Postoperatieve
verwardheid
Annual Meeting BVAR
23 November 2013
Vincent UMBRAIN MD PhD
Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine
?
WAT ?
RISICOFACTOREN ?
PREVENTIE
PREVENTIE ?
DIAGNOSE ?
INVLOED ANESTHESIE
ALTZHEIMER
2
titel
21-10-2014
Postoperatieve CZS dysfunctie
Delirium
Postoperatieve cognitieve
dysfunctie
Acute BWZ verandering
Cognitief -en attentie deficit
Perceptiestoornis
Geen universele definitie
Subtieler
Alerter en georiënteerd (itt delirium)
Fluctuerend
Voortbijgaand
CAM-(ICU) ; ICDSC
Persisterend
Onset: uren of dagen
Duur: 2-3d;trauma 1-5d,oud 8d
Hyper of hypoactief (of alle 2)
Ander time-frame
Geen standaard methodologie in studies
4
titel
NP- testen voor diagnose
21-10-2014
Diagnose : hoe te werk gaan ?
Don’t worry it’s easy, but only if you look for it”
Wekbaarheid - Cognitie
Kijk,spreek, luister
Confusion Assessment Method
Intensive Care Delirium Screening Checklist
Richmond Agitation and Sedation Scale
Postoperatieve CZS dysfunctie
Delirium
Postoperatieve cognitieve
dysfunctie
Acute BWZ verandering
Cognitief -en attentie deficit
Perceptiestoornis
Geen universele definitie
Subtieler
Alerter en georiënteerd (itt delirium)
Fluctuerend
Voortbijgaand
CAM-(ICU) ; ICDSC
Persisterend
Onset: uren of dagen
Duur: fluctueert
Hyper of hypoactief (of alle 2)
Ander time-frame
Geen standaard methodologie in studies
6
titel
NP- testen voor diagnose
21-10-2014
7
titel
21-10-2014
Postoperatieve CZS dysfunctie
Delirium
Postoperatieve cognitieve
dysfunctie
Acute BWZ verandering
Cognitief -en attentie deficit
Perceptiestoornis
Geen universele definitie
Subtieler
Alerter en georiënteerd (itt delirium)
Fluctuerend
Voortbijgaand
CAM-(ICU) ; ICDSC
Persisterend
Onset: uren of dagen
Duur: fluctueert
Hyper of hypoactief (of alle 2)
Ander time-frame, peak onset: POD 2-7
Geen standaard methodologie in studies
8
titel
NP- testen voor diagnose
21-10-2014
Subsyndromaal delirium



9
Ziektespectrum variabel: geen ziekte tot
klinisch delirium
Enkele, maar niet alle kenmerken van
delirium
Score 1/3 op ICDSC
titel
21-10-2014
Definities

Agitatie




Toegenomen motorische activiteit
Aspecifiek symptoom
Onderzoek onderliggend: pijn, angst, doodsvrees.
Angst
Gemoed of emotieverandering zonder cognitieve
dysfunctie (Denken / begrip ≈ normaal)
Geen verband tussen angst en delirium voorkomen

10
Depressie
Definiëring
21-10-2014
11
titel
21-10-2014
?
12
titel
21-10-2014
Belangrijk ?

Incidentie:




Delirium: 5-15% (Hoog risico: 16-62%)
POCD: ? (meer variabel in tijdsevolutie)
Verlengde & kostelijke hospitalisatie
Delirium
- ↑mortaliteit na 6ma

POCD
- ↑mortaliteit, werkverlies, werkloosheid
- 1 jaar na OK ≠ met controlegroep (≠hart HK)
13
titel
21-10-2014
Risicofactoren verschillen (?)
POCD
Delirium
•
•
•
•
•
•
•
Leeftijd (> 70 jaar)
↓Neurocognitieve reserve
Type heelkunde
Symptomen van depressie
Deshydratatie
Metabole stoornissen
Preoperatief BZD/opiaat gebruik
•
•
•
Leeftijd
↓Neurocognitieve reserve
Zware heelkunde
Exacte relatie tussen beide entiteiten nog niet duidelijk !
14
titel
21-10-2014
Delirium risk factoren
Saunders RD Anesthesiol 2013
15
titel
21-10-2014
Andere predictieve factoren
16

