J A D W A L
O B A T
K O N T R O L 1
JADWALI I
(Semua penggunaan non-penelitian ilegal menurut undang-undang federal.)
Flunitrazepam (Rohipnol)
Narkotika:
Heroin dan banyak narkotika sintetis yang tidak dipasarkan
Halusinogen:
LSD
MDA, STP, DMT, DET, mescaline, peyote, bufotenine, ibogaine,
psilocybin, phencyclidine (PCP; hanya obat hewan)
Ganja
Metakualon
JADWAL II
(Tidak ada resep telepon, tidak ada isi ulang.)
Opioid:
Opium
Alkaloid opium dan alkaloid fenantrena turunan: kodein,
morfin, (Avinza, Kadian, MS Kontin, Roksanol), hidromorfon,
(Dilaudid), oksimorfon (, Eksalgo), oksikodon (dihidroksikodeinon, komponen Oksikontin, Perkodan, Perkoket,
Roksikodon, Tiloks)
Obat sintetis yang ditunjuk: meperidin (Demerol), metadon,
levorfanol (Levo-Dromoran), fentanil (Duragesik, Actiq,
Fentora), alfentanil (Alfenta), sufentanil (Sufenta),
remifentanil (Ultiva), tapentadol (Nisinta)
Stimulan:
2
Daun koka dan kokain
Amfetamin
Kompleks amfetamin (Bifetamin)
Garam amfetamin (Adderall)
Dekstroamfetamin (Deksedrin, Prosentra)
Lisdeksamfetamin (Vyvanse)
Metamfetamin (Desoksin)
Metilfenidat (Ritalin, Konserta, Metilin, Daitran, Metadat) Di
atas dalam campuran dengan obat terkontrol atau tidak
terkontrol lainnya
Kannabinoid:
Nabilon (Kesamet)
Depresan:
Amobarbital (Amital)
Pentobarbital (Nembutal)
Sekobarbital (Sekonal)
JADWAL III
(Resep harus ditulis ulang setelah 5 bulan atau 6 bulan isi ulang.)
Opioid:
Buprenorfin (Bupreneks, Subuteks)
Campuran di atas Buprenorfin dan Nalokson (Subokson) Berikut
opioid dalam kombinasi dengan satu atau lebih bahan aktif
non opioid, asalkan jumlahnya tidak melebihi yang ditunjukkan:
Kodein dan dihidrokodein: tidak melebihi 1800 mg/dL atau 90 mg/
tablet atau unit dosis lainnya
Dihidrokodeinon (hidrokodon dalam Hikodan, Vikodin, dan
Lortab): tidak melebihi 300 mg/dL atau 15 mg/tablet
Opium: 500 mg / dL atau 25 mg / 5 mL atau unit dosis
lainnya (paregonik)
Stimulan:
Benzfetamin (Didreks)
Fendimetrazin (Bontril)
Depresan:
Jadwal II barbiturat dalam campuran dengan obat yang tidak
terkontrol atau dalam bentuk sediaan supositoria
Butabarbital (Butisol)
Ketamin (Ketalar)
Kannabinoid:
Dronabinol (Marinol)
Steroid Anabolik:
Fluoksimesteron (Androxy)
Metiltestosteron (Android, Testred, Methitest)
Nandrolone dekanoate (Deca-Durabolin) Non US
Nandrolone fenpropionat (Durabolin) Non US
Oksandrolon (Oksandrin), Oksimetolon (Androl-50)
Stanozolol (Winstrol),
Testolakton (Teslac),
Testosteron dan esternya
JADWAL IV
(Resep harus ditulis ulang setelah 6 bulan atau lima isi ulang; berbeda
dari Jadwal III dalam hukuman untuk kepemilikan ilegal.)
Opioid:
Butorfanol (Stadol)
Difenoksin 1 mg + atropin 25 mcg (Motofen)
Pentazocin (Talwin)
Stimulan:
Armodafinil (Nuvigil)
Diethilprofion (Tenuat) tidak di AS
Modafinil (Provigil)
Fentermin (Ionamin, Adipeks-P)
Depresan:
Benzodiazepin
Alprazolam (Kanaks)
Klordiazepoksida (Librium)
Klonazepam (Klonopin)
Klorazepate (Tranksene)
Diazepam (Valium)
Estazolam (ProSom)
Flurazepam (Dalman)
Halazepam (Paksipam)
Lorazepam (Ativan)
Midazolam (Versed)
Oksazepam (Seraks)
Prazepam (Centraks)
Quazepam (Doral)
Temazepam (Restoril)
Triazolam (Halcion)
Kloral hidrat (Somnote) Eszopiklon
(Lunesta) Meprobamat (Equanil,
Miltown, dll) Metobarbital
(Mebaral) Metoheksital (Brevital)
Paraldehida
Fenobarbital
Zaleplon (Sonata)
Zolpidem (Ambien)
JADWAL V
(Seperti obat resep non opioid lainnya)
Kodein: 200 mg / 100 mL
Preparat Difenoksin: atropin 0,5 mg + 25 mcg
Preparat dihidrokodein: 10 mg / 100 mL
Diphenoksilat (tidak lebih dari 2,5 mg dan tidak kurang dari
0,025 mg atropin per satuan dosis, seperti pada Lomotil)
Sediaan etilmorfin: 100 mg/100 mL
Sediaan opium: 100 mg/100 mL
Pregabalin (Lirika)
Pirovaleron (Sentroton, Timergiks)
1Lihat http://www.usdoj.gov/dea/pubs/scheduling.html untuk rincian tambahan.
2Resep darurat mungkin ditelepon jika diikuti dalam 7 hari dengan resep tertulis yang sah dijelaskan untuk menunjukkan bahwa itu sebelumnya
ditempatkan melalui telepon.
Farmakologi
Dasar & Klinik
Edisi 12
Editor:
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
Editor Asosiasi
Susan B. Masters, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
Anthony J. Trevor, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
Mc
Graw Medical
Hill
New York
Milan
Chicago
San Francisco
New Delhi
San Juan
Lisbon
Seoul
London
Singapore
Madrid
Sydney
Mexico City
Toronto
Hak Cipta © 2012 oleh The McGraw-Hill Companies, Inc. Seluruh hak cipta. Kecuali diizinkan berdasarkan Undang-Undang Hak Cipta Amerika Serikat tahun
1976, tidak ada bagian dari publikasi ini dapat diproduksi ulang atau didistribusikan dalam bentuk apapun atau dengan cara apapun, atau disimpan dalam
database atau sistem pengambilan, tanpa izin tertulis sebelumnya dari penerbit.
ISBN: 978-0-07-176402-5
MHID: 0-07-176402-X
Materi dalam e-book ini juga muncul dalam versi cetak dari judul ini: ISBN: 978-0-07-176401-8,
MHID: 0-07-176401-1.
Semua merek dagang adalah merek dagang dari pemiliknya masing-masing. Alih-alih memasang simbol merek dagang setelah setiap kemunculan nama merek
dagang, kami menggunakan nama hanya dalam editorial saja, dan untuk keuntungan dari pemilik merek dagang, dengan tidak berniat pelanggaran merek
dagang. Dimana sebutan tersebut muncul dalam buku ini, mereka telah dicetak dengan tutup awal.
McGraw-Hill eBook tersedia dengan potongan harga khusus untuk digunakan sebagai premium dan promosi penjualan, atau untuk digunakan dalam program
pelatihan perusahaan. Untuk menghubungi perwakilan silakan e-mail kami di bulksales@mcgraw-hill.com.
Edisi sebelumnya copyright © 2010, 2009, 2007, 2004, 2001 oleh McGraw-Hill Companies, Inc.; Hak cipta © 1998, 1995, 1992, 1989, 1987 oleh Appleton &
Lange; Hak cipta © 1984, 1982 oleh Lange Medical Publications
Pemberitahuan
Kedokteran adalah ilmu yang selalu berubah. Seiring penelitian dan pengalaman klinis baru memperluas pengetahuan kita, perubahan pengobatan dan terapi
obat yang diperlukan. Para penulis dan penerbit karya ini telah memeriksa dengan sumber-sumber yang dapat dipercaya dalam upaya mereka untuk memberikan
informasi yang lengkap dan umumnya sesuai dengan standar yang diterima pada saat publikasi. Namun, dalam pandangan kemungkinan kesalahan manusia atau
perubahan dalam ilmu kedokteran, tidak penulis maupun penerbit atau pihak lain yang telah terlibat dalam penyusunan atau publikasi dari karya ini menjamin
bahwa informasi yang tercantum di sini adalah dalam segala hal yang akurat atau lengkap, dan mereka menyangkal semua tanggung jawab atas kesalahan atau
kelalaian atau bagi hasil yang diperoleh dari penggunaan informasi yang terkandung dalam karya ini. Pembaca dianjurkan untuk mengkonfirmasikan informasi
yang terkandung di sini dengan sumber lain. Misalnya dan khususnya, pembaca disarankan untuk memeriksa lembar informasi produk yang termasuk dalam
paket masing-masing obat mereka berencana untuk mengelola dengan memastikan bahwa informasi yang terdapat dalam pekerjaan ini adalah akurat dan bahwa
perubahan belum dibuat dalam dosis yang dianjurkan atau dalam kontraindikasi untuk administrasi. Rekomendasi ini sangat penting terutama dalam kaitannya
dengan obat baru atau jarang digunakan.
PERSYARATAN PENGGUNAAN
Ini adalah karya berhak cipta dan McGrawHill Perusahaan, Inc (“McGrawHill”) dan pemberi lisensinya memegang hak cipta dan untuk pekerjaan. Penggunaan
karya ini tunduk pada persyaratan ini. Kecuali diizinkan berdasarkan Undang-Undang Hak Cipta tahun 1976 dan hak untuk menyimpan dan mengambil satu
salinan karya tersebut, anda mungkin tidak mendekompilasi, membongkar, merekayasa balik, mereproduksi, memodifikasi, membuat karya turunan
berdasarkan, mentransmisikan, mendistribusikan, menyebarkan, menjual, menerbitkan atau mensublisensikan pekerjaan atau bagian darinya tanpa persetujuan
terlebih dahulu dari McGraw-Hill. Anda dapat menggunakan karya untuk penggunaan non komersial dan pribadi sendiri; penggunaan lain dari karya ini sangat
dilarang. Hak Anda untuk menggunakan karya tersebut dapat dihentikan jika Anda gagal untuk mematuhi persyaratan ini.
PEKERJAAN YANG DISEDIAKAN "APA ADANYA." McGRAW-HILL DAN PEMBERI LISENSINYA TIDAK MEMBERIKAN JAMINAN ATAU
JAMINAN SEBAGAI AKURASI, KECUKUPAN ATAU KELENGKAPAN ATAU HASIL YANG DIPEROLEH DARI MENGGUNAKAN KERJA,
TERMASUK INFORMASI APA PUN YANG DAPAT DIAKSES MELALUI KERJA VIA HYPERLINK ATAU LAINNYA, DAN SECARA TEGAS
MENYANGKAL JAMINAN APAPUN, TERSURAT MAUPUN TERSIRAT, TERMASUK NAMUN TIDAK TERBATAS PADA JAMINAN SISIPAN
TENTANG KELAYAKAN UNTUK DIPERDAGANGKAN ATAU KESESUAIAN UNTUK TUJUAN TERTENTU. McGraw-Hill dan pemberi lisensinya
tidak menjamin atau menjamin bahwa fungsi yang terkandung dalam pekerjaan akan memenuhi persyaratan Anda atau bahwa operasinya tidak akan terganggu
atau bebas dari kesalahan. Baik McGraw-Hill maupun pemberi lisensinya tidak bertanggung jawab kepada Anda atau orang lain atas ketidakakuratan,
kesalahan atau kelalaiannya., terlepas dari penyebabnya, dalam pekerjaan atau atas kerusakan yang diakibatkannya. McGraw-Hill tidak bertanggung jawab atas
isi dari setiap informasi yang diakses melalui pekerjaan. Dalam keadaan apapun, McGraw-Hill dan/atau pemberi lisensinya tidak bertanggung jawab atas hal
yang tidak langsung, insidental, khusus, hukuman, konsekuensial atau serupa kerusakan yang diakibatkan dari penggunaan atau ketidakmampuan untuk
menggunakan karya tersebut, bahkan jika salah satu dari mereka telah diberitahu tentang kemungkinan kerusakan tersebut. Keterbatasan tanggung jawab ini
berlaku untuk klaim apapun atau menyebabkan apa pun klaim atau sebab semacam itu timbul dalam kontrak, kesalahan atau sebaliknya.
Daftar Isi
B A G I A N
I
B A
PRINSIP DASAR 1
1
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Neal L. Benowitz, MD
15
Mark von Zastrow, MD, PhD
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
4. Biotransformasi Obat
Maria Almira Correia, PhD
37
Bertram G. Katzung MD, PhD
211
14. Obat untuk Aritmia Jantung
Joseph R. Hume, PhD & Augustus O. Grant, MD,
PhD 227
5. Pengembangan & Regulasi Obat
15. Obat Diuretik
69
Harlan E. Ives, MD, PhD
II
B A G I A N
OBAT AUTONOM 79
6. Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
Bertram G. Katzung, MD, PhD
193
13. Obat yang Digunakan pada Gagal Jantung
Bertram G. Katzung MD, PhD
53
Bertram G. Katzung, MD, PhD
169
12. Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
3. Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis
Rasional & Waktu Kerja Obat
79
7. Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat
Kolinesterase
97
9. Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
10. Obat Antagonis Adrenoseptor
David Robertson, MD & Italo Biaggioni, MD
OBAT DENGAN EFEK PENTING PADA
OTOT POLOS 273
16. Histamin, Serotonin, & Alkaloid Ergot
Bertram G. Katzung, MD, PhD
273
17. Peptida Vasoaktif
295
18. Golongan Eikosanoid: Prostaglandin,
Tromboksan, Leukotrien, & Senyawa Terkait
115
Italo Biaggioni, MD, David Robertson, MD
251
IV
Ian A. Reid, PhD
8. Obat Penghambat Kolinoseptor
Achilles J. Pappano, PhD
III
11. Obat Antihipertensi
2. Reseptor Obat & Farmakodinamika
Achilles J. Pappano, PhD
A N
OBAT KARDIOVASKULARGINJAL 169
1. Pendahuluan
B A G I A N
G I
129
Emer M. Smyth, PhD & Garret A.
Fitzgerald, MD 313
19. Nitrat Oksida
151
Samie R. Jaffrey, MD, PhD
331
iv
DAFTAR ISI
20. Obat yang Digunakan pada Asma
B A G I A N
B A G I A N
339
Homer A. Boushey, MD
VI
OBAT YANG DIGUNAKAN UNTUK
MENG-OBATI PENYAKIT DARAH,
PERADANGAN, DAN GOUT 581
V
OBAT YANG BEKERJA PADA
SUSUNAN SARAF PUSAT 359
21. Farmakologi Obat SSP: Pengenalan
33. Obat yang Digunakan pada Anemia;
Faktor Pertumbuhan Hematopoietik
22. Obat Sedatif-Hipnotik
34. Obat yang Digunakan pada Gangguan
Koagulasi James L. Zehnder, MD 601
Roger A. Nicoll, MD
359
Anthony J. Trevor, PhD, & Walter L. Way, MD
373
23. Golongan Alkohol
Susan B. Masters, PhD
Susan B. Masters, PhD
35. Obat yang Digunakan pada Dislipidemia
Mary J. Malloy, MD, & John P. Kane, MD, PhD
Roger J. Porter, MD, &
Brian S. Meldrum, MB, PhD
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD, &
Shraddha Prakash, MD 635
403
25. Anestetika Umum
Helge Eilers, MD, & Spencer Yost, MD
429
449
VII
Susan B. Masters, PhD, & Stephen M.
Rosenthal, MD 659
Kruidering-Hall, PhD, & Lundy
Campbell, MD 465
28. Penatalaksanaan Farmakologik
Parkinsonisme & Gangguan Gerakan Lainnya
Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP
659
37. Hormon Hipotalamus & Hipofisis
27. Pelemas Otot Rangka Marieke
483
29. Obat Antipsikotik & Litium
501
38. Tiroid & Obat Antitiroid
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, & Francis S.
Greenspan, MD, FACP 681
39. Adrenokortikoskeroid & Antagonis
Adrenokorteks
George P. Chrousos, MD
697
40. Hormon Gonad & Inhibitornya
30. Obat Antidepresan
Charles DeBattista, MD
B A G I A N
OBAT ENDOKRIN
26. Anestetik Lokal
Herbert Meltzer, MD, PhD
521
George P. Chrousos, MD
715
31. Analgesik & Antagonis Opioid
41. Hormon Pankreas & Obat Antidiabetes
32. Obat yang Disalahgunakan
42. Obat yang Memengaruhi Homeostasis
Mineral Tulang
Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I.
Basbaum, PhD, & Walter L. Way, MD 543
Christian Lüscher, MD
565
619
36. Anti-inflamasi Non-Steroid, Antirematik
Pemodifikasi Penyakit, Analgesik Nonopioid, & untuk Gout
389
24. Obat Antikejang
Kenneth Drasner, MD
581
Martha S. Nolte Kennedy, MD
Daniel D. Bikle, MD, PhD
769
743
DAFTAR ISI
B A G I A N
VIII
54. Kemoterapi Kanker
OBAT KEMOTERAPETIK
789
43. Antibiotik Beta-Laktam & Aktif Dinding
& Membran Sel Lainnya
Daniel H. Deck, PharmD, &
Lisa G. Winston, MD 790
44. Tetrasiklin, Makrolid, Klindamisin,
Kloramfenikol, Streptogramin, &
Oksazolidinon
Daniel H. Deck, PharmD, &
Lisa G. Winston, MD 809
45. Aminoglikosida & Spektinomisin
Daniel H. Deck, PharmD, &
Lisa G. Winston, MD 821
46. Sulfonamid, Trimetoprim, & Kuinolon
Daniel H. Deck, PharmD, &
Lisa G. Winston, MD 831
47. Sulfonamid, Trimetoprim, & Kuinolon
Daniel H. Deck, PharmD, &
Lisa G. Winston, MD 831
Edward Chu, MD, & Alan C. Sartorelli, PhD
Don Sheppard, MD, &
Harry W. Lampiris, MD
849
49. Obat Antivirus
Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD, &
Emmanuel T. Akporiaye, PhD 977
B A G I A N
IX
TOKSIKOLOGI
50. Obat Antimikroba Lain; Disinfektan,
Antiseptik, & Sterilan Daniel H. Deck,
891
51. Pemakaian Klinis Obat Antimikroba
Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix,
PharmD 901
52. Obat Antiprotozoa
Philip J. Rosenthal, MD
915
53. Farmakologi Klinis Obat Antihelmintik
Philip J. Rosenthal, MD
1001
56. Mengenal Toksikologi: Pekerjaan &
Lingkungan
Daniel T. Teitelbaum, MD
1001
57. Intoksikasi & Chelator Logam Berat
Michael J. Kosnett, MD, MPH
1013
58. Penatalaksanaan Pasien Keracunan
Kent R. Olson, MD
B A G I A N
1027
X
TOPIK KHUSUS
1039
59. Aspek Khusus Farmakologi
Perinatal & Pediatrik
1039
60. Aspek Khusus Farmakologi Geriatrik
Bertram G. Katzung, MD, PhD
1051
61. Terapi Dermatologik
861
PharmD, &
Lisa G. Winston, MD
949
55. Imunofarmakologi
Gideon Koren, MD
48. Obat Antijamur
Sharon Safrin, MD
v
937
Dirk B. Robertson, MD, &
Howard I. Maibach, MD 1061
62. Obat yang Digunakan dalam
Terapi Penyakit Saluran Cerna
Kenneth R. McQuaid, MD
1081
63. Potensi Terapetik & Toksik Obat
Bebas
Robin L. Corelli, PharmD
1115
64. Suplemen Makanan & Obat Herbal Cathi
E. Dennehy, PharmD, & Candy Tsourounis,
PharmD 1125
vi
DAFTAR ISI
65. Menulis Resep dengan Benar & Rasional
Paul W. Lofholm, PharmD, &
Bertram G. Katzung, MD, PhD
1139
66. Interaksi Obat Penting & Mekanismenya
John R. Horn, PharmD, FCCP
1149
Apendiks: Vaksin, Globulin Imun, &
Produk Biologik Kompleks Lainnya
Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix,
PharmD 1163
Indeks
1171
Kata Pengantar
Edisi keduabelas Farmakologi Klinis Dasar melanjutkan perubahan
penting yang dimulai pada edisi kesebelas, dengan pemakaian
ilustrasi berwarna yang diperpanjang dan perluasan cakupan
transporter, farmakogenomik, dan obat-obat baru. Studi kasus telah
ditambahkan pada beberapa bab dan dan jawaban dari pertanyaan
yang diajukan pada studi kasus sekarang muncul pada bagian akhir
dari tiap bab. Seperti pada edisi sebelumnya, buku ni dirancang
untuk menyediakan buku teks farmakologi yang mudah dibaca,
sebagai sumber informasi, dan menyeluruh bagi mahasiswa
kedokteran. Revisi yang berulang diperlukan untuk mengikuti
cepatnya perubahan pada bidang Farmakologi dan Terapeutik,
siklus revisi 2-3 tahun dari buku teks ini adalah yang paling
pendek di antara buku lainnya pada bidang ini dan ketersediaan
dari versi online bahakan menyediakan peredaran yang lebih luas.
Sebagai tambahan terhadap ilustrasi berwarna, telah diperkenalkan
fitur-fitur baru. Bagian jawaban studi kasus pada akhir bab akan
membuat proses belajar menjadi lebih menarik dan efisien. Buku
ini juga menawarkan fitur khusus yang membuatnya menjadi
referensi yang berguna bagi klinisi yang berpraktik dan petugas
rumah.
Informasinya diatur sesuai dengan sekuens yang digunakan pada
banyak pelajaran farmakologi dan kurikulum yang terintegrasi:
prinsip dasar, obat otonomi, obat ginjal-kardiovaskular, obat dengan
aksi penting pada otot polos, obat Sistem saraf pusat, obat untuk
mengobati inflamasi, gout, dan penyakit darah, obat-obat endokrin,
obat kemoterapeutik, toksikologi dan topik khusus. Bagian ini
membangun informasi baru pada fondasi informasi yang telah
diterima. Contohnya, gambaran klinis awal farmakologi sistem saraf
otonom mengizinkan mahasiswa untuk mengintegrasikan fisiologi
dan neurosains yang telah dipelajari sebelumnya dengan farmakologi yang mereka pelajari dan mempersiapkan mereka untuk
mengerti efek otonomi dari obat-obat lainnya. Hal ini sangat
penting bagi golongan obat sistem saraf pusat dan kardiovaskular.
Namun, bab-bab ini dapat juga digufiakan dengan baik pada
kursus-kursus dan kurikulum yang menghadirkan topik ini dalam
bagian yang berbeda.
Di dalam tiap bab, penekanan ditempatkan pada diskusi tentang
kelompok obat dan prototipe dibanding menawarkan detail yang
berulang tentang obat masing-masing. Pemilihan materi subjek, dan
urutan presentasinya berdasarkan pada akumulasi pengalaman
mengajar materi ini pada ribuan mahasiswa kedokteran, farmasi,
kedokteran gigi, keperawatan, podiatri, dan kesehatan lain.
Gambaran utamanya membuat buku ini sangat berguna pada
kurikulum yang terintegrasi, termasuk bagian yang terutama
ditujukan pada pilihan klinis dan pemakaian obat pada pasien dan
pemantauan efek obatnya—dengan kata lain Farmakologi klinik
merupakan bagian integral dari buku teks ini. Tersedia daftar
persiapan komersial, termasuk nama dagang dan generik dan
formulasi dosis, tersedia pada akhir tiap bab untuk referensi yang
mudah oleh petugas rumah atau praktisi yang menulis urutan
perencanaan atau resep.
Revisi yang signifikan pada edisi ini
mencakup:
• Sebagai tambahan pada Studi Kasus yang biasanya digunakan
untuk membuka banyak bab, Jawaban Studi Kasus pada akhir
bab ini menyediakan pengenalan pada aplikasi klinis dari obat
yang dibahas.
• Tabel Ringkasan Obat ditempatkan pada kesimpulan banyak
bab: hal ini menyediakan rekapitulasi singkat dari kebanyakan
obat-obat penting.
• Banyak ilustrasi berwarna baru menyediakan informasi secara
signifikan tentang mekanisme dan efek obat dan membantu
untuk mengklarifikasi konsep penting.
• Revisi utama bab mengenai simpatomimetik, simpatoplegik,
antipsikotik, antidepresan, antidiabetik, antiinflamasi, dan obat
antivirus, prostaglandin, nitrit oksida, hormon hipofisis dan
hipotalamus, dan imunofarmakologi.
• Perluasannya berlanjut pada cakupan konsep umum yang berhubungan dengan penemuan reseptor baru, mekanisme reseptor,
dan transporter obat.
• Deskripsi obat-obat baru yang penting dan dikeluarkan pada
Agustus 2011.
Sumber edukasi terkait yang penting adalah Katzung & Trevor's
Pharmacology: Examination and Board Review, edisi kesembilan
(Trevor AJ, Katzung BG, & Masters SB: McGraw-Hill, 2011). Buku
ini menyediakan ulasan Farmakologi yang ringkas dengan lebih dari
seribu contoh pertanyaan dan jawaban pemeriksaan. Buku ini
khususnya membantu mahasiswa mempersiapkan ujian. Sumber
informasi yang lebih padat dan cocok untuk tujuan bahasan adalah
USMLE Road Map: Pharmacology: edisi kedua (Katzung BG, Trevor
AJ: McGraw-Hill, 2006).
Edisi ini menandai publikasi 30 tahun Farmakologi Klinis &
Dasar. Pemakaian yang meluas dari kesebelas edisi yang pertama
mengindikasikan bahwa buku ini memenuhi kebutuhan yang
penting. Kita percaya bahwa edisi keduabelas akan memuaskan
kebutuhan ini secara lebih sukses. Tersedia juga terjemahan dalam
bahasa Spanyol, Portugis, Italia, Perancis, Indonesia, Jepang, Korea,
dan Turki. Terjemahan ke dalam bahasa lain akan segera menyusul,
penerbitnya akan dihubungi untuk informasi lebih lanjut.
Saya ingin mengakui usaha sebelumnya dan masih berkelanjutan
dari penulis yang berkontribusi & kontribusi utama dari Staff Lange
Medical Publications, Appleton & Lange, dan Mc Graw-Hill,
vii
viii
KATA PENGANTAR
dan juga editor kami untuk edisi ini, Donna Frasseto dan Rachel
D'Annuci Henrique. Saya ingin berterima kasih pada istri saya,
Alice Camp, untuk kontribusinya senagai pembaca naskah ahli sejak
edisi pertama.
Saran dan komentar tentang Farmakologi Dasar dan Klinis akan
selalu diterima. Saran dan komentar akan dikirimkan ke saya seizin
penerbit.
Edisi ini didedikasikan untuk mengenang James Ronsom, PhD.
Editor senior pada Lange Medical Publications, yang memberi
inspirasi utama dan panduan yang tak-ternilai melalui kedelapan
edisi pertama buku ini. Tanpa beliau, buku ini tidak akan ada.
Bertram G. Katzung, MD, PhD
San Francisco
Desember 2011.
Pengarang
Emmanuel T. Akporiaye, PhD
Adjunct Professor, Oregon Health Sciences University,
Laboratory Chief, Earle A. Chiles Research Institute,
Providence Cancer Center, Portland
Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP
Professor, Department of Neurology, University of
California, San Francisco
Allan I. Basbaum, PhD
Professor and Chair, Department of Anatomy and
W.M. Keck Foundation Center for Integrative
Neuroscience, University of California, San Francisco
Neal L. Benowitz, MD
Professor of Medicine and Bioengineering Therapeutic
Science, University of California, San Francisco
Italo Biaggioni, MD
Professor of Pharmacology, Vanderbilt University
School of Medicine, Nashville
Daniel D. Bikle, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Medicine, and CoDirector, Special Diagnostic and Treatment Unit,
University of California, San Francisco, and Veterans
Affairs Medical Center, San Francisco
Homer A. Boushey, MD
Chief, Asthma Clinical Research Center and Division
of Allergy & Immunology; Professor of Medicine,
Department of Medicine, University of California, San
Francisco
Adrienne D. Briggs, MD
Clinical Director, Bone Marrow Transplant Program,
Banner Good Samaritan Hospital, Phoenix
Lundy Campbell, MD
Professor, Department of Anesthesiology and
Perioperative Medicine, University of California, San
Francisco, School of Medicine, San Francisco
George P. Chrousos, MD
Professor & Chair, First Department of Pediatrics,
Athens University Medical School, Athens
Edward Chu, MD
Professor of Medicine and Pharmacology & Chemical
Biology; Chief, Division of Hematology-Oncology,
Deputy Director, University of Pittsburgh Cancer
Institute, University of Pittsburgh School of Medicine,
Pittsburgh
Robin L. Corelli, PharmD
Clinical Professor, Department of Clinical Pharmacy,
School of Pharmacy, University of California, San
Francisco
Maria Almira Correia, PhD
Professor of Pharmacology, Pharmaceutical Chemistry
and Biopharmaceutical Sciences, Department of Cellular
& Molecular Pharmacology, University of California, San
Francisco
Charles DeBattista, MD
Professor of Psychiatry and Behavioral Sciences,
Stanford University School of Medicine, Stanford
Daniel H. Deck, PharmD
Assistant Clinical Professor, School of Pharmacy,
University of California, San Francisco; Infectious
Diseases Clinical Pharmacist, San Francisco General
Hospital
Cathi E. Dennehy, PharmD
Professor, Department of Clinical Pharmacy, University
of California, San Francisco School of Pharmacy
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP
Professor of Clinical Pharmacy and Clinical Professor of
Family and Community Medicine, Department of
Clinical Pharmacy and Department of Family and
Community Medicine, Schools of Pharmacy and
Medicine, University of California, San Francisco
Kenneth Drasner, MD
Profesor of Anesthesia and Perioperative Care,
University of California, San Francisco
Helge Eilers, MD
Professor of Anesthesia and Perioperative Care,
University of California, San Francisco
x
PENGARANG
Garret A. FitzGerald, MD
Chair, Department of Pharmacology; Director, Institute
for Translational Medicine and Therapeutics, Perelman
School of Medicine at the University of Pennsylvania,
Philadelphia
Daniel E. Furst, MD
Carl M. Pearson Professor of Rheumatology, Director,
Rheumatology Clinical Research Center, Department of
Rheumatology, University of California, Los Angeles
Augustus O. Grant, MD, PhD
Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Duke
University Medical Center, Durham
Francis S. Greenspan, MD, FACP
Clinical Professor of Medicine and Radiology and Chief,
Thyroid Clinic, Division of Endocrinology, Department of
Medicine, University of California, San Francisco
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
Professor, Department of Pharmacology and Clinical
Pharmacology, University of Auckland Medical School,
Auckland
John R. Horn, PharmD, FCCP
Professor of Pharmacy, School of Pharmacy, University of
Washington; Associate Director of Pharmacy Services,
Department of Medicine, University of Washington
Medicine, Seattle
Joseph R. Hume, PhD
Professor and Chairman, Department of Pharmacology;
Adjunct Professor, Department of Physiology and Cell
Biology, University of Nevada School of Medicine, Reno
Harlan E. Ives, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Medicine,
University of California, San Francisco
Michael J. Kosnett, MD, MPH
Associate Clinical Professor of Medicine, Division of
Clinical Pharmacology and Toxicology, University of
Colorado Health Sciences Center, Denver
Marieke Kruidering-Hall, PhD
Associate Professor, Department of Cellular and
Molecular Pharmacology, University of California, San
Francisco
Douglas F. Lake, PhD
Associate Professor, The Biodesign Institute, Arizona State
University, Tempe
Harry W. Lampiris, MD
Associate Professor of Medicine, University of California,
San Francisco
Paul W. Lofholm, PharmD
Clinical Professor of Pharmacy, School of Pharmacy,
University of California, San Francisco
Christian Lüscher, MD
Departments of Basic and Clincial Neurosciences, Medical
Faculty, University Hospital of Geneva,
Geneva, Switzerland
Daniel S. Maddix, PharmD
Associate Clinical Professor of Pharmacy, University of
California, San Francisco
Howard I. Maibach, MD
Professor of Dermatology, Department of Dermatology,
University of California, San Francisco
Mary J. Malloy, MD
Clinical Professor of Pediatrics and Medicine,
Departments of Pediatrics and Medicine, Cardiovascular
Research Institute, University of California, San Francisco
Samie R. Jaffrey, MD, PhD
Associate Professor of Pharmacology, Department of
Pharmacology, Cornell University Weill Medical College,
New York City
Susan B. Masters, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of
Pharmacology Education, Department of Cellular &
Molecular Pharmacology, University of California,
San Francisco
John P. Kane, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Medicine; Professor
of Biochemistry and Biophysics; Associate Director,
Cardiovascular Research Institute, University of
California, San Francisco
Kenneth R. McQuaid, MD
Professor of Clinical Medicine, University of California,
San Francisco; Chief of Gastroenterology, San Francisco
Veterans Affairs Medical Center
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular
Pharmacology, University of California, San Francisco
Gideon Koren, MD
Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy,
Medicine and Medical Genetics; Director, Motherisk
Program, University of Toronto
Brian S. Meldrum, MB, PhD
Professor Emeritus, GKT School of Medicine,
Guy’s Campus, London
Herbert Meltzer, MD, PhD
Professor of Psychiatry and Pharmacology, Vanderbilt
University, Nashville
Roger A. Nicoll, MD
Professor of Pharmacology and Physiology, Departments
of Cellular & Molecular Pharmacology and Physiology,
University of California, San Francisco
PENGARANG
xi
Martha S. Nolte Kennedy, MD
Clinical Professor, Department of Medicine, University of
California, San Francisco
Mark A. Schumacher, PhD, MD
Associate Professor, Department of Anesthesia and
Perioperative Care, University of California, San Francisco
Kent R. Olson, MD
Clinical Professor, Departments of Medicine and
Pharmacy, University of California, San Francisco;
Medical Director, San Francisco Division, California
Poison Control System
Don Sheppard, MD
Associate Professor, Departments of Microbiology and
Immunology and Medicine, McGill University; Program
Director, McGill Royal College Training Program in
Medical Microbiology and Infectious Diseases, Montreal
Achilles J. Pappano, PhD
Professor Emeritus, Department of Cell Biology and
Calhoun Cardiology Center, University of Connecticut
Health Center, Farmington
Emer M. Smyth, PhD
Assistant Professor, Department of Pharmacology,
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia
Roger J. Porter, MD
Adjunct Professor of Neurology, University of
Pennsylvania, Philadelphia; Adjunct Professor of
Pharmacology, Uniformed Services University of the
Health Sciences, Bethesda
Shraddha Prakash, MD
Senior Fellow in Rheumatology, David Geffen School of
Medicine, University of California, Los Angeles
Ian A. Reid, PhD
Professor Emeritus, Department of Physiology, University
of California, San Francisco
David Robertson, MD
Elton Yates Professor of Medicine, Pharmacology and
Neurology, Vanderbilt University; Director, Clinical &
Translational Research Center, Vanderbilt Institute for
Clinical and Translational Research, Nashville
Dirk B. Robertson, MD
Professor of Clinical Dermatology, Department of
Dermatology, Emory University School of Medicine,
Atlanta
Philip J. Rosenthal, MD
Professor of Medicine, University of California,
San Francisco, San Francisco General Hospital
Stephen M. Rosenthal, MD
Professor of Pediatrics, Associate Program Director,
Pediatric Endocrinology; Director, Pediatric Endocrine
Outpatient Services, University of California,
San Francisco
Sharon Safrin, MD
Associate Clinical Professor, Department of Medicine,
University of California, San Francisco; President,
Safrin Clinical Research
Alan C. Sartorelli, PhD
Alfred Gilman Professor of Pharmacology, Department of
Pharmacology, Yale University School of Medicine,
New Haven
Daniel T. Teitelbaum, MD
Professor, University of Colorado School of Medicine,
Aurora, and Colorado School of Mines, Golden
Anthony J. Trevor, PhD
Professor Emeritus, Department of Cellular & Molecular
Pharmacology, University of California, San Francisco
Candy Tsourounis, PharmD
Professor of Clinical Pharmacy, Medication Outcomes
Center, University of California, San Francisco School of
Pharmacy
Robert W. Ulrich, PharmD
Senior Clinical Science Manager, Abbott Laboratories Inc.,
Covina, California
Mark von Zastrow, MD, PhD
Professor, Departments of Psychiatry and Cellular &
Molecular Pharmacology, University of California,
San Francisco
Walter L. Way, MD*
Professor Emeritus, Departments of Anesthesia and
Cellular & Molecular Pharmacology, University of
California, San Francisco
Lisa G. Winston, MD
Associate Professor, Department of Medicine, Division of
Infectious Diseases, University of California, San Francisco;
Hospital Epidemiologist, San Francisco General Hospital
Spencer Yost, MD
Professor, Department of Anesthesia and Perioperative
Care, University of California, San Francisco; Medical
Director, UCSF-Mt. Zion ICU, Chief of Anesthesia,
UCSF-Mt. Zion Hospital
James L. Zehnder, MD
Professor of Pathology and Medicine, Pathology Department,
Stanford University School of Medicine, Stanford
∗Almarhum
xii
KEY FEATURES
xiii
Halaman ini sengaja dikosongkan
BAGIAN I PRINSIP DASAR
1
B A B
Pendahuluan
Bertram G. Katzung, MD, PhD
STUDI KASUS
Seorang pria 26 tahun dibawa temannya ke ruang gawat
darurat rumah sakit karena memperlihatkan perilaku yang
aneh sejak beberapa hari terakhir. Pria itu, yang diketahui
merupakan pecandu metamfetamin, belum makan atau
tidur sejak 48 jam yang lalu. Ia mengancam salah satu
temannya karena ia percaya bahwa teman tersebut
berencana buruk terhadap dirinya. Saat datang, pria itu
tampak sangat gelisah, berat kurang, dan tidak mampu
menceritakan riwayatnya secara jelas. Ia harus diikat
Farmakologi dapat didefinisikan sebagai ilmu tentang bahan-bahan
yang berinteraksi dengan makhluk hidup melalui proses kimiawi,
khususnya melalui ikatan dengan molekul-molekul pengatur
(regulatory molecules) serta mengaktifkan atau menghambat
proses-proses normal tubuh. Bahan-bahan ini dapat berupa bahan
kimia yang diberikan untuk mencapai suatu efek terapeutik yang
berguna pada suatu proses dalam tubuh pasien atau untuk efek
toksiknya terhadap proses-proses regulatorik dalam tubuh parasit
yang menginfeksi pasien. Aplikasi terapeutik yang disengaja ini
dapat dianggap sebagai peran benar dari farmakologi medis, yang
sering didefinisikan sebagai ilmu tentang bahan-bahan yang digunakan untuk mencegah, mendiagnosis, dan mengobati penyakit.
Toksikologi adalah cabang farmakologi yang mempelajari tentang
efek merugikan (tak-diinginkan) bahan kimia pada makhluk hidup,
dari sel individual hingga manusia hingga ekosistem yang kompleks
(Gambar 1-1).
untuk mencegahnya berjalan keluar ruang gawat darurat
dan menuju lalu lintas di jalan. Tekanan darahnya
160/100 mmHg, kecepatan jantung 100/mnt, suhu 39°C,
dan pernapasan 30/mnt. Lengannya memperlihatkan
banyak bekas penyuntikan intravena. Pemeriksaan fisik
lain tidak memperlihatkan kelainan. Setelah evaluasi,
pasien diberi sedatif, cairan, diuretik, dan amonium
klorida parenteral. Apa guna amonium klorida?
SEJARAH FARMAKOLOGI
Manusia prasejarah jelas telah menyadari efek berguna atau toksik
dari berbagai tanaman dan bahan dari hewan. Catatan-catatan
tertulis kuno dari Cina dan Mesir serta tradisi di India mencantumkan daftar berbagai bahan obat, termasuk beberapa yang masih
diakui sampai saat ini sebagai obat yang berguna. Namun, sebagian
besar tidak bermanfaat atau bahkan merugikan. Sekitar 1500 tahun
yang lalu sudah terdapat upaya-upaya sporadik untuk memperkenalkan metode rasional ke dalam dunia pengobatan, tetapi tidak
ada yang berhasil karena dominasi sistem pikir yang menjelaskan
semua fenomena biologis dan penyakit tanpa mengharuskan
dilakukannya eksperimen atau pengamatan. Cara berpikir ini
menimbulkan beragam anggapan aneh, misalnya gagasan bahwa
penyakit disebabkan oleh kelebihan empedu atau darah dalam
1
BAGIAN I Prinsip Dasar
2
Farmakodinamika
Farmakodinamika
Bahan kimia
Pasien
Sasaran
jaringan yang
diinginkan
Lingkungan
Sasaran
yang tidak
diinginkan
Organisme
lain
Rantai
makanan
Efek
terapeutik
Efek toksik
Farmakologi dan
toksikologi medis
Lebih banyak
organisme
Toksikologi
lingkungan
GAMBAR 1-1 Bidang-bidang utama studi dalam farmakologi. Efek
bahan kimia dapat dibagi menjadi dua ranah utama. Yang pertama
(sisi kiri) adalah bidang farmakologi dan toksikologi medis, yang
ditujukan untuk memahami kerja obat sebagai bahan kimia pada
organisme individual, terutama manusia dan hewan peliharaan. Baik
efek yang bermanfaat maupun efek toksik tercakup. Farmakokinetika
berurusan dengan penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat.
Farmakodinamika memerhatikan kerja bahan kimia pada organisme.
Ranah kedua (sisi kanan) adalah ranah toksikologi lingkungan, yang
berurusan dengan efek bahan kimia pada semua organisme dan
kesintasan mereka dalam kelompok atau sebagai spesies.
tubuh, bahwa luka akan sembuh dengan membubuhkan suatu
salap ke senjata yang menyebabkan luka, dan sebagainya.
Di sekitar akhir abad ke-17, dan mengikuti jejak ilmu alam
lainnya, pengamatan dan eksperimen mulai menggeser budaya
mengira-ngira dalam kedokteran. Seiring dengan semakin jelasnya
manfaat metode ini dalam penelitian penyakit, para dokter di
Inggris dan benua Eropa mulai menerapkannya pada efek obat-obat
tradisional yang biasa mereka gunakan dalam praktik sehari-hari.
Dengan demikian, materia medica—ilmu meracik obat dan memakai obat secara medis—mulai berkembang sebagai cikal bakal
farmakologi. Namun, mekanisme kerja obat yang sebenarnya sulit
diketahui karena tidak adanya metode untuk memurnikan bahan
aktif dari bahan mentah yang tersedia dan lebih lagi tidak adanya
metode untuk menguji hipotesis tentang sifat kerja obat.
Pada akhir abad ke-18 dan awal abad ke-19, Francois Magendie,
dan kemudian muridnya Claude Bernard, mulai mengembangkan
metode fisiologi dan farmakologi eksperimental. Kemajuan dalam
ilmu kimia serta perkembangan lebih lanjut dalam ilmu faal pada
abad ke-18, 19, dan 20 awal meletakkan dasar-dasar yang
diperlukan untuk memahami bagaimana obat bekerja di tingkat
organ dan jaringan. Secara paradoks, kemajuan sejati dalam
farmakologi dasar pada masa itu diiringi oleh ledakan klaim
takilmiah oleh para produsen dan pemasar berbagai "obat paten"
yang sebenarnya tidak berguna. Baru setelah konsep terapeutik
rasional, khususnya mengenai uji klinis terkontrol, diperkenalkan ke
dalam dunia kedokteran hanya sekitar 60 tahun yang lalu klaimklaim terapeutik tersebut dapat dievaluasi secara akurat
Pada waktu yang hampir bersamaan, terjadi perluasan besar
dalam upaya-upaya riset di semua bidang biologi. Seiring dengan
diperkenalkannya berbagai konsep dan teknik baru, terjadi
akumulasi informasi tentang kerja obat dan substrat biologik kerja
tersebut, reseptor obat. Selama separuh abad terakhir, diperkenalkan banyak golongan obat yang secara fundamental baru dan
anggota baru dari golongan lama obat. Dalam tiga dekade terakhir
kita menyaksikan perkembangan yang cepat dalam informasi dan
pemahaman terhadap dasar molekular kerja obat. Mekanisme kerja
tingkat molekular banyak obat telah berhasil diidentifikasi, dan
banyak reseptor yang telah berhasil diisolasi, diketahui strukturnya,
dan diklona. Pada kenyataannya, pemakaian metode identifikasi
reseptor (dijelaskan di Bab 2) mendorong ditemukannya banyak
reseptor yatim (orphan receptor) reseptor yang ligannya belum
ditemukan dan yang fungsinya baru hanya dapat dikirakira. Studistudi tentang lingkungan molekular lokal reseptor membuktikan
bahwa reseptor dan efektor tidak berfungsi secara tersendiri;
keduanya sangat dipengaruhi oleh reseptor lain dan oleh proteinprotein regulatorik penyerta.
Farmakogenomika hubungan susunan genetik seseorang dengan
respons mereka terhadap obat tertentu semakin dekat untuk menjadi
bidang terapi praktis (lihat Boks: Farmakologi dan Genetika). Diketahui
bahwa genom banyak spesies dari bakteri hingga manusia mendorong
diketahuinya hubungan tak-terduga antara famili reseptor dan caracara protein reseptor berkembang. Penemuan bahwa segmen-segmen
kecil RNA dapat memengaruhi sintesis protein dengan selektivitas
tinggi mendorong dikembangkannya penelitian tentang Pendekatan
kecil pemakaian pemakaian RNA miRNA (siRNA) dan mikroRNA
(miRNA) sebagai bahan terapeutik. Demikian juga, rantai-rantai
pendek nukleotida yang disebut antisense oligonucleotides (ANO) yang
disintesis agar komplementer dengan RNA atau DNA alami dapat
memengaruhi pembacaan gen dan transkripsi RNA. Berbagai sasaran
intrasel ini dapat menjadi gelombang kemajuan berikutnya dalam
bidang pengobatan.
Perluasan prinsip-prinsip ilmiah ke dalam terapi sehari-hari
masih terus berlanjut, meskipun masyarakat konsumen obat
masih terus dibanjiri oleh informasi yang tidak akurat, tidak
lengkap, atau tidak ilmiah tentang efek farmakologik bahan
kimia. Hal ini menyebabkan pemakaian irasional berbagai
ramuan yang mahal, tidak efektif, dan kadang berbahaya serta
tumbuhnya industri "perawatan kesehatan alternatif" yang besar.
Sayangnya, manipulasi proses-proses legislatif di Amerika Serikat
memungkinkari banyak bahan dipromosikan untuk kesehatan
tidak dipromosikan secara spesifik sebagai "obat" demi menghindari persyaratan baku Food and Drug Administration (FDA)
yang dijelaskan di Bab 5. Sebaliknya, kurangnya pemahaman
tentang prinsip-prinsip ilmiah dasar dalam biologi dan statistik
BAB 1 Pendahuluan
3
Farmakologi dan Genetika
Telah diketahui sejak berabad-abad bahwa penyakit tertentu diwariskan,
dan kini kita memahami bahwa orang-orang dengan penyakit tersebut
memiliki kelainan herediter dalam DNA mereka. Selama 10 tahun terakhir,
kode genom manusia, mencit, dan banyak organisme lain telah berhasil
dipecahkan secara cukup rinci. Hal ini membuka pintu untuk munculnya
beragam pendekatan baru terhadap riset dan pengobatan. Kini pada
beberapa penyakit herediter kita dapat mengetahui pasangan-pasangan
basa DNA mana yang mengalami anomali dan di kromosom mana
pasangan tersebut berada. Pada sejumlah kecil model hewan dari
penyakit-penyakit tersebut, kelainan tersebut dapat dikoreksi dengan
terapi gen, yi. penyisipan (insersi) gen "sehat" yang sesuai ke dalam sel
somatik. Terapi gen sel somatik manusia telah diupayakan tetapi kesulitan
teknisnya sangat besar.
Studi-studi terhadap reseptor atau ligan endogen yang baru
ditemukan sering diperumit oleh pengetahuan yang belum lengkap
tentang peran pasti reseptor atau ligan tersebut. Salah satu teknik genetik
paling kuat adalah kemampuan mengembangbiakkan hewan (biasanya
mencit) di mana gen untuk reseptor atau ligan endogennya telah
"dilumpuhkan" ("knocked-out"), yi, dimutasi sedemikian sehingga produk
gen tidak terbentuk atau non-fungsional. Mencit knockout homozigot
biasanya mengalami supresi
serta tidak adanya pemikiran kritis mengenai masalah kesehatan
masyarakat menyebabkan ditolaknya ilmu kedokteran oleh sebagian masyarakat dan adanya kecenderungan untuk menganggap
bahwa semua efek samping obat terjadi karena malpraktik.
