ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΟΡΓΑΝΟΥ ΣΤΟΧΟΥ: ΝΕΦΡΟΣ
(ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ)
Ν. Καπερώνης
Γ.Ν.Α “Κοργιαλένειο-Μπενάκειο” Ε.Ε.Σ
Complications of Hypertension:
Target-Organ Damage
Hypertension
Hemorrhage,
stroke
LVH, CHD, CHF
Peripheral
vascular
disease
Renal failure
CHD, coronary heart disease; CHF, congestive heart failure; LVH, left ventricular hypertrophy.
JNC VI. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.
Hypertension is a risk for Renal failure
332,544 men screened for MRFIT
Adjusted Relative Risk
25,0
22.1*
20,0
15,0
11.2*
10,0
6*
5,0
1,0
1,2
1.9*
3.1*
0,0
Optimal Normal
* p<0.001
High
Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4
Normal
Hypertension
Blood Pressure Category
§ Men with optimal blood pressure was the reference category.
Klag MJ, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):13-18.
Elevated Blood Pressure and Risk of End-stage Renal
Disease in Subjects Without Baseline Kidney Disease
Hsu CY et al. Arch Intern Med 2005;165:923-928
Primary Diagnoses for
Patients Who Start Dialysis
Incident rates
Other
23%
GN
6%
Diabetes
44%
Hypertension
27%
United States Renal Data System (USRDS)
2012 Annual Data Report •
WWW.USRDS.ORG
Διεθνή δεδομένα
Ετήσια επίπτωση ΤΣΧΝΑ 1:2000 υπερτασικούς
6% ατόμων με ιδιοπαθή υπέρταση : ΧΝΝ
Κίνδυνος ΤΣΧΝΑ
Χαρακτηριστικά Υπερτασικής
Νεφροσκλήρυνσης
• Μακροχρόνιο ιστορικό υπέρτασης, πριν τη
νεφρική νόσο
• Οχι άλλη αιτία νεφρικής νόσου
• Λευκωματουρία < 2.5 g/d. Αρνητικό ίζημα ούρων
Οχι διαβήτης
• Βλάβη άλλων οργάνων στόχου (LVH, οφθαλμός)
• Οικογ. Ιστορικό υπέρτασης, υψηλός κίνδυνος
στους Αφρο-Αμερικανούς, εμφάνιση υπέρτασης
στα 25-45
Παράγοντες κινδύνου για Υπερτασική
Νεφροσκλήρυνση
•Αφρικανική καταγωγή
•Σοβαρού βαθμού μακροχρόνια Υπέρταση
•Οικογ. Ιστορικό υπέρτασης
ΧΝΝ
•Μικροαλβουμινουρία
•Σακχαρώδης διαβήτης
•Υπερτροφία αριστεράς κοιλίας
Καλοήθης νεφροσκλήρυνση
Renal involvement
Benign nephrosclerosis
Hyalinosis with
subendothelial plasma-protein
insudation (EM)
Arteriolosclerosis,
with subintimal hyalinosis
Υαλώδης αρτηριοσκλήρυνση
Καλοήθης νεφροσκλήρυνση
Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
Κακοήθης υπέρταση
Malignant hypertension leads to
fibrinoid necrosis of small
arteries.
The damage to the arteries
leads to
formation of pink fibrin
-- hence the term "fibrinoid".
Thickening of the arterial wall
with malignant hypertension
produces a hyperplastic arteriolitis.
The arteriole has an "onion skin"
appearance
ΣΠΕΙΡ. ΙΣΧΑΙΜΙΑ
ΟΛΟΣΠΕΙΡ.ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
& ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ
ΑΡΤΗΡΙΟΛΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
ΥΠΕΡΤΑΣΗ
ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ
ΕΝΔΟΣΠΕΙΡ. ΠΙΕΣΗ
ΕΣΤΙΑΚΗ ΣΠΕΙΡ/ΝΣΗ
ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΟΣΥΣΠΑΣΗ
ΓΟΝΙΔΙΑ
ΝΕΦΡΙΚΗΣ
ΕΥΠΑΘΕΙΑΣ
ΥΠΕΡΤΑΣΗ
*
ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ
ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ
ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ
ΑΝΕΠΑΦΩΝ ΝΕΦΡΩΝΩΝ
*
*
ΣΠΕΙΡ. ΙΣΧΑΙΜΙΑ
ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ
ΕΣΤΙΑΚΗ ΣΠΕΙΡ/ΝΣΗ
ΟΛΙΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ ΣΩΛΗΝ. ΑΤΡΟΦΙΑ
ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΧΝΑ
Αχρηστευόμενο (obsolescent) σπείραμα
Από ισχαιμικά σπειράματα
Collapsus τριχοειδών
Απόσυρση σπειραματικού θυσάνου
Κολλαγόνο στην κοιλότητα Bowman
Συμπαγοποιημένο (solidified) σπείραμα
Από υπερτροφικά/FSGS σπειράματα
Επιμήκυνση θυσάνου
Διάταση τριχοειδών
