Preventie en vaccinatie: mogelijke impact.
Effecten van hepatitis B en humaan papilloma
virus vaccinatie.
Alex Vorsters
Pierre Van Damme
Vaccine & Infectious Disease Institute
Centre for the Evaluation of Vaccination
alex.vorsters@uantwerpen.be
11de Antwerpse Oncologiedag, 2014
Declaration of Interest
• Alex Vorsters maakt deel uit van het uitvoerend
secretariaat van de Viral Hepatitis Prevention
Board (VHPB).
• Het VHPB secretariaat wordt gerund vanuit het
centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties,
Universiteit Antwerpen.
• De VHPB ontvangt vrijblijvende financiering
vanuit de vaccinindustrie, van verschillende
universiteiten en andere instituten.
meer info op www.vhpb.org
Content
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Inleiding
Ziektelast van HBV en HPV
Invoering van vaccinatieprogramma’s
Meetbare impact van vaccinatie op ziektelast
Uitdagingen
Conclusie
Inleiding
• Momenteel zijn er twee kanker-inducerendeinfectieziekten waarvoor op grote schaal
vaccinatie programma’s zijn ingevoerd, nl.
hepatitis B virus infectie (HBV) en infectie met
humaan papilloma virus (HPV).
• Ontwikkeling van een veilig en doeltreffend
HBV vaccin was een belangrijke medische
verwezenlijking van de vorige eeuw. Begin
deze eeuw is er ook een vaccin dat beschermt
tegen bepaalde HPV infecties.
Inleiding
• Het toedienen van een nieuw vaccin aan de
juiste doelgroep is even belangrijk als de
ontdekking, ontwikkeling, evaluatie en
goedkeuring. Misschien is bereiken van de
juiste doelgroep wel de moeilijkste etappe.
• Tijdens de voordracht zullen we dieper ingaan
op overeenkomsten en verschillen van HBV en
HPV betreffende infecties,
vaccinatieprogramma’s, en uitdagingen voor
de toekomst.
HBV
Ziektelast
• Wereldwijd is 1 op 3 mensen
gedurende zijn leven
blootgesteld aan HBV
• 6% van de wereldbevolking
chronische drager
• 10-15% van HBV chronische
geïnfecteerde ontwikkeld HCC.
• In 2010 verantwoordelijk voor
650000 doden, waaronder
340000 te wijten aan HCC.
• Transmissie: seksueel,
parenteraal, perinatal,
horizontaal
HPV
• 80% van vrouwen komt in
contact met HPV
• 11-12% van de vrouwelijke
wereldbevolking heeft een
HPV infectie.
• Jaarlijks 610000 kankers,
waarvan 530000
baarmoederhals kankers te
wijten aan chronische HPV
infectie.
• 266000 doden door cervicale
kanker
• Transmissie: huid-huid,
seksueel
Worldwide Incidence of Cancers
Attributable to Infectious Agents
Bacterium: H. pylori
Stomach cancer
Virus: HPV
Cervical cancer
Virus: HBV
Liver cancer
Virus: HCV
Liver cancer
Virus: EBV
NPC
Virus: HHV8
KS
(NPC = Naso-Pharyngeal Ca.)
(KS = Kaposi’s Sarcoma)
Main
cancer
caused
by agent
Other
cancer(s)
caused
by agent
Other agents
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
600,000
Annual number of cases
• Infectious agents cause about 17% of all cancers worldwide
• 26% of cancers in developing world, 8% of cancers in developed world
Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006
Worldwide Incidence and Distribution
of Cancers Attributable to HPV
Cervix
Anus
Vulva/vagina
HPV
cases
Total
cases
Penis
Mouth
Oropharynx
0
100,000
200,000
300,000
400,000
500,000
Annual number of cases
• Cervical cancer represents ~10% of all female cancers worldwide
• ~80% of cervical cancer occurs in the developing world
Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006
RR
> 500
MAGNITUDE OF THE ASSOCIATIONS
IN CANCER EPIDEMIOLOGY
HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines
HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica
HPV and cervical cancer in Bangkok
100
HBV and liver cancer in Taiwan
50
HBV and liver cancer in Greece
20
10
HCV and liver cancer in Italy
Cigarette smoking and lung cancer
1
BASELINE REFERENCE
0.1
Smoking cessation (< 50 yrs) and lung cancer
0.6
Adult HBV vaccination and liver cancer in Korea
0.1
Newborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan
The second leading female cancer worldwide
Incident cases in 2000
Europe
64,895
Worldwide
470,600
Deaths in 2000
< 9.4
< 17.2
< 23.6
< 33.7
Europe
28,548
Worldwide
230,000
< 82.6
•Age standardiseed incidence per 100,000 person years
In Europe, approx. 80 women die every day of cervical cancer
GLOBOCAN2000
Drempels bij introductie van het vaccin:
HBV
• Weinig kennis impact HBV
infectie op moment van
vaccinintroductie.
