3-4-2014
Definitie astma GINA 2012
Astma: Inflammatie in
dagelijkse praktijk
Dr Anneke ten Brinke
Medisch Centrum Leeuwarden
Traditioneel: eosinofiele inflammatie
centraal in pathofysiologie
a chronic inflammatory disorder of the airways, in
which many cells and cellular elements play a role,
associated with airway hyperresponsiveness that
leads to symptoms (wheezing, breathlessness, chest
tightness, and coughing)
associated with variable, and often reversible airflow
limitation
Longartsendagen 2014
Papendal
LEVEL OF CONTROL
REDUCE
Inflammatie geen rol in step-up/down
partly controlled
consider stepping up to
gain control
INCREASE
maintain and find lowest
controlling step
exacerbation
resultaten van factor analyse
Inflammatoire subgroepen bij astma
TREATMENT OF ACTION
controlled
uncontrolled
Onafhankelijke dimensies van astma;
Leeftijd
FEV1
Eosinophilic:
PC20
β 2-respons
Sputum eo’s
ECP
treat as exacerbation
eosinophilic
mixed
Non-eosinophilic:
Symptomen
step up until controlled
neutrophilic
paucigranulocytic
Inflammatie
Control gebaseerd op symptomen en LF
Rosi et al. JACI 1999
Sputum eosinofilie voorspelt steroid respons
Obstructie
Eosinofiele inflammatie in dagelijkse
astma praktijk
Identificatie subgroepen
Voorspellen respons op behandeling
Relatie met exacerbaties, meer dan met symptomen
Hoe meten in de praktijk
Risico over-/onderbehandeling
Simpson et al. Respirology 2006
Eosinofiele inflammatie niet exclusief
voor astma
Sputum eosinofilie:
Astma
Hoest
COPD
40-80%
30-40%
30-40%
Sputum, FeNO, bloed
Meijer et al. CEA 2002
1
3-4-2014
Discordant
Symptoms
OBESE FEMALE NON
EOSINOPHILIC
High symptom expression
Refractory Asthma
50% of patients with mild to-moderate asthma have persistently
non-eosinophilic disease, a phenotype that responds poorly to
currently available antiinflammatory therapy
No/poor correlation sputum eosinophils and symptoms or LF
Valkuilen bij astma management zonder
informatie over inflammatie
Non-eosinophilic
↑ symptoms
Primary Care Asthma
BENIGN ASTHMA
Mixed middle aged cohort
Few symptoms
No airway inflammation
Little airway dysfunction
Discordant
Inflammation
INFLAMMATION PREDOMINANT
Late onset
Greater proportion of males
Few daily symptoms
Eosinophilic Inflammation
Haldar et al. AJRCCM 2008
Incidence of asthma in a populationbased cohort of adults
DAILY CONTROL
asthma treated with ICS
McGrath et al, AJRCCM 2012
Phenotypic cluster analysis in asthma
Concordant
disease
EARLY SYMPTOM
PREDOMINANT
Non-eosinophilic
Normal BMI
High symptom expression
Symptoms
asthma not treated with ICS
Phenotypic cluster analysis in asthma
Symptoms/airway hyperresponsieness
Niet alle astma patiënten hebben eosinofilie;
resultaten mild-tot-matig astma
Discordant
Symptoms
Concorda
nt disease
EARLY SYMPTOM
PREDOMINANT
Non-eosinophilic
Normal BMI
High symptom expression
OBESE FEMALE NON
EOSINOPHILIC
High symptom expression
Primary Care
Asthma
Refractory Asthma
BENIGN ASTHMA
Mixed middle aged cohort
Few symptoms
No airway inflammation
Little airway dysfunction
Discordant
Inflammation
INFLAMMATION
PREDOMINANT
Late onset
Greater proportion of males
Few daily symptoms
Eosinophilic
Inflammation/exacerbations
Haldar et al. AJRCCM 2008
FUTURE RISK
Geslacht en leeftijd specifieke incidentie
van allergisch en niet-allergisch astma
9091 participants of the European Community Respiratory
Health Survey, follow-up 8-10 yrs
Late-onset high symptomatic asthma
Symptoms
4% of adults developed
new-onset asthma:
60% of women and
33% of men were
non-atopic
Adult-onset eosinophilic asthma
Eosinophilic
↓ symptoms
Eosinophilic inflammation
Leynaert et al, Thorax 2012
Adult-onset astma- serieus probleem
Hoger socio-economische kosten – Accordini Allergy 2008
Frequent diagnose gemist – Leynaert Thorax 2012
Ernstiger ziekte – Knudsen J Asthma 2009
Sneller daling in FEV1 – Ulrik Thorax 1992
Leynaert et al, Thorax 2012
3 Nederlandse cohort studies 2009-2012
TAKE5 – Marijke Amelink, AMC
Adult-onset
Drie fenotypes van adult-onset astma