Συμφύσεις (adhesions) με κάψα Bowman
Τμηματική σκλήρυνση - Υαλίνωση
Προχωρημένη Υπέρταση
Βιώσιμα σπειράματα
Yπερτροφικά / FSGS: 75%
Ισχαιμικά: 11.2%
Ολικά σκληρυμένα
Solidified: 58.8%
Obsolescent: 42.2%
Τα ισχαιμικά πεθαίνουν με ταχύτερο ρυθμό από τα
υπερτροφικά
GS Hill. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008: 17: 266-70
Λευκοί
Solidified 20.5%
Obsolescent 79.5%
Αφρο-Αμερικανοί
Obsolescent 49%
Solidified 51%
C. Marcantoni, A. Fogo. J Nephrol 2007; 20: 518-24
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ
Διαταραχή αυτορρύθμισης
Προθρομβωτικοί μηχανισμοί
Μειωμένος αριθμός νεφρώνων
Γενετικοί παράγοντες
Δυσμεταβολικό σύνδρομο
SnGFR
SnRPF
ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Limits of
autoregulation
40
60
80 100 120 140 160 180 200
mean blood pressure (mmHg)
Autoregulation
Autoregulatory Range
200
175
ml/min
150
Normal
125
100
75
50
25
0
0
25
50
75
100
mmHg
125
150
175
200
Καθοριστές Υπερτασικής Νεφρικής Βλάβης
Φορτίο Αρτηριακής Πίεσης
Βαθμός μετάδοσης του φορτίου ενδονεφρικά
Τοπικοί (επί πλέον της ΑΠ) παράγοντες ευπάθειας
Δομικές, λειτουργικές διαφορές αγγείων,
σπειράματος
Μεσολαβητές (RAS, TGF-β)
ΣΧΕΣΗ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ
Role of Angiotensin II in Renal
Disease Pathways
TGF- 
Ang II
Hypertension
Efferent
constriction
Glomerular hypertension
Proteinuria
Extracellular matrix
Interstitial fibrosis
Focal segmental glomerulosclerosis
PG = prostaglandin; NO = nitric oxide.
AngII, TGF-b decrease BMP-5 expression
J Nephrol 2011; 24: 647-655
injury
infiltration, activation
mechanical
strain
lymphocytes
macrophages
red blood cells
fibroblasts
AngII
mesangial cells
TGF-beta
ECM
MMP
matrix deposition
RENAL FIBROSIS
TIMP
Arteriolar diameter and mean
Glomerular capillary area in aging
and hypertensive kidneys.
Hill GS et al. Kidney Int 2006;
69: 823-31
Normal
FSGS
Loss of autoregulation
Στο σύνολο των σκληρυμένων σπειραμάτων
FSGS-τύπου:
Ηλικιωμένοι
Νορμοτασικοί
Υπερτασικοί
26.6%
58.8%
Η διαταραχή της αυτορρύθμισης ερμηνεύει ένα μέρος
μόνο (~60%) της εξέλιξης της νεφροσκλήρυνσης
ΠΡΟΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
ΕΚΦΡΑΣΗ ΣΕ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΕΣ ΒΛΑΒΕΣ
(σπειράματα, αγγεία, διάμεσος ιστός)
ADAMTS13—marker of contractile phenotype of arterial
smooth muscle cells
ADAMTS13 lost in benign nephrosclerosis
smoothelin
Bockmeyer C L et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:
1871-81
Human nephrosclerosis triggers a hypoxia-related glomerulopathy
Neusser M et al. Am J Pathol 2010; 176: 594-607
CXCR4
HIF1α
Nephron Number in Patients with
Hypertension
Keller G et al. N Engl J Med 2003;348:101-8
Normal
Hypertension
Number
46%
133%
Volume
ΟΙ ΑΦΡΟ-ΑΜΕΡΙΚΑΝΟΙ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ‘A PRIORI’ ΛΙΓΟΤΕΡΑ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΑ
Αφρο-Αμερικανοί
r=-0.13, p=.38
Λευκοί
r=-0.45, p=.004
Hughson MD et al Kidney Int 2006; 69: 671-8
ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
D-αλλήλιο του ACE – αυξημένη δραστηριότητα RAS
Υπερτασική Νεφροσκλήρυνση με βιοψία σε Καυκάσιους
N
D/D
I/D
I/I
Νεφροσκλήρυνση
37
21 (57%)
10 (27%)
6 (16%)
Ομάδα ελέγχου
21
19 (25%)
48 (64%)
8 (11%)
Hypertension in the USA
Men
Women
Both
Age 35-45
Above age 65
Whites Blacks
Whites Blacks
26%
44%
17%
37%
63%
76%
2008; 40:1175-1184
2008; 40: 1185-1192
Admixture mapping for FSGS, HIVAN, nD-ESRD
Winkler CA et al. Semin Nephrol 2010; 30: 111-125
Global distribution of MYH9 E1-E5 haplotypes
in the Human Genome Diversity Panel
E1 risk haplotype
rs 4821480
rs 2032487
