化学生物信息学
-从进化到药物发现
张红雨
（华中农业大学生物信息中心）
Background
How to mine information
from the sea of data?
化学生物信息学：基于小分子的信息挖掘
研究策略：
从小分子出发，从基本科学问题出发。
研究方法：
化学信息学与生物信息学紧密结合。
基本问题（1）：
小分子在蛋白质空间中如何分布？
a = 220.58
b = 0.05
1000
a = 630.60
b = 0.008
1000
R = 0.81
P < 0.0001
100
10
1
Number of ligands ( N)
Number of ligands ( N)
2
2
R = 0.95
P < 0.0001
100
10
1
1
10
100
Number of domains binding ligand (L)
1
10
Number of folds binding ligand (L)
Power-law distribution of small-molecule ligands in protein space.
Ji, H.-F. et al. Genome Biol. 2007, 8: R176.
主要发现：小分子在蛋白质空间中呈power-law分布；
蛋白质起源的小分子诱导/选择机制。
Ji, H.-F. et al. Genome Biol.
2007, 8: R176.
Tokuriki, N. & Tawfik, D. Science
2009, 324: 203-207.
实验证据：基于mRNA展示的体外选择
mRNA display-based in vitro selection
A randomly generated ATPbinding protein (1UW1)
Keefe, A.D. & Szostak, J.W. Nature 2001, 410: 715-718.
Lo Surdo, P. et al. Nat. Struct. Mol. Biol. 2004, 11: 382-383.
Simmons, C.R. et al. ACS Chem. Biol. 2009, 4: 649-658.
基本问题（2）：金属离子能否促进蛋白质结构进化？
主要发现：金属离子诱导了蛋白质新结构的产生；蛋白
质进化历程记录了地球化学事件。
Mn proteins:
Nucleotide-diphospho-sugar
transferases fold (No. 14)
Iron proteins (heme):
Globin-like fold (No. 74)
Copper proteins:
Cupredoxin-like fold (No. 164)
Ji, H.-F. et al. BioEssays 2009, 31: 975-980.
Changes in element
abundances through time
基本问题（3）：能否由蛋白质结构进化追溯氧气起源？
主要发现：根据小分子标记的蛋白质结构分子钟，推断
有氧代谢起源于29亿年前。
6CO2 + 6H2O hv
(CH2O)6 + 6O2
Prevailing view of atmospheric
oxygen evolution over time
Sizes of the largest fossils
through Earth history.
Kump, L.R. Nature 2008, 451: 277-278.
Payne, J.L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106: 24-27.
用蛋白质结构分子钟追溯氧气起源
Protein fold clock
Metabolic network expansion
Through calibrating the protein fold chronology with geological ages,
we inferred that aerobic metabolism emerged 2.9 billion years ago,
when the oxygen level reached 0.1% of PAL.
Wang, M.L. et al. Mol. Biol. Evol. 2011, 28: 567-582.
Raymond, J. & Segrè, D. Science, 2006, 311: 1764-1767.
基本问题（4）：最早的氧气从何而来？生物学作用何在？
主要发现：根据蛋白质家族的分子钟，推断氧气最早来
源于H2O2的分解，最早参与的反应是合成磷酸吡哆醛。
Hierarchy of protein structures
Accumulation of oxygen-consuming
families (in red), ATP-binding families
(in blue) and phosphotransferase families
(in green)
Kim, K.M. et al. Structure 2012, 20: 67-76.
Mn catalase
-assisting the
birth of oxygen
Science News 报道
基本问题（5）：氧气如何促进了生命的进化？
主要发现：有氧代谢提高了反应效率，显著扩展了产物的
结构和化学空间，有利于生命实现复杂的跨膜转运和信号
传递。代谢网络的组织与进化有化学基础。
Evolution in structural space
Evolution in chemical space
Zhu, Q. et al. PLoS Comput. Biol. 2011, 7: e1002214.
Jiang, Y.-Y. et al. PLoS Comput. Biol. 2012, 8: e1002426.
基本问题（6）：进化生物学能否促进药物发现？
主要发现：进化生物学有助于理解微生物抗药机制，有
助于药物靶标和先导发现。
Evolutionary features of
human drug targets
Zhang, H.-Y. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2010, 31: 443-448.
Wang, Z.-Y. et al. Trends Mol. Med. 2012, 18: 69-71.
Acknowledgments
Prof. Gustavo Caetano-Anollés (University of Illinois)
 Prof. Hong-Fang Ji (SDUT)
 Prof. De-Xin Kong (HZAU)
 Prof. Bin-Guang Ma (HZAU)
 Ying-Ying Jiang (SDUT)
 Qiang Zhu (HZAU)
 Tao Qin (SDUT)
 Ge Qu (SDUT)
 Zhong-Yi Wang (HZAU)
 Cong Ji (SDUT)

National Basic Research Program of China
(2010CB126100; 2012CB721000)
 National Natural Science Foundation of China
(30870520; 21173092)

谢 谢！