osztályvezető főorvos
Uzsoki utcai Kórház, Budapest

• Az SLE prevalenciája: 30 - 50 / 100.000
• Az SLE-es betegek 50-60%-ában alakul ki lupus nephritis
• A dializált betegek ~ 1%-a lupus nephritises
• SLE 10 éves túlélés 92%
• SLE + LN 10 éves túlélés 88%
• VESEÉRINTETTSÉG

Proteinuria

0,5 g/nap, UPCR:

50 mg/mmol
 Aktív vizelet üledék, Dysmorf hematuria
 Vesefunkció romlás
• Nincs szoros összefüggés a vizelet lelet és a szövettani kép között!
 Korai vesebiopszia indikált

Glomeruláris laesiók osztályozása lupus nephritisben
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003
M esangiális forma
• LN I-II.
E ndotheliális forma
LN III. fokális prolif.
IV. diffúz prolif.
- Segmentalis
- Globalis
A / C
•
E pitheliális forma
LN V .
Membranosus
• Mesangiális forma: mesangiális sejt proliferáció, hematuria, proteinuria , GFR 
• Endotheliális forma: gyulladás, exsudáció, endo-, extrakapilláris proliferáció, GFR  hematuria, proteinuria
• Epitheliális forma: ++proteinuria, nincs gyulladás, nincs hematuria, nincs proliferáció

• A vese túlélés javítása
• A beteg túlélés javítása
• Remisszió elérése
• A relapsusok megelőzése
• Jó életminőség biztosítása
• A kezelés toxicitásának minimalizálása
– A legkevésbé toxikus és leghatékonyabb kezelés kiválasztása
– A toxicitás megelőzése, szoros beteg monitorozás

Remisszió
A gyulladás megszűnése
- Részleges remisszió: proteinuria
 50% csökken, UPCR 50-200 mg/mmol
GFR stabil marad
- Teljes remisszió: proteinuria < 0,5 g/nap, UPCR < 50 mg/mmol
Vizelet üledék inaktív
GFR normalizálódik vagy visszatér a kiindulási szintre
Remisszió (10 hónapon belül)
Vese túlélés
Prediktor: remisszió, kreatinin, proteinuria
Nincs remisszió
AJKD 2000;35:904-14, Am. Coll. Rheum. Arthritis Rheum 2006; 54:421. hó

Joint European League Against Rheumatism and European Renal
Association–European Dialysis and Transplant Association
(EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis
Ann Rheum Dis 2012;71:1771–1782
American College of Rheumatology Guidelines for Screening,
Treatment, and Management of Lupus Nephritis
Arthritis Care & Research 2012;64:797–808
Treatment for lupus nephritis (Review)
Henderson L, Masson P, Craig JC, Flanc RS, Roberts MA,
Strippoli GFM, Webster AC
The Cochrane Library 2012, Issue 12

• Minőségi beteggondozás
• ACE gátló vagy ARB adása szükséges
• Célvérnyomás: < 130/80 Hgmm
• Hydroxychloroquine adása ajánlott: relapsusok megelőzése, vesekárosodás mértékének csökkentése, thrombosis rizikó csökkentése.
(3C)
• Statin: cél a 2,6 mmol/l alatti LDL
• Antifoszfolipid antitest pozitivitás esetés aspirin
• D3 vitamin pótlás
• Immunizálás nem élő vakcinával

LN I. + podocitopátia vagy intersticiális nephritis
LN II.
ACE gátló vagy ARB és < 130/80 Hgmm vérnyomás ellenére fennálló proteinuria (> 1g/nap, UPCR > 100 mg/mmol):
Metilprednisolon 0,25- 0,5 mg/kg/nap
+/- azathioprin 1-2 mg/kg/nap
Ann Rheum Dis 2012;71:1771–1782

• Remisszió indukció
- MP + cyclophosphamide (CYC)
- Probléma: CYC kumulatív dózis leukopenia, infekció, gonad toxicitás, hólyag cc.
- Megoldás
Iv lökéskezelés folyamatos po kezelés helyett
Az indukciós kezelés rövidítése - kis adag CYC
Alternatív szerek: mycophenolate mofetil (MMF)
• Remisszió fenntartás
Kevésbé toxikus szerrel: AZA, MMF, LN V.: CNI
• Rezisztens betegség kezelése
Biológiai kezelés, IVIG, PEX

drótkacs laesio

Nagy dózisú cyclophosphamid (CYC) kezelés: NIH protokoll
• Solu-Medrol 1 g/m 2 havonta egy évig.
• Metil-prednisolon 0,5 mg/kg/nap → 0,25 mg/kg másnaponta
• CYC 0,5-1 g/ m 2 havonta 6 hónapig, majd 3 havonta 24 hónapig
Hatékony: 5 év: remisszió: 85%,
11 év: creatinin megduplázódása: 5 %
Probléma: 2535%: súlyos fertőzés
A nők 50%-ánál amenorrhoea
Gourley M et al. Ann Intern Med 1996;125:549. Illei G et al., Ann Intern Med 2001;135:248.

