Interhospital Conference
Ramathibodi hospital
20 March 2012
Patient profile
• ผู้ป่วยเด็กหญิงไทย อายุ 2 ปี 11 เดือน
• ภูมิลาเนา จังหวัด นนทบุรี
• ส่งตัวมารักษา รพ.รามาธิบดี เมื่อวันที่ 2 กันยายน 2554
Chief complaint
• แขนขาข้ างขวาอ่อนแรง 2 เดือนก่อนมารพ.
Present illness
• 2 เดือนก่อนมารพ. มารดาสังเกตว่าผู้ป่วยร้ องงอแงบ่อย แขนขวาอ่อน
แรง ขยับน้ อยลง ต่อมาขาขวาอ่อนแรง ไม่ยอมเดิน ไม่มีไข้ ไปตรวจที่
รพ. ได้ รับการตรวจ
CT brain พบเป็ น subacute hemorrhage Lt parieto-occipital lobe
จึงได้ รับการรักษาโดยทากายภาพบาบัด
Present illness
• 2 สัปดาห์ก่อนมารพ. ผู้ป่วยมีแขนและขาข้ างขวาอ่อนแรงมากขึ ้น และ
เริ่มมีอาการอ่อนแรงแขนขาข้ างซ้ ายร่วมด้ วย อาการอ่อนแรงเป็ นมากขึ ้น
เรื่ อยๆ ไม่พลิกคว่า ไม่พดู ลืมตาเป็ นพักๆ ต่อมามีอาการเกร็งแขนขาทัง้
2 ข้ าง ไม่มีกระตุก มีไข้ ต่าๆ มารดาได้ พาไปรพ.อีกแห่งหนึง่ และได้ รับ
การตรวจ
MRI brain พบเป็ น white matter lesion
และได้ รับการตรวจเพิ่มเติมพบมีการติดเชื ้อทางเดินปั สสาวะ จึงได้ รับ
การรักษาโดยให้ ยาฆ่าเชื ้อ อาการอ่อนแรงยังไม่ดีขึ ้น
Present illness
• 3 วันก่อนมารพ. ได้ รับการส่งตัวมารักษาต่อที่รพ.ประสาท อาการเกร็ง
เป็ นมากขึ ้น ซึมลง ไม่คอ่ ยลืมตา
MRI brain พบว่ามี progression of white matter lesion
ผู้ป่วยได้ รับการรักษาด้ วย methylprednisolone 2 วัน
แพทย์ตรวจร่างกายพบตับม้ ามโตขึ ้น
CBC: Hct 28%, WBC 3,550/cumm (N 25%, L 43%, M 27%),
platelets 52,000/cumm
จึงส่งตัวมารักษาต่อที่ รพ.รามาธิบดี
Personal history
• บุตรคนที่ 4/4, V/E due to poor maternal effort, BW 3600 g,
no perinatal complication
• ไม่มีโรคประจาตัว แข็งแรงดีตลอด
• ไม่มีประวัติแพ้ ยาอาหาร
• พัฒนาการปกติ พูดเป็ นประโยค วาดวงกลมได้ ขึ ้นบันไดสลับขา
• วัคซีนครบตามเกณฑ์
Family history
•
•
•
•
ปฏิเสธการแต่งงานในเครื อญาติ
บุตรชายคนที่ 1 เสียชีวิต อายุ 1 ปี 9 เดือน มีไข้ สงู ก้ อนที่คอ ตับม้ ามโต
บุตรชายคนที่ 2 แข็งแรงดี ปั จจุบนั อายุ 14 ปี
บุตรคนที่ 3 induced abortion GA 3 months
Physical Examination
V/S: T 37.8°C, PR 120 bpm, RR 40 bpm,
BP 96/44 mmHg,
BW 14 kg (P50-75th), Ht 95 cm (P50-75th), HC 49 cm (P 50th)
GA: a Thai girl, drowsiness, mild pallor, no jaundice, no dysmorphic
feature, capillary refill 3 sec
HEENT: bilateral cervical LN 0.5 cm, no neck mass, pharynx and
tonsil not injected
Physical Examination
CVS: normal S1 S2, no murmur
Lung: clear, no adventitious sound, no retraction
Abdomen: soft, no distension, liver 3 cm below RCM,
liver span 9 cm, spleen 4 cm below LCM
Skin : no lesion
Physical Examination
Nervous system :
drowsiness, pupils 3 mm RTLBE, no stiffness of neck,
full EOM by observe, no nystagmus, no facial palsy,
corneal reflex positive, gag reflex negative,
tongue and uvula in midline,
spastic all extremities,
motor power: Rt side gr I, Lt side gr II, DTR 3+,
BKK: present both sides
Investigation
1
2
6
10
3
7
11
8
12
5
4
9
13
14
CBC
•
•
•
•
•
•
•
•
Hb 9.5 g/dL
Hct 28.2%
WBC 2,930/cumm.
PMN 40%
Lymph 51%
Mono 5%
Atyp L 4%
Plt 34,000/cumm.