FARMAKOLOGI & INDUSTRI FARMASI
Obat yang benar-benar baru (obat yang secara struktural dan kerja
tidak mirip dengan obat-obat yang telah ada) memerlukan
penemuan target obat yang baru, yi. proses patofisiologik atau
substrat penyakit. Penemuan semacam ini biasanya dilakukan di
institusi sektor publik (universitas dan institut riset), dan molekulmolekul yang berefek menguntungkan pada target tersebut sering
ditemukan di laboratorium yang sama. Namun, pengembangan/pembuatan obat baru biasanya dilakukan di laboratorium industri karena
optimalisasi suatu golongan obat baru memerlukan riset kimiawi,
farmakologik, dan toksilogik yang sulit dan mahal. Pada kenyataannya, banyak dari kemajuan terakhir dalam aplikasi obat pada
penyakit dapat dikaitkan dengan adanya industri farmasi termasuk
"big pharma", perusahaan milyarana dolar yang mengkhususkan
diridalam penemuan dan pengembangan obat. Seperti diuraikan di
Bab 5, perusahaan-perusahaan ini sangat ahli dalam mengeksploitasi
penemuan-penemuan dari laboratorium akademik dan pemerintah
serta menerjemahkan temuan-temuan dasar tersebut menjadi
terobosan terapeutik yang menguntungkan secara komersial.
Namun, terobosan-terobosan tersebut tidaklah cuma-cuma, dan
harga obat yang terus meroket menjadi kontributor signifikan
total fungsi tersebut, sementara hewan heterozigot biasanya
mengalami supresi parsial. Pengamatan terhadap perilaku, biokimia,
dan fisiologi mencit knockout sering dapat mende finisikan peran
produk gen yang hilang secara jelas. Jika produk-produk suatu gen
sedemikian esensial sehingga bahkan hewan heterozigot pun tidak
dapat hidup setelah lahir, kadang kita dapat mengembangbiakkan
versi "knockdown" dengan supresi fungsi yang lebih terbatas.
Sebaliknya, juga telah berhasil dikembang-biakkan mencit "knockin",
yang mengekspresikan secara berlebihan protein-protein tertentu.
Sebagian pasien berespons terhadap obat tertentu dengan
sensitivitas yang lebih besar daripada biasa ter-hadap dosis baku. Kini
menjadi jelas bahwa peningkatan sensitivitas semacam ini sering
disebabkan oleh suatu modifikasi genetik yang sangat kecil dan
menyebabkan penurunan aktivitas enzim tertentu yang berperan dalam
eliminasi obat. (Variasi-variasi semacam ini dibahas di Bab 4).
Farmakogenomika (atau farmakogenetika) adalah ilmu tentang variasi
genetik yang menyebabkan perbedaan dalam respons terhadap obat di
antara individu atau populasi. Dokter di masa mendatang mungkin dapat
menyaring setiap pasien untuk berbagai perbedaan tersebut sebelum
meresepkan suatu obat.
peningkatan inflasional biaya perawatan kesehatan. Pengembangan
obat baru sangatlah mahal, dan untuk bertahan hidup dan
berkembang, perusahaan farmasi besar harus mengeluarkan biaya
untuk mengembangkan dan memasarkan obat serta memberikan
keuntungan kepada para pemegang sahamnya. Saat ini, penentuan
harga obat dipenuhi oleh kontroversi. Para pengkritik mengklaim
bahwa biaya pengembangan dan pemasaran obat terlalu membengkak oleh aktivitas pemasaran, yang dapat menghabiskan hingga
25% atau lebih dari dana perusahaan dalam upaya iklan dan promosi
lainnya. Selain itu, besar keuntungan untuk perusahaan farmasi
besar secara historis jauh melebihi semua industri lain. Terakhir,
penentuan harga untuk banyak obat sangat berbeda dari satu negara
ke negara lain dan bahkan dalam satu negara, dengan perusahaanperusahaan besar yang dapat bernegosiasi tentang harga menguntungkan bagi mereka sementara yang kecil tidak. Sebagian negara
telah menangani ketidakseimbangan ini, dan besar kemungkinannya
semua negara akan perlu melakukannya dalam beberapa dekade
ke depan.
PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI
SIFAT OBAT
Dalam aspek yang paling umum, suatu obat dapat didefinisikan
sebagai setiap bahan yang menyebabkan perubahan dalam fungsi
biologik melalui efek kimiawinya. Pada kebanyakan kasus, molekul
obat berinteraksi sebagai suatu agonis (penggiat, aktivator) atau
4
BAGIAN 1 Prinsip Dasar
antagonis (penghambat, inhibitor) dengan molekul spesifik dalam
sistem biologik yang memiliki peran regulatorik. Molekul sasaran ini
dinamai reseptor. Sifat reseptor dibahas secara lebih lengkap di Bab 2.
Pada sejumlah kecil kasus, obat yang dikenal sebagai antagonis kimiawi
dapat berinteraksi secara tak-langsung dengan obat lain, sementara
beberapa obat (obat osmotik) berinteraksi hampir hanya dengan
molekul air. Obat dapat disintesis di dalam tubuh (mis., hormon) atau
mungkin berupa bahan kimia yang tidak disintesis oleh tubuh (mis.,
xenobiotika, dari bahasa Yunani xenos , yang berarti "asing"). Racun
(poison ) adalah obat yang hampir hanya menimbulkan efek merugikan.
Namun, Paracelsus (1493-1541) menyatakan bahwa "dosis lah yang
menyebabkan racun", yang berarti bahwa setiap bahan dapat
merugikan jika digunakan dalam dosis yang salah. Toksin biasanya
didefinisikan sebagai racun yang berasal dari sumber biologik, yi.
disintesis oleh tanaman atau hewan, berbeda dari racun inorganik
seperti timbal dan arsen.
Agar dapat berinteraksi secara kimiawi dengan reseptornya, molekul
suatu obat harus memiliki ukuran, muatan listrik, bentuk, dan komposisi
atom yang sesuai. Selain itu, obat sering diberikan di lokasi yang jauh
dari tempat kerja yang diinginkan, mis. pil diberikan per oral untuk
meredakan nyeri kepala. Karena itu, obat harus memiliki sifat-sifat yang
diperlukan agar dapat diangkut dari tempat pemberiannya ke tempat
kerjanya. Terakhir, obat harus diinaktifkan atau diekskresikan dari tubuh
dengan kecepatan yang tepat sehingga lama kerjanya sesuai.
Sifat Fisik Obat
Obat mungkin berbentuk padat pada suhu kamar (mis., aspirin,
atropin), cairan (mis., nikotin, etanol), atau gas (mis., nitrat oksida).
Faktor-faktor ini sering menentukan rute pemberian terbaik. Rute
pemberian tersering dijelaskan di Tabel 3-3. Berbagai kelas senyawa
organik karbohidrat, protein, lemak, dan konstituen-konstituen mereka
semua direpresentasikan dalam farmakologi. Seperti disinggung di atas,
oligonukleotida, dalam bentuk segmen kecil RNA, telah masuk ke dalam
uji klinis dan berada dalam ambang introduksi ke dalam ranah terapi.
Sejumlah obat yang berguna atau berbahaya adalah unsur inorganik,
mis. litium, besi, dan logam berat. Banyak obat organik adalah asam atau
basa lemah. Kenyataan ini memiliki dampak penting terhadap cara obat
ditangani oleh tubuh, karena perbedaan pH di berbagai komponen tubuh
dapat mengubah derajat ionisasi obat-obat tersebut (lihat teks selanjutnya).
Ukuran Obat
Ukuran molekular obat berbeda dari sangat kecil (ion litium, BM 7)
hingga sangat besar (mis., alteplase [t-PA], suatu protein dengan BM
59.050). Namun, sebagian besar obat memiliki berat molekul antara 100
dan 1000. Batas bawah dari kisaran sempit ini mungkin ditentukan oleh
kebutuhan akan spesifisitas kerja. Agar benar-benar "pas" ke salah satu
tipe reseptor, molekul obat harus memiliki bentuk, muatan, dan sifat lain
yang unik, untuk mencegahnya berikatan dengan reseptor lain. Untuk
mencapai pengikatan yang selektif tersebut, tampaknya suatu molekul
umumnya harus memiliki ukuran paling sedikit 10 satuan BM. Batas atas
berat molekul terutama ditentukan oleh kebutuhan bahwa obat harus
mampu berpindah di dalam tubuh (mis., dari tempat pemberian ke
tempat kerja). Obat yang jauh lebih besar dari 1000 BM tidak mudah
berdifusi antara kompartemen-kompartemen tubuh (lihat Permeasin
dalam teks selanjutnya). Karena itu, obat yang sangat besar (biasanya
protein) sering harus diberikan secara langsung ke dalam
kompartemen tempat mereka berefek. Pada kasus alteplase, suatu
enzim pelarut bekuan, obat diberikan secara langsung ke dalam
kompartemen vaskular melalui infus intra-arteri atau intravena.
Reaktivitas Obat dan Ikatan Obat-Reseptor
Obat berinteraksi dengan reseptornya melalui gaya atau ikatan kimia.
Ikatan ini terdiri dari tiga tipe utama: kovalen, elektrostatik, dan
hidrofobik. Ikatan kovalen sangat kuat dan pada banyak kasus tidak
dapat dilepaskan pada kondisi biologik. Karena itu, ikatan kovalen
yang terbentuk antara gugus asetil asam asetilsalisilat (aspirin) dan
siklooksigenase, enzim sasarannya di trombosit, tidak mudah
dilepaskan. Efek aspirin yang menghambat agregasi trombosit
bertahan lama setelah asam asetilsalisilat bebas telah lenyap dari
aliran darah (sekitar 15 menit) dan dikembalikan hanya oleh sintesis
enzim baru di trombosit baru, suatu proses yang memerlukan waktu
beberapa hari. Contoh lain obat pembentuk ikatan kovalen yang
sangat reaktif adalah obat pengalkil DNA yang digunakan dalam
kemoterapi kanker untuk menghambat pembelahan sel tumor.
Dalam interaksi obat-reseptor, ikatan elektrostatik jauh lebih
sering terjadi daripada ikatan kovalen. Ikatan elektrostatik bervariasi
dari ikatan kuat antara molekul-molekul ionik yang bermuatan
permanen hingga ikatan hidrogen yang lebih lemah dan interaksi
dipol yang sangat lemah, misalnya gaya van der Waals dan fenomenafenomena serupa. Ikatan elektrostatik lebih lemah daripada ikatan
kovalen.
Ikatan hidrofobik biasanya cukup lemah dan mungkin penting
dalam interaksi obat-obat yang sangat larut lemak dengan lemak
membran sel dan mungkin dalam interaksi obat dengan dinding
internal "kantung" reseptor.
Sifat spesifik suatu ikatan obat-reseptor relatif kurang penting
dibandingkan dengan kenyataan bahwa obat yang berikatan melalui
ikatan lemah ke reseptornya umumnya lebih selektif daripada obat yang
berikatan melalui ikatan yang sangat kuat. Hal ini karena ikatan lemah
memerlukan derajat kecocokan obat yang tinggi dengan reseptornya
agar dapat terjadi interaksi. Mungkin hanya sedikit terdapat tipe
reseptor yang sangat pas dengan struktur obat tertentu. Karena itu, jika
kita ingin merancang suatu obat yang sangat selektif dan bekerja
singkat untuk reseptor tertentu, kita perlu menghindari molekul sangat
reaktif yang membentuk ikatan kovalen dan memilih molekul yang
membentuk ikatan jauh lebih lemah.
Beberapa bahan yang hampir sama sekali inert secara kimiawi
bagaimanapun memiliki efek farmakologik signifikan. Sebagai contoh,
xenon, suatu gas "inert ", memiliki efek anestetik pada tekanan tinggi.
Bentuk Obat
Bentuk molekul suatu obat harus sedemikian sehingga memungkinkannya berikatan dengan reseptornya melalui ikatan yang dijelaskan
di atas. Secara optimal, bentuk obat bersifat komplementer dengan
bentuk reseptor seperti kunci dengan gemboknya. Selain itu, fenomena
chirality (stereoisomerisme) sedemikian sering terjadi dalam biologi
sehingga lebih dari separuh obat yang bermanfaat adalah molekul
BAB 1 Pendahuluan
Isomer yang lebih aktif
5
Isomer yang kurang aktif
*
*
X
Regio hidrofobik datar
Regio polar
GAMBAR 1-2 Gambar yang menunjukkan dua stereosiomerdari karvedilol yang tidak dapat di superimposed pada reseptor β. "Permukaan
reseptor" telah sangat disederhanakan. Karbon tengah chiral ditandai dengan tanda bintang. Salah satu dari kedua isomer ini memiliki bentuk pas
dengan konfigurasi tiga dimensi tempat pengikatan (binding site) molekul β-adrenoseptor dengan sangat baik (kiri), dan tiga gugus, termasuk satu
gugus polar penting (sebuah gugus hidroksil, ditandai oleh garis terputus-putus sentral), berikatan dengan daerah-daerah kunci pada permukaan
reseptor. Isomer yang kurang aktif tidak dapat mengarahkan ketiga tempat pengikatan ke permukaan reseptor (kanan)
(Molekul dihasilkan dengan Jmol, suatu piranti lunak Java open-source untuk struktur kimia dalam 3D [http://jmol.sourceforge.neti] dengan data
dari DrugBank [http://www.drugbank.ca]).
chiral; yaitu, mereka dapat berada sebagai pasangan enantiomerik.
Obat dengan dua pusat asimetrik memiliki empat diastereomer, mis.
efedrin, suatu obat simpatomimetik. Pada sebagian besar kasus, salah
satu dari enantiomer ini jauh lebih poten daripada enantiomer
bayangan cerminnya, yang mencerminkan tingkat kecocokan molekul
lebih tinggi. Jika seseorang membayangkan reseptor sebagai sarung
tangan tempat molekul obat harus masuk pas agar menimbulkan
efeknya, menjadi jelas mengapa obat "kidal (berorientasi kiri)" lebih
efektif berikatan dengan reseptor tangan kiri daripada enantiomer
"berorientasi kanan" nya.
Enantiomer yang lebih aktif di suatu jenis reseptor mungkin tidak
lebih aktif di jenis reseptor yang lain, mis. jenis yang mungkin
berperan menimbulkan efek lain. Sebagai contoh, karvedilol, suatu
obat yang berinteraksi dengan adrenoseptor, memiliki satu pusat
chiral dan karenanya dua enantiomer (Gambar 1-2, Tabel 1-1). Salah
satu enantiomer ini, isomer (S)(-), adalah penghambat reseptor β
yang kuat. Ketamin adalah suatu anestetik intravena. Enantiomer (+)
adalah anestetik yang lebih poten dan kurang toksik dibandingkan
dengan enantiomer (-). Sayangnya, obat ini masih digunakan sebagai
campuran rasemik.
Terakhir, karena enzim biasanya stereoselektif, satu enantiomer
obat sering lebih rentan daripada yang lain terhadap enzim-enzim
yang memetabolisasi obat. Akibatnya, lama kerja salah satu
enantiomer mungkin cukup berbeda dari kerja enantiomer yang lain.
Demikian juga, pengangkut obat dapat bersifat stereoselektif.
Sayangnya, sebagian besar penelitian tentang kemanjuran
(efikasi) klinis dan eliminasi obat pada manusia dilakukan dengan
campuran rasemik obat dan bukan dengan masing-masing
enantiomer. Saat ini, hanya sebagian kecil obat chiral yang
digunakan secara klinis dipasarkan sebagai isomer aktif—sisanya
tersedia dalam bentuk rasemik. Akibatnya, banyak pasien menerima
dosis obat yang 50% kurang aktif, inaktif, atau toksik secara aktif.
Sebagian obat saat ini tersedia dalam bentuk rasemik dan bentuk
murni, bentuk isomer aktif. Sayangnya, harapan bahwa pemberian
enantiomer murni aktif akan mengurangi efek samping relatif
dibandingkan dengan formulasi rasemik belum benar-benar
dipastikan. Namun, terjadi peningkatan minat, baik pada tingkat
ilmiah maupun peraturan dalam membuat lebih banyak obat dalam
bentuk enantiomer aktif mereka.
TABEL 1–1 Konstanta disosiasi (Kd) enantiomer dan
rasemat karvedilol.
Bentuk Karvedilol
Receptor α
(Kd, nmol/L1)
Receptors β
(Kd, nmol/L)
Enantiomer R(+)
14
45
Enantiomer S(-)
16
0,4
Enantiomer R,S(+)
11
0,9
Kd adalah konsentrasi untuk saturasi 5o% reseptor dan berbanding terbalik dengan
afinitas obat terhadap reseptor.
Data dari Ruffolo RR, et al. The pharmacology of carvedilol. Eur J Pharmacol
199o;38:582
6
BAGIAN I Prinsip Dasar
Desain Obat Rasional
Desain rasional obat mengisyaratkan kemampuan untuk memperkirakan struktur molekul yang sesuai dari suatuobat berdasarkan
informasi tentang reseptor biologiknya. Sampai akhir-akhir ini, belum
ada reseptor yang diketahui sedemikian rinci sehingga dapat
dilakukan desain obat seperti di atas. Obat biasanya dikembangkan
melalui percobaan acak bahan-bahan kimia atau modifikasi obat yang
telah diketahui memiliki suatu efek (lihat Bab 5). Namun, keberhasilan
mengetahui karakteristik banyak reseptor selama tiga dekade terakhir
telah mengubah gambaran ini. Beberapa obat yang kini digunakan
dikembangkan melalui desain molekular yang didasarkan pada
pengetahuan tentang struktur tiga dimensi reseptor. Kini tersedia
program komputer yang dapat mengoptimalkan struktur obat agar
pas dengan reseptor yang telah diketahui. Dengan semakin banyaknya
pengetahuan tentang struktur reseptor, desain obat rasional akan
menjadi lebih umum.
Tata-nama Reseptor
Keberhasilan spektakuler dalam cara-cara baru yang lebih efektif
untuk mengidentifikasi dan mengetahui karakteristik reseptor (lihat
Bab 2) mendorong timbulnya berbagai sistem, yang kadang
membingungkan, penamaan reseptor. Hal ini pada gilirannya
menyebabkan dihasilkanya sejumlah saran mengenai metode yang
lebih rasional dalam memberi nama reseptor. Pembaca yang tertarik
akan rinciannya silahkan melihat upaya International Union of
Pharmacology (IUPHAR) Committee on Receptor Nomenclature and
Drug Classification (dilaporkan di berbagai terbitan Pharmacological
Reviews) dan Alexander SPH, Mathie A, Peters JA: Guide to receptors
and channels (GRAC), ed ke-4. Br J Pharmacol 2009;158(Suppl 1):S1S254. Bab-bab dalam buku ini terutama menggunakan sumbersumber ini untuk menamai reseptor.
INTERAKSI-OBAT-TUBUH
Interaksi antara suatu obat dan tubuh secara sederhana dibagi
menjadi dua kelas. Kerja obat pada tubuh dinamai proses
farmakodinamika (Gambar 1-1); prinsip-prinsip farmakodinamik
disajikan secara lebih rinci di Bab 2. Sifatsifat ini menentukan
golongan ke mana obat diklasifikasikan, dan mereka berperan besar
dalam memutuskan apakah golongan tersebut sesuai untuk
mengobati gejala atau penyakit tertentu. Kerja tubuh pada obat
disebut proses farmakokinetika dan dijelaskan di Bab 3 dan 4.
Proses-proses farmakokinetika mengatur penyerapan, distribusi, dan
eliminasi obat dan sangat penting untuk memilih dan memberikan
obat tertentu kepada pasien tertentu, mis. pasien dengan gangguan
fungsi ginjal. Paragraf-paragraf berikut menyajikan pengenalan
singkat tentang farmako dinamika dan farmakokinetika.
Prinsip Farmakodinamika
Sebagian besar obat harus berikatan dengan reseptor agar dapat
menimbulkan efek. Namun, di tingkat sel, pengikatan obat hanyalah
merupakan yang pertama dari apa yang sering merupakan suatu
tahapan rangkaian rumit:
• Obat (O) + reseptor-efektor (R) → kompleks obat-reseptorefektor → efek
• O + R → kompleks obat-reseptor → molekul efektor → efek
• O + R → kompleks O-R →pengaktifan molekul penghubung/
penggabung (coupling molecule) → molekul efektor → efek
• Inhibisi metabolisme aktivator endogen → meningkatnya kerja
aktivator suatu molekul efektor → peningkatan efek
Perhatikan bahwa perubahan akhir dalam fungsi terjadi melalui
suatu mekanisme efektor. Efektor mungkin merupakan bagian dari
molekul reseptor atau mungkin merupakan suatu molekul tersendiri.
Sejumlah besar reseptor berkomunikasi dengan efektor mereka
melalui coupling molecules (molekul penghubung), seperti dijelaskan
di Bab 2.
A. Jenis Interaksi Obat-Reseptor
Obat agonis berikatan dengan reseptor serta sedikit banyak
mengaktifkannya , yang secara langsung atau tak langsung menimbulkan efek (Gambar 1-3A). Pada kasus-kasus yang telah diteliti
hingga ke tingkat struktur molekul, pengaktifan reseptor terjadi
melalui perubahan konformasi. Sebagian reseptor mengandung
perangkat efektor di molekul yang sama sehingga ikatan dengan obat
akan langsung menimbulkan efek, mis. terbukanya suatu saluran ion
atau pengaktifan suatu enzim. Reseptor lain terhubung, melalui satu
atau lebih coupling molecules, ke molekul efektor tersendiri. Lima
tipe utama sistem penghubung obat reseptor efektor dibahas di Bab
2. Obat antagonis farmakologik, melalui pengikatan ke reseptor,
bersaing dengan dan mencegah pengikatan molekul lain. Sebagai
contoh, penghambat reseptor asetilkolin misalnya atropin bersifat
antagonis karena mencegah akses asetilkolin dan obat agonis serupa
ke reseptor asetilkolin dan mereka menstabilkan reseptor dalam
bentuk inaktifnya (atau suatu bentuk lain di luar bentuk yang
diaktifkan oleh asetilkolin). Obat-obat ini mengurangi efek asetilkolin
dan molekul serupa di tubuh (Gambar 1-3B), tetapi efeknya dapat
dikalahkan dengan meningkatkan kadar agonis. Sebagian antagonis
berikatan secara kuat dan ireversibel atau pseudoireversibel dengan
reseptor serta tidak dapat digeser dengan meningkatkan konsentrasi
agonis. Obat-obat yang berikatan dengan molekul reseptor yang
sama, tetapi tidak mencegah pengikatan agonis dikatakan bekerja
secara alosteris dan mungkin meningkatkan (Gambar 1-3C) atau
menghambat Gambar 1-3D) kerja molekul agonis. Inhibisi alosterik
tidak teratasi oleh peningkatan dosis agonis.
B. Agonis yang Menghambat Molekul Pengikatnya
Sebagian obat bekerja mirip obat agonis dengan menghambat
molekul-molekul yang berperan menghentikan suatu kerja agonis
endogen. Sebagai contoh, inhibitor asetilkolinesterase, dengan memperlambat perusakan asetilkolin endogen, menyebabkan efek kolinomimetik yang sangat mirip dengan kerja molekul agonis kolinoseptor
meskipun inhibitor kolinesterase tidak berikatan atau hanya sesekali
berikatan dengan kolinoseptor (lihat Bab 7). Karena mereka
memperkuat efek ligan-ligan agonis yang dibebaskan secara fisiologis,
efek mereka kadang lebih selektif dan kurang toksik dibandingkan
dengan efek agonis eksogen.
C. Agonis, Agonis Parsial, dan Agonis Inversa
Gambar 1-4 menjelaskan model interaksi obat reseptor. Seperti
diperlihatkan, reseptor dipostulasikan ada dalam bentuk inaktif nonfungsional (Ri) dan dalam bentuk teraktifkan (Ra).
BAB 1 Pendahuluan
Reseptor
Obat
7
Efek
A
+
–
B
Respons
Agonis
A+C
A saja
A+B
A+D
Log Dosis
Inhibitor
kompetitif
C
Aktivator
alosterik
D
Inhibitor alosterik
GAMBAR 1-3 Obat mungkin berinteraksi dengan reseptor melalui beberapa cara. Efek yang terjadi dari interaksi ini digambarkan dalam kurva dosis
respons di kanan. Obat yang mengubah respons agonis (A) dapat mengaktifkan tempat pengikatan agonis, bersaing dengan agonis (inhibitor
bersaing, B), atau bekerja di tempat yang terpisah (alosterik), meningkatkan (C) atau menurunkan (D) respons terhadap agonis. Aktivator alosterik
(C) dapat meningkatkan efikasi agonis atau afinitas pengikatannya. Kurva yang diperlihatkan mencerminkan peningkatan dalam efikasi;
peningkatan afinitas akan menyebabkan pergeseran kurva ke kiri.
Pertimbangan-pertimbangan termodinamik menunjukkan bahwa
bahkan tanpa adanya agonis, sebagian dari reseptor harus berada
dalam bentuk Ra pada suatu saat dan mungkin menghasilkan efek
fisiologik yang sama seperti yang ditimbulkan oleh agonis. Efek ini,
yang terjadi tanpa adanya agonis, disebut aktivitas konstitutif.
Agonis adalah obat-obat yang memiliki afinitas yang jauh lebih
tinggi terhadap konfigurasi Ra dan menstabilkannya, sehingga
sebagian besar reseptor berada dalam fraksi Ra-D dan dihasilkan
efek yang kuat. Pengenalan aktivitas konstitutif ini mungkin
bergantung pada kepadatan reseptor, konsentrasi coupling molecule
(jika berupa sistem dengan penghubung), dan jumlah efektor dalam
sistem.
Banyak obat agonis, jika diberikan dalam konsentrasi yang cukup
untuk menjenuhkan reseptor, dapat mengaktifkan sistem reseptorefektor ke tingkat maksimal yang mungkin; yaitu, mereka
menyebabkan pergeseran hampir semua reseptor ke bentuk Ra-D.
Obat semacam ini disebut agonis penuh. Obat lain, yang dinamai
agonis parsial, berikatan dengan reseptor yang sama dan mengaktifan
mereka dengan cara yang sama tetapi tidak memicu respons sekuat
agonis penuh, berapapun tinggi konsentrasinya. Dalam model di
Gambar 1-4, agonis parsial tidak menstabilkan konfigurasi Ra
sepenuh yang dilakukan oleh agonis penuh sehingga sebagian
reseptor berada dalam bentuk Ri-D. Obat semacam ini dikatakan
memiliki efikasi intrinsik rendah. Karena itu, pindolol, suatu agonis
parsial β- adrenoseptor, dapat bekerja sebagai suatu agonis (jika
tidak terdapat agonis penuh) atau sebagai antagonis (jika terdapat
agonis penuh seperti epinefrin) (Lihat Bab 12). Efikasi intrinsik tidak
bergantung pada afinitas (seperti biasanya diukur) terhadap
reseptor.
Pada model yang sama, kerja antagonis konvensional dapat
dijelaskan sebagai fiksasi fraksi Ri dan Ra yang terikat ke obat dalam
jumlah relatif sama seperti dalam keadaan tanpa obat apapun.
Dalam situasi ini, tidak akan diamati adanya perubahan sehingga
obat akan tampak seperti tidak berefek. Namun, adanya antagonis
di tempat reseptor akan menghambat akses agonis ke reseptor dan
mencegah efek agonisnya. Efek penghambatan semacam ini dapat
disebut sebagai antagonisme netral.
8
BAGIAN I Prinsip Dasar
D. Lama Kerja Obat
Efek
Ra
Ri
D
Ri – D
D
Ra – D
Efek
Ra + Da
Respons
Agonis Penuh
Ra + Dpa
Agonis parsial
Ra + Ri
Aktivitas
konstitutif
Ra + Dant + Ri + Dant
Antagonis
Ri + Di
Agonis terbalik
Log Dosis
GAMBAR 1-4 Model interaksi obat-reseptor. Reseptor mampu
memiliki dua konformasi/bentuk. Dalam konformasi Ri, reseptor
bersifat inaktif dan tidak menghasilkan efek, bahkan ketika berikatan
dengan molekul obat. Dalam konformasi Ra, reseptor dapat
mengaktifkan berbagai mekanisme di hilir yang menghasilkan efek
kecil yang terukur, bahkan jika tidak terdapat obat (aktivitas
konstitutif). Tanpa adanya obat, kedua isoform berada dalam
keseimbangan, dan bentuk Ri lebih diutamakan. Obat agonis penuh
konvensional memiliki afinitas yang jauh lebih tinggi terhadap
konformasi Ra, dan karenanya mendorong pembentukan kompleks RaD dengan efek yang jauh lebih besar. Agonis parsial memiliki afinitas
intermediat terhadap bentuk Ri maupun Ra. Antagonis konvensional,
menurut hipotesis ini, memiliki afinitas setara terhadap kedua
reseptor dan mempertahankan aktivitas konstitutif yang sama. Agonis
inversa, di pihak lain, memiliki afinitas yang jauh lebih besar terhadap
bentuk Ri, mengurangi aktivitas konstitutif, dan dapat menimbulkan
efek fisiologik yang berlawanan.
Apa yang akan terjadi jika suatu obat memiliki afinitas yang jauh
lebih kuat terhadap daripada terhadap Ra dan menstabilkan
sebagian besar reseptor dalam bentuk Ri-D? Dalam skenario ini
obat akan mengurangi akivitas konstitutif, menghasilkan efek yang
merupakan kebalikan dari efek yang dihasilkan oleh agonis
konvensional pada reseptor tersebut. Obat-obat semacam ini
dinamai agonis inversa (Gambar 1-4). Salah satu contoh terbaik dari
sistem semacam ini adalah reseptor efektor asam γ-aminobutirat
(GABA) (suatu saluran klorida) di susunan saraf. Reseptor ini
diaktifkan oleh transmiter endogen GABA dan menyebabkan inhibisi
sel pascasinaps. Agonis eksogen konvensional seperti benzodiazepin
juga memfasilitasi sistem reseptor-efektor dan menyebabkan inhibisi
mirip-GABA disertai sedasi sebagai efek terapeutik. Inhibisi ini
dapat dihambat oleh antagonis netral konvensional misalnya
flumazenil. Selain itu, telah ditemukan agonis inversal yang
menyebabkan rasa cemas dan agitasi, kebalikan dari sedasi (lihat
Bab 22). Agonis inversa serupa telah ditemukan untuk βadrenoseptor, reseptor H1 dan H2 histamin, dan beberapa sistem
reseptor lainnya.
Berhentinya efek obat terjadi karena satu dari beberapa proses.
Pada sebagian kasus, efek hanya berlangsung selama obat
menempati reseptor, dan terlepasnya obat dari reseptor secara
otomatis mengakhiri efek. Namun, pada banyak kasus, efek dapat
menetap setelah obat terlepas karena, sebagai contoh, sebagian dari
coupling molecule masih ada dalam bentuk teraktifkan. Pada kasus
obat yang berikatan secara kovalen dengan reseptor, efek dapat
menetap sampai kompleks obat-reseptor dihancurkan dan reseptor
atau enzim baru disintesis, seperti diterangkan sebelumnya untuk
aspirin. Selain itu, banyak sistem reseptor-efektor mengandung
mekanisme desensitisasi untuk mencegah pengaktifan berlebihan
ketika molekul agonis terus ada dalam jangka panjang (Lihat Bab 2
untuk rincian lebih lanjut).
E.Reseptor dan Tempat Pengikatan Inert
Untuk berfungsi sebagai reseptor, suatu molekul endogen
pertama-tama harus selektif dalam memilih ligan (molekul obat)
yang diikatnya; dan kedua, ia harus mengubah fungsinya ketika
berikatan sedemikian sehingga fungsi sistem biologik (sel, jaringan,
dsb.) berubah. Karakteristik selektivitas diperlukan untuk menghindari pengaktifan terus menerus reseptor oleh pengikatan ke
berbagai ligan lain. Kemampuan untuk berubah fungsi jelas
diperlukan jika ligan akan menimbulkan efek farmakologik.
Namun, tubuh mengandung beragam molekul yang mampu
mengikat obat dan tidak semua molekul endogen ini adalah
molekul regulatorik. Pengikatan suatu obat ke molekul non
regulatorik, misalnya albumin plasma tidak akan menyebabkan
perubahan dalam fungsi sistem biologik, sehingga molekul
endogen in dapat dinamai tempat pengikatan inert (inert binding
site). Namun, pengikatan ini bukannya tidak berarti apa-apa
karena hal ini memengaruhi distribusi obat di dalam tubuh dan
menentukan jumlah obat bebas yang ada dalam sirkulasi. Kedua
faktor ini penting dari segi farmakokinetik (lihat juga Bab 3).
Prinsip Farmakokinetik
Dari segi terapeutik praktis, suatu obat harus mampu mencapai
tempat kerja yang diharapkan setelah diberikan melalui rute yang
mudah. Pada banyak kasus, molekul aktif obat relatif mudah larut
dalam lemak dan stabil untuk dapat diberikan dengan cara itu.
Namun, pada sebagian, harus diberikan bahan kimia prekursor
inaktif yang mudah diserap dan didistribusikan untuk kemudian
diubah menjadi obat aktif oleh proses-proses biologik di dalam
tubuh. Bahan kimia prekursor semacam ini disebut prodrug (proobat).
Hanya dalam beberapa situasi kita dapat mengaplikasikan obat
secara langsung ke jaringan sasarannya, mis. dengan aplikasi topikal
obat anti inflamasi ke kulit atau membran mukosa yang meradang.
Umumnya obat dimasukkan ke salah satu kompartemen tubuh, mis.
usus, dan harus berpindah ke tempat kerjanya di kompartemen lain,
mis, otak dalam kasus obat antikel yang. Hal ini mengharuskan obat
tersebut dapat diserap ke dalam darah dari tempat pemberiannya
dan disebarkan ke tempat kerjanya, merembes (permeate) melalui
berbagai sawar yang memisahkan kompartemen-kompartemen tersebut. Agar suatu obat yang diberikan per oral dapat menimbulkan
efek di susunan saraf pusat, sawar-sawar tersebut mencakup
jaringan yang membentuk dinding usus, dinding kapiler yang
BAB 1 Pendahuluan
9
Lumen
Interstisium
A
B
C
D
GAMBAR 1-5 Mekanisme perembesan obat. Obat dapat berdifusi secara pasif melalui saluran-saluran air di taut antarsel (mis., taut kedap, A),
atau melalui membran lemak sel (B). Obat dengan karakteristik yang tepat dapat diangkut oleh pembawa (carrier) masuk atau keluar sel (C). Obat
yang sangat sulit merembes juga dapat berikatan dengan reseptor di permukaan sel (tempat pengikatan berwarna gelap), ditelan oleh membran
sel (endositosis), dan kemudian dibebaskan di dalam sel atau dikeluarkan melalui vesikel bersalut membran keluar sel untuk masuk ke ruang
ekstrasel (eksositosis, D).
mendarahi usus, dan sawar darah-otak, dinding kapiler yang
mendarahi otak. Terakhir, setelah menimbulkan efeknya, obat harus
dieliminasi dengan kecepatan yang layak oleh proses inaktivasi
metabolik, oleh ekskresi dari tubuh, atau oleh kombinasi prosesproses ini.
A. Permeasi
Permeasi (perembesan) obat berlangsung melalui beberapa
mekanisme. Difusi pasif dalam medium air (aqueous medium) atau
lemak sering terjadi, tetapi proses aktif juga berperan dalam
perpindahan banyak obat, terutama obat yang molekulnya terlalu
besar untuk berdifusi (Gambar 1-5).
1. Difusi dalam air—Difusi dalam air terjadi di dalam kompartemen-kompartemen air tubuh (ruang interstisium, sitosol, dsb.) dan
menembus taut kedap (tight junction) membran epitel serta
lapisan endotel pembuluh darah melalui pori berair yang di
sebagian jaringan memungkinkan lewatnya molekul hingga sebesar
BM 20.000-30.000. Lihat Gambar 1-5A.
Difusi molekul obat melalui medium air biasanya terjadi karena
gradien konsentrasi obat yang bersangkutan, suatu perpindahan
menurun seperti dijelaskan oleh hukum Fick (lihat bawah). Molekul
obat yang terikat ke protein plasma besar (mis., albumin) tidak
dapat melewati sebagian besar pori vaskular. Jika obat bermuatan,
fluksnya juga dipengaruhi oleh medan listrik (mis., potensial
membran dan—di bagian-bagian tertentu nefronpotensial transtubulus).
2. Difusi lemak—Difusi lemak adalah faktor pembatas terpenting
perembesan obat karena banyaknya sawar lemak yang memisahkan
kompartemen-kompartemen tubuh. Karena sawar-sawar lemak ini
memisahkan kompartemen air, koefisien partisi lemak air
(lipid:aqueous partition coefficient) suatu obat menentukan
seberapa cepat molekul berpindah antara medium air dan lemak.
Pada kasus asam lemah dan basa lemah (yang memperoleh atau
kehilangan proton bermuatan listrik, konsentrasi tinggi. Karena itu,
*Kapiler otak, testis, dan beberapa jaringan lain ditandai oleh tidak
adanya pori-pori yang memungkinkan difusi bahan larut air. Kapiler
ini juga mungkin mengandung pompa ekspor obat (pompa MDR; lihat
teks) dalam konsentrasi tinggi. Karena itu, jaringan-jaringan ini merupakan
tempat yang terlindungi atau "tempat suci" dari banyak obat dalam darah.
jaringan-jaringan ini merupakan tempat yang terlindung atau
"tempat suci" dari banyak obat dalam darah. bergantung pada
pH), kemampuan untuk berpindah dari air ke lemak atau
sebaliknya berbeda-beda sesuai pH medium, karena molekul
bermuatan menarik molekul air. Rasio bentuk larut-lemak
terhadap bentuk larut-air untuk suatu asam lemah atau basa
lemah diekspresikan oleh persamaan Henderson-Hasselbach
(dijelaskan di teks berikutnya). Lihat Gambar 1-5B.
3. Pembawa khusus—Terdapat molekul-molekul pembawa khusus untuk banyak bahan yang penting bagi fungsi sel dan terlalu
besar atau terlalu tak-larut dalam lemak untuk dapat berdifusi
secara pasif menembus membran, mis. peptida, asam amino, dan
glukosa. Pembawa ini memindahkan molekul obat melalui transpor
aktif atau difusi terfasilitasi dan, tidak seperti difusi pasif, bersifat
selektif, dapat jenuh, dan dapat dihambat. Karena banyak obat
adalah atau mirip dengan peptida, asam amino, atau gula alami,
obat-obat tersebut dapat menggunakan pembawa tersebut untuk
melintasi membran. Lihat Gambar 1-5C.
Banyak sel juga mengandung pembawa membran yang kurang
selektif dan mengkhususkan diri untuk mengeluarkan molekul
asing. Salah satu famili besar dari pengangkut itu berikatan dengan
adenosin trifosfat (ATP) dan disebut famili ABC (ATP-binding
cassette ). Famili ini mencakup P-glycoprotein (glikoprotein P) atau
multidrug resistance type I (MDR1) transporter yang terdapat di
otak, testis, dan jaringan lain, dan pada sebagian dari sel neoplastik
resisten obat, Tabel 1-2. Molekul pengangkut serupa dari famili
ABC, pengangkut multidrug resistance-associated protein (MRP),
berperan penting dalam ekskresi sebagian obat dan metabolitmetabolitnya ke dalam urin dan empedu serta dalam resistensi
sebagian tumor terhadap obat kemoterapeutik. Telah berhasil
ditemukan beberapa famili pengangkut lainnya yang tidak mengikat
ATP tetapi menggunakan gradien ion untuk memindahkan bahan.
Sebagian dari pengangkut ini (solute carrier [SLC] family ) terutama
penting dalam penyerapan neurotransmiter menembus membran
sel saraf. Pembawa yang terakhir ini dibahas secara lebih rinci di
Bab 6.
4. Endositosise dan eksositosis—beberapa bahan sedemikian
besar atau sulit merembes sehingga dapat masuk sel hanya dengan
endositosis, proses bahan diikat ke reseptor permukaan sel, dan
dibawa ke dalam sel melalui proses pemutusan (pinch off) vesikel
10
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABEL 1-2 Beberapa molekul transpor yang penting dalam farmakologi.
Pengangkut
Fungsi Fisiologik
Makna Farmakologik
NET
Penyerapan ulang (reuptake) norepinefrin dari sinaps
SERT
Penyerapan ulang sorotin dari sinaps
VMAT
Mengangkut dopamin dan norepinefrin ke dalam
vesikel adrenergik di ujung saraf
Target reserpin dan tetrabenazin
MDR1
Mengangkut banyak xenobiotika
Peningkatan ekspresi menimbulkan resistensi terhadap obat anti
kanker tertentu; inhibisi meningkatkan kadar digoksin dalam darah
MRP1
Sekresi Leukotrien
Menimbulkan resistensi terhadap obat antikanker dan antijamur
tertentu
Target kokain dan beberapa antidepresan
Target selective sorotonin reuptake inhibitor dan beberapa anti
depresan trisklik
MDR1, multidrug resistance protein-t; MRP1, multidrug resistance-associated protein-I; NET, norepinephrine transporter (pengangkut norepinefrin); SERT, serotonin reuptake
transporter; VMAT, vesicular monoamine transporter.
yang baru terbentuk di sisi dalam membran. Bahan kemudian
dibebaskan di dalam sitosol melalui penguraian membran vesikel,
Gambar 1-5D. Proses ini berperan dalam transpor vitamin B12, yang
berkompleks dengan suatu protein pengikat (faktor intrinsik),
menembus dinding usus untuk masuk ke dalam darah. Demikian juga,
besi diangkut ke dalam prekursor sel darah merah pembentuk
hemoglobin dalam ikatan dengan protein transferin. Harus terdapat
reseptor spesifik untuk protein pengangkut agar proses ini dapat
berjalan.
Proses yang sebaliknya (eksositosis) berperan untuk sekresi
banyak bahan dari sel. Sebagai contoh, banyak bahan
neurotransmiter disimpan dalam vesikel berlapis membran di ujung
saraf untuk melindungi mereka dari perusakan metabolik di
sitoplasma. Pengaktifan ujung saraf menyebabkan bersatunya
vesikel penyimpan dengan membran sel serta dikeluarkannya isi
vesikel itu ke dalam ruang ekstrasel (lihat Bab 6).
B.Hukum Difusi Fick
Fluks pasif molekul mengikuti penurunan gradien konsentrasi dapat
diuraikan dengan hukum Fick:
Fluks (molekul per satuan waktu) =
(C1-C2) x
Luas x Koefisien per satuan waktu)
Ketebalan
dengan C1 adalah konsentrasi yang lebih tinggi, C2 adalah
konsentrasi yang lebih rendah, luas adalah luas potong-lintang jalur
difusi, koefisien permeabilitas adalah ukuran mobilitas molekul obat
dalam medium jalur difusi, dan ketebalan adalah ketebalan
(panjang) jalur difusi. Pada kasus difusi lemak, koefisien partisi air:
lemak adalah penentu utama mobilitas obat, karena koefisien ini
menentukan seberapa. mudah obat masuk membran lemak dari
medium air.
C. lonisasi Asam Lemah dan Basa Lemah; Persamaan
Henderson-Hasselbach
Muatan elektrostatik suatu molekul terionisasi menarik dipol air dan
menyebabkan terbentuknya kompleks polar yang relatif larut air dan
tak-larut lemak. Karena difusi lemak bergantung pada kelarutan lemak
yang relatif tinggi, ionisasi obat dapat sangat menurunkan kemampuan obat menembus membran. Banyak obat yang digunakan adalah
suatu asam lemah atau basa lemah (Tabel 1-3). Bagi obat, asam
lemah paling baik didefinisikan sebagai molekul netral yang dapat
terurai secara reversibel menjadi anion (molekul bermuatan negatif)
dan proton (ion hidrogen). Sebagai contoh, aspirin terurai sebagai
berikut:
C8H7O2COOH ⇄ C8H7O2COO-+H+
Netral
aspirin
Aspirin
anion
Proton
Suatu obat yang bersifat basa lemah dapat didefinisikan sebagai
molekul netral yang dapat membentuk kation (molekul bermuatan
positif) melalui ikatan dengan proton. Sebagai contoh, pirimetamin,
suatu obat antimalaria, mengalami proses asosiasi-disosiasi berikut:
C12H11CIN3NH3+ ⇄ C12H11CIN3NH2+H+
Pirimetamin
kation
Netral
pirimetamin
Proton
Perhatikan bahwa bentuk asam lemah yang terprotonisasi
bersifat netral, lebih larut lemak, sementara bentuk basa lemah
yang tidak terprotonisasi adalah bentuk netral. Hukum aksi massa
mensyaratkan bahwa reaksi-reaksi ini bergerak ke kiri dalam
lingkungan asam (pH rendah, terdapat kelebihan proton) dan ke
kanan dalam lingkungan basa. Persamaan Henderson-Hasselbach
mengaitkan rasio asam lemah terprotonisasi dengan yang tidak
terprotonisasi atau basa lemah dengan pKa molekul dan pH
medium sebagai berikut:
log
(Terprotonisasi)
(Tidak terprotonisasi)
= pKa —pH
Persamaan ini berlaku baik untuk obat asam maupun basa.
Pengamatan memastikan bahwa semakin rendah pH relatif
terhadap pKa, semakin besar fraksi obat dalam bentuk
terprotonisasi. Karena bentuk tak-bermuatan lebih larut dalam
lemak, lebih banyak asam lemah berada dalam bentuk larut-lemak
pada pH asam, sementara lebih banyak obat basa berada dalam
bentuk larut-lemak pada pH alkali.
BAB 1 Pendahuluan
11
TABEL 1–3 Konstanta ionisasi beberapa obat umum
Obat
1
Obat
pKa
Asam Iemah
1
pKa
Asetaminofen
9,5
7,2
1
pKa
Basa Iemah (lanjutan)
Basa Iemah
Asetazolamid
Obat
Albuterol (salbutamol)
9,3
Isoproterenol
8,6
Alopurinol
9,4, 12,32
Lidokain
7,9
Ampisilin
2,5
Alprenolol
9,6
Metaraminol
8,6
Aspirin
3,5
Amilorid
8,7
Metadon
8,4
Klorotiazid
6,8, 9,42
Amiodaron
6,6
Metamfetamin
10,0
Klorpropamid
5,0
Amfetamin
9,8
Metildopa
10,6
Siprofloksasin
6,1, 8,72
Atropin
9,7
Metoprolol
9,8
Kromolin
2,0
Bupivakain
8,1
Morfin
7,9
Asam etakrinat
2,5
Klordiazepoksid
4,6
Nikotin
7,9, 3,12
Furosemid
3,9
Klorokuin
10,8, 8,4
Norepinefrin
8,6
Ibuprofen
4,4, 5,2
Klorfeniramin
9,2
Pentazosin
7,9
Levodopa
2,3
Klorpromazin
9,3
Fenilefrin
9,8
Metotreksat
4.8
Klonidin
8,3
Fisostigmin
7,9, 1,82
2,2, 9,2
Kokain
8,5
Pilokarpin
6,9, 1,42
Penisilamin
1,8
Kodein
8,2
Pindolol
8,6
Pentobarbital
8,1
Siklizin
8,2
Prokainamid
9,2
Fenobarbital
7,4
Despiramin
10,2
Prokain
9,0
Fenitoin
8,3
Diazepam
3,0
Prometazin
9,1
Asam salisilat
8,3
Difenhidramin
8,8
Propranolol
9,4
Sulfadiazin
3,0
Difenoksilat
7,1
Pseudoefedrin
9,8
Sulfapiridin
6,5
Efedrin
9,6
Pirimetamin
7,0–7,3
Metildopa
2
2
3
Sulfapiridin
8,4
Epinefrin
8,7
Kuinidin
8,5, 4,4
Teofilin
8,8
Ergotamin
6,3
Skopolamin
8,1
Tolbutamid
5,3
Flufenazin
8,0, 3,92
Striknin
8,0, 2,32
Warfarin
5,0
Hidralazin
7,1
Terbutalin
10,1
Imipramin
9,5
Tioridazi
9,5
2
1pK adalah pH dengan konsentrasi bentuk terionisasi dan tak-terionisasi setara.
a
2Lebih dari satu gugus yang dapat terionisasi
3Titik isoelektrik
Penerapan prinsip ini terjadi dalam manipulasi ekskresi obat
oleh ginjal. Hampir semua obat difiltrasi di glomerulus. Jika suatu
obat berada dalam bentuk larut-lemak sewaktu mengalir di tubulus
ginjal, akan cukup banyak persentase obat yang akan direabsorpsi
dengan difusi pasif sederhana. Jika tujuannya adalah mempercepat
ekskresi obat (yi., pada kasus kelebihan dosis obat), reabsorpsi obat
tersebut dari tubulus perlu dicegah. Hal ini sering dapat dicapai
dengan menyesuaikan pH urin untuk memastikan bahwa sebagian
besar obat berada dalam keadaan terionisasi, seperti diperlihatkan
di Gambar 1-6. Akibat efek partisi ini, obat "terperangkap" di dalam
urin. Karena itu, asam-asam lemah biasanya diekskresikan lebih
cepat dalam urin basa; basa lemah biasanya diekskresikan lebih
cepat dalam urin asam. Cairan tubuh lain dengan beda pH dari pH
darah dapat menyebabkan terperangkap atau direabsorspinya
obat adalah isi lambung dan usus halus; air susu; aqueous humor;
dan sekresi vagina dan prostat (Tabel 1-4).
