Comentarios sobre el artículo
Prostate Needle Biopsies Containing Prostatic Intraepithelial Neoplasia or Atypical
Foci Suspicious for Carcinoma: implications for patient care. Epstein JI and Herawi M.
J Urol 175(3Pt1):820-834, 2006.
Dr. Eduardo E. Alonso
Director del Capítulo de Uropatología de la F.A.U.
Instituto de Anatomía Patológica de Rosario
Mendoza 1627 “PB” – Rosario – Argentina
alonsoe@ciudad.com.ar
Este trabajo de relativamente reciente publicación resulta a mi entender, de suma utilidad para
Urólogos y Patólogos debido a que claramente ubica a dos entidades consideradas de riesgo o que
alertan la posible aparición de un carcinoma prostático, luego de ser diagnosticadas en un estudio
biópsico randomizado de la glándula prostática.
Por diferentes razones, ajenas al presente análisis, no ha tenido la difusión, ni la penetración
suficiente para modificar algunas conductas.
Por ello, el propósito de esta presentación, es la de tener una información precisa y actual sobre
las neoplasias intraepiteliales de la próstata (P.I.N.) y sobre aquellos focos glandulares atípicos
que son sospechosos de corresponder a un carcinoma.
Estos dos diagnósticos son de presentación frecuente en los reportes patológicos y han resultado ser
tópicos controversiales en su interpretación y en el seguimiento o en la evolución de los pacientes.
Ante cualquier diagnóstico realizado por nosotros, patólogos, debemos preguntarnos cuál será la
utilidad o el beneficio que este tendrá para el médico y fundamentalmente para el paciente.
En respuesta a esto, los puntos siguientes tienen importancia superlativa para establecer conductas
y pronósticos.
Refiriéndome específicamente al artículo, los autores utilizaron para el Material y Método el análisis
de la base de datos de MEDLINE y una enorme lista de artículos de referencia que fueran relevantes
por los datos obtenidos y por la seriedad científica de sus autores.
En ellos se encuentran los signos clínicos y anatomopatológicos del PIN o de aquellos focos
glandulares atípicos que resultaban sospechosos para carcinoma en biopsias con aguja y se
establece la relación que tienen con el cáncer.
Además, se trató de establecer cuales fueron los parámetros que no se tuvieron en cuenta o que
resultados fueron modificados por inadecuado material o por error en la metodología utilizada; para
que aquellos fueran equívocos.
Es importante tener presente que solo se evalúan las neoplasias intraepiteliales de la próstata
(P.I.N.) y los focos glandulares atípicos que son sospechosos pero que no definen morfológicamente
a un carcinoma. No se analizan otros factores que pueden determinan una re – biopsia, como la
elevación de PSA o algunas modificaciones clínicas, como variaciones en el tacto rectal, etc.
Son sumamente interesantes algunas de las conclusiones obtenidas, a saber:
Resultados relacionados al P.I.N.:
1. El P.I.N. de bajo grado no debe ser documentado en el informe patológico
debido a que su diagnóstico posee pobre reproducibilidad entre los patólogos y
que en diferentes artículos publicados tiene un riesgo relativamente bajo de que
aparezca un cáncer en la re – biopsia.
A pesar de ello, nosotros consideramos que éste debe ser diagnosticado. La
lesión de P.I.N. de bajo grado ha sido definida y aunque el riesgo sea
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
“relativamente” bajo según plantean los autores, el riesgo y la asociación con el
cáncer está presente en nuestros casos.
La única situación en la que los autores del artículo mencionan el P.I.N. de bajo
grado es cuando en una interconsulta (segunda opinión) el primer diagnóstico
fue de P.I.N. de alto grado y existen alteraciones histológicas pero que no
alcanzan.
Al respecto queremos hacer una recomendación para el Patólogo General:
cuando las variaciones morfológicas no alcanzan para establecer el diagnóstico
de P.I.N. de bajo grado se debe tener presente que el diagnóstico puede tener
mucho de subjetividad, que suele existir falta de reproducibilidad y que para
algunos pareciera carecer de implicancia clínica.
La incidencia de P.I.N. de alto grado para un primer estudio randomizado de
biopsia por aguja, es para diferentes publicaciones, entre el 0% y el 24.6%.
Pero la incidencia esperada de P.I.N. de alto grado para este primer estudio
debería estar entre el 5% y el 8%, cifra que es mucho más baja que aquellas
encontradas en piezas de adenomectomías o en las resecciones transuretrales.
Establecen que aunque el diagnóstico de P.I.N. de alto grado también tiene
cierto grado de subjetividad, la reproducibilidad interobservador para su
diagnóstico es bastante alta entre el grupo de uropatólogos y suele ser baja o
moderada entre los patólogos con menor experiencia en patología urológica o
más precisamente en patología prostática.
