Utvikling og testing av legemidler
Steinar Ø Thoresen
Medisinsk direktør GlaxoSmithKline
Professor dr med Universitetet i Bergen
Oppdrag
• Fortelle om prosessen for et legemiddel fra ide til salg i
apotek
• Fortelle litt om regelverket for å få godkjent en medisin
i Norge
• Beskrive testmetodene som benyttes (f.eks.
dyreforsøk), omfang, referansegrupper
• I hvilken grad kan bivirkninger tolereres?
• Hvilke etiske hensyn må tas under uttesting?
• Hvilken rolle har plaseboeffekter i en medisins
virkning?
GlaxoSmithKline (GSK)
• Ett av verdens største forskningsbaserte
legemiddelselskaper
• 100 000 ansatte, hvorav 20 000 i forskning
• Forskningsbudsjett 42 milliarder Nkr
• 30 legemiddelutprøvinger i Norge per idag
• 100 ansatte i Norge
Utvikling av legemidler
Nær 100 % av alle nye medisiner og vaksiner forskes fram
og utprøves i regi av legemiddelindustrien. Utprøvingen
skjer i nært samarbeid med helsetjenesten gjennom
kontrollerte kliniske studier, og det er derfor svært viktig at
norsk helsesektor er en attraktiv arena for kliniske studier.
Kliniske studier er viktige for å bringe nye behandlingsmetoder
til pasientene, og for å gi beslutningstakere et godt
dokumentasjonsgrunnlag for prioritering og innføring
av ny behandling.
Utvikling av legemidler
Det tar 10-15 år å utvikle et legemiddel
Koster 10-15 milliarder Nkr
Mindre enn 10 % av lovende substanser blir
godkjent medisin og svært få av disse gir stor
profitt tilbake til industrien
5.03 Antall nye kliniske studier
5.04 Antall kliniske studier i regi av legemiddelindustrien
5.05 Sentre og pasienter i kliniske studier i regi av
legemiddelindustrien
5.08 Investering i FoU på ulike terapiområder i Norge
Hvordan starter legemiddel utprøving
• It can take up to 15 years to progress from a promising
idea in the research laboratory to receiving approval
from regulators. We might investigate 5,000 or more
different chemicals to identify just one that can be
tested in humans.
• We begin the search for a new medicine by looking
into what processes in the body lead to a disease or
create the symptoms. This starting point is based on
both our own research and broader knowledge within
the scientific community.
2001
2006
PATIENTS WITH SAME DIAGNOSIS
ARE NOT ALL THE SAME
One treatment and one dose
does not fit all
Increased risk of
adverse side effects
of treatment
Predicted good
response to therapy or
combination of
therapies
Predicted poor or no
response to therapy or
combination of therapies
Increased likelihood of toxicity
of therapy or combination of
therapies
Administer alternative treatment or dose
Lapatinib acts intracellularly, directly
and effectively inhibiting downstream
signalling
Ligands
Other ErbB
Lapatinib
MAPK pathway (Ras/Raf/
MEK/ERK)
MAPK pathway (Ras/Raf/
MEK/ERK)
Proliferation
ErbB2
Lapatinib
PI3K/Akt pathway
PI3K/Akt pathway
Cell cycle, survival
ASCI: Antigen Spesific Cancer Immunotherapy
Helper
T-Cells
Antibody
production
Naive CD8+
Lymphocyte
ASCI
Cytolytic
T-cells
Naive CD4 +
Lymphocyte
ASCI injection site
Draining Lymph Node
Tumor
Votrient mekanisme og Tumor angiogenesis
Oncogenes,
Hypoxia
VEGF, Ang1,
Ang2, PDGF,
HGF, FGF,
TGFα
EMC
degradation
Blood Vessel
Tumor angiogenesis
Formation of new
tumour
vasculature
Oncogenes,
Hypoxia
EC proliferation
&
migration
Blood Vessel
Videre utvikling
• Once we have identified our hits, we narrow down the
number of possible compounds by further testing, to come
up with lead compounds. Our lead compounds may need
to be 'improved' - we may modify them using chemistry to
enhance different properties. Ideally we look for
compounds that:
• selectively hit the target for the disease processes
• can be safely absorbed by the body
• reach the appropriate point in the body to find the target
• remain in the system long enough to have an effect
• can be manufactured to produce a stable preparation
convenient to use
• have few side effects
Plan for utprøving
• Before any trial in humans can start, a plan is developed that
defines what the trial would involve. The plan will be carefully
considered by an ethical review committee of experienced
independent medical and scientific practitioners. This committee
has the power to reject or stop a clinical trial at any time.