•
•
•
•
•
•
•
RDW 16.9%
MCV 70.5 fL
MCH 23.7 pg
MCHC 33.7 g/dL
Anisocytosis 1+
Microcyte 1+
Hypochromia 1+
Coagulogram
•
•
•
•
•
aPTT 27 sec
PT 13 sec
INR 1.13
TT 11 sec
Fibrinogen 248 mg/dL
Blood chemistry
•
•
•
•
•
•
Na 129 mmol/L
• BUN 10 mg/dL
K 3.2 mmol/L
• Cr 0.51 mg/dL
Cl 94 mmol/L
CO2 23.5 mmol/L
Inorganic phosphate 3.5 mg/dL
Calcium 7.6 mg/dL
(correct 8.8)
• Mg 1.8 mg/dL
Liver function test
•
•
•
•
•
AST 25 U/L
ALT 29 U/L
GGT 20 U/L
TP 62.6 g/L
Albumin 25.6 g/L
• ALP 63 U/L
• TB 0.2 mg/dL
• DB 0.1 mg/dL
CXR
Ferritin
• Ferritin 2,248 ng/mL
Viral studies
• EBV IgG : Positive
• EBV IgM : Negative
• EBV viral load < 100 copies
Bone marrow aspiration
• Bone marrow aspiration
– Hypercellularity 1+
– Adequate in number of megakaryocyte, erythroid, myeloid
series
– No blast
– No abnormal cell
– No hemophagocytic activity
Bone marrow biopsy
– Active trilinear hematopoiesis with increase histiocytes with
hemaphagocytosis activity
– No immunophenotypic evidence of increased blasts or nonHodgkin lymphoma
– CD68-positive histiocytes are increased
Lipid profile
• TG 328 mg/dL
• Chol 112 mg/dL
• LDL 38 mg/dL
LDH
• LDH 164 U/L
CSF profile
• CSF
– WBC 3 cell/cumm
– RBC not seen
– Monocyte 100%
– Glucose 58 mg/dL
– Protein 93.8 mg/dL
– Blood glucose 104 mg/dL
Brain biopsy
– Dense perivascular lymphohistiocytic infiltration with
demyelination
– CD1a : negative
– CD3, CD4, CD8, CD20 : Positive
– CD68 : Positive in reactive histiocytic cell
Brain biopsy (1)
Perivascular cuffs of
mononuclear
inflammatory cells
Brain biopsy (2)
Microglial activation
Brain biopsy (3)
Infiltrate of foamy
histiocytes with
reaction astrocytes
PRF1 gene mutation analysis
• PCR amplification and sequencing analysis of PRF1 gene
(exon 2 and 3)
• Interpretation :
– The mutation of PRF1 exon 2 or 3 was not identified
– The PRF1 c.822C>T and c.900C>T which synonymous SNPs
UNC 13 D (Munc 13-4)
– Polymorphism or Mutation of UNC13D IVS4-1 or IVS9-1 was
not identified
– c.756_757insAC cause a shift in the reading frame
UNC13D c.756_757insAC
1 -week
1-month
3-month
9.4
10.9
12.5
Hct (%)
29
30.9
37.9
WBC
(cumm)
2410
9020
9190
21
13
51
118000
500000
257000
Posttreatment
Hb (g/dL)
Neutrophil
(%)
Platelets
(cumm)
MRI post treatment 3-month
• MRI brain
– Marked decrease white matter lesions which severe white
matter volume loss with bilateral ventricles dilatation
– Increase choline with decrease NAA at residual
periventricular lesions without relative hyperperfusion
• MRI whole spine
– Remaining intramedullary lesions entire spinal cord but not
enhancement
– Clumping with faint enhancing cauda equina nerve root
Method
• Single center (France) retrospective1981 to 1993
• 34 patients (19 girls, 15 boys) with HLH
– 25 patients with family history (consanguinity or siblings
affected same syndrome
– 9 patients without family history, no concomitant infectioninduced, recurrence of hemophagocytic syndrome
• Evaluate : clinical, CSF, neuroradiolological studies
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
Results
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
• Meningitis
– 20-80 lymphocytes/µL with protein 50-100 mg/dL
• 20 with meningitis (mean age 6.9 months)
• 9 with neurological symptoms (mean age 16 months)
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
• Brain imaging
– 9/20 with meningitis
• 4 had abnormal : 2 with pericerebral diffuse subdural
dilataion, 2 with white matter lesions
– 8/9 with neurological symptoms
• Most frequent focal necrosis with parenchyma volume
loss and white matter lesions
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
• 19 patients had severe CNS progression
• 4 patients repeat imaging
– 3 with severe brain atrophy
– 1 with enhance cerebellar white matter and parenchyma loss
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
• 7 alive with normal neurological examination, CSF, cognitive
development
• 3 cases perform MRI before and after BMT
– 2 had normal MRI (pre/post BMT)
– 1 had white matter lesion before BMT and remain 2 years
after BMT
E.Haddad, et al. blood. 1997 Feb;89:794-800.