Cuando un especialista en uropatología diagnóstica un P.I.N. de alto grado en
una biopsia por punción, el riesgo medio reportado para cáncer es de 24.1%.
Este riesgo no es mucho más alto que aquel reportado en la literatura para
biopsias múltiples que se repiten, o que se re – biopsian siguiendo a un
diagnóstico de benignidad. Este varía entre el 19% y el 26%.
Así mismo, la mayoría de las publicaciones que en un mismo estudio comparan el
riesgo de cáncer en biopsias posteriores (re – biopsias) siguiendo al diagnóstico
de P.I.N. de alto grado y de re – biopsias siguiendo un diagnóstico benigno, no
muestra diferencias significativas entre los 2 grupos.
Además, distintos parámetros clínicos, de laboratorio y/o patológicos no ayudan
a establecer cuando un paciente con P.I.N. de alto grado tienen un riesgo
aumentado, para que en una segunda biopsia se establezca el diagnóstico de
cáncer. Son numerosos artículos los que avalan esta conclusión.
Los autores enfatizan que actualmente el factor que más contribuye al
diagnóstico y por ende a la detección de cáncer siguiendo al diagnóstico de
P.I.N. de alto grado en las biopsias por aguja, se encuentra relacionado con el
aumento del número de especimenes que se obtienen en este estudio.
Es así que se detectan muchos más cánceres con doce (12) o más cilindros
biópsicos que con seis (6).
Si en el primer estudio se incluye un buen número de muestras que dan
resultado de benignidad, al realizar una re – biopsia, aunque estas sean
numerosas y buenas muestras, es decir que tengan buena representatividad, no
es esperable detectar muchos más cánceres adicionales.
Existen varios artículos que establecen que a mayor número de cilindros
afectados por el P.I.N. de alto grado, mayor es la posibilidad de hallar un
carcinoma en la re – biopsia.
Esto debe ser tenido en cuenta.
No existe riesgo de cáncer relacionado con las variantes morfológicas del P.I.N.
de alto grado.
Se recomienda que aquellos hombres a los que en un primer estudio se les halla
efectuado un diagnóstico de P.I.N. de alto grado no necesitarán repetir la
biopsia por aguja dentro del primer año.
Posiblemente estudios posteriores se necesitan para confirmar cuando
deberíamos repetir las biopsias. Algunos piensan que podrían se realizadas varios
años después del diagnóstico de P.I.N. de alto grado.
De todas maneras a nuestro entender, ésta es una lesión de alerta que debe ser
tenida en cuenta por el patólogo y fundamentalmente por el urólogo. Se debe
jerarquizar cuando se encuentra presente en varios sectores de la glándula
prostática;, es decir, que se encuentra presente en varios de los cilindros
biópsicos.
14. Llegado a este punto queremos mencionar que pueden existir otras razones que
pueden llevar a una re – biopsia temprana. Estas pueden estar asociadas al
diagnóstico de P.I.N. de alto grado y son:
a. PSA elevado.
b. Antecedentes familiares de cáncer de próstata.
c. Clínica que nos haga sospechar la presencia de un carcinoma.
15. El P.I.N. de alto grado no eleva el PSA. Si este se encuentra elevado
seguramente es debido a la coexistencia de un carcinoma o a otros factores
patológicos presentes en la glándula.
Veamos ahora las “proliferaciones glandulares atípicas sospechosas de corresponder a
carcinoma”.
La terminología “Hiperplasia Atípica”, anteriormente utilizada, no nos conforma debido a que fue
usada para definir tanto al P.I.N., como a proliferaciones benignas como la Hiperplasia
Adenomatosa Atípica o a otras lesiones sospechosas de malignidad.
El término A.S.A.P. (Proliferación Microacinar Atípica) también ha sido propuesto. Pero éste solo
identifica a un foco abigarrado de glándulas a las que patólogo no puede definir o no puede precisar
su evolución.
Por otra parte, el urólogo interpreta de manera variada al A.S.A.P., que suele confundirlo con el
P.I.N. de alto grado. Es importante mencionar aquí que el 52% de los miembros de la Society of
Urological Oncology consideran que son iguales, el 12% consideran que el P.I.N. es peor que el
A.S.A.P., mientras que el 29% consideran la inversa. Además existe un 7% que no saben cuál es peor.
Debido a ello es que consideramos, avalando manifestaciones de los autores, que ante un
diagnóstico de “focos glandulares atípicos que son sospechosos de corresponder a un
carcinoma” el patólogo debe indicar una recomendación de re – biopsia. Esta podría ser obviada si
el paciente es mayor de 75 años.