Preoperatieve cognitieve alteratie (miskende depressie)

VKF

Toegekende alcohol abusus

Slechte functionele status

Abnormale Na+ , K+ of suikerspiegel

Laag serum albuminegehalte

Thorax – of AAA –HK of HK voor heupfractuur

Omvangrijke HK met belangrijk bloedverlies en anemie

Verlengde intubatieduur

Postoperatieve hypoxie
titel
21-10-2014
Predictieve delirium schaal







> 70 jaar
Fysische afhankelijkheid
Malnutritie
Addictie > 3 medicaties /24u
Blaassonde
Fixatie
Iatrogeen event
(1à2 items: 20%; >3 items: 35%)
Charpentier JAMA 1996
17
titel
21-10-2014
“Soorten” delirium …..
18

Delirium ≈ een inwendige ziekte

Substantie-geïnduceerd delirium

Substantie-intoxicatie delirium

Substantie-ontwenning delirium

Delirium van onbekende oorzaak
titel
21-10-2014
Differentieel diagnose
(mnemonic WHHHHIMM)
W ithdrawal (alcohol, drugs); W ernicke encefalopathie
H ypertensieve encefalopathie
H ypoglycemie
H ypoperfusie
H ypoxemie
I ntracraniële bloeding
M eningitis; encefalitis
M edicatie: bijwerkingen, interacties
19
titel
21-10-2014
Delirium pathofysiologie ?
Manifestatie corticale dysfunctie:
EEG kan gestoord
NT storingen
Acetylcholine –Melatonine – Noradrenaline -Lymphokines
Samenloop?
 Inflammatoir respons én oxidatieve stress na HK
Maximale productie inflammatoire cytokines en generatie
neurotoxines
 Psychosociale stress
≈
Inflammatoir respons van HK?
 ↑ preop. markers (CRP, IL6) ≠ geassocieerd met delirium
 ↑ postop. markers wel = geassocieerd met delirium
 ? Leucociet migratie door BBB met ∆ permeabiliteit
20
titel
21-10-2014
Potentiële mechanisme (??)

Delirium incidentie is ? verbonden met een
verandering in baseline connectiviteit in neuronale
hersen-netwerken.

Aminerge neurotransmissie kan de interactie met
de omgeving vergemakkelijken in een toestand van
verminderd bewustzijn

Een onevenwicht tussen excitatie en inhibitie
neurotransmissie kan delirium tot ontplooiing
brengen
Endotheliale dysfunctie leidt tot veranderingen in
neurotransmissie en cognitieve dysfunctie

Hughes CG Anesthesiology 2013
21
titel
21-10-2014
Preventieve maatregelen










22
titel
Behou normale waak- slaap cyclus (muziek, massage)
Vermijd fixatie, vrijheids-beperkende middelen
Bemoedig mobilisatie, kine met full-range of motion
Gebruik familie, herhaaldelijke re-oriëntatie en stimulerende
activiteiten (stimuleer cognitieve vaardigheden)
# tubes, drains, sondes
Adequate hydratatie en voeding
Adequate pijnbehandeling
Oraal opiaat beter resultaat dan IV
Proactieve geriatrische consultatie
Attentie: bril, gehoorapparaat en communicatietechnieken
21-10-2014
Behandeling









Eerst identificatie en exclusie van andere oorzaken van
cognitieve dysfunctie met elektroliet correctie
Vermijd BZD en polymedicatie
Denk aan medicamenteuze interacties
Behandel onderliggende infecties
Delirium van ongekende oorzaak = exclusiediagnose
Preventie effect statines: controversieel
Ketamine laag gedoseerd beschermend?
BZD: beperk gebruik zo delirium niet alcohol gebonden is
Haloperidol
-

