSAIOS DE INDOMETACINA
PROFILÁTICA

Em um terceiro ensaio com o uso precoce de
indometacina, terceiro ensaio,
(dia 3 vs dia 7) em recém-nascidos <28
semanas gestação foi associado com maior
requerimento de oxigênio (Figura 1b) e maior
pressão média das vias aéreas (Figura 1c).
9Van Overmeire B et al)
Assim, o fechamento do canal arterial
precoce associa-se com maior suporte
respiratório no período imediato póstratamento.
ENSAIOS DE INDOMETACINA PROFILÁTICA
Fig.1
RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS CONTROLADOS

Dados de ensaios clínicos randomizados
controlados foram agrupados
•
Estimativas pontuais e intervalos de confiança
(IC) para os Odds Ratio (OR)
• método de Mantel e Haenszel
 Tratamentos são eficazes  o objetivo primário

fechamento do PCA:
(OR: 0,23, IC 95%: 0,20-0,26) . Pouco provável benefício evidente devido a:
RESULTADOS PARTIR DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS CONTROLADOS

FALHA NA MELHORA DOS DESFECHOS: morte,
morte ou displasia broncopulmonar, O2 com 28 dias e 36
semanas pós-concepção, enterocolite necrosante,
hemorragia intraventricular, retinopatia da
prematuridade, atraso no desenvolvimento, paralisia
cerebral e deficiência neurossensorial.
O intervalo de confiança para a estimativa destes efeitos
é muito estreito e assim, é improvável que um benefício
não detectado torne-se evidente aumentando o número
de recém-nascidos em ensaios clinicas semelhante.
NSI: deficiência neurossensorial; WPPSI:Escala de inteligência pré-escolar
SIP: perfuração intestinal espontânea
Indometacina e Hemorragia
intraventricular (HIV)

Com o uso da indometacina profilática, houve
redução da HIV (Figura 2ª e 2 b), mas o
seguimento poucas diferenças
neurocomportamentais, sem melhores nas
taxas de morte, deficiência neurossensorial ou
ambos.
 No entanto, o tratamento do PCA com
indometacina associa-se com maior incidência
de HIV (Figura 2-c )
 Os presentes dados não dão suporte que a
PREVENÇÃO ou TRATAMENTO do PCA
melhora o prognostico neurocomportamental.
Hemorragia intraventricular e
Indometacina (profilaxia/tratamento)
Fig.2
Efeitos do fechamento do canal
arterial na função pulmonar
 Na
era pós-surfactante, 23 ensaios,
englobando 2002 RN falhou em
demonstrar a redução do uso de oxigênio
e ventilação, havendo descrição de
prolongamento da ventilação no grupo
tratado (Vincer M et al)
Efeitos do fechamento do canal
arterial na função pulmonar
 Cassady
et al relataram prolongamento da
ventilação, maior tempo de
suplementação de oxigênio e
hospitalização nos RN submetidos a
ligação do canal arterial versus os não
tratados.
Efeitos do fechamento do canal
arterial na função pulmonar

Apesar de não haver significância estatística
nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente
requereram ventilação por mais de 45 dias.
Segundo o estudo de Clyman et al mais RN
tratados necessitaram de oxigênio além das 36
semanas pós-concepção.
Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio
não diminui a duração do suporte
respiratório nos recém-nascidos prematuros.
EFEITOS DO FECHAMENTO DO CANAL
ARTERIAL NA FUNÇÃO PULMONAR
 Pouco
suporte à hipótese de que o
tratamento melhore a síndrome da
angústia respiratória
 Apenas 5 de 113 estudos mostraram
menor duração no suporte ventilatório
Estudos que demonstram eficácia da
Indometacina são antigos (présurfactante).
HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Primeiros estudos, na década de 60, indicaram
que, na grande maioria dos casos, havia um
fechamento espontâneo (FE) do canal arterial
em recém-nascidos prematuros
 Surgimento de técnicas de ligadura cirúrgicas e
indometacina no final da década de 70 
conduta ativa na gestão do PCA persistente 
pouca informação sobre a história natural do
fechamento em prematuros de extremo baixo
peso os tornaram os candidatos mais prováveis
para os tratamentos disponíveis durante as três
décadas seguintes.
HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO
 Van