Seperti diisyaratkan oleh Tabel 1-3, sejumlah besar obat adalah
basa lemah. Sebagian besar dari basa ini adalah molekul yang
mengandung amina. Nitrogen pada amina netral memiliki tiga atom
yang berikatan dengannya plus sepasang elektron yang tidak dibagi
(lihat gambar selanjutnya). Ketiga atom mungkin terdiri dari satu
karbon (disebut "R") dan dua hidrogen (suatu amina primer), dua
karbon dan satu hidrogen (amina sekunder), atau tiga atom karbon
(amina tersier). Masing-masing dari ketiga bentuk ini dapat secara
reversibel berikatan dengan sebuah proton dengan elektron takterbagi. Sebagian obat memiliki ikatan karbon-nitrogen keempat; ini
adalah amina kuaterner. Namun, amina kuaterner memiliki muatan
permanen dan tidak memiliki elektron tak-terbagi untuk mengikat
proton secara reversibel.
BAGIAN I Prinsip Dasar
12
Sel nefron
Interstitium
pH 7.4
Difusi
lemak
H
0,001 mg
R
N
Urin
pH 6.0
H
R
H
N
H
H+
H+
H
0,398 mg
0.001 mg
R
H
+
N
H
R
H
N
+
H
10 mg
H
0,399 mg
total
10 mg
total
GAMBAR 1-6 Terperangkapnya suatu basa lemah (metamfetamin) dalam urin ketika urin lebih asam daripada darah. Dalam kasus hipotesis
yang diperlihatkan, bentuk obat yang tidak bermuatan dan dapat berdifusi telah mengalami keseimbangan di kedua sisi membran, tetapi
konsentrasi total (bermuatan plus tidak bermuatan) di urin (lebih dari 10 mg) adalah 25 kali lebih tinggi daripada dalam darah (0,4 mg).
Karena itu, amina primer, sekunder, dan tersier dapat
mengalami protonasi reversibel dan mengalami perubahan
kelarutan dalam lemak sesuai pH, tetapi amina kuaterner
selalu berada dalam bentuk bermuatan yang kurang larut
lemak.
Primer
Sekunder
Tersier
Kuaterner
GOLONGAN OBAT
Mempelajari fakta-fakta penting dari tiap-tiap obat yang jumlahnya
ratusan dan disebut di buku ini bukanlah hal yang praktis dan,
untungnya, tidak diperlukan. Hampir semua dari beberapa ribu obat
yang saat ini tersedia dapat dikelompokkan ke dalam sekitar 70
golongan. Banyak dari obat di dalam tiap-tiap golongan memiliki
karakteristik farmakodinamika dan farmakokinetika yang sangat
mirip. Untuk sebagian besar golongan, dapat diidentifikasi satu atau
lebih obat prototipe yang memiliki karakteristik-karakteristik
TABEL 1-4 Cairan tubuh dengan potensi untuk "menangkap" obat melalui fenomena partisi pH.
Cairan tubuh
Kisaran pH
Rasio Konsentrasi Cairan: Darah
total untuk Sulfadiazin
(asam,pKa6,5)1
Urin
5,0–8,0
0,12–4,65
72,24–0,79
0,2–1,77
3,56–0,89
Air susu ibu
Isi jejunum, ileum
2
6,4–7,6
3
1,23–3,54
7,5–8,0
Rasio Konsentrasi Cairan: Darah
total untuk pirimitamin
(basa,pKa7,0)1
0,94–0,79
Isi lambung
1,92–2,59
0,11
85,993–18,386
sekresi prostat
6,45–7,42
0,21
3,25–1,0
sekresesi vagina
2
3
3,4–4,2
4
4
0,11
1Rasio
2848–452
obat terprotonasi-terhadap-tak-terprotonasi dalam cairan tubuh dihitung dengan menggunakan masing-masing dari ekstrim pH yang tercantum; pH darah 7,4
digunakan untuk rasio darah:obat. Sebagai Contoh, rasio urin:darah untuk sulfadiazin adalah 0,12 pada pH urin 5,o; rasio ini adalah 4,65 pada pH urin 8,o.
Karena itu, sulfadiazin jauh lebih efektif ditangkap dan diekskresikan dalam urin yang basa.
2Lentner C (editor): Geigy Scientific Tables, vol 1, 8th ed. Ciba Geigy, 1981.
3Bowman WC, Rand MJ: Textbook of Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980
4Perubahan tak-signifikan dalam rasio pada kisaran pH yang fisiologik
BAB 1 Pendahuluan
terpenting dalam golongan tersebut. Hal ini memungkinkan
klasifikasi obat-obat penting lain dalam golongan tersebut sebagai
varian prototipe sehingga yang perlu dipelajari hanya obat prototipe
secara rinci dan, untuk obat lainnya, hanya perbedaan dari obat
prototipenya.
SUMBER INFORMASI
Mahasiswa yang ingin mengulang bidang farmakologi sebagai
persiapan untuk ujian dapat membaca Pharmacology: Examination
and Board Review, oleh Trevor, Katzung, dan Masters (McGrawHill, 2010). Buku ini menyajikan lebih dari 1000 pertanyaan dan
penjelasan dalam format USMLE. Petunjuk belajar yang ringkas
adalah USMLE Road Map: Pharmacology oleh Katzung dan Trevor
(McGraw-Hill, 2006). Road Map berisi banyak tabel, gambar,
mnemonik, dan ilustrasi kasus tipe USMLE.
Referensi di akhir tiap-tiap bab di buku ini dipilih untuk memberi
publikasi klasik atau ringkasan informasi yang spesifik untuk masingmasing bab. Pertanyaan yang lebihrinci tentang riset dasar atau klinis
sebaiknya dijawab dengan merujuk ke jurnal-jurnal yang membahas
farmakologi umum dan spesialisasi klinis. Untuk mahasiswa dan
dokter, dapat dianjurkan tiga majalah sebagai sumber informasi
terkini tentang obat: The New England Journal of Medicine, yang
menerbitkan banyak riset klinis ash terkaitobat serta sering mengulas
topik-topik dalam farmakologi; The Medical Letter on Drugs and
Therapeutics, yang mengandung ulasan kritis singkat tentang terapi
baru dan lama, umumnya farmakologik; dan Drugs, yang berisi
ulasan ekstensif tentang obat dan golongan obat.
Sumber informasi lain yang relevan untuk Amerika Serikat juga
perlu disebutkan. "Package insert"(sisipan keterangan produk)
adalah ringkasan informasi yang harus dibuat oleh produsen untuk
ditempatkan bersama dengan kemasan obat; ; Physicians'
Desk Reference (PDR) adalah kompendium package insert yang
diterbitkan setiap tahun dengan suplemen dua kali setahun. Referensi
ini dijual di toko buku dan dibagikan gratis kepada dokter berijin
praktik. Package insert berisi penjelasan singkat farmakologi produk.
Brosur ini mengandung banyak informasi praktis, dan digunakan
untuk memindahkan tanggung jawab atas reaksi obat yang takdiinginkan dari produsen kepada dokter. Karena itu, produsen
biasanya mencantumkan semua efek toksik yang pernah dilaporkan,
seberapapun jarangnya. Micromedex adalah situs web ekstensif yang
dikelola oleh Thomson Corporation (http://clinical. thomsonhealthcare.com/products physicians/). Situs ini berisi unduhan untuk
personal digital assistant, informasi daring tentang dosis dan
interaksi obat, dan informasi toksikologik. Buku pegangan kuartalan
yang bermanfaat dan objektif serta menyajikan informasi tentang
toksisitas dan interaksi obat adalah Drug Interactions: Analysis and
Management . Terakhir, FDA mengelola suatu situs web Internet ang
berisi berita-berita mengenai obat-obat yang baru disetujui,
penarikan obat, peringatan, dsbnya. Situs ini dapat diakses di http://
www.fda.gov. Program keamanan obat The MedWatch adalah
layanan notifikasi e-mail gratis yang menyampaikan berita tentang
peringatan dan penarikan obat oleh FDA. Langganan dapat diperoleh
di https://service.govdelivery.com/service/user.htmlcode=USFDA.
REFERENSI
Drug Interactions:Analysis and Management (kuartalan).Wolters Kluwer
Publications.
Pharmacology: Examination & Board Review, 9th ed. McGraw-Hill Companies, Inc.
Symposium: Allosterism and collateral efficacy. Trends Pharmacol Sci 200 28(8):
keseluruhan edisi
USMLE Road Map: Pharmacology. McGraw-Hill Companies, Inc. The
Medical Letter on Drugs and Therapeutics. The Medical Letter, Inc
JAWABAN STUDI KASUS
Pada studi kasus, pasien menyuntikkan sendiri secara
intravena metamfetamin, suatu basa lemah, dalam dosis
berlebihan. Obat ini tersaring bebas di glomerulus, tetapi
dapat direabsorpsi di tubulus ginjal. Pemberian amonium
klorida mengasamkan urin, mengubah sebagian besar obat
menjadi bentuk terprotonasi bermuatan, yang kurang
13
direabsorpsi dan karenanya lebih cepat dieliminasi. Perhatikan bahwa tidak semua pakar menganjurkan diuresis
paksa dan manipulasi pH urin setelah kelebihan dosis
metamfetamin karena risiko kerusakan ginjal (lihat
Gambar 1-6).
Halaman ini sengaja dikosongkan
Reseptor Obat &
Farmakodinamika
∗
Mark von Zastrow, MD, PhD
2
B
A
B
STUD I KASUS
Seorang pria 51 tahun datang ke klinik karena kesulitan
bernapas. Pasien tidak demam dan tekanan darahnya
normal, tetapi mengalami takipnu. Auskultasi toraks memperdengarkan mengi difus. Dokter menegakkan diagnosis
asma bronkialis dan memberikan epinefrin melalui suntikan
intramuskulus, yang memperbaiki pernapasan pasien selama
beberapa menit. Foto sinar X toraks memberi hasil normal,
dan riwayat penyakit dahulu hanya menunjukkan hipertensi
ringan yang baru-baru ini diobati dengan propranolol.
Dokter memerintahkan pasien untuk menghentikan pemakaian propranolol, dan mengubah obat antihipertensi pasien
dengan verapamil. Mengapa dokter itu tepat menghentikan
propranolol? Mengapa verapamil merupakan pilihan yang
lebih baik untuk mengatasi hipertensi pada pasien ini?
Efek terapetik dan toksik obat terjadi karena interaksi mereka
dengan molekul-molekul pasien. Sebagian besar obat bekerja
dengan berikatan dengan makromolekul spesifik sedemikian sehingga aktivitas biokimia atau bio-fisik makromolekul tersebut berubah.
Gagasan ini, yang berusia lebih dari seabad, tercermin dalam istilah
reseptor: komponen sel atau organisme yang berinteraksi dengan
obat dan memicu rangkaian kejadian yang berujung pada efek obat
yang dapat diamati.
Reseptor telah menjadi fokus sentral penelitian tentang efek
obat serta mekanisme kerjanya (farmakodinamika). Konsep reseptor, yang diperluas ke endokrinologi, imunologi, dan biologi molekular, terbukti esensial untuk menjelaskan banyak dari aspek
regulasi biologik. Banyak reseptor obat telah berhasil diisolasi dan
diketahui karakteristiknya secara rinci, dan hal ini membuka jalan
untuk memahami secara presisi dasar molekular kerja obat.
Konsep reseptor memiliki konsekuensi praktis untuk pengembangan obat dan untuk mencapai keputusan terapetik dalam
praktik sehari-hari. Konsekuensi-konsekuensi ini membentuk dasar
bagi pemahaman tentang kerja dan pemakaian klinis obat yang
dijelaskan hampir di setiap bab buku ini. Konsekuensi-konsekuensi
tersebut dapat diringkaskan sebagai berikut.
1. Reseptor terutama menentukan hubungan kuantitatif antara
dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologik. Afinitas
reseptor mengikat suatu obat menentukan konsentrasi obat yang
diperlukan untuk menghasilkan kompleks reseptor-obat dalam
jumlah signifikan, dan jumlah total reseptor dapat membatasi
efek maksimal yang dapat ditimbulkan oleh suatu obat.
2. Reseptor menentukan selektivitas kerja obat. Ukuran, bentuk,
dan muatan listrik molekul obat menentukan apakah dan
dengan afinitas apa—obat itu akan berikatan dengan reseptor
tertentu di antara beragam tempat pengikatan (yang secara
kimiawi berbeda-beda) di sebuah sel, jaringan, atau pasien.
Karenanya, perubahan struktur kimiawi suatu obat dapat secara
drastic meningkatkan atau menurunkan afinitas obat terhadap
berbagai kelas reseptor, yang menyebabkan perubahan efek
terapetik dan toksiknya.
3. Reseptor memperantarai kerja agonis dan antagonis farmakologik. Sebagian obat dan banyak ligan alami, misalnya hormon
dan neurotransmiter, mengatur fungsi makromolekul reseptor
sebagai agonis; hal ini berarti bahwa mereka mengaktif-kan
reseptor untuk memberi sinyal sebagai akibat langsung dari
pengikatan itu. Sebagian agonis mengaktifkan satu jenis reseptor
untuk menghasilkan semua efek biologik mereka, sementara
yang lain secara selektif mengaktifkan satu fungsi reseptor lebih
daripada yang lain.
Obat lain bekerja sebagai antagonis farmakologik; yaitu,
mereka berikatan dengan reseptor, tetapi tidak mengaktifkan
pembentukan sinyal; karenanya, obat ini mengganggu kemampuan agonis mengaktifkan reseptor. Efek dari apa yang disebut
sebagai antagonis "murni" pada sel atau pada pasien seluruhnya
bergantung pada pencegahan pengikatan molekul agonis dan
penghambatan efek biologik mereka Antagonis, selain mencegah
pengikatan agonis, juga menekan aktivitas sinyal basal ("konstitutif") reseptor. Sebagian dari obat yang paling bermanfaat
dalam ilmu kedokteran klinis adalah antagonis farmakologik.
*Penerbit berterima kasih kepada dr. enry ĀR. Bourne atas
kontribusi besarnya untuk bab ini
15
16
BAGIAN I
Prinsip Dasar
SIFAT MAKROMOLEKUL RESEPTOR OBAT
Sebagian besar reseptor adalah protein, mungkin karena struktur
polipeptida yang memungkinkan keberagaman sekaligus spesifisitas bentuk dan muatan listrik. Struktur reseptor sangat beragam
dan dapat diidentifikasi dengan banyak cara. Secara tradisional,
pengikatan obat digunakan untuk mengidentifikasi atau memurnikan reseptor dari ekstrak jaringan; karena itu, reseptor ditemukan
setelah obat yang mengikatnya diketahui. Namun, kemajuan dalam
biologi molekular dan penentuan sekuens genom telah secara
efektif membalikkan urutan ini. Kini reseptor ditemukan berdasarkan perkiraan struktur atau homologi sekuens dengan reseptor lain (yang telah diketahui), dan obat yang berikatan dengannya
dikembangkan belakangan dengan menggunakan metode skrining
kimiawi. Upaya ini berhasil mengungkapkan, untuk banyak obat
yang ada, keberagaman reseptor yang lebih luas daripada yang
diduga sebelumnya. Upaya ini juga mengidentifikasi sejumlah
reseptor "yatim" (orphan receptor), dinamai demikian karena
ligannya belum diketahui saat ini, yang mungkin terbukti berguna
sebagai sasaran untuk pengembangan obat baru.
Reseptor obat yang paling diketahui karakteristiknya adalah
protein regulatorik, yang memperantarai efek sinyal-sinyal kimiawi
endogen, misalnya neurotransmiter, autakoid, dan hormon.
Golongan reseptor ini memperantarai efek banyak obat yang
paling poten. Struktur molekul dan mekanisme biokimiawi berbagai reseptor regulatorik ini dijelaskan di bagian selanjutnya
dalam Mekanisme Sinyal & Kerja Obat.
Golongan protein lain yang telah jelas teridentifikasi sebagai
reseptor obat adalah enzim, yang mungkin mengalami inhibisi
(atau, yang lebih jarang, pengaktifan) jika berikatan dengan obat
(mis, dihidrofolat reduktase, reseptor untuk obat antineoplastik
metotreksat); protein transpor (mis., Na+/K+ATPase, reseptor membran untuk glikosida digitalis kardioaktif); dan protein struktural
(mis, tubulin, reseptor untuk kolin, suatu obat anti-inflamasi).
Bab ini membahas tiga aspek fungsi reseptor obat, yang disajikan dalam urutan kompleksitas yang meningkat: (1) reseptor
sebagai penentu hubungan kuantitatif antara konsentrasi obat dan
respons farmakologik, (2) reseptor sebagai protein regulatorik dan
komponen mekanisme penyaluran sinyal kimiawi yang menjadi
target bagi obat-obat penting, dan (3) reseptor sebagai penentu
kunci efek terapetik dan toksik obat pada pasien.
HUBUNGAN ANTARA KONSENTRASI OBAT
DAN RESPONSNYA
Hubungan antara dosis suatu obat dan respons yang teramati
secara klinis mungkin kompleks. Namun, dalam sistem-sistem in
vitro yang terkontrol secara cermat, hubungan antara konsentrasi
suatu obat dan efeknya sering sederhana dan dapat dijelaskan
dengan presisi matematis Hubungan ideal ini menggaris-bawahi
hubungan yang lebih kompleks antara dosis dan efek yang terjadi
ketika obat diberikan kepada pasien.
Kurva Konsentrasi-Efek & Pengikatan
Reseptor oleh Agonis
Bahkan pada hewan atau pasien utuh, respons terhadap suatu
obat dalam dosis rendah biasanya meningkat setara dengan
dosis.
Namun, dengan bertambahnya dosis, peningkatan respons berkurang yang terakhir, mungkin tercapai dosis dengan tidak lagi
terjadi peningkatan respons lebih lanjut. Dalam sistem yang ideal
atau in vitro, hubungan antara konsentrasi dan efek obat dijelaskan
dalam suatu kurva hiperbolik (Gambar 2-1A) sesuai persamaan
berikut.
dengan E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emax adalah
respons maksimal yang dapat dicapai oleh obat, dan EC50 adalah
konsentrasi obat yang menghasilkan efek 50% dari maksimal.
Hubungan hiperbolik ini mirip dengan hukum aksi massa, yang
menjelaskan keterkaitan antara dua molekul dengan afinitas tertentu.
Kemiripan ini mengisyaratkan bahwa agonis obat bekerja dengan
mengikat ("menempati") segolongan tertentu molekul biologik
dengan afinitas khas untuk reseptor obat. Di banyak sistem obatreseptor, digunakan ligan reseptor radioaktif untuk membuktikan
hipotesis penempatan ini. Dalam sistem ini, obat yang terikat ke
reseptor (B) berhubungan dengan konsentrasi obat bebas (tidak
terikat) (C) seperti diperlihatkan di Gambar 2-1B dan dijelaskan oleh
persamaan analog:
dengan Bmax menunjukkan konsentrasi total tempat reseptor (yi.
tempat-tempat yang berikatan dengan obat pada konsentrasi obat
bebas yang sangat tinggi) dan Kd (konstanta disosiasi keseimbangan) mencerminkan konsentrasi obat bebas saat terjadi pengikatan
separuh maksimal. Konstanta ini menandai afinitas reseptor
mengikat obat secara kebalikan: Jika Kd rendah, afinitas pengikatan
tinggi, dan demikian sebaliknya. EC50 dan Kd mungkin identik,
tetapi tidak harus, seperti dibahas di bawah. Data dosisrespons
sering disajikan sebagian plot efek obat (ordinat) terhadap logaritme dosis atau konsentrasi (absis). Metode matematis ini mengubah kurva hiperbola di Gambar 1-2 menjadi kurva sigmoid dengan
bagian tengah linier (mis., Gambar 2-2). Hal ini memperbesar skala
sumbu konsentrasi pada konsentrasi rendah (dengan efek yang
berubah cepat) dan mempersempitnya pada konsentrasi tinggi
(dengan efek yang berubah lambat), tetapi tidak memiliki makna
biologik atau farmakologik khusus
Coupling Reseptor-Efektor & Reseptor
Cadangan
Ketika suatu reseptor ditempati oleh agonisnya, perubahan konformasi yang terjadi hanyalah langkah pertama dari banyak langkah
untuk menghasilkan respons farmakologik. Proses transduksi yang
mengaitkan ditempatinya reseptor (receptor occupancy, penghunian
reseptor) oleh obat dan respons farmakologik sering dinamai coupling
(penggandengan/penghubungan). Efisiensi relatif penggandengan
antara ditempatinya reseptor dan respons sebagian ditentukan oleh
perubahan konformasi awal di reseptor; karena itu, efek agonis penuh
dapat dianggap lebih efisien berkaitan dengan pengikatan reseptor
daripada efek agonis parsial (dijelaskan di teks selanjutnya). Efisiensi
penggandengan juga ditentukan oleh proses-proses biokimiawi yang
mengubah kejadian ditempatinya reseptor menjadi respons sel.
Kadang efek biologik obat berhubungan secara linier dengan jumlah
reseptor yang ditempati.
1.0
Efek obat (E)
Emax
0.5
EC50
Obat yang terikat reseptor (B)
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika
Konsentrasi obat (C)
17
1.0
Bmax
0.5
Kd
Konsentrasi obat (C)
A
B
GAMBAR 2-1 Hubungan antara konsentras i obat dan efek obat (A) atau obat yang terikat kereseptor (B). Konsentrasi obat saat efek
atau occupancy reseptor separuh maksimal masing-masing dinamai EC50 dan Kd.
Hal ini sering berlaku untuk saluran ion yang diatur oleh obat, mis.
arus ion yang ditimbulkan oleh obat berbanding lurus dengan
jumlah reseptor (saluran ion) yang ditempati/terikat. Pada kasus
lain, respons biologik merupakan fungsi kompleks dari pengikatan
obat ke reseptornya. Hal ini terutama berlaku untuk reseptor yang
berhubungan dengan jenjang transduksi sinyal enzimatik, mis.
respons biologik sering meningkat secara tidak proporsional terhadap jumlah reseptor yang ditempati oleh obat.
Efek agonis
A
B
C
D
0.5
E
EC50 (A)
EC50 (B)
EC50 (C) EC50 (D,E)
Kd
Konsentrasi Agonis (C) (skala log)
GAMBAR 2-2 Transformasi logaritmik sumbu dosis dan demonstrasi eksperimental adanya reseptor cadangan (spare receptor),
dengan menggunakan berbagai konsentrasi suatu antagonis ireversibel. Kurva A menunjukkan respons agonis tanpa adanya antagonis.
Setelah pemberian antagonis dosis rendah (kurva B), kurva bergeser
ke kanan. Namun, respons maksimal dipertahankan karena reseptor
yang tersisa masih lebih daripada jumlah yang diperlukan. Di kurva C,
yang dihasilkan setelah pemberian antagonis dengan konsentrasi lebih
tinggi, reseptor-reseptor yang tersedia tidak lagi "tersisakan";
reseptor-reseptor itu hanya cukup untuk memperantarai respons
maksimal. Konsentrasi antagonis yang lebih tinggi lagi (kurva D dan E)
mengurangi jumlah reseptor yang tersedia hingga ke titik respons
maksimal berkurang. EC50 agonis pada kurva D dan E mungkin mendekati Kd yang menandai afinitas pengikatan agonis untuk reseptor.
Banyak faktor berperan atas penggandengan ditempatinya
reseptor dan respons yang bersifat non-linier, dan faktor-faktor ini
sering hanya dipahami secara parsial. Konsep reseptor cadangan,
apapun mekanisme biologik, yang terlibat, dapat membantu kita
memahami efek-efek ini. Reseptor dikatakan "spare" (dicadangkan,
tidak dipakai) untuk respons farmakologik tertentu jika kita
dapat memicu respons biologik maksimal pada konsentrasi agonis yang tidak menyebabkan ditempatinya semua reseptor yang
tersedia. Secara eksperimental, reseptor cadangan dapat dibuktikan dengan menggunakan antagonis ireversibel untuk mencegah
terikatnya agonis ke sebagian dari reseptor yang tersedia dan
memperlihatkan bahwa konsentrasi agonis yang tinggi tetap
dapat menyebabkan respons maksimal yang tidak berkurang
(Gambar 2-2). Karena itu, respons inotropik maksimal yang
sama pada otot jantung terhadap katekolamin dapat dihasilkan
bahkan pada kondisi di mana 90% β- adrenoseptor ditempati oleh
antagonis kuasi-ireversibel. Karenanya, sel-sel miokardium dikatakan mengandung β- adrenoseptor cadangan dalam jumlah besar.
Bagaimana kita dapat menjelaskan fenomena reseptor cadangan? Dalam contoh β adrenoseptor, pengaktifan reseptor mendorong terikatnya guanosin trifosfat (GTP) ke suatu protein sinyal
intermediat dan pengaktifan ini dapat bertahan jauh lebih lama
daripada interaksi agonis-reseptor (lihat bagian selanjutnya pada
Protein G & Kurir Kedua). Pada Pada kasus seperti ini, "sifat
cadangan" reseptor ini bersifat temporal (waktu). Respons maksimal pengaktifan reseptor dalam jumlah relatif sedikit karena
respons yang dipicu oleh masing-masing pengikatan ligan-reseptor menetap lebih lama daripada proses pengikatan itu sendiri.
Dalam kasus lain, dengan mekanisme biokimiawinya belum
dipahami, kita membayangkan bahwa reseptor mungkin dicadangkan dari segi jumlah. Jika konsentrasi atau jumlah komponen sel
selain reseptor membatasi penggandengan ditempatinya reseptor
dengan responsnya, respons maksimal dapat terjadi tanpa semua
reseptor ditempati. Karena itu, sensitivitas sebuah sel atau
jaringan terhadap konsentrasi tertentu agonis bergantung tidak
saja pada afinitas reseptor dalam mengikat agonis (yang ditandai
oleh Kd) tetapi juga oleh degree of spareness jumlah total reseptor
yang ada dibandingkan dengan jumlah yang sebenarnya diperlukan untuk menghasilkan respons biologik maksimal.
18
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Konsep reseptor cadangan sangat berguna secara klinis karena
memungkinkan kita berpikir secara presisi tentang efek dosis obat
tanpa perlu mengetahui rincian proses biokimiawi respons sinyalnya. Kd pada interaksi agonis reseptor menentukan seberapa bagian
(B/Bmax) dari reseptor total yang akan ditempati pada konsentrasi
tertentu agonis bebas (C) berapapun konsentrasi reseptor:
Antagonis dibagi menjadi dua kelas bergantung pada apakah
mereka secara reversibel bersaing dengan agonis untuk berikatan
dengan reseptor atau tidak.
Jika terdapat agonis dalam konsentrasi tetap maka peningkatan konsentrasi antagonis kompetitif reversibel akan secara
progresif menghambat respons agonis; konsentrasi antagonis
yang tinggi mencegah respons secara total. Sebaliknya, konsentrasi agonis yang tinggi dapat mengatasi efek konsentrasi tertentu
antagonis; yaitu, Emax. untuk agonis tetap sama untuk setiap
konsentrasi tetap antagonis (Gambar 2-3A). Karena antagonis
bersifat kompetitif, adanya antagonis meningkatkan konsentrasi
agonis yang diperlukan untuk menghasilkan respons yang sama,
dan karenanya kurva konsentrasi agonis efek bergeser ke kan
an.
Konsentrasi (C') suatu agonis yang diperlukan untuk menghasilkan efek tertentu jika terdapat antagonis kompetitif dalam
konsentrasi tetap ([I]) lebih daripada konsentrasi agonis (C) yang
dibutuhkan untuk menghasilkan respons yang sama dalam keadaan
tanpa antagonis. Perbandingan kedua konsentrasi agonis (rasio
dosis) ini berkaitan dengan konstanta disosiasi (Ki) antagonis berdasarkan persamaan Schild:
Bayangkan sebuah sel dengan empat reseptor dan empat
efektor. Di sini jumlah efektor tidak membatasi respons maksimal,
dan dari segi jumlah reseptor tidak memiliki cadangan. Karenanya,
agonis yang ada dalam konsentrasi setara dengan Kd akan menempati 50% reseptor, dan separuh dari efektor akan diaktifkan, menghasilkan respons separuh maksimal (yi., dua reseptor merangsang
dua efektor). Kini bayangkan bahwa jumlah reseptor meningkat 10
kali lipat menjadi 40 reseptor tetapi jumlah total efektor tetap.
Sebagian dari reseptor kini tidak terpakai (cadangan) dari segi
jumlah. Akibatnya, konsentrasi agonis yang jauh lebih rendah sudah
memadai untuk menempati 2 dari 40 reseptor (5% reseptor), dan
konsentrasi agonis yang rendah ini mampu menghasilkan respons
separuh maksimal (dua dari empat efektor diaktifkan). Karena itu,
sensitivitas jaringan dengan reseptor cadangan dapat diubah dengan
mengubah jumlah reseptor.
C'
C
Antagonis Kompetitif & Ireversibel
=1+
[l]
Ki
Ahli farmakologi sering menggunakan hubungan ini untuk menentukan Ki suatu antagonis kompetitif. Bahkan tanpa pengetahuan tentang hubungan antara ditempatinya reseptor oleh agonis
dan respons, Ki dapat ditentukan secara mudah dan akurat.
Seperti diperlihatkan di Gambar 2-3, kurva konsentrasi respons
diperoleh dengan adanya atau tidak adanya antagonis kompetitif
dalam konsentrasi tetap;
Antagonis reseptor berikatan dengan reseptor tetapi tidak mengaktikannya. Efek primer antagonis adalah mencegah agonis (atau
obat atau molekul regulatorik endogen lain di tubuh) mengaktifkan reseptor. Sebagian antagonis (apa yang disebut sebagai
"agonis inversa", lihat Bab 1), juga mengurangi aktivitas reseptor
di bawah tingkat basal yang diamati tanpa adanya ligan terikat.
B
A
Agonis
saja
Agonis +
antagonis
kompetitif
C
C' = C (1 + [ l ] / K)
Konsentrasi agonis
Efek agonis (E)
Efek agonis (E)
Agonis
saja
Agonis + antagonis nonkompetitif
EC50
Konsentrasi agonis
GAMBAR 2-3 Perubahan kurva konsentrasi agonis efek yang disebabkan oleh antagonis kompetitif (A ) atau antagonis ireversibel (B).
Dengan adanya antagonis kompetitif, diperlukan konsentrasi agonis yang lebih tinggi untuk menghasilkan suatu efek; karena itu konsentrasi
agonis (C) yang diperlukan agar terjadi suatu efek jika terdapat konsentrasi [1] agonis bergeser kekiri, seperti diperlihatkan. Konsentrasi
agonis yang tinggi dapat mengatasiinhibisi oleh antagonis kompetitif. Hal ini tidak terjadi pada kasus dengan antagonis ireversibel
(ataunon-kompetitif), yang mengurang i efek maksimal yang dapat dicapaiagonis,meskipun hal ini tidak mengubah EC50-nya.
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika
perbandingan konsentrasi agonis yang diperlukan untuk menghasilkan derajat efek farmakologik yang sama dalam dua situasi
memperlihatkan antagonis. Sebagai contoh, jika C' dua kali daripada C, maka [I] = Ki.
Bagi dokter, hubungan matematis ini memiliki dua dampak
terapetik yang penting:
1. Derajat inhibisi yang ditimbulkan oleh suatu antagonis kompetitif bergantung pada konsentrasi antagonis. Antagonis kompetitif β-adrenoseptor merupakan contoh yang baik. Pasien yang
mendapat obat ini dalam dosis tetap memperlihatkan konsentrasi plasma yang sangat beragam, karena perbedan dalam
klirens propranolol tiap-tiap individu. Akibatnya, efek inhibisi
respons fisiologik terhadap norepinefrin dan epinefrin (agonis
reseptor adrenergik endogen) dapat sangat berbeda, dan karenanya dosis propranolol harus disesuaikan.
2. Respons klinis terhadap suatu antagonis kompetitif juga bergantung pada konsentrasi agonis yang bersaing untuk mengikat
reseptor. Propranolol juga merupakan contoh yang baik: Jika
obat ini diberikan dalam dosis sedang yang cukup untuk menghambat efek kadar basal neurotransmiter norepinefrin, kecepatan jantung saat istirahat berkurang. Namun, meningkatnya
pelepasan norepinefrin dan epinefrin yang terjadi ketika berolah
raga, perubahan postur, atau stres emosi mungkin sudah cukup
untuk mengatasi antagonisme kompetitif ini. Karenanya, dosis
propranolol yang sama mungkin tidak banyak berefek pada
keadaan ini sehingga respons terapetik berubah.
Sebagian antagonis reseptor berikatan dengan reseptor secara
ireversibel atau hampir ireversibel, baik dengan membentuk ikatan
kovalen dengan reseptor maupun dengan berikatan sedemikian
kuat sehingga, dari segi praktis, reseptor tidak dapat mengikat agonisnya. Setelah sebagian reseptor ditempati oleh antagonis semacam ini, jumlah reseptor sisanya yang belum ditempati mungkin
terlalu rendah bagi agonis (bahkan pada konsentrasi tinggi) untuk
memicu respons yang setara dengan respons maksimal sebelumnya
(Gambar2-3B). Namun, jika terdapat reseptor cadangan, dosis
antagonis ireversibel yang rendah mungkin menyisakan cukup
banyak reseptor bebas untuk menghasilkan respons maksimal terhadap agonis, meskipun akan dibutuhkan konsentrasi gonis yang
lebih tinggi (Gambar 2-2B dan C; lihat Coupling Reseptor Efektor
& Reseptor Cadangan).
Secara terapetis, antagonis ireversibel menimbulkan keuntungan
dan kerugian tersendiri. Jika telah menempati reseptor, antagons
ireversibel tidak perlu berada dalam bentuk bebas (tak-terikat)
untuk menghambat respons agonis. Akibatnya, lama kerja
antagonis ireversibel sema¬cam ini relatif tidak bergantung pada
laju eliminasinya sendiri dan lebih bergantung pada kecepatan
pergantian molekul reseptor.
Fenoksibenzamin, suatu antagonis ireversibel α-adrenoseptor,
digunakan untuk mengatasi hipertensi akibat katekolamin yang
dikeluarkan oleh feokromositoma, suatu tumor medula adrenal. Jika
pemberian fenoksibenzamin menurunkan tekanan darah, blokade
akan menetap meskipun tumor secara episodik mengeluarkan katekolamin dalam jumlah besar. Dalam hal ini, kemampun untuk
menghambat respons terhadap agonis dalam konsentrasi yang
tinggi dan beragam merupakan keuntungan terapetik. Namun, jika
terjadi kelebihan dosis, kelebihan efek dari obat harus dilawan
"secara fisiologis", yi. dengan meng¬gunakan suatu obat presor
yang tidak bekerja melalui reseptor α.
19
Antagonis dapat berfungsi secara non-kompetitif me-lalui cara
lain; yaitu, dengan mengikat suatu bagian dari protein reseptor
terpisah dari tempat pengikatan agonis, dan dengan demikian
memodifikasi aktivitas reseptor tanpa menghambat pengikatan
agonis (lihat Gambar 1-3C dan D). Meskipun obat-obat ini bekerja
secara non-kompetitif, namun efek mereka bersifat reversibel jika
mereka tidak berikatan secara kovalen. Obat semacam ini sering
disebut modulator alosterik. Sebagai contoh, benzodiazepin
berikatan secara non-kompetitif dengan saluran ion yang diaktifkan
oleh neurotransmiter asam γ-aminobutirat (GABA), menguatkan
efek aktivasi GABA pada hantaran ion.
Agonis Parsial
Berdasarkan respons farmakologik maksimal yang terjadi ketika
semua reseptor ditempati, agonis dapat dibagi menjadi dua kelas:
agonis parsial, menghasilkan respons lebih rendah, meskipun semua
reseptor ditempati, dibandingkan dengan agonis penuh. Agonis
parsial meng-hasilkan kurva konsentrasi-efek yang mirip dengan
yang diamati pada agonis penuh dengan keberadaan antagonis yang
secara ireversibel menghambat sebagian dari reseptor (bandingkan
Gambar 2-2 [kurva D] dan 2-4B). Perlu ditekankan bahwa kegagalan
agonis parsial untuk menghasilkan respons maksimal bukan
disebabkan oleh berkurangnya afinitas dalam mengikat reseptor.
Memang, ketidak-mampuan agonis parsial untuk menghasilkan
respons farmakologik maksimal, meskipun dalam konsentrasi tinggi
yang menyebabkan semua reseptor jenuh, ditunjukkan oleh
kenyataan bahwa agonis parsial secara kompetitif menghambat
respons yang ditimbulkan oleh agonis penuh (Gambar 2-4C). Banyak
obat yang digunakan secara Idinis sebagai antagonis sebenarnya
adalah agonis parsial yang lemah. Agonisme parsial dapat berguna
dalam beberapa situasi Idinis. Sebagai contoh, buprenorfin, suatu
agonis parsial reseptor µ-opioid, umumnya adalah analgenik yang
lebih aman daripada morfin karena tidak terlalu menyebabkan
depresi pernapasan jika kelebihan dosis. Buprenorfin merupakan
analgesik efektif jika diberikan untuk orang yang kecanduan morfin,
dan dapat memicu sindrom putus obat (drug withdrawal syndrome )
akibat inhibisi kompetitif kerja agonis morfin.
Mekanisme Lain Antagonisme Obat
Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat atau
ligan endogen dengan satu jenis reseptor, dan sebagian dari antagonisme sama sekali tidak melibatkan reseptor. Sebagai contoh, protamin, suatu protein yang bermuatan positif pada pH fisiologis, dapat
digunakan secara klinis untuk melawan efek heparin, suatu antikoagulan yang bermuatan negatif. Dalam hal ini, satu obat bekerja
sebagai antagonis kimiawi bagi yang lain hanya melalui pengikatan
ionik yang menyebabkan obat yang lain tersebut tidak dapat berinteraksi dengan protein-protein yang berperan dalam pembekuan
darah.
Jenis antagonisme lainnya adalah antagonisme fisiologik
antara jalur-jalur regulatorik endogen yang diperantarai oleh beragam reseptor. Sebagai contoh, beberapa efek katabolik hormon
glukokortikoid menyebabkan peningkatan gula darah, suatu efek
yang secara fisiologis dilawan oleh insulin.
20
BAGIAN I
Prinsip Dasar
B
100
1.0
0.8
80
60
Agonis parsial
Agonis penuh
40
Respon
Presentase peningkatan maksimal
A
20
Agonis parsial
Agonis penuh
0.6
0.4
0.2
0.0
0
– 10
–8
– 10
–6
Log (agonis pasial)
C
Agonis parsial
komponen
Agonis penuh
komponen
Total respon
1.0
0.8
Respon
–8
–6
log (Agonis penuh atau agonis parsial)
0.6
0.4
0.2
0.0
– 10
–8
–6
log (agonis parsial)
GAMBAR 2-4 A: Persentase ditempatinya reseptor akibat pengikatan agonis penuh (terdapat dalam konsentrasi tunggal) ke reseptor dengan
keberadaan agonis parsial yang konsentrasinya meningkat. Karena agonis penuh (persegi terisi) dan agonis parsial (persegi terbuka) bersaing untuk
mengikat reseptor yang sama, jika pengikatan oleh agonis parsial meningkat, ikatan dengan agonis penuh berkurang. B: Ketika masing-masing dari
kedua obat digunakan tersendiri dan responsnya diukur, ditempatinya semua reseptor oleh agonis parsial menghasilkan respons maksimal yang
lebih rendah daripada jika ditempati oleh agonis penuh. C: Pemberian secara simultan agonis penuh dengan konsentrasi tertentu dan agonis parsial
yang konsentrasinya terus ditingkatkan menghasilkan pola respons seperti diperlihatkan di panel bawah. Respons fraksional akibat agonis penuh
konsentrasi tinggi (persegi terisi) menurun seiring dengan meningkatnya konsentrasi agonis parsial yang bersaing untuk mengikat reseptor; pada
saat yang sama bagian dari respons yang disebabkan oleh agonis parsial (persegi terbuka) meningkat, sementara respons totai. jumlah respons dari
kedua obat (segitiga terisi) secara bertahap turun, akhirnya mencapai nilai yang dihasilkan oleh agonisparsial saja (bandingkan dengan B).
Meskipun glukokortikoid dan insulin bekerja pada sistem reseptorefektor yang cukup berbeda, namun dokter kadang perlu memberikan insulin untuk melawan efek hiperglikemik hormon glukokortikoid, apakah yang terakhir meningkat akibat sintesis endogen (mis.,
suatu tumor korteks adrenal) atau sebagai akibat dari terapi glukokortikoid.
Secara umum, pemakaian suatu obat sebagai agonis fisiologik
menghasilkan efek yang kurang spesifik dan tidak mudah dikontrol
dibandingkan efek dari suatu antagonis spesifik-reseptor. Karena itu,
sebagai contoh, untuk mengobati bradikardia akibat peningkatan pelepasan asetilkolin dari ujung-ujung saraf vagus, dokter dapat memakai isoproterenol, suatu agonis β-adrenoseptor yang meningkatkan
kecepatan jantung melalui efek yang mirip dengan stimulasi simpatis
jantung. Namun, pemakaian antagonis fisiologik akan kurang rasional
—dan berpotensi lebih berbahaya daripada pemakaian antagoriis
reseptor-spesifik, misalnya atropin (suatu antagonis kompetitif di
reseptor dengan asetilkolin yang mengurangi kecepatan denyut
jantung).
MEKANISME PENYAMPAIAN SINYAL &
KERJA OBAT
Sampai saat ini kita telah membahas interaksi reseptor dan efek
obat dari aspek persamaan dan kurva konsentrasi efek. Kita juga
perlu memahami mekanisme molekular kerja obat. Pemahaman
ini memungkinkan kita mengajukan pertanyaan-pertanyaan
mendasar dengan dampak klinis penting:
• Mengapa sebagian obat menimbulkan efek yang menetap selama beberapa menit, jam, atau bahkan hari setelah obat tidak
lagi ada?
• Mengapa respons terhadap obat lain cepat berkurang pada
pemberian yang berkepanjangan atau berulang?
• Bagaimana mekanisme selular amplifikasi sinyal kimiawi eksternal menjelaskan fenomena reseptor cadangan?
• Mengapa obat-obat yang secara kimiawi mirip sering memperlihatkan selektivitas yang tinggi dalam kerja mereka?
• Apakah mekanisme-mekanisme ini dapat dijadikan target
untuk mengembangkan obat baru?
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika 21
Sebagian besar penyaluran sinyal transmembran dilakukan oleh
sejumlah kecil mekanisme molekular. Tiap-tiap tipe mekanisme telah
diadaptasi, melalui evolusi famili-famili protein, untuk menghantarkan berbagai sinyal. Famili-famili protein ini mencakup reseptor di
permukaan sel dan di dalam sel, serta enzim dan komponen lain
yang menghasilkan, memperkuat, mengoordinasikan, dan mengakhiri
penyaluran sinyal pascareseptor melalui kurir/pembawa pesan (messenger) kimiawi di sitoplasma. Bagian ini pertama-tama membahas
mekanisme untuk membawa informasi kimiawi menembus membran
plasma lalu menjelaskan secara singkat fitur-fitur kunci pada second
messenger (kurir kedua) di sitoplasma.
Telah diketahui adanya lima mekanisme dasar penyaluran sinyal
transmembran (Gambar 2-5). Masing-masing menggunakan strategi
berbeda untuk mengatasi sawar yang ditimbulkan oleh lapis-ganda
lemak membran plasma. Strategi-strategi ini menggunakan (1) ligan
larut-lemak yang menembus membran dan berfungsi sebagai
reseptor intrasel; (2) suatu protein rese-tor transmembran yang
aktivitas enzimatik intraselnya diatur secara alosteris oleh ligan yang
berikatan dengan ranah ekstrasel protein; (3) reseptor transmembran yang berikatan dan merang-sang protein tirosin kinase; (4)
saluran ion transmembran bergerbang ligan (ligan-gated transmembrane ion channel) yang dapat dibuat membuka atau menutup
melalui ikatan dengan suatu ligan; atau (5) protein reseptor transmembran yang merangsang protein penghantar sinyal pengikat-GTP
(protein G), yang pada gilirannya memodulasi produksi kurir kedua
intrasel.
Meskipun kelima mekanisme ini tidak dapat menjelaskan semua
sinyal kimiawi yang disampaikan melewati membran sel namun
mereka menghantarkan banyak dari sinyal terpenting yang berperan
dalam farmakologi.
1
2
3
R
R
Reseptor Intrasel untuk Bahan Larut-Lemak
Beberapa ligan biologik dapat larut cukup baik untuk menembus
membran plasma dan bekerja pada reseptor intrasel. Salah satu
kelas ligan tersebut adalah steroid (kortikosteroid, mineralokortikoid, steroidseks, vitamin D), dan hormontiroid, yang reseptornya merangsang transkripsi gen dengan mengikat sekuens DNA
spesifik di dekat genom yang ekspresinya akan diatur. Banyak
dari sekuens DNA sasaran (disebut elemen respons) telah dapat
diidentifikasi.
Reseptor-reseptor "aktif-gen" ini termasuk dalam suatu
famili protein yang berkembang dari satu prekursor. Penguraian
reseptor oleh teknik-teknik DNA rekombinan berhasil memberi
kita pemahaman tentang mekanisme molekularnya. Sebagai
contoh, pengikatan hormon glukokortikoid ke protein reseptor
normalnya menghilangkan inhibisi pada aktivitas protein merangsang transkripsi. Gambar 2-6 secara skematis menunjukkan
mekanisme molekular kerja glukokortikoid: Tanpa adanya hormon, reseptor terikat ke hsp90, suatu protein yang tampaknya
mencegah pelipatan normal beberapa ranah struktural reseptor.
Terikatnya hormon ke ranah pengikat-ligan memicu pembebasan hsp90. Hal ini memungkinkan ranah pengikat-DNA dan
penggiat-transkripsi reseptor berlipat membentuk konformasi
yang secara fungsional aktif, sehingga reseptor (yang kini telah
aktif) dapat memulai transkripsi gen-gen sasaran.
Mekanisme yang digunakan oleh hormon yang bekerja
dengan mengatur ekspresi gen memiliki dua konsekuensi yang
secara terapetis penting:
4
5
Obat
Di sebelah
luar sel
Membran
R
R
E
G
Di bagian
dalam sel
A
B
Y
Y~P
C
D
R
GAMBAR 2-5 Mekanisme-mekanisme penyaluran sinyal transmembran yang telah diketahui: 1: Sinyal kimiawi larut-lemak menembus
membran plasma dan bekerja pada suatu reseptor intrasel (yang mungkin berupa enzim atau regulator transkripsi gen); 2: sinyal berikatan
dengan ranah ekstrasel suatu protein transmembran, mengaktifkan aktivitas enzimatik ranah sitoplasmanya; 3: sinyal berikatan dengan ranah
ekstrasel suatu reseptor transmembran yang berikatan dengan protein tirosin kinase terpisah, yang diaktifkannya; 4: sinyal berikatan dengan dan
secara langsung mengatur pembukaan suatu saluran ion; 5: sinyal berikatan dengan reseptor permukaan sel yang terhubung ke suatu enzim
efektor melalui protein G (A, C, substrat; 13, D, produk; R, reseptor; G, protein G; E, efektor [enzim atau saluran ion];Y, tirosin; P, fosfat).
22
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Ranah
pengikat-ligan
hsp90
Steroid
hsp90
Ranah untuk
mengakitfkan
transkripsi
Ranah
pengikat DNA
Perubahan transkripsi
gen-gen spesifik
GAMBAR 2-6 Mekanisme kerja glukokortikoid. Polipeptida
reseptor glukokortikoid secara skematis digambarkan sebagai
suatu protein dengan tiga ranah tersendiri. Suatu heat-shock protein, hsp90, berikatan dengan reseptor jika tidak terdapat
hormon dan mencegahnya melipat membentuk konformasi aktif
reseptor. Pengikatan ligan hormon (steroid) menyebabkan terlepasnya hsp90 dan memungkinkan konversi menjadi konfigurasi
aktif.
