Onderste deel tractus digestivus:
behandeling colorectaal carcinoom
19-06-2014
Post-ASCO, Ede
Miriam Koopman
Internist-oncoloog, UMC Utrecht
Disclosures
• Advisory role: Amgen, Bayer, Merck-Serono, Roche
• Research funding: Merck-Serono, Sanofi-Aventis,
Roche
Onderwerpen
1. Rectumcarcinoom
 Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting
2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC
 Anti-EGFR of anti-VEGF?
 Onderhoudsbehandeling of observatie na
inductiebehandeling?
3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd
CRC met een BRAF mutatie?
Onderwerpen
1. Rectumcarcinoom
 Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting
2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC
 Anti-EGFR of anti-VEGF?
 Onderhoudsbehandeling of observatie na
inductiebehandeling?
3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd
CRC met een BRAF mutatie?
RT + 5FU
5FU (4 mnths)
Slide 5
RT + FOLFOX
8x FOLFOX
• Primary endpoint: 3 yrs DFS
• n=1265 pts
Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting
Rödel et al. #3500
Slide 18
Presented By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting
Rödel et al. #3500
EORTC
RT + capecitabine
Capecitabine (6x3w)
Slide 5
RT + CAPOX
CAPOX (6x3w)
• Primary endpoint: 3 yrs DFS
• n=1090 pts
By Claus Rodel
at 2014 ASCO
Annual Meeting
• Presented
Preplanned
interim
analysis
Schmoll et al. #3501
Disease-free survival: primary analysis (ITT)<br />
follow up 31 months (2.6-5.6 years)
Presented By Hans-Joachim Schmoll at 2014 ASCO Annual Meeting
AIO en EORTC studies
conclusies
•
•
•
2 Duitse studies met tegenstrijdige resultaten
 verschillend fluoropyrimidine gebruik
(capecitabine vs. 5FU)
 interim analyse van 2e studie
Eerdere studies met neo-adjuvant oxaliplatin
negatief
Relevantie voor dagelijkse praktijk: voorlopig nog
geen rol voor oxaliplatin in neo-adjuvante setting
II: ADORE study
FOLFOX (8x2w)
Slide 5
Fluoropyrimidine + RT
RT + CAPOX
5FU/LV (4x4w)
• Gerandomiseerde fase 2 studie
• Primary endpoint: 3 yrs DFS (7078%)
• n=160Presented
pts By Claus Rodel at 2014 ASCO Annual Meeting
Hong et al. # 3502
Rectumcarcinoom
ADORE study
Hong et al. # 3502
Rectumcarcinoom
Proctor/Script
N = 470
•
Median FU 4.08 yrs.
•
HR 0.878 [0.587-1.313]
•
p = 0.527
•
5-year OS
•
•
Chemotherapy
Observation
74.4%
75.9%
Results confirm that there
is noOS
indication
• 10-year
• Chemotherapy
65.1%
for adjuvant chemotherapy
in
rectal
cancer
• Observation
55.8%
Breugom et al. ECCO 2013
ADORE studie
Conclusie
•
•
Koreaanse studie positief met name voor stadium III
rectumcarcinoom patiënten
 Totale overleving nog niet bekend
 Underpowered
 Patiënten met pCR werden geëxcludeerd
Relevantie voor dagelijkse praktijk:
 Totale overleving is belangrijker dan ziektevrije
overleving in adjuvante setting
 Tot nu toe heeft geen enkele studie een
overlevingsvoordeel aangetoond voor adjuvante
chemotherapie na optimale lokale behandeling
Onderwerpen
1. Rectumcarcinoom
 Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting
2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC
 Anti-EGFR of anti-VEGF?
 Onderhoudsbehandeling of observatie na
inductiebehandeling?
3. Wat te doen met patiënten met een BRAF mutatie?
Study design FIRE 3
• Primary endpoint: overall respons rate
• n=592 pts
Heinemann et al. ASCO 2013
Primary endpoint:
Response rate: 62% vs 58% (NS)
Heinemann et al. ASCO 2013
Heinemann et al. ASCO 2013
CALGB/SWOG 80405: <br />
FINAL DESIGN
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
CALGB / SWOG 80405: <br />
WHY DID IT TAKE TEN YEARS?
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival <br />
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
anti-EGFR vs. anti VEGF
conclusies
•
•
CALGB 80405 studie nog geen eindresultaat
 PFS, respons rates, vervolgbehandeling, RAS, etc.
 Slechts 30% van de patiënten stopte met
behandeling als gevolg van progressie van ziekte
Relevantie voor dagelijkse praktijk:
 Resultaten van FIRE3 worden niet bevestigd door
CALGB 80405
 Vooralsnog geen reden om de voorkeur te geven
aan anti-EGFR boven bevacizumab in de eerste lijn
Onderwerpen
1. Rectumcarcinoom
 Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting
2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC
 Anti-EGFR of anti-VEGF?
 Onderhoudsbehandeling of observatie na
inductiebehandeling?