New medicines must go through three phases of human testing
before they can be approved for use.
The safety of those who take part in clinical trials is of paramount
importance. All our clinical trials follow the guidelines developed by
the International Conference on Harmonisation (ICH), and the
World Medical Association Declaration of Helsinki on the Ethical
Principles for Medical Research Involving Human Subjects (2008).
Godkjenninger
Før en klinisk studie kan starte i Norge kreves en
godkjenning fra Statens legemiddelverk,
Regional komité for forskningsetikk, og i enkelte
tilfeller fra Helsedirektoratet og
Bioteknologinemnda
Phase 1
• make sure that the new medicine presents no
major safety issues
• clarify that it can reach the targeted body
area, and remain there long enough to deliver
its benefits
• gain preliminary evidence that it could offer
therapeutic value, or prevent the disease or
condition
Phase 2
• effectiveness in treating the condition
• effectiveness in preventing the condition (if
the volunteer does not already have it)
• appropriate dosing levels
Phase 3
• demonstrate the safety and effectiveness of the
new medicine or vaccine in the typical patient
likely to use it
• confirm effective dosing levels
• identify side effects or reasons why the treatment
should not be given to people with the condition
in question (known as ‘contraindications’)
• build knowledge of the benefits of the medicine
or vaccine and compare them with any risks
• compare results against any currently achieved by
existing treatments
Utvikling av legemidler
Prekliniske undersøkelser er forskning som i hovedsak gjennomføres før man starter
utprøving på mennesker. Dette er påkrevd for blant annet å undersøke legemidlets
toksiske effekter før man prøver det ut på mennesker.
Fase I Første undersøkelser på mennesker. Ofte studier på et mindre
antall friske frivillige (20–50 personer pr studie)
Fase II Legemiddelet prøves ut på pasienter med aktuell sykdom
(100–200 pasienter pr studie)
Fase III Sammenlignende studier med placebo eller annet legemiddel
(500–5000 pasienter pr studie)
Fase IV Studier som gjøres på registrerte legemidler for å øke kunnskapen
om produktet i en klinisk hverdag.
Godkjenning av legemidler
• Produsenter som ønsker å selge sine legemidler på det norske markedet,
må søke om markedsføringstillatelse. Søknaden sendes Statens
legemiddelverk. EØS-avtalen har medført at Norge har det samme
regelverket for legemidler som EU. Kravene til søknadens utforming og
innhold er også felles.
•
For at Statens legemiddelverk skal kunne gi markedsføringstillatelse, må
produsenten i søknaden dokumentere legemidlets farmasøytiske kvalitet,
sikkerhet og (medisinske) effekt. Dette gjøres ved at søknaden vedlegges
blant annet kjemisk, farmasøytisk, biologisk, preklinisk og klinisk
dokumentasjon.
•
Statens legemiddelverk vurderer på grunnlag av innsendt dokumentasjon
om legemidlet har en nytte som overstiger risikoen ved bruken av
legemidlet. Markedsføringstillatelse kan bare utstedes dersom legemidlet
har et positivt nytte/risikoforhold.
Sentral godkjenning av legemidler
• Noen legemidler skal eller kan godkjennes i sentral
prosedyre. Da sendes søknaden til Det europeiske
legemiddelkontoret (EMA). EMA gir to av EØS-landene i
oppdrag å vurdere søknaden. Søknaden vurderes deretter
av EMAs ekspertkomité som består av representanter fra
medlemslandenes legemiddelmyndigheter, herunder
representanter fra Norge. Komiteen lager en innstilling som
oversendes EU-kommisjonen.
•
Er innstillingen positiv, vil Kommisjonen normalt fatte
vedtak om markedsføringstillatelse som er gyldig i alle EUs
medlemsland. Norge og Island må imidlertid fatte egne
nasjonale markedsføringstillatelser innen 30 dager etter at
kommisjonen fattet sitt vedtak.
