BIOFARMASETIKA I
Definisi
Mekanisme Transport
Faktor-faktor yg Berpengaruh
DEFINISI
Sifat Fisiko kimia
obat dan bentuk
sediaan
Faktor Lain : Fisiologis,
Patologis,Lingkungan
Bioavailabilitas: Jumlah dan kecepatan
obat aktif sampai ke sistemik
Respon : Terapi, Toksik
PARAMETER
BIOAVAILABILITAS
MTC
CpMAKS
MEC
tMAKS
Jumlah : Cpmaks, AUC
Kecepatan : tmaks, Cpmaks
Pentingnya
Bioavailabilitas
Zat Aktif A
X mg
Kapsul
Tablet
Suspensi
Bioavailabilitas
Bisa berbeda
Tablet Pabrik A
Tablet Pabrik B
Tablet Pabrik A batch I
Tablet Pabrik A batch II
Mekanisme Transport






Difusi Pasif
Transport Aktif
Difusi Fasilitatif
Transport Konvektif
Pinositosis
Pasangan Ion
Mekanisme Transport
Sudut Pandang
Difusi Pasif
Driving Force
Fungsi
membran
Gradien C
Energi
Penghalang Penyedia E
dan Carier
Senyawa target Lipofil
Kejenuhan
Gangguan
senyawa mirip
Keracunan
Tempat
Absorbsi
Tidak bisa
Tidak bisa
Tidak bisa
Semua
tempat
Transport
Aktif
Difusi
Fasilitatif
Gradien C
Penyedia
Carier
Hidrofil, mirip Hidrofil
nutrien
Bisa
Bisa
bisa
bisa
bisa
Spesifik
Bisa
Spesifik
Persamaan

Difusi Pasif (Hukum Ficks I)
dQb
DAP
---- = -------- (Cg – Cb)
dt
∆Xm

Transport Aktif/Fasilitatif (Mikaelis-menten)
dC
VmC
--- = - ---------dt
km+ C
Tahapan Absorbsi
1.
2.
Dissolusi: Obat melarut dalam cairan
GI
Permeasi: Obat melarut dalam
membran GI masuk ke darah
Salah satu atau keduanya bisa
menjadi rate limiting step.
Dissolusi
Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)
dQ
D S (Cs – CGI)
---- = ---dt
h
dQ
D S Cs
---- = ---dt
h
dQ = K Cs S dt
QS-1
Dh-1CS
t
b = Kecepatan disolusi
Intrinsik
Permeasi/Absorbsi

Difusi Pasif (Hukum Fick I)
dQb
DAP
---- = -------- (Cg – Cb)
dt
∆Xm
dQb
DAP
---- = -------- (Cg)
dt
∆Xm
dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt
Q
= JT
t
B = Fluks Total
Factors affecting on Oral
Absorbstion




Sifat Fisiko kimia Obat
Formulasi bentuk sediaan
Fisiologis/patologis saluran cerna
Lingkungan saluran cerna
Sifat fisikokimia Obat

Koefisien Partisi
% Abs
Koef. Partisi Semu
berpengaruh pada :
-Kecepatan Disolusi
-Kecepatan permeasi
Log Popt
Koef Partisi naik abs naik sampai
maksimal lalu turun
kefisien partisi
Obat
Barbital
Aprobarbital
Fenobarbital
Butatal
Koef Partisi
0,7
4,9
10,5
Absorbsi
12
17
20
23
P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya
membentuk molekul
P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan
prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin
Sifat Fisika Kimia

Konstanta disosiasi (pKa)
bersama dengan pH medium
menentukan fraksi obat dalam bentuk
molekul (persamaan Hendersonhasselbalch)
pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam
pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa
Konstanta disosiasi (pKa)
pH – partision hypothesis:
1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam
dua kompartemen setelah proses transport
selesai:
ex: berapakah perbandingan konsentrasi
asam salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari
kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B
(pH 6,4) setelah transport selesai
2.Obat asam mudah ditransport dari medium
dengan pH rendah, dan sebaliknya.
Kalo obat bersifat amfoter?
Konstanta disosiasi (pKa)
Absorbsi asam lemah dalam lambung dan
dalam usus:
pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi
absorbsi lebih cepat dilambung!?
Obat
% Absorbsi
pKa
Asam
salisilat
aspirin
3,0
pH 3
64
pH 4
35
3,5
41
27
Asam
3,2
62
36
pH 5
30
pH 6
10
35
5
Sifat fisika kimia

Ukuran molekul dan bentuk molekul
berpengaruh pada kecepatan disolusi
maupun permeasi
RT
D = ------6 πηrN
Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex urea,
metanol, formamid
Sifat fisika kimia
Stabilitas obat Hilangnya obat dari saluran
cerna: absorbsi vs degradasi
apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k
Dapat untuk prediksi abs maksimal

k
P2
-- = --Ka P1
jika k
maka, P1 = 0,5 P2
-- = 2
P1=0,333(P1+P2)
Ka
Abs maks = 30 %
Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH
sekitar 4 dibanding pH asam (1-3)?
FAKTOR FORMULASI BENTUK
SEDIAAN