3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd
CRC met een BRAF mutatie?
AIO 0207: Treatment algorithms
• Primary endpoint: time to failure of strategy (TFS)
• Non-inferiority
• n= 476Presented
pts By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting
AIO 0207: Treatment algorithms
Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting
TFS: All arms
Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting
Primary endpoint TFS: <br />No therapy vs. FP/Bev
Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting
OS from start of maintenance
Presented By Dirk Arnold at 2014 ASCO Annual Meeting
CAIRO3 study
study design
PFS1
PFS2
observation
SD or better
after 6 cycles
CAPOX- B
PD
R
re-introduction
CAPOX-B
PD
capecitabine +
bevacizumab
•
•
•
Stratification factors: prior adjuvant therapy, serum LDH, response to
induction treatment, WHO PS, institution
Primary endpoint: PFS2
PFS2 is considered to be equal to PFS1 for patients in whom CAPOX- B is not
reintroduced after PFS1 for any reason
CAIRO3 - PFS1
1.0
Median PFS1
median PFS1 - Observation : 4.1 (95% CI: 3.9 - 4.2 )
median PFS1 - CAP-B : 8.5 (95% CI: 6.5 - 10.3 )
Observation
0.8
4.1 m
[95%CI: 3.9-4.2]
ITT, events/n ( 259 / 278 - 271 / 279 )
Maintenance
8.5 m [95%CI: 6.5-10.3]
HR= 0.43
( 95% CI:
0.36 - 0.52 )[95%CI: 0.36-0.52]
Stratified
HR
0.43
PFS1 Probability
stratified log-rank p-value <0.0001
p value
0.6
CAP-B
< 0.0001
adjusted HR 0.39 [95%CI: 0.33-0.48]
0.4
Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B
prior to randomization not included (4-5 m)
0.2
Observation
0.0
279
84
18
10
7
6
278
173
96
53
36
18
0
6
12
18
Time (mths)
24
30
5 Observation
10 CAP-B
36
CAIRO3
Primary endpoint PFS2
1.0
Median PFS2
median PFS2 - Observation : 8.5 (95% CI: 7.4 - 10.4 )
median PFS2 - CAP-B : 11.7 (95% CI: 10.1 - 13.3 )
Observation
0.8
8.5 m
[95%CI: 7.4-10.4]
ITT, events/n ( 256 / 278 - 266 / 279 )
Maintenance
11.7 m [95%CI: 10.1-13.3]
Stratified HR
0.67
HR= 0.67 ( 95% CI: 0.56 - 0.81 )
[95%CI: 0.56-0.81]
PFS2 Probability
stratified log-rank p-value <0.0001
p value
0.6
<0.0001
adjusted HR 0.64 [95%CI: 0.53-0.76]
•
0.4
•
CAP-B
0.2
Induction treatment of 6x cycles CAPOX-B
prior to randomization not included (4-5 m)
PFS2 = PFS1 for pts in whom CAPOX- B is
not reintroduced after PFS1 for any reason
Observation
0.0
279
182
101
37
16
12
278
206
136
76
46
26
0
6
12
18
Time (mths)
24
30
7 Observation
13 CAP-B
36
Time to 2nd progression
(TT2PD)
PFS1
TT2PD
observation
SD or better
after 6 cycles
CAPOX- B
PD
R
any treatment
incl. CAPOX-B
PD
capecitabine +
bevacizumab
•
TT2PD = time from randomization to progression upon any treatment
given after PFS1, including CAPOX-B
CAIRO3 - TT2PD
1.0
Median TT2PD
median TT2PD - Observation : 11.1 (95% CI: 10.3 - 12.6 )
median TT2PD - CAP-B : 13.5 (95% CI: 12.3 - 15.6 )
Observation
0.8
11.1 m [95%CI:10.3-12.6]
ITT, events/n ( 247 / 278 - 262 / 279 )
Maintenance
13.9 m [95%CI: 12.3-15.6]
Stratified HR
0.68
TT2PD Probability
HR= 0.68 ( 95% CI: 0.57 - 0.82 )
[95%CI: 0.57-0.82]
stratified log-rank p-value <0.0001
p value
0.6
< 0.0001
adjusted HR 0.64 [95%CI: 0.53-0.77]
•
0.4
Induction treatment of 6x cycles
CAPOX-B prior to randomization not
included (4-5 m)
CAP-B
•
0.2
0.0
TT2PD= time from randomization to PD
upon any treatment given after PFS1
Observation
279
226
126
49
23
18
278
236
157
94
63
38
0
6
12
18
Time (mths)
24
30
8 Observation
20 CAP-B
36
CAIRO3 - Overall Survival
Median OS
1.0
Observation
median OS - Observation : 18.1 (95% CI: 16.3 - 20.2 )
median OS - CAP-B : 21.6 (95% CI: 19.3 - 23.8 )
Maintenance
0.8
ITT, events/n ( 229 / 278 - 239 / 279 )
Stratified HR
HR= 0.89 ( 95% CI: 0.73 - 1.07 )