Veamos ahora cuales fueron las conclusiones de los autores para estas proliferaciones que simulan
un carcinoma de la próstata:
1. Aproximadamente un promedio de 5% de todos los informes patológicos de
biopsias con aguja son reportados como glándulas atípicas sospechosas para
carcinoma. Esto representa un número elevado de diagnóstico no definido.
2. Aquellos casos rotulados como “atípicos” tienen una alta probabilidad de ser
cambiados cuando se efectúa la revisión por un patólogo experto, es decir un
uropatólogo.
Los autores consideran que lo médicos urólogos deberían considerar enviar estos
casos en consulta, para obtener una segunda opinión, en un intento de resolver
si el proceso patológico es definitivamente benigno o maligno. Esto debería
hacerse antes de someter al paciente a una terapia o antes de repetir la biopsia.
3. En el material de biopsia se pueden utilizar técnicas auxiliares de diagnóstico.
Ha
sido
ampliamente
difundida
la
realización
de
marcadores
inmunohistoquímicos para células basales y también para A.M.A.C.R. (alpha –
methyl – acyl - coenzyme A racemace) los que pueden disminuir el número de
diagnósticos atípicos.
Pero los patólogos sabemos que no se debe poner todas las expectativas en la
utilización de estas técnicas.
Ellas deben ser solicitadas e interpretadas con mucha precaución, debido a que
existen numerosos resultados falsos negativos y falsos positivos.
Siempre el análisis y la interpretación de todos los estudios inmunohistoquímicos
deben ser realizados por patólogos especialistas o con una firme orientación en
la especialidad.
4. El riesgo promedio de poseer un cáncer, siguiendo un diagnóstico de “glándulas
atípicas sospechosas para carcinoma”, es de aproximadamente el 40%
Esto amerita un cuidadoso estudio previo antes de realizar los siguientes pasos.
5. Como es bien sabido distintos parámetros clínicos y/o patológicos no colaboran
en la predicción de cuál será el hombre que con un diagnóstico de “glándulas
atípicas sospechosas para carcinoma” en la biopsia, tendrá cáncer en biopsias
posteriores.
6. Cuando en la glándula prostática existe un sitio sospechoso se recomienda la
reiteración de la biopsia (re – biopsia). En esta se deberían realizar tomas
múltiples, repetidas, las que tienen que incluir un aumento del número de
muestras en el sitio inicial, como así también de la zona adyacente ipsilateral y
de la contralateral.
También se deben obtener muestras de rutina en los sitios habituales.
Para poder identificar la mencionada zona sospechosa es imperativo que el
urólogo remita los especimenes por separado e indicando la localización de cada
cilindro biópsico.
7. Todos aquellos pacientes a los que se les realizó un diagnóstico de “glándulas
atípicas sospechosas para carcinoma” necesitan que se les efectúe nuevas
biopsias (re – biopsias) dentro de los 3 a 6 meses subsiguientes.
Los autores concluyen luego del estudio de un importante número de trabajos, que es
imprescindible que el urólogo comprenda la diferencia entre el diagnóstico de PIN de alto grado y
el de foco o focos de glándulas atípicas sospechosas para carcinoma en las biopsias por punción de
la glándula prostática.
Estos dos diagnósticos nos indican riesgos diferentes de la presencia de carcinoma en la glándula y
de la posibilidad de que éste aparezca en una re – biopsia. También aclaran aspectos relativos a
diferentes recomendaciones para el seguimiento de los pacientes.
Referencias utilizadas por los autores
1. Igel, T. C., Knight, M. K., Young, P. R., Wehle, M. J., Petrou, S. P., Broderick, G. A. et al:
Systematic transperineal ultrasound guided template biopsy of the prostate in patients at high risk.
J Urol, 165: 1575, 2001
2. Lee, F., Torp-Pedersen, S. T., Carroll, J. T., Siders, D. B., Christensen-Day, C. and Mitchell, A.
E.: Use of transrectal ultrasound and prostate-specific antigen in diagnosis of prostatic
intraepithelial neoplasia. Urology, 34: 4, 1989
3. Lujan, M., Paez, A., Santonja, C., Pascual, T., Fernandez, I. and Berenguer, A.: Prostate cancer
detection and tumor characteristics in men with multiple biopsy sessions. Prostate Cancer Prostatic
Dis, 7: 238, 2004
4. Rovner, E. S., Schanne, F. J., Malkowicz, B. and Wein, A. J.: Transurethral biopsy of the prostate
for persistently elevated or increasing prostate specific antigen following multiple negative
transrectal biopsies. J Urol, 158: 138, 1997
5. Silvestri, F., Bussani, R., Pavletic, N. and Bassan, F.: Neoplastic and borderline lesions of the
prostate autopsy study and epidemiological data. Pathol Res Pract, 191: 908, 1995
6. Skjorten, F. J., Berner, A., Harvei, S., Robsahm, T. E. and Tretli, S.: Prostatic intraepithelial
neoplasia in surgical resections relationship to coexistent adenocarcinoma and atypical
adenomatous hyperplasia of the prostate. Cancer, 79: 1172, 1997
7. Mian, B. M., Naya, Y., Okihara, K., Vakar-Lopez, F., Troncoso, P. and Babaian, R. J.: Predictors
of cancer in repeat extended multisite prostate biopsy in men with previous negative extended
multisite biopsy. Urology, 60: 836, 2002
8. Orozco, R., O’Dowd, G., Kunnel, B., Miller, M. C. and Veltri, R. W.: Observations on pathology
trends in 62,537 prostate biopsies obtained from urology private practices in the United States.