Bentuk sediaan: padat, cair
Ukuran partikel serbuk
Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan
ukuran partikel
ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron)
absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74 -177
mikron)
contoh lain:griseovulvin, fenazetin, sulfadiazin
Faktor formulasi bentuk
sediaan

Efek pH
Mencampur obat yang bersifat asam lemah
dengan bahan yang basa
Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

Bentuk garam
mengganti H+ pada obat asam dengan kation
lain (counter ion), semakin kecil conterion
disolusi semakin baik
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Penggunaan surfaktan dalam formulasi
kadar kecil dibawah CMC akan
memberikan efek pembasahan, jika
surfaktan membentuk misal akan terjadi
incorporasi
ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na
lauril sulfat
Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat

Faktor formulasi bentuk
sediaan

Polimorfisme dan amorfisme
Kloramphenikol palmitat:
kristal A
kristal B→Absorbsi lebih baik
Novobiosin:
Kristalin
Amorf→Absorbsi lebih baik
Faktor formulasi bentuk
sediaan

Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda
% larut
Eritromisin dihidrat
80
Eritromisin monohidrat
Eritromisin anhidrat
20
Waktu (menit)
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Kompleksasi
Obat+kompleksan

Obt-kompleksan
membran
Obat (plasma)
Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan
menurunan kelarutan (susteain release)
dengan senyawa mudah larut dg ikatan
reversibel kelarutan meningkat
ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll
kompleksai
Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:
- Kelarutan zat pengompleks
- Kekuatan ikatan antara obat dan zat
pengompleks (ditunjukkan dengan
harga konstanta kesetimbangan
terbentuknya kompleks dapat dianalisis
dengan: spektra IR, difraksi sinar X
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Pembentukan dispersi padat
- melting methode
- solven methode
- combination
kemungkinan yang bisa terjadi:
- pembentukan kompleks
- terbentuk larutan padat
- terbentuk dispersi padat
- terbentuk polimorf yang berbeda
- terbentuk amorf
Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP

Faktor formulasi bentuk
sediaan

Pembentukan prodrug
- menambah kelarutan dalam air:
pembentukan ester fosfat/suksinat dari
prednisolon/deksametason
- menambah kelarutan dalsm lipid:
N-asiloksialkil alupurinol
Faktor formulasi bentuk
sediaan
Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,
lubrikan, pengikat, SR agent
penggunaan lubrikan hidrofobik menurtunkan
kecepatan dissolusi
asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi
turun secara signifikan
Penghancur pengaruhnya kecil jika zat bersifat
sangat hidrofobik.

Pengaruh Faktor Fisiologi
hati
Reabsorbsi empedu
dari ileum
Sekresi empedu ke
duodenum,
Sekresi pankreas:enzim,
air, bicarbonat
LAMBUNG


Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)
Sebagai penampung
Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil,
mudah mengembang menjadi + 1 liter
Bagian Antrum
Gerakan mengaduk
Pompa pengosongan lambung
Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub
mukosa, muscularis mukosa, serosa
Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l
getah lambung/hari), proliferasi cepat
(pembaharuan 1-3 hari
pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)
USUS KECIL




Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2,
dengan panjang 0,5 – 1,5 mm)
Setiap vili mengandung mikrofili (600
mikrovili/vili)
Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas
mukus (musin: kompleks glikoprotein)
Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi
5,7 – 7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi
epitel, mencegah inaktivasi enzim pankreas,
mencegah pengendapan asam-garam empedu
Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.
1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net
of blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels
of the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.




USUS BESAR
Bagian proksimal (cecum, ascending
colon, sebagian transverse colom):
mengabsorbsi air dan elektrolit
Bagian distal (sebagian transverse colon,
descending colon, rectum, dan anal):
menyimpan feses, mendorong feses
Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air
diserap sehingga menjadi masa padat
(feses)
pH: 7- 8
STRUKTUR MEMBRAN
1.
2.
3.
4.
Model
Model
Model
Model
lipid bilayer
membran globuler
kristal cair
mozaik cair
In the
next page
Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)
Fluid mosaic models of Singer and Nicolson
Integral and peripheral protein
Physiological Factors Governing Drug
Absorbtion
1.
2.
3.
4.
Componen and properties of GI fluid
Gastric Emptying
Intestinal transit
Blood flow
depend on psicological and hormonal
condision, sex, age, food
5. Thickness and fluidity of membrane
1. komponen dan sifat GI Fluid
a)
b)
pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul
(koef partisi), stabilitas obat
Garam empedu
Garam empedu mengandung surfaktan
(garam dari asam glikokolat dan asam
taurokolat), membantu pembasahan obat
lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah
makan
kompleks neomisin dan kanamisin dengan
garam empedu akan mengendap sehingga
tidak bisa diabsorbsi
Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)
c)
Enzim pankreas menghidrolisis klorampenikol
palmitas
pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi
obat dengan gugus N-asetil
d) Viskositas masa di lambung/di usus:
ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus
sangat kental mengganggu proses disolusi
berpengaruh terhadap kecepatan disolusi,
kecepatan pengosongan lambung, dan transit
intestinal
2. Pengosongan Lambung
Dinyatakan dengan: waktu pengosongan lambung,
kecepatan pengosongan lambung, dan t1/2
pengosongan lambung
Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung, suhu
masa, energi yang tersimpan dalam masa
lambung, dan faktor psikis
Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)
Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan obat
sampai ke usus dengan A yang besar, disolusi
obat (pH)