Overmeire et al(2001)
<32 semanas: 44% de fechamento
espontâneo entre os dias 3 e 7
 Koch

Observou 122 crianças <1000g: 25 FE em 3
dias, 42 FE em até 8 dias
 Dani

et al (2006)
et al (2008)
Observou 34 crianças com IG entre 23 a 27
semanas: 24% de FE
ENSAIOS DE INDOMETACINA
PROFILÁTICA

Apesar de não haver significância estatística
nesta diferenças, os RN tratados cirurgicamente
requereram ventilação por mais de 45 dias.
Segundo o estudo de Clyman et al mais RN
tratados necessitaram de oxigênio além das 36
semanas pós-concepção.
Portanto, o fechamento do canal arterial pérvio
não diminui a duração do suporte
respiratório nos recém-nascidos prematuros.
HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Nemerofsky et al (2008)



≤1000g: 31%de fechamento espontâneo até o 7º dia
de nascimento
>1000g: 67% de fechamento espontâneo até o 7º dia
de nascimento
Observou as crianças por um tempo mais
prolongado, sem intervir:
• RN <1000g: 47% fechamento espontâneo

idade média de 56 dias
• RN >1000g: 97% fechamento espontâneo

idade média de 7 dias;
HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Herrman et al (2009)


fechamento espontâneo do PCA em 100% das 32
crianças de muito baixo peso (<1.500g) que não
foram tratadas
63 crianças tratadas (7 ligaduras primárias, 56 com
Indometacina)
• o canal fechou após o tratamento primário em 38 (60%)
• ligadura foi realizada após a indometacina em 15
• 10 receberam alta com PCA.

3 crianças tinham PCA persistente aos 12 meses ou mais de
idade.
HISTÓRIA NATURAL DO FECHAMENTO DO
CANAL ARTERIAL EM RN PRÉ-TERMO

Embora esses dados observacionais não
provem que o tratamento para PCA nunca é
necessário, eles indicam que a maioria das
crianças com PCA persistente após o terceiro
dia de vida – particularmente aqueles com peso
de nascimento > 1000g – podem esperar para
fazer o tratamento adequado.
 Em 21 crianças que receberam alta com o canal
patente, não houve nenhuma morbidade ou
morte relacionada com o PCA após 18 meses.
Conclusões
 Mesmo
com 49 ensaios envolvendo 5.000
crianças em 50 anos, não há evidência de
que o tratamento da persistência do canal
arterial seja benéfico aos neonatos
 Há evidências de que o tratamento tardio
de menor número de pacientes produz
melhores resultados
 Os dados existentes são insuficientes
para rejeitar da hipótese nula.
Conclusões
É
hora de aceitar a hipótese nula:
tratamentos que fecham o canal arterial
patente não melhoram resultados no
longo prazo
 Deve-se suspender as rotinas de
fechamento precoce do ducto em neonato
pré-termo, e devem ser realizados novos
ensaios em razão do ceticismo decorrente
da proposta de alteração da conduta
Conclusões
 Proposta
inicial de alteração de conduta
(Nemerofsky): não tratar neonatos com
mais de 1000g e adiar o tratamento até a
segunda semana de vida nos demais. Há
evidências de que isso reduzirá os
potenciais efeitos adversos do tratamento,
sem aumentar o risco de resultados
adversos de longo prazo
Conclusões
 Supostas
consequências da persistência
do canal arterial – síndrome do
desconforto respiratório, displasia
broncopulmonar, enterocolite necrosante,
hemorragia intraventricular, leucomalácia
periventricular e morte – podem estar
ligados à prematuridade ou outro
antecedente comum (infecção ou
inflamação)
Conclusões
O
fato de alguns neonatos melhorarem
mais rapidamente após a intervenção
deve estimular constante desenvolvimento
e avaliação de medidas objetivas das
consequências hemodinâmicas da
patência do canal arterial, a fim de
identificar subgrupos de neonatos com
maior risco para resultados adversos.
Conclusões
 Essas
conclusões não autorizam ignorar
as consequências hemodinâmicas do
shunt esquerda-direita. As sequelas da
hipoperfusão (isquemia renal, infarto
intestinal, leucomalácia periventricular), a
congestão e o edema pulmunar devem
ser evitados.
Conclusões