1. Semua hormon ini menimbulkan efek biasanya setelah masa
jeda 30 menit sampai beberapa jam—waktu yang diperlukan untuk sintesis protein. Hal ini berarti bahwa hormon
aktif-gen tidak diharapkan untuk mengubah keadaan
fisiologik dalam hitungan menit (mis., glukokortikoid tidak
akan cepat mengatasi gejala-gejala asma bronkialis akut).
2. Efek obat-obat ini dapat menetap selama beberapa jam
sampai hari setelah konsentrasi agonis telah menurun
hingga nol. Menetapnya efek terutama disebabkan oleh lambatnya pergantian sebagian besar enzim dan protein, yang
dapat tetap aktif di sel selama beberapa jam atau hari
setelah disintesis. Karena itu, efek berguna (atau toksik)
suatu hormon aktif-gen biasanya berkurang secara perlahan
ketika pemberian hormon tersebut dihentikan.
Enzim Transmembran yang Diatur Ligan
Termasuk reseptor Tirosin Kinase
Kelompok molekul reseptor ini memperantarai tahap-tahap
pertama penyaluran sinyal oleh insulin, epidermal growth
factor (EGF, faktor pertumbuhan epidermis), platelet-derived
growth factor (PDGF, faktor pertumbuhan yang berasal dari
trombosit), atrial natriuretic peptide (peptida natriuretik
atrium), transforming growth factor β (TGF-(3), dan banyak
hormon trofik lainnya.
Reseptor-reseptor ini adalah polipeptida yang terdiri dari ranah
ekstrasel pengikat hormon dan ranah enzim di sitoplasma, yang
mungkin berupa protein tirosin kinase, serin kinase, atau guanilil
siklase (Gambar 2-7). Pada semua reseptor ini, kedua ranah dihubungkan oleh suatu segmen hidrofobik polipeptida yang menembus lapis-ganda lemak membran plasma.
Jalur sinyal reseptor tirosin kinase dimulai dengan pengikatan
ligan, biasanya suatu hormon polipeptida atau faktor pertumbuhan,
dengan ranah ekstrasel reseptor. Perubahan konformasi reseptor
yang terjadi menyebabkan dua molekul reseptor saling berikatan
(dimerisasi), yang pada gilirannya menyatukan ranah-ranah tirosin
kinase, yang menjadi aktif secara enzimatis, dan memfosforilasi satu
sama lain serta protein-protein penghantar sinyal lainnya di sebelah
hilir. Reseptor yang telah aktif mengatalisis fosforilasi residu tirosin
di berbagai protein sinyal sasaran, sehingga satu jenis reseptor yang
telah aktif dapat memo dulasi sejumlah proses biokimia (Sebagian
reseptor tirosin kinase membentuk kompleks oligomerik yang lebih
besar daripada dimer ketika diaktifkan oleh ligan, tetapi makna
farmakologis dari kompleks yang lebih besar ini masih belum
diketahui).
Insulin, sebagai contoh, menggunakan satu kelas reseptor untuk
memicu peningkatan penyerapan glukosa dan asam amino serta mengatur metabolisme glikogen dan trigliserida di sel. Demikian juga,
masing-masing dari faktor pertumbuhan memicu suatu program
kompleks proses-proses di sel sasaran spesifik yang berkisar dari
perubahan transpor membran ion dan metabolit hingga perubahan
ekspresi banyak gen.
Inhibitor reseptor tirosin kinase semakin banyak digunakan
dalam gangguan neoplastik yang banyak melibatkan penyaluran
berlebihan sinyal faktor pertumbuhan. Sebagian dari inhibitor ini
adalah antibodi monoldonal (mis trastuzumab, setuksimab), yang
berikatan dengan ranah ekstrasel reseptor tertentu dan mengganggu pengikatan faktor pertumbuhan. Inhibitor lain adalah bahan
kimia "molekul kecil" yang dapat menembus membran (mis.
gefitinib, erlotinib) yang menghambat aktivitas-kinase reseptor di
sitoplasma.
Intensitas dan durasi kerja EGF, PDGF, dan bahan lain yang
bekerja melalui tirosin kinase dibatasi oleh proses yang disebut
down-regulation reseptor. Pengikatan ligan sering memicu percepatan endositosis reseptor dari permukaan sel, diikuti oleh penguraian reseptor (dan ligan-ligannya yang terikat). Jika proses ini
terjadi pada kecepatan yang lebih tinggi daripada sintesis de novo
reseptor, jumlah total reseptor permukaan sel berkurang (downregulated), dan responsivitas sel terhadap ligan juga berkurang.
Suatu contoh baik adalah reseptor EGF tirosin kinase, yang mengalami endositosis cepat diikuti oleh proteolisis dalam lisosom setelah
berikatan dengan EGF; mutasi genetik yang mengganggu proses ini
dapat menyebabkan proliferasi berlebihan yang dipicu oleh faktor
pertumbuhan dan berkaitan dengan peningkatan kerentanan terhadap kanker jenis tertentu. Endositosis reseptor tirosin kinase lainnya, terutama reseptor untuk faktor pertumbuhan saraf, memiliki
fungsi yang sangat berbeda. Reseptor faktor pertumbuhan saraf
yang mengalami internalisasi tidak diuraikan dengan cepat dan
ditranslokasikan dalam vesikel endositik dari akson distal, tempat
diaktifkan oleh faktor pertumbuhan saraf yang dikeluarkan oleh
jaringan yang disarafi, ke badan sel.
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika 23
Molekul
+EGF
–EGF
Bagian luar
Bagian
dalam
Y
Y
P
Y
P
YY
S~P
S
ATP
ADP
GAMBAR 2-7 Mekanisme pengaktifan reseptor epidermal growth factor (EGF), salah satu contoh reseptor tirosin kinase. Polipeptida reseptor
memiliki ranah ekstra- dan intrasel, yang digambarkan di atas dan di bawah membran plasma. Jika berikatan dengan EGF (lingkaran), reseptor
berubah dari bentuk monomernya yang inaktif (kiri) menjadi bentuk dimer aktif (kanan), di mana dua polipeptida reseptor berikatan secara nonkovalen. Ranah sitoplasma mengalami fosforilasi (P) di residu tirosin spesifik (Y), dan aktivitas enzimatiknya diaktifkan, mengatalisis fosforilasi
protein-protein substrat (S).
Di badan sel, sinyal faktor pertumbuhan ditransduksikan ke faktor
transkripsi yang mengatur ekspresi gen-gen yang mengontrol kesintasan sel. Proses ini secara efektif menyalurkan sinyal kesintasan penting dari tempat pelepasannya ke tempat efeknya, dalam jarak yang
cukup jauh hingga 1 meter pada neuron sensorik tertentu.
Sejumlah regulator pertumbuhan dan diferensiasi, termasuk TGF-β,
bekerja pada golongan lain reseptor enzim transmembran yang memfosforilasi residu serin dan treonin. ANP, suatu regulator penting
volume darah dan tonus vaskular, bekerja sebagai reseptor transmembran yang ranah intraselnya, suatu guanilil siklase, menghasilkan
cGMP (lihat bawah). Reseptor di kedua kelompok, seperti reseptor
tirosin kinase, aktif dalam bentuk dimer.
Reseptor Sitokin
Reseptor sitokin berespons terhadap beragam kelompok ligan peptida,
yang mencakup hormon pertumbuhan, erit-ropoietin, beberapa jenis
interferon, dan berbagai regulator pertumbuhan dan diferensiasi.
Reseptor-reseptor ini menggunakan mekanisme (Gambar 2-8) yang
sangat mirip dengan yang digunakan reseptor tirosin kinase, kecuali
bahwa dalam hal ini aktivitas protein tirosin kinase tidak intrinsik
bagi molekul reseptor. Suatu protein tirosin kinase terpisah, dari
famili Janus-kinase (JAK), berikatan secara non-kovalen dengan reseptor. Seperti pada kasus reseptor EGF, reseptor sitokin mengalami
dimerisasi setelah berikatan dengan ligannya, memungkinkan JAK
menjadi aktif dan memfosforilasi residu tirosin di reseptor. Residu
tirosin yang telah mengalami fosforilasi di permukaan sitoplasma
reseptor kemudian mengaktifkan serangkaian sinyal kompleks dengan
berikatan dengan protein-protein lain yang dinamai STAT (signal
transducers and activators of transcription). STAT itu sendiri mengalami fosforilasi oleh JAK, dua molekul STAT terdimerisasi (melekat
ke tirosin fosfat satu sama lain) dan akhirnya dimer STAT/STAT terlepas dari reseptor dan berjalan ke nukleus, tempat dimer ini mengatur transkripsi gen-gen spesifik.
Saluran Berpintu Ligan dan Voltase
Banyak obat yang digunakan secara Minis bekerja dengan mengikuti atau menghambat kerja ligan endogen yang mengatur aliran ion melalui saluran-saluran di membran plasma. Ligan alami
adalah asetilkolin, serotonin, GABA, dan glutamat. Semua bahan ini
adalah transmiter di sinaps.
Masing-masing dari reseptor menyalurkan sinyalnya menembus membran plasma dengan meningkatkan hantaran transmembran ion yang relevan dan karenanya mengubah potensial listrik
membran. Sebagai contoh, asetilkolin menyebabkan terbukanya
saluran ion di reseptor nikotinik asetilkolin (nAChR), yang memungkinkan Na+ mengalir menuruni gradien konsentrasinya ke
dalam sel, menghasilkan potensial pascasinaps eksitatorik terbatas-suatu depolarisasi.
nAChR adalah salah satu reseptor permukaan sel untuk hormon
atau neurotransmiter yang paling banyak diketahui (Gambar 2-9).
Salah satu bentuk reseptor ini adalah pentamer yang terdiri dari
empat subunit polipeptida berbeda (mis. dua rantai α plus satu β,
satu γ, dan satu δ, semua dengan berat molekul berkisar dari
43.000 sampai 50.000). Berbagai polipeptida ini, yang masingmasing menembus lapis-ganda lemak empat kali, membentuk suatu
struktur silindris dengan garis tengah 8 nm. Ketika asetilkolin
berikatan dengan subunit α terjadi perubahan konformasi yang menyebabkan pembukaan sesaat saluran air di tengah ions tempat
ion natrium mengalir dari cairan ekstrasel ke dalam sel.
Waktu yang berlalu antara pengikatan agonis dengan saluran
berpintu ligan dan respons sel sering dapat diukur dalam bilangan
milidetik. Kecepatan mekanisme penyaluran sinyal ini sangat
penting dalam penyaluran cepat informasi melewati sinaps. Saluran
ion berpintu ligan dapat diatur oleh banyak mekanisme, termasuk
fosforilasi dan endositosis. Di susunan sarafpusat, mekanisme-mekanisme ini berperan menimbulkan plastisitas sinaps yang terlibat
dalam belajar dan daya ingat.
24
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Cytokine molecules
+ Cytokine
R
R
JAK
JAK
P~Y
Y~P
R
R
JAK JAK
P~Y
STAT
Y~P
P~Y
STAT
Y~P
STAT
STAT
GAMBAR 2-8 Reseptor sitokin, seperti reseptor tirosin kinase, memiliki ranah ekstra- dan intrasel dan membentuk dimer. Namun, setelah
pengaktifan oleh ligan yang sesuai, terjadi pengaktifan molekul protein tirosin kinase terpisah (JAK), yang menyebabkan fosforilasi molekul
penghantar sinyal dan pengaktifan molekul transkripsi (STAT). Dimer STAT kemudian berjalan ke nukleus, tempat molekul ini mengatur
transkripsi.
Saluran ion berpintu voltase tidak mengikat neurotransmiter
secara langsung tetapi dikontrol oleh potensial membran; saluran
semacam ini juga merupakan sasaran obat yang penting. Sebagai
contoh, verapamil menghambat saluran ion berpintu voltase yang
terdapat di jantung dan otos polos vaskular, menimbulkan efek
antiaritmia dan menurunkan tekanan darah tanpa mengikuti atau
melawan transmiter endogen manapun.
Na+
ACh
α
γ
Bagian luar
ACh
δ
α
β
Protein G & Kurir Kedua
Banyak ligan ekstrasel bekerja dengan meningkatkan konsentrasi
intrasel kurir kedua (second messenger) misalnya adenosin-3',5'monofosfat siklik (cAMP), ion kalsium, atau fosfoinositid (dijelaskan
di bawah). Umumnya, mereka menggunakan sistem penyaluran
sinyal transmembran dengan tiga komponen terpisah. Pertama, ligan
ekstrasel secara selektif dideteksi oleh reseptor permukaan sel.
Reseptor pada gilirannya mengaktifkan protein G yang terletak di sisi
sitoplasma membran plasma. Protein G yang telah aktif kemudian
mengaktifkan suatu elemen efektor, biasanya enzim atau saluran ion.
Elemen ini kemudian mengubah konsentrasi kurir kedua intrasel.
Untuk cAMP, enzim efektor adalah adenilil siklase, suatu protein
membran yang mengubah adenosin trifosfat (ATP) intrasel menjadi
cAMP. Protein G padanannya, Gs, merangsang adenilil siklase setelah
diaktifkan oleh hormon dan neurotransmiter yang bekerja melalui
reseptor spesifik yang terhubung ke Gs. Terdapat banyak contoh dari
reseptor semacam itu, termasuk β-adrenoseptor, reseptor glukagon,
reseptor tirotropin, dan subtipe tertentu reseptor dopamin dan serotonin.
Bagian dalam
Na+
GAMBAR 2-9 Reseptor nikotinik asetilkolin (ACh),
suatu saluran ion berpintu ligan. Molekul reseptor tergambar terbenam dalam sepotong membran plasma, dengan
cairan ekstrasel di alas dan sitoplasma di bawah. Reseptor
ini, yang terdiri dari lima subunit (dua α, satu β, satu γ, dan
satu δ) membuka sebuah saluran ion transmembran
sentral ketika ACh berikatan dengan ranah ekstrasel di
subunit α.
BAB 2
Protein Gs dan protein G lainnya menggunakan suatu mekanisme molekular yang melibatkan pengikatan dan hidrolisis GTP
(Gambar 2-10). Mekanisme ini memungkinkan amplifikasi transduksi sinyal. Sebagai contoh, suatu neurotransmiter seperti norepinefrin
mungkin hanya mengikat reseptor membrannya selama beberapa
milidetik. Namun, jika ikatan tersebut menghasilkan molekul Gs
terkait GTP, durasi pengaktifan adenilil siklase lebih bergantung
pada lamanya GTP terikat ke Gs daripada afinitas reseptor terhadap
norepinefrin. Memang, seperti protein G lainnya, Gs yang terikat ke
GTP dapat tetap aktif selama puluhan detik, memperkuat sinyal
semula berkali lipat.. Mekanisme ini juga membantu menjelaskan
bagaimana penyaluran sinyal oleh protein G menghasilkan fenomena reseptor cadangan. Famili protein G mengandung beberapa
subfamili yang secara fungsional berbeda-beda (Tabel 2-1), masingmasing memperantarai efek set tertentu reseptor untuk kelompok
efektor tersendiri. Perhatikan bahwa suatu ligan endogen (mis.,
norepinefrin, asetilkolin, serot onin, dan banyak lain yang tidak
tercantum di Tabel 2-1) dapat berikatan dan merangsang reseptor
yang berhubungan dengan subset protein G yang berbeda-beda.
Kemampuan ligan yang dapat berikatan dengan banyak reseptor
tersebut memungkinkannya memicu terjadinya beragam respons
(dependen protein G) di sel yang berbeda. Sebagai contoh, tubuh
berespons terhadap bahaya dengan menggunakan katekolamin
(norepinefrin dan epinefrin) untuk meningkatkan kecepatan denyut
jantung dan memicu konstriksi pembuluh darah di kulit, masingmasing dengan bekerja pada β-adrenoseptor terkait GS dan α1
adrenoseptor terkait-Gq. Promiskuitas ligan ini juga menawarkan
kesempatan untuk pengembangan obat (lihat Kelas Reseptor &
Pengembangan Obat dalam teks selanjutnya).
Reseptor Obat & Farmakodinamik
25
Reseptor yang terhubung ke protein G sering dinamai "G proteincoupled receptors" (GPCRs), "seven-trans membrane"(7-TM), atau
reseptor "serpentine" ("ular"). GPCR merupakan famili reseptor
terbesar dan diberi nama demikian karena rantai polipeptida reseptor "meliuk-liuk" menembus membran plasma tujuh kali (Gambar
2-11). Reseptor untuk amina adrenergik, serotonin, asetilkolin
(muskarinik tetapi tidak nikotinik), banyak hormon peptida, odoran,
dan bahkan reseptor penglihatan (di sel batang dan sel kerucut
retina) termasuk dalam famili GPCR. Semua berasal dari prekursor
evolusioner yang sama. Beberapa GPCR (mis. GABAB dan reseptor
metabotropik glutamat) memerlukan susunan yang stabil menjadi
homodimer (kompleks dua polipeptida reseptor yang sama) atau
heterodimer (kompleks berbagai isoform) agar dapat berfungsi.
Namun, berbeda dari reseptor sitokin dan tirosin kinase, sebagian
besar GPCR diperkirakan mampu berfungsi sebagai monomer.
Semua GPCR menyalurkan sinyal menembus membran plasma
melalui cara yang pada hakikatnya sama. Ligan agonis mis., katekolamin atau asetilkolin terikat ke suatu kantung yang dibatasi oleh
regio-regio transmembran reseptor (seperti di Gambar 2-11). Perubahan konformasi regio yang ditimbulkannya disalurkan ke ranah
sitoplasmik reseptor, yang pada gilirannya mengaktifkan protein G
yang sesuai dengan mendorong penggantian GDP oleh GTP, seperti
dijelaskan di atas. Asam-asam amino di lengkung sitoplasmik ketiga
polipeptida GPCR umumnya diperkirakan berperan penting dalam
memperantarai interaksi reseptor dengan protein G (diperlihatkan
oleh tanda panah di Gambar 2-11). Dasar struktural untuk pengikatan ligan ke β- adrenoseptor baru-baru ini dapat diketahui dengan
menggunakan kristalografi sinar-X.
Regulasi Reseptor
Agonis
R
R*
GTP
E
GDP
G–GDP
G–GTP
E*
Pi
GAMBAR 2–10 Siklus aktivasi-inaktivasi protein G yang bergantung
pada nukleotida guanin. Agonis mengaktifkan reseptor (R→R*), yang
mendorong pembebasan GDP dari protein G (G), sehingga GTP dapat
masuk ke dalam tempat pengikatan nukleotida. Dalam bentuk terhubung ke GTP (GGTP), protein G mengatur aktivitas efektor berupa
enzim atau saluran ion (E→E*). Sinyal diakhiri oleh hidrolisis GTP,
diikuti oleh pulihnya sistem ke keadaan basal tak-terstimulasi. Tanda
panah terbuka menunjukkan efek regulatorik (Pi, fosfat inorganik).
Respons yang diperantarai oleh protein G terhadap obat dan agonis
hormon sering melemah seiring waktu (Gambar 2-12, atas). Setelah
mencapai kadar tinggi pada awalnya, respons (mis. akumulasi cAMP
intrasl, influks Na+, kontraktilitas, dsbnya) melemah dalam hitungan
detik atau menit, meskipun agonis tetap ada. "Desensitisasi" ini sering
cepat pulih; pajanan kedua ke agonis, jika diberikan beberapa menit
setelah pajanan pertama berakhir, menghasilkan respons yang sama
dengan respons awal.
Banyak GCRP diatur oleh fosforilasi, seperti digambarkan oleh
desensitisasi cepat β- adrenoseptor. Perubahan konformasi reseptor
akibat agonis menyebabkan reseptor berikatan, mengaktifkan, dan
berfungsi sebagai substrat bagi famili kinase reseptor spesifik,
yang dinamai G protein coupled receptor kinase (GRKs). GRK yang
telah aktif kemudian memfosforilasi residu serin di ekor terminal
karboksil reseptor (Gambar 2-12, panel B). Adanya fosfoserin
meningkatkan afinitas reseptor untuk mengikat protein ketiga, Parestin. Pengikatan β-arestin ke lengkung sitoplasma reseptor menurunkan kemampuan reseptor untuk berinteraksi dengan GS, sehingga
respons agonis berkurang (yi., stimulasi adenilil siklase). Ketika agonis lenyap, pengaktifan GRK terhenti dan proses desensitisasi dapat
dibalikkan oleh fosfatase sel.
26 BAGIAN I
Prinsip Dasar
TABLE 2–1 Protein G serta reseptor dan efektornya.
Protein G
Reseptor untuk
Efektor/Jalur Sinyal
Gs
Amina β-adrenergik, glukagon, histamin, other dan banyak hormon
lain
↑ Adenilil siklase →↑ cAMP
Gi1, Gi2, Gi3
Amina α2 adrenergik, asetilkolin (muskarinik), topioid, serotonin, dan
banyak yang lain
Beberapa, termasuk:
↓ Adenilil siklase →↓ cAMP
Membuka saluran K+ jantung →↓ kecepatan jantung
Golf
Odoran (epitel penciuman)
↑ Adenilil siklase →↑ cAMP
Go
Neurotransmiter di otak (belum teridentifikasi secra spesfik)
Belum jelas
Gq
Asetilkolin (muskarinik), bombensin, serotonin (5-HT2), dan banyak
lainnya.
↑ Fosfolipase C →↑ IP3, diasilgliserol, Ca2+ sitoplasma
Gt1, Gt2
Foton (rosopsin dan opsin warna di sel batang dan sel kerucut retina)
↑ cGMP fosfodiesterase →↓ cGMP (fototransduksi)
cAMP, cyclic adenosine monophosphate (adenosin monofosfat siklik); cGMP, cyclic guanosine monophosphate (guanosin monofosfat siklik).
Untuk β adrenoseptor, dan banyak GPCR lain, pengikatan βarestin juga mempercepat endositosis reseptor dari membran
plasma. Endositosis reseptor mendorong defosforilasinya oleh fosfatase reseptor yang terdapat dalam konsentrasi tinggi di membran
endosom, dan reseptor kemudian kembali ke membran plasma. Hal
ini membantu menjelaskan kemampuan sel untuk memulihkan
responsivitas sinyal yang diperantarai oleh reseptor dengan sangat
efisien setelah desensitisasi imbas-agonis. Beberapa GPCR—termasuk β- adrenoseptor jika terus-menerus di aktifkan—bergerak ke
lisosom setelah endositosis dan diuraikan. Proses ini secara efektif
melemahkan (bukannya memulihkan) responsivitas sel, serupa
dengan proses down-regulation untuk reseptor faktor pertumbuhan epidermis. Karena itu, bergantung pada reseptor tertentu
dan lama pengaktifan, endositosis dapat ikut memulihkan secara
cepat atau terus memperlemah responsivitas sel (Gambar 2-12).
Agonis
Bagian luar
N
II
I
III
Ag
VII
VI
Bagian dalam
HO
IV
V
C
OH
OH
OH
Protein
G
GAMBAR 2-11 Topologi transmembran GPCR "ular" khas. Terminal amino (N) reseptor terletak di luar sel (di atas bidang membran),
dan terminal karboksilnya (C) berada intrasel. Kedua terminal
dihubungkan oleh suatu rantai polipeptida yang melintasi bidang
membran tujuh kali. Segmen transmembran hidrofobik (warna
muda) diberi tanda nomor Romawi (I-V11). Agonis (Ag) mendekati
reseptor dari cairan ekstrasel dan berikatan dengan satu bagian yang
dikelilingi oleh regio-regio transmembran protein reseptor. Protein G
berinteraksi dengan regio sitoplasma reseptor, khususnya dengan
bagian lengkung sitoplasma ketiga antara regio transmembran V
danVI.Ekor terminal sitoplasma reseptor mengandung banyak residu
serin dan treonin yang gugus hidroksilnya (-OH) dapat mengalami
fosforilasi.
Kurir Kedua yang Telah Dipastikan
A. Adenosin Monofosfat Siklik (cAMP)
cAMp, yang bekerja sebagi kurir kedua intraselk, memperantarai
berbagai respons hormon seperti mobilisasi energi simpanan
(penguraian karbohidrat di hati atau trigliserida di sel lemak yang
dirangsang oleh katekolamin β−adrenomimetik, penghematan air
oleh ginjal (diperantarai oleh vasopresin), homeostasis Ca2+
(diatur oleh hormon paratiroid), dan peningkatan kecepatan dan
kekuatan kontraksi otot jantung (katekolamin β-adrenomimetik).
Bahan ini juga mengatur produksi steroid adrenal dan seks (sebagai respons terhadap kortikotropin atau follicle-stimulating
hormone), melemaskan otot polos, dan banyak proses endokrin
dan saraf lainnya.
cAMP memunculkan sebagian besar efeknya dengan merangsang protein kinase dependen-cAMP (Gambar 2-13). Berbagai
kinase ini terdiri dari rantai dimer regulatorik (R) pengikatcAMP dan dua rantai katalitik (C). Ketika cAMP berikatan
dengan dimer C, rantai C aktif dibebaskan untuk berdifusi
melalui sitoplasma dan nukleus, tempat mereka memindahkan
fosfat dari ATP ke protein-protein substrat yang sesuai,
sering berupa enzim. Spesifisitas efek regulatorik cAMP terletak pada protein substrat kinase yang diekspresikan di berbagai sel. Sebagai contoh, hati kaya akan fosforilase kinase dan
glikogen sintase, enzim-enzim yang regulasinya oleh fosforilasi
dependen-cAMP mengatur penyimpanan dan pelepasan karbohidrat.
Jika rangsang hormon berhenti maka kerja cAMP intrasel
dihentikan oleh serangkaian enzim. Fosforilasi substrat-substrat
enzim yang dirangsang oleh cAMP cepat dibalikkan oleh beragam fosfatase spesifik dan non-spesifik. cAMP itu sendiri diuraikan menjadi 5'-AMP oleh beberapa nukleotida fosfodiesterase
siklik (PDE; Gambar 2-13). Milrinon, suatu inhibitor selektif
fosfodiesterase tipe 3 yang diekspresikan di sel otot jantung,
telah digunakan sebagai bahan pembantu dalam mengobati gagal
jantung akut. Inhibisi kompetitif penguraian cAMP adalah salah
satu cara kafein, teofilin, dan metilxantin lain untuk menimbulka
efek mereka (lihat Bab 20).
BAB 2
A
Reseptor Obat & Farmakodinamika
27
Agonis
Respons
(cAMP)
1
2
3
4
5
1
2
Waktu
Agonis di ruang ekstrasel
B
1
2
-OH
-OH
GRK
-OH
ATP
-OH
-OH
-OH
P
GS
P
Sumur berlapis
P
β−Arr
5
3
4
6
P'ase
P
-OH
-OH
-OH
Lisosom
Endosom
P
P
GAMBAR 2-12 Desensitisasi cepat, resensitisasi, dan down-regulation β-adrenoseptor. A: Respons terhadap agonis β-adrenoseptor (ordinat)
versus waktu (absis) (Angka merujuk kepada fase-fase fungsi reseptor di B). Terpajannya sel ke agonis (ditunjukkan oleh batang berwarna
terang) menghasilkan respons cAMP. Penurunan respons cAMP terjadi jika keberadaan agonis menetap; "desensitisasi" ini biasanya terjadi
dalam beberapa menit. Jika agonis disingkirkan setelah suatu waktu yang singkat (biasanya beberapa puluh menit, ditunjukkan oleh garis
terputus di absis), sel memulihkan responsivitasnya secara penuh terhadap penambahan lebih lanjut agonis (batang terang kedua).
"Resensitisasi" ini tidak terjadi, atau terjadi secara tidak penuh, jika sel terpajan ke agonis berulang kali atau dalam periode waktu yang lebih
lama. B: Pengikatan agonis ke reseptor memicu penyaluran sinyal dengan mendorong interaksi reseptor dengan protein G (Gs) yang terletak di
sitoplasma (tahap 1 dalam diagram). Reseptor yang telah diaktifkan oleh agonis mengalami fosforilasi oleh kinase reseptor yang terhubung ke
protein G (GRK), mencegah interaksi reseptor dengan Gs dan mendorong pengikatan suatu protein lain, β-arestin ((β-Arr), ke reseptor (tahap 2).
Kompleks reseptor-arestin berikatan dengan coated pits, mendorong internalisasi reseptor (tahap 3). Terlepasnya agonis dari reseptor yang
terinternalisasi mengurangi afinitas pengkatan B-Arr, memungkinkan defosforilasi reseptor oleh suatu fosfatase (tahap 4) dan mengembalikan
reseptor ke membran plasma (tahap 5); bersama-sama, proses-proses ini menghasilkan resensitisasi efisien responsivitas sel. Pajangan yang
berulang atau berkepanjangan sel ke agonis mendorong penyaluran reseptor ke lisosom (tahap 6), lebih menyebabkan down-regulation
reseptor daripada resensitisasi.
28
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Agonis
Agonis
Gs
Rec
ATP
Membran
AC
cAMP
R
G
PIP2
PLC
IP3
5'-AMP
Ca2+
S
CaM
R2 cAMP4
ADP
S~P
Pi
E
2C*
ATP
Membran
PK-C*
ATP
PDE
R 2C 2
DAG
CaM-E *
ADP
S~P
S
Pi
Respons
GAMBAR 2-14 Jalur sinyal Ca2+-fosfoinositid. Protein-
P'ase
Respons
GAMBAR 2-13 Jalur kurir kedua cAMP. Protein-protein
kunci mencakup reseptor hormon (Rec), protein G stimulatorik (Gs), adenilil siklase katalitik (AC), fosfodiesterase
(PDE) yang menghidrolisis cAMP, kinase dependen-cAMP,
dengan subunit regulatorik (R) dan katalitik (C), substrat
protein (S) kinase, dan fosfatase (P'ase), yang mengeluarkan
fosfat dari protein substrat. Tanda panah terbuka menandakan efek regulatorik.
B. Pospoinositid dan Kalsium
Sistem kurir kedua lain yang banyak dipelajari adalah stimulasi
hormonal hidrolisis fosfoinositid (Gambar 2-14). Sebagian hormon,
neurotransmiter, dan faktor pertumbuhan yang mengaktifkan jalur
ini berikatan dengan reseptor yang terhubung ke protein G, sementara yang lain berikatan ke reseptor tirosin kinase. Pada semua
kasus, tahap krusial adalah stimulasi suatu enzim membran, fosfolipase C (PLC), yang menguraikan komponen fosfolipid minor
membran plasma, fosfatidilinositol-4,5 bisfosfat (PIP2), menjadi
dua kurir kedua, diasilgliserol (DAG) dan inositol-1,4,5-trisfosfat
(IP3 atau InsP3). Diasilgliserol menetap di membran, tempat zat
ini mengaktifkan protein kinase pekafosfolipid dan -kalsium yang
disebut protein kinase C. 1P3 bersifat larut air dan berdifusi
melalui sitoplasma untuk memicu pelepasan Ca2+ dengan berikatan dengan saluran kalsium berpintu ligan di membran limitans
vesikel penyimpanan internal. Peningkatan konsentrasi Ca2+ sitoplasma akibat pembukaan saluran yang dipicu oleh 1P3 ini menyebabkan pengikatan Ca2+ ke protein pengikat kalsium kalmodulin,
yang mengatur aktivitas enzim-enzim lain, termasuk protein
kinase dependen kalsium.
Dengan beragam kurir kedua dan protein kinase, jalur sinyal
fosfoinositid jauh lebih kompleks daripada jalur cAMP. Sebagai
contoh, berbagai jenis sel mungkin mengandung satu atau lebih
kinase dependen-kalsium dan -kalmodulin khusus dengan spesifisitas substrat terbatas (mis. rantai ringan miosin kinase) selain
kinase dependen-kalsium dan-kalmodulin umum yang dapat
memfosforilasi beragam substrat protein.
protein kunci mencakup reseptor hormon (R), protein G
(G), fosfolipase C spesifik-fosfoinositid (PLC), substrat protein kinase C (S), kalmodulin (CaM), dan enzim pengikat
kalmodulin (E), termasuk kinase, fosfodiesterase, dsbnya.
(PIP2, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfonat; DAG, diasilgliserol;
IP3, inositol trisfosfat. Tanda bintang menunjukkan keadaan aktif. Tanda panah terbuka menunjukkan efek regulatorik).
Selain itu, paling tidak telah teridentifikasi adanya sembilan tipe protein kinase C yang secara struktural berbedabeda.
Seperti pada sistem cAMP, terdapat banyak mekanisme
yang meredam atau menghentikan jalur sinyal ini. IP3
diinaktifkan oleh defosforilasi; diasilgliserol mengalami fosforilasi untuk menghasilkan asam fosfatidat, yang kemudian
diubah kembali menjadi fosfolipid, atau mengalami deasilasi
untuk menghasilkan asam arakidonat; Ca2+ secara aktif dikeluarkan dari sitoplasma oleh pompa Ca2÷.
Mekanisme-mekanisme ini dan berbagai elemen nonreseptor lain pada jalur sinyal kalsium-fosfoinositid sangat
penting dalam farmakoterapi. Sebagai contoh, ion litium,
yang digunakan untuk mengobati gangguan bipolar (manikdepresif), memengaruhi metabolisme fosfoinositid di dalam
sel (lihat Bab 29).
C. Guanosin Monofosfat Siklik (cGMP)
Tidak seperti cAMP, pengangkut berbagai pesan yang
serbaguna dan terdapat di mana-mana, cGMP baru terbukti
memiliki peran penghantar sinyal di beberapa tipe sel. Di
mukosa usus dan otot polos vaskular, mekanisme penghantaran sinyal berbasis-cGMP sangat mirip dengan mekanisme
sinyal cAMP. Ligan-ligan yang dideteksi oleh reseptor di
permukaan sel merangsang guanilil siklase yang melekat ke
membran untuk menghasilkan cGMP, dan cGMP bekerja
dengan merangsang protein kinase dependen-cGMP. Kerja
cGMP di sel-sel ini dihentikan oleh penguraian enzimatik
nukleotida siklik dan oleh defosforilasi substrat¬substrat
kinase.
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika
Meningkatnya konsentrasi cGMP menyebabkan melemasnya
otot polos vaskular oleh mekanisme yang diperantarai oleh kinase
yang menyebabkan defosforilasi ratai ringan miosin (lihat
Gambar 12-2). Di sel-sel otot polos ini, sintesis cGMP dapat
ditingkatkan oleh dua mekanisme sinyal transmembran yang
menggunakan dua guanilil siklase yang berbeda. Peptida natriuretik atrium, suatu hormon peptida dalam darah, merangsang
suatu reseptor transmembran dengan mengikat ranah ekstraselnya, mengaktiflun guanilil siklase yang berada di ranah intrasel
reseptor. Mekanisme yang lain memperantarai respons terhadap
nitrat oksida (NO; lihat Bab 19), yang dihasilkan di sel endotel
vaskular sebagai respons terhadap vasodilator alami, misalnya
asetilkolin dan histamin. Setelah masuk ke dalam sel sasaran,
nitrat oksida berikatan dengan dan mengaktifkan suatu guanilil
siklase sitoplasma (lihat Gambar 19-2). Sejumlah obat vasodilator,
misalnya nitrogliserin dan natrium nitroprusid yang digunakan
untuk mengobati iskemia jantung dan hipertensi akut, bekerja
dengan menghasilkan atau meniru nitrat oksida. Obat-obat lain
menyebabkan vasodilatasi dengan menghambat fosfodiesterase
spesifik sehingga mengganggu penguraian metabolik cGMP. Salah
satu obat semacam ini adalah sildenafil, yang digunakan untuk
mengatasi disfungsi erektil dan hipertensi pulmonaris (lihat Bab
12).
Hubungan Timbal-balik di antara Berbagai
Mekanisme Persinyalan
Jalur sinyal kalsium-fosfoinositid dan cAMP saling bertentangan
di sebagian sel dan saling membantu di sel yang lain. Sebagai
contoh, obat vasopresor yang menyebabkan kontraksi otot polos
bekerja melalui mobilisasi Ca2+ yang diperantarai oleh IP3, sementara obat yang melemaskan otot polos sering bekerja dengan
meningkatkan cAMP. Sebaliknya, kurir kedua cAMP dan fosfoinositid bekerja sama untuk merangsang pelepasan glukosa dari hati.
Fosforilasi: Tema Umum
Hampir semua sinyal kurir kedua melibatkan fosforilasi reversibel, yang melaksanakan dua fungsi utama dalam penyaluran
sinyal: penguatan (amplifikasi) dan regulasi fleksibel. Pada amplifikasi, lebih mirip GTP terikat ke protein G, melekatnya satu
gugus fosforil ke residu serin, treonin, atau tirosin memperkuat
sinyal regulatorik awal dengan memberi perekaman suatu ingatan molekular bahwa jalur telah diaktifkan; defosforilasi menghapus ingatan, dengan memerlukan waktu lebih lama dibandingkan dengan waktu yang diperlukan untuk disosiasi ligan alosterik. Pada regulasi fleksibel, spesifisitas substrat yang beragam
pada berbagai protein kinase yang diatur oleh kurir kedua
merupakan titik-titik cabang dalam jalur sinyal yang dapat diatur
secara independen. Dengan cara ini, cAMP, Ca2+, atau kurir kedua
lainnya dapat menggunakan keberadaan atau ketiadaan kinase
atau substrat kinase tertentu untuk menghasilkan efek yang
berbeda di jenis sel yang berbeda. Inhibitor protein kinase
sebagai obat, terutama pada penyakit neoplastik. Trastuzumab, suatu antibodi yang melawan sinyal reseptor faktor pertumbuhan (dibahas sebelumnya), merupakan obat yang berguna
untuk kanker payudara.
29
Contoh lain untuk pendekatan umum ini adalah imatinib, suatu
inhibitor molekul kecil untuk tirosin kinase sitoplasma Abl, yang
diaktifkan oleh jalur sinyal faktor pertumbuhan. Imatinib efektif
untuk mengobati leukemia mielogenosa kronik, yang disebabkan
oleh translokasi kromosom yang menghasilkan protein fusi Bcr/
Abl aktif di sel-sel hematopoietik.
KELAS RESEPTOR & PENGEMBANGAN OBAT
Keberadaan suatu reseptor obat spesifik biasanya disimpulkan dari
penelitian tentang hubungan struktur-aktivitas dari sekelompok
kongener obat yang secara struktural serupa yang meniru atau
melawan efek-efeknya. Karenanya, jika sejumlah agonis memperlihatkan potensi relatif yang identik dalam menghasilkan dua efek
berbeda, ada kemungkinan bahwa kedua efek diperantarai oleh
molekul reseptor yang sama atau serupa. Selain itu, jika reseptor
yang sama memperantarai kedua efek, antagonis kompetitif akan
menghambat kedua respons dengan Ki yang sama; antagonis
kompetitif kedua akan menghambat kedua respons dengan Ki-nya
sendiri. Karena itu, studi-studi tentang hubungan antara struktur
dan aktivitas serangkaian agonis dan antagonis dapat mengidentifikasi suatu spesies reseptor yang memerantarai satu set respons
farmakologik.
Prosedur eksperimen yang tepat sama dapat memperlihatkan
bahwa efek-efek yang diamati dari satu obat diperantarai oleh
reseptor-reseptor yang berbeda. Dalam hal ini, efek yang diperantarai oleh reseptor yang berbeda mungkin memperlihatkan urutan
potensi yang berlainan dan nilai K1 yang berbeda untuk tiap-tiap
antagonis kompetitif.
Jika kita amati, evolusi telah menciptakan banyak reseptor yang
berfungsi untuk memperantarai respons terhadap setiap sinyal
kimiawi. Pada sebagian kasus, bahan kimia yang sama bekerja pada
kelas reseptor yang secara struktural sama sekali berbeda. Sebagai
contoh, asetilkolin menggunakan saluran ion berpintu ligan (AChR
nikotinik) untuk mengaktifkan potensial pascasinaps eksitatorik
(EPSP) (dalam hitungan milidetik) di neuron pascaganglion. Asetilkolin juga mengaktifkan kelas reseptor terhubung protein G yang
berbeda (AChR muskarinik), yang memerantarai efek modulatorik
(lebih lambat) di neuron yang sama. Selain itu, tiap-tiap kelas
reseptor biasanya mencakup banyak subtipe, sering dengan sifat
regulatorik atau sinyal yang berbeda signifikan. Sebagai contoh,
banyak amina biogenik (mis. norepinefrin, asetilkolin, dan serotonin)
mengaktifkan lebih dari satu reseptor, masing-masing mungkin
mengaktifkan protein G yang berbeda, seperti dijelaskan sebelumnya (lihat juga abel ̀ 2-1). Eksistensi banyak kelas dan subtipe
reseptor untuk ligan endogen yang sama merupakan kesempatan
penting bagi pengembangan obat. Sebagai contoh, propranolol, antagonis selektif β-adrenoseptor, dapat mengurangi kecepatan jantung
tanpa mencegah sistem saraf simpatis menyebabkan vasokonstriksi,
suatu efek yang diperantarai oleh reseptor α1.
Prinsip selektivitas obat bahkan dapat diterapkan pada reseptorreseptor yang secara struktural identik yang diekspresikan di sel-sel
lain, mis. reseptor untuk steroid seperti estrogen (Gambar 2-). ̀
Berbagai tipe sel mengekspresikan protein aksesori yang berbedabeda, yang berinteraksi dengan reseptor steroid dan mengubah efek
fungsional interaksi obat-reseptor.
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Sebagai contoh, tamok¬sifen bekerja sebagai antagonis pada reseptor estrogen yang terekspresikan di jaringan mamaria tetapi
sebagai agonis pada reseptor estrogen di tulang. arena ̀ itu, tamoksifen mungkin berguna tidak saja dalam pengobatan dan pencegahan kanker payudara tetapi juga dalam mencegah osteoporosis
dengan meningkatkan densitas tulang (lihat Bab 40 dan 2). ̀
Namun, tamoksifen juga dapat menimbulkan penyulit pada anita ̀
pascamenopaus dengan menimbulkan efek agonis pada uterus,
merangsang proliferasi sel endometrium.
Pengembangan obat baru tidak terbatas pada obat-obat yang
bekerja pada reseptor untuk sinyal kimiai ̀ ekstrasel. Semakin
banyak ahli kimia farmasi yang mencoba memastikan apakah
elemen-elemen jalur sinyal di sebelah hilir reseptor juga dapat
dijadikan target obat selektif. ita ̀ telah membahas obat-obat yang
bekerja pada fosfodiesterase dan sebagian kinase intrasel. erdapat ̀
beberapa inhibitor kinase lainnya yang saat ini dalam uji klinis
serta upaya-upaya praklinis untuk mengembangkan inhibitor
protein G.
HUBUNGAN ANTARA DOSIS OBAT &
RESPONS KLINIS
Kita telah membahas reseptor sebagai molekul dan menunjukkan
bagaimana reseptor dapat secara kuantitatif menentukan hubungan
antara dosis atau konsentrasi suatu obat dan respons farmakologik,
paling tidak pada sistem yang ideal. Dalam menghadapi seorang
pasien yang memerlukan pengobatan, dokter harus menentukan
pilihan di antara berbagai kemungkinan obat dan merancang rejimen
dosis yang besar kemungkinannya memberi manfaat maksimal dan
toksisitas minimal. Untuk mengambil keputusan terapetik yang
rasional, dokter perlu memahami bagaimana interaksi obat-reseptor
mendasari hubungan antara dosis dan respons pada pasien, sifat dan
penyebab variasi responsivitas farmakologik, dan dampak klinis dari
selektivitas kerja obat.
Dosis & Respons pada Pasien
A. Hubungan Dosis-Respons Graded
Untuk memilih obat yang tepat dan menentukan dosis yang se-suai,
dokter harus memahami potensi farmakologik relatifn dan efikasin
maksimal obat dalam kaitannya dengan efek terapetik yang diinginkan. Kedua istilah penting ini, yang sering membingungkan
bagi para mahasisa ̀ dan dokter, dapat dijelaskan dengan merujuk
ke Gambar 2-1, ̀ yang memperlihatkan kurva dosis respons graded
yang menghubungkan dosis empat obat berbeda dengan tingkat
efek terapetik tertentu.
1. Potensi Obat ̀ A dan B dikatakan lebih poten daripada obat
C dan D karena posisi relatif kurva dosis-respons mereka di sepanjang aksis dosis Gambar 2-1. ̀ Potensi merujuk kepada konsentrasi
(EC.. ) atau dosis (ED50) suatu obat yang dibutuhkan untuk
menimbulkan 50% dari efek maksimal obat. Karena itu, potensi
farmakologik obat A di Gambar 2-15 lebih kecil daripada yang
diperlihatkan oleh obat B, suatu agonis parsial karena EC50 A lebih
besar daripada EC50 B. Potensi suatu obat sebagian bergantung
pada afinitas (Kd) reseptor dalam mengikat obat dan sebagian pada
efisiensi keterkaitan interaksi obat-reseptor dengan respons. Perhatikan bahwa sebagian dosis obat A dapat menghasilkan efek yang
lebih besar daripada semua dosis obat B, meskipun kenyataannya
kita memberikan obat B sebagai obat yang secara farmakologis
lebih poten.
A
C
D
Respon
30
B
Log dosis obat
GAMBAR 2-15 Kurva dosis-respons graded untuk empat obat,
yang memperlihatkan potensi farmakologik yang berlainan dan
efikasi maksimal yang berbeda-beda.
Penyebab hal ini adalah bahwa obat A memiliki efikasi maksimal
yang lebih besar (seperti dijelaskan di bawah).
Untuk kepentingan Minis, sangatlah penting untuk membedakan antara potensi dan efikasi obat. Efektivitas Minis obat bergantung tidak pada potensinya (EC50), tetapi pada efikasi maksimalnya
(lihat bawah) dan kemampuannya mencapai reseptor yang relevan.
Kemampuan ini dapat bergantung pada rute pemberian, penyerapan, distribusi ke seluruh tubuh, dan klirens dari darah atau tempat
kerja. Dalam memutuskan mana dari kedua obat yang akan diberikan ke pasien, dokter biasanya harus lebih mempertimbangkan
efektivitas relatif mereka daripada potensi relatif mereka. Potensi
farmakologik umumnya dapat menentukan dosis pemberian dari
obat yang dipilih.
Untuk tujuan pengobatan, potensi suatu obat harus dinyatakan
dalam satuan dosis, biasanya dalam istilah end-point terapetik
tertentu (mis., 50 mg untuk sedasi ringan, 1 mg/kg/mnt untuk
peningkatan kecepatan jantung 25 dpm). Potensi relatif, rasio dosis
ekui-efektif (0,2, 10, dsb.) dapat digunakan untuk membedakan
satu obat dengan obat lainnya.
2. Efikasi maksimal—Parameter ini mencerminkan batas hubungan
dosis-respons pada aksis respons. Obat A, C, dan D di Gambar 2-15
memiliki efikasi maksimal setara, dan semua memiliki efikasi maksimal lebih besar daripada obat B. Efikasi maksimal (kadang hanya
disebut efikasi) suatu obat jelas krusial untuk mengambil keputusan klinis jika diperlukan respons yang besar. Hal ini mungkin
ditentukan oleh cara interaksi obat dengan reseptor (seperti pada
agonis parsial*) atau oleh karakteristik reseptor-sistem efektor yang
terlibat.
Karena itu, diuretika yang bekerja pada satu bagian nefron
dapat menyebabkan ekskresi cairan dan elektrolit yang jauh lebih
banyak daripada diuretika yang bekerja di tempat lain. Selain itu,
efikasi praktis suatu obat untuk mencapai end-point terapetik
(mis., peningkatan kontraktilitas jantung) mungkin dibatasi oleh
kecenderungan obat untuk menyebabkan efek toksik (mis., aritmia
jantung yang fatal) bahkan jika obat sebenarnya dapat menghasilkan efek terapetik yang lebih besar.
BAB 2 Reseptor Obat & Farmakodinamika
C. Kurva Dosis-Efek Kuantal
Kurva dosis-respons graded dari jenis yang dijelaskan di atas
memiliki keterbatasan tertentu dalam aplikasi ke pengambilan
keputusan Minis. Sebagai contoh, kurva semacam ini mungkin
mustahil dibuat jika respons farmakologik adalah suatu proses
either-or (kuantal), misalnya pencegahan kejang, aritmia, atau
kematian. Selain itu, relevansi Minis suatu hubungan dosisrespons kuantitatif pada seorang pasien, bagaimanapun presisinya
didefinisikan, mungkin terbatas dalam aplikasinya ke pasien lain,
karena kemungkinan variabilitas di antara pasien dari segi keparahan penyakit dan responsivitas terhadap terapi.