p value
18.1 m [95%CI: 16.3-20.2]
21.6 m [95%CI: 19.4-23.8]
0.89
[95%CI: 0.73-1.07]
0.22
OS Probability
stratified log-rank p-value 0.217
0.6
adjusted HR 0.83 [95%CI: 0.68-1.01]
CAP-B
Median OS from start induction
treatment prior to randomization
Obs
22.4 m [95% CI 20.8-24.9]
Maint
25.9 m [95% CI 23.7-28.4]
Observation
0.4
0.2
0.0
279
251
198
131
89
61
35 Observation
278
258
206
159
112
72
39 CAP-B
0
6
12
18
Time (mths)
24
30
36
CAIRO3
subgroep analyse
•
Voordeel voor de volgende 2 subgroepen:
 Patiënten met een complete/partiële respons op
inductiebehandeling
 Patiënten met synchroon gemetastaseerde ziekte
die een resectie primaire tumor hebben
ondergaan
Onderhouds therapie – observatie
belangrijkste verschillen
AIO
CAIRO3
Ontwerp
Non-inferiority
n=476
Superiority
n=556
Eindpunt
TFS
PFS2
Voorbehandeling
6m
4,5 m
45% en 21%
60% en 47%
Geen
oxaliplatin mocht
vroegtijdig worden
gestaakt
Indien 1 van de 3
middelen niet 6x
gegeven kon worden
en/of evidente
neuropathie
76%
59%
% re-introductie oxaliplatin
Exclusiecriterium t.a.v.
inductiebehandeling
Resectie primaire tumor
Onderhoud – observatie
conclusies
•
•
Beide studies positief voor voordeel
onderhoudsbehandeling vs. observatie na
inductiebehandeling
 Studie-ontwerp AIO studie
 Geen verlies kwaliteit van leven
 Subgroep analyses CAIRO3 moeten worden bevestigd
Relevantie voor dagelijkse praktijk:
onderhoudsbehandeling met fluoropyrimidine +
bevacizumab is effectief
Onderwerpen
1. Rectumcarcinoom
 Waarde van oxaliplatin in (neo)adjuvante setting
2. Eerstelijns behandeling van gemetastaseerd CRC
 Anti-EGFR of anti-VEGF?
 Onderhoudsbehandeling of observatie na
inductiebehandeling?
3. Wat te doen met patiënten met een gemetastaseerd
CRC met een BRAF mutatie?
Gemetastaseerd CRC
BRAF mutatie
•
•
•
•
Prognostische factor
Geen predictieve factor
 echter effect op behandeling minder groot dan bij
patiënten met BRAF wildtype
Geen effect van BRAF inhibitie als monotherapie bij
het colorectaal carcinoom
In preklinische modellen wel effectiviteit van antiBRAF + anti-EGFR bij BRAF gemuteerd CRC
Prahallad et al. Nature 2012
Gemetastaseerd CRC
BRAF mutatie - Fase 1
Gemetastaseerd CRC
BRAF mutatie
•
•
Fase 2 studie 57 patiënten met in 1e lijn FOLFOXIRI +
bevacizumab: subgroep van 10 patiënten met BRAF
mutatie
 RR 90%
 mediane PFS 12.8 m
 mediane OS 23.8 m, vergelijkbaar met BRAF wildtype1
Dit is gevalideerd in een prospectieve fase 2 studie met in
eerste lijn FOLFOXIRI + bevacizumab: 15 patiënten met
een BRAF mutatie
 mediane PFS 9.2 m
 mediane OS 24.1 m2
1
Masi et al. Lancet Oncol 2010
et al. Eur J Cancer 2014
2 Loupakis
Gemetastaseerd CRC – BRAFmut
Subsetanalyse TRIBE studie
FOLFIRI
+ bevacizumab
FOLFOXIRI
+ bevacizumab
HR [95% CI]
All patients (n = 508)
Median PFS
9.7 m
12.1 m
0.75 [0.62-0.90]
Median OS
25.8 m
31.0 m
0.79 [0.63-1.00
Patients with BRAF mutated tumors (n = 28)
Median PFS
5.5 m
7.5 m
0.55 [0.26-1.18]
Median OS
10.8 m
19.1 m
0.55 [0.24-1.23]
Loupakis et al. ASCO 2014
Gemetastaseerd CRC BRAF mut
conclusies
•
•
•
Fase 1 studies voor patiënten met BRAF mutatie
tonen objectieve respons bij minderheid van de
patiënten
 Waarom respondeert een groot deel van de
patiënten niet?
Positieve resultaten subsetanalyses BRAF mutatie
behandeling met FOLFOXIRI-B
Relevantie voor de dagelijkse praktijk: overweeg om
patiënten jonger dan 70 jaar of 70-75 met WHO 0 te
behandelen met FOLFOXIRI-Bevacizumab
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFOX Treated
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting
CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFIRI Treated
Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting