Pediatric acute-­‐onset neuropsychiatric syndrome (PANS) – Vad vet vi, hur gör vi? Autoimmuna encefaliter och PANDAS/ Pediatric acute-­‐onset neuropsychiatric syndrome (PANS) – Vad vet vi, hur gör vi? Susanne Bejerot Docent, KI Överläkare, NSP Förbundet Autoimmuna Infek9onsutlösta Neuropsykiatriska Sjukdomar – Sane Bejerot 18/03/14 AO fundera över Oklar grupp, barn-­‐vuxna, specialitetsöverskridande •  OCD paTenter; hög variabilitet, kroniska fall •  Psykiatrisk funkTonsnedsäOning värderas som mindre angelägna än somaTska sjukdomar av läkare (ej paTenter) •  Svårigheter när psykiatern är ovan i somaTsk diagnosTk och (immunologisk/
infekTons-­‐) behandling •  Bestämma när det är för sent/för Tdigt aO utreda och behandla? •
Forskning –  Vilka åldrar, placebotableOer(när patent har gåO ut), risk med behandling och risk med aO avstå •
Hur går vi vidare, i forskning och i klinik? Stockholm 15 mars 2014 klinik & vetenskap översikt
Misstänk PANDAS hos barn med
akuta neuropsykiatriska symtom
Infektion bakom sjukdomen – långvarig antibiotikabehandling bör övervägas
SUSANNE BEJEROT, docent,
överläkare, Norra Stockholms
psykiatri
susanne.bejerot@gmail.com
KAI BRUNO, överläkare, BUP
Brommaplan, Stockholm
GUNILLA GERLAND, utbildare,
Stockholm
LARS LINDQUIST, professor,
infektionskliniken, Karolinska
universitetssjukhuset, Huddinge
VIVIANN NORDIN, med dr, överläkare, Sachsska barn- och ungdomssjukhuset, Södersjukhuset, Stockholm
HENRIK PELLING, överläkare
BUP-kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
MATS B HUMBLE, överläkare,
Psykiatriskt forskningscentrum,
institutionen för hälsovetenskap och medicin, Örebro universitet
Tvångssyndrom betraktas som ett ångesttillstånd och behandlas med kognitiv beteendeterapi (KBT) och serotoninupptagshämmare (SRI) [1, 2]. Vid barndomsdebut läker 12–35
procent av fallen ut spontant, medan övriga kommer att ha
skovvisa symtom eller utveckla ett kroniskt förlopp [3]. Mycket talar för att sjukdomen är heterogen.
En subgrupp med specifik etiologi har på senare år utkristalliserats. Det gäller barn som insjuknar akut med tvångssyndrom och/eller tics, där allt mer talar för att sjukdomsbilden utgör en autoimmun sjukdom som kan utlösas av β-hemolyserande streptokocker grupp A. År 1998 publicerades en
fallserie där 50 barn med sjukdomsbilden ingick, specifika
diagnoskriterier upprättades och tillståndet benämndes »pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infections« (PANDAS) [4].
Omdiskuterad diagnos
Sedan dess har forskarsamhället diskuterat och även ifrågasatt diagnosens validitet. Skälen är flera: (a) även andra infektioner, t!ex mykoplasma [5] eller fästingburna infektioner [6],
har i enstaka fall rapporterats utlösa en liknande bild, likaså
encefaliter medierade av autoantikroppar mot t!ex N-metylD-aspartat (NMDA)-receptorn [7]; (b) man har inte prospektivt kunnat säkerställa ett tidsmässigt samband mellan streptokockinfektion och klinisk försämring [8, 9]; (c) även psykotiska symtom har beskrivits; (d) tillståndet kan gå i remission
utan behandling och slutligen (e) även ungdomar och unga
vuxna tycks kunna utveckla sjukdomsbilden.
Samtidigt har stödet på senare år ökat för att PANDAS faktiskt utgör en entitet som klinisk skiljer sig från »vanligt«
tvångssyndrom [10-12] och att sjukdomen identifierats över
hela världen [13-15]. Dessutom har man i en eftergranskning
av en negativ behandlingsstudie faktiskt kunnat påvisa behandlingseffekt i en subgrupp karakteriserad av ett mycket
akut insjuknade parat med svår separationsångest [9].