rs 4821481
rs 3752462
AA: 60%
EA: 4%
MYH9 associations with nephropathies
ORs for HIVAN, FSGS, nD-ESRD, HT-ESRD, D-ESRD in 4 studies
AA - 2 risk variants MYH9
36% (from 60%)
4%: FSGS
20% HIV (+): cFSGS/HIVAN
Actin-myocin and molecular partners in the podocyte
Winkler CA et al. Semin Nephrol 2010; 30: 111-125
Essential hypertension and risk of nephropathy: a reappraisal
Murea, Mariana; Freedman, Barry
Current Opinion in Nephrology & Hypertension. 19: 235-241, 2010
Classification and postulated mechanisms
for the MYH9-associated nephropathies
2nd factor (“hit”)
© 2010 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
(APOL1) Gene and Nondiabetic Nephropathy in
African Americans
Freedman B et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1422-6
G1 risk allele
rs 73885319 (S342G)
rs 60910145 (I384M)
G2 risk allele
rs 71785313
FSGS control
52%
18%
23%
OR (2 vs 1)
10.5 (6.0-18.4)
15%
HA-ESRD
G1 * G2
7.3 (5.6-9.5)
Target Organ Damage in African American Hypertension: Role of APOL1
B. Freedman, M. Murea. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 21-28
Pictoral depiction of human adrenergic beta-1 receptor (ADRB1) gene
Ser49Gly
Gly389Arg
AASK participants
Fung M M et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3677-3686
KCNMB1 Glu65Lys: Hypothesis for effect on GFR
VOCC
K+
Ca2+
K+
Ca2+
VOCC
BK
BK
Wild-type
Variant
1 subunit
(Glu65)


a1 subunit
K+
a1 subunit
K+
Contracted mesangial
or smooth muscle cell
Higher flux
Lower flux
1 subunit
(65Lys)
: Ca2+ ions
 : Inhibition
Relaxed mesangial
or smooth muscle cell
KCNMB1 Glu65Lys effect on rate of GFR decline
in hypertensive nephrosclerosis (NIDDK AASK)
Chen Y et al. Am J Nephrol 2010; 32: 414-24
1
Overall: p<0.001
KCNMB1: p=0.030
Covariate: Pro_cr p<0.001; Mb_GFR p<0.001;
BP goal p=0.196; Drug p=0.065
Permutation test: p=0.017
Alleles: E=95%, K=5%. HWE: p=0.552
0
-1
-1.88+/-0.08
(704)
-2.46+/-0.25
(72)
-2
31%
-3
E/E1
2
E/K+K/K
KCNMB1 E65K genotype
KCNMB1 Glu65Lys predicts long-term loss of renal function
in hypertensive nephrosclerosis (NIDDK AASK)
Chen Y et al. Am J Nephrol 2010; 32: 414-24
Cumulative survival
Log rank p=0.0190
Event:
ESRD requiring dialysis or doubling of serum creatinine
E/E
E/K+K/K
E/K+K/K censored
E/K+K/K
E/E
E/E censored
Months after enrollment
ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ
Ινσουλίνη
RAS
ΣΝΣ
λεπτίνη
RBF
Σπειράματα
 Διεύρυνση χώρου
Bowman
 Αύξηση μεσαγγειακής
θεμέλιας ουσίας
 Πάχυνση βασικής
μεμβράνης
 Αύξηση έκφρασης TGFβ
FF
GFR
Μυελώδης μοίρα
ΣΥΜΠΙΕΣΗ ΑΠΟ ΣΠΛΑΧΝΙΚΟ ΛΙΠΟΣ
- ΑΥΞΗΣΗ ΕΝΔΟΝΕΦΡΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ
 Αύξηση διάμεσης θεμέλιας ουσίας
(πρωτεογλυκανών-υαλορουνικού)
 Συμπίεση Thin HENLE και ευθέων
αγγείων
 Αύξηση επαναρρόφησης Na, H2O
Glomerular hyperfiltration predicts the
development of microalbuminuria in stage 1
hypertension: The HARVEST
Palatini P et al. Kidney Int 2006; 70: 578-584
7.8 years
The relationship between GFR and age in persons with and without
nephrosclerosis.Regression of GFR onto age in persons with nephrosclerosis (solid black
line) is similar to that in persons without nephrosclerosis (solid green line).
NEPHROSCLEROSIS with AGE
24h AER
Nocturnal SBP, DBP
Hypertension
Rule A D et al. Ann Intern Med 2010; 152: 561-567
ΑΡΤΗΡΙΟΛΟΠΑΘΕΙΑ
ΠΡΟΣΑΓΩΓΟΥ
ΝΕΦΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ
“Hypertension should not simply be defined by an
elevation in blood pressure but rather should be
considered a syndrome in which microvascular
disease and renal involvement are also key
components.”
(R. Johnson)