What’s New
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老问题，新发现
山东省皮肤病性病防治研究所
2012年6月27-28日
呼和浩特
麻风易感性研究
Identification of two new loci at IL23R and RAB32 that
influence susceptibility to leprosy
Zhang FR et al. Nature Genetics； 2011.
• 全基因组关联分析：706 麻风患者和5581
对照
• 验证：top 24 SNP: 3301 麻风患者和5299
对照
• 发现： two new loci at IL23R and RAB32
Class-I human leukocyte alleles in leprosy patients
from southern Brazil.
（巴西南部麻风患者I 类人白细胞等位基因研究)
Rev Soc Bras Med Trop. 2011; 44(5): 616-620.
• 目的：研究HLAI类基因在巴西南部麻风患者中的
作用
• 方法：225名病人，450名对照
• 结果：没有发现HLA-I类等位基因与麻风发病相关，
建议进一步研究，因为HLA和KIR间的相关性对麻
风固有免疫反应很重要。
Distribution of the HLA class II frequency alleles in
patients with leprosy from the mid-west Brazil.
(巴西中西部麻风患者HLA II类等位基因的分布)
Int J Immunogenet, 2011; 38（3）：255-8
• 70名麻风病人（2名结核样型，17例瘤型，
51例中间界限类），77名对照
• 结果：DRB11等位基因可能与巴西瘤型麻
风的易感性相关。
Genetic variants of the MRC1 gene and the IFNG gene are
associated with leprosy in Han Chinese from southern-west
China.
(MRC1 基因和IFNG基因的遗传变异与中国西南部汉族麻风
相关）
中科院昆明动物研究所： Hum Genet, 2012; (3)
• 527名麻风病人和583名对照
• 结果：MRC1基因的rs692527 和rs34856358 与
少菌型麻风有关，IFNG基因的rs3138557与多菌
性麻风相关，这两个基因在麻风发病中的作用有
待进一步研究。
Association of variants in BAT1-LTA-TNF-BTNL2 genes
within 6p21.3 region show graded risk to leprosy in
unrelated cohorts of Indian population.
Human Genet. 2011; (10)
Chromosome 2p14 is linked to susceptibility to leprosy
Yang Q et al. （山东省皮研所）PLos One, 2011; 5(10)
23个多发家系
全基因组SNP联锁分析
结果：在Chromosome 2p14上发现了一个新的联锁位点
如何看基础研究
• 使人们对事物的本质（麻风的易感性）有
更全面、更深入、更准确的了解
• 基础研究是科学进步的主要源泉和动力
• 基础研究具有潜在的应用价值
麻风诊断
Evaluation of qPCR-based assays for leprosy
diagnosis directly in clinical specimens
PLos Neql Trop Dis, 2011 5(10):31354
• 目的：评价qPCR的敏感性和特异性
• 方法：对冰冻保存标本应用qPCR扩增和比较不
同的麻风基因（SodA,165 rRNA，RLEP, Ag 85B）
• 62名病人，21例MB, 26例PB, 10名其他皮肤病和
5名志愿者对照。
• 结果：RLEP法的敏感性最高
Diagnosing leprosy: revisiting the role of the slit-skin smear with
critical analysis of the applicability of polymerase chain reaction
in diagnosis.
重视皮肤查菌与应用PCR在麻风诊断中的作用
Int J Dermatol, 2011; 50(12): 1521527
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皮肤查菌是麻风诊断的常规方法
PCR是一种简单而敏感的诊断方法
目的：比较两者的诊断效力
方法：应用麻风杆菌特异的 372-bp 片段。共164
例
• 结果：PCR 阳性： 82.3%. PCR敏感性: MB
85.9% >皮肤涂片 59.8%；PB 75.4% 1.8%;
• 所有多菌型无论是PCR 还是皮肤涂片均为100%。
• 结论：提高诊断，特别是疑难病例和少菌型。
Histopathological examination of nerve samples from pure neural leprosy
patients: obtaining maximum information to improve diagnostic efficacy.
纯神经炎麻风神经标本的组织病理检查：获取最大信息以改
善诊断效力
Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012; 107(2) : 246-53.