Dexemedetomidine
-
23
Onvoldoende back-up studies
Laag gedoseerd zou droperidol de ernst en de duur van het delirium en de LOS beperken
Opletten verlengd QT (zo > 450 msec stop)
Start dosis: 0,5 – 1 mg, onset time: 11 min (en meer zo > 70j), spatieer herhaaldelijke boli !
Milde agitatie: 2 mg
titel
0.2- 1.5 μg/kg/u
21-10-2014
Anesthesietecniek
Regionale anesthesietechnieken
verminderen de incidentie van cognitieve
dysfunctie niet wanneer vergeleken met
algehele anesthesie (maar studies zijn oud
en N° beperkt)
Rasmussen LS, AAS 2003
24
titel
21-10-2014
Anesthesie techniek

Normotensie versus hypotensie: 3 studies
en ≠ ∆






25
Williams-Russo Anesthesiol 1999 ; Rolason BJA 1971; Townes Anest Analg 1991
IV of INH: ≠ ∆
Hypoxemie met SpO2-: ja
Normo vs hypocapnie: ≠ ∆ op hersenen
Vitaminen: ≠ ∆
Maar : “Underpowered” + oude gegevens
titel
21-10-2014
Invloed anesthesieprodukten ?

Oude ratten:
Klinische relevante concentraties
inhalatieanesthetica veroorzaken persisterende
stoornissen in leercapaciteiten of stoornissen in het
uitvoeren van vroegere aangeleerde items
Culley DJ AA 2003 - Anesthesiol 2004

Celkultuur, knaagdieren, aap (≠ mens)
Algemene anesthesie + INHG: apoptotische
neurodegeneratie en toename van oligomerizatie van
een peptide geassocieerd met Altzheimer ziekte
Eckenhoff RG 2004 – Ikonomidou 1999- Jevtovic 2003 Xie 2007
26
titel
21-10-2014
Toch invloed anesthesie ?
Isoflurane anesthesie (mens, N=2000)

 Meer transiënte postoperatieve cognitieve dysfunctie
ivm intraveneuze anesthesie ( > 2-3MAC)
 Ouderling, aanwezigheid van apolipoprotein E ε4 en
isoflurane: correlatie met post operatieve cognitieve
dysfunctie
Yingmin Anesthesiol 2012
Sevoflurane (muis)


Meer tau phosphorylatie, correlatie blootstellingen sevoflurane en cognitief deficit
Le Freche H Anesthesiol2012
Desflurane  Isoflurane (mens, N=106)


27
titel
Desflurane (7,5%) beïnvloedt mitochondriale functie anders, = veiliger dan
isoflurane (2%)
Zhang Ann o Neurol 2013 
21-10-2014
?
Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity:
an expert group report statement
(BJA Seminar Aug 2013)
It was concluded that mounting evidence
from preclinical studies
reveals general anesthetics to be
powerful modulators of neuronal
development and function, which could
contribute to detrimental
behavioural outcomes.
…….Clinical data remain elusive ….
?
29
titel
21-10-2014
Altzheimer en anesthesie



12,6% >65jr in US!
Vroeg Altzheimer = verbonden met 3 dom. genen
Kenmerken
- Extra cellulaire amyloid plaques (A (1-42) en A(1-40)
- ↑IC ongeordende neurofibrillen bestaande uit gefosforyleerde tauproteine
- Calcium ontregeling?
- Directe neurotoxiciteit?

Lang-termijn cognitieve dysfunctie
nadelig impact op verloop Altzheimer
≠
gebonden aan HK ; er is geen
Gasaprini M Neurol Sci 2002 ; Avidan MS Anesthesiol 2009

Betrouwbare, specifieke biomarkers in CSF ontbreken
S100  (centrale cel dysfunctie), inflammatoire biomarkers (IL1 , IL6, IL10,
TNF, VEGF)
30

Isoflurane: protectief bij Altzheimer muizen

Propofol “beter “ dan inhalatie? (mens)
titel
Eckel B, EJA 2013
Tang JX Anesthesiol 2011
21-10-2014
Core business
31
titel
21-10-2014
Cognitie en hartheelkunde