Kis dózisú cyclophosphamid (CYC) kezelés: EURO-Lupus
• Metyl-prednisolon (Solu-Medrol) 750 mg iv 3 napig
• Metyl-prednisolon po 0,5 mg/kg/nap → 0,25 mg/kg másnaponta
• CYC : 500 mg iv 2 hetente 6 alkalommal
• Fenntartó kezelés:
Azathioprin 2 mg/kg/nap 30 hónapig + kisadagú MP
• 3,5 év: remisszió: 71%
Houssiau F. Arthritis & Rheumatism 2002;46:2121–31, Arthritis Rheum 2004;50:3934.

nagy adag CYC kis adag CYC hó
-
Súlyos fertőzés: Nagy adag CYC: 35% hó
Kis adag CYC: 16%
Houssiau F. Arthritis & Rheumatism 2002;46:2121–31

Kumulatív CYC dózis
Nagy adag Kis adag
9,5 g 5,5 g betegek 2/3-a:
3g nagy adag CYC kis adag CYC
Houssiau F. Ann Rheum Dis 20 Jan 2009

guanosine nucleotide szintézis gátlása

LN III, IV, V indukciós kezelés: MMF vs CYC - mortalitás
MMF CYC
MMF vs po CYC
MMF vs iv nagy adag CYC
(ALMS)
The Cochrane Library 2012, Issue 12
MMF CYC hatékonyabb

LN III., IV., V. Indukciós kezelés: MMF vs CYC
Vesefunkció stabilitása
MMF CYC
MMF vs iv nagy adag CYC
(ALMS)
The Cochrane Library 2012, Issue 12
CYC MMF hatékonyabb

LN Indukciós kezelés: MMF vs CYC
Szövődmények
Infekció
Leukopenia
Amenorrhea
Alopecia
Hasmenés
RR
1,11 ns
0,49
0,15
0,22
2,53
The Cochrane Library 2012, Issue 12

A kis dózisú iv CYC kezelés azonos hatású, mint a nagy dózisú iv CYC kezelés kisebb mértékű toxicitás mellett.
A MMF legalább olyan hatékony, mint a CYC, és kedvezőbb a mellékhatás profilja.

Rituximab kezelés LN III., IV. -ben - a LUNAR vizsgálat
N = 144, MP iv 1 g x2, MP po, MMF 3 g/nap , egy éves kezelés
+ Placebo vagy Rituximab 1 g : 1., 15., 168., 182. napon
Proteinuria
 50% csökkenés
Hét Plac. RTX p
52. 41 48 0.18
78. 41 53 0.04
Komplett Részleges Rezisztens remisszió remisszió
Rovin B. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2012;64:1215–1226

N = 45, class IV: 27, rezisztens betegség (MTX, MMF, ivCYC, AZA)
Protocol: 1 g Rituximab + 750 mg CYC + 100-250 mg MP 1., 15. napon
Remisszió:
42%
Részleges remisszió: 47%
C3 (mg/l) pre post p
0,81 0,95 <0,02 a-dsDNs (IU/ml) 102 42 <0,0001
Arthritis & Rheumatism 2009,61:482–7.

B sejt depléciós kezelés rezisztens LN III., IV., V-ben
Prospektív elemzés
N = 25, Rituximab 375 mg/m 2 heti 1x, négy alkalommal, + CYC
Fenntartó kezelés: MP +/- AZA vagy MMF
Rebiopszia: aktivitási index 4.5 -ről 2.3-ra csökkent (P = 0.001)
Rheumatology 2013;52:847855

•
500-1000 mg MP iv 3x (3C)
• 0,5 mg/kg MP po 4 hétig, 4-6 hó alatt napi 10 mg alá csökkentve
• Sejtes félholdak: 1 mg/kg MP kezdő adag
Kis dózisú CYC iv
(1B)
(Euro-lupus: 3g/3hó)
Sejtes félhold, RPGN
(1A)
Nagy dózisú CYC: 0,5-1 g/m 2 /hó x 6 vagy
Napi 2-3 g MMF po
6 hónapig
(1A)
Kezdeti kezelés hatástalansága esetén váltás CYC-ről MMF-re vagy MMF-ről CYC-re + MP lökéskezelés (4C)
Hatástalanság esetén Rituximab
(4C) vagy calcineurin inhibitor (Cyclosporin-A, Tacrolimus) + MP
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797

N = 42 c c
J Am Soc Nephrol 2009;20: 901–11 .

Metilprednisolon 0,5 mg/kg/nap
+
MMF 2-3 g/nap
6 hónapig (2B)
CYC 0,5-1 g/m2
6 alkalommal (2A)
CSA 3-5 mg/kg
6-12 hónapig (2A)
Tacrolimus
0,05-1 mg/kg (3B)
Rituximab (4C)
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797

Fenntartó kezelés III., IV., V. LN-ben: MMF vs AZA
N = 227, MP po + MMF: 2 g/nap vagy AZA: 2 mg/kg/nap hó
N Engl J Med 2011;365:1886