Placebo
• Studier med aktiv virkestoff sammenlignet
med narremedisin
• Blir mer og mer sjeldent
• Man ser regelmessig effekt av placebo
behandling ( 20-30%)
• Men sjeldent effekt i studier med harde
endepunkter som død, spredning av svulst og
objektive målinger
Standard Protokoll
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bakgrunn
Formål
Endepunkter
Statistikk-power
Logistikk
Bivirkninger
Tidslinjer
Etiske aspekter
Publisering
COMPARZ was designed to provide a direct
comparison of the efficacy, safety, and tolerability
for pazopanib and sunitinib
•The aim of the study is to detect non-inferiortity of pazopanib to
sunitinib
•The 95% CI upper limit of the non-inferiority margin was defined to
be < 1,25 to demonstrate non-inferiority
Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499
Comparz Study design1
Key Eligibility Criteria
• Advanced/metastatic RCC
• Clear-cell histology
• No prior systemic therapy
• Measurable disease (RECIST 1.0)
• KPS ≥70
• Adequate organ function
Pazopanib
800 mg qd
Continuous dosing
N=1110
Randomised
1:1
Open Label
Sunitinib
50 mg qd
4 wk on/2 wk off
1.
Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499.
Comparz Endpoints and statistics
• Primary endpoint:1
– PFS determined by Independent Review
• PFS non-inferiority demonstrated if upper bound of 95% CI for HR<1.25
• 631 PFS events needed for 80% power
• Secondary endpoints:1
– Overall survival
– Response rate
– Safety
– Quality of life
1.
Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499.
Comparz Primary Endpoint: Progression-free Survival
(independent review)
N
Median PFS (95% CI)
Pazopanib
557
8.4 mo (8.3, 10.9)
Sunitinib
553
9.5 mo (8.3, 11.1)
HR (95% CI ) = 1.047 (0.898,1.220)
Pazopanib
Sunitinib
1. Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499
Pazopanib
Sunitinib
Table: LBA8_PR
N = 557
N = 553
Hazard Ratio
PFS (IRC, primary)
Median (mo)
8.4
9.5
1.0466
PFS (investigator)
Median (mo)
10.5
10.2
0.998
OS
Median (mo)
28,4
29.3
0.91
ORR (IRC) P = 0.03 P = 0.03
31 %
25 %
–
Most common AEs (≥40%)
Any Grade, %
N = 554
N = 548
Risk Ratio
Diarrhea
63
57
1.09
Fatigue
55
63
0.87
Hypertension
46
41
1.14
Nausea
45
46
0.98
Hand-foot syndrome 29
50
0.59
Other selected class
effect AEs
Dysgeusia
26
36
0.71
Dyspepsia
14
24
0.58
Hypothyroidism
12
24
0.50
Mucositis
11
26
0.43
ALT increase
31
18
1.74
AST increase
27
18
1.49
Neutropenia
11
27
0.41
Thrombocytopenia 10
34
0.30
Anemia
7
19
0.36
Motzer R et al. Ann Oncol (2012) 23(suppl 9): ixe1-ixe30 doi:10.1093/annonc/mds499
95% CI
0.8982, 1.2195
0.863, 1.154
0.76, 1.08
–
95% CI
0.99, 1.20
0.79, 0.96
1.00, 1.31
0.86, 1.11
0.50, 0.68
0.60, 0.86
0.45, 0.75
0.38, 0.65
0.33, 0.56
1.40, 2.17
1.19, 1.87
0.31, 0.54
0.23, 0.40
0.26, 0.52
Hvorfor rapportere bivirkninger?
• Etiske og lovpålagte grunner, forpliktelser fra
myndigheter
• Identifisere risikofaktorer hos pasienter
• Oppdage sjeldne hendelser
• Utvikle en troverdig sikkerhetsprofil over tid
• Ivareta pasientsikkerheten
Definisjoner
Adverse Event:
En uønsket medisinsk hendelse i en pasient eller
klinisk
forsøksobjekt som får et legemiddel og som ikke
trenger å
ha en sammenheng med preparatet
Eksempler:
•
•
•
•
•
•
•
•
Uønsket medisinsk hendelse
Unormale verdier i eks blodprøver
Manglende effekt
I forbindelse med klage
Medisineringsfeil, feiladministrasjon
Overdose
Misbruk, avhengighet
Interaksjoner med legemidler, mat
Eksempler:
•
•
•
•
•
•
•
•
Graviditet, amming
Seponeringsreaksjoner
Medfødte misdannelser/abnormaliteter
Hendelser relatert til device/utstyr
Død/fatale tilfeller
Eksponering ved uhell
Bruk utenfor indikasjon
Mistenkt overføring av infeksiøs agent via
legemiddel
Takk for oppmerksomheten; spørsmål?