1. Клетки нервной системы: строение и функции
НЕРВНАЯ СИСТЕМА— целостная морфологическая и функциональная совокупность
различных взаимосвязанных нервных структур, которая совместно с эндокринной
системой обеспечивает взаимосвязанную регуляцию деятельности всех систем организма
и реакцию на изменение условий внутренней и внешней среды. Нервная система
действует как интегративная система, связывая в одно целое чувствительность,
двигательную активность и работу других регуляторных систем (эндокринной и
иммунной).
Основные функции нервной системы:
1. получение, хранение и переработка информации из внешней и внутренней среды
2. регуляция и координация деятельности всех органов и органных систем
Типы клеток:
•
•
•
нейроны – структурно-функциональная единица нервной системы. Отвечает за
генерацию, передачу и интеграцию импульсов
глиальные клетки – составляют микроокружение для нейронов, обеспечивая
условия для генерации и передачи нервных импульсов, а также осуществляя часть
метаболических процессов самого нейрона: обеспечивают питание и
функционирование, поддерживают постоянство среды, образуют барьер
клетки кровеносных сосудов – доставка питательных веществ
2. Различные классификации нейронов, кровоснабжение нейронов
Нейрон - структурно-функциональная единица нервной системы.
Сома, или тело, диаметр сомы достигает
100 мкм и более, у самых мелких – около
5 мкм.
Дендриты – цитоплазматические
выросты, увеличивающие
пространственную локализацию нейрона.
На них расположены синапсы с другими
нейронами. Некоторые нейроны имеют
на дендритах специализированные
выросты – шипики, являющиеся
специализированной постсинаптической
частью синапсов.
Аксон – удлиненный вырост, структурно и
функционально приспособленный для
передачи информации от клетки к клетке.
У позвоночных животных он может иметь
миелиновую оболочку. Аксональный холмик – начальный участок аксона, имеющий на
мембране высокую плотность ионных каналов.
Аксональные расширения – пресинаптические терминали.
Типы синаптических соединений:
Аксодендритические — синапсы между
аксоном одного нейрона и дендритами
другого нейрона.
Аксо-шипиковый синапс. Большинство
возбуждающих синапсов локализуется в
выростах дендритов, содержащих большое
количество актина и называемых шипиками.
При многих типах умственной отсталости у
детей, в том числе при трисомиях, таких как
синдром Дауна или трисомия хромосомы 13,
отмечена аномальная морфология шипиков,
уменьшение их плотности и всего дендритного
поля.
Аксо-аксональные — синапсы между аксонами разных нейронов.
Аксосоматические — синапсы между терминалями аксона одного нейрона и телом
другого нейрона.
Дендродендритические — синапсы между дендритами нейронов.
Классификация нейронов:
1. Функциональная: тормозные, возбуждающие
2. Иммуноцитохимическая: глутаматергические, ГАМК-ергические, др.
3. Морфологическая: униполярные, биполярные, мултиполярные;
пирамидные клетки, гранулярные клетки, корзинчатые клетки
4. Информационная: афференты (от периферии к мозгу), интернейроны, эфференты (от
мозга к периферии)
3. Миелин и миелиновая оболочка нервных клеток
Миелин – это электроизолирующая оболочка, покрывающая аксоны многих нейронов.
Миелиновую оболочку образуют глиальные клетки: в периферической нервной системе —
Шванновские клетки, в центральной нервной системе — олигодендроциты.
Миелиновая оболочка формируется из плоского выроста тела глиальной клетки,
многократно оборачивающего аксон подобно изоляционной ленте. Цитоплазма в выросте
практически отсутствует, в результате чего миелиновая оболочка представляет собой, по
сути, множество слоёв клеточной мембраны.
Скорость передачи импульса миелиновыми волокнами больше, чем безмиелиновыми.
Тонкие волокна, бедные миелином, и безмиелиновые волокна проводят нервный
импульс со скоростью 1-2 м/с, тогда как толстые миелиновые - со скоростью 5-120 м/с.
Разрушение миелиновой оболочки нарушает проводимость нервных импульсов и работу
нервной системы и организма, вплоть до паралича.
В безмиелиновом волокне волна деполяризации мембраны идет по всей аксолемме, не
прерываясь, а в миелиновом возникает только в области перехвата. Таким образом, для
миелиновых волокон характерно сальтаторное проведение возбуждения, т.е. прыжками.
Между перехватами идет электрический ток, скорость которого выше, чем прохождение
волны деполяризации по аксолемме.
Заболевания, вызванные демиелинизацией: рассеянный склероз
4. Глиальные клетки: классификация и функции
Типы глиальных клеток в ЦНС:
1. Микроглия, происходит из мезодермы –зародышевой соединительной ткани (это
«специализированные» макрофаги).
2. Макроглия, происходит из нейроэктодермы:
2.1 Эпиндемоциты – выстилают полости внутри мозга;
2.2 Астроциты – выполняют преимущественно трофическую функцию
•
Плазматические (в сером веществе)
•
Волокнистые (в белом веществе);
2.3 Олигодендроциты – формируют миелин (электрическая изоляция);
2.4 Радиальная глия – играет роль «рельс» при миграции нейронов в развивающемся
мозге
Астроциты
Астроциты образуют опорный аппарат ЦНС. Отростки астроцитов оканчиваются на
сосудах, нейронах, базальной мембране, которая отделяет мозговую ткань от мягкой
мозговой оболочки. Во всех случаях отростки расширяются на конце и расплющиваются на
поверхности капилляра или нейрона, укрывая значительную ее часть и образовывая так
называемую астроцитарную ножку. Ножки астроцитов контактируют между собой и
формируют почти полную обертку вокруг капилляра или нейрона (остаются свободными
лишь синаптичние контакты).
Функции:
1.
2.
3.
4.