Clin J Am Soc Nephrol
2006;1:925–932 N = 75
CsA
AZA hó

• Időtartam: 3 év (3C)
• Kis adagú metylprednisolon 5-7,5 mg/nap
+
• Azathioprin: 1-2 mg/kg/nap (1A) vagy
•
Mycophenolate mofetil: 1-2 g/nap (1A) vagy
• Normális vesefunkció esetén Cyclosporin A :
2,5-4 mg/kg/nap, mélyszint: 75 - 200 ng/ml
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797

B sejt depléció
Rituximab, Ocrelizumab: anti CD20 (1)
Epratuzumab: anti-CD22 (2)
B sejt tolerancia indukálás
Abetimus (ds-oligoDNA molecule ) (3)
IVIG
B-T cell costimuláció gátlása
Abatacept: CD28-Ig fúzió (4)
IDEC-131: anti CD40L (5)
B-cell stimuláció gátlása
Belimumab: anti BlyS (6)
Autolog őssejt transplantáció
Kidney Int 2008;73:261–8.

Belumimab hatása renális végpontokra (BLISS vizsgálatok)
N=645
Lupus (2013) 22, 63–72.

• Az FDA 2011-ben törzskönyvezte a belimumab-ot (anti B-Lys) a közepesen súlyos SLE kezelésére.
• Ocrelizumab (OCR): humanizált anti-CD20 mAb
BELONG vizsgálat : LN III, IV-ben - súlyos fertőzések miatt korai befejezés.
•
ACCESS: Abatacept (CD28-Ig) and Cyclophosphamide
Combination: Efficacy and Safety Study folyamatban.
• Epratuzumab (anti-CD22): placebo kontrollált, fázis III vizsgálat folyamatban.
• Tocilizumab (anti IL-6 receptor antitest): Placebo kontrollált, fázis II/III vizsgálat folyamatban.

CsA and Tacrolimus: Although these trials indicate that CNIs may be well tolerated and effective in lupus nephritis, the lack of data on its efficacy in larger and more diverse cohorts prevents the designation of CNIs as first-line induction therapy. However, data showing improved outcomes with CNIs combined with
MMF in ‘multitarget’ therapy highlights their value, particularly in difficult-to-treat patients

The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab (LUNAR) trial is the largest study using RTX in lupus nephritis and randomized 144 patients with lupus nephritis to MMF and steroids plus add-on intravenous RTX therapy (1 g on day 1, 15, 168, and 182) or intravenous placebo given at similar intervals [34&&].
Although there was a trend toward improvement in the primary endpoint (renal response) in the RTX group, this result did not reach significance.
The results of the LUNAR trial and the
EXPLORER trial [35], which showed no difference in disease severity with RTX compared to placebo in SLE patients without lupus nephritis, were disappointing.
One review analyzed 26 reports comprising 300 patients with lupus nephritis treated with RTX with a mean follow-up of 60 weeks [36&] and found total (complete remission plus partial remission) remission rates achieved were 87, 76, and 67% in class III, IV, and V lupus nephritis, respectively.

No. of studies NN RR 95% CI
There is no indication of PEX in diffuse proliferative lupus nephritis
Flanc R. Am J Kidney Dis 43:197-208.
PEX indications in selected caeses of SLE:
Refracter lupus nephritis (RPGN)
Alveolar bleeding
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Catastrophic antiphospholipid syndrome
Hyperviscosity
Symptomatic cryoglobulinemia
Cerebritis
Pagnoux C, Transfus Apher Sci. 2007;36:187

The MAINTAIN Nephritis Trial [38] found no difference in renal flares over a 4-year follow-up period in European patients treated with MMF (19%) or
AZA (25%), after induction with ELNT protocol intravenous cyclophosphamide and steroids in both groups.
The ALMS maintenance trial randomized
227 patients who had achieved initial renal response during the induction trial (see above) to receive
MMF or AZA [39&&]. Over a 3-year follow-up period, the MMF group had less treatment failures (renal failure, death, and doubling of serum creatinine) and demonstrated a longer time-to-renal-flare and time-to-rescue-therapy. These results favored MMF

The first trial compared cyclosporine plus steroids to AZA plus steroids after
3 months of induction therapy with oral cyclophosphamide and steroids [43]. The SLE relapse rates were the same in both groups, there was no difference in renal function, andmore patients in the cyclosporine group achieved continued undetectable proteinuria at 4 years of follow-up.
2: maintenance therapy with cyclosporine or oral cyclophosphamide
[20]. At 9 months of maintenance therapy (18 months total therapy), remission rates were similar, but more patients in the cyclosporine group had complete remission in proteinuria.

HCQ use was associated with significantly lower incidence and prevalence of renal disease [48,49] and improved renal outcomes in lupus nephritis [50–53]
Given the extensive experience demonstrating the renal and extrarenal benefits of
HCQ use, it should be considered in patients with lupus nephritis unless a contraindication exists.

CYC + MP
CYC
MP p=0,002 vs MP p=0,04 vs MP
Ann Intern Med 2001;135:248.

Disease
• Immune complex RPGN
Indication category Grading
III
• Systemic lupus erythematosus
Severe
Cerebritis, Alveolar hemorrhage,
Catastrophic APS, Cryoglobulinemia,
Hyperviscosity
Thrombotic Thrombopenic purpura
II
Nephritis IV
2B
2C
1B