Urology, 51: 186, 1998
9. Raviv, G., Zlotta, A. R., Janssen, T., Descamps, F., Vanegas, J. P., Verhest, A. et al: Do prostate
specific antigen and prostate specific antigen density enhance the detection of prostate carcinoma
after initial diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia without concurrent carcinoma? Cancer,
77: 2103, 1996
10. Aydin, O., Cosar, E. F., Varinli, S., Bugdayci, R. and Tansug, Z.: Prostatic intraepithelial
neoplasia in prostate specimens frequency, significance and relationship to the sampling of the
specimen (a retrospective study of 121 cases). Int Urol Nephrol, 31: 687, 1999
11. Letran, J. L., Blase, A. B., Loberiza, F. R., Meyer, G. E., Ransom, S. D. and Brawer, M. K.:
Repeat ultrasound guided prostate needle biopsy use of free-to-total prostate specific antigen ratio
in predicting prostatic arcinoma. J Urol, 160:426, 1998
12. de Silva, M. V., Fernando, M. S., Abeygunasekera, A. M. and Serozsha Goonewardene, S. A.:
Prevalence of prostatic intraepithelial (PIN) in surgical resections. Indian J Cancer, 35:137, 1998
13. Bostwick, D. G. and Qian, J.: High-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Mod Pathol, 17:
360, 2004
14. Haggman, M. J., Macoska, J. A., Wojno, K. J. and Oesterling, J. E.: The relationship between
prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer critical issues. J Urol, 158: 12, 1997
15. Epstein, J. I., Grignon, D. J., Humphrey, P. A., McNeal, J. E., Sesterhenn, I. A., Troncoso, P. et
al: Interobserver reproducibility in the diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia. Am J Surg
Pathol, 19: 873, 1995
16. Aboseif, S., Shinohara, K., Weidner, N., Narayan, P. and Carroll, P. R.: The significance of
prostatic intra-epithelial neoplasia.Br J Urol, 76: 355, 1995
17. Brawer, M. K., Bigler, S. A., Sohlberg, O. E., Nagle, R. B. and Lange, P. H.: Significance of
prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy. Urology, 38: 103, 1991
18. Goeman, L., Joniau, S., Ponette, D., Van der A, F., Roskams, T., Oyen, R. et al: Is low-grade
prostatic intraepithelial neoplasia a risk factor for cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis, 6: 305,
2003
19. Langer, J. E., Rovner, E. S., Coleman, B. G., Yin, D., Arger, P. H., Malkowicz, S. B. et al:
Strategy for repeat biopsy of patients with prostatic intraepithelial neoplasia detected by prostate
needle biopsy. J Urol, 155: 228,1996
20. Raviv, G., Janssen, T., Zlotta, A. R., Descamps, F., Verhest, A. and Schulman, C. C.: Prostatic
intraepithelial neoplasia influence of clinical and pathological data on the detection of prostate
cancer. J Urol, 156: 1050, 1996
21. Shepherd, D., Keetch, D. W., Humphrey, P. A., Smith, D. S. and Stahl, D.: Repeat biopsy
strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy. J Urol,
156:460,1996
22. Abdel-Khalek, M., El Baz, M. and Ibrahiem, el-H.: Predictors of prostate cancer on extended
biopsy in patients with highgrade prostatic intraepithelial neoplasia: a multivariate analysis model.