Med åren har det kliniska underlaget ökat, och i en sammanställning av ca 400 fall kunde man skönja ett mönster
som kännetecknar sjukdomen [10]. Mot bakgrund av detta har
en mer övergripande beteckning lanserats, »pediatric acuteonset neuropsychiatric syndrome« (PANS) [10], där man
frångår krav på etiologi och prepubertalt insjukande (insjuknandeålder upp till 21 år). Dessutom kan antingen tvångssyndrom, tics och/eller svår anorexi utgöra ett obligatoriskt diagnosk riterium [10, 11] (Tabell I). Här använder vi termen
LäkarTdningen. 2013;110(41):1803-­‐6. Social ångest Citera som: Läkartidningen. 2013;110:CDCD
PANDAS som ett samlingsnamn för infektionsrelaterade
tvångssyndrom, men vi inkluderar den symtombredd som beskrivs i PANS-kriterierna.
Paniksyndrom -­‐ agorafobi Generaliserad ångest Uppkomstmekanismer
Hypotetiskt kan PANDAS ha en uppkomstmekanism som påminner om den för Sydenhams korea, en autoimmun postinfektiös neurologisk manifestation av reumatisk feber hos genetiskt predisponerade individer.
Sydenhams korea, beskriven 1676 av den brittiske läkaren
Thomas Sydenham, är i dag ovanlig i västvärlden. Sjukdomen
karaktäriseras av neurologiska symtom som korea, fingerspel, tvångssymtom och emotionell labilitet, men även hudsymtom, kardit och dysartri kan förekomma [16]. Dessutom
har tal- och skrivsvårigheter, svårigheter med skolarbete,
nedsättning av handfunktion, balansrubbningar, muskelsvaghet, personlighetsförändring, ångest, vredesutbrott och
uttalad sömnighet rapporterats vara vanligt förekommande
[17]. Sydenhams korea uppstår som en reaktion på en obehandlad streptokockinfektion, där korsreagerande antikroppar reagerar mot celler i basala ganglierna [18]. I misstänkta
fall av PANDAS har man ibland också kunnat uppmäta förhöjda koncentrationer av korsreagerande antikroppar i serum
och sjunkande nivåer vid symtomremission [18].
Sydenhams korea och PANDAS: likheter och skillnader
Symtombilden vid Sydenhams korea och PANDAS har påtagliga likheter men också olikheter: t!ex ser man en förhöjd antikroppsbildning mot vissa neuronala ytantigener vid Sydenhams korea, medan detta inte har påvisats vid PANDAS [19].
Hypotesen att PANDAS är resultat av en autoimmun process,
där basala ganglierna angrips, har således ännu inte bekräftats. Däremot har antikroppar mot lysogangliosid GM1, som i
sin tur kan förändra signaleringen i nervcellen, identifierats
[18]. Ytterligare stöd för en immunologisk genes är ökad förekomst av autoimmuna sjukdomar överlag hos mödrar till barn
med PANDAS jämfört med normalbefolkningen (18 respektive 5 procent) [20].
Nyligen har man i en djurmodell med streptokockinfekterade råttor identifierat autoantikroppar mot dopamin 1- och
dopamin 2-receptorer, som även beskrivts vid Sydenhams
DSM-­‐5 Pos>rauma@skt stressyndrom Tvångs-­‐ relaterade störningar sammanfattat
Vid akut uppkomst av tvångssyndrom och/eller tics (och/eller
anorexi) kombinerat med andra
psykiska eller fysiska symtom,
t ex separationsångest, personlighetsförändring, motoriska
avvikelser eller urinvägssymtom, ska ett autoimmunt utlöst
tillstånd övervägas.
Behandlingen kan innefatta
antibiotika och/eller intravenöst
immunglobulin eller plasmaferes.
Vid kvarstående tvångssymtom
efter adekvat insatt behandling
bör KBT initieras och vid behov
kombineras med SRI-läkemedel i
försiktig upptrappning.
Kunskap om immunologiskt
utlösta psykiatriska tillstånd
kommer att leda till frågor och
oro hos många anhöriga för att
något viktigt är missat i utredningen och behandlingen.
Det är angeläget att läkare från
olika specialiteter samarbetar för
att närmare beskriva handläggningen.