Гомеостатическая (поддержание ионного и химического состава среды)
Метаболическая (синтез и разложение веществ)
Сигнальная (передача сигнала)
Трофическая (влияние на рост и развитие нейронов)
Олигодендроциты (есть только в ЦНС)
Олигодендроциты отличаются небольшими размерами, наличием коротких, очень тонких
отростков. Тела их имеют многоугольную или овальную форму.
Функции:
1. Трофическая
2. Изолирующая (образуют миелиновую оболочку)
3. Участие в водно-солевом обмене, процессах дегенерации и регенерации нервных
волокон
В сером веществе мозга олигодендроциты находятся в
непосредственном контакте с перикарионами и
отростками нейронов. В белом веществе
олигодендроциты расположены рядами между
нервными волокнами. При помощи тонких
неветвящихся отростков олигодендроциты
контактируют с аксонами и, продвигаясь
относительно аксона уплощёнными концами отростков,
окружают его.
Эпендимоциты
Эпендимоциты — эпителиоподобные клетки нейроглии, выстилающие все желудочки
мозга и центральный канал спинного мозга. Выполняют в ЦНС опорную,
разграничительную и секреторную функции. Тела эпендимоцитов вытянуты, на свободном
конце — реснички, биение которых способствует циркуляции жидкости.
Микроглия
Микроглия — специализированный класс глиальных клеток ЦНС, которые являются
фагоцитами, уничтожающими инфекционные агенты и разрушающими нервные клетки.
Микроглия распознает различные агенты в своем окружении при помощи
специализированных мембранных рецепторов. Также подавляет патогены при помощи
выделения цитотоксических веществ, но может и повреждать нейроны при выделении
избытка этих веществ.
5. Механизмы аксонного транспорта
от тела нейрона на периферию (к
аксональным окончаниям)
от аксонов к телу нейрона
Цитоскелет нейрона состоит из фибрилл разного диаметра:
Микротрубочки (20-30 нм) — состоят из тубулина и тянутся от нейрона по аксону, вплоть
до нервных окончаний.
Нейрофиламенты (10 нм) — вместе с микротрубочками обеспечивают внутриклеточный
транспорт веществ.
Микрофиламенты (5 нм) — состоят из белков актина и миозина, особенно выражены в
растущих нервных отростках и в нейроглии.
Функции сократительных белков нейрона:
1. Обеспечивают динамичность и механическую подвижность нейрона;
2. Переносят различные соединения и органеллы между разными областями нейрона;
3. Поддерживают и модулируют пространственное положение частей нейрона.
Микротрубочки
Микротрубочки (нейротубулы) представляют собой образования цилиндрической формы,
диаметр которых достигает 24 нм, а наибольшая длина соизмерима с длиной отростков
нейронов. Основной белок – нейротубулин.
Нейротубулин является димером, в его состав входят 2 субъединицы — а-тубулин и βтубулин. Молекулярная масса мономеров (субъединиц) тубулина составляет
соответственно 53 и 57 кД.
Нейрофиламенты и микрофиламенты
Образуются из спирально скрученных
нитевидных образований, диаметр их
колеблется в пределах 5-12 нм.
Нейрофиламенты содержат сравнительно
много актомиозинподобных белков,
особенно актина в F-форме. Образование
актиновых нитей в нейрофиламентах
состоит в полимеризации молекул
глобулярного G-актина с Мг 46 кД,
протекает за счет энергии гидролиза АТФ
до АДФ.
Структура конуса роста
Радиальная глия секретирует
сигналы → молекула сигнала
связывается с рецептором → либо
образуется нить актина, либо нет
От этих сигналов конус роста
отворачивается
Кинезин – молекулярный мотор
Кинезины — суперсемейство тубулин-зависимых АТФаз.
Это димер, состоит из тяжёлой и лёгкой цепи. Тяжёлая цепь образует
глобулярную «головку» (двигательный домен) и соединена с помощью
короткого шарнирного участка со «стеблем». «Стебли» двух тяжёлых цепей
спирально закручены друг относительно друга и заканчиваются «хвостами»,
которые состоят из лёгких цепей.
Глобулярная «головка» всех кинезинов имеет два центра связывания — один
для тубулина микротрубочки, а второй для АТФ. Связывание и гидролиз АТФ
(так же, как и высвобождение АДФ) приводит к изменениям конформации
сайта связывания тубулина и положения шарнирных участков по отношению
к «головкам», что приводит к передвижению кинезина вдоль микротрубочки.
Кинезин транспортирует «груз» от центра к периферии
Один шаг димерного комплекса
кинезина приводит к его смещению
вдоль микротрубочки на 8 нм. Длина
шага соответствует размеру двух
мономерных глобул (a-тубулин и bтубулин).
Одна молекула кинезина обычно
совершает не менее 100 шагов, прежде
чем она отделяется от микротрубочки.
Кинезин за одну секунду делает
приблизительно 100 шагов,
перемещаясь за это время на
расстояние 800 нм.
Работая в качестве индивидуального молекулярного извозчика, кинезин может совершать
перемещения на очень большие расстояния (до 1 мм). КПД около 60%.
Динеин
Динеины — суперсемейство тубулин-зависимых АТФаз. Движутся по микротрубочкам от
плюс-концов к минус-концам.
Имеет М=1.5 МДа, состоит из 12 полипептидных цепочек. Две одинаковые тяжёлые цепи
(массой по 520 кДа) обеспечивают АТФ-азную активность и включают моторный домен.
Они же ответственны за движение вдоль микротрубочек. Две средних цепи массой по 74
кДа — своеобразные зацепки — они прицепляют груз к белку. В состав динеина входят
также четыре средних цепи (53-59 кДа) и несколько лёгких, значение которых до сих пор
не выяснено.
