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Engineering 39 (2024) 18–24
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Ingeniería
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Opiniones y comentarios
Campo químico celular y homeostasis celular
Bin Cong a,b,c,# , Lu Li d,e,f,g,# , Qian Wang a , Tao He d,e , Junwei Li d,e , Hongliang Xie d,e ,
Aolin Zhang d,e , Xiaohui Fan d,e
Laboratorio Clave de Medicina Forense de Hebei, Facultad de Medicina Forense, Universidad Médica de Hebei, Shijiazhuang 050017, China
Facultad de Medicina Integrada Tradicional China y Occidental, Universidad Médica de Hebei, Shijiazhuang 050017, China
c Unidad de Investigación de Farmacología y Toxicología del Microecosistema del Tracto Digestivo, Academia China de Ciencias Médicas, Shijiazhuang 050017, China
d Instituto de Informática Farmacéutica, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Zhejiang, Hangzhou 310058, China
e Laboratorio Clave para la Modernización de la Medicina China, Centro de Innovación del Delta del Yangtsé, Universidad de Zhejiang, Jiaxing 314100, China
f Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Sir Run Run Shaw, Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang, Hangzhou 310058, China
g Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Príncipe de Gales, Universidad China de Hong Kong, Hong Kong 999077, China
a
b
1. Introducción
La estructura y la función celular están controladas por un complejo
proceso de redes reguladoras, en el que la adaptación y la interacción
moleculares son esenciales para mantener la homeostasis celular
siguiendo reglas multi-ómicas dinámicas y cambios multisistémicos. Este
complejo proceso químico constituye un mecanismo importante para
estabilizar el microambiente celular. Las estructuras y funciones celulares
anormales no se deben necesariamente a alteraciones intrínsecas de las
moléculas o subestructuras intracelulares, sino que también pueden
derivarse de perturbaciones extrínsecas de las interacciones moleculares,
las vías de transducción de señales y los procesos metabólicos, debido al
desequilibrio de la homeostasis del campo químico intracelular. Si bien el
metabolismo celular anómalo es la causa fundamental de la mayoría de las
enfermedades, los cambios en el campo químico intracelular pueden
constituir la primera característica fenotípica del metabolismo celular
alterado. Este desequilibrio puede agravar aún más la estructura y la función
celular anómalas, creando un círculo vicioso. En este trabajo, nos hemos
propuesto dilucidar las características del campo químico intracelular y su
relación con el microambiente intracelular y la homeostasis, así como con
la aparición y el pronóstico de las enfermedades. Asimismo, propusimos
un nuevo concepto del campo químico celular y sus elementos
constitutivos para facilitar la comprensión del complejo proceso químico
que tiene lugar en el interior de las células. Además, profundizamos en
cómo el campo químico celular afecta a la función y al metabolismo
celular, y expusimos sus funciones en el diagnóstico y el tratamiento de
las enfermedades.
2. Concepto de campo químico
En la biomedicina de sistemas, caracterizar la microestructura y su
distribución espacial a nivel subcelular y molecular, analizar las relaciones
entre estas estructuras y revelar los cambios espaciotemporales dinámicos
en sus interacciones supone un
#
reto urgente [1]. Estos constituyen la base científica para descifrar el
mecanismo de la enfermedad y desarrollar nuevos fármacos. Al abordar
estos retos, podemos revelar las reglas de la red de interacciones y los
fenotipos funcionales de las multi-ómicas —por ejemplo, el genoma, la
epigenética, el transcriptoma y el proteoma— para lograr un avance
revolucionario «de cero a uno» en la ciencia básica, la medicina clínica y
la farmacia. Aunque la aparición y el desarrollo de las enfermedades están
relacionados con muchos factores, como el metabolismo humano, el sistema
endocrino, la función inmunitaria y la genética, no podemos pasar por alto
factores importantes que afectan a la estructura y la función celular, lo que
da lugar a cambios químicos intracelulares [2].
El mantenimiento de la homeostasis química intracelular es de gran
relevancia para la salud humana. Sin embargo, existen pocos estudios
sobre cómo los cambios en el microambiente químico intracelular afectan
a la estructura y la función celular, así como a la aparición, el diagnóstico
y el tratamiento de las enfermedades. En la actualidad, el enfoque habitual
para estudiar enfermedades complejas consiste en identificar moléculas de
señalización clave de las vías de señalización y desarrollar fármacos
químicos o biológicos de moléculas pequeñas para lograr efectos dirigidos.
Sin embargo, el mundo microscópico real de las células es una red compleja
de interacciones entre numerosas moléculas o de interacciones entre
fármacos y sus dianas, lo que requiere un microambiente químico
adecuado y estable en el interior de las células [3]. La alteración del
microambiente químico puede modificar la interacción entre determinadas
moléculas, afectando así a la transmisión normal de la información
biológica y la energía en las células, lo que conduce a un desequilibrio de
la homeostasis celular y a la aparición de enfermedades.