Em crianças com shunt esquerda-direita
associado a malformações cardíacas, podem
ser adotadas estratégicas como:
 restrição hídrica e diuréticos na ICC
 uso mínimo de oxigênio inalatório
 hipercapnia permissiva
 evitar corrigir a alcalose metabólica, para
minimizar a vasodilatação pulmonar
Conclusões

Em crianças com shunt esquerda-direita
associado a malformações cardíacas podem ser
adotadas estratégias como:
 uso de CPAP para reduzir o fluxo sanguíneo
pulmonar e aumentar a perfusão sistêmica
 transfusão para aumentar a relação entre
resistência vascular sistêmica e pulmonar e
reduzir tanto o fluxo sistêmico quanto o
pulmonar
Conclusões

As conclusões podem ser corroboradas por um
novo estudo, que deve envolver neonatos com
<1000g com patência do canal arterial após os 3
dias de vida, pois esse grupo envolve a menor
proporção de neonatos para os quais é
esperado o fechamento espontâneo do canal. A
terapia de fechamento deve ser comparada com
a alternativa de não intervir para a aceleração
do fechamento do canal, mas manter as
estratégias de manejo da hipoperfusão
sistêmica e da congestão pulmonar citadas
Ddos Humberto, Lívia, Marina e Márcia e Dr. Paulo R. Margotto


Abstract
Medical and surgical interventions are widely used to close a
persistently patent ductus arteriosus in preterm infants. Objective
evidence to support these practices is lacking, causing some to
question their usage. Emerging evidence suggests that treatments
that close the patent ductus may be detrimental. This review
examines the history of and evidence underlying these treatments.
Neither individual trials, pooled data from groups of randomizedcontrolled trials, nor critical examination of the immediate
consequences of treatment provide evidence that medical or
surgical closure of the ductus is beneficial in preterm infants. These
conclusions are supported by sufficient evidence. Neither continued
routine use of these treatments nor additional clinical trials using
similar designs seems to be justified. A definitive trial, comparing
current standard management with novel strategies not primarily
intended to achieve ductal closure, may be necessary to resolve
doubts regarding the quality or conduct of prior studies.
Keywords: patent ductus arteriosus; ligation; indomethacin;
ibuprofen; preterm infant; clinical practice
Resumo:

Intervenções médicas ou cirúrgicas são amplamente utilizados para
fechar o canal arterial persistentemente pérvio em prematuros. No
entanto, estão faltando evidências que dão suporte a esta prática, provas
objetivas de apoio a esta prática. Evidências emergentes sugerem que
os tratamentos para fechar o canal arterial podem ser prejudiciais. Esta
revisão examina a história e provas que fundamentam estes tratamentos.
Nem ensaios individuais, dados agrupados de grupos de ensaios
clínicos randomizados controlados, nem uma análise crítica das
imediatas conseqüências do tratamento fornecem evidências de que o
fechamento médico ou cirúrgico do canal arterial é benéfico em
prematuros. Estas conclusões são apoiadas por provas suficientes. Nem
o uso continuado de rotina de tratamentos adicionais, nem ensaios
clínicos com modelos semelhantes parece ser justificado. Pode ser
necessário um ensaio definitivo, comparando com o tratamento padrão
usado com novas estratégias não primariamente intencionadas para o
fechamento do canal arterial, para resolver dúvidas a respeito da
qualidade ou conduta de estudos prévios.
Referências (em forma de links)Consultem
Aqui e Agora!
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Observação: Dr. Paulo R. Margotto
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PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja
necessário o fechamento de todas as PCA,
principalmente em RN > 1000g, além da falta de
benefício do fechamento profilático, à luz das
evidências.
A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos
combinando a evidência com a experiência; não
podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas
somente com a evidência, pois muitas vezes a
“ausência de evidência não é a evidência da ausência”.
Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa,
principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de
vida em suporte ventilatório a opção pelo seu
fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode
resultar em diminuição de repercussões adversas
Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de
neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes,
somente nestes atuar!)