– Morbiditeit
– Complicaties
– Verband tussen morbiditeit
en complicaties.
• Uitzondering in hoog
endemische landen.
HPV
• HPV infectie niet goed
gekend
– Bij vrouwen
– Adolescenten
– artsen
• Goede kennis van
baarmoederhalskanker.
– Op moment van vaccinintroductie
– Bij vrouwen en artsen
Un homme enceinte
accouche dans son tombeau*
“…Een
zwangere man bevalt in zijn graf …”
HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 1
HBV
• Eerste vaccin beschikbaar in 1982
– Initieel risicogroepen
– Extensie naar universele
vaccinatieprogramma’s
• Meer uitgebreide implementatie
vanaf 1990
• Het duurde 23 jaar voor 181
landen universele
zuigelingen/kindervaccinatie
hadden ingevoerd.
• Screening voor chronische HBV
– Niet systematisch
– Laat gestart
HPV
• Eerste vaccin beschikbaar in
2006-2007
– Geen risicogroep benadering
– Dadelijk universele vaccinatie programma’s
– Sterke vraag vanuit private sector
– Snelle formulering van
aanbevelingen.
• Begin 2012 was HPV vaccinatie
geïntroduceerd in 40 landen
• Cervicale kanker kan
vroegtijdig worden
opgespoord door screening.
HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 2
HBV
• Doelgroepen
– Pasgeborenen, zuigelingen,
kinderen, adolescenten,
combinaties van de vorige,
risicogroepen.
=> Implementatie via
zuigelingen vaccinatie
• Belanghebbenden
– Volksgezondheidsartsen
• Kind en Gezin artsen
• Schoolartsen
– Pediaters
HPV
• Doelgroepen
– Adolescenten (meisjes), catch-up
programma's
⇒ Adolescenten immunisatie,
moeilijker te implementeren.
• Belanghebbenden
– Gynaecologen
– Oncologen
– Anatoompathologen
– Volksgezondheidsartsen
– Pediaters
Number of countries having introducted HepB vaccine*
and global infant HepB3 coverage 1989-2012
Source: WHO/UNICEF coverage estimates 2012 revision.
July 2013. Immunization Vaccines and Biologicals (IVB),
World Health Organization, 194 Member States.
Date of slide: 22 July 2013
Update January 2014
* Excluding 3 countries where HepB administered for
adolescence
Hepatitis B vaccine introduction in high and low-income countries; impact of GAVI
alliance.
Update January 2014
HBV versus HPV vaccins verschillen - 1
HBV
HPV
• HBV vaccins (zowel de vroeger
plasma afgeleide als de
recombinante) beschermen
tegen alle HBV genotypes, d.i.
100% van de infecties en
complicaties
• Goede bescherming zelfs na
verdwijnen van antilichamen.
Afwezigheid van chronische
infectie 20-30 jaar na
vaccinatie is gedocumenteerd.
• Werking van immuun
geheugen bewezen,
anamnestisch antwoord bij
herhaalvaccinatie.
• Huidige HPV vaccins
beschermen tegen twee hoog
risico genotypes 16 en 18,
goed voor 70% van de
BMHkankers. En belangrijkste
genotypes in ander HPV
cancers.
• Primaire bescherming door
antilichamen; hoge titers
worden bekomen na
vaccinatie. Lange termijn
bescherming moet nog verder
bestudeerd worden.
• Werking immuun geheugen
aangetoond maar nog geen
bewijs of een contact met HPV
virus ook zal leiden tot snelle
productie van antilichamen.
Anti-HPV response
(GMT Levels with 95% CI
[log10 scale])
Demonstration of immune memory
antigen challenge at month 601
10,000
HPV 16
Immune
memory
demonstrated
after immune
challenge
1000
Quadrivalent HPV Vaccine n=78
100
10
Placebo (Sero (–) and PCR (–))
n=70
0 2 3
6 7
12
18
24
30
Months
Vaccination on day 0, at two and six months
Immune challenge at 60 months
Similar results seen with HPV 18, 6, and 11
*In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month 60
1. Data on file, MSD.
36
54
↴
60
61
60+1
week
HBV versus HPV vaccins verschillen - 2
HBV
• Impact vaccinatie; lange termijn
studies/indicators
– Serologie e.g. HBsAg incidentie
– acute infecties als indicator
• Eerste gegevens van HCC reductie
zijn beschikbaar.