BJU Int, 94: 528, 2004
23. Algaba, F.: Evolution of isolated high-grade prostate intraepithelial neoplasia in a Mediterranean
patient population. Eur Urol, 35: 496, 1999
24. Alsikafi, N. F., Brendler, C. B., Gerber, G. S. and Yang, X. J.: High-grade prostatic
intraepithelial neoplasia with adjacent atypia is associated with a higher incidence of cancer on
subsequent needle biopsy than high-grade prostatic intraepithelial neoplasia alone. Urology, 57:
296, 2001
25. Borboroglu, P. G., Sur, R. L., Roberts, J. L. and Amling, C. L.: Repeat biopsy strategy in patients
with atypical small acinar proliferation or high grade prostatic intraepithelial neoplasia on initial
prostate needle biopsy. J Urol, 166: 866, 2001
26. Bostwick, D. G., Qian, J. and Frankel, K.: The incidence of high grade prostatic intraepithelial
neoplasia in needle biopsies. J Urol, 154: 1791, 1995
27. Cheville, J. C., Reznicek, M. J. and Bostwick, D. G.: The focus of “atypical glands, suspicious for
malignancy” in prostatic needle biopsy specimens incidence, histologic features, and clinical followup of cases diagnosed in a community practice. Am J Clin Pathol, 108: 633, 1997
28. Feneley, M. R., Green, J. S., Young, M. P., Bose, P., Kirby, R. S., Peeling, W. B. et al:
Prevalence of prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) in biopsies from hospital practice and pilot
screening clinical implications. Prostate Cancer Prostatic Dis, 1: 79, 1997
29. Fowler, J. E., Jr., Bigler, S. A., Lynch, C., Wilson, S. S. and Farabaugh, P. B.: Prospective study
of correlations between biopsy-detected high grade prostatic intraepithelial neoplasia, serum
prostate specific antigen concentration, and race. Cancer, 91: 1291, 2001
30. Horninger, W., Volgger, H., Rogatsch, H., Strohmeyer, D., Steiner, H., Hobisch, A. et al:
Predictive value of total and percent free prostate specific antigen in high grade prostatic
intraepithelial neoplasia lesions results of the Tyrol Prostate Specific Antigen Screening Project. J
Urol, 165: 1143, 2001
31. Hu, J. C., Palapattu, G. S., Kattan, M. W., Scardino, P. T. and Wheeler, T. M.: The association
of selected pathological features with prostate cancer in a single-needle biopsy accession. Hum
Pathol, 29: 1536, 1998
32. Kahane, H., Sharp, J. W., Shuman, G. B., Dasilva, G. and Epstein, J. I.: Utilization of high
molecular weight cytokeratin on prostate needle biopsies in an independent laboratory. Urology,
45: 981, 1995
33. Kamoi, K., Troncoso, P. and Babaian, R. J.: Strategy for repeat biopsy in patients with high
grade prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol, 163: 819, 2000
34. Kobayashi, T., Nishizawa, K., Watanabe, J., Ogura, K., Mitsumori, K. and Ide, Y.: Effects of
sextant transrectal prostate biopsy plus additional far lateral cores in improving cancer detection
rates in men with large prostate glands. Int J Urol, 11: 392, 2004
35. Lefkowitz, G. K., Sidhu, G. S., Torre, P., Lepor, H. and Taneja, S. S.: Is repeat prostate biopsy
for high-grade prostatic intraepithelial neoplasia necessary after routine 12-core sampling? Urology,
58: 999, 2001
36. Levine, M. A., Ittman, M., Melamed, J. and Lepor, H.: Two consecutive sets of transrectal
ultrasound guided sextant biopsies of the prostate for the detection of prostate cancer. J Urol, 159:
471, 1998
37. Mettlin, C., Lee, F., Drago, J. and Murphy, G. P.: The American Cancer Society National
Prostate Cancer Detection Project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men.
Cancer, 67: 2949, 1991
38. Moore, C. K., Karikehalli, S., Nazeer, T., Fisher, H. A. G., Kaufman, R. P., Jr. and Mian, B. M :
Prognostic significance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia and atypical small acinar
proliferation in the contemporary era J Urol, 173: 70, 2005
39. Naya, Y., Ayala, A. G., Tamboli, P. and Babaian, R. J.: Can the number of cores with high-grade
prostate intraepithelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy? Urology, 63:
503, 2004
