台灣學名藥上市許可程序與藥品品質管理
行政院衛生署 食品藥物管理局
藥品及新興生技藥品組 組長
鄒玫君 博士
2011.06.03
臺德學名藥法律制度研討會
1
內容大綱
我國藥政管理體系
藥品品質與生命週期管理
藥品上市前管理
藥品上市後管理
智慧財產權相關議題
未來提升藥品品質之展望
2
TFDA的成立
食品藥物管理局(TFDA)於
2010年1月1日正式成立
食品藥物管理局整併以下原
屬衛生署的四個單位
食品衛生處
藥政處
藥物食品檢驗局
管制藥品管理局
33
3
行政院衛生署食品藥物管理局 組織架構圖
行政院衛生署食品藥物管理局組織架構圖
局
長
副局長
主任秘書
合作單位
財團法人
醫藥品查驗中心
財團法人
藥害救濟基金會
財團法人醫藥工業
技術發展中心
財團法人
食品工業研究所
財團法人
台灣電子檢驗中心
財團法人金屬工業
研究發展中心
財團法人塑膠工業
技術發展中心
財團法人
工業技術研究院
量測技術
發展中心
行政單位
資訊室
任務編組
區管中心
消費者保護中心
秘書室
消費者保護科
人事室
會計室
政風室
北區管理中心
099.05.25
業務單位
風險管理組
台北─流通稽查檢驗
企劃及科技管理組
輿情監控室
花蓮─流通稽查檢驗
食品組
媒體公關室
基 隆 港─進口查驗
藥品及新興生技藥品組
國會辦公室
台 北 港─進口查驗
醫療器材及化粧品組
管制藥品製藥工廠
桃園機場─進口查驗
管制藥品組
－
科技中心
中區管理中心
法規政策小組
台中─流通稽查檢驗
風險評估小組
台 中 港─進口查驗
科技發展小組
毒理研究室
研究檢驗組
南區管理中心
高雄─流通稽查檢驗
高 雄 港─進口查驗
小港機場─進口查驗
4
核心價值
由以產品為中心到以消費者為中心
消費者保護
風險分析與溝通
食品管理
藥品管理
5
2010年藥品許可證統計
Generic drug
New drug
新藥
1649件
學名藥
22875
22857 84.13%
84.13%
API
原料藥
2318
8.53%
Biologics
生物藥品
309 件
1.14%
罕見疾病藥品
35 件
Orphan Drugs
6
2010年藥品許可證統計
國產 (%)
輸入 (%)
總和 (%)
493 (30)
1156 (70)
1649 (100)
學名藥
20499 (90)
2358 (10)
22857 (100)
原料藥
560 (24)
1758 (76)
2318 (100)
總和
21552 (79)
5616 (21)
27168 (100)
比例
~1:42:1.2
~1:2.3:1.5
~1:14:1.4
新藥
處方藥
國產
13449
輸入
3239
總和
16688
非處方藥
7543
619
8162
總和
比例
20992
1.8:1
3858
5.2:1
24850
2:1
77
7
各類藥品查驗登記與展延變更申請件數
(Jan~Dec.2010)
新
藥
輸入
總和
上市後變更
1
26
27
279
90
369
1731
27
80
107
60
22
82
1433
28
106
134
339
112
451
3164
許可證展延
815
551
1366
非新成分新藥
總和
學
名
藥
件數
國產
類別
新成分新藥
處方藥
指示藥
總和
8
藥品品質與生命週期管理
9
藥品管理之特性-產品生命週期管理
風險管理-安全、有效、品質
Basic
research
Review
(審查)
Preclinical
Clinical
Trials
Product
Launch
Production
CTD：Safety、Efficacy 、Quality
GPvP
GLP、GCP
Inspection
(稽查)
Analysis
(檢驗)
Marketing
& Sales
GMP
Testing / Trial/Analysis
10
藥品相關法規沿革
1980
1982
GMP
2000
1990
1999
cGMP
1983
BA/BE
1993
1996
Local
clinical trial GCP
1998
GLP
2000
BS *
Evaluation
/ICH E5
2010
2009
DMF
2010
PIC/S
GMP
2001
Pivotal trial/
early phase trial
*Bridging Study Evaluation in accordance with ICH E5
1983
PV/PMS
1998
ADR
1998
CDE
2008
GPvP
2001
TDRF
2010
TFDA
11
11
藥品管理法規重要沿革
1982
1983
1987
1993
1996
1998
1998
2000
2005
2008
2009
2009
2010
2010
2010
2010
2010
藥品優良製造規範 (GMP)
新藥安全監視制度(PV,PMS)
生體可用率及生體相等性試驗基準(BA/BE)
國內臨床試驗
藥品優良臨床試驗規範 (GCP)
藥品非臨床試驗優良操作規範(GLP)
全國藥品不良反應通報系統(ADR)
國內臨床試驗修訂為銜接性試驗(bridging study)
資料專屬權(data exclusivity)
藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice (GPvP)
藥品查驗登記審查準則－生物相似性藥品之查驗登記
建置原料藥主檔案 (Drug Master File)
實施PIC/S GMP
新型流感疫苗查驗登記指引
生物相似性藥品查驗登記技術性文件審查重點表
訂定植物藥、tNCE等藥品之查驗登記審查策略(進行中)
放寬新藥CPP要求(草案)
12
藥品上市前管理
13
上市前審查
新藥
安全
療效
品質
學名藥
［學名藥可視為新藥發展中之配
藥理/毒理試驗
方、製程製造廠改變］
藥動(PK/PD/BA/BE)
以生體相等性試驗
臨床試驗
(bioequivalence, BE) 取代非臨
床及臨床試驗
化學製造管制(Chemistry, Manufacturing and
Controls, CMC)