Функциональная роль аксонного транспорта
1. Антеградный и ретроградный транспорт белков и других веществ необходимы для
поддержания структуры и функции аксона и его пресинаптических окончаний, а также
для таких процессов, как аксонный рост и образование синаптических контактов.
2. Аксонный транспорт участвует в трофическом влиянии нейрона на иннервируемую
клетку, так как часть транспортируемых веществ выделяется в синаптическую щель и
действует на рецепторы постсинаптической мембраны и близлежащих участков мембраны иннервируемой клетки. Эти вещества участвуют в регуляции обмена веществ, процессов размножения и дифференцировки иннервируемых клеток, формируя их функциональную специфику.
3. Роль аксонного транспорта особенно ярко выявляется при повреждении нерва. Если
нервное волокно на каком-либо участке прервано, его периферический отрезок, лишенный контакта с телом нейрона, подвергается разрушению, которое называется валлеровской дегенерацией. В течение 2-3 сут наступает распад нейрофибрилл, митохондрий,
миелина и синаптических окончаний. Надо отметить, что распаду подвергается участок
волокна, снабжение которого кислородом и питательными веществами с кровотоком не
прекращается. Считают, что решающим механизмом дегенерации является прекращение
аксонного транспорта веществ от тела клетки до синаптических окончаний.
4. Аксонный транспорт играет важную роль и при регенерации нервных волокон.
6. Потенциал покоя. Опыт Ходжкина
Потенциал покоя (ПП) – относительно стабильная разность между величинами
электрических потенциалов внутри и вне клетки в покое. Его величина обычно варьирует в
пределах -70-90 мВ.
Потенциал покоя обусловлен тем, что плазматическая мембрана проницаема для ионов
К+ и на ней создается потенциал, описываемый уравнением Нернста.
Зависимость потенциала на мембране гигантского аксона кальмара от внеклеточной
концентрации ионов К+:
Однако калиевые потенциалы отличаются от
измеряемых потенциалов покоя → калиевая теория
ПП не полностью объясняет наблюдаемые факты.
Опыт Ходжкина: перфузия (замена «внутренностей») аксона кальмара с заменой на
раствор, сходный по ионному составу. ПП – аналогичен естественному, но «плюсеет» со
временем.
Потенциал будет плюсеть, т.к. в перфузированном аксоне нет митохондрий → нет АТФ →
Na/K-АТФаза не работает → ионы калия не закачиваются внутрь. Если добавить АТФ, то
потенциал покоя восстановится.
/За счет работы Nа/К-насоса поддерживается неравновесное распределение ионов Na+ и
К+ между клеткой и окружающей средой. Поскольку расщепление одной молекулы АТФ
обеспечивает перенос трех ионов Na+ (из клетки) и двух ионов К+ (в клетку), этот транспорт
электрогенен, т. е. цитоплазма клетки заряжена отрицательно по отношению к
внеклеточному пространству.
Основная причина возникновения на мембране электрического потенциала –
существование специфических ионных каналов. Транспорт ионов через каналы
происходит по градиенту концентрации или под действием мембранного потенциала. В
невозбужденной клетке часть К+-каналов находится в открытом состоянии и ионы К+
постоянно диффундируют из нейрона в окружающую среду (по градиенту концентрации).
Покидая клетку, ионы К+ уносят положительный заряд, что создает потенциал покоя,
равный примерно – 70 мВ. Каналы, проницаемые для Na+ и Clˉ, преимущественно
закрыты. Ионы фосфата и органические анионы, например, белки, практически не могут
проходить через мембраны. С помощью уравнения Нернста можно показать, что
мембранный потенциал нервной клетки в первую очередь определяется ионами К+,
которые вносят основной вклад в проводимость мембраны. /
7. Потенциал действия. Трансмембранные токи при возбуждении
Потенциал действия (ПД) – волна возбуждения, перемещающаяся по мембране живой
клетки в виде кратковременного изменения мембранного потенциала на небольшом
участке возбудимой клетки, в результате которого наружная поверхность этого участка
становится отрицательно заряженной по отношению к внутренней поверхности
мембраны, в то время как в покое она заряжена положительно.
ПД возникает только на достаточное по силе возбуждение!
Возбудимость – это способность клеток к быстрому ответу на раздражение,
проявляющемуся через совокупность физических, физико-химических процессов и
функциональных изменений. Обязательным признаком возбуждения является изменение
электрического состояния клеточной мембраны.
Опыт Ходжкина и Хаксли:
При малых воздействиях потенциал не возникает. При любых других, превышающих
пороговое значение – будет возникать потенциал одной и той же величины.
Критический уровень деполяризации - пороговый уровень деполяризации плазмалеммы
возбудимой клетки. Уровень деполяризации, при достижении которого возникает
потенциал действия.
Ионные токи при возбуждении
При попадании Na+ в клетку через
натриевые каналы потенциал
выравнивается. После открываются
калиевые каналы → калий выходит
наружу → потенциал будет
возвращаться к исходным -70мВ.
Распространение ПД: если ПД возник хотя бы в одной точке мембраны нейрона – он
распространится по всей мембране. Причина: деполяризация в точке появления ПД
играет роль запускающего стимула по отношению к соседним точкам.
8. Распространение потенциала действия по миелинизированным и
немиелинизированным волокнам
Рефрактерность – период времени после возникновения на возбудимой мембране ПД, в
ходе которого возбудимость мембраны снижается, а затем постепенно восстанавливается
до исходного уровня.
Абсолютный рефрактерный период — интервал,
в течение которого возбудимая ткань не
способна генерировать повторный ПД, каким бы
сильным ни был инициирующий стимул.
Относительный рефрактерный период —
интервал, в течение которого возбудимая ткань
постепенно восстанавливает способность
формировать ПД. В ходе относительного
рефрактерного периода стимул, более сильный,
чем тот, который вызвал первый ПД, может
привести к формированию повторного ПД.