54% niet-atopisch
astma, 200 patiënten
Adonis – Selma de Nijs, AMC
Volwassenen
– Amelink CEA 2012
met recent-onset astma, 200 patiënten
PANAMA – Christa de Groot, MCL
Niet-atopisch
55% niet-atopisch
astma, 200 patiënten
89% adult-onset
Cluster 1: ernstige eosinofiele
inflammation
Cluster 2: obese vrouwen met frequente
symptomen, hoge zorgconsumptie en geen/geringe
eosinofilie
Cluster 3: mild-to-matig, goed-gecontroleerd astma
Amelink et al. Allergy 2013
2
3-4-2014
Severe adult-onset asthmaa distinct phenotype/endotype
Inflammatoire subtypes van adult-onset astma
Meer airtrapping in adult-onset astma
patiënten met sputum eosinofilie
Eo+
Amelink et al. JACI 2013
‘Eosinofiel ernstig astma’
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
± 25 % van alle ernstig astma
Adult onset, niet-atopisch, meer mannen
Rhinosinusitis en neuspoliepen; aspirine overgevoeligheid
Gefixeerde luchtwegobstructie
Meer airtrapping, passend bij inflammatie in perifere luchtwegen
Vaak bloed eosinofilie
Relatief goede astma controle, weinig symptomen
Hoog risico op (ernstige) exacerbaties
Relatief ongevoelig voor inhalatie corticosteroiden
Sterke, soms complete respons op prednisolon
Kandidaat voor anti-IL-5
Sputum eosinophils
≥3% (n= 116)
Sputum eosinophils
<3% (n= 220)
p value
Male %
56.0
39.1
0.004
Age, yr*
56.3 (12.0)
50.9 (13.0)
<0.001
≥2 OCS bursts, %
34.0
17.9
<0.001
Hospitalisation, %
45.2
11.5
0.03
Eo-
p
FEV1/VC %pred 85.8 (14.0)
95.7 (10.5)
<0.001
95.0 (20.2)
88.8 (16.9)
0.006
RV/TLC %pred
ACQ6
1.1
1.2
0.9
CT-sinus score ≥ 12, %
26.8
4.1
<0.001
Nasal polyps %
33.8
11.8
<0.001
Persistent obstruction % 57.8
23.2
<0.001
● Sputum eo’s < 3%
Christa de Groot, in preparation
Christa de Groot, in preparation
Drie fenotypes van adult-onset astma
Cluster 1: ernstige eosinofiele
inflammation
Cluster 2: obese vrouwen met frequente
symptomen, hoge zorgconsumptie en geen/geringe
eosinofilie
Cluster 3: mild-to-matig, goed-gecontroleerd astma
Difference
between slopes:
p=0.03
FEV1/VC %pred
Airway obstruction
Late-onset sterk symptomatisch astma
● Sputum eo’s ≥ 3%
RV/TLC
%pred
Air trapping
Start na 40 jr, mn vrouwen
Geassocieerd met obesitas en menopause
Variabele obstructie en AHR
Geen gefixeerde luchtwegobstructie
Slechte astma controle, veel symptomen
Laag risico: ernstige exacerbaties of intubatie zeldzaam
Bloed/sputum eosinofilie zeldzaam, soms neutrofiele
inflammatie
Slechte respons op steroiden
Amelink et al. Allergy 2013
Late-onset sterk symptomatisch astma
Start na 40 jr, mn vrouwen
Geassocieerd met obesitas en menopause
Variabele obstructie en AHR
Geen gefixeerde luchtwegobstructie
Slechte astma controle, veel symptomen
Laag risico: ernstige exacerbaties of intubatie zeldzaam
Bloed/sputum eosinofilie zeldzaam, soms neutrofiele
inflammatie
Slechte respons op steroiden
Subgroepen astma obv eosinofilie
Sputum eosinofilie voorspelt steroid respons
Alert zijn op 2 subgroepen ernstig (adult-onset nietatopisch) astma:
Eosinofiel,
weinig symptomen,
cave onderbehandeling,
Niet-eosinofiel,
misdiagnose COPD
veel symptomen,
cave overbehandeling en verergeren bijwerkingen
Ook mild astma groot deel persisterend nieteosinofiel
Meijer et al. CEA 2002
3
3-4-2014
Niet-eosinofiel astma: een corticosteroid
resistent fenotype
Blood eosinophils identify subgroups that have
benefit and detriment from prednisolone in
COPD exacerbations
Standard: 2wk prednisolone 30 mg
Biomarker:
blood eo >2% prednisolon
blood eo ≤2% placebo
eosinophilic
AQLQ
PC20 metacholine
non-eosinophilic
Blood eosinophil-directed prednisolone
treatment of COPD exacerbations is safe
Berry et al. Thorax 2007
Bafadhel et al, AJRCCM 2012
Sturen op eosinofiele inflammatie in sputum
reduceert astma exacerbaties
Effect op exacerbaties
Bafadhel et al, AJRCCM 2012
Alternatief model : eosinofilie relatie met
exacerbaties, minder met symptomen
NO in uitgeademde lucht
Effect op symptomen
Green et al. Lancet 2002
Pavord. Ann Am Thorac Soc 2013
Sturen op eosinofiele inflammatie effectief?