En 2002, Anton [4] propuso una descripción biológica de los cambios
relevantes y dinámicos que experimentan las sustancias en los
organismos. Existen diferentes efectos de campo sobre el cuerpo, y
creemos que la interacción entre los compuestos intracelulares requiere un
microambiente químico adecuado [5]. Por ejemplo, las proteínas son más
inestables en su entorno de punto isoeléctrico, donde presentan la menor
solubilidad y la tendencia a formar agregados. La interacción de las
moléculas de señalización depende del pH y de la concentración iónica de su
microambiente. Basándonos en lo anterior
Estos autores han contribuido por igual a este trabajo.
https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.03.001
2095-8099/© 2024 LOS AUTORES. Publicado por Elsevier LTD en nombre de la Academia China de Ingeniería y Higher Education Press Limited Company. Este es un artículo
de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
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B. Cong, L. Li, Q. Wang y otros.
A la luz de estas observaciones, introducimos aquí el concepto de «campo
químico celular». Este término hace referencia al microentorno químico
—dotado de una cierta capacidad tampón— formado por diversos cambios
químicos en las células, que resulta necesario para las interacciones
dinámicas en red, dependientes del tiempo, de las sustancias multiómicas
dentro de las células. Esto facilita el intercambio de sustancias,
información y energía entre el interior y el exterior de las células, lo que a
su vez sustenta la estabilidad funcional y estructural de las mismas (fig.
1). Nos referimos al campo químico celular como un «campo» porque, al
igual que en la física, el microambiente químico dentro de las células
presenta características similares a las de un campo. Concretamente, el
campo químico celular puede facilitar la transformación de energía,
momento y masa en condiciones específicas [6]. Numerosos factores
intracelulares y extracelulares pueden influir y regular el campo químico
celular. En consecuencia, el campo químico celular puede permitirnos
comprender la aparición y la progresión de las enfermedades desde una
nueva perspectiva. Esto permite evaluar la salud del cuerpo humano a
través del prisma de un equilibrio en estado estacionario en el proceso de
cambio citoquímico, lo que, en última instancia, proporciona una vía
novedosa para el diagnóstico y el tratamiento precisos de las
enfermedades.
3.1. Polaridad del entorno químico intracelular
La polaridad del entorno químico intracelular se refiere a las
características de solubilidad o afinidad de un disolvente o medio respecto
a moléculas o iones polares [8]. Esto influye en las fuerzas
intermoleculares de los disolventes o medios en el ámbito químico, así
como en el estado de movimiento molecular de los solutos o medios, que
son esenciales para el intercambio fluido de sustancias, energía e
información dentro y fuera de las células.
La polaridad química del entorno intracelular se ve influida por varios
factores [9]. En primer lugar, los diferentes tipos y proporciones de
moléculas presentes en el entorno forman una mezcla de polaridades
variables. En segundo lugar, los cambios de temperatura y presión en el
entorno afectan a la distancia y al estado de movimiento entre las
moléculas, lo que influye a su vez en la fuerza de interacción entre ellas.
Un aumento de la temperatura o una disminución de la presión dan lugar a
un aumento de la distancia entre las moléculas, lo que permite un
movimiento más libre, debilita la fuerza de interacción y reduce la
polaridad del entorno. Por el contrario, una disminución de la temperatura
o un aumento de la presión dan lugar a una menor distancia entre las
moléculas, un movimiento restringido, una fuerza de interacción más
intensa y una mayor polaridad ambiental. En tercer lugar, los cambios en
los campos eléctricos y magnéticos del entorno suelen hacer que las
moléculas no polares o débilmente polares se vuelvan más polares, o que
las moléculas fuertemente polares se vuelvan más asimétricas, lo que
aumenta la polaridad ambiental.
Se han empleado diversos métodos para detectar y analizar la
polaridad ambiental, entre los que se incluyen enfoques eléctricos y
químicos. El método eléctrico evalúa la polaridad ambiental utilizando
parámetros eléctricos como la corriente, la tensión, la resistencia, la
capacitancia y la inductancia. Este método suele emplear técnicas
eléctricas de resistividad global [10], polarización inducida [11] y constante
dieléctrica. Por el contrario, el método químico mide la polaridad
ambiental examinando la solubilidad, la adsorción, la intensidad de
fluorescencia y otras propiedades químicas de diferentes compuestos en
diversos medios polares.
3. Elementos del campo químico celular
La homeostasis del entorno químico del organismo es esencial para
mantener las funciones fisiológicas humanas [7]. El cuerpo humano
funciona como un sistema de equilibrio dinámico completo, en el que cada
parte está relacionada con las demás e influye en el conjunto, y viceversa.
Las células, que son las unidades básicas de un organismo, también
necesitan un entorno químico estable para mantener su estabilidad
estructural y su rendimiento funcional. Este entorno químico, o campo
químico, se ve influido por diversos factores que afectan a su estado de
equilibrio. En este artículo resumimos factores como la polaridad del
entorno químico intracelular , la concentración iónica, el pH y la presión
osmótica, que constituyen los elementos del campo químico celular.