HPV
• Impact vaccinatie; lange termijn
studies/indicators
– Serologie minder bruikbaar
– Incidentie van CIN2 of CIN3
– afname genitale wratten (enkel
voor 4-valent vaccin)
– Afwezigheid van HPV DNA in
urine (TBC)
• Afname cervicale kankers pas
over 10 tot 15 jaar verwacht.
Hepatitis B carrier prevalence in
cohorts of children before and after
immunization
16
14
12
10
% 8
PRE
POST
6
4
2
0
TAIWAN
SHANGHAI
RURAL
CHINA
GAMBIA
Figure 2 Prevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in healthy children in Taipei from 1984 to 2004. Mass hepatitis B
vaccination started in July 1984. Reproduced with permission from <ce:cross-ref refid="bib0235"> [47]</ce:cross-ref> .
F. Xavier Bosch , Vivien Tsu , Alex Vorsters , Pierre Van Damme , Mark A. Kane
Reframing Cervical Cancer Prevention. Expanding the Field Towards Prevention of Human Papillomavirus Infections and
Related Diseases
Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F1 - F11
http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.090
HCC Mortality per
100,000
Routine Hepatitis B Immunization
and the Incidence of Hepatocellular
Carcinoma (HCC) Among Children: Taiwan
Routine infant immunization 1984
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1980
1985
1990
1995
2000
Year
Source: Chang MH. NEJM 1997; Chang ….. (ref 609 Plotkin)
2005
2010
Number of HBsAg-positive Alaska Native Children
Under 20 Years of Age: 1988-2008
1,4%
500
450
1,2%
400
No. HBsAg Positive
300
0,8%
250
0,6%
200
150
0,4%
100
0,2%
50
0,0%
0
1988
1993
1998
Year
2003
2008
% HBsAg+
1,0%
350
HCC in Alaska Native Children <20 years of age
Annual Rate per 100,000
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00
1969-73 1974-78 1979-83 1984-88 1989-93 1994-98 1999-03 2004-08
year of diagnosis
P value for trend = 0.002
Hepatology 2011;54:801-7
• Hepatitis B vaccination in Alaska has resulted
in a generation of Alaska Native children who
are free of hepatitis B and its sequelae.
Cervarix™: high and sustained anti-HPV 16/18 total
IgG antibodies* up to 8.4 years
10000
HPV 16 (GMT, EL.U/ml)
100% seropositivity
1000
> 11-fold higher
than natural infection
100
10
1
PRE
[M7]
[M12]
[M18]
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
[M57M62]
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
[M95M101]
Months
after
st
1 vaccination
10000
HPV 18 (GMT, EL.U/ml)
100% seropositivity
1000
> 10-fold higher
than natural infection
100
10
1
PRE
=
[M7]
HPV-001
Natural infection
antibody levels
[M12]
[M18]
[M33M38]
[M39M44]
[M45M50]
[M51M56]
HPV-007
[M57M62]
[M63M68]
[M69M74]
[M75M76]
[M77M82]
[M83M88]
[M89M94]
[M95M101]
Months
after
st
1 vaccination
HPV-023
PRE = pre-vaccination; * By ELISA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort
Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Data on file: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.
29
Results: 20-year Modelling Predictions for HPV-16
David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D, Van Damme P. Long-term persistence of
anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with th AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine:
Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009; 115: S1-S6.
Figure 1 Rate reduction and vaccine efficacy are time dependent variables. Time-to-event curves for acquisition of
HPV6/11/16/18-related CIN3/AIS in Gardasil ® (Merck &amp; Co., Whitehouse Station, NJ USA) and placebo recipients
in the ITT cohort. AIS:
John T. Schiller , Xavier Castellsagué , Suzanne M. Garland
A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic Vaccines
Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F123 - F138
Incidence of Genital Warts Following Introduction
of GARDASIL® Vaccination
Results
Between 2004 and 2011, 85 770 Australian born patients were seen for the first
time of which 7686 (9.0%) were found to have genital warts
Large declines of women with GW
< 21 year old: -92.6%, from 11.5% in 2007 to 0.85% in 2011 (P<0.001)
21-30 year old: -72.6%, from 11.3% in 2007 to 3.1% in 2011 (P<0.001)
No significant decline in GW diagnoses was seen in women > 30 years
In 2011 no GW diagnoses were made among 235 women under 21 years of
age who reported prior human papillomavirus vaccination.