Sebagian dari kesulitan ini dapat dihindari dengan menentukan dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan tingkat
tertentu efek pada sejumlah besar pasien atau hewan percobaan
dan memplotkan distribusi frekuensi kumulatif responden versus
log dosis (Gambar 2-16). Efek kuantal dapat dipilih berdasarkan
relevansi klinis (mis., hilangnya nyeri kepala) atau untuk mempertahankan keamanan subyek eksperimental (mis., menggunakan
dosis rendah stimulan jantung dan menentukan peningkatan
kecepatan jantung sebesar 20 dpm sebagai efek kuantal), atau
efek tersebut memang sudah inheren kuantal (mis., kematian
hewan percobaan). Bagi sebagian besar obat, dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek kuantal tertentu pada individuindividu terdistribusi secara lognormal; yaitu, distribusi frekuensi
respons yang diplotkan terhadap log dosis menghasilkan kurva
variasi normal gaussian (bagian berwarna, Gambar 2-16). Jika
respons-respons ini dijumlahkan, distribusi frekuensi kumulatif
yang dihasilkan membentuk kurva dosis-efek kuantal (atau kurva
dosis-persen) proporsi atau persentase orang yang memperlihatkan efek yang diplotkan sebagai fungsi log dosis.
Kurva dosis-efek kuantal sering ditandai dengan menyebutkan dosis efektif median (ED50), yaitu dosis dengan
50% orang memperlihatkan efek kuantal tertentu. (Perhatikan
bahwa singkatan ED50 memiliki arti berbeda dalam konteks ini
dari artinya dalam hubungan dengan kurva dosis-efek graded,
yang dijelaskan sebelumnya).
* Perhatikan bahwa "efikasi maksimal" yang digunakan dalam konteks terapetik, tidak memiliki arti yang persis sama dengan artinya
dalam konteks lebih khusus interaksi obat-reseptor yang dijelaskan
sebelumnya di bab ini. Pada sistem in vitro ideal, efikasi menunjukkan
efikasi maksimal relatif agonis dan agonis parsial yang bekerja melalui
reseptor yang sama. Dalam terapi, efikasi menandakan tingkat atau
derajat suatu efek yang dapat dicapai pada pasien. Karena itu, efikasi
terapetik mungkin dipengaruhi oleh karakteristik interaksi obat-reseptor, tetapi juga bergantung pada sejumlah faktor lain seperti diterangkan di teks.
100
Persen individu yang berespons
B. Bentuk Kurva Dosis-Respons
Meskipun respons yang diperlihatkan di kurva A, B, dan C di
Gambar 2-15 mendekati bentuk hubungan Michaelis Menten
sederhana (ditransformasikan ke plot logaritmik), namun beberapa respons Minis tidak. Kurva dosis-respons yang sangat curam
(mis., kurva D) mungkin memiliki konsekuensi Minis penting jika
bagian atas kurva mencerminkan suatu perluasan respons yang
tidak diinginkan (mis., koma akibat sedatif-hipnotik). Kurva dosisrespons yang curam pada pasien dapat terjadi karena interaksi
kooperatif beberapa efek obat (mis., efek pada otak, jantung, dan
pembuluh perifer, yang semuanya berperan menurunkan tekanan
darah).
Persen kumulatif
yang memperlihatkan
efek terapetik
50
Persen kumulatif
kematian pada
masing-masing dosis
Persen yang
memerlukan
dosis untuk
mencapai efek
yang diinginkan
1.25 2.5
5
ED50
31
Persen yang
memerlukan
dosis untuk
efek letal
10 20 40 80 160 320 640
Dose (mg)
LD50
GAMBAR 2–16 Plot dosis-efek kuantal. Kotak berarsir (dan kurva
bentuk-lonceng-nya) menunjukkan distribusi frekuensi dosis obat yang
diperlukan untuk menghasilkan efek tertentu; yaitu, persentase hewan
yang memerlukan dosis tertentu untuk memperlihatkan efek tersebut.
Kotak terbuka (dan kurva berwarna-nya) menunjukkan distribusi
frekuensi kumulatif respons, yang terdistribusi secara lognormal.
Demikian juga, dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek
toksik tertentu pada 50% hewan disebut dosis toksik median (TD50).
Jika efek toksik adalah kematian hewan, secara eksperimental dapat
didefinisikan dosis letal median (LD50). Nilai-nilai ini merupakan cara
mudah untuk membandingkan potensi berbagai obat pada situasi
eksperimen maupun klinis. Karena itu, jika ED50 dua obat untuk
menimbulkan efek kuantal tertentu masing-masing adalah 5 dan 500
mg, obat pertama dapat dikatakan 100 kali lebih poten daripada obat
kedua untuk efek tertentu itu. Demikian juga, kita dapat memperoleh indeks selektivitas kerja suatu obat dengan membandingkan
ED50s-nya untuk dua efek kuantal berbeda dalam suatu populasi
(mis., supresi batuk versus sedasi untuk obat opioid).
Kurva dosis-efek kuantal juga dapat digunakan untuk memperoleh
informasi tentang batas keamanan yang diharapkan dari suatu obat
yang digunakan untuk efek tertentu. Salah satu ukuran, yang menghubungkan dosis suatu obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan
efek diinginkan dengan dosis yang menimbulkan efek tak-diinginkan,
adalah indeks terapetik. Pada penelitian hewan, indeks terapetik
biasanya didefinisikan sebagai rasio TD50 terhadap ED50 untuk
beberapa efek yang relevan dari segi terapetik. Hasil presisi indeks
terapetik yang dapat diperoleh dari percobaan pada hewan memungkinkannya digunakan untuk memperkirakan kemungkinan
manfaat suatu obat pada manusia. Tentu saja, indeks terapetik
sebuah obat pada manusia hampir tidak pernah diketahui secara
presisi; uji-uji klinis obat dan pengalaman klinis yang terkumpul
sering mengungkapkan kisaran dosis yang biasanya efektif dan
kisaran lain (tetapi kadang bertumpang-tindih) untuk dosis yang
mungkin toksik. Risiko toksisitas yang secara klinis dapat diterima
sangat bergantung pada keparahan penyakit yang diobati. Sebagai
contoh, kisaran dosis yang menyebabkan redanya nyeri kepala biasa
pada sebagian besar pasien seyogianya jauh lebih rendah daripada
kisaran dosis yang menimbulkan toksisitas serius, bahkan jika
toksisitas itu terjadi pada sebagian kecil pasien.
32 BAGIAN I
Prinsip Dasar
Namun, untuk mengobati suatu penyakit mematikan seperti limfoma Hodgkin, perbedaan antara dosis terapetik dan toksik
mungkin lebih kecil.
Terakhir, perhatikan bahwa kurva dosis-efek kuantal dan
kurva dosis-respons graded meringkaskan serangkaian informasi
yang agak berbeda, meskipun keduanya tampak berbentuk sigmoid pada plot semilogaritmik (bandingkan Gambar 2-15 dan
2-16). Informasi penting yang diperlukan untuk mengambil
keputusan terapetik rasional dapat diperoleh dari tiap-tiap jenis
kurva. Kedua kurva memberi informasi tentang potensi dan
selektivitas obat; kurva dosis-respons graded menunjukkan efikasi
maksimal suatu obat, dan kurva dosis-efek kuantal mengisyaratkan kemungkinan variabilitas responsivitas di antara individu.
Variasi dalam Responsivitas Obat
Orang-orang dapat memperlihatkan respons yang sangat bervariasi terhadap suatu obat; memang, satu orang dapat berespons
secara berbeda terhadap obat yang sama pada waktu yang berbeda selama pengobatan. Kadang, orang memperlihatkan respons
obat yang tidak lazim atau idiosinkratik, respons yang jarang
dijumpai pada sebagian besar pasien. Respons idiosinkratik biasanya disebabkan oleh perbedaan genetik dalam metabolisme obat
atau oleh mekanisme imunologik, termasuk reaksi alergik.
Variasi kuantitatif dalam respons obat umumnya lebih sering
terjadi dan lebih penting secara klinis. Seorang pasien mungkin
bersifat hiporeaktif atau hiperreaktif terhadap suatu obat yaitu
bahwa intensitas efek dari suatu dosis obat berkurang atau meningkat dibandingkan dengan efek yang dijumpai pada kebanyakan
orang (Catatan: Kata hipersensitivitas biasanya merujuk kepada
respons alergik atau imunologik lain terhadap obat). Pada sebagian
obat, intensitas respons terhadap suatu dosis dapat berubah
selama pengobatan; dalam hal ini, responsivitas biasanya menurun
sebagai konsekuensi dari pemberian obat yang terus menerus,
menimbulkan keadaan toleransi relatif terhadap efek obat. Jika
responsivitas cepat berkurang setelah pemberian obat, respons
dikatakan mengalami taki-filaksis.
Bahkan sebelum pemberian dosis pertama obat, dokter perlu
mempertimbangkan faktor-faktor yang dapat membantu memperkirakan arah dan tingkat variasi responsivitas yang mungkin
terjadi. Faktor-faktor ini mencakup kecenderungan suatu obat
untuk menimbulkan toleransi atau takifilaksis serta efek usia,
jenis kelamin, ukuran tubuh, keadaan penyakit, faktor genetik,
dan pemberian obat-obat lain secara bersamaan.
Empat mekanisme umum mungkin berperan menyebabkan
variasi dalam responsivitas obat di antara para pasien atau pada
satu pasien dalam waktu yang berbeda.
A. Perubahan Konsentrasi Obat yang Mencapai
Reseptor
Pasien mungkin berbeda dalam laju penyerapan obat, dalam
pendistribusiannya ke berbagai kompartemen tubuh, atau dalam
membersihkan obat dari darah (lihat Bab 3). Dengan mengubah
konsentrasi obat yang mencapai reseptor relevan, perbedaan
farmakokinetik di atas dapat mengubah respons klinis. Beberapa
perbedaan dapat diperkirakan berdasarkan usia, berat, jenis kelamin, keadaan penyakit, dan fungsi hati dan ginjal, dan dengan
melakukan pemeriksaan spesifik untuk perbedaan genetik yang
dapat disebabkan oleh pewarisan enzim-enzim pemetabolisasi
obat tertentu (lihat Bab 3 dan Bab 4).
Mekanisme penting lain yang memengaruhi ketersediaan obat
adalah transpor aktif obat dari sitoplasma, yang diperantarai oleh
famili pengangkut membran yang disandi oleh apa yang dinamai
gen-gen multidrug resistance (MDR). Sebagai contoh, peningkatan
ekspresi pengangkut yang disandi oleh gen MDR adalah mekanisme
utama penyebab sel tumor resisten terhadap obat antikanker.
B.Variasi Konsentrasi Ligan Reseptor Endogen
Mekanisme ini sangat berperan dalam variabilitas respons terhadap
antagonis farmakologik. Karena itu, propranolol, suatu antagonis βadrenoseptor, sangat memperlambat kecepatan jantung pada pasien
yang katekolamin endogennya meningkat (seperti pada feokromositoma), tetapi tidak memengaruhi kecepatan jantung saat istirahat
pada pelari maraton terlatih. Agonis parsial mungkin memperlihatkan perbedaan respons yang lebih dramatik: Saralasin, suatu agonis
parsial lemah untuk reseptor angiotensin II, menurunkan tekanan
darah pada pasien dengan hipertensi akibat peningkatan produksi
angiotensin II dan meningkatkan tekanan darah pada pasien yang
menghasilkan angiotensin dalam jumlah normal.
C. Perubahan Jumlah dan Fungsi Reseptor
Studi-studi eksperimen mencatat adanya perubahan dalam respons
obat akibat meningkat atau menurunnya jumlah tempat reseptor
atau akibat perubahan dalam efisiensi hubungan antara reseptor
dan mekanisme efektor di hilir. Pada sebagian kasus, Perubahan
jumlah reseptor disebabkan oleh hormon lain; sebagai contoh,
hormon tiroid meningkatkan baik jumlah reseptor β di otot jantung
tikus dan sensitivitas jantung terhadap katekolamin. Perubahan
serupa mungkin ikut berperan menyebabkan takikardia tirotoksikosis pada pasien dan mungkin menyebabkan propranolol, suatu
antagonis β-adrenoseptor, berguna dalam mengatasi gejala-gejala
penyakit ini.
Pada kasus lain, ligan agonis itu sendiri menyebabkan penurunan
jumlah (mis., down-regulation) atau efisiensi penghubungan (mis.,
desensitisasi) reseptornya. Mekanisme-mekanisme ini (dibahas sebelumnya di bawah Mekanisme Sinyal & Kerja Obat) mungkin ikut
berkontribusi pada dua fenomena yang penting secara klinis: pertama,
takifilaksis atau toleransi terhadap efek sebagian obat (mis., amina
biogenik dan kongenernya), dan kedua, fenomena "overshoot" yang
terjadi setelah penghentian obat-obat tertentu. Fenomena-fenomena
ini dapat terjadi dengan agonis atau antagonis. Suatu antagonis dapat
meningkatkan jumlah reseptor di sel atau jaringan untuk mencegah
down-regulation yang disebabkan oleh agonis endogen. Ketika
antagonis dihentikan, reseptor yang jumlahnya meningkat itu dapat
menimbulkan respons berlebihan terhadap agonis dalam konsentrasi
fisiologik. Dapat timbul gejala lucut (withdrawal) yang berpotensi
membahayakan untuk alasan yang berlawanan ketika pemberian
suatu obat agonis dhentikan. Dalam situasi ini, jumlah reseptor, yang
telah berkurang karena down-regulation oleh obat, terlalu rendah
bagi agonis endogen untuk menghasilkan stimulasi yang efektif.
Sebagai contoh, penghentian klonidin (suatu obat yang aktivitas
agonisnya pada α2-adrenoseptor mengurangi tekanan darah) dapat
menimbulkan krisis hipertensi, mungkin karena obat menekan jumlah
(down-regulate) α2- adrenoseptor (lihat Bab 11).
Faktor genetik juga dapat berperan penting dalam perubahan
jumlah atau fungsi reseptor spesifik.
BAB 2
Sebagai contoh, suatu varian genetik spesifik α2C-adrenoseptor
jika diwariskan bersama dengan varian spesifik α1-adrenoseptor
—menyebabkan peningkatan risiko gagal jantung, yang dapat
dikurangi dengan intervensi dini memakai obat-obat antagonis.
Identifikasi faktor genetik semacam ini, yaitu bagian dari bidang
farmakogenetika yang berkembang pesat, memberi harapan bagi
diagnosis klinis dan di masa mendatang mungkin membantu
dokter merancang terapi farmakologik paling tepat untuk masingmasing pasien.
Contoh menarik lain tentang faktor genetik sebagai penentu respons obat dijumpai pada pengobatan kanker yang melibatkan penyaluran sinyal faktor pertumbuhan berlebihan. Mutasi
somatik yang memengaruhi ranah tirosin kinase reseptor faktor
pertumbuhan epidermi% (epidermal growth factor, EGF) menyebabkan peningkatan sensitivitas terhadap inhibitor kinase seperti
geftinib pada kanker paru tertentu. Efek ini meningkatkan aktivitas antineoplastik obat dan, karena mutasi somatik bersifat spesifik untuk tumor dan tidak terdapat pada pejamu, indeks terapetik
obat ini dapat sangat ditingkatkan pada pasien yang tumornya
mengandung mutasi tersebut.
D. Perubahan pada Komponen Respons Distal dari
Reseptor
Meskipun suatu obat memulai efeknya dengan berikatan dengan
reseptornya, namun respons yang diamati pada pasien bergantung pada integritas fungsional proses-proses biokimia di sel
yang bersangkutan dan regulasi fisiologik oleh sistem-sistem yang
organ terkait. Secara klinis, perubahan pada proses-proses pascareseptor ini merupakan kelompok mekanisme terbesar dan terpenting yang menyebabkan variasi responsivitas terhadap pemberian obat.
Sebelum memulai terapi dengan suatu obat, dokter perlu
mengetahui karakteristik pasien yang mungkin membatasi respons klinis. Karakteristik-karakteristik ini mencakup usia dan kesehatan umum pasien dan—yang terpenting—keparahan dan
mekanisme patofisiologik penyakit. Hal terpenting yang berpotensi menyebabkan kegagalan memperoleh respons yang memuaskan adalah diagnosisnya salah atau secara fisiologis inkoplit.
Terapi obat hampir selalu berhasil jika ditujukan secara akurat
pada mekanisme patofisiologik penyebab penyakit.
Jika diagnosisnya tepat dan obatnya sesuai, respons terapetik
yang kurang memuaskan sering dapat ditelusuri ke mekanisme
kompensasi pada pasien yang berespons terhadap atau menentang efek positif obat. Peningkatan kompensatorik tonus saraf
simpatis dan retensi cairan oleh ginjal, misalnya, dapat berperan
menyebabkan toleransi terhadap efek antihipertensi obat vasodilator. Dalam hal ini, mungkin diperlukan obat lain agar tercapai
hasil terapetik yang diinginkan.
Selektivitas Klinis: Efek Berguna versus Efek
Toksik Obat
Meskipun kita mengklasifikasikan obat berdasarkan efek utama
mereka, namun telah jelas bahwa tidak ada satupun obat yang
hanya menyebabkan satu efek spesifik. Mengapa demikian?
Sangat kecil kemungkinannya bahwa molekul obat hanya akan
berikatan dengan satu jenis molekul reseptor, karena jumlah
reseptor potensial pada setiap pasien sangatlah besar.
Reseptor Obat & Farmakodinamika
31
Bahkan jika struktur kimia obat memung-kinkannya berikatan
dengan hanya satu jenis reseptor, proses-proses biokimia yang
dikontrol oleh reseptor itu akan berlangsung di banyak jenis sel
dan akan berkaitan dengan banyak fungsi biokimia lain; akibatnya,
pasien dan dokter mungkin akan memperoleh lebih dari satu efek
obat. Karena itu, obat hanya bersifat selektif bukan spesifik dalam
kerja mereka, karena mereka berikatan dengan satu atau beberapa
jenis reseptor lebih erat dibandingkan dengan reseptor lain dan
karena reseptor-reseptor ini mengontrol proses-proses diskret yang
menghasilkan efek-efek tertentu.
Karena selektivitas itulah obat berguna bagi ilmu kedokteran
Minis. Selektivitas dapat diukur dengan membandingkan afinitas
pengikatan suatu obat ke berbagai reseptor atau membandingkan
ED50s untuk berbagai efek obat ini vivo. Dalam pengembangan obat
dan kedokteran Minis, selektivitas biasanya dipertimbangkan dengan
memisahkan efek menjadi dua kategori: efek menguntungkan atau
terapetik versus efek toksik atau samping (adverse effect). Iklan
farmasi dan dokter kadang menggunakan kata efek samping (side
effect), yang mengisyaratkan bahwa efek bersangkutan tidak signifikan atau terjadi melalui jalur yang lain dari kerja utama obat; implikasi semacam ini sering menyesatkan.
A.Efek Menguntungkan dan Toksik yang Diperantarai oleh
Mekanisme Reseptor-Efektor yang Sama
Banyak dari toksisitas serius obat dalam praktik Minis mencerminkan perluasan farmakologik langsung dari efek terapetik obat
yang bersangkutan. Pada sebagian dari kasus ini (mis., perdarahan
karena pemberian antikoagulan; koma hipoglikemik akibat insulin),
toksisitas dapat dihindari dengan pemberian dosis obat yang cermat,
dipandu oleh pemantauan terhadap efek (pengukuran koagulasi
darah atau glukosa serum) dan dibantu oleh tindakan lain (menghindari trauma jaringan yang dapat menyebabkan perdarahan; regulasi asupan karbohidrat). Pada kasus yang lain lagi, toksisitas dapat
dihindari dengan tidak memberikan obat itu sama sekali, jika indikasi terapetiknya lemah atau jika tersedia terapi lain.
koagulasi darah atau glukosa serum) dan dibantu oleh tindakan lain
(menghindari trauma jaringan yang dapat menyebabkan perdarahan;
regulasi asupan karbohidrat). Pada kasus yang lain lagi, toksisitas
dapat dihindari dengan tidak memberikan obat itu sama sekali, jika
indikasi terapetiknya lemah atau jika tersedia terapi lain.
Pada situasi tertentu, suatu obat jelas dibutuhkan dan bermanfaat, tetapi menimbulkan toksisitas yang tidak dapat ditolerir
jika diberikan dalam dosis yang menghasilkan efek menguntungkan.
Dalam situasi ini, mungkin diperlukan penambahan obat ke regimen
terapi. Sebagai contoh, dalam mengobati hipertensi pemberian obat
kedua sering memungkinkan dokter mengurangi dosis dan toksisitas
obat pertama (lihat Bab 11).
B. Efek Menguntungkan dan Toksik yang Diperantarai oleh
Reseptor Identik, tetapi di Jaringan Berbeda atau oleh Jalur
Efektor yang Berbeda
Banyak obat menghasilkan baik efek menguntungkan maupun efek
samping dengan bekerja pada satu tipe reseptor di berbagai jaringan. Contoh yang dibahas di buku ini mencakup: glikosida digitalis,
yang bekerja dengan menghambat Na+/K+-ATPase di membran sel;
metotreksat, yang menghambat enzim dihidrofolat reduktase; dan
hormon glukokortikoid.
34
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Tiga strategi terapetik digunakan untuk menghindari atau
mengurangi jenis toksisitas ini. Pertama, obat harus selalu
diberikan pada dosis terendah yang menghasilkan manfaat.
Kedua, obat tambahan yang bekerja melalui mekanisme reseptor
lain dan menimbulkan toksisitas yang lain mungkin dapat menurunkan dosis obat pertama, sehingga toksisitasnya berkurang
(mis., pemberian obat imunosupresif lain yang ditambahkan ke
glukokortikoid dalam mengobati penyakit peradangan). Ketiga,
selektivitas kerja obat dapat ditingkatkan dengan memanipulasi
konsentrasi obat yang tersedia untuk reseptor di berbagai bagian
tubuh, sebagai contoh, dengan pemberian glukokortikoid secara
aerosol untuk bronkus pada asma.
C. Efek Menguntungkan dan Toksik yang Diperantarai
oleh Jenis Reseptor yang Berbeda
Keuntungan terapetik yang dihasilkan oleh entitas kimiawi baru
dengan selektivitas reseptor yang lebih baik telah disinggung
sebelumnya di bab ini dan dijelaskan secara rinci di bab-bab
selanjutnya. Obat-obat semacam ini antara lain adalah agonis
dan antagonis adrenoseptor selektif-α dan -β, antihistamin H1
dan H2, obat penghambat reseptor nikotinik dan muskarinik,
serta hormon steroid selektif-reseptor. Semua reseptor ini
dikelompokkan dalam famili-famili fungsional, tiap-tiap responsif
terhadap sekelompok kecil agonis endogen. Reseptor dan pemakaian terapetik terkaitnya ditemukan dengan menganalisis efekefek sinyal kimiawi fisiologik katekolamin, histamin, asetilkolin,
dan kortikosteroid.
Beberapa obat lain ditemukan dengan mengeksploitasi efek
terapetik atau toksik bahan kimia serupa yang diamati dalam
konteks klinis. Contohnya adalah kuinidin, sulfonilurea, diuretik
tiazid, antidepresan trisildik, obat opioid, dan antipsikotik fenotiazin. Obat baru sering ternyata berinteraksi dengan reseptor
untuk bahan endogen (mis., opioid dan fenotiazin masing-masing
untuk reseptor opioid dan reseptor dopamin endogen). Besar
kemungkinannya bahwa obat-obat baru lainnya akan terbukti
berlaku demikian di masa mendatang, mungkin mendorong
ditemukannya kelas-kelas baru reseptor dan ligan endogen untuk
pengembangan obat lebih lanjut.
Karena itu, kecenderungan obat untuk berikatan dengan
berbagai kelas reseptor tidak saja berpotensi menyulitkan
pengobatan pasien tetapi juga merupakan tantangan yang berkelanjutan bagi farmakologi dan memberi kesempatan bagi
pengembangan obat baru yang lebih bermanfaat.
REFERENSI
Berridge MJ: Unlocking the secrets of cell signaling. Ann Rev Physiol 2005;67:1.
Cabrera-Vera TM et al: Insights into G protein structure, function, and regulation.
Endocr Rev 2003;24:765.
Civelli O et al: Orphan GPCRs and their ligands. Pharmacol Ther
2006;110:525.
Davies MA, Samuels Y: Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene 2010;29:5545.
Feng XH, Derynck R: Specificity and versatility in TGF-beta signaling through
Smads. Annu Rev Cell Dev Biol 2005;21:659.
Galandrin S, Oligny-Longpre G, Bouvier M: The evasive nature of drug efficacy:
Implications for drug discovery. Trends Pharmacol Sci 2007;28:423.
Ginty DD, Segal RA: Retrograde neurotrophin signaling: Trk-ing along the axon.
Curr Opin Neurobiol 2002;12:268.
Gouaux E, MacKinnon R: Principles of selective ion transport in channels and
pumps. Science 2005;310:1461.
Hermiston ML et al: Reciprocal regulation of lymphocyte activation by tyrosine
kinases and phosphatases. J Clin Invest 2002;109:9.
Kenakin T: Principles: Receptor theory in molecular pharmacology. Trends
Pharmacol Sci 2004;25:186.
Mosesson Y, Yarden Y: Oncogenic growth factor receptors: Implications for signal
transduction therapy. Semin Cancer Biol 2004;14:262.
Pawson T: Dynamic control of signaling by modular adaptor proteins. Curr Opin
Cell Biol 2007;19:112.
Rajagopal S, Rajagopal K, Lefkowitz RJ: Teaching old receptors new tricks- biasing
seven-transmembrane receptors. Nat Rev Drug Discov 2010;9:373.
Roden DM, George AL Jr: The genetic basis of variability in drug responses. Nat
Rev Drug Discov 2002;1:37.
Rosenbaum DM, Rasmussen SG, Kobilka BK: The structure and function of
G-protein-coupled receptors. Nature 2009;459:356.
Rotella DP: Phosphodiesterase 5 inhibitors: Current status and potential applications. Nat Rev Drug Discov 2002;1:674.
Small KM, McGraw DW, Liggett SB: Pharmacology and physiology of human
adrenergic receptor polymorphisms. Ann Rev Pharmacol Toxicol
2003;43:381.
Sorkin A, von Zastrow M: Endocytosis and signaling: Intertwining molecular
networks. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10:609.
Yu FH et al: Overview of molecular relationships in the voltage-gated ion channel
superfamily. Pharmacol Rev 2005;57:387.
Yuan TL, Cantley LC: PI3K pathway alterations in cancer: Variations on a theme.
Oncogene 2008;27:5497.
BAB 2
Reseptor Obat & Farmakodinamika
35
JAWABAN STUDI KASUS
Propranolol, suatu penghambat β- adrenoseptor nonselektif,
adalah obat antihipertensi yang bermanfaat karena
mengurangi curah jantung dan mungkin juga resistensi
vaskular. Namun, obat ini juga menghambat bronkodilatasi
yang ditimbulkan oleh reseptor β2 dan dapat memicu
bronkokonstriksi pada orang yang rentan. Penghambat
saluran kalsium seperti verapamil juga
menurunkan tekanan darah, tetapi tidak menyebabkan
bronkokonstriksi atau mencegah bronkodilatasi. Pemilihan
obat atau golongan obat yang paling sesuai untuk satu
penyakit memerlukan kewaspadaan akan penyakit lain
yang mungkin diidap pasien dan selektivitas reseptor
golongan obat yang tersedia.
Halaman ini sengaja dikosongkan
3
B
Farmakokinetia &
Farmakodinamika:
Dosis Rasional
Waktu Kerja Obat
A
B
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
STUDI KASUS
Seorang wanita 85 tahun, 60 kg, dengan kreatinin serum
1,8 mg/dL mengalami fibrilasi atrium. Diambil keputusan untuk memberi digoksin untuk mengontrol denyut
jantungnya yang cepat. Konsentrasi sasaran digoksin
untuk mengobat fibrilasi atrium adalah 2 ng/mL. Tablet
digoksin mengandung 62,5 mikrogram dan 250 mikrogram (mcg). Berapa dosis pemeliharaan yang Anda anjurkan?
Tujuan pemberian obat adalah mencapai efek menguntungkan
yang diinginkan dengan efek samping minimal. Ketika telah
dipilih suatu obat untuk diberikan kepada seorang pasien, dokter
harus menentukan dosis yang paling mendekati untuk mencapai
tujuan tersebut. Pendekatan rasional terhadap tujuan ini
memadukan prinsip-prinsip farmakokinetika dengan farmakodinamika untuk memperjelas hubungan dosis-efek (Gambar 3-1).
Farmakodinamika menentukan bagian konsentrasi-efek dari
interaksi tersebut, sementara farmakokinetika menentukan
bagian dosis-konsentrasi (Holford & Sheiner, 1981). Proses-proses
farmakokinetik penyerapan, distribusi, dan eliminasi menentukan
seberapa cepat dan berapa lama obat akan ada di organ sasaran.
Konsep farmakodinamika respons maksimal dan sensitivitas
menentukan besar efek pada konsentrasi tertentu (lihat Emax dan
C50, Bab 2; C50 juga dikenal sebagai EC50).
Gambar 3-1 memperlihatkan suatu hipotesis mendasar farmakologi, yaitu terdapat hubungan antara efek menguntungkan atau
efek toksik suatu obat dan konsentrasi obat. Hipotesis ini telah di
buktikan untuk banyak obat, seperti di tunjukan oleh
kolom konentrasi Sasaran dan Konsentrasi Toksik Table 3–1. Tidak
terlihatnya hubungan semacam itu pada sebagian obat tidak
melemahkan hipotesis dasar tersebut, tetapi menunjukkan perlunya
dipertimbangkan perjalanan waktu konsentrasi di tempat sebenarnya efek farmakologik terjadi (lihat bawah).
Dengan berbekal pengetahuan tentang hubungan antara dosis,
konsentrasi obat, dan efek, dokter dapat mempertimbangkan berbagai faktor patologik dan fisiologik tiap-tiap pasien yang menyebabkan mereka berbeda dari orang rerata dalam berespons terhadap
obat. Karenanya, pentingnya farmakokinetika dan farmakodinamika
pada perawatan pasien terletak pada meningkatnya manfaat terapetik dan berkurangnya toksisitas yang dapat diperoleh dengan
menerapkan prinsip-prinsip ini.
FARMAKOKINETIKA
Dosis "standar" suatu obat didasarkan pada uji-uji klinis terhadap
relawan sehat dan pasien dengan kemampuan rerata untuk menyerap, mendistribusikan, dan membuang obat (lihat Uji Klinis; IND
dan NDA di Bab 5). Dosis ini tidak akan cocok untuk setiap pasien.
37
38
BAGIAN I Prinsip Dasar
Dosis obat
yang diberikan
Penyerapan
Konsentasi obat dalam
sirkuasi sistemik
Distribusi
Obat di jaringan
distribusi
Farmakokinetika
Eliminasi
Konsentrasi obat di
tempatnya bekerja
Obat dimetabolisme atau diekskresi
Efek farmakologik
Farmakodinamika
Respons klinis
Toksisitas
Efektivitas
GAMBAR 3-1 Hubungan antara dosis dan efek dapat dipisahkan menjadi farmakokinetik (dosis-konsentrasi) dan (konsen-
trasi efek) komponen pharmacody-kemandekan. Konsentrasi memberikan hubungan antara farmakokinetik dan farmakodinamik dan merupakan fokus dari pendekatan konsentrasi target untuk dosis rasional. Tiga proses utama farmakokinetik
adalah penyerapan, distribusi, dan eliminasi.
Dosis ini tidak akan cocok untuk setiap pasien. Beberapa proses
fisiologik (mis., pematangan fungsi organ pada bayi) dan proses patologik (mis., gagal jantung, gagal ginjal) mengharuskan penyesuaian dosis
pada tiap-tiap pasien. Proses-proses ini memodifikasi parameter-parameter farmakokinetik tertentu. Dua parameter dasar adalah klirens
(clearance), ukuran kemampuan tubuh untuk mengeluarkan obat; dan
volume distribusi, ukuran ruang/kompartemen di tubuh yang tersedia
untuk menampung obat. Parameter-parameter ini digambarkan secara
skematis di Gambar 3-2, yaitu volume bejana tempat obat berdifusi
mencerminkan volume distribusi dan ukuran "keran" aliran keluar di
Gambar 3-2B dan 3-2D mewakili klirens.
merupakan volume yang tampaknya diperlukan untuk mengandung
jumlah obat secara homogen pada konsentrasi yang dijumpai dalam
darah, plasma, atau air. Obat-obat dengan volume distribusi yang
sangat tinggi memiliki konsentrasi jauh lebih tinggi di jaringan
ekstravaskular daripada di kompartemen vaskular, yi. mereka tidak
secara homogen terdistribusi. Obat yang sama sekali tertahan di
dalam kompartemen vaskular, di pihak lain, memiliki volume distribusi minimal setara dengan komponen darah tempat mereka terdistribusi, mis. 0,04 L/kg berat badan atau 2,8 L/70 kg (Tabel 3-2)
untuk obat yang terbatas di kompartemen plasma.
Volume Distribusi
Prinsip-prinsip klirens obat serupa dengan konsep klirens dalam
fisiologi ginjal. Klirens suatu obat adalah faktor yang memperkirakan
laju eliminasi dalam hubungannya dengan konsentrasi obat:
Volume distribusi (V) menghubungkan jumlah obat dalam tubuh
dengan konsentrasi obat (C) dalam darah atau plasma:
V=
CL =
Jumlah obat dalam tubuh
C
Klirens
(1)
Volume distribusi dapat didefinisikan dalam kaitannya dengan
darah, plasma, atau air (obat yang tidak terikat), bergantung pada
konsentrasi yang digunakan dalam persamaan (1) (C = Cb, Cp, atau
Cu).
Bahwa V dihitung dari persamaan (1) adalah volume yang
tampak dapat dipahami dengan membandingkan volume-volume
distribusi obat, misalnya digoksin atau klorokuin (Tabel 3-1)
dengan beberapa volume fisik tubuh (Tabel 3-2). Volume distribusi
dapat jauh melebihi volume fisik di tubuh karena
Laju eliminasi
C
(2)
Klirens, seperti volume distribusi, dapat didefinisikan dalam
kaitannya dengan darah (CLb), plasma (CLp), atau tidak terikat
dalam air (CLu), bergantung pada konsentrasi yang diukur.
Perlu dicatat bahwa klirens memiliki karakter aditif. Pengeluaran obat dari tubuh mungkin melibatkan proses-proses yang terjadi
di ginjal, paru, hati, dan organ lain. Membagi laju eliminasi di tiaptiap organ dengan konsentrasi obat yang terdapat di organ-organ
tersebut menghasilkan klirens bagi organ yang bersangkutan.
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
43
TABEL 3–1 Parameter farmakokinetika dan farmakodinamika untuk obat tertentu (Lihat Speight &
Holford, 1997, untuk daftar yang lebih lengkap).
Volume
Obat
Ketersediaan
Oral
(F) (%)
Ekspesi
Urin
(%)1
Terikat ke
Plasma
(%)
Klirens
(L/h/70 kg)2
Distribusi Waktu(L/70 kg) paruh (h)
Konsentrasi
Target
Konsentrasi
Toksik
Asetaminofen
88
3
0
21
67
2
15 mg/L
> 300 mg/L
Asiklover
23
75
15
19,8
48
2,4
…
Amikasin
…
98
4
5,46
19
2,3
10 mg/L …
…
Amoksisilin
93
86
18
10,8
15
1,7
…
…
Amfoterisin
…
4
90
1,92
53
18
…
…
…
3
Ampisilin
62
82
18
16,2
20
1,3
…
…
Aspirin
68
1
49
39
11
0.25
…
…
Atenolol
56
94
5
10,2
67
6,1
1 mg/L
…
Atropin
50
57
18
24,6
120
4,3
…
…
Kaptopril
65
38
30
50,4
57
2,2
50 ng/mL
…
Karbamazepin
70
1
74
5,34
98
15
6 mg/L
> 9 mg/L
Sefaleksin
90
91
14
18
18
0,9
…
…
Sefalotin
…
52
71
28,2
18
0,57
…
…
Kloramfenikol
80
25
53
10,2
66
2,7
…
…
Klordiazepoksid
100
1
97
2,28
21
10
1 mg/L
…
Klorokuin
89
61
61
45
13,000
214
20 ng/mL
250 ng/mL
Klorpropamid
90
20
96
0,126
6,8
33
…
…
Simetidin
62
62
19
32,4
70
1,9
0,8 mg/L
…
Siprofloksasin
60
65
40
25,2
130
4,1
…
…
Klonidin
95
62
20
12,6
150
12
1 ng/mL
…
Siklosporin
30
1
98
23,9
244
15
200 ng/mL
> 400 ng/mL
Diazepam
100
1
99
1,62
77
43
300 ng/mL
…
Digoksin
70
67
25
9
500
39
1 ng/mL
> 2 ng/mL
Diltazem
44
4
78
50,4
220
3,7
…
…
Disopiramid
83
55
2
5,04
41
6
3 ng/mL
> 8 mg/mL
Enalapril
95
90
55
9
40
3
> 0,5 ng/mL
…
Eritromisin
35
12
84
38,4
55
1,6
…
…
Etambutol
77
79
5
36
110
3,1
…
> 10 mg/L
Fluoksetin
60
3
94
40,2
2500
53
…
…
Furosemid
61
66
99
8,4
7,7
1,5
…
Gentamisin
…
76
10
4,7
20
3
3 mg/L
> 25 mg/L
3
…
Hidralazin
40
10
87
234
105
1
100 ng/mL
…
Imipramin
40
2
90
63
1600
18
200 ng/mL
> 1 mg/L
Indometasin
98
15
90
8,4
18
2,4
1 mg/L
> 5 mg/L
Labetalol
18
5
50
105
660
4,9
0,1 mg/L
…
Lidokain
35
2
70
38,4
77
1,8
3 mg/L
> 6 mg/L
Litium
100
95
0
1,5
55
22
0,7 mEq/L
> 2 mEq/L
(berlanjut)
40
BAGIAN 1 Prinsip Dasar
TABEL 3-1 Parameter farmakokinetika dan farmakodinamika untuk obat tertentu (Lihat Speight & Holford, 1997, untuk
daftar yang lebih lengkap). (Lanjutan)
Ketersediaan
Oral
(F) (%)
Ekskresi
Urin
(%)1
Terikat ke
Plasma
(%)
Klirens
(L/h/7o kg)2
Meperidin
51
12
58
72
Metrotreksat
70
48
34
9
39
7,2
750 μM-h
> 950 μM-h
Metoprolol
38
10
11
63
290
3,2
25 ng/mL
…
Metronidazol
44
10
10
5,4
52
8,5
4 mg/L
…
Midazolam
24
56
95
27.6
77
1,9
…
…
Morfin
50
8
35
60
230
1,9
15 ng/mL
…
Nifedpin
51
0
96
29,4
55
1,8
50 ng/mL
…
Nortriptilin
100
2
92
30
1300
31
100 ng/mL
> 500 ng/mL
Fenobarbital
100
24
51
0,258
38
98
15 mg/L
> 30 mg/L
Fenition
90
2
89
Bergantung
kons5
45
Bergantung
dependent6
10 mg/L
> 20 mg/L
Prazosin
68
1
95
12.6
42
2,9
…
…
Obat
Volume
Distribusi
Waktuparuh (h)
Konsentrasi
Target
Konsentrasi
Toksik
3,2
0,5 mg/L
…
(L/70 kg)
310
4,5
Prokainamid
83
67
16
36
130
3
5 mg/L
> 14 mg/L
Propranolol
26
1
87
50.4
270
3,9
20 ng/mL
…
Piridostigmin
14
85
…
36
77
1,9
75 ng/mL
…
Kuinidin
80
18
87
19,8
190
6,2
3 mg/L
> 8 mg/L
69
15
43,8
91
2,1
100 ng/mL
…
Ranitidin
52
Rifampin
?
7
89
14,4
68
3,5
…
…
Asam salisitat
100
15
85
0,84
12
13
200 mg/L
> 200 mg/L
Sulfametoksazol
100
14
62
1,32
15
10
…
…
56
20
14,4
125
14
2 ng/mL
…
Terbutalin
14
Tetrasiklin
77
58
65
7.2
105
11
…
…
Teofilin
96
18
56
2.8
35
8,1
10 mg/L
> 20 mg/L
Tobramisin
…
90
10
4,62
18
2,2
…
…
Tokainid
89
38
10
10,8
210
14
10 mg/L
…
Tolbutamid
93
0
96
1,02
7
5.9
100 mg/L
…
Trimethoprim
100
69
44
9
130
11
…
…
Tubokurarin
…
63
50
8.1
27
2
0,6 mg/L
…
Asam valproat
100
2
93
0,462
9.1
14
75 mg/L
> 150 mg/L
3
Vankomisin
…
79
30
5,88
27
5,6
20 mg/L
Verapamil
22
3
90
63
350
4
…
…
Warfarin
93
3
99
0,192
9,8
37
…
…
Zidovudin
63
18
25
61,8
98
1,1
…
…
'Dengan menganggap klirens kreatinin 100 mL/mnt/70 kg.
2Diubah menjadi mL/mnt dengan mengalikan angka yang diberikan dengan 16,6.
3Konsentrasi steady-state rerata.
4Luas sasaran di bawah kurva konsentrasi-waktu setelah dosis tunggal.
5Dapat diperkirakan dari pengukuran C dengan menggunakan CL = V
6Bervariasi karena klirens bergantung pada konsentrasi.
max/(Km = Vmax 415 mg/d, Km = 5 mg/L. Lihat teks.
…
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
43
TABEL 3-2 Volume fisik (dalam L/kg berat badan) bebe-
rapa kompartemen tubuh tempat obat mungkin terdistribusi.
A
Kompartemen dan Volume Contoh Obat
Jumlah
dalam darah
Air
Air tubuh total
(0,6 L/kg1)
Molekul kecil larut-air; mis., etanol
Air ekstrasel (0.2 L/kg)
Molekul besar larut-air; mis., gentamisin
Darah (0,08 L/kg);
plasma (0,04L/kg)
Molekul yang terkait erat ke protein plasma
dan molekul yang sangat besar: mis.,
heparin
Jumlah
Lemak (0,2-0,35 L/kg)
Molekul yang sangat larut lemak; mis., DDT.
dalam darah
Tulang (0,07 L/kg)
Ion tertentu: mis., timbal, fluorida
Darah
0
Waktu
B
1Angka rerata. Air tubuh
Darah
0
Waktu
total pada pria langsing muda mungkin 0,7 L/kg; pada
seorang wanita dengan obesitas, 0,5 L/kg.
Bila dijumlahkan semua, klirens terpisah-pisah ini setara dengan
klirens sistemik total:
CLginjal =
C
Jumlah
dalam darah
CLhati =
Volume
Extravaskular
Darah
0
Laju eliminasiginjal
C
(3a)
Laju eliminasihati
C
(3b)
Laju eliminasilain
(3c)
Waktu
CLlain =
C
CLsistemik = CL ginjal + CLhati + CLlain
D
Jumlah
dalam darah
Volume
Extravaskular
Darah
0
Waktu
GAMBAR 3-2 model distribusi obat dan eliminasi. Pengaruh
penambahan obat untuk darah melalui suntikan intravena cepat
diwakili oleh mengusir sejumlah diketahui dari agen ke gelas kimia.
Perjalanan waktu jumlah obat dalam gelas ditampilkan dalam grafik
di sebelah kanan. Pada contoh pertama (A), tidak ada gerakan obat
dari gelas, sehingga grafik menunjukkan hanya kenaikan curam untuk
maxi-mum diikuti oleh dataran tinggi. Dalam contoh kedua (B), rute
eliminasi hadir, dan grafik menunjukkan peluruhan lambat setelah
kenaikan tajam untuk maksimal. Karena tingkat materi dalam gelas
jatuh, "tekanan" mengemudi proses eliminasi juga jatuh, dan
kemiringan kurva menurun. Ini adalah kurva peluruhan eksponensial.
Dalam model ketiga (C), obat ditempatkan di kompartemen pertama
("darah") menyeimbangkan cepat dengan kompartemen kedua
("Volume ekstravaskular") dan jumlah obat di "darah" menurun
secara eksponensial ke keadaan stabil baru. Model keempat (D)
menggambarkan kombinasi yang lebih realistis dari mekanisme
penghapusan dan ekstravaskuler equilibra-tion. Grafik yang
dihasilkan menunjukkan fase distribusi awal diikuti oleh fase eliminasi
lambat.
(3d)
Jaringan "lain" dalam eliminasi mungkin mencakup paru dan
tempat metabolisme lain, mis. darah atau otot.
Dua tempat utama eliminasi obat adalah ginjal dan hati. Klirens
obat yang tidak mengalami perubahan di urin mencerminkan klirens
ginjal. Di hati, eliminasi obat terjadi melalui biotransformasi obat
induk menjadi satu atau lebih metabolit, atau ekskresi obat yang tidak
mengalami per¬ubahan ke dalam empedu, atau keduanya. Jalur-jalur
biotransformasi dibahas di Bab 4. Bagi sebagian besar obat, klirens
bersifat tetap sepanjang kisaran konsentrasi yang dijumpai dalam
situasi ldinis, yi. eliminasi bersifat tidak jenuh, dan laju eliminasi obat
berbanding lurus dengan konsentrasinya (tata-ulang persamaan [2] ):
Laju eliminasi = CL x C
(4)
Ini biasanya disebut sebagai eliminasi ordo-pertama. Jika klirens
bersifat ordo-pertama, besarnya dapat diperkirakan dengan menghitung luas daerah di bawah kurva (area under curve, AUC) pada
profil waktu-konsentrasi setelah pemberian suatu dosis. Klirens
dihitung dari dosis yang dibagi oleh AUC.
A. Eliminasi yang Dibatasi oleh kapasitas
Untuk obat-obat yang menunjukkan ciri eliminasi yang dibatasi
oleh kapasitas (mis., fenitoin, etanol), klirens akan bervariasi bergantung pada konsentrasi obat yang dicapai (Tabel 3-1).
BAGIAN 1
prinsip Dasar
Eliminasi terbatas-kapasitas ini juga dikenal sebagai eliminasi ordocampuran (mixed order), dapat jenuh, dependen-dosis atau -konsentrasi, dan Michaelis-Menten.
Sebagian besar jalur eliminasi obat akan menjadi jenuh jika
dosis, dan karenanya konsentrasi, cukup tinggi. Ketika aliran darah
ke suatu organ tidak membatasi eliminasi (lihat bawah), maka hubungan antara laju eliminasi dan konsentrasi (C) dinyatakan secara
matematis dalam persamaan (5):
Vmax x c
Laju eliminasi =
Km + c
(5)
Kapasitas eliminasi maksimal adalah Vmax, dan Km, adalah
konsentrasi obat saat laju eliminasi adalah 50% dari Vmax. Pada
konsentrasi yang tinggi relatif terhadap Km, laju eliminasi hampir
independen dari konsentrasi—suatu keadaan eliminasi "ordo
pseudonol". Jika laju pemberian obat melebihi kapasitas eliminasi,
tidak dapat dicapai steady state: Konsentrasi akan terus meningkat
selama pemberian obat berlanjut. Pola eliminasi terbatas-kapasitas
ini penting untuk tiga obat yang sering digunakan: etanol, fenitoin,
dan aspirin. Klirens tidak memiliki arti nyata untuk obat-obat
dengan eliminasi terbatas-kapasitas, dan AUC seyogianya tidak digunakan untuk menjelaskan eliminasi obat-obat semacam itu.
B.Eliminasi Dependen-Aliran
Berbeda dari eliminasi obat terbatas-kapasitas, sebagian obat dibersihkan secara cepat oleh organ eliminasi sehingga pada semua
konsentrasi obat yang secara Idinis realistik, sebagian besar obat
dalam darah yang mengaliri organ akan dieliminasi ketika darah
mengalir pertama kali melaluinya (first pass). Karenanya, eliminasi
obat-obat ini bergantung terutama pada laju penyaluran obat ke
organ eliminasi. Obat-obat ini (lihat Tabel 4-7) dapat disebut obat
"ekstraksi-tinggi" karena hampir secara total diekstraksi dari tubuh
oleh organ. Aliran darah ke organ merupakan penentu utama
penyaluran organ, tetapi pengikatan ke protein plasma dan partisi
sel darah mungkin juga penting bagi obat-obat "ekstraksi-tinggi"
yang terikat secara ekstensif.
Waktu Paruh
Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang diperlukan untuk mengubah
jumlah obat dalam tubuh menjadi separuhnya sewaktu eliminasi
(atau selama infus konstan). Pada kasus yang paling sederhana—dan
yang paling bermanfaat dalam merancang rejimen dosis obat—tubuh
dapat dianggap sebagai kompartemen tunggal (seperti diperlihatkan
di Gambar 3-2B) dengan ukuran sama dengan volume distribusi (V).