Hartheelkunde: incidentie D en POCD ≈ leeftijd

Delirium incidentie na hartHK: 16 - 31%

Long term POCD incidentie niet met intelligentie
verbonden: controverse

POCD incidentie correlatie met intensiteit APR

Zware HK: >onmiddellijke cognitieve defecten

Duur CPB

Ketamine: laag gedoseerd protectief ?
-
Newman Anesthesiol 2007
Kazmierski 2010 J Neuropsychiatry Clin Neurosci, J Psychosom Res.
Guenther U, Ann Surg 2013
32
titel
21-10-2014
Human Alzheimer and inflammation biomarkers after anesthesia and surgery.
The authors studied human cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers during surgery.
METHODS:
Eleven patients undergoing idiopathic nasal CSF leak correction were admitted. Lumbar
subarachnoid catheters were placed before the procedure. Anesthesia was total intravenous
propofol or remifentanil or inhalational sevoflurane, depending on provider choice. CSF
samples were taken after catheter placement (base), at procedure end (0 h), and then at 6, 24,
and 48 h
RESULTS:
Of the 11 patients: 4 received TIVA, 6 sevoflurane, and 1 mixed. Procedures lasted 6.4 ± 2 h.
Total-tau and phosphorylated-tau181P increased progressively until at least 48 h. Total-tau,
phosphorylated-tau, or amyloid-β(1-42) concentrations were not different
CSF interleukin-10, S100Beta, and tumor necrosis factor α were increased similarly in both
anesthetic groups at 24 h, but interleukin-6 was increased more in the inhalational group.
CONCLUSION:
These data indicate a neuroinflammatory response, including not only the usual markers but
also S100Beta and tau, markers of injury. The total-tau/amyloid-β(1-42) ratio increased in a
pattern consistent with Alzheimer disease, largely because of an increase in total-tau
rather than a decline in amyloid-β(1-42). The differences in CSF interleukin-6 concentrations
suggest that anesthetic management may make a difference in neuroinflammatory response
Anaesthetic neurotoxicity and neuroplasticity: an expert group report and statement (BJA
Salzburg Seminar (Aug 2013))

Although previously considered entirely reversible, general anaesthesia is now being viewed as
a potentially significant risk to cognitive performance at both extremes of age.

A large body of preclinical as well as some retrospective clinical evidence suggest that
exposure to general anaesthesia could be detrimental to cognitive development in young
subjects, and might also contribute to accelerated cognitive decline in the elderly. A group of
experts in anaesthetic neuropharmacology and neurotoxicity convened in Salzburg….. to
review and critically assess currently available evidence from animal and human studies, and
to consider the direction of future research.

It was concluded that mounting evidence from preclinical studies reveals general anaesthetics
to be powerful modulators of neuronal development and function, which could contribute to
detrimental behavioural outcomes. However, definitive clinical data remain elusive.

…it is important to understand the complex mechanisms and effects involved in anaesthesiainduced neurotoxicity, and to develop strategies for avoiding or limiting potential brain injury
through evidence-based approaches.
Invloed anesthesie ?
Resumé:
Verschillen in studieresultaten in vitro & in-vivo !
“no consistent causal relationship between
molecular changes and postanesthetic cognitive
impairment in humans is known “
Seitz DP , BMC Geriatri 2011
35
Postoperatieve dementie en cognitieve dysfunctie
21-10-2014
Retrospectieve mensenstudie





N= 24901 ptn met anes vsN=110792 z
anes
3-7jaren follow up
2,65% versus 1,39% dementia (HR 1,99)
# 1 of meerder anesthesie
Hoger risico locoregionale anesthesie!
Chen PL Br J Psy 2013
36
titel
21-10-2014
Onopgelost




Consensus definiëring postoperatieve
cognitieve dysfunctie
Mechanisme van POCD ?
Epigenetica en POCD ?
Schuldig?