Specifika trichoTllomani samlarsjuka fobier dysmorfofobi tvångssyndrom exkoriaTonssjuka 1
1 Pediatric acute-­‐onset neuropsychiatric syndrome (PANS) – Vad vet vi, hur gör vi? OCD / tvångssyndrom •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
rso
nli
gh
e
Pe
Bo
Bulimi
rd
erl
ine
tss
tör
nin
g
Depressivitet/bipolaritet/
ångestsyndrom
Psy
ko Sö
s Autismm
ns
Intellektuell tö störning
ADHD Perceptuell-motorisk
Asperg
funk@onsnedsä>ning Arnnorexia nervosa in
spr
er
g
åk
stö
Beroende/an@sociala rni
ng Tvångssyndrom Tic
s Bejerot 18/03/14 •
•
Bejerot, 2007, 2014
1-­‐2 procent av befolkningen, heterogen sjukdom ”neurologisk”, låg placeborespons 17% går i remission av vuxna som behandlats och följts i 5 år (Eisen 2013) Oda barndomsdebut med Tcs Teman i tvånget –  inte känna sig säker på sina sinnen; måste kännas räO RelaTonsstörande, oda kroniskt & invalidiserande (Visser et al, 2014) Sämre vid stress och påfrestning Personlighetsstörningsdrag –  undvikande/ ängslig/tvångsmässig/auTsmliknande/schizotyp > 3x ökad förekomst av autoimmun sjukdom hos mödrar Tll barn med OCD –  17,5% vs 5% (Murphy et al, 2010) ÖverrepresentaTon av anTkroppar mot basala ganglier –  20% mot 4% i psykiatrisk kontrollgrupp (Nicholson et al, 2012) Påtagliga MRI och PET fynd Neurological sod signs (Jaafari 2012) –  Sensorisk integraTon, primiTva reflexer och nedsaO motorik –  Ickeverbala minnessvårigheter (Savage 1998; Mataix-­‐cols 2003) –  VisuospaTala svårigheter och finmotoriska problem (Block et al 2011) Predictors of Early Adult Outcomes in Pediatric-­‐Onset Obsessive-­‐Compulsive Disorder, Bloch et al, Paediatrics, 2009 •  29% hade depression vid uppföljning •  45 barn i genomsniO 12 år (± 2 år) med OCD följdes i 9 år •  OCD kvarstående: •  I stort seO samtliga erhöll KBT/
–  44% hade subkliniska OCD symtom farmakabehandling –  31% hade mild OCD •  SSRI; pre 89% -­‐ post 60% •  (Y-­‐BOCS 8-­‐15p) –  13% hade måOlig •  (Y-­‐BOCS16-­‐23) –  11% hade svåra symtom –
(Y-­‐BOCS 24-­‐40) •  Prediktorer för kronisk sjukdom –
–
–
–
–
–
frånvaro av Tcs förekomst av samlartvång senare debutålder svårare OCD symtom mer opposiTonellt beteende visuospaTala svårigheter och finmotoriska problem predicerar dålig prognos (Block et al 2011) PANDAS Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with group A B-­‐hemolyserande Streptococker [GABHS] (Swedo, 1998) •  PANDAS: •
•
•
•
•
OCD och/eller Tcs debut< 11år episodiskt i svårighetsgraden associerat Tll streptokockinfekTon neurologiska avvikelser •  Debutålder 6.3 år ± 2.7 •  Akut debut •  Påtaglig samsjuklighet som följer perioder av försämring; •
•
•
•
känslomässig labilitet separaTonsångest & rädsla naOeTd kvällsritualer inför sänggåendet kogniTva brister, opposiTonellt beteende, motorisk hyperakTvitet 2 Pediatric acute-­‐onset neuropsychiatric syndrome (PANS) – Vad vet vi, hur gör vi? -­‐ PANDAS/PANS •  Plötslig debut av tvång och Tcs –  ibland debut med svår ätstörning •  Sågtandat förlopp, skovvisa symtom, –  Full remission mellan skoven och motorisk klumpighet skilde grupperna åt (Murphy 2012) •  Personlighetsförändring; irritabilitet, hyperakTvitet, aggressivitet, vredesutbroO, ”som förbyO”, ”besaO” •  KoncentraTonsstörningar, nedstämdhet, förekomst självmordstankar •  Svår separaTonsångest •  Sensoriska symtom: ökad perceptuell känslighet, illusioner/
förvrängningar/hallucinaToner •  Vidgade pupiller, ”skräckslagen blick” •  Sömnsvårigheter, naOskräck •  Urinvägssymtom –  enures, urinträngningar •  Skriver, räknar och ritar sämre •  Återgång i utvecklingen ”barnslighet” –  bebisspråk, kryper, svårt aO använda händerna skaOningsinstrument •  Pediatric Acute-­‐onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) skala •  hOp://memogen.se/tests.html Bejerot 18/03/14 Pans, förslag Tll diagnoskriterier Swedo, Leckman, Noel (2012) From Research Subgroup to Clinical Syndrome: Modifying the PANDAS Criteria to Describe PANS (Pediatric Acute-­‐onset Neuropsychiatric Syndrome) Kriterium
Beskrivning
I.