Perjalanan waktu obat di tubuh akan bergantung pada baik volume
distribusi maupun klirens:
t1/2 = 0,7 x V
CL
(6)
Karena eliminasi obat dapat dijelaskan oleh suatu proses eksponensial, waktu yang diperlukan untuk penurunan dua kali lipat
dapat diperlihatkan setara dengan logaritme alam 2. Konstanta 0,7
dalam persamaan (6) adalah aprok¬simasi untuk logaritma alam 2.
100
Konsentrasi plasma
(% steady state)
42
75
Akumulasi
50
Eliminasi
25
0
0
1
2
3
5
6
4
Waktu (waktu-paruh)
7
8
GAMBAR 3-3 Perjalanan waktu akumulasi dan eliminasi obat.
Garis tebal: Konsentrasi plasma yang mencerminkan akumulasi obat
selama infus obat dengan laju tetap. Lima puluh persen dari konsentrasi steady state dicapai setelah satu waktu-paruh, 75% setelah dua
waktu-paruh, dan lebih dari 90% setelah empat waktu-paruh. Garis
terputus-putus: Konsentrasi plasma yang mencerminkan eliminasi obat
setelah infus obat dengan laju konstan mencapai steady state. Lima
puluh persen obat lenyap setelah satu waktu-paruh, 75% setelah dua
waktu paruh, dstnya. "Aturan umum" bahwa harus berlalu empat
waktu-paruh setelah dimulainya pemberian obat sebelum dijumpai
efek penuh didasarkan pada pendekatan kurva akumulasi ke lebih dari
90% konsentrasi steady state akhir.
Waktu paruh berguna karena menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk memperoleh 50% dari steady state—atau untuk berkurang
50% dari steady state—setelah perubahan dalam laju pemberian
obat. Gambar 3-3 menunjukkan perjalanan waktu akumulasi obat
selama infus obat dengan kecepatan tetap dan perjalanan waktu
eliminasi obat setelah penghentian infus obat yang telah mencapai
steady state.
Keadaan penyakit dapat memengaruhi dua parameter farmakokinetik primer terkait-fisiologi: volume distribusi dan klirens. Perubahan
waktu paruh tidak selalu mencerminkan perubahan eliminasi obat.
Sebagai contoh, pasien dengan gagal ginjal kronik mengalami penurunan klirens digoksin oleh ginjal tetapi juga penurunan volume
distribusi; meningkatnya waktu paruh digoksin tidak sebesar seperti
yang diharapkan berdasarkan perubahan fungsi ginjal. Berkurangnya
volume distribusi disebabkan oleh berkurangnya massa otot rangka
dan ginjal yang menyebabkan berkurangnya pengikatan digoksin ke
Na+/K+- ATPase jaringan.
Banyak obat akan memperlihatkan farmakokinetika multikompartemen (seperti diperlihatkan di Gambar 3-2C dan 3-2D). Pada
keadaan-keadaan ini, waktu paruh terminal "sejati", seperti diberikan
di Tabel 3-1, akan lebih besar daripada yang dihitung berdasarkan
persamaan (6).
Akumulasi Obat
Jika dosis obat diulangi, obat akan terakumulasi di tubuh sampai
pemberian dihentikan. Hal ini karena diperlukan waktu tak-terhingga
(teori) untuk mengeliminasi semua obat yang telah diberikan. Dari
segi praktis, hal ini berarti bahwa jika interval pemberian obat lebih
singkat daripada empat waktu paruh, akumulasi akan dapat dideteksi.
Akumulasi berbanding terbalik dengan fraksi dosis yang hilang
dalam setiap interval pemberian obat. Fraksi yang hilang adalah 1
dikurangi fraksi yang tersisa tepat sebelum pemberian obat berikutnya.
Fraksi yang tersisa dapat diperkirakan dari interval pemberian
obat dan waktu-paruh. Suatu indeks mudah untuk mengetahui
akumulasi adalah faktor akumulasi:
Faktor akumulasi =
1
Fraksi yang hilang dalam
satu interval obat
=
1
1- Frakasi yang tersisa
(7)
Untuk suatu obat yang diberikan sekali setiap waktu paruh,
faktor akumulasi adalah 1/0,5 atau 2. Faktor akumulasi memperkirakan rasio konsentrasi steady state terhadap yang ditemukan
pada saat yang sama setelah dosis pertama. Karena itu, konsentrasi
puncak setelah pemberian obat secara intermiten pada steady state
akan setara dengan konsentrasi puncak setelah dosis pertama
dikali dengan faktor akumulasi:
Ketersediaan Hayati (Bioavailability)
Ketersediaan hayati didefinisikan sebagai fraksi/bagian dari obat
yang belum berubah dan mencapai sirkulasi sistemik setelah pemberian melalui rute apa pun (Tabel 3-3). Luas daerah di bawah
kurva konsentrasi darah-waktu (AUC) setara dengan tingkat ketersediaan hayati untuk suatu obat jika eliminasinya adalah ordopertama (Gambar 3-4). Untuk pemberian intravena suatu obat,
ketersediaan hayati dianggap setara dengan satu. Untuk obat yang
diberikan per oral, ketersediaan hayati mungkin kurang dari 100%
oleh dua alasan—absorpsi yang tidak sempurna menembus
dinding usus dan eliminasi first-pass oleh hati (lihat bawah).
A. Tingkatan Penyerapan
Setelah pemberian per oral, suatu obat mungkin tidak secara sempurna diserap, mis. hanya 70% dari dosis digoksin yang mencapai
sirkulasi sistemik. Hal ini terutama karena kurangnya penyerapan
di usus. Obat lain mungkin terlalu hidrofilik (mis., atenolol) atau
TABEL 3-3 Rute pemberian, ketersediaan hayati, dan
karakteristik umum
Rute
Ketersediaan hayati (%)
Karakteristik
Intravena (IV)
100 (berdasarkan definisi)
Awitan paling cepat
Intramuskulus
(IM)
75 sampai ≤ 100
Volume besar sering dapat
diberikan; mungkin
menyebabkan nyeri
Subkutis (SK)
75 sampai ≤ 100
Volume lebih kecil daripada
IM; mungkin menyebabkan
nyeri
Oral (PO)
5 sampai < 100
Paling mudah; efek firstpass mungkin signifikan
Rektum (PR)
30 sampai < 100
Efek first-pass lebih kecil
daripada PO
Inhalasi
5 sampai < 100
Awitan sering sangat cepat
Transdermis
80 sampai ≤ 100
Penyerapan biasanya
sangat lambat; digunakan
karena tidak adanya efek
first-pass; lama kerja
memanjang
Konsentrasi obat dalam darah
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
43
TC
C
A
B
Waktu
A: Obat tersedia secara cepat dan sempurna
B: Hanya separuh dari ketersediaan A tetapi laju setara c
C: Obat secara sempurna tersedia tetapi lajunya hanya s
GAMBAR 3-4 Kurva konsentrasi darah-waktu, menggam-
barkan bagaimana perubahan dakam laju penyerahan dan
tingkat ketersediaan-hayati dapat memenuhi baik lama kerja
maupun efektivitas obat dengan dosis total yang sama dalam
tiga formulasi berbeda. Garis terputus-putus menunjukan
konsenterasi sasaran (target concentration, TC) obat dalam
darah
terlalu lipofilik (mis., asiklovir) untuk dapat diserap dengan
mudah, dan ketersediaan hayati mereka yang rendah juga
disebabkan karena absorpsi inkomplit. Jika terlalu hidrofilik,
obat tidak dapat menembus membran sel lemak; jika terlalu
lipofilik, obat tidak cukup larut untuk menembus lapisan air
di dekat sel. Obat mungkin tidak diserap karena adanya
pengangkut terbalik (reverse transporter) yang berkaitan
dengan glikoprotein P. Pengangkut ini memompa secara
aktif obat keluar sel dinding usus kembali ke lumen usus.
Inhibisi glikoprotein P dan metabolisme dinding usus, mis.
oleh jus grapefruit (jeruk bali), dapat secara substansial
meningkatkan penyerapan obat.
B. Eliminasi First-Pass
Setelah diserap menembus dinding usus, obat akan disalurkan oleh darah porta ke hati sebelum masuk ke sirkulasi
sistemik. Suatu obat dapat dimetabolisasi di dinding usus
(mis., oleh sistem enzim CYP3A4) atau bahkan di darah
porta, tetapi umumnya hati lah yang bertanggung jawab
dalam metabolisme sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik. Selain itu, hati dapat mengekskresikan obat ke dalam
empedu. Semua tempat ini dapat menyebabkan penurunan
ketersediaan hayati, dan proses keseluruhannya dikenal
sebagai eliminasi first-pass. Efek eliminasi first-pass di hati
pada ketersediaan hayati dinyatakan sebagai rasio ekstraksi
(extraction ratio, ER):
ER =
CLhati
Q
(8a)
dengan Q adalah aliran darah hati, normalnya sekitar 90 L/
jam pada orang dengan berat 70 kg.
Ketersediaan hayati sistemik obat (F) dapat diperkirakan
dari tingkat absorpsi (f) dan rasio ekstraksi (ER):
F = f x (1-ER)
(8b)
44
BAGIAN 1
Prinsip Dasar
Suatu obat, misalnya morfin, hampir diserap secara sempurna
(f=1) sehingga kehilangan melalui usus nyaris dapat diabaikan.
Namun, rasio ekstraksi hati untuk morfin adalah klirens morfin
(60 L/j/70 kg) dibagi oleh aliran darah hati (90 L/J/70 kg) atau
0,67 sehingga (1-ER) adalah 0,33. Karenanya, ketersediaan hayati
morfin diperkirakan sekitar 33%, yang mendekati nilai yang
teramati (Tabel 3-1).
antara konsentrasi obat yang masuk dan keluar yaitu kecil), pengalihan darah sehingga tidak melewati hati tidak banyak menimbulkan perbedaan dalam ketersediaan. Obat-obat di Tabel 3-1 yang
kurang diekstraksi oleh hati antara lain adalah klorpropamid,
diazepam, fenitoin, teofilin, tolbutamid, dan warfarin
C. Laju Penyerapan
Terdapat beberapa alasan mengapa terdapat berbagai rute pemberian yang digunakan dalam praktik kedokteran (Tabel 3-3)—
untuk memudahkan (oral), untuk memaksimalkan konsentrasi di
tempat kerja dan meminimalkannya di tempat lain (mis. topikal),
memperpanjang waktu penyerapan obat (mis. transdermal), atau
menghindari efek first-pass.
Efek first-pass hati dapat dihindari secara signifikan dengan
pemberian tablet sublingual dan preparat transdermis serta, dengan
derajat yang lebih kecil, supositoria rektum. Penyerapan sublingual
menghasilkan akses langsung ke vena sistemik—bukan porta. Rute
transdermis menawarkan keuntungan yang sama. Obat yang
diserap dari supositoria di rektum bawah masuk ke pembuluh
darah yang mengalir ke vena kava inferior dan karenanya tidak
melewati hati. Namun, supositoria cenderung bergerak ke atas ke
daerah tempat vena-vena yang mengalir ke hati lebih predominan.
Karena itu, hanya sekitar 50% obat yang diberikan per rektum
dapat dianggap melewatkan hati.
Meskipun obat yang diberikan dengan inhalasi melewatkan efek
first-pass hati tapi paru juga merupakan tempat pengeluaran firstpass melalui ekskresi dan mungkin metabolisme untuk obat yang
diberikan melalui rute nonsaluran cerna ("parenteral").
Perbedaan antara laju dan tingkat absorpsi diperlihatkan di Gambar
3-4. Laju absorpsi ditentukan oleh tempat pemberian dan formulasi
obat. Baik laju absorpsi maupun tingkat asupan dapat memengaruhi efektivitas klinis suatu obat. Untuk tiga dosis berlainan yang
diperlihatkan di Gambar 3-4, akan terdapat perbedaan bermakna
dalam intensitas efek klinis. Obat bentuk B akan memerlukan dosis
dua kali untuk memperoleh konsentrasi darah yang ekivalen dengan
yang dihasilkan oleh obat bentuk A. Perbedaan laju penyerapan
dapat menjadi penting untuk obat yang diberikan sebagai dosis
tunggal, misalnya obat hipnotik yang digunakan untuk menginduksi
tidur. Dalam hal ini, obat dalam bentuk A akan mencapai
konsentrasi sasarannya lebih dini daripada obat dalam bentuk C;
konsentrasi pada A juga akan mencapai kadar yang lebih tinggi dan
tetap di atas konsentrasi sasaran untuk waktu yang lebih lama. Pada
cara pemberian, obat yang berulang, obat A dan C akan menghasilkan konsentrasi darah rerata yang sama, meskipun bentuk A
akan menunjukkan konsentrasi maksimal yang agak lebih tinggi dan
konsentrasi minimal yang agak lebih rendah.
Mekanisme penyerapan obat dikatakan bersifat ordonol jika
laju tidak bergantung pada jumlah obat yang tersisa di usus, mis.
jika ditentukan oleh laju pengosongan lambung atau oleh formulasi
obat lepas terkontrol. Sebaliknya jika obat larut dalam cairan
saluran cerna, laju penyerapan biasanya setara dengan konsentrasi
gastrointestinal dan dikatakan berisfat ordo-pertama.
Rasio Ekstraksi & Efek First-Pass
Klirens sistemik tidak dipengaruhi oleh ketersediaan hayati.
Namun, klirens dapat sangat memengaruhi derajat ketersediaan
karena hal ini menentukan rasio ekstraksi (persamaan [8a]). Tentu
saja, konsentrasi darah terapetik tetap dapat dicapai melalui rute
pemberian oral jika diberikan dosis yang lebih besar. Namun,
dalam hal ini, konsentrasi metabolik obat akan meningkat signifikan melebihi kon-senterasi yang akan terjadi setelah pemberian
intravena Lidokain dan verapamil digunakan untuk mengobati
aritmia jantung dan memiliki ketersediaan hayati kurang dari 40%,
tetapi lidokain tidak pernah diberikan per oral karena metabolitmetabolitnya dipercayai berperan menimbulkan toksisitas susunan
saraf pusat. Obat-obat lain yang diekstraksi secara kuat oleh hati
mencakup isoniazid, morfin, propranolol, dan beberapa antidepresan trisiklik (Tabel 3-1).
Obat-obat dengan rasio ekstraksi tinggi akan memperlihatkan
variasi mencolok dalam ketersediaan hayati antara orang karena
perbedaan dalam fungsi dan aliran darah hati. Perbedaan ini dapat
menjelaskan perbedaan besar dalam konsentrasi obat di antara
individu yang diberi obat (dengan rasio ekstraksi tinggi) dengan
dosis sama. Untuk obat yang diekstraksi kuat oleh hati, menghindari (mem-bypass) eliminasi oleh hati (mis. pada sirosis hati
dengan pirau portosistemik) akan menyebabkan peningkatan substansial obat yang kurang diekstraksi oleh hati (yang perbedaan
ketersediaan hayati, sementara untuk
Rute Alternatif Pemberian & efek First-Pass
PERJALANAN WAKTU EFEK OBAT
Prinsip-prinsip farmakokinetika (dibahas di bab ini) dan farmakodinamika (dibahas di Bab 2 dan Holford & Sheiner, 1981) merupakan
kerangka untuk memahami perjalanan waktu efek obat.
Efek Segera
Pada kasus yang paling sederhana, efek obat berkaitan langsung
dengan konsentrasi plasma, tetapi hal ini tidak selalu berarti bahwa
efek sekedar seiring dengan perjalanan waktu konsentrasi. Karena
hubungan antara konsentrasi obat dan efek tidaklah linier (ingatlah
model Emax yang dijelaskan di Bab 2), efek biasanya tidak akan
proporsional secara linier dengan konsentrasi.
Perhatikanlah efek suatu inhibitor angiotensin-converting enzyme
(ACE) oral, misalnya enalapril, pada ACE plasma. Waktu paruh
enalapril adalah sekitar 3 jam. Setelah dosis oral 10 mg, konsentrasi
plasma puncak pada 3 jam adalah sekitar 64 ng/mL. Enalapril
biasanya diberikan sekali sehari sehingga tujuh waktu paruh akan
berlalu dari waktu konsentrasi puncak hingga akhir interval
pemberian obat. Konsentrasi enalapril setelah setiap waktu paruh
dan tingkat inhibisi ACE diperlihatkan di Gambar 3-5, tingkat
inhibisi ACE dihitung dengan menggunakan model Emax, dengan
Emax, tingkat inhibisi maksimal, adalah 100% dan C50, konsentrasi
obat yang menghasilkan 50% efek maksimal, adalah sekitar 1 ng/mL.
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
100
80
60
40
20
0
0
4
8
12
16
Kons
Efek
20
24
GAMBAR 3-5 Perjalanan waktu konsentrasi dan efek inhibitor
angiotensin-converting enzyme (ACE). Garis biru memperlihatkan
konsentrasi plasma enalapril dalam nanogram per mililiter setelah
satu kali pemberian oral. Garis merah menunjukkan persentase inhibisi sasarannya, ACE. Perhatikan perbedaan bentuk perjalanan waktu
konsentrasi-efek (menurun secara eksponensial) dan perjalanan waktu
efek-waktu (menurun secara linier di bagian tengahnya).
Perhatikan bahwa konsentrasi plasma enalapril berubah oleh
faktor 16 selama 12 jam pertama (empat waktu paruh) setelah puncak, tetapi inhibisi ACE hanya berkurang 20%. Karena konsentrasi
selama waktu ini sedemikian tinggi dalam hubungannya dengan C50,
efek pada ACE hampir konstan. Setelah 24 jam, ACE masih mengalami penghambatan 33%. Hal ini menjelaskan mengapa suatu obat
dengan waktu paruh singkat dapat diberikan sekali sehari dan tetap
mempertahankan efeknya sepanjang hari. Faktor kunci adalah
konsentrasi awal yang tinggi dalam kaitannya dengan C50. Meskipun
konsentrasi plasma pada 24 jam kurang dari 1% konsentrasi puncak
tapi konsentrasi yang rendah ini masih separuh dari C50. Hal ini
sangat umum untuk obat yang bekerja pada enzim (mis. inhibitor
ACE) atau bersaing di reseptor (mis. propranolol).
Jika konsentrasi berada dalam kisaran antara empat kali dan
seperempat C50, perjalanan waktu efek pada hakikatnya merupakan
fungsi linier waktu. Diperlukan empat waktu paruh agar konsentrasi
turun dari efek 80% menjadi 20% Emax—dalam kisaran konsentrasi
ini 15% efek hilang setiap waktu paruh. Pada konsentrasi di bawah
seperempat C50, efek menjadi hampir berbanding lurus dengan
konsentrasi dan perjalanan waktu efek obat akan mengikuti penurunan eksponensial konsentrasi. Hanya ketika konsentrasi rendah
dalam hubungannya dengan C50 barulah konsep "waktu paruh efek
obat" memiliki arti.
Efek Lambat (Delayed Effects)
Perubahan pada efek obat sering terlambat/tertunda dalam kaitannya dengan perubahan konsentrasi plasma. Perlambatan ini
mungkin mencerminkan waktu yang diperlukan bagi obat untuk
terdistribusi dari plasma ke tempat kerja. Hal ini terjadi pada
hampir semua obat. Keterlambatan karena distribusi merupakan
suatu fenomena farma-kokinetik yang dapat menyebabkan penundaan beberapa menit. Penundaan distribusional ini dapat menjadi
penyebab terlambatnya efek setelah injeksi intravena
43
cepat obat-obat yang aktif di susunan saraf pusat (SSP) misalnya
tiopental.
Penyebab umum efek lambat yang lebih lama—khususnya yang
memerlukan waktu hingga beberapa jam atau bahkan hari sebelum
timbul—adalah lambatnyapergantian/ perputaran bahan fisiologik
yang berperan dalam ekspresi efek obat. Sebagai contoh, warfarin
bekerja sebagai antikoagulan dengan menghambat vitamin K
epoksidase di hati. Efek warfarin ini terjadi cepat, dan inhibisi enzim
berkaitan erat dengan konsentrasi plasma warfarin. Efek klinis warfarin, mis. pada International Normalized Ratio (INR), mencerminkan
penurunan konsentrasi kompleks pro-trombin faktor-faktor pembekuan. Inhibisi vitamin K epoksidase mengurangi sintesis faktorfaktor pembekuan ini, tetapi kompleks memiliki waktu paruh lama
(sekitar 14 jam), dan waktu paruh inilah yang menentukan seberapa
lama diperlukan waktu agar konsentrasi faktor pembekuan mencapai
steady state baru dan untuk efek obat mencerminkan konsentrasi
plasma warfarin rerata.
Efek Kumulatif
Sebagian efek obat lebih jelas berhubungan dengan efek kumulatif
daripada efek reversibel. Toksisitas ginjal dari antibiotik aminoglikosida (mis. gentamisin) lebih besar jika diberikan sebagai infus
konstan daripada dengan pemberian intermiten. Akumulasi aminoglikosida di korteks ginjal lah yang diperkirakan menyebabkan
kerusakan ginjal. Meskipun kedua skema pemberian obat menghasilkan konsentrasi steady-state yang sama, skema pemberian obat
intermiten menghasilkan konsentrasi puncak yang jauh lebih tinggi,
yang menjenuhkan mekanisme penyerapan ke dalam korteks; karena
itu, akumulasi total aminoglikosida lebih kecil. Perbedaan dalam
toksisitas merupakan konsekuensi perbedaan pola konsentrasi dan
mekanisme penyerapan yang dapat jenuh.
Efek banyak obat yang digunakan untuk mengobati kanker juga
mencerminkan efek kumulatif—mis. derajat pengikatan obat ke
DNA sebanding dengan konsentrasi obat dan biasanya ireversibel.
Karenanya, efek pada tumor merupakan konsekuensi dari pajanan
kumulatif ke obat. Ukuran-ukuran untuk pajanan kumulatif, misalnya AUC, merupakan cara untuk menyesuaikan pengobatan secara
individual.
PENDEKATAN KONSENTRASI SASARAN
UNTUK MERANCANG REJIMEN PEMBERIAN
OBAT YANG RASIONAL
Rejimen pemberian obat yang rasional didasarkan pada anggapan
bahwa terdapat konsentrasi sasaran (target concentration) yang
akan menghasilkan efek terapetik yang diinginkan. Dengan mempertimbangkan berbagai faktor farmakokinetik yang menentukan
hubungan dosiskonsentrasi, kita dapat menyesuaikan rejimen dosis
untuk masing-masing pasien agar konsentrasi sasaran tercapai.
Kisaran konsentrasi efektif yang diperlihatkan di Tabel 3-1 adalah
petunjuk untuk konsentrasi yang diukur ketika pasien diterapi
secara efektif. Konsentrasi sasaran awal seyogianya dipilih dari
ujung bawah kisaran ini. Pada sebagian kasus, konsentrasi sasaran
juga akan bergantung konsenterasi sasaran 2 ng/mL, sementara
gagal jantung biasanya ditangani secara adekuat dengan konsentrasi sasaran 1 ng/mL.
pada tujuan pengobatan spesifik—mis. mengatasi fibrilasi
46
BAGIAN 1
Prinsip dasar
Dosis Pemeliharaan
Pada sebagian besar situasi klinis, obat diberikan dengan cara sedemikian sehingga steady state obat di tubuh dapat dipertahankan,
yi. obat yang diberikan dalam setiap dosis tepat cukup mengganti
obat yang dikeluarkan sejak pemberian sebelumnya. Karena itu,
penghitungan dosis pemeliharaan yang sesuai merupakan tujuan
utama. Klirens adalah faktor farmakokinetik terpenting yang perlu
dipertimbangkan dalam mendefinisikan rejimen dosis obat steady
state rasional. Pada steady state, kecepatan pemberian obat ("rate
in") harus setara dengan kecepatan eliminasi ("rate out"). Mengganti konsentrasi (C) dalam persamaan (4) menjadi konsentrasi
sasaran (TC) dapat memperkirakan kecepatan pemberian untuk
pemeliharaan (dosing rate ):
Dosing rate55 = Laju eliminasi55
= CL x TC
(9)
Karena itu, jika konsentrasi sasaran yang diinginkan diketahui,
klirens pada pasien yang bersangkutan akan menentukan kecepatan pemberian obat. Jika obat diberikan melalui suatu rute yang
memiliki ketersediaan hayati kurang dari 100%, kecepatan pemberian obat yang diperkirakan dari persamaan (9) harus dimodifikasi. Untuk pemberian obat per oral:
Dosing rateoral =
Dosing rate
Foral
(10)
Jika obat diberikan secara intermiten, dosis pemeliharaan
dihitung dari:
Dosis pemeliharaan = Dosing rate x Interval
pemberian obat (11)
(Lihat Boks: Contoh: Perhitungan Dosis Pemeliharaan
Perhatikan bahwa konsentrasi steady state dicapai dengan
infus kontinu atau konsentrasi rerata setelah pemberian obat
intermiten hanya bergantung pada klirens. Volume distribusi
dan waktu paruh tidak perlu diketahui untuk menentukan
konsentrasi plasma rerata yang diharapkan dari kecepatan pemberian obat tertentu atau untuk memperkirakan kecepatan pemberian obat untuk konsentrasi sasaran tertentu. Gambar 3-6 menunjukkan bahwa pada interval pemberian obat yang berbeda,
kurva konsentrasi-waktu akan memiliki nilai maksimal dan
minimal yang berlainan meskipun kadar rerata akan selalu 10
mg/L.
Perkiraan tentang dosing rate dan konsentrasi steady state
rerata, yang dapat dihitung dengan menggunakan klirens, tidak
bergantung pada model farmakokinetik spesifik apapun. Sebaliknya,
penentuan konsentrasi steady state maksimal dan minimal memerlukan asumsi-asumsi lebih lanjut tentang model farmakokinetik.
Faktor akumulasi (persamaan [7] mengganggap bahwa obat mengikuti suatu model tubuh satu-kompartemen (Gambar 3-2B), dan
prediksi konsentrasi puncak beranggapan bahwa laju penyerapan
jauh lebih tinggi daripada laju eliminasi. Untuk penghitungan
perkiraan konsentrasi maksimal dan minimal dalam situasi klinis,
asumsi-asumsi ini biasanya dapat diterima.
Loading Dose
Jika waktu untuk mencapai steady state cukup lama, seperti pada
obat-obat dengan waktu paruh lama, ada baiknya dilakukan pemberian loading dose yang segera meningkatkan konsentrasi obat
dalam plasma ke konsentrasi sasaran. Dalam teori, hanya jumlah
loading dose yang perlu dihitung—bukan kecepatan pemberiannya
—dan, untuk aproksimasi pertama, inilah yang berlaku. Volume
distribusi adalah faktor proporsionalitas yang menghubungkan
jumlah total obat dalam tubuh dengan konsentrasi; jika loading
dose ingin mencapai konsentrasi sasaran, dari persamaan (1):
Contoh: Perhitungan Dosis Pemeliharaan
Konsentrasi teofilin plasma sasaran untuk meredakan asma
bronkialis akut pada seorang pasien adalah 10 mg/L. Jika pasien
bukan perokok dan lainnya normal kecuali asma, kita dapat
menggunakan klirens rerata di Tabel 3-1, yi 2,8 L/j/70 kg. Karena
obat akan diberikan secara infus intravena, F = 1.
Dosing rate = CL x TC
= 2,8 L/j/70 kg x 10 mg/L
= 28 mg/j/70 kg
Karena itu, pada pasien ini, kecepatan infus yang benar
adalah 28 mg/j/70 kg.
Jika serangan asma teratasi, dokter mungkin perlu mempertahankan kadar plasma ini dengan menggunakan teofilin oral,
yang dapat diberikan setiap 12 jam menggunakan preparat
extended-release agar mirip dengan infus intravena yang kontinu.
Menurut Tabel 3-1, Foral adalah 0,96. Jika interval pemberian obat
adalah 12 jam, besar dosis pemeliharaan setiap kali adalah:
Dosing rate x Interval pemberian obat
F
28 mg / h × 12 jam
=
0,96
= 350 mg
Dosis pemeliharaan =
Karenanya, pasien akan diberi sebuah tablet atau kapsul yang
mendekati dosis ideal 350 mg setiap 12 jam. Jika digunakan interval
8 jam, dosis ideal adalah 233 mg; dan jika obat diberikan sekali
sehari, maka dosisnya menjadi 700 mg. Dalam praktik, F dapat
dihilangkan dari perhitungan karena mendekati 1.
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
43
Konsentrasi plasma (mg/L)
25
20
15
10
5
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
Waktu (jam)
GAMBAR 3-6 Hubungan antara frekuensi pemberian obat dan konsentrasi plasma maksimal dan minimal ketika diinginkan kadar plasma
teofilin steady-state sebesar 10 mg/L, Garis hitam yang naik secara teratur menunjukkan konsentrasi plasma yang dicapai dengan infus intravena
28 mg/jam. Dosis untuk pemberian setiap 8 jam (garis oranye) adalah 224 mg; untuk pemberian setiap 24 jam (garis biru), 672 mg. Pada masingmasing dari ketiga kasus, konsentrasi plasma steady-state rerata adalah 10 mg/L.
Jumlah dalam tubuh
Loading dose = segera loading dose
= V x TC
Loading dose = Dosis pemelihara x fakyor akumulasi
(12)
Untuk contoh teofilin yang diberikan di dalam Boks, Contoh:
Penghitungan Dosis Pemeliharaan, loading dose akan menjadi
350 mg (35 L x 10 mg/L) untuk orang dengan berat 70 kg. Bagi
sebagian besar obat, loading dose dapat diberikan sebagai dosis
tunggal melalui rute pemberian yang dipilih.
Hingga tahap ini, kita telah mengabaikan kenyataan bahwa sebagian obat mengikuti farmakokinetika multikompartemen yang
lebih rumit, mis. proses distribusi yang digambarkan oleh model
dua-kompartemen di Gambar 3-2. Hal ini dibenarkan pada
sebagian besar kasus. Namun, pada sebagian kasus fase distribusi
mungkin tidak diabaikan, terutama dalam hubungannya dengan
penghitungan loading dose. Jika laju penyerapan lebih tinggi
relatif terhadap distribusi (hal ini hampir selalu berlaku untuk
pemkonsentrasi obat dalam plasma yang terjadi karena loading
dose—dihitung dengan menggunakan volume distribusi yang
tampak—pada awalnya dapat lebih tinggi secara signifikan daripada yang diinginkan. Dapat terjadi toksisitas berat, meskipun
sesaat. Hal ini terutama penting, mis. pada pemberian obat
antiaritmia seperti lidokain, yang dapat timbul respons toksik yang
hampir langsung. Karena itu, meskipun perkiraan tentang jumlah
loading dose mungkin tepat, tetapi kecepatan pemberian kadang
dapat krusial untuk mencegah konsentrasi obat yang berlebihan,
dan pemberian secara lambat suatu obat intravena (dalam
beberapa menit dan bukan detik) hampir selalu dianjurkan.
Jika obat diberikan secara intermiten, loading dose yang
dihitung dari persamaan (12) hanya akan mencapai konsentrasi
steady state rerata dan tidak akan menyamai konsentrasi steady
state puncak (Gambar 3-6). Untuk menyamai konsentrasi steadystate puncak, loading dose dapat dihitung dari persamaan (13):
(13)
INTERVENSI KONSENTRASI SASARAN:
PENERAPAN FARMAKOKINETIKA &
FARMAKODINAMIKA DALAM MASINGMASING DOSIS
Prinsip-prinsip dasar yang diringkaskan di atas dapat diterapkan
untuk interpretasi pengukuran konsentrasi obat klinis berdasarkan
tiga variabel farmakokinetik dasar: efek maksimal yang dapat dcapai di jaringan sasaran dan sensitivitas jaringan terhadap obat.
Penyakit dapat memodifikasi semua parameter ini, dan kemampuan untuk memperkirakan efek keadaan penyakit pada parameter-parameter farmakokinetika merupakan hal penting untuk
menyesuaikan dosis pada kasus-kasus semacam itu (Lihat Boks:
Strategi Konsentrasi Sasaran).
Variabel Farmakokinetik
A.Penyerapan
Jumlah obat yang masuk ke tubuh bergantung pada kepatuhan
pasien terhadap rejimen yang diresepkan serta pada laju dan
tingkat penyaluran dari tempat pemberian obat ke darah.
Pemberian dosis yang berlebihan atau kekurangan relatif terhadap dosis yang diresepkan—keduanya adalah aspek dari kegagalan kepatuhan—sering dapat dideteksi dengan pengukuran
konsentrasi ketika dijumpai penyim-pangan yang nyata dari nilainilai yang diharapkan. Jika kepatuhan dapat dipastikan, gangguan
penyerapan di usus halus mungkin menjadi penyebab konsentrasi
yang terlalu rendah. Meskipun jarang, variasi dalam tingkat ketersediaan hayati mungkin disebabkan oleh ketidakkon-sistenan
pembuatan formulasi obat tertentu. Variasi ketersediaan hayati
lebih sering disebabkan oleh metabolisme sewaktu penyerapan.
BAGIAN 1
48
Prinsip Dasar
Sasaran Strategi Konsentrasi
Disadarinya peran esensial konsentrasi dalam menghubungkan
farmakokinetika dan farmakodinamika secara alami mendorong
timbulnya strategi konsentrasi sasaran. Prinsip-prinsip farmakodinamik dapat digunakan untuk memperkirakan konsentrasi yang
diperlukan untuk mencapai derajat efek terapetik tertentu. Konsentrasi sasaran ini kemudian dapat dicapai dengan menerapkan
prinsip-prinsip farmakokinetik agar diperoleh rejimen pemberian
obat yang sesuai (Holford, 1999). Strategi konsentrasi obat
adalah suatu proses untuk mengoptimalkan dosis pada masingmasing pasien berdasarkan respons yang terukur misalnya
konsentrasi obat:
1.
2.
Pilihlah konsentrasi sasaran, TC.
Perkiraan volume distribusi (V) dan klirens (CL) berdasarkan nilai populasi standar (mis. Tabel 3-1) dengan
penyesuaian faktor-faktor seperti berat dan fungsi ginjal.
3.
Berikan loading dose atau dosis pemeliharaan yang
dihitung dari TC, V, dan CL.
4.
5.
Ukur respons pasien dan konsentrasi obat.
Revisi V dan/atau CL berdasarkan konsenterasi yang
diukur
6.
Ulangi langkah 3-5, sembari menyesuaikan dosis untuk
mencapai TC.
Perubahan pada pengikatan ke jaringan atau plasma dapat mengubah volume distribusi yang diukur dari pengukuran konsentrasi
plasma. Orang berusia lanjut mengalami penurunan relatif massa
otot rangka dan cenderung memiliki volume distribusi digoksin
yang lebih kecil (yang berikatan dengan protein otot). Volume
distribusi mungkin dihitung berlebihan pada pasien obesitas jika
didasarkan pada berat badan dan obat tidak masuk dengan baik ke
jaringan lemak, seperti halnya digoksin. Sebaliknya, teofilin memiliki
volume distribusi yang serupa dengan volume distribusi air tubuh
total. Jaringan lemak mengandung air hampir sama banyaknya
dengan jaringan lain, sehingga volume distribusi total teofilin proporsional dengan berat tubuh bahkan pada orang dengan obesitas.
Penimbunan abnormal cairan—edema, asites, efusi pleura—
dapat sangat meningkatkan volume distribusi obat seperti gentamisin yang hidrofilik dan memiliki volume distribusi kecil.
D. Waktu Paruh
Perbedaan antara klirens dan waktu paruh penting dalam mendefinisikan mekanisme yang mendasari efek keadaan penyakit pada disposisi obat. Sebagai contoh, waktu paruh diazepam meningkat
seiring dengan usia pasien. Jka klirens berkaitan dengan usia,
ditemukan bahwa klirens obat ini tidak berubah seiring dengan
usia. Peningkatan waktu paruh diazepam sebenarnya terjadi karena
perubahan pada volume distribusi akibat usia; proses-proses metabolik yang berperan mengeliminasi obat relatif tidak berubah.
Variabel Farmakodinamik
B. Klirens
Kelainan klirens dapat diantisipasi jika terjadi gangguan besar
pada fungsi ginjal, hati, atau jantung. Klirens kreatinin merupakan indikator kuantitatif yang berguna untuk fungsi ginjal.
Sebaliknya, klirens obat mungkin dapat merupakan indikator
penting dari konsekuensi fungsional gagal jantung, ginjal, atau
hati, sering dengan presisi yang lebih tinggi daripada temuan
klinis atau basil laboratorium lain. Sebagai contoh, jika fungsi
ginjal mengalami perubahan cepat, perkiraan klirens antibiotika
aminoglikosida mungkin merupakan indikator yang lebih akurat
untuk filtrasi glomerulus daripada kreatinin serum.
Penyakit hati terbukti mengurangi klirens dan mem-perlama
waktu paruh banyak obat. Namun, bagi banyak obat lain yang
diketahui dieliminasi oleh proses-proses hati, tidak ada perubahan yang ditemukan dalam klirens atau waktu paruh pada penyakit hati. Hal ini mencerminkan kenyataan bahwa penyakit
hati tidak selalu memengaruhi klirens intrinsik hati. Saat ini,
belum ada penanda handal untuk fungsi hati dalam memetabolisasi obat yang dapat digunakan untuk memperkirakan
perubahan klirens hati yang setara dengan pemakaian klirens
kreatinin sebagai penanda klirens obat oleh ginjal.
C. Volume Distribusi
Volume distribusi yang tampak mencerminkan keseimbangan
antara pengikatan ke jaringan, yang menurunkan konsentrasi
plasma dan menyebabkan volume lebih besar, dan pengikatan
ke protein plasma, yang meningkatkan konsentrasi plasma dan
menyebabkan volume tampak kecil.
A.Efek Maksimal
Semua respons farmakologik harus memiliki efek maksimal (Emax).
Berapapun tinggi konsentrasi obat yang terjadi, akan tercapai suatu
titik saat penambahan konsentrasi tidak meningkatkan respons.
Jika peningkatan dosis pada seorang pasien tidak menyebabkan
peningkatan respons klinis lebih lanjut, ada kemungkinan bahwa efek
maksimal telah tercapai. Efek maksimal perlu dikenali untuk membantu menghindari peningkatan dosis yang tidak efektif yang malah
akan meningkatkan risiko toksisitas.
B. Sensitivitas
Sensitivitas organ sasaran terhadap konsentrasi obat tercermin oleh
konsentrasi yang diperlukan untuk menghasilkan 50% dari efek
maksimal, C50. Berkurangnya sensitivitas terhadap obat dapat dideteksi dengan mengukur konsentrasi obat yang biasanya berkaitan
dengan respons terapetik pada pasien yang belum berespons. Hal ini
dapat disebabkan oleh gangguan fisiologis—mis. hiperkalemia menurunkan responsivitas terhadap digoksin—atau antagonisme obat
—mis. penghambat saluran kalsium mengganggu efek inotropik
digoksin.
Meningkatnya sensitivitas terhadap suatu obat biasanya ditandai
oleh respons berlebihan terhadap dosis kecil atau sedang. Sifat
farmakodinamik sensitivitas ini dapat dipastikan dengan rendahnya
konsentrasi obat yang terukur dibandingkan dengan efek yang
teramati.
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
INTERPRETASI PENGUKURAN
KONSENTRASI OBAT
Klirens
Klirens adalah faktor tunggal terpenting dalam menentukan konsentrasi obat. Interpretasi pengukuran konsentrasi obat bergantung
pada pemahaman yang jelas tentang tiga faktor yang dapat
memengaruhi klirens obat: dosis, aliran darah ke organ, dan fungsi
intrinsik hati atau ginjal. Masing-masing dari faktor tersebut perlu
dipertimbangkan dalam menginterpretasi klirens yang diperkirakan
dari pengukuran konsentrasi obat. Juga perlu diketahui bahwa
perubahan dalam pengikatan protein dapat menyebabkan orang
yang kurang waspada beranggapan bahwa terjadi perubahan
klirens meskipun sebenarnya eliminasi obat tidak berubah (lihat
Boks: Pengikatan Protein Plasma: Pentingkah?). Faktor-faktor yang
memengaruhi pengikatan protein mencakup hal-hal berikut.
1. Konsentrasi albumin: Obat seperti fenitoin, salisilat, dan disopiramid banyak terikat ke albumin plasma. Kadar albumin rendah
pada banyak penyakit, menyebabkan berkurangnya berkurang
konsentrasi obat total.
2. Konsentrasi Asam-alfa1 glikoprotein: asam-α1 glikoprotein adalah
protein pengikat yang penting dan dapat mengikat obat seperti
kuinidin, lidokain, dan propranolol. Protein ini meningkat pada
gangguan peradangan akut dan menyebabkan perubahan besar
pada konsentrasi plasma total obat-obat tersebut meskipun
eliminasi obat tidak berubah.
3. Pengikatan protein yang dibatasi oleh kapasitas: Pengikatan
obat ke protein plasma dibatasi oleh kapasitas. Konsentrasi
terapetik salisilat dan prednisolon memperlihatkan pengikatan
protein yang dependenkonsentrasi. Karena konsentrasi obat
yang tidak terikat ditentukan oleh dosing rate dan klirens—
yang tidak berubah, pada kasus obat-obat dengan rasio
ekstraksi rendah, oleh pengikatan protein—peningkatan dosing
rate akan secara proporsional mengubah konsentrasi obat yang
tidak terikat dan secara farmakodinamis penting. Sebaliknya,
konsentrasi obat total akan meningkat lebih lambat daripada
yang diperki-rakan dari dosing rate karena pengikatan protein
mendekati jenuh pada konsentrasi yang tinggi.
43
Riwayat Dosis Obat
Riwayat akurat tentang dosis obat yang diberikan sangat penting
jika kita ingin memperoleh nilai maksimal dari hasil pengukuran
konsentrasi obat. Pada kenyataannya, jika riwayat dosis obat tidak
diketahui atau tidak lengkap, pengukuran konsentrasi obat kehilangan semua nilai prediksinya.
Penentuan Waktu Pengambilan Sampel
untuk Mengukur Konsentrasi
Informasi mengenai kecepatan dan tingkat penyerapan obat pada
seorang pasien jarang memiliki makna klinis. Namun, penyerapan
biasanya terjadi selama 2 jam pertama setelah pemberian obat dan
bervariasi sesuai asupan makanan, postur, dan aktivitas. Karena itu,
sebaiknya darah tidak diambil sampai penyerapan sempurna
(sekitar 2 jam setelah pemberian per oral). Upaya untuk mengukur
konsentrasi puncak secara dini setelah pemberian per oral biasanya
kurang berhasil dan mengurangi kesahihan pengukuran, karena kita
tidak dapat memastikan bahwa absorpsi telah sempurna.
Beberapa obat misalnya digoksin dan litium memerlukan waktu
beberapa jam untuk terdistribusi ke jaringan. Sampel digoksin
sebaiknya diambil paling sedikit 6 jam setelah dosis terakhir dan
litium tepat sebelum dosis berikutnya (biasanya 24 jam setelah
dosis terakhir). Aminoglikosida terdistribusi cukup cepat, tetapi
akan tetap baik jika kita menunggu 1 jam setelah pemberian obat
sebelum mengambil sampel.
Klirens mudah diperkirakan dari dosing rate dan konsentrasi
steady state. Waktu pengambilan sampel-sampel darah sebaiknya
disesuaikan untuk memperkirakan konsentrasi steady state. Jika
steady state telah tercapai (paling tidak tiga kali waktu paruh
pada dosis obat yang konstan), sampel yang diambil mendekati
titik tengah interval dosis biasanya akan mendekati konsentrasi
steady state rerata.
Pengikatan Protein Plasma: Pentingkah?
Pengikatan protein plasma sering disebutkan sebagai suatu
faktor yang berperan dalam farmakokinetika, farmakodinamika,
dan interaksi obat. Namun, tidak ada contoh klinis relevan
tentang perubahan disposisi obat atau efek yang jelas dapat
dikaitkan dengan perubahan pada pengikatan protein plasma
(Benet & Hoener, 2002). Gagasan bahwa jika obat digeser dari
protein plasma, akan terjadi peningkatan konsentrasi obat yang
tidak terikat dan efek obat serta, mungkin, menimbulkan
toksisitas tampaknya sederhana dan jelas. Sayangnya, teori
sederhana ini, yang cocok untuk tabung reaksi, tidak bekerja di
tubuh, yaitu suatu sistem terbuka yang mampu mengeliminasi
obat yang tidak terikat.
Pertama, perubahan yang tampak drastis pada fraksi takterikat dari 1% menjadi 10% membebaskan kurang dari 5% dari
jumlah total obat dalam tubuh ke kompartemen takterikat
karena kurang dari sepertiga obat di tubuh terikat ke protein
plasma bahkan pada kasus paling ekstrim, mis. warfarin. Obat
yang digeser dari protein plasma tentu akan terdistribusi ke
seluruh volume distribusi, sehingga peningkatan 5% dalam jumlah
obat tak-terikat di tubuh menghasilkan paling banyak peningkatan
5% obat takterikat yang secara farmakologis aktif di tempat kerja.
Kedua, jika jumlah obat tak-terikat dalam plasma meningkat, laju
eliminasi akan meningkat (jika klirens tak-terikat takberubah), dan
setelah empat waktu paruh konsentrasi tak-terikat akan kembali ke
nilai steady-state sebelumnya. Ketika interaksi obat yang berkaitan
dengan pergeseran obat yang terikat ke protein dan efek-efek yang
secara klinis penting telah diteliti, ditemukan bahwa obat yang
tergeser juga merupakan inhibitor klirens, dan perubahan dalam
klirens obat tak-terikat itulah yang relevan untuk menjelaskan
interaksi tersebut.
Makna klinis pengikatan protein plasma adalah untuk membantu
kita menginterpretasi hasil pengukuran konsentrasi obat. Jika
protein plasma lebih rendah daripada normal, konsentrasi obat total
akan lebih rendah tetapi konsentrasi tak-terikat tidak akan terpengaruh.
50
BAGIAN I
Prinsip Dasar
Prediksi Awal Volume Distribusi & Klirens
A. Volume Distribusi
Volume distribusi sering dihitung untuk pasien tertentu dengan
menggunakan berat badan (untuk Tabel 3-1 dianggap berat
badan adalah 70 kg). Jika pasien kegemukan, obat yang tidak
mudah menembus lemak (mis.gentamisin lemak (fat-free mass,
FFM) seperti diperlihatkan di bawah. Berat tubuh total (total
body weight, WT) dalam kilogram dan tinggal (height, HTM)
dalam meter:
Untuk wanita: FFM (kg) =
Untu pria : FFM (kg) =
37.99 x HTM2 x WT
35.98 x HTM2 x WT
30.93 x HTM + WT
30.93 x HTM + WT
(14a)
(14b)
Pasien dengan edema, asites, atau efusi pleura memiliki
volume distribusi yang lebih besar untuk antibiotika aminoglikosida (mis. gentamisin) daripada yang diperkirakan dari berat
badan. Pada para pasien ini, berat perlu dikoreksi sebagai berikut:
Kurangkan perkiraan berat kelebihan akumulasi cairan dari berat
yang ditimbang. Gunakan berat tubuh "normal" yang dihasilkan
untuk menghitung volume distribusi normal. Yang terakhir,
volume normal ini perlu ditingkatkan 1 L untuk setiap kilogram
kelebihan cairan. Koreksi ini penting karena volume distribusi
obat-obat larut-air yang relatif kecil.
B. Klirens
Obat-obat yang dikeluarkan oleh ginjal sering memerlukan
penyesuaian klirens sesuai fungsi ginjal. Hal ini dapat diperkirakan dengan mudah dari klirens kreatinin, yang dihitung dari
satu kali pengukuran kreatinin serum dan perkiraan laju produksi
krea-tinin.
Perkiraan laju produksi keratinin pada wanita adalah 85% dari
nilai yang dihitung, karena mereka memiliki massa otot per
kilogtam yang lebih kecil dan massa otot sebagai fraksi dari berat
badan berkurang seiring usia, yang menyebabkan mengapa usia
muncul dalam persamaan Cockroft-Gault*.
Berkurangnya fungsi ginjal seiring usia tidakbergantung pada
penurunan produksi kreatinin. Karena sulitnya memperoleh urin
komplit, klirens kreatinin yang dihitung dengan cara ini paling
tidak sama handalnya dengan perkiraan yang didasarkan pada
pengambilan urin. Untuk pasien dengan obesitas, perlu dipertimbangkan massa bebas lemak (persamaan [14]) daripada berat
tubuh total, dan perlu dilakukan koreksi untuk atrofi otot pada
pasien yang sakit berat.
Merevisi Perkiraan Individual Volume
Distribusi & Klirens
Dalam menginterpretasi hasil pengukuran konsentrasi obat
dilakukan pembandingan parameter-parameter farmakokinetika
dan konsentrasi yang diharapkan dengan nilai-nilai yang diukur.
*Persamaan Cockcroft-Gault diberikan di Bab 60.