37
titel
Anesthesie ?
Heelkunde ?
Beide ?
Andere factoren?
21-10-2014
Neuro-psychologische testen
Betrouwbaar,
 sensitiviteit om subtiele alteraties na
HK te detecteren
38
titel
21-10-2014
Neuropsychologische testen










39
Timing van de testen?
Individuele versus collectieve veranderingen?
Aantal testen?
Welke testen?
Leerimpact na het doorgaan van een NP test
Impact van intelligentie, opvoeding en gemoed?
Pijn impact op cognitief functioneren?
Medicatie en med. interacties?
Controle patiënt?
Ethische consideratie van een controle groep
titel
21-10-2014
N testen





40
Ramsay scale
Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)
Motor Activity Assessment Scale (MAAS)
Confusion Assessment Method ICU (CAM-ICU): more
sensitive
Intensive Care Delirium Checklist (ICDSC)
titel
21-10-2014
N testen: Attentie, Concentratie en perceptie
41

1. Attention and Concentration Index

2. WAIS-R digit–symbol or similar

3. Symbol digit modalities test

4. Trailmaking test A

5. Trailmaking test B

6. Unclear vigilance task

7. Letter or symbol cancellation

8. Reaction time tests

9. Digit vigilance

10. Ishihara color plates

11. Concept shifting tasks (trails)

12. Flicker fusion threshold

13. Two-point discrimination

14.. Visual search
titel
21-10-2014
N testen
Visual and Spatial Skills
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Hooper test (visual organization)
WAIS-R block design
Stroop color word interference
Line drawings
Bender-Gestalt test
WAIS-R object assembly
Visomotor and Manual Skills
1.
2.
3.
4.
42
titel
Finger tapping
Purdue pegboard
Digit/words copying tests
Steadiness
21-10-2014
N testen : geheugen en inprenting
1 Rey Auditory Verbal Learning Test
2 Continuous paired associate leaning
3 Bushke verbal selective reminding test
4 Wechsler Memory Scale (WMS)–Logical memory
5 WMS–Visual reproduction
6 WMS–Associative Learning
7 WMS–Mental control
8 WMS–Information
9 WMS–Digit Total
10 WMS–Personal and current information
11 WMS–Orientation
12 Taylor-Rey-Osterreith test battery
13 Word list
14 Randt memory test
15 Prose passage/story recall
16 Benton visual retention test
17 Chandigarh memory scale
18 Luria memory test
19 Delayed recall test
20 Visual Gestalt learning
21 Picture recognition
22 Recognition memory task
23 Mattis-Kovner verbal recall
24 Mattis-Kovner verbal recognition
25 Benton visual recognition test
26 Object learning test
27 WAIS Digit Span
28 Visual verbal leaning test
29 Memory scanning test
30 Unknown or unclear memory test (self-devised)
31 Rivermead behavioral memory
32 Fuld object memory
33 Free recall task
34 Baibizet and Cany visual recognition
43
titel
21-10-2014
N testen
Numerical
1 Arithmetic
2 Serial sevens subtraction
3 Counting
Executive Functions
1 Maze test
2 Card sort test
Composite Measures
1
2
3
4
5
6
7
8
9
44
titel
Mini-Mental Status Examination
Shipley Hartford examination
Wechsler Adult Intelligence Scale–Revised
Abbreviated Mental Test
Examen Cognitif per Ordinateur
Mattis Organic Mental Screening Examination
Wechsler Memory Scale
Iowa Battery of Mental Decline
Rivermead Memory Scale
21-10-2014
N testen: verbale -en taalvaardigheden
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
45
Wechsler Adult Intelligence Scale–Revised (WAIS-R) Vocabulary
WAIS-R Information
WAIS-R Similarities
Speed of writing
Controlled oral word association test
Boston Naming Test
Alphabet
titel
21-10-2014
46
titel
21-10-2014
Differentieel diagnose delirium en POCD
Verschillen POCD en delirium
objectiveerbaar ?






47
titel
Geheugenverlies ?
Attentievermindering ?
Leerprobleem ?
Concentratiedaling ?
Snelheid motorisch en verbaal antwoord
POCD: 70  NP-testen ?
21-10-2014
Delirium: klinische symptomen











48
titel
Prodromale faze
 attentie -  focusering
Gestoorde slaap cyclus
Geheugenaantasting
Spraak -en denk stoornissen
Veranderde perceptie
Desoriëntatie
Dysgraphie
Hyperactief- geagiteerd of hypoactief- lethargisch
Hypoactieve vorm: > miskend, outcome minder
Ook gemengde vormen
21-10-2014