Significant declines occurred in proportions of heterosexual men
<21 year old: -81.8%, from 12.1% in 2007 to 2.2% in 2011 (P<0.001)
21-30 year old: -51.1%: from 18.2% in 2007 to 8.9% in 2011 (P<0.001)
No significant decline in GW diagnoses was seen in heterosexual men > 30 y
Donovan B et al. Lancet Infect Dis 2011
CO00820
Impact of GARDASIL® Vaccination on Genital Warts
Results
Proportion of Australian born diagnosed as having genital warts
at first visit, by age group, 2004-2011
Ali et al BMJ 2013 april 18;346:f2032 doi: 10.1136/bmj.f2032
Vaccination Impact Gardasil® Victoria
(Australia) Brotherton J Lancet 2011
Reduction High Grade Cervical Lesions <18 yo; Vaccine Coverage ∼ 80%
2007: Start of
nationwide
vaccination
programme: women
~50% decline in
incidence of high
grade cervical
lesions
12-26 years
Incidence 0.80
Incidence 0.42
2003
A non significant trend can also be seen in women 18-20 years.
Significant results are to be expected in the future when prevalent
infections/disease will have disappeared (just as in the clinical trials)
Brotherton JML – Lancet 2011
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Impact on HPV Prevalence
Interim Results from VIP Study Pre- and Post GARDASIL® Implementation
Differences in HPV Prevalence in Pre- and Post-vaccine Populations
Interim VIP results Women aged 18-24 years
P=0.006
Pre-vaccine WHINURS*
Post-vaccine VIP
P<0.001
NWHINUR= 202
NVIP= 404
Fewer young women have been infected with HPV 6,11,16 or 18 since the
introduction of GARDASIL®
aWHINURS
= the Women’s HPV Indigenous
Non-Indigenous Urban Rural Study n = 2512
Tabrizi SN et al. Journal Infect Dis 2012
New Real Life Impact Gardasil®
Australia 2011
Australia 2010
Australia 2009
2007
2008
Start of
HPV-vaccination
Impact on high grade
cervical lesions
Impact on Pap
abnormalities
Impact on
Genital Warts
2009
2010
2011
2012
Incidence of
Cervical and
Other Cancers
2013
2014
2015
2016
2017
2018
2019
2020
2021
2022
De toekomst
Eliminatie van HBV transmissie is een
haalbaar doel (1)
• Veilig en werkzaam vaccin
• Werkbare, efficiënte, aanvaardbare preventie
strategieën
• Inspanningen om universele zuigelingenvaccinatie door te voeren gecombineerd met
vaccinatie van groepen met hoog risico voor
infectie en transmissie zijn gepland.
Eliminatie van HBV transmissie is een
haalbaar doel (2)
• Uitdagingen
– Afspreken van nationale en regionale targets
– Tijdig toedienen van eerste dosis bij geboorte, ook
voor kinderen geboren buiten een hospitaal of
gezondheidscentrum
– Vaccinatie van alle personen met hoog risico op
besmetting, ook moeilijk bereikbare of
“underserved” groepen
– Uitbreiden en onderhouden van huidige
strategieën en programma’s.
Voorbeeld misleidende info.
• In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.
• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts
Breakthrough Mutant Viruses”
• Tao Bian of the Chinese Centers for Disease Control and Prevention et al.
show that breakthrough mutants capable of infecting vaccinated people
are emerging, threatening the program’s long-term success. The
prevalence in children less than 18 years old of such mutants, which occur
in the surface protein of the virus, rose from 6.5% in 1992, before
universal vaccination, to 14.8% in 2005, says Bian. [1]
1) T. Bian, H. Yan, L. Shen, F. Wang, S. Zhang, Y. Cao, S. Zhang, Y. Zhang, and S. Bi. 2013. Change in
hepatitis B virus large surface antigen variant prevalence 13 years after implementation of a
universal vaccination program in China. J. Virol. 87:12196-12206,
Voorbeeld misleidende info.
• In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.
• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts
Breakthrough Mutant Viruses”
⇒ Correction: The prevalence of HBsAg variants in the children fell from
0.49% (9/1,825) in 1992 to 0.33% (15/4,596) in 2005 (a decrease of 33%,
i.e., about one-third). Majority of variants were no vaccine escape
variants. [2]
• The immunization program decreased the prevalence of hepatitis in
children under 5 by an order of magnitude, from 9.67% in 1992 to 0.96%
in 2006, resulting in an estimated 80 million more children free from HBV
infection.
2) Reduced Prevalence of HBsAg Variants following a Successful Immunization Program in China.
W Jilg, H Norder, M Kane, P Van Damme, A Vorsters. J Virol. 2014,88(8):4605
Besluit
• Voorkomen van HBV en HPV geïnduceerde
kanker door vaccinatie is mogelijk.
• Het blijft een uitdaging om duurzame
programma’s met een goede couverture op te
zetten.
• Globale en aangehoudende inspanning is nodig.
Bedankt voor uw aandacht