Fig. 1. Campo químico celular y homeostasis celular. Hemos definido el campo químico celular como el estado coordinado dentro de las células del organismo, influido por factores
como la polaridad ambiental, los electrolitos, el pH y la presión osmótica. Tal y como se muestra en la figura, la polaridad ambiental puede regular de forma dinámica, sensible,
reversible y específica los iones polares del entorno para mantener el equilibrio del campo químico celular. Por ejemplo, la diferencia en las concentraciones de electrolitos (Na+ , K+
) a ambos lados de la membrana celular puede mantener la diferencia de potencial a través de la membrana celular. Las bombas de protones transportan H+ a través de la membrana
celular para mantener la estabilidad del pH tanto en el interior como en el exterior de la célula. La presión osmótica afecta directamente a la morfología celular, y una presión
osmótica adecuada favorece el funcionamiento normal tanto del interior como del exterior de las células. Además, un diagrama de Tai Chi situado en el centro de la célula ilustra el
equilibrio yin-yang del campo químico celular. Destacamos que el cuerpo, e incluso las células individuales, se encuentran constantemente en un estado de equilibrio dinámico en
condiciones normales. ATP: trifosfato de adenosina; ADP: difosfato de adenosina.
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B. Cong, L. Li, Q. Wang y otros.
Entre los métodos químicos habituales se encuentran la solubilidad, la
adsorción y la fluorescencia [12].
, la regulación del pH está regulada por tres sistemas clave: la adenosina
trifosfatasa vacuolar (V-ATPasa), el transporte de contraiones (Cl— o K+ )
y las vías de «fuga» de protones, responsables de transportar los protones
desde la cavidad del aparato de Golgi de vuelta al citoplasma. Además, la
presencia de Ca2+ , Mg2+ y Mn2+ desempeña un papel en este complejo
proceso [19-21].
Existen múltiples técnicas para medir el pH intracelular (pHi) y el pH
extracelular (pHe). Entre ellas se incluyen la espectroscopia de resonancia
magnética nuclear sensible al pH [22], la tomografía por emisión de
positrones [23], los trazadores radiactivos, la resonancia magnética [24], la
imagenología óptica [25] y diversos sensores electroquímicos. Cabe destacar
que Anderson et al. [26] han sido pioneros en el desarrollo de un novedoso
colorante fluorescente sensible al pH, el seminaph-tharhodafluor (SNARF),
que puede localizarse en la superficie celular para determinar el pH de la
superficie celular en tejidos ex vivo. Además, la tecnología de nanoporos de
vidrio ofrece una «jeringa» a escala nanométrica para el análisis de células
individuales, lo que permite una evaluación precisa del pHi y de moléculas
individuales a través de diversos nanoporos con diferentes tamaños de poro.
3.2. Electrolitos
Los electrolitos son compuestos que presentan conductividad eléctrica
cuando se disuelven en estado acuoso o fundido. El equilibrio electrolítico
constituye la base química para garantizar la estabilidad de la presión
osmótica intracelular, que es vital para mantener el funcionamiento celular
y el metabolismo normales. Entre los electrolitos se incluyen cationes,
como el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio, y aniones, como el
fósforo y el cloro. Por lo general, en los electrolitos intracelulares, el
recuento total de aniones es igual al de cationes; de este modo, se
mantiene la neutralidad eléctrica dentro de un rango específico. Sin
embargo, cuando hay una cantidad anómala de cualquier electrolito, el
equilibrio electrolítico se altera, lo que dificulta la interacción molecular y
da lugar a diversos grados de trastornos funcionales y cambios estructurales
en las células. Los trastornos electrolíticos desempeñan un papel crucial
en la patogénesis de numerosas enfermedades [13].
Los principales factores que influyen en el equilibrio electrolítico son
los siguientes.
① Canales iónicos: El metabolismo celular requiere un intercambio
continuo de sustancias con el entorno circundante. Los canales iónicos de
la membrana celular son conductos esenciales para el intercambio sub e de
sustancias entre el interior y el exterior de las células. Estos canales
desempeñan un papel fundamental en la regulación de la entrada y salida
de iones específicos, preservando así la función celular. ② Acuaporina: la
acuaporina es una proteína especializada y selectiva que permite
exclusivamente el transporte de moléculas de agua a través de la
membrana celular y no permite el paso de protones cargados ni de otros
iones. En consecuencia, el transporte de agua a través de la membrana
celular afecta directamente a la concentración de iones de sodio en el
interior de las células [14].