40. Noguchi, M., Yahara, J., Koga, H., Nakashima, O. and Noda, S.: Necessity of repeat biopsies in
men for suspected prostate cancer. Int J Urol, 6: 7, 1999
41. Novis, D. A., Zarbo, R. J. and Valenstein, P. A.: Diagnostic uncertainty expressed in prostate
needle biopsies. A College of American Pathologists Q-probes Study of 15,753 prostate needle
biopsies in 332 institutions. Arch Pathol Lab Med, 123: 687, 1999
42. O’dowd, G. J., Miller, M. C., Orozco, R. and Veltri, R. W.: Analysis of repeated biopsy results
within 1 year after a noncancer diagnosis. Urology, 55: 553, 2000
43. Postma, R., Roobol, M., Schroder, F. H., van der Kwast, T. H.: Lesions predictive for prostate
cancer in a screened population:first and second screening round findings. Prostate, 61: 260, 2004
44. Renshaw, A. A., Santis, W. F. and Richie, J. P.: Clinicopathological characteristics of prostatic
adenocarcinoma in men with atypical prostate needle biopsies. J Urol, 159: 2018,1998
45. Reyes, A. O. and Humphrey, P. A.: Diagnostic effect of complete histologic sampling of prostate
needle biopsy specimens. Am J Clin Pathol, 109: 416, 1998
46. Roscigno, M., Scattoni, V., Freschi, M., Raber, M., Colombo, R., Bertini, R. et al: Monofocal and
plurifocal high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extended prostate biopsies factors
predicting cancer detection on extended repeat biopsy. Urology, 63: 1105, 2004
47. San Francisco, I. F., Olumi, A. F., Kao, J., Rosen, S. and DeWolf, W. C.: Clinical management of
prostatic intraepithelial neoplasia as diagnosed by extended needle biopsies. BJU Int, 91: 350, 2003
48. Weinstein, M. H., Greenspan, D. L. and Epstein, J. I.: Diagnoses rendered on prostate needle
biopsy in community hospitals.Prostate, 35: 50, 1998
49. Wills, M. L., Hamper, U. M., Partin, A. W. and Epstein, J. I.: Incidence of high-grade prostatic
intraepithelial neoplasia in sextant needle biopsy specimens. Urology, 49: 367, 1997
50. Allam, C. K., Bostwick, D. G., Hayes, J. A., Upton, M. P., Wade, G. G., Domanowski, G. F. et al:
Interobserver variability in the diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and
adenocarcinoma. Mod Pathol, 9: 742, 1996
51. Chan, T. Y. and Epstein, J. I.: Patient and urologist driven second opinion of prostate needle
biopsies. Unpublished data 52. Shah, R. B., Zhou, M., LeBlanc, M., Snyder, M. and Rubin, M. A.:
Comparison of the basal cell-specific markers, 34betaE12 and p63, in the diagnosis of prostate
cancer. Am J Surg Pathol, 26: 1161, 2002
53. Jiang, Z., Woda, B. A., Wu, C. L. and Yang, X. J.: Discovery and clinical application of a novel
prostate cancer marker alphamethylacyl CoA racemase (P504S). Am J Clin Pathol, 122: 275, 2004
54. Bishara, T., Ramnani, D. M. and Epstein, J. I.: High-grade prostatic intraepithelial neoplasia on
needle biopsy risk of cancer on repeat biopsy related to number of involved cores and morphologic
pattern. Am J Surg Pathol, 28: 629, 2004
55. Davidson, D., Bostwick, D. G., Qian, J., Wollan, P. C., Oesterling, J. E., Rudders, R. A. et al:
Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma predictive accuracy in needle
biopsies. J Urol, 154: 1295, 1995
56. Fowler, J. E., Jr., Bigler, S. A., Miles, D. and Yalkut, D. A.: Predictors of first repeat biopsy
cancer detection with suspected local stage prostate cancer. J Urol, 163: 813, 2000
57. Gokden, N., Roehl, K. A., Catalona, W. J. and Humphrey, P. A.: High-grade prostatic
intraepithelial neoplasia in needle biopsy as risk factor for detection of adenocarcinoma current
level of risk in screening population. Urology, 65: 538, 2005
58. Herawi, M., Kahane, H., Cavallo, C. and Epstein, J. I.: Risk of prostate cancer on 1st re-biopsy
within 1 year following a diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) is
related to the number of cores sampled. Unpublished data
59. Keetch, D. W., Humphrey, P., Stahl, D., Smith, D. S. and Catalona, W. J.: Morphometric analysis
and clinical followup of isolated prostatic intraepithelial neoplasia in needle biopsy of the prostate.