II.
Akut dramatisk debut av tvångssyndrom eller av ett allvarligt begränsat
födointag
Samtidig förekomst av övriga neurologiska/psykiska symtom med likartad
svår symtombild och akut debut, som inkluderar minst två av nedanstående
symtom:
1. Ångest
2. Emotionell labilitet och/eller depression
3. Irritabilitet, aggressivitet och/eller svåra trotssymtom
4. En utvecklingsmässig tillbakagång i beteendet
5. Försämrad skolprestation
6. Sensoriska eller motoriska avvikelser
III.
7. Somatiska tecken och symtom som inkluderar sömnstörning, enures eller
ökad miktionsfrekvens
Symtomen förklaras inte bättre av någon känd neurologisk eller annan
somatisk sjukdom, som Sydenhams korea, SLE eller Tourettes syndrom
Observera: Den diagnostiska utredningen vid misstänkt PANS måste vara
tillräckligt omfattande för att utesluta dessa och andra relevanta sjukdomar.
De samtidigt uppträdande symtomens natur bör styra vilka undersökningar
som krävs, t.ex. magnetkameraavbildning, lumbalpunktion, EEG eller andra
diagnostiska test.
Obesvarade frågor •  Hur länge ska man vänta för aO se om eO misstänkt fall ska Tllfriskna spontant? •  Hur angeläget är Tdig behandling? •  Hur stor är risken aO vi behandlar i onödan? •  Hur stor är risken aO exspektans orsakar livslång skada? 3 Pediatric acute-­‐onset neuropsychiatric syndrome (PANS) – Vad vet vi, hur gör vi? Bejerot 18/03/14 Journal of Neuroimmunology 264 (2013) 106–113
Contents lists available at ScienceDirect
anTbioTka Journal of Neuroimmunology
journal homepage: www.elsevier.com/locate/jneuroim
•  AnTbioTkabehandling/långTdsprofylax gör kanske nyOa, åtminstone hos vissa paTenter med PANDAS •  PcV är förhållandevis läO tolererat och medför ringa ekologiska risker och har liten påverkan på paTentens egen normalflora •  Ingen vetenskaplig evidens finns ännu •  Angeläget aO vara restrikTv med bredare anTbioTka Anti-streptococcal, tubulin, and dopamine receptor 2 antibodies in children with
PANDAS and Tourette syndrome: Single-point and longitudinal assessments
C.M. Morris-Berry a, M. Pollard a, S. Gao a, C. Thompson b, Tourette Syndrome Study Group, H.S. Singer a,c,⁎
a
b
c
Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, 200 N Wolfe St. Suite 2158, Baltimore, MD 21287, United States
Department of Statistical Services, Johns Hopkins School of Public Health, 615 N Wolfe St. E-3150, Baltimore, MD 21205, United States
Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, 200 N Wolfe St. Suite 2158, Baltimore, MD 21287, United States
a r t i c l e
i n f o
Article history:
Received 10 June 2013
Received in revised form 3 September 2013
Accepted 10 September 2013
Keywords:
PANDAS
Tourette syndrome
Anti-neuronal antibodies
D2 receptor
Tubulin
Single-point and longitudinal
a b s t r a c t
Single-point-in-time ELISA optical densities for three putative antibodies identified in Sydenham's chorea, the
streptococcal group A carbohydrate antigen, N-acetyl-beta-D-glucosamine, tubulin, and the dopamine 2 receptor,
showed no differences in children with PANDAS (n = 44) or Tourette syndrome (n = 40) as compared to controls (n = 24). Anti-tubulin and D2 receptor antibodies assessed in serial samples from 12 PANDAS subjects
obtained prior to a documented exacerbation, during the exacerbation (with or without a temporally associated
streptococcal infection), and following the exacerbation, showed no evidence of antibody levels correlating with
a clinical exacerbation. These data do not support hypotheses suggesting an autoimmune hypothesis in either TS
or PANDAS.