• 纯神经炎麻风的诊断：神经穿刺涂片抗酸菌检查阴性时，
神经组织病理的改变对诊断很重要（结合PCR）
• 340神经标本，144条来自纯神经炎患者，196条来自无周
围神经炎麻风患者
• 结果：与无周围神经炎麻风患者相比，纯神经炎标本无论
神经内抗酸菌是阴性还是阳性，都有更多的组织病理特征：
上皮样肉芽肿、单一核细胞浸润、纤维化、神经束膜和鞘
膜下水肿以及有髓神经数量的减少。
• 多因素分析：单一核细胞浸润和神经束膜纤维化在PNL中
更常见。
• 作者认为：即使神经内抗酸菌检查阴性，如组织学上出现
上述改变，也有助于PNL的诊断（适当结合临床、流行病
学和实验室）。
Hansens’ disease in a general hospital: uncommon
presentations and delay in diagnosis.
JEADV, 2008.
• 研究问题：即使在麻风流行区麻风病常误诊，为什么？
• 研究方法：2年共23名各型麻风，在入综合医院皮肤科时，收集首诊
确诊率。
• 结果：首诊确诊率为23%，全部为LL型麻风。
• 原因：（1）医生想不到； （2）部分患者的表现少见。
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弥漫性浸润（Lucio’s leprosy）
手足弥漫性水肿
掌蔗紫绀
持久性足溃疡，常规治疗无效
持久性鼻炎、鼻塞和血性分泌物
结缔组织病（SLE）的体征和症状
类风湿表现（关节炎、肿胀手综合征、皮肤血管炎、肌炎（伴有或不伴
有结节性红斑）
– 结节性红斑
– 多形红斑
联合化疗
A randomized controlled trail assessing the effect of adding
clarithromycin, ofloxacin and minocycline in the treatment of
single lesion PB leprosy in Agra District, India
Lepr Rev, 2011; 82 (1):46-54.
• WHO 推荐单一皮损BT麻风可用ROM (利福平
600mg, 氧氟沙星400mg, 美满霉素 100mg)
• 该方案的疗效逊于WHOX6月方案。
• 环丙沙星是较强的麻风菌杀菌药，在ROM方案基
础上增加环丙沙星可能会提高疗效。
• 方案：ROM vs C-ROM， 观察2年
• 结果：治愈率: 93% vs 91%; 复发率： 3 vs 2
Relapse study in smear positive multibacillary leprosy after 1
year WHO-multi-drug therapy in Cebu, Philippines.
Lepr Rev, 2011; 82(1): 65-69.
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WHO-MDT x 1年
例数：300例MB麻风
随访：1913人年，平均6.4人年
复发率：0.3% (0.52/人年)； BI≥4+ 的复发
率0.6%
Does clofazimine prevent erythema nodosum leprosum
(ENL) in leprosy? A retrospective study, comparing the
experience of multibacillary patients receiving either 12 or
24 months WHO-MDT.
Lepr Rev, 2011; 82(3):213-21.
• 目的：比较12个月和24个月方案病人ENL的发生、严重程
度和病程的差异
• 方法：296 病人服用两年的MDT；293病人服用1年MDT，
回顾性分析；
• 结果：ENL 在两组发生频率相似，但1年方案组ENL的病
程和严重程度较重;
• 建议：进一步研究
Adverse effects of MDT in leprosy, a two years’ experience in
tertiary health care centre in the tribal region of
Chhattisgarh state, India.
Lepr Rev, 2011; 82(1): 17-42.
• 前瞻性，观察性
• 183名病人，7人不符合入选条件，最后入选176名病人
（MB：106，60%；PB: 70, 40%）
• 79人（45%）共发生了97人次联合化疗毒副作用；
• 氨苯砜：73人（73/176=41%）；
• 利福平：8人（8/176=5%）；
• B663: 16人(16/176=24%)；
• 79人中28人（35%）有一种以上的毒副作用；18人
（23%）对两种药物有毒副反应；
畸残防治
Potential effect of the World Health Organization’s 2011–2015
global leprosy strategy on the prevalence of grade 2 disability:
a trend analysis
Bull World Health Organ. 2011 July 1; 89(7): 487–495.