J Urol, 154: 347, 1995
60. Kronz, J. D., Allan, C. H., Shaikh, A. A. and Epstein, J. I.: Predicting cancer following a
diagnosis of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on needle biopsy data on men with more
than one follow-up biopsy. Am J Surg Pathol, 25: 1079, 2001
61. Maatman, T. J., Papp, S. R., Carothers, G. G. and Shockley, K. F.: The critical role of patient
follow-up after receiving a diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia. Prostate Cancer Prostatic
Dis, 4: 63, 2001
62. Park, S., Shinohara, K., Grossfeld, G. D. and Carroll, P. R.: Prostate cancer detection in men
with prior high grade prostatic intraepithelial neoplasia or atypical prostate biopsy. J Urol, 165:
1409, 2001
63. Perachino, M., di Ciolo, L., Barbetti, V., Ardoino, S., Vitali, A., Introini, C. et al: Results of
rebiopsy for suspected prostate cancer in symptomatic men with elevated PSA levels. Eur Urol, 32:
155, 1997
64. Rabets, J. C., Jones, J. S., Patel, A. and Zippe, C. D.: Prostate cancer detection with office
based saturation biopsy in a repeat biopsy population. J Urol, 172: 94, 2004
65. Rosser, C. J., Broberg, J., Case, D., Eskew, L. A. and McCullough, D.: Detection of high-grade
prostatic intraepithelial neoplasia with the five-region biopsy technique. Urology, 54: 853, 1999
66. Stewart, C. S., Leibovich, B. C., Weaver, A. L. and Lieber, M. M.: Prostate cancer diagnosis
using a saturation needle biopsy technique after previous negative sextant biopsies. J Urol, 166: 86,
2001
67. Weinstein, M. H. and Epstein, J. I.: Significance of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia
on needle biopsy. Hum Pathol, 24: 624, 1993
68. Borboroglu, P. G., Comer, S. W., Riffenburgh, R. H. and Amling, C. L.: Extensive repeat
transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies. J
Urol, 163: 158, 2000
69. Catalona, W. J., Beiser, J. A. and Smith, D. S.: Serum free prostate specific antigen and
prostate specific antigen density measurements for predicting cancer in men with prior negative
prostatic biopsies. J Urol, 158: 2162, 1997
70. Djavan, B., Zlotta, A., Remzi, M., Ghawidel, K., Basharkhah, A., Schulman, C. C. et al: Optimal
predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy a prospective study of 1,051 men. J Urol,
163: 1144, 2000
71. Ellis, W. J. and Brawer, M. K.: Repeat prostate needle biopsy: who needs it? J Urol, 153: 1496,
1995
72. Fleshner, N. E., O’Sullivan, M. and Fair, W. R.: Prevalence and predictors of a positive repeat
transrectal ultrasound guided needle biopsy of the prostate. J Urol, 158: 505, 1997
73. Morgan, T. O., McLeod, D. G., Leifer, E. S., Murphy, G. P. and Moul, J. W.: Prospective use of
free prostate-specific antigen to avoid repeat prostate biopsies in men with elevated total prostatespecific antigen. Urology, 48: 76, 1996
74. Roehrborn, C. G., Pickens, G. J. and Sanders, J. S.: Diagnostic yield of repeated transrectal
ultrasound-guided biopsies stratified by specific histopathologic diagnoses and prostate specific
antigen levels. Urology, 47: 347, 1996
75. Singh, H., Canto, E. I., Shariat, S. F., Kadmon, D., Miles, B. J., Wheeler, T. M. et al: Predictors
of prostate cancer after initial negative systematic 12 core biopsy. J Urol, 171: 1850, 2004
76. Alexander, E. E., Qian, J., Wollan, P. C., Myers, R. P. and Bostwick, D. G.: Prostatic
intraepithelial neoplasia does not appear to raise serum prostate-specific antigen concentration.
Urology, 47: 693, 1996
77. Ronnett, B. M., Carmichael, M. J., Carter, H. B. and Epstein, J. I.: Does high grade prostatic
intraepithelial neoplasia result in elevated serum prostate specific antigen levels? J Urol, 150: 386,
1993
78. Lefkowitz, G. K., Taneja, S. S., Brown, J., Melamed, J. and Lepor, H.: Followup interval
prostate biopsy 3 years after diagnosis of high grade prostatic intraepithelial neoplasia is associated
with high likelihood of prostate cancer, independent of change in prostate specific antigen levels. J
Urol, 168:1415, 2002
79. Kronz, J. D., Shaikh, A. A. and Epstein, J. I.: Atypical cribriform lesions on prostate biopsy. Am J
Surg Pathol, 25: 147, 2001
80. Bastacky, S., Cieply, K., Sherer, C., Dhir, R. and Epstein, J. I.: Use of interphase fluorescence in
situ hybridization in prostate needle biopsy specimens with isolated high-grade prostatic
intraepithelial neoplasia as a predictor of prostate adenocarcinoma on follow-up biopsy. Hum
Pathol, 35: 281,2004
81. Al-Maghrabi, J., Vorobyova, L., Toi, A., Chapman, W., Zielenska, M. and Squire, J. A.:
Identification of numerical chromosomal changes detected by interphase fluorescence in situ
hybridization in high-grade prostate intraepithelial neoplasia as a predictor of carcinoma. Arch
Pathol Lab Med, 126:165, 2002
82. Wu, C. L., Yang, X. J., Tretiakova, M., Patton, K. T., Halpern, E. F., Woda, B. A. et al: Analysis
of alpha-methylacyl-CoA racemase (P504S) expression in high-grade prostatic intraepithelial
neoplasia. Hum Pathol, 35: 1008, 2004
83. Sakr, W. A., Grignon, D. J., Crissman, J. D., Heilbrun, L. K., Cassin, B. J., Pontes, J. J. et al:
High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) and prostatic adenocarcinoma between the