 包括原料藥、賦型劑、製程管控、確效、安定性等
GLP, GCP, cGMP
仿單（direction of use）
14
生體相等性(BE) 法規要求
法規
 生體可用率及生體相等性試驗基準(BA/BE) (1987)
 Regulations of BA/BE Studies (2009)
藥品申請
 新藥
 學名藥
—自1983年
—回溯性要求1983 以前核准的藥品實施BE
—e.g., Diltiazem 、Glyburide、Furosemide、Isosorbide dinitrate、
Atenolol、Nifedipine、Rifampin、Digoxin、Carbamazepine
15
BA/BE試驗查核
2002年起執行查核
執行試驗，應依循GCP
檢體分析，應依循GLP
另有依BA/BE試驗特性之依循事項
依審查需要執行查核
— 已查核國內執行之BA/BE試驗
— 包括臨床試驗及分析試驗處所
藥品 GMP發展沿革
GMP
600
500
cGMP
PIC/S GMP
國內藥品製造商統計數目
550
400
300
211
200
230
163
165
100
21 間藥品製造商遵循
PIC/S GMP
0
◆
◆
◆
◆
1982
1988
1999
2005
◆
2010.11
自 2002年開始海外稽查
17
原料藥法規要求
新藥與生物製劑的原料藥DMF
2002公告實施原料藥GMP制度及鼓勵措施
2009公告原料藥主檔案(DMF)技術資料審查表及
申請注意事項(配合全民健康保險第6次年度藥品
支付價格調整作業原則)
藥品上市後管理
19
藥品上市後變更登記管理
上市後變更的形式
製造分析儀器設備,人員,製造廠
成品製程,製程管制,規格,分析方法
原料藥供應商來源,合成途徑,結晶形,含水量
法規需求
Scale-Up and Post Approval Changes (SUPAC) （2001 public
Announcement ）
針對通過BE試驗並核發許可證上市者之任何變
更，依據其變更程度及範圍，檢送BE試驗報告
或溶離率檔案 以確保其品質
20
藥品上市後監控
持續監控安全及有效性
 上市後監測及第四期臨床試驗
 藥品不良反應通報
 嚴重不良反應及無效藥品之調查
產品生命週期品質的維持(廠商所扮演的角色)
 良好的製程管控(well controlled process)
 藉由品質系統監控放行每批產品(quality system)
 安定性的規範避免災害之發生及不合格產品之回收
(stability protocol)
 上市後變更、年度報告
 接受稽查
藥品管理方式-政府與業界之角色
確保整個產品生命週期產品品質的主要責任在於業界，而非政
府
政府
審查
審查以確保S、E&Q
業者
提供支持S、E&Q之試驗、測試、製造、
管制資料。
非臨床, 臨床, CMC
檢驗
生物藥品的批次放行
其他藥品無檢驗 (有例外)
上市後逐批檢驗
稽查
稽查以確認符合規範
遵從GXP以確保真誠確實的溝通
22
藥品上市後管理
藥品上市後管理
上市後變更登記
安全監視機制
品質監測機制
藥廠GMP源頭
稽查管理
上市後廠商承諾
不良反應通報系統
不良品通報系統
藥品流通
稽查管理
審查
監測通報
檢驗
相互聯結
稽查
上市後藥品品質安全防護網
藥品不良品通報作業
品質監控
上市後藥品
品質安全
防護網
被動
療效不等性通報系統
監控
主動
品質監測計畫
國內外藥品品質警訊監控
安全性
被動
監控
廠商-藥品定期安全性報告
主動
發布警訊、回收、
再評估
藥品不良反應通報作業
藥品不良反應政府主動監控
機制網
國內外藥品安全警訊監控
藥害救濟
24
專利權議題
試驗免責議題
智慧財產權
相關議題
專屬權議題
著作權議題
25
專利權議題
Disclosure of patent
Declaration of patent non-infringement
The review of generic drug and the information of
patents are normally linked
Review of patent infringement cases- Intellectual
Property Court
Patent-related litigation and the quality of review had been
enhanced and accelerated since the Intellectual Property
Court was established on July 1st, 2008.
專利權議題
Disclosure of patent
 Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2 (since
2005 )
 While granting the certificate of pharmaceutical product,
the central health competent authority shall announce the
disclosed patent number or patent application number
provided by the applicant.
-DOH made an announcement on October, 2005 notifying applicants who are applying
or have been granted marketing approval for pharmaceutical products after Feb. 2005, to
submit registered patent number/ affidavit of patent.
 These information are available on website.
(http://www.fda.gov.tw/Bgradation_index.aspx?site_content_s
n=38)
27
專利權議題
Declaration of patent non-infringement