Распространение ПД по немиелинизированным волокнам
По немиелинизированному волокну потенциал действия распространяется непрерывно.
Проведение нервного импульса начинается с распространением электрического поля.
Возникший потенциал действия за счет электрического поля способен
деполяризовать мембрану соседнего участка до критического уровня, в результате чего на
соседнем участке генерируются новые потенциалы. Сам потенциал действия не
перемещается, он исчезает там же, где возник. Главную роль в возникновении нового
потенциала действия играет предыдущий.
Потенциал действия распространяется по аксону в одном направлении (от тела нейрона к
нервным окончаниям), хотя деполяризация мембраны происходит по обе стороны от
участка, где в данный момент возник потенциал. Одностороннее проведение потенциала
действия обеспечивается свойствами натриевых каналов — после открытия они на
некоторое время инактивируются и не могут открыться ни при каких значениях
мембранного потенциала (свойство рефрактерности). Поэтому на ближнем к телу клетки
участке, где до этого уже «прошёл» потенциал действия, он не возникает.
Распространение ПД по миелинизированным волокнам
По миелинизированному волокну потенциал
действия распространяется скачкообразно
(сальтаторное проведение). Для
миелинизированных волокон характерна
концентрация потенциал-зависимых ионных
каналов только в областях перехватов Ранвье.
В области миелиновых муфт
потенциалзависимых каналов почти нет.
Потенциал действия, возникший в одном
перехвате Ранвье, за счет электрического поля
деполяризует мембрану соседних перехватов до
критического уровня, что приводит к
возникновению в них новых потенциалов
действия, то есть возбуждение переходит скачкообразно, от одного перехвата к другому.
«Скачкообразное распространение» увеличивает скорость распространения потенциала
действия по миелинизированным волокнам по сравнению с немиелинизированными.
Кроме того, миелинизированные волокна толще, а электрическое сопротивление более
толстых волокон меньше, что тоже увеличивает скорость проведения импульса по
миелинизированным волокнам. Другим преимуществом сальтаторного проведения
является его экономичность в энергетическом плане, так как возбуждаются только
перехваты Ранвье, площадь которых меньше 1 % мембраны, и, следовательно,
необходимо значительно меньше энергии для восстановления трансмембранных
градиентов Na+ и K+, расходующихся в результате возникновения потенциал действия, что
может иметь значение при высокой частоте разрядов, идущих по нервному волокну.
9. Основные функции синапса. Структурные элементы синапса
Передача сигналов между нейронами и между нейроном и получающей
сигнал эффекторной клеткой происходит в синапсах при помощи сигнальных веществ,
медиаторов.
Синапсы образованы мембранами двух контактирующих
клеток, пресинаптической и постсинаптической которые разделены
узкой синаптической щелью.
Медиатор выделяется в
синаптическую щель за
счет зкзоцитоза, диффундирует
к рецепторам постсинаптической
мембраны, связывается с ними и
передает сигнал соседней клетке.
Белки-рецепторы — это лигандактивируемые ионные каналы
либо мембранные белки, которые
управляют ионными каналами
посредством G-белков.
Механизм работы синапса:
При деполяризации пресинапса открываются потенциал-чувствительные
кальциевые каналы, ионы кальция входят в пресинапс и запускают механизм слияния
синаптических пузырьков с мембраной. В результате медиатор выходит в синаптическую
щель и присоединяется к белкам-рецепторам постсинаптической мембраны, которые
делятся на метаботропные и ионотропные. Первые связаны с G-белком и запускают
каскад реакций внутриклеточной передачи сигнала. Вторые связаны с ионными каналами,
которые открываются при связывании с ними нейромедиатора, что приводит к
изменению мембранного потенциала.
Медиатор действует в течение очень короткого времени, после чего разрушается
специфическим ферментом. Одновременно часть медиатора может перемещаться с
помощью белков-переносчиков через постсинаптическую мембрану (прямой захват) и в
обратном направлении через пресинаптическую мембрану (обратный захват). В ряде
случаев медиатор также поглощается соседними клетками нейроглии.
Следствием такой структуры синапса является одностороннее проведение нервного
импульса. Существует так называемая синаптическая задержка — время, нужное для
передачи нервного импульса. Её длительность составляет около — 0,5 мс.
Основная функция: передача нервных импульсов в форме электрических и химических
сигналов, обеспечение связи между нейронами
10. Химический и электрический синапсы
По способу передачи возбуждения синапсы подразделяют:
1. химический — это место близкого прилегания двух нервных клеток, для передачи
нервного импульса через которое клетка-источник выпускает в межклеточное
пространство особое вещество, нейромедиатор, присутствие которого в
синаптической щели возбуждает или затормаживает клетку-приёмник
2. электрический — место более близкого прилегания пары клеток, где их мембраны
соединяются с помощью особых белковых образований — коннексонов (каждый
коннексон состоит из шести белковых субъединиц). Расстояние между мембранами
клетки в электрическом синапсе — 3,5 нм (обычное межклеточное — 20 нм). Так как
сопротивление внеклеточной жидкости мало, импульсы через синапс проходят не
задерживаясь. Электрические синапсы обычно бывают возбуждающими.
Электрический синапс
В области каждого щелевого контакта имеется множество особых каналов, пересекающих
мембраны обеих клеток. Через эти каналы могут проходить из одной клетки в
другую ионы и молекулы среднего размера. Поэтому, когда мембранный
потенциал одной из клеток меняется, из неё ионы могут переместиться в соседнюю
клетку, деполяризуя её за счёт своего положительного заряда. Каналы щелевых контактов
состоят из двух полуканалов, которые называются коннексонами.
Электрические синапсы очень быстро проводят сигнал, при работе не происходит
задержки. Сигнал может проходить в обоих направлениях.
11. Синаптическая суммация. Пре- и постсинаптическое торможение
Нервный центр – группа нейронов, необходимых для осуществления определенного
рефлекса или для управления одной из функций организма.
Суммация возбуждения – сочетание двух или нескольких раздражителей вызывает ответ,
в то время как отдельного раздражения недостаточно для вызова ответа. Различают два
вида суммации:
1. временную суммацию
2. пространственную суммацию
Временная суммация: имеет место при взаимодействии раздражителей, приходящих за
короткий промежуток времени друг за другом на одном и том же синапсе. В основе
лежит то, что на один стимул выделяется мало медиатора в синапсе для передачи
возбуждения, а при суммации последовательных стимулов выделяется достаточное
количество медиатора для передачи возбуждения.
Пространственная суммация: если два или более раздражителей действуют
одновременно на разные синапсы нейрона (происходит выделение достаточного
количество медиатора и возникает ответная реакция).
Возбуждающее событие – событие, повышающее вероятность распространения сигнала
ВПСТ, возбуждающий постсинаптический ток, повышает вероятность возникновения тока
действия в постсинаптической клетке.
Тормозное событие – событие, снижающее вероятность распространения сигнала
ТПСТ, тормозный постсинаптический ток, снижает вероятность возникновения тока
действия в постсинаптической клетке.
Функции торможения:
1. ограничивает распространение возбуждения в ЦНС (иррадиацию, реверберацию,
мультипликацию и др.) и способствует его концентрации
2. координирует функции, т.е. направляет возбуждение по определенным путям к
определенным нервным центрам (выключает деятельность не нужных в данный
момент нервных центров)
3. выполняет охранительную или защитную роль, ограждая нервные клетки от
чрезмерного возбуждения и истощения при действии сверхсильных и длительных
раздражителей
Постсинаптическое торможение
Оно развивается в ответ на действие тормозного медиатора в синапсе (ГАМК, глицин,
таурин). Проницаемость постсинаптической мембраны под влиянием этих медиаторов
кратковременно увеличивается для ионов калия и хлора, калий выходит наружу, а хлор
поступает внутрь клетки и возникает гиперполяризация мембраны, повышается порог
возбуждения и возникает тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП).
Пресинаптическое торможение
Возникает перед возбуждающим синаптическим контактом. Структурной основой его
является аксо-аксональные синапсы. При этом окончание аксона тормозной клетки
образует синапс на аксоне возбуждающего нейрона и блокирует передачу возбуждения. В
области пресинаптического контакта развивается сильная деполяризация мембраны, что
снижает амплитуду проходящего здесь потенциала действия.
Тормозной аксон высвобождает тормозящий медиатор, который увеличивает
проницаемость мембраны возбуждающего аксона для ионов хлора. Ионы хлора выходят
из возбуждающей терминали, которая частично деполяризуется, что снижает амплитуду
прохождения потенциала действия и ослабляется сила возбуждения, так как происходит
уменьшение количества выделяемого медиатора в возбуждающем синапсе.
/Постсинаптическое торможение уменьшает возбудимость клетки, делая её менее
чувствительной ко всем возбуждающим входам. Постсинаптическое торможение обычно
развивается под влиянием глицина и ГАМК. Действуя на ионотропные рецепторы, они
увеличивают проницаемость мембраны для Cl- (открываются хлорные каналы). Хлор
поступает в клетку согласно концентрационному градиенту, развивается
гиперполяризация клетки, и генерируются ТПСП.
Пресинаптическое торможение гораздо более специфично и направлено на
определенный вход, давая клетке возможность интегрировать информацию от других
входов. Пресинаптическая мембрана гиперполяризуется и не выделяет медиатор.
Тормозные аксоны устанавливают синаптический контакт с окончаниями возбуждающих
аксонов.
Отличие пресинаптического торможения от постсинаптического состоит в том, что здесь
не регистрируется ТПСП, а происходит уменьшение амплитуды ВПСП. Клетка-мишень не
может сгенерировать ТПСП, и, следовательно, потенциал действия/
12. Свободные аминокислоты мозга. Транспорт аминокислот через ГЭБ
Клетки мозга интенсивно обменивается аминокислотами с кровью. Для этого существует
специальные транспортные системы. До 75% от общего количества аминокислот нервной
ткани составляют аспартат, глутамат, а также продукты их превращений или вещества,
синтезированные с их участием (глутамин, ацетильные производные, глутатион, ГАМК и
другие).
Особенности транспорта аминокислот:
а) перенос аминокислот обычно происходит против высоких концентрационных
градиентов;
б) этот процесс энергозависим;
в) на него влияют температура и рН среды;
г) перенос аминокислот связан с активным мембранным транспортом ионов, в частности,
он Na-зависим;
д) обнаружено конкурентное торможение мембранного транспорта одних аминокислот
другими
Существует своеобразный механизм транспорта аминокислот, связанный с метаболизмом
глутатиона:
1. γ-глутамилтранспептидаза, прочно связанная с клеточной мембраной, переносит γглутамильную группу глутатиона, находящегося внутри клетки, на аминокислоту,
локализованную с наружной стороны мембраны
2. образующийся дипептид переносится внутрь клетки
3. γ-глутамилциклотрансфераза высвобождает аминокислоту
γ-глутамилтранспептидазная реакция является одним из механизмов транспорта
аминокислот внутрь клетки.
13. Особенности синтеза аминокислот в ЦНС (глутамат, ГАМК, глицин).
Принцип компартментализации метаболизма нервной системы.
Глутамат (основной возбуждающий нейромедиатор)
Особенностью метаболизма глутамата в нервной ткани является его тесная связь с циклом
трикарбоновых кислот (ЦТК), что и позволяет считать его промежуточным продуктом
энергетического метаболизма. Глутамат быстро превращается в а-кетоглутарат в ЦНС.