Los electrolitos intracelulares pueden detectarse mediante diversos
métodos, como las sondas fluorescentes [15], los microelectrodos [16] y la
técnica de patch-clamp [17]. Las sondas fluorescentes se unen selectivamente
a iones específicos, y la concentración de los iones objetivo se cuantifica
midiendo la intensidad de la fluorescencia. Este método permite
determinar con precisión la concentración de iones. Los microelectrodos,
que son electrodos minúsculos que pueden insertarse con delicadeza en las
células para medir la concentración de iones específicos, muestran
selectividad por los iones y generan señales eléctricas proporcionales a la
concentración iónica, lo que los convierte en herramientas valiosas para el
análisis iónico. La técnica de patch-clamp ofrece dos modos distintos: el
de voltaje-clamp y el de corriente-clamp. En el modo de «voltage clamp»,
el dispositivo mantiene el potencial transmembranario de la célula en un
valor determinado mediante un circuito de retroalimentación negativa, lo
que permite observar los cambios en la corriente transmembranaria. Por el
contrario, en el modo de «current clamp», un microelectrodo inyecta una
corriente constante o variable en la célula, lo que facilita el registro de las
alteraciones en el potencial de membrana correspondiente, como el inicio
de los potenciales de acción.
3.4. Presión osmótica
La presión osmótica se refiere a la presión adicional necesaria para
mantener el equilibrio osmótico entre el disolvente y el disolvente puro,
permitiendo que solo el disolvente atraviese la membrana [27]. Además, la
osmolalidad intracelular se ve influida por la concentración de iones, la
concentración de proteínas y el equilibrio hídrico. Las moléculas pequeñas
—como los iones— contribuyen a la osmolalidad cristalina, mientras que
las macromoléculas —como las proteínas— constituyen la osmolalidad
coloidal. La regulación de la concentración de iones y proteínas determina
la presión osmótica tanto en los fluidos intracelulares como en los
extracelulares. Mantener la presión osmótica de los fluidos intracelulares y
extracelulares aproximadamente igual es crucial para preservar la
morfología y la función normales de las células. Cuando existe una
discrepancia en la concentración de iones a ambos lados de la membrana,
pueden producirse fenómenos osmóticos que den lugar al transporte
transmembranario de moléculas de agua y provoquen deshidratación o
edema. Por lo tanto, el cambio en la presión osmótica del fluido
intracelular puede reflejar la homeostasis del campo químico intracelular.
La osmolalidad intracelular puede determinarse utilizando un
osmómetro de punto de congelación [28], aprovechando las características
del punto de congelación para reducir la presión osmótica del agua; la
muestra se mezcla con un volumen igual de agua pura, diluyendo la
solución y, por lo tanto, equiparando su presión osmótica a la del agua
pura.
3.5. Correlación de los elementos del campo químico
Los procesos biológicos requieren que las células mantengan unas
concentraciones iónicas, un nivel de pH, una presión osmótica y una
polaridad del entorno químico intracelular adecuados. El autor considera
que la aparición y el desarrollo de enfermedades —incluidos los trastornos
del metabolismo energético celular y las anomalías en la estructura o
función de los canales iónicos, la transducción de señales intracelulares, la
transcripción génica, el ensamblaje de macromoléculas biológicas y la
interacción molecular intracelular— están relacionados con el desequilibrio
en el estado de equilibrio del campo químico intracelular. Las primeras
características fenotípicas de las anomalías celulares pueden manifestarse
como un desequilibrio del campo químico intracelular en estado
estacionario, lo que agrava el metabolismo celular anómalo y potencia aún
más la manifestación de dicho campo químico, formando así un círculo
vicioso. Es evidente que estas hipótesis deben confirmarse mediante
estudios sistemáticos y exhaustivos.
Según un estudio publicado en *Cell* en 2008 [29], la pérdida de la
proteína polar celular Scribble conduce a las células a una división y
proliferación descontroladas, lo que da lugar a una transformación maligna y
a la promoción del cáncer. Los aniones aportan electrones, mientras que los
cationes los obtienen, y los enlaces polares refuerzan el desequilibrio
3.3. Potencial de hidrógeno
El pH, un indicador cuantitativo fundamental de la acidez o alcalinidad de
una solución, se define matemáticamente como el logaritmo negativo de la
concentración de iones de hidrógeno [H+] [18]. El pH desempeña un papel
fundamental en el mantenimiento del entorno químico celular en un estado de
equilibrio. De hecho, el pH celular influye directamente en el intercambio de
sustancias y energía tanto dentro como fuera de las células, y afecta al
equilibrio dinámico de las interacciones moleculares. En teoría, cualquier
alteración del equilibrio ácido-base intracelular influye significativamente en
diversos procesos biológicos, entre ellos la modificación epigenética, la
transcripción génica, la estabilidad de la conformación de las
biomacromoléculas y el metabolismo de los nutrientes.
Varios factores, como el sistema de transporte iónico y las
concentraciones iónicas intracelulares, influyen en el nivel de pH. En
particular, dentro del aparato de Golgi
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distribución de los electrones, lo que facilita la creación de entornos más
ácidos o más alcalinos al modificar la polaridad del entorno químico
intracelular o mediante reacciones químicas. Para evitar la acidosis
celular, el H+producido por la glucólisis debe liberarse al entorno
extracelular. El aumento de [H+] provoca la acidificación del entorno
extracelular, lo que propicia las condiciones para la invasión y la
metástasis de las células cancerosas. En los tejidos tumorales suele
encontrarse un microambiente altamente ácido, normalmente en zonas con
falta de oxígeno. El nivel de pH del microambiente celular puede servir
como valor de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de tumores
malignos. Tal y como demostraron por primera vez en 2019 Rohani et al.
del MIT [30], la acidez puede desencadenar el empalme variable de la
isoforma de invasión de Mena (MenaINV) y el clúster de diferenciación
44 (CD44), lo que revela que la acidosis tumoral favorece la expresión de
moléculas relacionadas con la invasión celular y la metástasis. La
reprogramación en respuesta a las reacciones intracelulares, con una
disminución del pH extracelular, permite a las células cancerosas
sobrevivir y proliferar en entornos con pH bajo. Un entorno ácido también
favorece que las células tumorales produzcan proteínas que las hacen más
agresivas. Tal y como informaron « » en la ref. [31], los cambios en la
concentración de iones de potasio pueden influir en el efecto terapéutico
de la inmunoterapia. La actividad de las enzimas anaeróbicas se potencia
en el interior de las células tumorales, lo que conduce a la acumulación de
metabolitos intermedios y a un aumento de la presión osmótica
intracelular, lo que provoca una serie de cambios fisiológicos que dan
lugar a la muerte celular.
en la membrana celular y, por consiguiente, en la concentración de iones y
los niveles de pH tanto en el interior como en el exterior de las células.
Estos cambios alteran la transducción de señales intracelulares, la
expresión génica, las reacciones enzimáticas y otros procesos
bioquímicos, lo que, en última instancia, afecta a funciones celulares
como la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis [33].
4.2. Electrolitos
Un desequilibrio en los electrolitos puede alterar la homeostasis del
campo químico intracelular, lo que da lugar a trastornos del metabolismo
celular, alteraciones en el potencial de la membrana celular y cambios en el
volumen celular. Además, la síntesis y el metabolismo de las proteínas
pueden verse alterados, lo que podría acelerar la apoptosis o la muerte
celular [34].
La diferencia en las concentraciones de cationes entre los entornos
intracelular y extracelular es un factor fundamental para mantener el
potencial de la membrana celular [35]. El principal catión intracelular es el
ion potasio [36], y tanto la deficiencia como el exceso de iones de potasio
pueden afectar significativamente a la función celular [37,38]. Las
alteraciones en los iones de calcio pueden afectar al potencial eléctrico a
ambos lados de la membrana celular, alterar la homeostasis del campo
químico y perjudicar las funciones de conducción nerviosa y muscular [39].
Los iones de magnesio, que se almacenan en las mitocondrias, son
cofactores esenciales en el metabolismo de los hidratos de carbono y las
grasas. Cuando se altera el nivel de magnesio, se interrumpe el proceso de
generación de energía, especialmente la síntesis de trifosfato de adenosina.
Las deficiencias energéticas celulares resultantes pueden derivar en una
disfunción celular o incluso en la muerte celular [40]. Además, la
liberación de iones de calcio intracelulares depende de la ayuda de los
iones de magnesio. Una concentración insuficiente de iones de magnesio
puede impedir la salida de calcio, lo que podría causar daño celular o, en
última instancia, la muerte celular debido a una estimulación excesiva
[41].
4. Influencia y regulación del campo químico sobre la función
celular y el metabolismo
Las células tumorales presentan diferencias significativas en su
metabolismo en comparación con las células normales. De hecho, las
células tumorales adoptan un mecanismo metabólico diferente para
satisfacer sus elevadas necesidades metabólicas sintéticas. Si se pudiera
intervenir artificialmente en el entorno químico necesario para el
metabolismo sintético, esto podría constituir una estrategia novedosa para
el tratamiento del cáncer. Según la ref. [32], el metabolismo celular es un
factor clave para mantener la vitalidad y la función de las células
cancerosas y las células inmunitarias. El propio metabolismo tumoral
puede limitar la vigilancia de los puntos de control inmunitarios sobre las
células tumorales, garantizando así el escape inmunitario y la
supervivencia del cáncer. Por lo tanto, es fundamental comprender las
necesidades metabólicas y sus efectos sobre las condiciones químicas
intracelulares, incluida la respuesta inmunitaria al cáncer. Esto puede
regular de forma selectiva la función de las células inmunitarias y tratar el
cáncer. Las perspectivas futuras deberían centrarse en la regulación
selectiva del entorno químico intracelular para lograr un diagnóstico
preciso y el tratamiento de la enfermedad.
4.3. Potencial del hidrógeno
Las alteraciones en el pH del campo químico celular afectan al estado de
ionización de las sustancias y a la estructura de las proteínas, lo que a su vez
influye en los procesos bioquímicos que tienen lugar en el interior de las
células. Por ejemplo, el transportador equilibrativo de nucleósidos 3 (ENT3),
responsable del transporte de nucleósidos hidrófilos a través de las
membranas celulares, actúa como un transportador lisosomal dependiente del
ácido, esencial para la síntesis de nucleótidos y la transducción de señales
purinérgicas. Un estudio realizado por Rahman et al. [42] reveló que la
actividad de transporte del ENT3 dependía en gran medida del pH,
alcanzando su máxima actividad a un pH de 5,5. Los desequilibrios en las
condiciones ácido-básicas pueden provocar la desactivación de procesos
celulares críticos. El estado de ionización de Asp-219 y Glu-447 determina el
estado de activación dependiente del pH del transportador ENT3. En
consecuencia, los cambios en el pH del entorno químico pueden inactivar o
incluso desactivar la estructura del transportador ENT3 y, por ende, sus
funciones moleculares. Estudios previos han destacado la importancia de los
cambios de pH en la enfermedad de Alzheimer. Cuando el pHi es bajo, el
péptido beta-amiloide (Ab) está presente en los endosomas neuronales. Si
los valores de pH descienden hasta el mismo nivel que el de los endosomas,
la velocidad de ensamblaje del Ab en oligómeros de Ab (AbO) se acelera 8
000 veces, lo que da lugar a la formación de fibrillas amiloides [43].
4.1. Polaridad del entorno químico intracelular
Las alteraciones en la polaridad del entorno químico intracelular tienen
un profundo impacto en diversos procesos bioquímicos celulares, como el
metabolismo de las sustancias, la conversión de energía y la transducción
de señales. Estos cambios influyen en la distribución de las cargas, el
campo electromagnético y las características espectrales de las sustancias
en el ámbito químico, lo que a su vez afecta a la transmisión de diversas
señales físicas dentro de las células. Estas señales físicas, a su vez,
desempeñan un papel crucial en la comunicación entre células, la
transducción de señales intracelulares, la regulación de la expresión génica
y otros procesos celulares esenciales. Además, las variaciones en la
polaridad del entorno pueden inducir cambios conformacionales en los
componentes del campo químico, afectando así a las actividades y
funciones de diversas biomoléculas dentro de las células.
Los cambios en la polaridad ambiental dentro de las células pueden
alterar el equilibrio del campo químico. Un aumento de la polaridad
ambiental da lugar a una mayor diferencia de potencial a través de la
membrana celular, lo que influye en la apertura y el cierre de los canales
iónicos
4.4. Presión osmótica
La presión osmótica del líquido intracelular y extracelular suele estar
equilibrada, lo cual es esencial para preservar la morfología y la función
normales de las células. Sin embargo, cualquier alteración de este
equilibrio provoca un cambio en el potencial químico. Básicamente, este
cambio refleja la alteración de la presión osmótica dentro y fuera de las
células, lo que interfiere en el movimiento de los electrolitos y provoca un
desequilibrio homeostático en el campo químico de la célula. Este cambio
en la osmolaridad intracelular afecta significativamente a
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la actividad de las proteínas celulares. Por ejemplo, se ha demostrado que
una solución hipertónica intracelular puede acelerar la inactivación de la
acuaporina Kv 1.4 K+expresada en ovocitos de Xenopus. Además , la
osmolaridad intracelular tiene un profundo efecto inhibidor sobre la
corriente intracelular asociada a la recuperación de la actividad proteica
[44]. Otro estudio ha demostrado que el aumento de la concentración
intracelular de Na+y de la presión osmótica puede potenciar la actividad de
la E3 de la familia HECT (homóloga al extremo carboxilo de E6AP),
expresada en las células precursoras neurales 4-2 (Nedd4-2)/Nedd4L,
cuya expresión se reduce durante el desarrollo, lo que subraya el papel
fundamental de la actividad de la ligasa de ubiquitinación E3 en las
funciones celulares [45].
Las células de los mamíferos mantienen su volumen regulando
cuidadosamente la osmolaridad intracelular, un proceso crucial para el
desarrollo embrionario temprano. Estudios previos han demostrado que
los embriones de ratón en la fase preimplantaria temprana dependen de la
acumulación de glicina intracelular para establecer el equilibrio osmótico
y regular el volumen celular. Durante la maduración meiótica inducida por
la ovulación, el transportador de glicina 1 (GLYT1) facilita la
acumulación de glicina en los embriones de ratón y, posiblemente, también
en los embriones humanos [46,47]. Además, durante la gastrulación, la
presión osmótica del líquido intersticial puede influir en la diferenciación
de las células progenitoras en diversos tipos celulares mediante la
regulación de la tensión superficial celular. Estos efectos reguladores
contribuyen a mantener la homeostasis del campo químico tanto dentro
como fuera de las células.
Los electrolitos desempeñan un papel crucial en el mantenimiento del
equilibrio químico tanto dentro como fuera de las células del organismo.
La gravedad de ciertas enfermedades puede atribuirse principalmente al
grado de desequilibrio electrolítico intracelular asociado [51]. Las
irregularidades electrolíticas intracelulares también pueden servir como
indicadores de las fases tempranas u ocultas de ciertas enfermedades.