Jika konsentrasi yang diukur berbeda lebih dari 20% dari nilai yang
diperkirakan, perlu dilakukan revisi dari V atau CL untuk pasien
tersebut dengan menggunakan persamaan (1) atau persamaan (2).
Jika perubahan yang dihitung memperlihatkan peningkatan lebih
dari 100% atau penurunan lebih dari 50% pada V atau CL, asumsiasumsi tentang waktu pengambilan sampel dan riwayat dosis perlu
dikaji ulang secara kritis.
Sebagai contoh, jika pasien mendapat digoksin 0,25 mg sehari,
dokter mungkin mengharapkan konsentrasi digoksin menjadi sekitar
1 ng/mL. Hal ini didasarkan pada nilai-nilai tipikal untuk ketersediaan
hayati 70% dan klirens total sekitar 7 L/jam (CLginjal 4 L/jam, CLnonginjal 3 L/jam). Jika pasien mengalami gagal jantung, klirens non-ginjal
(hati) mungkin menjadi separuhnya karena kongesti hati dan hipoksia, sehingga klirens yang diperkirakan akan menjadi 5,5 L/jam.
Karenanya konsentrasi diharapkan adalah sekitar 1,3 ng/mL. Misalnya, konsentrasi yang sebenarnya diukur adalah 2 ng/mL. Akal sehat
akan menyarankan bahwa dosis harian dikurangi separuhnya untuk
mencapai konsentrasi sasaran 1 ng/mL. Pendekatan ini memberikan
revisi klirens 3,5 L/jam. Klirens yang lebih rendah dibandingkan
dengan nilai yang diperkirakan sebesar 5,5 L/jam mungkin mencerminkan terjadinya gangguan fungsi ginjal akibat gagal jantung.
Teknik ini sering menyesatkan jika steady state belum tercapai.
Paling tidak pasien harus sudah mendapat obat secara teratur
selama seminggu (tiga sampai empat kali waktu paruh) sebelum
metode implisit akan dapat dihandalkan.
REFERENSI
Benet LZ, Hoener B. Changes in plasma protein binding have little clinical
relevance. Clin Pharmacol Ther 2002;71:115
Holford NHG Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles. 2011;
http://www.fmhs.auckland.ac.nz/sms/pharmacology/holford/ teaching/
medsci722g
Holford NHG: Target concentration intervention: Beyond Y2K. Br J Clin
Pharmacol 19:4:9.
Holford NHG, Sheiner LB: Understanding the dose-effect relationship. Clin
Pharmacokinet 1981;6:429.
Speight T, Holford NHG: Avery’s Drug Treatment , 4th ed. Adis
International, 1997
BAB 3 Farmakokinetika & Farmakodinamika: Dosis Rasional & Waktu Obat
43
JAWABAN STUDI KASUS
Enam puluh tujuh persen dari klirens digoksin standar total
adalah di ginjal, sehingga klirens ginjal standar adalah 0,67 x
9 L/jam = 6 L/jam/70 kg dengan klirens kreatinin 100 mL/
mnt dan klirens non-ginjal (1-0,67) x 9 L/jam = 3 L/jam/70
kg (lihat Tabel 3-1 untuk parameter farmakokinetik baku).
Prediksi klirens kreatinin pasien adalah 22 mL/mnt
(Cockroft & Gault), sehingga untuk digoksin, klirens
ginjalnya adalah 6 x 22/100 x 60/70 =
1,1 L/jam, klirens non-ginjal 2,7 x 60/70 = 2,6 L/jam, dan
klirens total 3,7 L/jam. Laju pemberian obat parenteral
sebagai dosis pemeliharaan adalah 2 mcg/L x 3,7 L/jam = 7,4
mcg/jam. Dosis sekali sehari per oral dengan ketersediaan
hayati 0,7 akan memerlukan dosis pemeliharaan 7,4/0,7 x 24
= 254 mcg/hari. Dosis praktis akan menjadi satu tablet 250
mcg per hari.
Halaman ini sengaja dikosongkan
4
B A B
Biotransformasi Obat
Maria Almira Correia, PhD
Manusia terpajan setiap hari ke berbagai senyawa asing yang
disebut xenobiotika (xenobiotics)—bahan-bahan yang diserap
melalui paru atau kulit atau, yang lebih sering, tertelan baik secara
tidak sengaja seperti senyawa-senyawa yang ada dalam makanan
dan minuman atau sengaja seperti obat untuk kepentingan
pengobatan atau "kesenangan". Pajanan ke xenobiotika lingkungan
mungkin terjadi secara tidak sengaja atau jika mereka terdapat
sebagai komponen dari udara, air, dan makanan tidak terhindarkan.
Sebagian xenobiotika tidak membahayakan, tetapi banyak yang
dapat memicu respons biologik. Respons biologik semacam itu
sering bergantung pada konversi bahan yang diserap menjadi suatu
metabolit aktif. Pembahasan berikut dapat diterapkan untuk
xenobiotika secara umum (termasuk obat) dan hingga ke tingkat
tertentu ke senyawa endogen.
Produk metabolik sering kurang aktif secara farmako dinamis
dibandingkan obat semula dan bahkan mungkin inaktif. Namun,
beberapa hasil dari biotransformasi mempunyai aktivitas yang lebih
kuat atau sifat toksit. Perlu dicatat bahwa sintesis berbagai substrat
endogen misalnya hormon steroid, kolesterol, kongener vitamin D
aktif, dan asam empedu melibatkan banyak jalur yang dikatalisis
oleh enzim-enzim yang berkaitan dengan metabolisme xenobiotika.
Terakhir, enzim-enzim yang memetabolisasi obat telah dieksploitasi
dalam disain prodrug yang secara farmakologis inaktif untuk
kemudian diubah menjadi molekul aktif di dalam tubuh.
MENGAPA DIPERLUKAN
BIOTRANSFORMASI OBAT?
PERAN BIOTRANSFORMASI DALAM
DISPOSISI OBAT
Ekskresi melalui ginjal berperan penting menghentikan aktivitas
biologik sebagian obat, terutama yang volume molekulnya kecil atau
memiliki karakteristik polar, misalnya gugus fungsional yang
terionisasi sempurna pada pH fisiologik. Namun, banyak obat tidak
memiliki sifat fisikokimiawi tersebut. Molekul-molekul organik yang
secara farmakologis aktif cenderung lipofilik dan tetap takterionisasi atau hanya terionisasi parsial pada pH faali; molekulmolekul ini mudah diserap dari filtrat glomerulus di nefron.
Senyawa lipofilik tertentu sering terikat kuat ke protein plasma dan
mungkin tidak mudah terfiltrasi di glomerulus. Karena itu, sebagian
besar obat akan memiliki lama kerja yang memanjang jika
pengakhiran kerja mereka hanya bergantung pada ekskresi ginjal.
Proses lain yang dapat menyebabkan terhentinya atau
berubahnya aktivitas biologik adalah metabolisme. Secara umum,
xenobiotika lipofilik diubah menjadi produk yang lebih polar dan
karenanya lebih mudah diekskresikan. Peran yang dimainkan oleh
metabolisme dalam inaktivasi obat larut-lemak dapat sangat
dramatik. Sebagai contoh, barbiturat lipofilik misalnya tiopental dan
pentobarbital akan memiliki waktu paruh yang sangat lama jika
tidak karena konversi metabolik mereka menjadi senyawa yang lebih
larut air.
Sebagian besar biotransformasi obat terjadi pada suatu tahap antara
penyerapan obat ke dalam sirkulasi umum dan eliminasinya di ginjal.
Beberapa transformasi terjadi di lumen atau dinding usus. Secara umum,
reaksi-reaksi ini dapat digolongkan menjadi dua kelompok utama
yang dinamai reaksi fase I dan fase II (Gambar 4-1).
Reaksi fase I biasanya mengubah obat induk menjadi metabolit
yang lebih polar dengan memperkenalkan atau memunculkan suatu
gugus fungsional (-OH, -NH2, -SH). Metabolit-metabolit ini sering
inaktif, meskipun pada sebagian kasus aktivitas hanya mengalami
modifikasi atau bahkan meningkat.
Jika sudah cukup polar, metabolit fase I mudah diekskresikan.
Namun, banyak produk fase I tidak dieliminasi dengan cepat dan
mengalami reaksi berikutnya dengan suatu substrat endogen seperti
asam glukuronat, asam sulfur, asam asetat, atau asam amino
berikatan dengan gugus fungsional yang baru untuk membentuk
konjugat yang sangat polar. Reaksi konjugasi atau sintetik ini
merupakan ciri utama metabolisme fase II. Banyak obat mengalami
rangkaian reaksi biotransformasi ini, meskipun pada sebagian kasus
obat induk mungkin sudah memiliki gugus fungsional yang dapat
membentuk konjugat secara langsung. Sebagai contoh, gugus
hidrazid pada isoniazid diketahui membentuk konjugat
53
54
BAGIAN I Prinsip Dasar
Penyerapan
Metabolisme
Fase I
Obat
Metabolit obat dengan
modifikasi aktivitas
Eliminasi
Fase II
Konjugat
Obat
Metabolit obat
yang inaktif
Obat
Lipofilik
GAMBAR 4–1
Konjugat
Hidrofilik
Reaksi fase I dan fase II, serta eliminasi langsung, dalam biodisposisi obat. Reaksi fase II juga
dapat mendahului reaksi fase I..
N-asetil pada reaksi fase II. Konjugat ini kemudian menjadi substrat
untuk reaksi tipe fase I, yaitu hidrolisis menjadi asam isonikotinat
(Gambar 4-2). Jadi, reaksi fase II dapat mendahului reaksi fase I.
DI MANA BIOTRANSFORMASI OBAT
TERJADI?
Meskipun setiap jaringan memiliki kemampuan untuk
memetabolisasi obat, tapi hati adalah organ utama metabolisme
obat. Jaringan lain yang memperlihatkan aktivitas cukup besar
mencakup saluran cerna, paru, kulit, ginjal, dan otak. Setelah
pemberian peroral, banyak obat (mis.isoproterenol, meperidin,
pentazosin morfin) diserap utuh dari usus halus dan diangkut
N
O
H
C
N
NH2
(INH)
Fase II (asetilasi)
N
O
H
H
O
C
N
N
C
CH3
(N-asetil INH)
Fase I (hidrolisis)
O
N
C
Asam isonikotinat
OH + CH3
O
H
C
N
NH2 (asetilhidrazin)
Asetilasi
makromolekul
(protein)
Hepatotoksisitas
GAMBAR 4-2 Pengaktifan fase II isoniazid (INH)
menjadi metabolit hepatotoksik.
mula-mula melalui sistem porta ke hati, tempat mereka menjalani
metabolisme ekstensif. Proses ini disebut efek first-pass (lihat Bab
3). Beberapa obat yang diberikan per oral (mis. klonazepam,
Idorpromazin, siklosporin) lebih ekstensif dimetabolisasi di usus
daripada di hati, sementara yang lain (mis. midazolam) mengalami
metabolisme di usus yang signifikan (sekitar 50%). Karena itu,
metabolisme di usus dapat berperan dalam efek first-pass
keseluruhan, dan orang dengan gangguan fungsi hati mungkin
semakin mengandalkan metabolisme usus tersebut untuk mengeliminasi obat. Gangguan metabolisme usus untuk obat tertentu
(mis. felodipin, siklosporin A) juga dapat menyebabkan peningkatan
bermakna kadar plasma dan interaksi antarobat yang relevan secara
klinis (DDI, lihat bawah). Efek first-pass juga dapat sangat
membatasi ketersediaan hayati obat yang diberikan per oral (mis.
lidokain) sehingga harus digunakan rute pemberian alternatif untuk
mencapai kadar darah yang efektif secara terapetis. Selain itu, usus
bagian bawah mengandung mikroorganisme yang mampu
melakukan banyak reaksi biotransformasi. Selain itu, obat dapat
dimetabolisasi oleh asam lambung (mis. penisilin), oleh enzim
pencernaan (mis. polipeptida seperti insulin), atau oleh enzim di
dinding usus (mis. katekolamin simpatomimetik).
Meskipun biotransformasi obat in vivo dapat melalui reaksi
kimia spontan non-katalisasi, tapi sebagian besar transformasi
dikatalisis oleh enzim spesifik di sel. Di tingkat subselular, enzimenzim ini mungkin berada di retikulum endoplasma (RE),
mitokondria, sitosol, lisosom, atau bahkan selubung nukleus atau
membran plasma.
SISTEM OKSIDASE MIKROSOM YANG
BERFUNGSI BERAGAM & REAKSI FASE I
Banyak enzim pemetabolisasi obat terletak di membran lipofilik
retikulum endoplasma hati dan jaringan lain.
BAB 4 Biotransformasi Obat
Drug
RH
Flavoprotein
(tereduksi)
NADP+
1
P450[Fe+3]
P450 Reductase
Flavoprotein
(teroksidasi)
NADPH
CO
P450[Fe+2]
CO
55
P450[Fe+3]
ROH
RH
2
e−
P450[Fe+3]
P450
ROH
P450[Fe+2]
RH
RH
O2
e−
3
O2
P450[Fe+2]
H2 O
4
2H+
RH
GAMBAR 4-3
Siklus sitokrom P450 dalam oksidasi obat. RH, obat induk; ROH, metabolit teroksidasi; e− , elektron.
Jika diisolasi dengan homogenisasi dan fraksionasi sel, membran
lamelar ini membentuk vesikel yang disebut mikrosom. Mikrosom
mempertahankan sebagian besar karakteristik morfologik dan
fungsional membran utuh, termasuk fitur permukaan kasar dan
halus dari retikulum endoplasma kasar (dipenuhi oleh ribosom)
atau halus (tanpa ribosom). Sementara mikrosom kasar
cenderung mengkhususkan diri pada sintesis protein, mikrosom
halus relatif kaya akan enzim-enzim yang berperan dalam
metabolisme obat oksidatif. Secara khusus, mikrosom ini
mengandung kelas enzim penting yang dikenal sebagai mixed
function oxidase (MFO), atau monooxygenases. Aktivitas enzimenzim ini memerlukan bahan pereduksi (nikotinamid adenin
dinukleotida [NADPH]) dan oksigen molekular; dalam reaksi tipikal,
satu molekul oksigen dikonsumsi (direduksi) per molekul substrat,
dengan satu atom oksigen muncul di produk dan yang lain dalam
bentuk air.
Dalam proses oksidasi-reduksi ini, dua enzim mikrosom
berperan kunci. Yang pertama adalah flavoprotein, NADPHsitokrom P450 oksidoreduktase (POR). Satu mol enzim ini
mengandung 1 mol flavin mononukleotida (FMN) dan flavin adenin
dinukleotida (FAD). Enzim mikrosom kedua adalah suatu
hemoprotein yang dinamai sitokrom P450, yang berfungsi sebagai
terminal oksidase. Pada kenyataanya, membran mikrosom
mengandung berbagai bentuk hemoprotein ini, dan multiplisitas ini
meningkat oleh pemberian berulang atau pajanan ke bahan kimia
eksogen (lihat teks selanjutnya). Nama sitokrom P450 (disingkat
P450 atau CYP) berasal dari sifat spektral hemoprotein ini. Dalam
bentuk tereduksinya (fero), protein ini mengikat karbon monoksida
untuk menghasilkan kompleks yang menyerap sinar secara
maksimal pada 450 nm. Jumlah P450 yang relatif banyak,
dibandingkan dengan reduktase di hati, berperan menyebabkan
reduksi hem P450 menjadi tahap penentu kecepatan (rate-limiting
step ) dalam oksidasi obat di hati.
Oksidasi obat di mikrosom memerlukan P450, P450 reduktase,
NADPH, dan oksigen molekular. Suatu skema sederhana siklus
oksidasi disajikan di Gambar 4-3. Secara singkat, P450 teroksidasi
(Fe3+) berikatan dengan substrat obat untuk membentuk suatu
kompleks biner (langkah 1). NADPH memberikan satu elektron ke
flavoprotein P450 reduktase, yang sebaliknya mereduksi kompleks
P450 tereduksi-obat (langkah 2). Elektron kedua dimasukkan dari
NADPH melalui P450 reduktase yang sama, yang berfungsi untuk
mereduksi oksigen dan membentuk suatu kompleks P450-substrat
yang "diaktifkan oleh oksigen" (langkah 3). Kompleks ini pada
gilirannya memindahkan oksigen aktif ke substrat obat untuk
membentuk produk teroksidasi (langkah 4).
Sifat pengoksidasi kuat dari oksigen aktif ini memungkinkan
oksidasi sejumlah besar substrat. Untuk kompleks enzim ini,
spesifisitas substrat sangat rendah. Kelarutan lemak yang tinggi
merupakan satu-satunya kesamaan fitur struktural dari beragam
obat dan bahan kimia yang merupakan substrat dari sistem ini
(Tabel 4-1). Namun, dibandingkan dengan banyak enzim lain
termasuk enzim-enzim fase II, P450 merupakan katalis yang
lamban, dan reaksi biotransformasi obat mereka lambat.
ENZIM HATI P450 MANUSIA
Dengan menggunakan gene arrays yang dikombinasikan dengan
analisis immunoblotting preparat mikrosom, serta pemakaian
penanda fungsional yang relatif selektif dan inhibitor selektif P450,
telah teridentifikasi banyak isoform P450 (CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 4A11, dan 7) di hati manusia. Dari
berbagai isoform ini, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6,
CYP2E1, dan CYP3A4 CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4 tampaknya
merupakan bentuk terpenting, masing-masing membentuk 15%, 4%,
1%, 20%, 5%, 10%, dan 30% dari kandungan P450 hati manusia
total. Bersama-sama, mereka
56
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABLE 4–1 Reaksi fase I
Kelas Reaksi
Perubahan Sruktur
Substrat Obat
Oksidasi
Oksidasi dependen-sitokrom P450
R
Hidroksilasi aromatik
R
R
Asetanilid, propranolol, fenobarbital,
fenitoin, fenilbutazon, amfetamin, warfarin,
17α-etinil estradiol, naftalen, benzpiren
OH
O
Hidroksilasi alifatik
RCH2CH3
RCH2CH3
Amobarbital, pentobarbital, sekobarbital,
klorpropamid, ibuprofen, meprobamat,
glutetimid, fenilbutazon, digitoksin
RCH2CH2OH
RCHCH3
OH
Epoksidasi
O
H
RCH
CHR
C
R
Aldrin
H
C
R
Dealkilasi oksidatif
Morfin, etilmorfin, benzfetamin, aminopirin,
kafein, teofilin
Kodein, p-nitroanisol
N-dealkilasi
RNHCH3
RNH2 + aCH2O
O-dealkilasi
ROCH3
ROH + CH2O
S-dealkilasi
RSCH3
RSH + CH2O
6-Metiltiopurin, metitural
RNHOH
Anilin, klorfentermin
R1
2-Asetilaminofluoren, asetaminofen
N-Oksidasi
Amina primer
RNH2
Amina sekunder
R1
NH
Tertiary amines
R2
R2
R1
R1
R2
N→O
R3
R1
Tioridazin, simetidin, klorpromazin
R1
S
S
R2
O
R2
Deaminasi
Amfetamin, diazepam
OH
RCHCH3
R
C
CH3
R
NH2
NH2
Desulfurasi
Nikotin, metakualon
R2
N
R3
S-Oksidasi
OH
N
C
R2
O
Tiopental
R1
R1
CCH3 + NH3
C
S
O
R2
(lanjutan )
BAB 4 Biotransformasi Obat
57
TABEL 4–1 Reaksi fase 1 (Lanjutan)
Deklorinasi
Perubahan Struktur
Substrat Obat
Oksidasi independen-sitokrom P450:
R1
P
P
S
R2
Dehidrogenasi
Paration
R1
O
R2
CCl4
[CCl3•]
Karbon tetraklorida
CHCl3
Oksidasi independen-sitokrom P450:
Flavin monooksigenase
(enzim Ziegler)
+
– H
+
R3N
R3N → O
RCH2N
CH2R
RCH2
N
H
CH2R
N
O
–
N
N
SO2H
SOH
N
Metimazol, propiltiourasil
N
SH
N
N
Feniletilamin, epinefrin
RCHO + NH3
RCH2NH2
Dehidrogenasi
Desipramin, nortriptilin
CH2R
OH
RCH
Amina oksidase
Klorpromazin, amitriptilin, benzfetamin
R3N+OH
RCH2OH
Etanol
RCHO
Reduksi
Reduksi azo
Reduksi nitro
Reduksi karbonil
RN
RNH
NR1
RNO2
RNO
NHR1
RNHOH
RCRt
RCHRt
O
OH
RNH2 + R1NH2
RNH2
Prontosil, tartrazin
Nitrobenzen, kloramfenikol, klonazepam,
dantrolen
Metirapon, metadon, nalokson
Hidrolisis
Ester
R1COOR2
R1COOH + R2OH
Amida
RCONHR1
RCOOH + R1NH2
bertanggung jawab mengatalisis sebagian besar obat
memetabolisasi xenobiotik di hati (Tabel 4-2, Gambar 4-4).
dan
Perlu dicatat bahwa YCP3A4 sendiri bertanggung jawab dalam
metabolisme lebih dari 50% obat resep yang dimetabolisasi oleh
hati. Keterlibatan masing-masing P450 dalam metabolisme suatu
obat dapat diperiksa in vitro dengan penanda fungsional selektif,
inhibitor kimiawi P450 selektif, dan antibodi P450. In vivo,
pemeriksaan penyaring ini dapat dilakukan dengan penanda-penanda
Prokain, suksinilkolin, aspirin, klofibrat,
metilfenidat
Prokainamid, lidokain, indometasin
noninvasif yang relatif selektif, yang mencakup tes napas atau
analisis urin metabolit tertentu setelah pemberian pelacak substrat
selektif-P450.
Induksi Enzim
Sebagian dari obat-obat substrat P450 yang tidak serupa, pada
pemberian berulang, menginduksi ekspresi P450 dengan
meningkatkan laju sintesis atau mengurangi kecepatan
58
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABLE 4–2 P450 hati manusia (CYP), dan sebagian dari obat yang dimetabolisasi (substrat), penginduksi, dan
inhibitor selektif.
CYP
Substrat
Penginduksi
Inhibitor
1A2
Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, fenasetin, takrin,
tamoksifen, teofilin, warfarin
Merokok, makanan yang
dibakar dengan arang, sayuran
cruciferae, omeprazol
Galangin, furafilin, fluvoksamin
2A6
Koumarin, nitrosamin tembakau, nikotin (menjadi kotinin
dan 2'-hidroksinikotin)
Rifampin, fenobarbital
Tranilsipromin, mentofuran,
metoksalen
2B6
Artemisinin, bupropion, cyclophosphamide, efavirenz, ifosfamid,
ketamin, S-mefobarbital, S-mefenitoin (N-demetilasi menjadi
nirvanol), metadon, nevirapin, propofol, selegilin, sertralin,
tiklopidin
Fenobarbital,
siklofosfamid
Tiklopidin, klopidogrel
2C8
Taksol, asam aII-trans-retinoat
Rifampin, barbiturat
Trimetoprim
2C9
Selekoksib, flurbiprofen, heksobarbital, ibuprofen Selekoksib,
flurbiprofen, heksobarbital, ibuprofen
Barbiturat, rifampin
Asam tienilat, sulfafenazol
2C18
Tolbutamid, fenitoin
Fenobarbital
2C19
Diazepam, S-mefenitoin, naproksen, nirvanol,
omeprazol, propranolol
Barbiturat, rifampin
N3-benzilnirvanol, N3benzilfenobarbital, flukonazol
2D6
Bufuralol, bupranolol, klomipramin, klozapin, kodein,
debrisokuin, dekstrometorfan, enkainid, flekainid, fluoksetin,
guanoksan, haloperidol, hidrokodon, 4-metoksi-amfetamin,
metoprolol, meksiletin, oksikodon, paroksetin, fenformin,
propafenon, propoksifen, risperidon, selegilin (deprenil), spartein,
tamoksifen, tioridazin, timolol, antidepresan trisiklik
Tidak diketahui
Kuinidin, paroksetin
2E1
Asetaminofen, klorzoksazon, enfluran, halotan etanol (jalur minor)
Etanol, isoniazid
4-Metilpirazol, disulfiram
3A41
Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol,
sisaprid, kokain, kortisol, siklosporin, dapson, diazepam,
dihidroergotamin, dihidropiridin, diltiazem, eritromisin, etinil
estradiol, gestoden, indinavir, lidokain, lovastatin, makrolid,
metadon, mikonazol, midazolam, mifepriston, nifedipin,
paklitaksel, progesteron, kuinidin, rapamisin, ritonavir, sakuinavir,
spironolakton, sulfametoksazol, sufentanil, takrolimus, tamoksifen,
terfenadin, testosteron, tetrahidrokanabinol, triazolam,
troleandomisin, verapamil
Barbiturat, karbamazepin,
glukokortikoid, pioglitazon,
fenitoin, rifampin, St John's
wort
Azamulin, kiaritromisin,
diltiazem, eritromisin,
flukonazol, jus grapefruit
(furanokumarin), itrakonazol,
ketokonazol, ritonavir,
troleandomisin
1CYP3A5 memiliki profil substrat dan inhibitor serupa, tetapi kecuali untuk beberapa obat biasanya kurang aktif dibandingkan dengan CYP3A4.
penguraiannya (Tabel 4-2). Induksi menyebabkan akselerasi
metabolisme substrat dan biasanya penurunani efek farmakologis
penginduksi serta juga obat lain yang diberikan bersama-sama.
Namun, pada kasus obat yang mengalami transformasi metabolik
menjadi metabolit reaktif, induksi enzim dapat memicu toksisitas
yang dise-babkan oleh metabolit.
Berbagai substrat menginduksi isoform-isoform P450 yang
memiliki massa molekular berlainan serta memperlihatkan
spesifisitas substrat dan karakteristik imunokimia dan spektral yang
berbeda-beda.
Bahan kimia lingkungan dan polutan juga mampu
menginduksi enzim-enzim P450. Seperti disebutkan sebelumnya,
pajanan ke benzo[a]pirena dan hidrokarbon aromatik polisiklik
lainnya, yang terdapat dalam asap rokok, daging yang dipanggang
batubara, dan produk pirolisis organik lainnya, dikenal menginduksi
enzim-enzim P450 serta mengubah kecepatan metabolisme obat.
Bahan kimia lingkungan lainnya yang diketahui menginduksi P450
spesifik adalah polychlorinated biphenyls (PCBs), yang dahulu luas
digunakan dalam industri sebagai bahan insulator dan plasticizers,
serta 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-pdioksin (dioksin, TCDD), suatu
produk sampingan sintesis kimiawi defolian 2,4,5-T (lihat Bab 56).
Meningkatnya sintesis P450 memerlukan peningkatan
transkripsi dan translasi disertai oleh peningkatan sintesis hem,
kofaktor prostetiknya. Telah ditemukan adanya suatu reseptor
sitoplasma (dinamai AhR) untuk hidrokarbon aromatik polisiklik
(mis.
benzo[a]piren,
dioksin).
Translokasi
kompleks
penginduksienzim ke dalam nukleus, diikuti oleh dimerisasi (yang
diinduksi oleh ligan) dengan Arnt, suatu protein nukleus yang
berkaitan erat, menyebabkan pengaktifan elemen-elemen
regulatorik gen CYP1A , yang menyebabkan induksi enzim-enzim
itu. Ini juga merupakan mekanisme induksi CYP1A oleh sayuran
cruciferae, dan inhibitor pompa proton, omeprazol. Pregnane X
receptor (PXR), suatu anggota dari famili reseptor steroidretinoid-tiroid, baru-baru ini dibuktikan memerantarai induksi
CYP3A oleh berbagai bahan kimia (deksametason, rifampin,
mifepriston, fenobarbital, atorvastatin, dan hiperforin,
BAB 4 Biotransformasi Obat
Esterase
CYP1A1/2
CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C8/9
Lain-lain
Epoksida
hidrolase
DPYD
59
Enzim-enzim P450 juga dapat diinduksi oleh stabilisasi substrat mis.
berkurangnya degradasi, seperti pada kasus induksi enzim CYP3A oleh
troleandomisin atau klotrimazol, induksi CYP2E1 yang diperantarai oleh
etanol, dan induksi CYP1A2 yang diperantarai oleh isosafrol.
Inhibisi Enzim
CYP2C19
CYP2D6
A
TPMT
CYP2E1
NATs
CYP3A4/5
GSTs
lain-lain
SULTs
UGTs
B
GAMBAR 4-4 Kontribusi relatif berbagai isoform sitokrom P450
(A) dan jalur-jalur fase II yang berlainan (B) dalam metabolisme
obat yang digunakan dalam klinik. Banyak obat dimetabolisasi oleh
dua atau lebih jalur. Perhatikan bahwa dua jalur, CYP3A4/5 dan
UGT, berperan dalam metabolisme lebih dari 75% obat yang
digunakan. DPYD, dihidropirimidin dehidrogenase; GST, glutation-Stransferase; NAT, N-asetiltransferase; SULT, sulfoniltransferase;
TPMT, tiopurin metiltransferase; UGT, UDP-glukuronosiltransferase
(Direproduksi, dengan izin, dari Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman &
Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 11th ed. McGraw-Hill Medical,
2006).
suatu konstituen St. John's wort) di hati dan mukosa usus. Reseptor
serupa, reseptor androstan konstitutif (constitutive androstane
receptor, CAR), teridentifikasi untuk golongan fenobarbital
penginduksi (yang berukuran besar dan secara struktural beragam)
CYP2B6, CYP2C9, dan CYP3A4. Peroxisome proliferator inhibitor α
(PPAR-α) adalah reseptor nukleus lainnya yang banyak diekspresikan
di hati dan ginjal, yang menggunakan obat-obat penurun lemak (mis.
fenofibrat dan gemfibrozil) sebagai ligan. Konsisten dengan peran
utamanya dalam regulasi metabolisme asam lemak, PPAR-α
memerantarai induksi enzim-enzim CYP4A, yang berperan dalam
metabolisme asam lemak misalnya asam arakidonat dan turunanturunannya yang relevan secara fisiologis. Perlu dicatat bahwa setelah
berikatan dengan ligan tertentunya, PXR, CAR, dan PPAR-α masingmasing membentuk heterodimer dengan reseptor nukleus lain,
retinoid X-receptor (RXR). Heterodimer ini sebaliknya berikatan
dengan elemen respons di dalam regio promotor gen-gen P450
spesifik untuk menginduksi ekspresi gen.
Beberapa substrat obat menghambat aktivitas enzim sitokrom P450
(Tabel 4-2). Obat yang mengandung imidazol seperti simetidin dan
ketokonazol berikatan kuat dengan besi hem P450 dan secara efektif
mengurangi metabolisme substrat endogen (mis. testosteron) atau obat
lain yang diberikan bersama-sama melalui inhibisi kompetitif. Antibiotika
makrolid misalnya troleandomisin, eritromisin, dan turunan eritromisin
dimetabolisasi, tampaknya oleh CYP3A, menjadi metabolit yang
berikatan dengan besi hem P450 dan menyebabkannya kehilangan fungsi
katalitik. Senyawa lain yang bekerja melalui mekanisme ini adalah
inhibitor proadifen (SKF-525-A, digunakan dalam riset), yang berikatan
dengan erat ke besi hem dan menginaktikan secara kuasi-ireversibel
enzim, sehingga menghambat metabolisme substrat-substrat potensial.
Sebagian substrat menghambat P450 secara ireversibel melalui
interaksi kovalen suatu zat antara reaktif yang dihasilkan secara
metabolis yang mungkin bereaksi dengan apoprotein P450 atau gugus
hem atau bahkan menyebabkan hem terurai dan secara ireversibel
memodifikasi apoprotein. Antibiotik kloramfenikol dimetabolisasi oleh
CYP2B1 menjadi spesies yang memodifikasi protein P450 dan karenanya
juga menginaktifkan enzim. Daftar suicide inhibitor (inhibitor bunuh
diri)—inaktivator yang menyerang hem atau gugus protein—semacam
ini semakin panjang dan mencakup steroid tertentu (etinil estradiol,
noretindron, dan spironolakton); fluroksen; alobarbital; analgesik sedatif
alilisopropilasetilurea, dietilpentenamid, dan etklorvinol; karbon
disulfida; furanokumarin grapefruit ; selegilin; fensiklidin; tildopidin dan
Idopidogrel; ritonavir; dan propiltiourasil. Di pihak lain, barbiturat
sekobarbital terbukti menginaktifkan CYP2B1 melalui modifikasi baik
gugus hem maupun gugus protein. Obat-obat lain yang diaktifkan
secara metabolis yang mekanisme inaktivasi P450nya belum diketahui
penuh adalah mifepriston, troglitazon, raloksifen, dan tamoksifen.
REAKSI FASE II
Obat induk atau metabolit-metabolit fase I-nya yang mengandung
gugus kimia tertentu sering mengalami reaksi penyatuan atau konjungsi
dengan bahan endogen untuk menghasilkan konjugat obat (Tabel 4-3).
Secara umum, konjugat adalah molekul polar yang mudah diekskresikan
dan sering inaktif. Pembentukan konjugat memerlukan zat-zat antara
berenergi tinggi dan enzim transfer spesifik. Enzim-enzim ini
(transferase) mungkin terletak dikromososm atau disitosol. Dari enzimenzim ini, uridin 5'-difosfat (UDP)-glukuronosil transferase (UGT)
adalah enzim paling dominan (Gambar 4-4). Enzim-enzim mikrosom
ini mengatalisis penggabungan suatu bahan endogen aktif (misalnya
turunan UDP dari asam glukuronat) dengan suatu obat (atau senyawa
endogen seperti bilirubin, produk akhir metabolisme hem). Sembilan
belas gen UGT (UGTA1 dan UGT2 ) menyandi protein-protein UGT
60
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABEL 4–3 Reaksi fase II
Jenis Konjugasi
Reaktan Endogen
Transferase (Lokasi)
Jenis Substrat
Contoh
Glukuronidasi
Asam UDP glukuronat
UDP glukuronosiltransferase (mikrosom)
Fenol, alkohol,
asam karboksilat,
hidroksilamin,
sulfonamid
Nitrofenol, morfin,
asetaminofen, diazepam, Nhidroksidapson, sulfatiazol,
meprobamat, digitoksin, digoksin
Asetilasi
Asetil-KoA
N-Asetiltransferase
(sitosol)
Amina
Sulfonamid, isoniazid
klonazepam, dapson, meskalin
Konjugasi glutation
Glutation
GSH-S-transferase
(sitosol, mikrosom)
Epoksida, arena oksida,
gugus nitro, hidroksilamin
Asetaminofen, asam etakrinat,
bromobenzen
Konjugasi glisin
Glisin
Asil-KoA
glisintransferase
(mitokondria)
Asil-KoA turunan dari
asam karboksilat
Asam salisilat, asam benzoat,
asam nikotinat, asam sinamat,
asam kolat, asam deoksikolat
Sulfasi
Fosfoadenosil
fosfosulfat
Sulfotransferase
Fenol, alkohol, amina
aromatik
Estron, anilin, fenol, 3hidroksikumarin, asetaminofen,
metildopa
Metilasi
S-Adenosilmetionin
Transmetilase (sitisol)
Katekolamin, fenol,
amina
Dopamin, epinefrin, piridin,
histamin, tiourasil
Kongjungsi Air
Air
Epoksida hidrolase
(mikrosom)
Arena oksida, cisdisubstituted dan
monosubstituted oxiranes
(sitosol)
Aiken oksida, epoksida
asam lemak
Benzopiren 7,8-epoksida, stirena
1,2-oksida, karbamazepin epoksida
(sitosol)
Leukotrien A4
yang berperan dalam metabolisme obat dan xenobiotika. Demikian
juga, 11 sulfotransferase (SULT) manusia mengatalisis sulfasi substrat
dengan menggunakan 3'-fosfoadenosin 5'-fosfosulfat (PAPS) sebagai
donor sulfat endogen. Glutation transferase (GST) sitosol dan
mikrosom (GSH) juga terlibat dalam metabolisme obat dan
xenobiotika, serta masing-masing metabolisme leukotrien dan
prostaglandin. Bahan kimia yang mengandung satu amina aromatik
atau gugus hidrazin (mis., isoniazid) adalah substrat dari Nasetiltransferase (NAT) sitosol, disandi oleh gen NAT1 dan NAT2,
yang menggunakan asetil-KoA sebagai kofaktor endogen.
Juga terjadi O-, N-, dan S-metilasi obat dan xenobiotika oleh
metiltransferase (MTs) yang diperantarai oleh S-adenosil-Lmetionin (SAMe; AdoMet). Terakhir, epoksida endobiotik, obat,
dan xenobiotik yang dihasilkan melalui oksidasi yang dikatalisis
P450 juga dapat dihidrolisis oleh epoksida hidrolase (EHs) sitosol
atau mikrosom. Konjugasi suatu obat aktif, misalnya turunan SKoA asam benzoat, dengan suatu substrat endogen, misalnya
glisin, juga terjadi. Karena substrat endogen berasal dari makanan,
nutrisi berperan penting dalam regulasi konjugasi obat.
Reaksi fase II relatif lebih cepat dari reaksi katalisasi oleh P450,
sehingga lebih efektif dalam mempercepat biotransformasi obat.
Reaksi fase II dahulu dipercayai mencerminkan proses inaktivasi
akhir dan karenanya dipandang sebagai reaksi "detoksifikasi" sejati.
Namun, konsep ini harus dimodifikasi, karena kini diketahui bahwa
reaksi konjugasi tertentu (asil glukuronidasi obat anti-inflamasi
nonsteroid, O-sulfasi terhadap N-hidroksiasetilaminofluoren, dan Nasetilasi dari isoniazid) dapat menyebakan terbentuknya spesies-
spesies reakif yang berperan dalam toksisitas obat. Selain itu, sulfasi
diketahui mengaktifkan minoksidil (prodrug yang aktif per oral)
menjadi vasodilator yang sangat efektif, dan morfin-6-glukuronida
lebih poten daripada morfin itu sendiri.
METABOLISME OBAT MENJADI PRODUK
TOKSIK
Metabolisme obat dan bahan kimia asing lainnya mungkin tidak
selalu merupakan proses yang aman dan menyebabkan
detoksifikasi dan eliminasi bahan tersebut. Memang, seperti telah
disebutkan, beberapa senyawa terbukti mengalami transformasi
metabolik menjadi zat antara reaktif yang toksik untuk berbagai
organ. Reaksi toksik semacam ini mungkin tidak tampak pada
tingkat pajanan ke senyawa induk rendah ketika mekanisme
detoksifikasi alternatif masih sanggup mengatasi serta ketersediaan
ko-substrat detoksifikasi endogen (GSH, asam glukuronat, sulfat)
tidak terbatas. Namun, jika sumber-sumber ini terkuras, jalur
toksik dapat mendominasi, menimbulkan toksisitas organ yang
nyata atau karsinogenesis. Jumlah contoh spesifik dari toksisitas
imbas-obat semacam ini terus bertambah dengan pesat. Salah satu
contoh adalah hepatotoksisitas imbasasetaminofen (parasetamol)
(Gambar 4-5). Asetaminofen, suatu obat antipiretik analgesik,
cukup aman dalam dosis
BAB 4 Biotransformasi Obat
Asetaminofen
aman dari keduanya) dalam 8-16 jam setelah keracunan
asetaminofen terbukti melindungi korban dari hepatotoksisitas
fulminan dan kematian (lihat Bab 58). Pemberian GSH tidak efektif
karena senyawa ini tidak mudah melewati membran sel.
NHCOCH3
COOH
OH
Glukuronidasi
O
O
OH
Sulfat
UDP
OH
O
SO3H
ADP
CYP2E1 CYP3A4
OH
HONCOCH3
NHCOCH3
NHCOCH3
COOH
O
OH
OH
OH
O
Zat antara
toksik reaktif
O SO3H
NCOCH3
OH
Sulfat
non-toksik
+
Glukuronida
non-toksik
O
Konjugasi GSH
+GSH
NHCOCH3
Dosis dan frekuensi pemberian yang dibutuhkan untuk mencapai
kadar darah dan jaringan yang efektif secara terapetis bervariasi pada
masing-masing pasien karena perbedaan individual dalam
distribusi obat serta laju metabolisme dan eliminas obat. Perbedaan
ini ditentukan oleh faktor genetik dan variabel non-genetik,
misalnya usia, jenis kelamin, ukuran hati, fungsi hati, irama
sirkadian, suhu tubuh, serta faktor gizi dan lingkungan seperti
pajanan ke penginduksi atau penghambat metabolisme obat.
Pembahasan berikut meringkaskan yang terpenting dari variabelvariabel ini.
Perbedaan Individual
+ Makronukleus
Sel Nukleofilik
(Protein-SH)
NHCOCH3
SG
S-Protein
OH
OH
NHCOCH3
KEMATIAN SEL HATI
SCH2CHNHCOCH3
OH
RELEVANSI KLINIS METABOLISME OBAT
COOH
Mercapturic Acid
Conjugate
GAMBAR 4-5 Metabolisme asetaminofen (tengah atas) menjadi
metabolit hepatotoksik. GSH, glutation; SG, gugus glutation.
terapetik (1,2 g/hari untuk dewasa). Obat ini biasanya mengalami
glukuronidasi dan sulfasi menjadi konjugat-konjugatnya, yang
bersama-sama membentuk 95% dari metabolit total yang
diekskresikan. Jalur konjugasi GSH dependen-P450 alternatif
membentuk 5% sisanya. Jika asupan asetaminofen jauh melebihi
dosis terapetik, jalur glukuronidasi dan sulfasi menjadi jenuh, dan
jalur dependen-P450 menjadi semakin penting. Hanya sedikit atau
tidak terjadi hepatotoksisitas selama tersedia GSH hati untuk
konjugasi. Namun, seiring waktu, GSH hati terkuras lebih cepat
daripada pembentukannya, dan terjadi penimbunan metabolit
toksik intrasel. Tanpa nukleofil intrasel seperti GSH, metabolit
reaktif ini (N-asetilbenzoimino-kuinon) bereaksi dengan gugus
nukleofilik protein-protein sel, menyebabkan hepatotoksisitas.
Karakterisasi kimia dan toksikologik sifat elektrofilik metabolit
asetaminofen reaktif mendorong pengembangan antidot efektif—
sisteamin dan N-asetilsistein. Pemberian N-asetilsistein (yang paling
Perbedaan individual dalam laju metabolisme bergantung pada sifat
obat itu sendiri. Karena itu, dalam populasi yang sama, kadar plasma
steady-state mungkin mencerminkan variasi 30 kali lipat dalam
metabolisme satu obat dan hanya variasi dua kali lipat dalam
metabolisme obat lain.
Faktor Genetik
Faktor genetik yang memengaruhi kadar enzim ikut berperan
menimbulkan perbedaan ini, menyebabkan "poli-morfisme genetik"
dalam metabolisme obat. Contoh pertama obat-obat yang terbukti
dipengaruhi polimorfisme genetik adalah pelemas otot suksinilkolin,
obat antituberkulosis isoniazid, dan antikoagulan warfarin.
Polimorfisme genetik sejati didefinisikan sebagai adanya alel varian
dari suatu gen pada frekuensi populasi≥ 1% menyebabkan
perubahan ekspresi atau aktivitas fungsional produk gen, atau
keduanya. Terdapat polimorfisme genetik enzim-enzim metabolisme
obat fase I dan II yang telah diketahui pasti dan relevan secara klinis
yang menyebabkan perubahan kemanjuran obat atau reaksi samping
obat (adverse odrug oreaction, ADR). Yang terakhir ini sering
mengharuskan penyesuaian dosis (Tabel 4-4), suatu pertimbangan
yang terutama penting untuk obat dengan indeks terapetik yang
rendah.
A. Polimorfisme Enzim Fase I
Pernah dilaporkan adanya defek genetis pada metabolisme oksidatif
fase I beberapa obat (Tabel 4-4). Defek ini sering diwariskan
sebagai sifat resesif autosom dan mungkin terjadi di salah satu dari
berbagai transformasi metabolik yang mungkin dijalani oleh suatu
bahan kimia. P450 34A, 2C9, 2D6, 2C19, 1A2, dan 2B6 hati manusia
bertanggung jawab terhadap sekitar 75% dari semua metabolisme
obat fase I yang secara klinis relevan (Gambar 4-4), dan karenanya
terhadap sekitar 60% dari semua biotransformasi dan eliminasi
fisiologik obat. Karena itu, polimorfisme genetik enzim-enzim
ini, dengan secara bermakna memengaruhi metabolisme obat
fase I, dapat mengubah farmakokinetika dan besar atau lama kerja
obat serta proses-proses terkaitnya.
61
62
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABEL 4–4 Beberapa contoh polimorfisme genetik pada metabolisme obat fase I dan II
Enzim yang terlibat
Defek
Genotipe
Obat dan Pemakaian Terapetik
Konsekuensi Klinis1
CYP1A2
N-Demelasi
EM
Kafein (stimulan SSP)
N-Demetilasi
PM
Kafein (stimulan SSP)
Oksidasi
PM
Nikotin (stimulan
Berkurangnya
stimulasi
SSP
karena
meningkatnya inducibility gen dan karenanya
meningkatnya
metabolisme/klirens
pada
perokok dan orang yang sering mendapat
omeprazol
Meningkatnya stimulasi SSP
Toksisitas nikotin. Tidak terlalu ketagihan
merokok
Oksidasi
EM
Nikotin (stimula
CYP2A6
kolinoseptor)
Meningkatnya metabolisme nikotin. Sering
ketagihan merokok
PM
Koumarin (antikoagulan)
Meningkatnya risiko perdarahan
Oksidasi
EM
Koumarin (antikoagulan)
Meningkatnya klirens. Peningkatan risiko
agregasi trombosit dan trombosis
Oksidasi,
PM
Siklofosfamid, ifosfamid
(antikanker)
Konsekuensi Klinis' ADRs.
PM
Efavirens (anti-HIV)
Berkurangnya
klirens.
Meningkatnya
Repaglinid, rosiglitazon,
pioglitazon (antidiabetes)
risikoADRs.Berkurangnya
klirens.
Paklitaksel (antikanker)
Berkurangnya klirens. Meningkatnya risiko
ADRs (mielosupresi).Berkurangnya klirens.
Meningkatnya risiko ADRs.
Oksidasi
CYP2B6
N-dekloroetilasi
Oksidasi Hidroksilasi
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19
kolinoseptor)
PM
Hidroksilasi
PM
N-deetilasi/
N-dealkilasi
PM
N-deetilasi
PM
Amiodaron (antiaritmia)
Berkurangnya klirens. Meningkatnya risiko
Hidroksilasi
PM
Selekoksib, diklofenak,
ADRs.Berkurangnya klirens. Meningkatnya
flurbiprofen, S-ibuprofen (GAINS)
risiko ADRs.
Meningkatnya risiko perdarahan. . Sangat
relevan secara klinis. Diperlukan penyesuaian
obat.
Kardiotoksisitas
Amiodiakuin, klorokuin
(antimalaria)
Hidroksilasi
PM
Hidroksilasi
PM
Hidroksilasi
PM
N-demetilasi
PM
S-Warfarin, S-asenokoumarol
(antikoagulan)
Tolbutamid (antidiabetes)
Fenitoin (antiepilepsi)
Nistagmus, diplopia, ataksia
Amitriptilin, klomipramin
Berkurangnya klirens. Meningkatnya risiko.
ADR. Diperlukan penyesuaian dosis
(antidepresan) Moklobemid
Oksidasi
PM
N-demetilasi
PM
O-demetilasi
PM
Hidroksilasi
PM
N-demetilasi
EM
O-demetilasi
EM
Omeprazol (PPI)
Berkurangnya efikasi pengobatan
Hidroksilasi
EM
Tamoksifen(antikanker
Meningkatnya pengaktifan metabolik,
meningkatnya efikasi pengobatan;
berkurangnya risiko kekambuhan. Diperlukan
penyesuaian dosis
IMeningkatnya pengaktifan metabolik,
imeningkatnya efikasi pengobatan. Diperlukan
penyesuaian dosis
Meningkatnya pengaktifan metabolik,
imeningkatnya efikasi pengobatan. Diperlukan
penyesuaian dosis
Eksaserbasi blokade p, mual
Berkurangnya pengaktifan metabolik menjadi
morfin dan karenanya berkurangnya analgesia
Hipotensi ortostatik
(MAOI) Sitalopram (SSRI)
Omeprazol (PPI) Mephenytoin
Meningkatnya efek samping saluran cerna
(antiepileptic)
Meningkatnya efikasi pengobatan
Eskitalopram
Toksisitas karena kelebihan dosis
(antidepresan)
Berkurangnya efikasi pengobatan
menyebabkan peningkatan aktivitas dan
karenanya berkurangnya efikasi terapi
)
CYP2D6
Meningkatnya risiko ADRs.