NO in uitademingslucht
Effect of FENO-guided asthma management
during pregnancy on exacerbations and ICS dose
Geen verschil in:
exacerbaties
astma controle
longfunctie
Double blind RCT
220 pregnant women with asthma
Randomized to
FENO-guided vs
clinical guideline therapy
tussenconclusie
Wel verschil in:
Dosis ICS
Smith et al. NEJM 2005
In niet-rokers correleert FeNO heel redelijk met
sputum eo’s
Verhoogd NO voorspelt behoorlijk betrouwbaar
een positieve respons op steroiden
Gemakkelijker, dus gebruikt in studies om dosis
ICS/OCS te titreren:
FENO guided:
Less neonatal admissions: 8% vs 17%
Trend towards improved perinatal outcome
Eosinofiel vs niet-eosinofiel van belang voor respons
op steroiden
Eosinofilie relatie met exacerbaties (future risk),
meer dan met symptomen (daily control)
Sturen op eosinofilie
afname exacerbaties
afname dosis inhalatie/orale steroiden
Powell et al Lancet 2011
4
3-4-2014
Hoe eosinofilie meten in dagelijkse
praktijk?
Hoe eosinofilie meten in dagelijkse
praktijk?
Jia G et al. JACI 2012
Biomarkers van sputum eosinofilie in
mild-matig en ernstig adult-onset astma
De Nijs et al. 2013 submitted
Westerhof et al, ERS 2014
Patiënten verwezen naar ernstig astma EC MCL
start febr 2013 one-stop-visit
n=29
Geslacht, M/F
Leeftijd, jr
11 / 18
49.5 ± 14.7
Adult-onset
Atopisch
11 (45%)
16 (55%)
Onderhoud prednisolon
9 (31%)
Exacerbaties
ZH opnames
Ooit IC voor astma
3 (2 – 12)
1 (0 – 7)
6 (21%)
• 29% van patienten met sputum eosinofilie niet gevonden
op grond van bloed eo’s of FeNO
• Wel sputum eo’s van 16-34%
Conclusies belang eosinofiele inflammatie
in dagelijkse astma praktijk
Eosinofilie voorspelt respons op steroiden
Eosinofilie relatie met exacerbaties (future risk), meer
dan met symptomen (daily control)
Herkenning 2 subgroepen (adult-onset non-atopic)
ernstig astma
Eosinofiel, good daily control, high future risk
Niet-eosinofiel, poor daily control, low future risk
Zijn er eenvoudiger manieren om sputum
eosinofilie te voorspellen?
Follow-up 6 mnd
n= 12
baseline
6 mnd
p
ACQ
AQLQ
Aantal bezoeken
longarts
Aantal bezoeken HA
astma
Spoedbezoeken
(dokterswacht, SEH)
Exacerbaties
ZH opname
2.7
4.8
2.0
5.4
0.03
0.01
4.5 (1-14)
4.0 (0-12)
0.8
6.0 (0-15)
0.0 (0-4)
0.004
5.5 (0-17)
0.0 (0-6)
0.03
3.0 (2-12)
1.0 (0-7)
2.0 (0-8)
0.0 (0-0)
0.005
0.02
Greulich ERS 2010:
Bloed eosinofiel ≥0.5 x109/L en/of FENO ≥50 ppb → JA
Bloed eosinofiel <0.2 x109/L en FENO<25 ppb → NEE
PPV
NPV
Applies to % of patients
Severe asthma , Greulich
90%
90%
68%
Non-atopic mild-severe asthma, de Groot
100%
98%
58%
Adult-onset mild-severe asthma, Amelink
69%
93%
63%
Conclusies belang eosinofiele inflammatie
in dagelijkse astma praktijk
2/3 van patiënten sputum eosinofilie te voorspellen
mbv bloed eo’s en FeNO, bij 1/3 onduidelijk, evt
verwijzen
Sturen op eosinofilie
gericht doseren inhalatie/orale steroiden
afname exacerbaties voor eosinofiele groep
afname bijwerkingen voor niet-eosinofiele groep
5