• 对巴西、中国、印度和泰国的资料进行了分析：
• 自1995年以来，全球每5年G2D发病率下降7.7%, 要达到
WHO35%的要求还有很大距离；
• 到2015年，G2D人数全国(中国)为52，000；新病例中
G2D人数对总G2D流行率的贡献率为3%，如维持现有政
策不变，到2035年G2D的流行率将减少50%。
Risk of developing disability in pre and post-MDT among MB
leprosy: Agra MB cohort study
（多菌型麻风化疗前、后畸残发生的危险性：阿格拉MB队列研究）
Br J Med, 2012 (5)
2001-6年新确诊MB麻风，289人，随访到2011年4月
• 目的：1、初始目的：麻风治愈率、复发和畸残
•
2、本研究目的：MB麻风联疗前、后畸残的发生率和危险因素
• 发现：1、化疗前（确诊时）：畸残流行率10%；
•
2、受累神经 ≥ 3条，畸残率高；
•
3、畸残率随年龄增加而增高；
•
4、男性高于女性；
•
5、晚期病人（BL+LL）高于早期病人（TT+BT）；
• 畸残发病率：1、总：2.74/100人年；化疗组：2.64/100人年；失访组：
2.84/人年，P>0.05
• 结论：1、早发现、早治疗可降低畸残率
•
2、确诊时的神经损害越严重，发生新畸残的危险性越大
•
3、联合化疗的规则性似乎并不影响畸残率，有待进一步研究。
NINJURIN 1 single nucleotide polymorphism and nerve
damage in leprosy
Infect Genet Evol. 2012;
• NINJURIN 1是一种细胞粘连分子，参与周围神经
损害后的修复。
• 218名麻风和244名对照
• 结果：C 等位基因型（a/a 110）在神经损害患者
中高表达，
• 携带CC基因（a/a / a/a）患者发生神经损害的危
险性是携带AA基因型（asp/asp）患者的4.21倍。
因此，C等位基因是麻风预后的标记。
化学预防
Effectiveness of single dose rifampicin in preventing leprosy in close
contacts of patients with newly diagnosed leprosy: cluster randomised
controlled trial
BMJ 2008; 336(7647): 761-764
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目的：确定单剂量利福平化学预防麻风密切接触者的效果
双盲、随机、安慰剂对照研究;
1037 名新诊断麻风病人，28 092 密切接触者, 21 711人;
单剂量利福平（600mg)，先症病人治疗后的第二个月开始服药，随访
4年；
• 结果：18 869人（87%）完成4年的随访；随访中安慰剂组91人/9452
人，利福平组59人/9417人发生了麻风。随访2年时，预防有效率为
57%（33%-72%）；每给297人（176-537）服药可预防1人发病；随访
4年时，两组无统计学差异。
• 结论：单剂量利福平预防麻风密切接触者在随访2年有效，4年时两组
无差异。
Cost-Effectiveness of a Chemoprophylactic Intervention with Single Dose
Rifampicin in Contacts of New Leprosy Patients
PLoS Negl Trop Dis. 2010 November; 4(11): e874.
• 目的：分析化学预防麻风的投入产出效益;
• 方法：经济效果分析：化学预防vsMDT；
• 结果：每预防1名新病人需投入158美元，社会和邻居的邻
居的接触者预防效果（$214）优于挨门邻居($497)和家庭
内接触者($856)。
• 结论：化学预防是有效的，但是否实施需考虑可接受性和
可行性。
Acceptability of chemoprophylaxis for household contacts of
leprosy patients in Bangladesh: a qualitative study.
Lepr Rev, 2011 Jun;82(2):178-87.
• 背景：对密切接触者进行化学预防是降低麻风发病的方法
之一，但需要暴露患者的诊断。
• 目的：评价暴露麻风诊断的大众可接受性和预防服药的态
度。
• 方法：定性研究（小组访谈），来自两个村庄和一个城镇
的136名社区居民，以及14名卫生人员；
• 结果：参与研究的居民并不反对将麻风患者的诊断告知家
庭内成员和近亲，但不愿意告知邻居和社会接触者，由于
存在歧视。如果他们的密切接触者诊断麻风，所有访谈者
都愿意服药，即使告知预防服药并非100%有效。
• 结论：对家庭内接触者进行预防服药是可为大众接受的，
但对其他接触者需要进行采取其他措施。
• 研究地点：4.4百万人口，2002年新发病人
1317人；
• 家庭内发病率25%；
• 接触者的分类与我国的不同；
麻风反应
Genetic and Immunological Evidence Implicates Interleukin
6 as a Susceptibility Gene for Leprosy Type 2 Reaction
J Infect Dis. 2012 May;205(9):1417-24. Epub 2012 Mar 29.