Непосредственным предшественником для синтеза глутамата в мозге является акетоглутаровая кислота, которая может превращаться в глутамат или путем прямого
восстановительного аминирования с участием глутаматдегидрогеназы или путем
переаминирования.
Таким образом, в головном мозге глутаматдегидрогеназная реакция участвует не столько
в окислении глутамата, сколько в синтезе его из α-кетоглутаровой кислоты, обеспечивая
тем самым непрерывное превращение свободного аммиака в аминогруппу аминокислот!
Токсическое действие аммиака
Повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону
(вызывает алкалоз). Это, в свою очередь, увеличивает сродство гемоглобина к кислороду,
что приводит к гипоксии тканей, накоплению СО2 и гипоэнергетическому состоянию.
Образование глутамина является важным механизмом детоксикации аммония. Высокие
концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при
участии глутаминсинтетазы):
Глутамат + NH3 + АТФ → Глутамин + АДФ + Н3Р04.
Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению осмотического
давления в них, набуханию астроцитов и в больших концентрациях может вызвать отёк
мозга.
ГАМК
Непищевая аминокислота: аминогруппа в 3-м () положении.
Синтез – из глутаминовой кислоты за счет отщепления СО2 (фермент глутамат
декарбоксилаза).
ГАМК может использоваться в качестве медиатора, но может терять аминогруппу
(фермент ГАМК-трансфераза) и быстро окисляться с выдел. энергии.
Именно для нейронов характерна следующая цепь реакций:
глюкоза → … → -кетоглутаровая кислота → Glu → ГАМК → … → энергия
ГАМК на 10% проходит ГЭБ. Однако при ее
системном введении (таблетки «Аминалон»)
наблюдается не столько торможение ЦНС,
сколько «питание» нейронов и улучшение их
общего состояния (ноотропное действие
ГАМК).
ГАМК-шунт
Глицин (тормозный нейромедиатор):
− глюкоза и серин являются основными источниками глицина в ЦНС
− аллостерический регулятор глутамата
− при нехватке глицина идет подавление тормозных и возбуждающих сигналов
(растормаживание)
− тетрагидрофолат (фолиевая к-та) является кофактором для синтеза глицина из
серина
− при недостатке фолиевой к-ты наблюдается растормаживание
Принцип компартментализации метаболизма нервной системы
Компартментализация метаболизма является ключевым фактором взаимоотношений
между глутаматом, глутамином и ГАМК.
Значение метаболических компартментов состоит в пространственном отделении
биосинтетических процессов от тех метаболических путей, которые строго
контролируются энергетическими нуждами. Это явление характерно именно для
нервной ткани, которая отличается большой функциональной гетерогенностью
составляющих ее элементов, большой долей крупных и средних клеток с разнообразными
системами органелл и, наконец, большой протяженностью отростков нервных клеток, что
затрудняет возможность смешивания метаболитов.
Метаболическая компартментализация аминокислот, в частности аминокислот
глутаминовой группы, особенно ярко проявляется в субклеточной локализации
ферментов в ГАМКергическом нейроне и в астроцитах. Так, пируваткарбоксилаза
локализована преимущественно в астроцитах, в то время как пируватдегидрогеназный
комплекс более активен в нейронах, чем в астроцитах.
14. Липиды ЦНС. Липидный состав миелина
Основные липиды:
1. Глицерофосфолипидами
2. Сфинголипидами
3. Холестерол
1. В ЦНС липиды являются не только структурными компонентами, но и важнейшими
участниками функциональной активности. Для нервной ткани характерно особенно
высокое содержание липидов – до 50% от сухой массы ткани.
2. Главными фракциями липидов в головном мозге являются глицерофосфолипиды,
сфинголипиды и холестерин. Наряду с этим здесь содержится большое разнообразие
специфических только для мозга индивидуальных липидов.
3. Холестерин является основным представителем стероидов в нервной ткани, на его
долю приходится около 25% от суммарного содержания липидов.
4. Фосфолипиды составляют до 70% от суммарного содержания липидов в сером
веществе и до 45-50 % - в белом веществе мозга. Обнаружена необычайно высокая
гетерогенность фосфолипидов мозга по сравнению с висцеральными органами.
5. Большая часть сфинголипидов мозга представлена галактоцереброзидами и
галактосульфатидами, содержание которых в белом веществе значительно выше, чем в
сером. Для мозга характерна высокая концентрация и большое разнообразие
ганглиозидов.
6. Содержание свободных жирных кислот в головном мозге низкое, хотя их спектр в
составе липидов нервной ткани очень разнообразен. В мозге идентифицировано около 50
различных жирных кислот, в том числе полиненасыщенных и длинноцепочечных,
которыми богаты цереброзиды и сульфатиды. Основную массу жирных кислот в липидах
мозга составляют пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, арахидоновая.
Гетерогенность жирных кислот липидов мозга лежит в основе структурной лабильности
мембран и определяет их особенные физико-химические свойства.
7. В ходе развития и дифференцировки мозга содержание и соотношение отдельных
липидных фракций значительно меняется. Наиболее интенсивно эти процессы протекают
в раннем постнатальном периоде.
8. Различные мембраны нервной ткани существенно различаются по составу липидов. В
мембранах нервных окончаний и в дендритах отмечается высокое содержание и
разнообразие ганглиозидов, участвующих в связывании различных катионов (Na+, K+, Ca2+
и др.), в процессах адгезии, обеспечении иммунохимической специфичности и др.
9. Липиды мембран мозга организованы в бислой с планарной и поперечной
асимметричностью их размещения по слоям. Она поддерживается механизмами,
учитывающими структуру липидов, их ненасыщенность, стереоконфигурацию полярных
групп, специфичность липидпереносящих белков, ферментативные превращения
липидов.