El pH intracelular constituye un parámetro fundamental para
caracterizar la homeostasis del campo químico celular. La regulación
precisa del pH intracelular puede ofrecer un enfoque eficaz para tratar
enfermedades específicas. Cabe destacar que el pH intracelular de las
células cancerosas difiere del de las células normales. En los tejidos no
cancerosos, el pHi y el pHe suelen situarse en 7,2 y 7,5, respectivamente.
Sin embargo, en los tejidos cancerosos, el pHi se eleva hasta 7,5, y el pHe
oscila entre 6,4 y 7,1 [52,53]. El microambiente ácido del tejido canceroso
y de los compartimentos intracelulares se ha convertido en un punto
central para las estrategias de diagnóstico por imagen y de tratamiento
[54]. De hecho, el pH del microambiente celular reviste una gran
importancia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Los desequilibrios
ácido-básicos intracelulares son un factor común en el cáncer de mama. El
intercambiador de Na+/H+ 1 (NHE1) destaca como una proteína clave
reguladora del pH que potencia la salida de protones de las células cancerosas
de mama [55]. El aumento de la actividad del NHE1 da lugar a una
alcalinización intracelular y a una acidificación extracelular, lo que
favorece la progresión del cáncer [56]. Para prevenir la acidosis, el cáncer
debe expulsar al espacio extracelular el exceso de iones de hidrógeno
producidos por la glucólisis. La acidificación del entorno extracelular crea
condiciones propicias para la invasión y la metástasis de las células
cancerosas. Por el contrario, la regulación del pHi de las células
cancerosas puede inhibir el avance de los fenotipos celulares metastásicos
y reducir la resistencia a múltiples fármacos quimioterapéuticos.
5. Células sensibles a los cambios en el campo químico celular
Las células sensibles a los cambios en el campo químico celular
probablemente presentan una proliferación metabólica activa, como las
células germinales, las células madre, las células embrionarias, las células
hepáticas, las células epiteliales y las células tumorales. Por lo tanto, el
estudio de procesos biológicos como el desarrollo embrionario, el
crecimiento de tumores malignos y la regeneración tisular debe tener en
cuenta los factores que influyen y regulan el campo químico celular. Por
ejemplo, los cambios en el metabolismo de los aminoácidos son indicadores
clínicos de la progresión de la enfermedad y pueden servir como
estrategias terapéuticas para tratar diversas afecciones. Tal y como se recoge
en la ref. [48], el metabolismo de los aminoácidos puede estar
estrechamente relacionado con el estado de equilibrio del campo químico
celular. Además, mediante la regulación del sistema endocrino
neurohumoral, el entorno químico del líquido extracelular se mantiene en
un estado estable, y el campo químico intracelular se regula y mantiene a
través de la transducción de señales de los receptores de la membrana
celular, la activación de los canales iónicos y el intercambio de sustancias
intracelulares y extracelulares.
7. Conclusiones y perspectivas
Este artículo presenta un concepto novedoso para aplicar el campo
químico celular en la investigación básica y clínica, incluyendo el
desarrollo de fármacos y la medicina de precisión.
La mayoría de las enfermedades tienen su origen en cambios regionales
en determinados órganos, a menudo provocados por anomalías en el
metabolismo celular. Por lo tanto, examinar los cambios en la función y la
estructura celular desde la perspectiva de los desequilibrios en la homeostasis
del campo químico intracelular puede abrir nuevas vías tanto para la
investigación básica como para la clínica. El primer signo identificable de
anomalías metabólicas intracelulares suele ser la alteración de la homeostasis
del campo químico intracelular. Dicha alteración tiende a exacerbar la
desregulación metabólica celular, creando un círculo vicioso. Los
desencadenantes iniciales del desequilibrio en la homeostasis del campo
químico celular —como los desequilibrios regionales de la homeostasis
extracelular, la hipoxia celular y las alteraciones en el metabolismo
energético— son consecuencia de la alteración de la microcirculación en los
órganos. En las fases ocultas o tempranas de las enfermedades regionales
relacionadas con los órganos, es posible lograr un diagnóstico precoz y una
intervención temprana mediante la monitorización de las alteraciones en el
entorno químico celular. Esto implica el establecimiento y la puesta en
marcha de un sistema de alerta temprana de enfermedades para restablecer
rápidamente el equilibrio químico intracelular.
Explorar los principios que rigen los cambios en el campo químico celular
y comprender los mecanismos de su equilibrio revisten una profunda
importancia biológica y tienen aplicaciones prácticas. Con el rápido
desarrollo de la informática y la tecnología, así como de la bioingeniería,
podemos emplear la teoría y la tecnología del campo químico celular para
avanzar en la investigación sobre la vida, la salud y la enfermedad humanas.