3. Transit intestinal
Dipengaruhi oleh makanan, viskositas
masa, motilitas usus
Menentukan lama obat berkontak dengan
membran yang luas
Beberapa obat berpengaruh pada motilitas
usus (parasimpatolitikum: beladon,
papaverin, dll)
4. Kecepatan aliran darah



Pada proses transport aktif menentukan
penyediaan energi dan oksigen
Pada proses difusi pasif menentukan
gradien kadar terutama untuk obat
yang permeabilitasnya tinggi
Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt –
obat yang bekerja pada sistem
kardiovaskuler
Why does
membrane
haveof
fluidity?
5. Thiknes
and
fluidity
membrane
Fluidity depends on lipid composition:
Saturated fatty acids
All C-C bonds are single bonds
Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails
Make membrane less fliuid
Solid at room temperature
"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)
Unsaturated fatty acids
Some C=C bond (double bonds)
Bent chain keeping tails apart
Make membrane more fliuid
Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends
Liquid at room temperature
"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)
Cholesterol
Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement
Hinders solidification at low (room) temperatures
Complicating Factors Governing Drug
Absorbstion





Drug – Drug interaction
Drug food interction
Metabolism in GI tract
Disease state
Age






Beberapa obat berpengaruh pada kondisi
fisiologis saluran cerna sehingga absorbsi obat
yang lain berubah
Beberapa obat langsung membentuk kompleks
dengan obat utama
Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis
saluran cerna
Beberapa makanan dapat membentuk kompleks
dengan obat
L-Dopa terdegradasi oleh enzimdekarboksilase
dalam mukosa lambung
Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol
dehidrogenase di mukosa lambung





Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus,
obat penekan flora normal usus (antibiotik
spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin
Diare dapat menurunkan transit intestinal,
sebaliknya konstipasi
Hipersekresi asam lambung menurunkan pH
lambung, sebaliknya aklorhidria.
Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna
(sedikit)
Pada anak –anak mukosa belum terbentuk
sempurna (A), juga aliran darah
Biopharmaceutics
Classification System
Drug Classification Based on
BCS




Class
Class
Class
Class
I : High solubility, high permeability
II :Low solubility, high permeability
III : High solubility, low permeability
IV : Low solubility, low permeability
Class Boundaries: First sugestion
Highly soluble: the highest dosis is soluble in <250 ml of water over a
pH range of 1 to 7.5
Highly permeable: >90% dose absorbed in humans
Rapidly dissolving: >85% of labeled amount of drug substance dissolves
within 30 minutes
The Datas needed to determine the class of a
drug
1.
Solubility and highest dose
Consentration
S
Time needed an
equilibrium condition
time
2. F oral = AUC oral/AUC iv in the same dose
Ex:
The solubility of paracetamol is 1,4%. IV
injection of paracetamol gives AUC of
5768 hr mg/L, while the oral delivery
gies AUC of 5003 hr mg/L.
Determine the Class of Paracetamol
based on BCS
Second sugestion
The Datas needed:


Solubility
Determine as
mentioned above


Permeability
(Detected via in situ
absorbtion study)
Papp =
Q/A ln (Co/C1)
Ex
In Situ Absorbtion study of paracetamol:
Leng of intestin : 11,4 cm
Diameter of intestine : 0,32 cm
Debet of mucosal solution : 0,1 ml/min
Initial Concentartion : 200 mg/L
Output Concentration in steady state condition : 120
mg/L
Determine the Class of Paracetamol based on BCS

In Vitro In Vivo Corelation
(IVIVC)



“a predictive mathematical model describing
the relationship between an in-vitro property
of a dosage form and an in-vivo response”
to enable the dissolution test to serve as a
surrogate for in vivo bioavailability studies
reduce the number of bioequivalence studies
required for approval as well as during scaleup and post-approval changes
Datas for IVIVC

Generally:
in-vitro property : rate or extent of
drug dissolution or release
in-vivo response : plasma drug
concentration or amount of drug
absorbed.
Drug product which shows
good IVIVC

IVIVC is usually developed when drug
dissolution is a rate-limiting step for the in
vivo absorption.


The complete penetration of a highly
permeable drug occurs in a short time.
Thus, the only factor governing drug
absorption is drug release and/or dissolution
from the dosage form.
Level of IVIVC




Level A : General (our focus)
Level B : the mean in vitro dissolution time
(MDTvitro) vs mean in vivo residence time
(MRT)
Level C : one dissolution time point (t50%,
t90%, etc.) is compared to one mean
pharmacokinetic parameter such as AUC,
tmax or Cmax
Level D : not considered useful
Example Calculation
Hasil Percobaan in vitro dan in vivo