ages of 20-69: an autopsy study of 249 cases. In Vivo, 8: 439, 1994
84. McNeal, J. E. and Yemoto, C. E.: Spread of adenocarcinoma within prostatic ducts and acini.
Morphologic and clinical correlations. Am J Surg Pathol, 20: 802, 1996
85. Rubin, M. A., De La, T. A., Bagiella, E., Olsson, C. A. and O’Toole, K. M.: Cribriform carcinoma
of the prostate and cribriform prostatic intraepithelial neoplasia: incidence and clinical
implications. Am J Surg Pathol, 22: 840, 1998
86. Wilcox, G., Soh, S., Chakraborty, S., Scardino, P. T. and Wheeler, T. M.: Patterns of high-grade
prostatic intraepithelial neoplasia associated with clinically aggressive prostate cancer. Hum Pathol,
29: 1119, 1998
87. Rubin, M. A., Bismar, T. A., Curtis, S. and Montie, J. E.: Prostate needle biopsy reporting: how
are the surgical members of the Society of Urologic Oncology using pathology reports to guide
treatment of prostate cancer patients? Am J Surg Pathol, 28: 946, 2004
88. Fadare, O., Wang, S. and Mariappan, M. R.: Practice patterns of clinicians following isolated
diagnoses of atypical small acinar proliferation on prostate biopsy specimens. Arch Pathol Lab Med,
128: 557, 2004
89. Iczkowski, K. A., MacLennan, G. T. and Bostwick, D. G.: Atypical small acinar proliferation
suspicious for malignancy in prostate needle biopsies clinical significance in 33 cases. Am J Surg
Pathol, 21: 1489, 1997
90. Iczkowski, K. A., Chen, H. M., Yang, X. J. and Beach, R. A.: Prostate cancer diagnosed after
initial biopsy with atypical small acinar proliferation suspicious for malignancy is similar to cancer
found on initial biopsy. Urology, 60: 851, 2002
91. Brausi, M., Castagnetti, G., Dotti, A., De Luca, G., Olmi, R. and Cesinaro, A. M.: Immediate
radical prostatectomy in patients with atypical small acinar proliferation. Over treatment? J Urol,
172:906,2004
92. Gupta, C., Ren, J. Z. and Wojno, K. J.: Individual submission and embedding of prostate
biopsies decreases rates of equivocal pathology reports. Urology, 63: 83, 2004
93. Hoedemaeker, R. F., Kranse, R., Rietbergen, J. B., Kruger, A. E., Schroder, F. H. and van der
Kwast, T. H.: Evaluation of prostate needle biopsies in a population-based screening study: the
impact of borderline lesions. Cancer, 85: 145, 1999
94. Ouyang, R. C., Kenwright, D. N., Nacey, J. N. and Delahunt, B.: The presence of atypical small
acinar proliferation in prostate needle biopsy is predictive of carcinoma on subsequent biopsy. BJU
Int, 87: 70, 2001
95. Iczkowski, K. A., Bassler, T. J., Schwob, V. S., Bassler, I. C., Kunnel, B. S., Orozco, R. E. et al:
Diagnosis of “suspicious for malignancy” in prostate biopsies predictive value for cancer. Urology,
51: 749, 1998
96. Halushka, M. K., Kahane, H. and Epstein, J. I.: Negative 34betaE12 staining in a small focus of
atypical glands on prostate needle biopsy a follow-up study of 332 cases. Hum Pathol, 35: 43, 2004
97. Oliai, B. R., Kahane, H. and Epstein, J. I.: Can basal cells be seen in adenocarcinoma of the
prostate? an immunohistochemical study using high molecular weight cytokeratin (clone 34betaE12)
antibody. Am J Surg Pathol, 26: 1151, 2002
98. Renshaw, A. A.: Adequate tissue sampling of prostate core needle biopsies. Am J Clin Pathol,
107: 26, 1997
99. Rogatsch, H., Moser, P., Volgger, H., Horninger, W., Bartsch, G., Mikuz, G. et al: Diagnostic
effect of an improved preembedding method of prostate needle biopsy specimens. Hum Pathol, 31:
1102, 2000
100. Allen, E. A., Kahane, H. and Epstein, J. I.: Repeat biopsy strategies for men with atypical
diagnoses on initial prostate needle biopsy. Urology, 52: 803, 1998
101. Chan, T. Y. and Epstein, J. I.: Follow-up of atypical prostate needle biopsies suspicious for
cancer. Urology, 53: 351, 1999
102. Kronz, J. D., Shaikh, A. A. and Epstein, J. I.: High-grade prostatic intraepithelial neoplasia with
adjacent small atypical glands on prostate biopsy. Hum Pathol, 32: 389, 2001