En la actualidad, la detección del campo químico celular se basa
principalmente en técnicas como las sondas fluorescentes o los nanosensores,
pero estos métodos presentan ciertas limitaciones. Por ejemplo, las sondas
fluorescentes pueden alterar el entorno intracelular o sufrir degradación
metabólica, mientras que los nanosensores pueden inducir citotoxicidad o una
respuesta inmunitaria
6. Aplicaciones del campo químico en el diagnóstico y el tratamiento
de enfermedades
Los cambios en la polaridad del entorno intracelular pueden servir
como un fenotipo detectable de la homeostasis del campo químico para
reflejar el estado funcional de las células y los cambios patológicos. Por
ejemplo, se pueden diseñar nanopartículas para que se unan a ligandos
específicos, aprovechando los cambios en la polaridad del entorno
intracelular para mejorar la captación celular. Esta estrategia puede
mejorar la selectividad, la estabilidad y la biodisponibilidad de los
fármacos antiinfecciosos. Mediante el uso de un entorno de campo
químico a medida, es posible lograr una liberación controlada del
fármaco, combatir eficazmente los patógenos intracelulares, mejorar los
resultados terapéuticos y reducir los efectos secundarios [6]. Por ejemplo,
algunos nanotransportadores pueden degradarse o disociarse en entornos
intracelulares ácidos o reductores, facilitando así la liberación de fármacos
y mejorando el tratamiento de determinadas enfermedades [49,50]. Con
los rápidos avances en nanotecnología y bioingeniería, seguirán surgiendo
nuevos enfoques diagnósticos y terapéuticos basados en las condiciones
del campo químico intracelular.
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B. Cong, L. Li, Q. Wang y otros.
reacciones. En consecuencia, existe una necesidad urgente de crear
tecnologías de detección del campo químico unicelular más innovadoras,
inteligentes, sensibles y de alta resolución. Estas innovaciones son
esenciales para permitir el seguimiento en tiempo real, dinámico y
cuantitativo de diversas sustancias químicas dentro de las células. Además,
estas tecnologías pueden integrarse con modelos de información digital,
utilizando métodos de aprendizaje automático o aprendizaje profundo para
el análisis y la predicción de los datos del campo químico celular. La
mejora de la inteligencia, la sensibilidad, la resolución y otros aspectos
optimizará los métodos de detección existentes, revelando la compleja
relación entre el campo químico celular y la función y estructura de la
célula, y permitirá estimar la aparición y la progresión de las
enfermedades.
Una aplicación prometedora del campo de la química celular es el
desarrollo de compuestos moleculares polares que puedan introducirse de
forma selectiva en las células para regular la homeostasis química
intracelular. Tomando como ejemplo los tumores, la activación anómala de
las proteínas tirosina- quinasas (PTK) provocada por diversos factores puede
alterar el funcionamiento celular , lo que conduce a un crecimiento anómalo y
a la carcinogénesis, mientras que la inhibición de la función anómala de las
PTK puede frenar el crecimiento tumoral. En la actualidad, los inhibidores de
las tirosina-quinasas (TKI), inhibidores específicos de las PTK , se han
utilizado para la terapia dirigida de tumores malignos. Sin embargo, la
resistencia a los fármacos limita en gran medida la eficacia de los TKI. Los
mecanismos subyacentes al fracaso de los TKI en el tratamiento del cáncer se
han resumido en una revisión publicada en *Signal Transduction and
Targeted Therapy* en 2023 [57]. Los autores consideran que esto podría
deberse al desequilibrio de la homeostasis del campo químico en las células
cancerosas diana tras un tratamiento prolongado y al debilitamiento de la
unión química entre los TKI y las dianas. Si el tratamiento se basa en la teoría
de la homeostasis del campo químico y se centra en la regulación del
equilibrio químico intracelular en lugar de en una simple proteína, podría
revertir la resistencia a los TKI.
En la actualidad, la aplicación del campo químico celular se limita
principalmente a modelos in vitro o en animales, lo que solo ofrece
simulaciones parcia es de los complejos estados fisiológicos y patológicos del
cuerpo humano. Por lo tanto, es imprescindible ampliar el alcance del campo
químico celular para evaluar de forma exhaustiva el estado funcional humano
y el riesgo de enfermedad. Esto puede lograrse combinando el campo
químico celular con la tecnología de detección unicelular y los avances en
bioingeniería humana. Mediante el uso de modelos tridimensionales de
organoides humanos, la bioimpresión y las tecnologías microfluídicas, es
posible visualizar y cuantificar los campos químicos celulares dentro de los
órganos o tejidos humanos. Esto permite una evaluación exhaustiva y precisa
de la salud humana, lo que facilita los diagnósticos personalizados y los
métodos de tratamiento alternativos.
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Agradecimientos
Agradecemos sinceramente al profesor Chi Chiu Wang (Universidad
China de Hong Kong, China), a la señorita Tsz Ching Yeung (Universidad
China de Hong Kong, China) y a la señorita Wui Tin Justto Li (Facultad de
Medicina de la Universidad de Tasmania, Australia) por la revisión
lingüística que ha optimizado significativamente nuestro manuscrito.
Este trabajo ha contado con el apoyo del Programa Principal (82293651) y
del Programa Clave (82130055) de la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China, del Fondo de Innovación para las Ciencias Médicas de la
Academia China de Ciencias Médicas (2019-I2M-5-055) y de los programas
de «Pioneros» y «Gansos Líderes» de Zhejiang (2023C03004).
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