•
•
•
•
•
•
•
Large cohort of children (n = 193)
Originated from 25 countries
Median age at diagnosis 9 months
106 (55%) less than 1 year of age at diagnosis
43/192 (22%) (no data = 1) familial disease
Consanguinity 37/186 (20%) cases (no data = 7)
11 patients studied specified viral infections at diagnosis
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
Neurological symptoms and relation to abnormal CSF
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
CSF
• 101 patients (52%) abnormal CSF
– Elevated CSF protein 76/188 (40%)
– Elevated cell counts in 79/189 (42%)
• Abnormal CSF at onset had sequelae compared to 5/61 (8%)
patients with normal CSF (P = 0.024)
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
Neuroradiology
• Performed 115/193 patients (60%)
• 35/115 patients (30%) reported abnormal
– Generalized cerebral atrophy (n = 16)
– White matter lesions and demyelination (n = 5)
– Non-specific inflammatory changes (n = 4),
– Intracerebral bleeding (n = 2) and brain edema (n = 1)
– Cerebellar involvement (n=5)
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
Mortality and CNS involvement
• 3-year probability of was 56%
– 67 (61%) transplanted
– 37 (34%) ‘off-therapy’
• 49 patients died before SCT
– 18 of these (37%) CNS involvement
– No neurological symptom but abnormal CSF (CNS group 3)
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
Neurological symptoms at follow-up
Transplanted patients
• 102 patients undergone SCT, 67 (66%) were alive
• Most common sequelae
– Neurodevelopmental retardation (n = 7)
– Epilepsy (n = 4)
– ADHD (n = 2)
– Hearing loss (n = 2)
– minimal cerebral palsy and hemiplegia (n = 1 each)
A. Horne, et al. BJH. 2007 Dec;140:327–335.
• 92 patients with HLH January 2004 to August 2008
• 82 patients (89%) active viral infection
– 69/82 patients (75%) EBV infection
• 9 patients not find any underlying disease
• None of the patients were offspring of consanguineous
marriages or history of siblings affected by same syndrome
– 82 were only child in the family
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
Methods
• Prior to start therapy, all patients underwent
– CSF cytology and biochemical assays
– Brain CT and/or MRI examination
• CSF analysis repeated weekly until normalize
• CT or MRI examinations
– Repeated at 8-week intervals until treatment stopped
– Completed therapy every 6 months for at least 1 year
RESULTS
• 43 patients CNS involvement, either clinical, MRI/CT or CSF
abnormalities
• 36 (84%) patients had EBV-HLH
• No underlying disease found in 5 patients
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
RESULTS
•
•
•
•
•
•
•
4 : S+R+C
4 : S+R
2 : S+C
6 : R+C
2:S
3:C
22 : R
S, symptoms
R, neuroradiology
C, CSF
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
Neuroradiological Examinations
• CT 46 patients, 8 showed abnormalities
– Calcifications (n=2), atrophy (n=2), demyelination (n=2),
edema (n=1), and hemorrhage (n=1)
• MRI 64 patients, 34 showed abnormalities
– High signal intensity lesions on T2-weighted and FLAIR MRI
images (n=29), atrophy (n=9), hemorrhage (n=5),
cerebromalacia (n=4), and calcifications (n=2)
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
Clinical Manifestations
• 12 patients neurological symptoms at diagnosis
• Eleven of these EBV-HLH
• Seizures (n=10), hemiplegia (n=3), ataxia (n=3), coma (n=2),
cranial nerve palsy (n=2)
• 8 pathological changes in CT/MRI images
• 6 abnormal CSF
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
Cerebrospinal Fluid Tests
• 15 patients (16%) CSF abnormalities at onset
– 11 patients elevated spinal fluid protein
– 10 patients elevated spinal fluid leukocyte counts
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
CNS Involvement After
Start of Therapy
• 12 patients with neurological symptoms had improved
• 3 discontinued therapy due to progressive systemic symptoms
• One patient, presenting with CNS dysfunction preceding
systemic HLH disease, improved initially but repeated relapses
and progressive CNS symptoms 6 months later
• 15 patients with CSF abnormalities at diagnosis
– Normal within 6 weeks of therapy
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
CNS Involvement After
Start of Therapy
•
•
•
•
•
•
Neuroradiological abnormalities showed slow recovery rate,
Neurological symptoms resolved quickly
36 patients with neuroradiological abnormalities
2 patients showed any improvement
15 patients lost to follow-up,
5 patients still undergoing treatment at the end of study
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
CNS Involvement After
Start of Therapy
• 16 patients followed post-therapy
• 12 showed some improvement of imaging after 3–12 months
• 5 completely normal CT/MRI scans at follow-up
• One progressive changes in the CT/MRI images and relapsed
• 3 patients CT/MRI findings unchanged
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
CNS Involvement After
Start of Therapy
• 42 patients followed after discontinuation of therapy
• 21/42 had at least one manifestation of CNS involvement at
diagnosis
• 10/42 recovered completely from CNS involvement
• 3 patients not improve with radiological findings while CSF
analysis and clinical examination normalized
S. Yang, et al. Pediatr Blood Cancer 2010;54:408–415.
THANK YOU FOR
YOUR ATTENTION