© 2013 Elsevier B.V. All rights reserved.
1. Introduction
En framTda studie Uppföljning av Pediatric Acute-­‐onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) samt validitetprövning av laboratorieanalys för diagnosTsering av Tllståndet Major clinical features in Tourette syndrome (TS) and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with a streptococcal
infection (acronym PANDAS) include tics and obsessive–compulsive
behaviors (Swedo et al., 1998, 2004; Singer, 2005; Singer et al., 2012).
TS is further defined by an age of onset before 18 years, a greater than
one year history of waxing and waning tics, and the presence of multiple
motor and at least one phonic tic (Singer et al., 2012). In contrast,
PANDAS requires a prepubertal onset and the acute fulminant onset
and recurrences of tics and/or OCD that are temporally associated
with group A beta hemolytic streptococcal (GABHS) infection (Swedo
et al., 1998). Etiologically, in PANDAS it is hypothesized that GABHSinduced autoantibodies are directly or indirectly the cause of the clinical
symptoms. In contrast, most tic disorders are believed to be inherited,
although there may be multifactorial contributing factors including
autoimmune abnormalities (Mejia and Jankovic, 2005; Singer, 2005).
Investigators pursuing an autoantibody hypothesis in PANDAS and
TS have utilized several antibody detection methodologies including
immunobinding to homogenized striatal or cortical tissue (ELISA, Western immunoblotting), striatal tissue slices (indirect immunofluorescence), and neuronal and neuron-like cell cultures (Yeh et al., 2006;
⁎ Corresponding author at: Johns Hopkins Hospital, Rubenstein Child Health Bldg, 200 N
Wolfe St, Suite 2158, Baltimore, MD 21287, United States. Tel.: +1 410 955 7212; fax: +1
410 614 2297.
E-mail address: hsinger@jhmi.edu (H.S. Singer).
Dale et al., 2006b). In all instances, however, there has been no consistent difference between TS and PANDAS cohorts compared to controls.
For example, suggestions of pathogenic antibodies at 40, 45, and
60 kDa (later identified as aldolase C, neuron-specific and nonneuronal enolase, and pyruvate kinase M1) remain controversial
(Church et al., 2003; Singer et al., 2005; Dale et al., 2006a; Singer et al.,
2008). Immunofluorescent staining studies using basal ganglia have
also been variable; one report showing that two-thirds of children
with PANDAS had antibodies (Pavone et al., 2004), whereas another
has been identified with no association between positive immunostaining and PANDAS diagnosis (Morris et al., 2009).
Studies in Sydenham's chorea (SC), the oft cited model for a poststreptococcal autoimmune disorder, have identified additional antibodies that potentially could be abnormal in TS and PANDAS. More specifically in SC, antibodies against a dominant streptococcal group A specific
carbohydrate antigen, N-acetyl-beta-D-glucosamine (GlcNAc), have
been shown to cross-react with several neuronal proteins, including
beta-tubulin, a microtubule component, dopamine D1 and D2 receptors,
and lysoganglioside GM1 (Kirvan et al., 2003, 2006a,b, 2007; Brimberg
et al., 2012). In addition to both anti-D2R and D1R being elevated in
SC compared to controls, the ratio of anti-D2R/D1R correlated with neuropsychiatric symptoms (Ben-Pazi et al., in press). Further, in a rodent
model animals immunized with GABHS developed compulsive-like behaviors and antibodies against D1 and D2 receptors (Brimberg et al.,
2012).
The goal of this study was to evaluate serum samples from individuals with TS, PANDAS, and controls for several putative antibodies
0165-5728/$ – see front matter © 2013 Elsevier B.V. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.jneuroim.2013.09.010
4