10. Специфическими липидными компонентами миелина являются цереброзиды и
сульфоцереброзиды; установлено высокое содержание в миелине холестерина (20-25%)
и фосфолипидов (40- 45% от суммарного содержания липидов), в том числе
плазмалогенов, доля которых в миелине составляет более 90% от их количества в целом
мозге.
15. Ионотропные, метаботропные рецепторы. Агонисты, антагонисты и
модуляторы рецепторов. Примеры
Ионотропные рецепторы (быстрая передача)— это трансмембранные белки, которые
одновременно являются рецепторами (способны связывать медиатор) и каналами
(способны образовывать трансмембранный ионный канал). Ионотропные рецепторы
формируют ионные каналы сразу после связывания молекул медиатора. Каналы
обладают избирательностью и способны пропускать преимущественно какой-то один тин
ионов. Это может быть один из трех катионов Na+, К+, Са2+ или анион.
Воздействие медиатора на ионотропные рецепторы обеспечивает быструю
синаптическую передачу сигнала в химических синапсах, требующую порядка 5—7 мс для
генерации постсинаптических потенциалов. Подавляющее большинство медиаторов,
например ацетилхолин, глутамат, АТФ, воздействуют на свой тип ионотропных рецепторов
и таким образом участвуют в быстрой передаче возбуждения в ЦНС и на периферии.
Пример: никотиновый холинорецептор (связывается с двумя молекулами ацетилхолина)
Метаботропные рецепторы (медленная передача) – это трансмембранные белки,
которые при связывании с медиатором воздействуют на сцепленные с ними со стороны
цитоплазмы G-белки (ГТФ-связывающие белки). Это приводит к активации G-белков, их
диссоциации на субъединицы и отсоединению субъединиц от белка-рецептора.
Активированные субъединицы G-белков (а и Ру) способны перемещаться внутри
мембраны и в цитоплазме, активируя встроенные в мембрану ферменты —
аденилатциклазу, фосфолипазу С и др. Такая активация приводит к изменению
концентрации вторичных посредников: цАМФ, катионов Са2+ и других, регулирующих
работу ионных каналов.
Основными мишенями метаботропных рецепторов и запускаемых ими каскадов являются
Са2+- и К+-каналы. Возникающие в случае активации метаботропных рецепторов
постсинаптические токи и потенциалы, как правило, меньше по амплитуде и имеют
значительно более медленное течение, чем при активации ионотропных рецепторов.
Примеры: дофамин, норадреналин, глутамат осуществляют свое медиаторное действие
только через метаботропные рецепторы
Агонист — химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии
с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику.
Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их
стимуляции.
Пример: никотин – агонист никотиновых холинорецепторов, стимулирует секрецию
гормонов и нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина)
Миорелаксанты – антагонисты холинорецепторов, позволяют снизить дозу анестетика,
применяются в хирургии.
Аллостерические модуляторы — вещества, связывающиеся с регуляторным участком
фермента (рецептора) и изменяющие выраженность эффекта агонистов или антагонистов.
Модуляторы могут быть позитивными или негативными, усиливающими или
ослабляющими действие лигандов соответственно.
16. Особенности гликолиза в ЦНС
Головным мозгом потребляется до 70% глюкозы, образующейся в печени и
выделяющейся из нее в кровь. Около 5% расходуется в реакциях гликолиза с
образованием молочной кислоты и лишь 5–7% используется в других реакциях.
Гексокиназная реакция
Гексокиназная реакция:
− является доминирующим путем
пополнения метаболитов гликолиза
в мозге
− активность ГК в мозге в 10-20 раз
выше, чем в других тканях
− в мозге 80-90% активности ГК сосредоточено на внешней мембране митохондрий
Связывание ГК с митохондриями обеспечивает эффективную утилизацию АТФ,
синтезируемой в митохондриях, и понижение чувствительности фермента к
ингибирующему действию глюкозо-6-фосфата. Такое взаимодействие окислительного
фосфорилирования и гликолиза может отражать механизм эволюционной адаптации
энергетического обмена в мозге, т. к. для этой ткани характерно малое содержание
гликогена.
Фосфофруктокиназная реакция
Активность ФФК в головном мозге и многих других тканях заметно ниже активности
остальных ферментов гликолиза, в силу чего данная реакция лимитирует общую скорость
гликолиза. Активность ФФК подавляется АТФ и цитратом, а стимулируется АДФ. АМФ и
неорганический снимают ингибирующее действие АТФ.
Возрастание отношения АТФ/АДФ приводит к снижению активности ФФК, а уменьшение
доли АТФ увеличивает скорость фосфорилирования фруктозо-6-фосфата. Этот механизм
является ведущим в системе множественного контроля над активностью ФФК в головном
мозге.
Следует отметить, что отношение АТФ/АДФ одновременно с ФФК контролирует и
активность другого лимитирующего фермента гликолиза – гексокиназы (ГК), причем
направленность изменений одинакова для обоих ферментов. Такая совместная регуляция
позволяет рассматривать ГК и ФФК в мозге как единый функциональный комплекс.
Наличие синхронной регуляции активности двух лимитирующих ферментов гликолиза
одним и тем же фактором позволяет быстро и эффективно изменять скорость окисления
глюкозы в клетках головного мозга в зависимости от изменений энергетического баланса.
Двойной контроль над активностью важнейших ферментов гликолиза со стороны
компонентов энергетического обмена является характерной особенностью головного
мозга!
Важно:
1. Для энергетического метаболизма мозга гексокиназная реакция является основным
путем ввода окисляемых субстратов в гликолитическую цепь;
2. Для мозга характерна однонаправленная и синхронная регуляция адениновыми
нуклеотидами скорости наиболее медленных этапов гликолиза – гексокиназной и
фосфофруктокиназной реакций, что позволяет объединить эти два фермента в единый
функциональный комплекс;
3. Для мозга характерна специфическая внутриклеточная локализация
лактатдегидрогеназы не только в цитоплазме, но и в митохондриях, что дает
возможность более полно использовать лактат и пируват в дальнейших превращениях в
митохондриях.