 Review Regulations for Registration and Market
Approval of Pharmaceuticals Article 19
 Applicants should submit an affidavit to declare that the
applicant has full legal responsibility if the applied product
infringe the copyright and patents of others.
 According to Taiwan’s Patent Act, within valid patent
protection period, generic drug cannot enter the market or be
sold.
 Patent infringement will be granted by the patentee if the
generic drug applicants violate the rule.
 The review of generic drug and the information of
patents are normally linked.
28
試驗免責議題
Exemption for Research use
Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2
Paragraph 5
The patent right of the new drug shall not be
applicable to researches, teachings, or testing prior
to the application for registration by the
pharmaceutical firms.
Patent Act Article 60(Amending)
29
專屬權議題
Historical exclusivity analogy
1993 Safety monitoring system-the requirement
of local clinical trial
1997 New indication
2004 Implementation of bridging study
evaluation (BSE)
 Within five years after the issuance of a license for new
drug , the second applicant is required to submit the same
scale of clinical trial data as the first applicant.
30
資料專屬權議題
Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2
Within five years after the issuance of a license for new drug of new
molecular entity, any other pharmaceutical firm may not apply for
evaluation and registration of the same items by citing the data submitted
by the licensee without such licensee’s authorization.
After three years of the issuance of a license for new drug of new
molecular entity, other pharmaceutical firm may apply for registration of
drugs of the same substance, the same dosage form, the same dose, and the
same dose unit according to this Act and related laws or regulations; the
drug license may be issued on the next day to the expiration of five years
after the issuance of license to such new drug of new molecular entity.
31
資料專屬權議題
Pharmaceutical Affairs Act Article 40-2
 The second paragraph hereof con only be applicable
with the compliance that application for registration
of a new drug of new molecular entity shall be made
to the Central Competent Health Authority within
three years after it is first approved for marketing in
any country.
32
著作權議題
Generic drug labeling
 Review Regulations for Registration and Market
Approval of Pharmaceuticals Article 20
Generic drug labeling of the surveillance drugs*, should
follow the first approved labeling; labeling of the nonsurveillance drugs** should be translated according to the
innovator’s labeling.