• 巴西409名麻风监测I型和II型麻风反应
• 在T2R and IL-6 标签单核苷酸多态性rs2069832
(P = .002), rs2069840 (P = .03), and
rs2069845 (P = .04), 与IL-6 位点和IL-6 功能
变异区 rs1800795 (P = .005)相关. 此外，II性
麻风反应病人的IL-6血浆水平 与IL-6 基因型相
关 (P = .04). IL-6 variants 和T1R间无关联。
• 结论：找出麻风反应的预测因素对采取预防措施
具有重大影响。
Circulating levels of insulin-like growth factor-1 correlate
with disease status in leprosy
BMC Infect Dis, 2011; 11:339.
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目的：评价胰岛素样生长因子循环水平与麻风病状态的关系
方法：检测各型麻风治疗前、后循环IGF-1/IGFBP-3水平
结果:
确诊时：NR-BL和NR-LL麻风与NR-BT和对照相比，IGF1/IGFBP-3明显降低
• 治疗后：BL/LL病人的IGF-1水平恢复到正常。
• ENL反应时：R LL病人的水平降低到NR LL病人水平。
• 结论：IGF系统的改变反映了宿主对麻风菌的免疫反应，可
作为诊断时预判ENL的生物标志。
The effect of systemic corticosteroid therapy on the expression
of toll-like receptor-2 and -4 in the cutaneous lesions of leprosy
type 1 reactions
Br J Derm. 2012, (2)
• 目的：检测麻风I型反应在皮质类固醇治疗前、中、
后皮损中toll样受体的表达。
• 结果：TLR-2 and TLR-4基因和蛋白表达在皮质
类固醇治疗后下降。
• 表明： TLR-2 and TLR-4在麻风I型反应中发挥重
要作用。
Comparative efficacy of thalidomide and prednisolone in the
treatment of moderate to severe ENL: a randomized study.
Australa J Dermatol. 2009; 50(3): 181-185.
• 60例ENL病人
反应停组30例，300mg/天 x 1周，渐减量；
强的松龙组30例，40mg/天 x 2周， 每2周减
10mg;
结果：反应停组控制临床症状效果快，复发
率低，缓解期长。
• The role of thalidomide in the management of erythema
nodosum leprosum.
• Lepr Rev, 2007; 78(3):197-215
Azathioprine as a steroid-sparring agent in leprosy type-2
reactions: report of nine cases
Lepr Rev, 2011; 82(3): 304-309.
No.
Sex
硫唑嘌呤前
强的松时间
（周）
强的松总用量
(mg)
硫唑嘌呤用
有效性
副作用
时（周
1
F
2
36500
86
是
无
2
F
2
21900
66
是
无
3
F
8
116800
112
是
无
4
M
3
38325
33
是
无
5
M
5
73000
28
是
无
6
M
3
38300
3
是
肝炎
7
M
冲击
10000
110
是
无
8
M
冲击
6075
110
是
血小板减少
9
M
冲击
4650
33
是
无
其他
Hypersensitivity reactions to Dapsone: a systemic review
氨苯砜超敏反应：系统性文献复习
Acta Derma Venereol 2012.
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共复习114个研究，336名病人
主要资料总结：
潜伏期：28天（6小时—21周）
发热：96.6%； 粘膜损害：92%； 肝炎： 81.9%； 淋巴
结肿大：73.7%
完全型（4个症状）：61.6%
嗜酸性粒细胞增高：45.4%； 白细胞增高：58.5%；
恢复期：6天到数月；死亡率9.9%；
死因依次为：肝衰、休克、肺衰、多脏器衰竭、骨髓衰竭
死亡危险因素:单因素分析（粘膜损害，OR=10.96; 肝炎，
OR=8.2）
多因素分析：年龄（P=0.04）
Detection of mutations in folp1, rpoB and gyA genes of M.
Leprae by direct PCR-direct sequencing- A rapid tool for
screening drug resistance in leprosy
Lepr Rev, 2011; 82(1): 36-45.
• 传统的鼠足垫技术费时费力，已不再用于
麻风菌耐药的检测。
• Direct PCR-direct sequencing:
• 388 bp folp1 基因 --- 氨苯砜
• 305 bp rpoB 基因 --- 利福平
• 342 bp gyrA 基因 --- 氧氟沙星
• 尚未发现氯苯吩嗪耐药基因