17. Особенности ЦТК в мозге
1. Активность лимитирующих ферментов (цитратсинтаза и НАД-изоцитратдегидрогеназа)
в мозге значительно выше, чем в других тканях
2. В головном мозге существует единый функциональный комплекс из двух ферментов –
цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы, регулируемый однонаправлено и
синхронно в зависимости от энергетических потребностей ткани
3. Доминирующим механизмом регуляции скорости ЦТК в мозге – является
адениннуклеотидный контроль, определяемый соотношением компонентов
адениннуклеотидного пула (АТФ)
4. На этапе α-кетоглутарат → сукцинат наряду с универсальной для всех тканей
последовательностью реакций, в мозге возможно шунтирование: ГАМК – шунт
5. ГАМК-шунт представляет собой альтернативный путь превращения α-кетоглутарата в
сукцинат. Он включает следующие реакции:
α-кетоглутарат + ГАМК → Глутамат + янтарный ГАМК-полуальдегид
Янтарный полуальдегид → Сукцинат
Через ГАМК-шунт может проходить от 10 до 40 % потока субстратов ЦТК на стадии αкетоглутарат-сукцинат. Считают, что активация ГАМК-шунта представляет собой
неспецифический метаболический механизм защиты мозга от гипоксических
повреждений при экстремальных состояниях.
18. Нейромедиаторы: классификация, общие принципы действия
Нейромедиаторы – это вещества, которые поступают из синаптических пузырьков в
синаптическую щель и связываются со своими рецепторами в постсинаптической
мембране.
Большинство нейронов содержат не один нейромедиатор, а несколько, их
называют комедиаторы.
Критерии нейромедиатора:
•
вещество выделяется из нейрона при его возбуждении
•
в нейроне присутствуют ферменты для синтеза данного вещества
•
постсинаптические клетки имеют рецепторы к этому веществу
•
существуют механизмы его утилизации
Классификация нейромедиаторов
1. Моноамины:
катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин)
серотонин, гистамин, мелатонин
2. Нейромедиаторы аминокислоты: ГАМК, глицин, глутамат, аспартат, таурин
3. Пептиды: окситоцин, эндорфины
4. Пуриновые нуклеотиды
Также есть:
1. Тормозные (ГАМК, глицин)
2. Возбуждающие (ацетилхолин, аспартат, глутамат, дофамин, норадреналин, серотонин
и др.)
Принципы действия
1. Высвобождение нейромедиатора из синаптических везикул в пресинапсе в
синаптическую щель
2. Диффузия высвобожденного нейромедиатора и связывание с рецепторами на
постсинаптической мембране
3. Передачу сигнала между нейронами или между нейроном и мышцей
4. Инактивация нейромедиаторов
19. Глутамат, рецепторы глутамата
Глутамат — возбуждающий нейротрансмиттер в биохимических процессах в нервной
системе позвоночных.
Функции глутамата в нервной ткани:
1. Энергетическая. Глутаминовая кислота связана большим числом реакций с
промежуточными метаболитами ЦТК
2. Глутамат (вместе с аспартатом) принимает участие в реакциях дезаминирования других
аминокислот и временном обезвреживании аммиака
3. Из глутамата образуется нейромедиатор ГАМК
4. Глутамат принимает участие в синтезе глутатиона - одного из компонентов
антиоксидантной системы организма
Транспортеры глутамата:
VGLUT-1 – наиболее активно экспрессируются в коре коре мозга, гиппокампе, мозжечке
VGLUT-2 – наиболее активно экспрессируются в таламусе и стволе мозга
VGLUT-3 – в редких нейронах коры, гиппокампа, стриатума и ядрах шва
Для глутамата нет транспортеров обратного захвата!
Существуют рецепторы глутамата:
1. Метаботропные, действуют через цАМФ и других вторичных посредников (mGluR18)
2. Ионотропные (NMDA, AMPA, каинатные)
NMDA-рецепторы
1. Для активации NMDA-рецепторов кроме глутамата необходимо присоединение к нему
ко-активатора (глицин, D-серин, D-аланин)
2. В устье ионного канала NMDA-рецептора находится ион Mg2+, препятствующий входу
ионов Са2+
3. NMDA-рецептор – единственный описанный в настоящее время потенциал-зависимый
рецептор и для активации его необходимо локальное изменение мембранного
потенциала. Это обеспечивается ко-локализацией NMDA-рецептора с АМРА-рецептором
(содержащим субъединицы GluR2). Поскольку константа связывания глутамата для АМРАR ниже, чем для NMDA-R, именно АМРА-R первым связывается с глутаматом и через его
канал входят ионы Na+, что меняет локальный мембранный потенциал, активируя NMDA-R
1. Глутамат связывается с рецептором NMDA
2. Глицин/серин связывается с аллостерическим
сайтом
3. Засчет создаваемого потенциала при связывании
Mg2+ освобождается из рецептора
4. Са2+ может зайти в рецептор
Антагонист NMDA-рецепторов: мемантин улучшает
когнитивные способности, вызывает замедление
процессов когнитивной дисфункции
Knock-out NMDA-рецепторов летален!
Метаботропные рецепторы
Сигнальные пути, активируемые метаботропными рецепторами
1. Связывание глутамата с
рецептором mGluR1/5
приводит к активации альфасубъединицы G-белка
2. Альфа-субъединица
присоединяется к
фосфолипазе С, которая
расщипляет фосфотидил
инозитол и активирует
инозитолтрифосфатный путь
3. Увеличение концентрации
кальция приводит к активации
протеинкиназы С, которая
осуществляет
фосфорилирование белков, которые в свою очередь активирует другие клеточные
ответы