 But drug labeling has not been excluded from the
copyright act, which might cause the lawsuit.
*surveillance drugs: chemical entity first approved after 1983.
**non-surveillance drugs : chemical entity first approved before 1983.
33
著作權議題
Drug labeling – fair use for public benefit
 Copyright Act Article 65
Fair use of a work shall not constitute infringement on economic rights in the work.
In determining whether the exploitation of a work complies with the provisions of Articles
44 through 63, or other conditions of fair use, all circumstances shall be taken into
account, and in particular the following facts shall be noted as the basis for determination.
 The court decision for lawsuit cases : Drug labeling
should refer to Copyright Act Article 52 “Within a
reasonable scope, it may be used for necessary or
other legitimate purposes”
Drug labeling excluding from copyright
TFDA is planning to amend the Pharmaceutical Affairs Act Article 48-2, to stipulates the
suitability of excluding drug labeling from Copyright Act.
34
未來提升藥品品質之展望
35
原料藥與學名藥審查
未來提升藥品
品質之策略
上市後變更管理
GMP 管理
36
原料藥與學名藥審查
原料藥DMF與學名藥CTD審查策略
 時間表與行動
全面實施原料藥DMF與學名藥CTD
 建立原料藥DMF制度
—第一階段以健保藥價支付制度為誘因，鼓勵廠商主
動實施原料藥DMF，並於98年10月1日起實施。
—第二階段規劃分年、分階段、分品項全面實施原料
藥DMF，以提升藥品製劑品質，有助於廠商拓展國
際市場。
37
推動學名藥技術文件資料CTD
New chemical entities
New biologic
New indication
New dosage forms
New route of administration
Generics
OTC
EU
FDA
MHLW
included
included
included
included
included*
included
included
included
included
included
included
included
included
included
included
included
included
not included
included
included
not included
* with the exception of blood and blood components
Common Technical Document (CTD)
Implementation Coordination Group
organized by:
Implementation Coordination Group Members
plus members in CTD-Q, CTD-S, CTD-E & eCTD
presented in June 13 `02
General Information on the CTD
38
上市後變更管理
上市後變更的法規策略
 建立原料藥DMF
 原料藥變更的監測與稽查
 修正Scale-Up and Post Approval Changes
(SUPAC)準則
 強化上市後變更-Product Quality Review
產品許可證管理的法規策略
39
39
GMP 管理
藥品製造品質確保
Good Manufactory Practice (GMP)
文件, 標準作業程序, 品質管控與確保
Current GMP (cGMP)
 確效- 分析方法、製程、資料處理
PIC/S GMP by 2014
40
40
40
藥品 GMP發展沿革
GMP
600
500
cGMP
PIC/S GMP
國內藥品製造商統計數目
550
400
300
211
200
230
163
165
21 廠符合PIC/S GMP
100
0
◆
◆
◆
◆
1982
1988
1999
2005
◆
2010.11
自 2002年開始海外稽查
41
技術性法規全面國際化
ICH quality Guidelines國內目前採用/採認情形
Q1
Stability
Adopt
Q2
Analytical Validation
Adopt
Q3
Impurities
Accept
Q4
Pharmacopoeias
Accept
Q5
Quality of Biotechnological products
Accept
Q6
Specifications
Accept
Q7
Good Manufacturing Practice(原料藥GMP)
Adopt
Q8
Pharmaceutical Development
Accept
Q9
Risk Management system
Accept
Q10
Pharmaceutical Quality system
Accept
品質觀念之演變
品質系統
品質
經由檢驗品質控制
1970s
品質
經由製造品質確保
1980s
品質
經由設計
1990s
2000s
43
GMP管理概念之演變
How to do
What to do
Fixed controls state
Dynamic controls state
Product
Process
Systems
-1970s
1980s~1990s
21st Century
Quality
Control
Quality
Assurance
Quality
Systems
44
三贏局面
消 費 者
藥品品質
用藥安全
業者
製藥產業
提升競爭力
藥品、藥廠管理
國際接軌
政府
46