Siklisasi oksidatif
EM
Tamoksifen (antikanker)
Oksidasi
EM
Klorproguanil (antimalaria)
Oksidasi
PM
Bufuralol (penghambat
R-adrenoseptor)
O-demetilasi
PM
Oksidasi
PM
Debrisokuin (antihipertensi)
(berlanjut)
BAB 4 Biotransformasi Obat
63
TABEL 4–4 Beberapa contoh polimorfisme genetik pada metabolisme obat fase I dan II. (lanjutan)
Enzim yang terlibat Defek
Genotipe
Obat dan Pemakaian Terapetik
Konsekuensi Klinis1
N-Demetilasi
PM
Nortriptiline (antidepresan)
berkurangnya klrens. Meningkatnya risiko ADR
Oksidasi
PM
Spartein
Gejala oksitosik
O-Demetilasi
PM
Dekstrometorfan (obat batuk)
Berkurang klirens. Meningkatnya risiko ADR
O-Demetilasi
PM
Tramadol (analgesik)
Meningkatnya risiko kejang
Hidroksilasi
PM
Tamoksifen (antikanker)
Berkurangnya pengaktifan metabolik menjadi
endoksifen yang secara terapetis aktif dan
karenanya berkurangnya efikasi pengobatan
O-Demetilasi
UM
Kodein (analgesik)
Meningkatnya pengaktifan metabolik menjadi morfin
dan karenanya meningkatnya risiko depresi pernapasan
N-Demetilasi
UM
Nortriptilin (antidepresan)
Berkurangnya efikasi pengobatan karena
meningkatnya klirens
O-Demetilasi
UM
Tramadol (analgesik)
Berkurangnya efikasi pengobatan karena
meningkatnya klirens
CYP3A4
PM?
Semua obat yang
dimetabolisasi oleh enzim
ini berpotensi terpengaruh
Berkurangnya klirens. Mungkin diperlukan
penyesuaian dosis untuk menghindari
interaksi antarobat.
CYP3A5
PM?
Sakuinavir, dan
substrat CYP3A lainnya
Biasanya secara katalitis kurang aktif dibandingkan
dengan CYP3A4. peningkatan frekuensi alel CYP3A5*1
fungsional dijumpai pada orang afrika dibandingkan
orang Kaukasus; yang terkahir paling sering membawa
alel CYP3A5*3 defektif. Hal ini dapat secara signifikan
memengaruhi efikasi substrat CYP3A pada orang
homozigot CYP3A5*1 atau CYP3A5*3
ALDH
Dehidrogenasi
aldehida
PM
Etanol (obat rekreasional)
lushing a ah, hipotensi, takikardia,
mual, muntah.
BCHE
Hidrolisis ester
PM
Suksinilkolin (pelemas otot)
Mivakurium (penghambat
neuromuskulus)
Kokain (stimulan SSP)
pnu berkepan angan.
aralisis otot berkepan angan.
Meningkatnya tekanan darah,
takikardia, aritmia entrikel.
GST
GSH-konjungsi
PM
Asetaminofen (analgesik),
busulfan(antikanker)
Gangguan kon ugasi G H karena delesi gen.
NAT2
N-Asetilasi
PM
Hidralazin (antihipertensi)
indrom mirip lupus eritematosus.
N-Asetilasi
PM
Isoniazid (antituberkulosis)
europati perifer.
TPMT
S-Metilasi
PM
6-tiopurin (antikanker)
Mielotoksisitas.
UGT1A1
Glukuronidasi
PM
Bilirubin (metabolit hem)
Hiperbilirubinemia.
Irinotekan (antikanker)
Berkurangnya klirens. Mungkin diperlukan penyesuaian
dosis untuk menghindari toksisitas (disfungsi GI,
imunosupresi).
1Diamati atau dapat diperkirakan.
ADR, adverse drug reaction (reaksi samping obat); EM, extensive metabolizer; PM, poor metabolizer; UM, ultrarapid metabolizer.
Tiga polimorfisme genetik P450 telah diteliti secara mendalam,
memberi pemahaman tentang kemungkinan mekanisme molekular
mendasar dan secara klinis penting, karena mereka memerlukan
penyesuaian dosis. Pertama adalah tipe polimorfisme oksidasi
debrisokuin-spartein, yang tampaknya dijumpai pada 3-10% orang
Kaukasus dan diwariskan sebagai sifat resesif autosom. Pada orang
yang terkena, oksidasi dependen-CYP2D6 debrisokuin dan obat
lain (Tabel 4-2; Gambar 4-6) terganggu. Defek-defek pada
metabolisme obat oksidatif ini mungkin diwariskan bersama (coinherited). Dasar molekular pasti dari defek tampaknya adalah
kegagalan ekspresi protein P450 karena gangguan penggabungan
mRNA atau pelipatan protein, yang menyebabkan tidak terjadinya
atau berkurangnya metabolisme obat yang dikatalisis isoform dan
karenanya menghasilkan fenotipe poor metabolizer (PM). Fenotipe
PM ini berkorelasi dengan peningkatan risiko kekambuhan pada
pasien dengan kanker payudara yang diobati tamoksifen, suatu obat
antikanker yang mengandalkan pengaktifan metabolik dependenCYP2D6 menjadi endoksifen untuk efikasinya. Namun, baru-baru ini
dilaporkan metabolisme sangat cepat (ultrarapidi metabolism)i
64
BAGIAN I Prinsip Dasar
25
Frekuensi relatif
20
15
10
URM
EM
PM
5
0
–2.0
–1.0
0
1.0
Log10 rasio metabolik
2.0
GAMBAR 4-6 Polimorfisme genetik pada 4-hidroksilasi debrisokuin
oleh CYP2D6 pada populasi Kaukasus. Histogram distribusi frekuensi
semilog dari rasio metabolik (MR; didefinisikan sebagai persen dosis
debrisokuin yang diekskresikan tak-berubah dibagi oleh persen dosis
yang diekskresikan sebagai metabolit 4-hidroksidebrisokuin) dalam
urin 8 jam yang dikumpulkan setelah ingesti oral 12,8 mg debrisokuin
sulfat (ekivalen dengan 10 mg debrisokuin basa bebas). Orang dengan
nilai MR >12,6 adalah fenotipe poor metabolizer (PM, pita merah), dan
mereka yang nilai MR-nya <12,6, tetapi >0,2 disebut extensive
metabolizer (EM, pita biru). Mereka dengan nilai MR <0,2 disebut
sebagai ultrarapid metabolizer (URM, pita hijau) berdasarkan nilai MR
(0,01-0,1) dari orang yang terbukti memiliki salinan multipel varian alel
CYP2D6 yang terjadi karena amplifikasi herediter gen ini. (Data dari
Woolhouse et al. Debrisoquin hydroxylation polymorphism among Ghanians and
Caucasians. Clin Pharmacol Ther 1979;26:584).
obat-obat relevan karena adanya varian-varian alelik CYP2D6
dengan hingga β salinan gen berderet. Genotipe ultrarapid metabolizer
(UM) ini paling sering dijumpai pada orang Etiopia dan Arab Saudi,
populasi yang memperlihatkan-nya pada hingga sepertiga orang.
Karenanya, orang-orang ini memerlukan peningkatan dosis harian
nortriptilin (antidepresan dan substrat CYP2D6) dua sampai tiga
kali lipat untuk mencapai kadar terapetik dalam plasma. Kurangnya
respons terhadap pemberian antidepresan pada fenotipe UM juga
berkorelasi secara klinis dengan tingginya insidens bunuh diri relatif
terhadap kematian karena sebab alami pada populasi pasien ini.
Sebaliknya, pada populasi UM ini prodrug kokain (substrat CYP2 D6
lainnya) dimetabolisasi jauh lebih cepat menjadi morfin, sering
menimbulkan efek samping morfin seperti nyeri abdomen. Memang,
pemakaian kodein dosis tinggi oleh seorang ibu tipe ultrapid
metabolizer dianggap sebagai penyebab kematian bayi yang
disusuinya.
Polimorfisme obat genetik kedua yang banyak dipelajari
melibatkan hidroksilasi aromatik (4) stereoselektif terhadap
antikejang mefenitoin, yang dikatalisis oleh CYP2C19.
Polimorfisme ini, yang juga diwariskan sebagai sifat resesif
autosom, terdapat pada 3-5% orang Kaukasus dan 18-23% orang
Jepang. Polimorfisme ini secara genetis tidak bergantung pada
polifosme debrisokuin-spartein. Pada extensive metabolizer (EM)
normal, (S)-mefenitoin mengalami hidroksilasi ekstensif oleh
CYP2C19 di posisi 4 cincin fenil sebelum glukuronidasi dan
eksresi cepatnya di urin, sementara (R)-mefenitoin secara lambat
mengalami N-demetilasi menjadi nirvanol, suatu metabolit aktif.
Namun, PM tampaknya sama sekali tidak memiliki aktivitas (S)mefenitoin hidroksilase stereospesifik, sehingga baik enantiomer
(S)- maupun (R)-mefenitoin mengalami N-demetilasi menjadi
nirvanol, yang menumpuk dalam konsentrasi jauh lebih tinggi. Karena
itu, PM mefenitoin memperlihatkan tanda-tanda sedasi berat dan
ataksia setelah pemberian dosis obat yang ditoleransi baik oleh
metabolizer normal. Genotipe PM disebabkan oleh dua alel varian
CYP2C19 defektif (CYP2C19*2 dan CYP2C19*3), dengan yang terakhir
predominan pada orang Asia. Dasar molekular mencakup defek
penggabungan yang menghasilkan protein buntung non-fungsional.
CYP2C19 bertanggung jawab untuk metabolisme berbagai obat (Tabel
4-4). Karena itu, secara klinis perlu disadari bahwa keamanan masingmasing dari obat ini dapat sangat berkruang pada orang dengan
fenotip PM dapat meningkatkan kemanjuran terapetik omeprazol,
suatu inhibitor pompa proton, pada tukak lambung dan penyakit
refluks gastroesofagus.
Terdapat alel varian CYP2C19 lain (CYP2C19*17) yang berkaitan
dengan peningkatan transkripsi dan, karenanya, ekspresi CYP2C19
dan bahkan aktivitas fungsional yang lebih tinggi daripada EM yang
membawa CYP2C19 wild-type. Orang yang memiliki alel CYP2C19*17
ini memperlihatkan peningkatan pengaktifan metabolik prodrug
misalnya obat kanker payudara tamoksifen, antimalaria klorproguanil,
dan obat antitrombosit klopidogrel. Kasus yang pertama berkaitan
dengan penurunan kekambuhan kanker payudara, dan yang terakhir
dengan peningkatan risiko perdarahan. Pembawa alel CYP2C19*17
juga diketahui memperlihatkan peningkatan metabolisme, dan
karenanya eliminasi, obat-obat seperti antidepresan eskitalopram dan
imipramin, serta antijamur vorikonazol. Hal ini dapat mengganggu
efikasi terapetik obat-obat ini sehingga diperlukan penyesuaian dosis
klinis.
Polimorfisme genetik ketiga yang banyak diketahui adalah
polimorfisme CYP2C9. Diketahui terdapat dua varian dari enzim ini,
masing-masing dengan mutasi asam amino yang menyebabkan
perubahan metabolisme. Alel CYP2C9*2 menyandi mutasi Arg144Cys,
memperlihatkan gangguan interaksi fungsional dengan POR. Varian
alelik lainnya, CYP2C9*3, menyandi sebuah enzim dengan mutasi
Ile359Leu yang menyebabkan penurunan afinitas terhadap banyak
substrat. Sebagai contoh, orang yang memperlihatkan fenotipe
CYP2C9*3 mengalami penurunan toleransi terhadap antikoagulan
warfarin. Klirens warfarin pada orang homozigot untuk CYP2C9*3
adalah sekitar 10% dari nilai normal, dan mereka memiliki toleransi
yang jauh lebih rendah terhadap obat tersebut dibandingkan dengan
mereka yang homozigot untuk alel wild-type normal. Mereka juga
memiliki risiko lebih tinggi mengalami efek samping warfarin (mis.
perdarahan) dan dengan substrat CYP2C9 lainnya seperti fenitoin,
losartan, tolbutamid, dan beberapa obat anti-inflamasi non-steroid
(Tabel 4-4).
Varian alelik CYP3A4 juga pernah dilaporkan, tetapi kontribusinya
terhadap variabilitas antarindividu dalam metabolisme obat
tampaknya terbatas. Di pihak lain, ekspresi CYP3A5, isoform hati
manusia lainnya, sangat polimorfik, berkisar dari 0% sampai 100%
dari kandungan CYP3A hati total. Polimorfisme protein CYP3A5 ini
kini diketahui disebabkan oleh single nucleotide polymorphism (SNP)
di intron 3, yang memungkinkan transkrip-transkrip CYP3A5
BAB 4 Biotransformasi Obat
normal berfungsi pada 5% orang Kaukasus, 29% orang Jepang, 27%
orang Cina, 30% orang Korea, dan 73% orang Amerika Afrika.
Karena itu, hal ini secara signifikan berperan dalam perbedaan
antarindividu dalam metabolisme substrat CYP3A5 seperti
midazolam. Juga telah diketahui terdapat dua varian alelik CYP3A5
lainnya yang menyebabkan fenotipe PM.
Polimorfisme pada gen CYP2A6 juga baru-baru ini ditemukan,
dan prevalens hal ini tampaknya berkaitan dengan ras. CYP2A6
berperan dalam oksidasi nikotin, dan perokok dengan aktivitas
CYP2A6 yang rendah mengonsumsi dalam jumlah lebih sedikit serta
insidens kanker paru yang lebih rendah. Baru-baru ini terungkap
adanya varian alelik CYP2A6 1B yang berkaitan dengan peningkatan
laju metabolisme nikotin. Masih perlu dipastikan apakah pasien
dengan varian yang lebih cepat ini akan masuk ke dalam golongan
yang memperlihatkan peningkatan konsumsi rokok dan insidens
kanker paru.
Ditemukan polimorfisme-polimorfisme genetik lainnya dalam
metabolisme obat (mis. CYP2B6) yang diwariskan secara
independen dari polimorfisme yang telah disebutkan di atas.
Sebagai contoh, pernah dilaporkan variasi 20 sampai 250 kali lipat
dalam ekspresi CYP2B6 antarindividu yang sebagian disebabkan
oleh polimorfisme genetik. Hal ini mungkin berdampak signifikan
pada metabolisme beberapa obat penting seperti siklofosfamid,
metadon, efavirenz, selegilin, dan propofol. Studi-studi metabolisme
teofilin pada kembar monozigot dan dizigot yang mencakup analisis
silsilah berbagai keluarga mengungkapkan bahwa mungkin terdapat
suatu polimorfisme tersendiri untuk obat ini yang mungkin
diwariskan sebagai sifat resesif. Polimorfisme genetik metabolisme
obat tampaknya juga terdapat untuk oksidasi aminopirin dan
karbosistein. Informasi polimorfisme P450 manusia yang terus
diperbarui dapat diperoleh di http://www.imm.ki.se/CYPalleles/.
Meskipun polimorfisme genetik pada oksidasi obat sering
melibatkan enzim P450 spesifik, tapi variasi genetik juga dapat
mengenai enzim-enzim lain. Baru-baru ini dilaporkan adanya
polimorfisme genetik pada POR, donor elektron P450 esensial.
Secara khusus, dilaporkan adanya suatu varian alelik (dengan
frekuensi 28%) yang menyandi mutasi A503V POR yang
menyebabkan gangguan sintesis steroid seks dependen-CYP17 dan
gangguan metabolisme obat dependen-CYP3A4 dan -CYP2D6 in
vitro. Perannya dalam metabolisme obat klinis, meskipun dapat
diperkirakan, masih perlu dipastikan. Laporan tentang suatu polimorfisme dalam oksidasi trimetilamin, yang diperkirakan terutama
dimetabolisasi oleh flavin monooksigenase (enzim Ziegler),
menyebabkan "sindrom bau ikan" pada slow metabolizer , yang
mengisyaratkan bahwa varian genetik pada enzim-enzim oksidatif
non-dependen-P450 juga ikut berperan dalam polimorfisme
tersebut.
B. Polimorfisme Enzim Fase II
Suksinilkolin dimetabolisasi dengan kecepatan separuhnya pada
orang dengan defisiensi genetis pseudokolinesterase (kini secara
umum disebut sebagai butirilkolinesterase [BCHE]) dibandingkan
dengan pada orang dengan enzim yang berfungsi normal. Berbagai
mutasi, yang diwariskan sebagai sifat resesif autosom, merupakan
penyebab defisiensi enzim. Orang dengan defisiensi yang mendapat
suksinilkolin sebagai pelemas otot ketika pembedahan rentan
mengalami paralisis pernapasan yang berkepanjangan (apnu
suksinilkolin). Perbedaan farmakogenetik serupa dijumpai pada
65
asetilasi isoniazid. Defek pada slow acetylator (isoniazid dan aminaamina serupa) tampaknya lebih disebabkan oleh penurunan sintesis
enzim NAT2 daripada kelainan bentuknya. Fenotipe slow acetylator,
yang diwariskan sebagai sifat resesif autosom, terdapat pada sekitar
50% orang kulit hitam dan putih di AS, lebih sering pada orang
Eropa yang tinggal di bagian utara yang tinggi, dan jauh lebih jarang
pada orang Asia dan Inuit (Eskimo). Fenotipe slow acetylator juga
berkaitan dengan peningkatan insidens neuritis perifer imbasisoniazid, penyakit autoimun imbas-obat, dan kanker kandung kemih
imbas-amina aromatik bisiklik.
Suatu polimorfisme, yang secara klinis penting, pada gen TPMT
(tiopurin S-metiltransferase) dijumpai pada orang Eropa (frekuensi
1:300), menyebabkan enzim mutan yang cepat terurai dan akibatnya
defisiensi S-metilasi senyawa sulfhidril aromatik dan heterosiklik
termasuk obat tiopurin antikanker 6-merkaptopurin, tioguanin, dan
azatioprin, yang diperlukan untuk detoksifikasi mereka. Pasien yang
mewarisi polimorfisme ini sebagai sifat resesif autosom berisiko tinggi
mengalami toksisitas hematopoietik fatal akibat obat tiopurin
Juga terdapat polimorfisme genetik pada ekspresi enzim fase II
lainnya (UGT dan GST). Karena itu, polimorfisme UGT (UGT1A1*28)
berkaitan dengan penyakit hiperbilirubinemia (sindrom Gilbert) serta
efek samping toksik karena gangguan konjugasi dan/atau eliminasi
obat (mis. obat antikanker irinotekan). Demikian juga, polimorfisme
genetik (GSTM1) pada ekspresi GST (isoform mu1) dapat
menyebabkan efek samping signifikan dan toksisitas obat-obat yang
eliminasinya bergantung pada konjugasi GSH.
C. Peran Pemeriksaan Farmakogenetik pada Terapi
Obat yang Aman dan Efektif secara Klinis
Meskipun pemahaman kita tentang dasar molekular defek
farmakogenetik pada enzim-enzim yang memetabolisasi obat dan
dampaknya pada pemberian obat dan ADR telah meningkat, serta
telah tersedianya biomarker farmakogenetik untuk mengidentifi kasi
pasien yang berisiko, tapi informasi yang relevan secara klinis ini
belum secara efektif diterjemahkan ke dalam perawatan pasien.
Karena itu, potensi pengobatan yang disesuaikan secara individual
umumnya masih belum terealisasi, kecuali untuk beberapa kasus obat
dengan indeks terapetik rendah (mis. warfarin). Hal ini semakin relevan
karena meskipun 98% dokter di AS tampaknya mengetahui bahwa
informasi genetik semacam ini dapat secara signifikan memengaruhi
pengobatan. Hal ini sebagian karena kurang memadainya pelatihan
dalam menerjemahkan pengetahuan ini ke praktik medis, dan sebagian
karena logistik pemeriksaan genetik dan masalah cost-effectiveness.
ADR yang parah diketahui berperan menyebabkan 100.000 kematian
per tahun di AS, sekitar 7% dari semua rawat inap, dan peningkatan
lama tinggal rerata di rumah sakit. Informasi genotipe akan sangat
meningkatkan keamanan dan efikasi terapi melalui penyesuaian dosis
atau pemberian obat alternatif, mengurangi secara bermakna
peningkatan insidens ADR berikut biayanya.
Faktor Diet & Lingkungan
Faktor makanan dan lingkungan ikut berperan dalam variasi
Individual dalam metabolisme obat. Makanan yang dipanggang
arang dan sayuran cruciferae diketahui menginduksi enzim CYP1A,
66
BAGIAN I Prinsip Dasar
sementara jus grapefruit diketahui menghambat metabolisme
CYP3A obat yang diberikan bersamanya (Tabel 4-2). Perokok
memetabolisasi sebagian obat lebih cepat daripada bukan perokok
karena induksi enzim (lihat bagian sebelumnya). Pekerja industri
yang terpajan ke sebagian pestisida memetabolisasi obat tertentu
lebih cepat daripada orang yang tidak terpajan. Perbedaan semacam
ini menyebabkan dosis obat yang efektif dan aman dengan indeks
terapetik sempit sulit ditentukan.
Usia & Jenis Kelamin
Meningkatnya kerentanan terhadap aktivitas farmakologik atau
toksik obat pernah dilaporkan pada pasien yang berusia sangat
muda atau sangat tua dibandingkan dengan dewasa muda (lihat
Bab 59 dan 60). Meskipun hal ini mungkin mencerminkan
perbedaan dalam penyerapan, penyebaran, dan pengeluaran obat
tapi perbedaan dalam metabolisme obat juga berperan.
Metabolisme yang lambat dapat disebabkan oleh berkurangnya
aktivitas enzim metabolik atau berkurangnya ketersediaan kofaktor
endogen esensial.
Variasi metabolisme obat dependen-jenis kelamin telah lama
terbukti pada tikus tetapi belum pada hewan pengerat lainnya.
Tikus jantan muda memetabolisasi obat jauh lebih cepat daripada
tikus betina dewasa atau tikus jantan prapubertas. Perbedaan dalam
metabolisme obat ini dibuktikan berkaitan dengan hormon
androgen. Laporan-laporan klinis mengisyaratkan bahwa perbedaan
dependen-jenis kelamin serupa dalam metabolisme obat juga
terdapat pada manusia untuk etanol, propranolol, beberapa
benzodiazepin, estrogen, dan salisilat.
Interaksi Antarobat Selama Metabolisme
Banyak substrat, berkat lipofilisitas mereka yang relatif tinggi, tidak
saja ditahan di tempat aktif enzim tetapi terus terikat secara nonspesifik ke membran retkulum endoplasma lemak. Dalam keadaan
ini, mereka dapat menginduksi enzim-enzim mikrosom, terutama
setelah pemakaian berulang. Secara akut, bergantung pada kadar
obat yang tersisa di tempat aktif, mereka juga dapat menghambat
secara kompetitif metabolisme obat lain yang diberikan bersama.
Obat-obat yang dapat menginduksi enzim antara lain adalah
berbagai sedatif-hipnotik, antipsikotik, antikejang, antituberkulosis
rifampin, dan insektisida (Tabel 4-5). Pasien yang secara rutin
menggunakan barbiturat, sedatifhipnotik lainnya, atau obat
antipsikotik tertentu mungkin memerlukan dosis warfarin yang
lebih tinggi untuk mempertahankan efek terapetik. Di pihak lain,
penghentian sedatif penginduksi dapat menyebabkan berkurangnya
metabolisme antikoagulan dan perdarahan—suatu efek toksik
akibat peningkatan kadar plasma antikoagulan. Interaksi serupa
pernah diamati pada orang yang mendapat berbagai kombinasi
rejimen obat misalnya rifampin, antipsikotik, atau sedatif dengan
obat kontrasepsi, sedatif dengan obat antikejang, dan bahkan
alkohol dan obat hipoglikemik (tolbutamid).
Perlu juga dicatat bahwa penginduksi dapat mening-katkan tidak
saja metabolisme obat lain tetapi juga metabolismenya sendiri.
Karena itu, pemakaian berkelanjutan sebagian obat dapat
menyebabkan toleransi tipe farmakokinetik berkurangnya efektivitas
terapetik secara progresif karena peningkatan metabolisme obat itu
sendiri.
TABEL 4–5 Daftar sebagian dari obat yang meningkatkan
metabolisme obat pada manusia.
Penginduksi
Obat yang Metabolismenya Ditingkatkan
Benzo[a]piren
Teofilin
Karbamazepin
Karbamazepin, klonazepam, itrakonazol
Klorsiklizin
Hormon steroid
Etklorvinol
Warfarin
Glutetimid
Antipirin, glutetimid, warfarin
Griseofulvin
Warfarin
Fenobarbital dan
Barbiturat, kloramfenikol, klorpromazin, kortisol,
antikoagulan koumarin, desmetil- imipramin,
digitoksin, doksorubisin, estradiol, itrakonazol,
fenilbutazon, fenitoin, kuinin, testosteron
barbiturat lain
1
Fenibutazon
Aminopirin, kortisol, digitoksin
Fenitoin
Kortisol, deksametason, digitoksin, itrakonazol,
teofilin
Rifampin
Antikoagulan koumarin, digitoksin,
glukokortikoid, itrakonazol, metadon,
metoprolol, kontrasepsi oral, prednison,
propranolol, kuindin, sakuinavir
Ritonavir
2
St. John’s wort
Midazolam
Alprazolam, siklosporin, digoksin, indinavir,
kontrasepsi oral, ritonavir, simvastatin,
takrolimus, warfarin
1Sekobarbital adalah pengecualian. Lihat Tabel 4-6 dan teks.
2Dengan pemberian kronik (berulang), secara akut ritonavir merupakan inhibitor/
aktivator CP3A4 yang poten
Sebaliknya, pemberian simultan dua atau lebih obat dapat
menyebabkan gangguan eliminasi obat yang lebih lambat
dimetabolisasi dan memanjang atau menguatnya efek
farmakologiknya (Tabel 4-6). Inhibisi substrat kompetitif dan
inaktivasi enzim ireversibel yang diperantarai oleh substrat dapat
meningkatkan kadar plasma obat dan menyebabkan efek toksik dari
obat dengan indeks terapetik sempit. Memang, interaksi akut
semacam ini pada terfenadin (suatu antihistamin generasi kedua)
dengan inhibitor substrat CYP3A4 (ketokonazol, eritromisin, atau
grapefruit juice ) menyebabkan aritmia jantung fatal (torsades de
pointes ) yang mengharuskan ditariknya obat itu dari pasaran.
Interaksi antarobat serupa dengan inhibitor substrat CYP3A4
(misalnya antibiotik eritromisin dan Idaritromisin, antidepresan
nefazodon, antijamur itrakonazol dan ketokonazol, dan inhibitor
protease HIV indinavir dan ritonavir), dan kardiotoksisitas yang
ditimbulkannya menyebabkan penarikan atau pembatasan pemakaian
agonis 5-HT4 sisaprid. Demikian juga, alopurinol memperlama dan
meningkatkan efek kemoterapetik dan toksik merkaptopurin melalui
inhibisi kompetitif xantin oksidase. Karena itu, untuk menghindari
toksisitas sumsum tulang, dosis merkaptopurin harus dikurangi pada
pasien yang mendapat alopurinol. Simetidin, obat yang digunakan
dalam pengobatan tukak peptik, terbukti memperkuat efek
farmakologik antikoagulan dan sedatif. Metabolisme sedatif
klordiazepoksid terbukti terhambat 63% setelah satu dosis simetidin;
efek semacam ini pulih dalam 48 jam setelah penghentian simetidin.
BAB 4 Biotransformasi Obat
TABLE 4–6 Obat yang cepat dimetabolisasi yang
klirens hatinya dibatasi oleh aliran darah.
Inhibitor1
Obat yang Metabolismenya
Dihambat
Alopurinol, kloramfenikol,
isoniazid
Antipirin, dikumarol, probenesid,
tolbutamid
Klorpromazin
Propranolol
Simetidin
Klordiazepoksid, diazepam,
warfarin, lainnya
Dikumarol
Fenitoin
Dietilpentenamid
Dietilpentenamid
Disulfiram
Antipirin, etanol, fenitoin,
warfarin
Etanol
Klordiazepoksid (?), diazepam (?),
metanol
Grapefruit juice2
Alprazolam, atorvastatin, sisaprid,
siklosporin, midazolam, triazolam
Itrakonazol
Alfentanil, alprazolam, astemizol,
atorvastatin, buspiron, sisaprid,
siklosporin, delaviridin, diazepam,
digoksin, felodipin, indinavir,
loratadin, lovastatin, midazolam,
nisoldipin, fenitoin, kuinidin,
ritonavir, sakuinavir, sildenafil,
simvastatin, sirolimus, takrolimus,
triazolam, verapamil, warfarin
Ketokonazol
Astemizol, siklosporin,
terfenadin
Nortriptilin
Antipirin
Kontrasepsi oral
Antipirin
Fenilbutazon
Fenitoin, tolbutamid
Ritonavir
Amiodaron, sisaprid, itrakonazol,
midazolam, triazolam
Sakuinavir
Sisaprid, turunan ergot,
midazolam,triazolam
Sekobarbital
Sekobarbital
Spironolakton
Digoksin
Troleandomisin
Teofilin, metilprednisolon
1Sementara sebagian inhibitor bersifat selektif untuk enzim P450 tertentu, yang lain
bersifat lebih umum dan dapat menghambat beberapa P450 sekaligus.
2Komponen
aktif dalam grapefruit juice mencakup furanokumarin seperti 6',7'dihidroksibergamotin (yang menginaktifkan CYP3A4 usus dan hati) serta komponenkomponen lain yang belum diketahui yang menghambat efluks obat (yang
diperantarai oleh glikoprotein P) di usus dan karenanya meningkatkan ketersediaan
hayati obat tertentu misalnya siklosporin.
Gangguan metabolisme juga dapat terjadi jika suatu obat yang
diberikan bersamaan menginaktifkan secara ireversibel suatu enzim
yang digunakan bersama. Inhibitor-inhibitor ini, dalam perjalanan
metabolisme mereka oleh sitokrom P450, menginaktifkan enzim dan
menyebabkan gangguan metabolisme mereka sendiri serta
metabolisme substrat lain. Hal ini terjadi pada furanokumarin dalam
grapefruit juice yang menginaktifkan CYP3A4 di mukosa usus dan
karenanyameningkatkan penguraian proteolitiknya.
67
Gangguan pada metabolisme dependen-CYP3A4 first-pass di usus ini
secara signifikan meningkatkan ketersediaan hayati obat-obat seperti
felodipin, nifedipin, terfenadin, verapamil, etinilestradiol, sakuinavir,
dan siklosporin A, serta berkaitan dengan interaksi antarobat dan
interaksi obat-makanan yang secara klinis relevan.
Pemulihan dari berbagai interaksi ini bergantung pada resintesis
CYP3A4 dan karenanya mungkin lambat.
Interaksi Antara Obat & Senyawa Endogen
Sebagian obat memerlukan konjugasi dengan bahan endogen
seperti GSH, asam glukuronat, atau sulfat untuk inaktivasi mereka.
Karena itu, berbagai obat mungkin bersaing untuk substrat
endogen yang sama, dan obat yang bereaksi lebih cepat mungkin
secara efektif menguras kadar substrat endogen dan mengganggu
metabolisme obat yang bereaksi lebih lambat. Jika yang terakhir ini
memiliki kurva dosis-respons yang curam atau batas keamanan
yang sempit, dapat terjadi penguatan efek terapetik dan toksik.
Penyakit yang Memengaruhi Metabolisme
Obat
Penyakit akut atau kronik yang memengaruhi arsitektur atau fungsi
hati sangat memengaruhi metabolisme sebagian obat oleh hati.
Penyakit-penyakit ini mencakup hepatitis alkohol, sirosis alkoholik
aktif atau inaktif, hemokromatosis, hepatitis aktif kronik, sirosis
biliaris, dan hepatitis virus akut atau hepatitis imbas-obat.
Bergantung pada keparahannya, penyakit-penyakit ini dapat secara
bermakna mengganggu enzim-enzim pemetabolisasi obat, terutama
oksidase di mikrosom, dan karenanya memengaruhi eliminasi obat.
Sebagai contoh, waktu paruh klordiazepoksid dan diazepam pada
pasien dengan sirosis hati atau hepatitis virus akut sangat
memanjang, disertai peningkatan efek mereka. Karena itu, obat-obat
ini dapat menyebabkan koma pada pasien dengan penyakit hati jika
diberikan dalam dosis biasa.
Sebagian obat dimetabolisasi sedemikian cepat sehingga bahkan
penurunan mencolok fungsi hati tidak secara signifikan
memperlama kerja mereka. Namun, penyakit jantung, dengan
membatasi aliran darah ke hati, dapat menghambat disposisi obatobat ini yang metabolismenya dipengaruhi oleh aliran darah
(Tabel 4-7). Obat-obat ini sedemikian cepat dimetabolisasi oleh
hati sehingga klirens hati pada hakikatnya setara dengan aliran
darah hati. Penyakit paru juga dapat memengaruhi metabolisme
TABEL 4.7 Obat yang cepat dimetabolisasi yang
klirens hatinya dibatasi oleh aliran darah
Alprenolol
Lidoain
Amitriptilin
Meperidin
Klometiazol
Morfin
Despramin
Pentazosin
Imipramin
Propoksifen
Isoniazid
Propranolol
Labetalol
Verapamil
68
BAGIAN I
Prinsip Dasar
obat, seperti ditunjukkan oleh gangguan hidrolisis prokainamid dan
prokain pada pasien dengan insufisiensi pernapasan kronik dan
meningkatnya waktu paruh antipirin (suatu pelacak fungsional
P450) pada pasien dengan kanker paru. Gangguan aktivitas atau
pembentukan enzim yang berkaitan dengan keracunan logam berat
atau porfiria juga menyebabkan berkurangnya metabolisme obat
oleh hati.
Meskipun efek disfungsi endokrin pada metabolisme obat telah.
banyak diteliti pada model hewan percobaan tapi data yang setara
untuk manusia dengan penyakit endokrin masih sedikit. Disfungsi
tiroid dilaporkan berkaitan dengan perubahan metabolisme
beberapa obat serta senyawa endogen. Hipotiroidisme
meningkatkan waktu paruh antipirin, digoksin, metimazol, dan
beberapa penghambat-β, sementara hipertiroidisme menimbulkan
efek yang sebaliknya. Beberapa studi klinis pada pasien diabetes
memperlihatkan tidak ditemukannya gangguan metabolisme obat,
meskipun gangguan dijumpai pada tikus diabetes. Malfungsi
hipofisis, korteks adrenal, dan gonad sangat menurunkan
metabolisme obat di hati tikus. Berdasarkan temuan-temuan ini,
dapat diperkirakan bahwa penyakit-penyakit semacam itu dapat
secara bermakna memengaruhi metabolisme obat pada manusia.
Namun, sampai diperoleh bukti yang memadai dari studi-studi
klinis terhadap pasien, ekstrapolasi semacam itu sebaiknya
dianggap tentatif.
Terakhir, pelepasan berbagai mediator peradangan, sitokin, dan
nitrat oksida yang berkaitan dengan infeksi bakteri atau virus,
kanker, atau peradangan diketahui memengaruhi metabolisme obat
dengan menginaktifkan enzim-enzim P450 serta meningkatkan
penguraian mereka.
REFERENSI
Benowitz NL: Pharmacology of nicotine: Addiction, smoking-induced disease, and
therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009;49:57.
Correia MA: Human and rat liver cytochromes P450: Functional markers,
diagnostic inhibitor probes and parameters frequently used in P450 studies.
In: Ortiz de Montellano P (editor). Cytochrome P450: Structure, Mechanism
and Biochemistry , 3rd ed. Kluwer-Academic/Plenum Press, 2005.
Correia MA, Ortiz de Montellano P: Inhibitors of cytochrome P-450 and possibilities for their therapeutic application. In: Ruckpaul K (editor): Frontiers in
Biotransformation , vol 8. Taylor & Francis, 1993.
Correia MA, Ortiz de Montellano P: Inhibition of cytochrome P450 enzymes. In:
Ortiz de Montellano P (editor). Cytochrome P450: Structure, Mechanism
and Biochemistry , 3rd ed. KluwerAcademic/Plenum Press, 2005.
Daly AK: Pharmacogenetics and human genetic polymorphisms. Biochem J
2010;429:435.
Guengerich FP: Human cytochrome P450 enzymes. In: Ortiz de Montellano P
(editor). Cytochrome P450: Structure, Mechanism and Biochemistry , 3rd ed.
Kluwer-Academic/Plenum Press, 2005.
Guengerich FP: Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug interactions. Adv
Pharmacol 1997;43:7.
Hustert E et al: The genetic determinants of the CYP3A5 polymorphism.
Pharmacogenetics 2001;11:773.
I ngelman-Sundberg M et al: Influence of cytochrome P450 polymorphisms on
drug therapies: Pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects.
Pharmacol Ther 2007;116:496.
I ngelman-Sundberg M, Sim SC: Pharmacogenetic biomarkers as tools for
improved drug therapy; emphasis on the cytochrome P450 system. Biochem
Biophys Res Commun 2010;396:90.
I ngelman-Sundberg M: Pharmacogenetics: An opportunity for a safer and more
efficient pharmacotherapy. J Intern Med 2001;250:186.
Kroemer HK, Klotz U: Glucuronidation of drugs: A reevaluation of the pharmacological significance of the conjugates and modulating factors. Clin
Pharmacokinet 1992;23:292.
Kuehl P et al: Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the
genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001;27:383.
Lown KS et al: Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by
decreasing intestinal CYP3A protein expression. J Clin Invest
1997;99:2545.
Meyer UA: Pharmacogenetics—Five decades of therapeutic lessons from genetic
diversity. Nat Rev Genet 2004;5:669.
Morgan ET et al: Regulation of drug-metabolizing enzymes and transporters in
infection, inflammation, and cancer. Drug Metab Dispos 2008;36:205.
Nelson DR et al: The P450 superfamily: Update on new sequences, gene mapping,
accession numbers, and nomenclature. Pharmacogenetics 1996;6:1.
Nelson DR et al: Updated human P450 sequences available at http://drnelson.
utmem.edu/human.P450.seqs.html.
Sueyoshi T, Negishi M: Phenobarbital response elements of cytochrome P450
genes and nuclear receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:123.
Thummel KE, Wilkinson GR: In vitro and in vivo drug interactions involving
human CYP3A. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:389.
Wang L, McLeod HL, Weinshilboum RM: Genomics and drug response. N Engl
J Med 2011;364:1144.
Williams SN et al: Induction of cytochrome P450 enzymes. In: Ortiz de
Montellano PR (editor). Cytochrome P450. Structure, Mechanism, and
Biochemistry . Plenum Press, 2005; and references therein .
Willson TM, Kliewer SA: PXR, CAR and drug metabolism. Nat Rev Drug Discov
2002;1:259.
Xu C et al: CYP2A6 genetic variation and potential consequences. Adv Drug
Delivery Rev 2002;54:1245.
5
B
Pengembangan
& Regulasi Obat
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A
B
∗
Beberapa obat yang berguna telah diketahui sejak manusia pertama
kali menelan atau menyuntikkan bahan dan mencatat hasilnya (lihat
Sejarah Farmakologi di Bab 1), tetapi sebagian besar bahan yang
saat ini digunakan dikembangkan sejak 100 tahun terakhir dengan
menggunakan berbagai teknik farmakologik dan toksikologik.
Bahan-bahan kimia baru ini dan upaya untuk memasarkannya pada
gilirannya mendorong dibuatnya berbagai metode regulasi legal. Bab
ini menguraikan metode pengembangan obat baru dan beberapa
aspek regulasi obat di Amerika Serikat.
Tahap pertama yang paling sering dilakukan dalam
pengembangan suatu obat baru adalah penemuan atau sintesis
senyawa obat baru yang potensial atau diungkapkannya sasaran
obat baru. Setelah suatu molekul obat baru disintesis atau
ditemukan, tahap-tahap selanjutnya adalah mencoba memahami
interaksi obat dengan sasaran biologiknya. Penerapan berulang
pendekatan ini menghasilkan senyawa-senyawa dengan efikasi,
potensi, dan selektivitas yang bertambah (Gambar 5-1). Di Amerika
Serikat, keamanan dan efikasi obat harus diketahui sebelum
pemasaran dapat dilakukan secara resmi. Selain studi-studi in vitro,
efek biologik yang relevan, metabolisme obat, profil farma-kokinetik,
dan terutama penilaian keamanan relatif obat harus dilakukan in
vivo pada hewan sebelum uji klinis pada manusia dapat dimulai.
Setelah mendapat persetujuan daribadan regulasi, barulah uji pada
manusia dapat dilaksanakan (biasanya dalam tiga fase) sebelum
obat dipertimbangkan untuk diijinkan digunakan secara umum.
Fase keempat pengumpulan data dan pemantauan keamanan
menjadi semakin penting dan dilakukan setelah obat disetujui untuk
dipasarkan. Setelah disetujui, sebagian besar obat dapat digunakan
oleh semua dokter yang berijin praktik. Obat yang sangat toksik
tapi dianggap berguna pada penyakit-penyakit mematikan dapat
disetujui untuk digunakan secara terbatas oleh dokter yang telah
menjalani pelatihan khusus dan yang melakukan pencatatan terinci.
*Penulis berterima kasih kepada Barry A. Berkowitz, PhD, penulis bab ini
sebelumnya, atas kontribusinya.
INDUSTRI FARMASI
Analisis yang cermat mengisyaratkan bahwa sebagian besar obat
baru berasal dari riset yang dilakukan di institusi sektor publik
(universitas, institut riset). Namun, karena diperlukan investasi
ekonomi dan perlunya akses yang efisien dan integrasi berbagai
teknologi, sebagian besar obat baru kemudian dikembangkan di
perusahaan farmasi. Biaya yang besar dan terus meningkat, dengan
perkiraan dari 150 juta hingga beberapa miliar $, terlibat dalam
pengembangan satu obat baru yang mencapai pasaran. Hanya 2
dari 10 obat yang dipasarkan mengembalikan biaya riset dan
pengembangan (research and development, R&D), sehingga timbul
motivasi kuat untuk mengembangkan "blockbuster drug ". Untuk
setiap obat baru yang mungkin berguna, ribuan senyawa mungkin
disintesis dan ratusan ribu yang telah diuji, yang kemudian sering
perlu dioptimalkan demi alasan potensi, selektivitas, metabolisme
obat, dan kesederhanaan dosis sebelum setiap obat masuk ke
pasaran. Semakin ketatnya peraturan dan meningkatnya tuntutan
atas toksisitas yang ril atau terduga setelah obat disetujui semakin
meningkatkan biaya pengembangan obat baru. Sayangnya, hanya
10-15% dari obat-baru yang mencapai persetujuan pemasaran
merupakan kemajuan signifikan dalam keamanan dan efektivitas;
sisanya hanyalah varian molekular ("me-too drugs" ) dari obat yang
benarbenar merupakan terobosan baru.
Meskipun biaya pengembangan obat besar tapi hasil finansialnya
dapat berlimpah. Pasar global untuk farmasi pada tahun 2007
diperkirakan adalah 712 miliar $ dan return on investment dalam
industri farmasi adalah salah satu yang tertinggi dari semua
industri. Hal ini dipastikan oleh penetapan harga obat penting baru
yang sangat tinggi yang diturunkan hanya jika persaingan
memaksanya turun; sebagai contoh, ketika varian me-too atau
generik dari molekul ash muncul. Bahkan di Eropa, tempat harga
obat lebih murah daripada di AS, keuntungan industri masih sebanding. Tabun 2007, penjualan di seluruh dunia obat paling laku
(Lipitor) melebihi 12 miliar $. Di AS, sekitar 10-12% dari biaya
perawatan kesehatan dihabiskan untuk obat resep. Pada saat yang
sama, investasi pada obat dapat memberi manfaat
69
70
BAGIAN I Prinsip Dasar
Studi in
vitro
Uji
hewan
Uji
klinis
Fase 1
Produk
biologik
20–100
(orang)
(Apakah aman,
farmakokinetika?)
Fase 2
Senyawa
utama
Sintesis
kimiawi,
optimalisasi
0
100-200
pasien
Efikasi,
selektivitas,
mekanisme
2
Tahun (rerata)
Pemasaran
Obat
generik
mulai
tersedia
(Apakah efektif
pada pasien?)
Fase 3
(Apakah efektif,
buta ganda?)
1000-6000 pasien
Fase 4
(Pengawasan
pascapemasaran)
Metabolisme obat, penilaian keamanan
4
IND
(Investigational
New Drug
8–9
NDA
(New Drug
Application)
20
(Paten hilang 20
tahun setelah
aplikasi diajukan)
GAMBAR 5-1 Proses pengembangan dan pengujian yang diperlukan untuk membawa suatu obat ke pasaran di AS. Beberapa persyaratan
mungkin berbeda untuk obat yang digunakan pada penyakit-penyakit yang mengancam nyawa (lihat teks).
kesehatan yang sangat besar—obat baru dapat mengurangi
penderitaan dan menyelamatkan nyawa.
PENEMUAN OBAT
Sebagian besar obat atau produk obat baru ditemukan atau
dikembangkan melalui pendekatan berikut: (1) identifikasiatau
pengungkapan suatu target obat baru; (2) disain rasional molekul
baru berdasarkan pemahaman tentang mekanisme biologik dan
struktur reseptor obat; (3) penyaringan untuk aktivitas biologik
sejumlah besar produk alami, koleksi entitas kimiawi yang telah
ditemukan sebelumnya, atau perpustakaan peptida, asam nukleat,
dan molekul organik lain; dan (4) modifikasi kimiawi suatu molekul
yang telah diketahui, yang menghasilkan analog me-too. Langkah (1)
dan (2) sering dilakukan di laboratorium riset akademik, tetapi biaya
langkah (3) dan (4) biasanya memastikan bahwa industri yang
melaksanakannya.
Jika sasaran obat atau molekul baru yang menjanjikan telah
teridentifikasi, dimulailah proses perpindahan dari laboratorium
sains dasar ke ldinik. Riset translasional ini melibatkan tahap-tahap
preklinis dan klinis seperti dijelaskan berikut ini.
Penyaringan Obat
Dan manapun sumber atau gagasan kunci yang menghasilkan suatu
kandidat obat, pengujiannya melibatkan serangkaian eksperimen dan
karakterisasi yang disebut drug screening (penyaringan obat).
Berbagai pemeriksaan pada tingkat molekular, selular, dan sistem
organ, serta hewan utuh digunakan untuk mengetahui aktivitas dan
selektivitas obat. Jenis dan jumlah tes penyaring awal bergantung
pada tujuan farmakologik dan terapetik. Sebagai contoh, obat antiinfeksi mungkin diuji terhadap berbagai organisme infeksiosa, yang
sebagian di antaranya resisten terhadap
obat standar; obat-obat hipoglikemik mungkin diuji untuk kemampuan mereka dalam menurunkan gula darah, dsb.
Molekul juga akan diteliti untuk beragam efek lain untuk
menentukan mekanisme kerja dan selektivitas obat. Hal ini dapat
mengungkapkan efek toksik baik yang diduga maupun yang takterduga. Kadang, secara tidak sengaja ditemukan efek terapetik baru
oleh peneliti yang cermat. Pemilihan senyawa untuk dikembangkan
paling efisien jika dilakukan pada model hewan dari penyakit
manusia. Jika tersedia model praklinis prediktif yang baik (mis.
antibakteri, antihipertensi, atau penyakit trombotik), kita umumnya
memiliki obat yang baik atau sangat baik. Obat yang baik atau
terobosan baru jelas tidak atau lambat berkembang untuk penyakitpenyakit yang model praklinisnya tidak ada atau kurang, seperti
autisme dan penyakit Alzheimer.
Dilakukan studi-studi selama penyaringan obat untuk mendefinisikan profil farmakologik obat di tingkat molekular, selular,
organ, sistem, dan organisme. Manfaat tes-tes ini sangat bergantung
pada reproduksibilitas dan kehandalan pemeriksaan. Sebagai contoh,
beragam tes akan dilakukan pada suatu obat yang dirancang untuk
bekerja sebagai antagonis terhadap satu target vaskular baru dalam
pengobatan hipertensi.
Di tingkat molekul, senyawa akan diperiksa untuk aktivitas
pada sasaran, sebagai contoh, afinitas pengikatan reseptor ke
membran sel yang mengandung reseptor hewan homolog (atau
jika mungkin, pada reseptor manusia yang diklona). Studi-studi
awal dilakukan untuk memperkirakan efek yang mungkin kemudian
menyebabkan metabolisme obat yang tidak diinginkan atau penyulit
toksikologik. Sebagai contoh, penelitian pada enzim P450 sitokrom
hati akan dilakukan untuk memastikan apakah molekul yang
bersangkutan adalah substrat atau inhibitor bagi enzim-enzim ini
atau memengaruhi metabolisme obat lain. Dipertimbangkan efek
pada saluran ion jantung misalnya saluran
BAB 5 Pengembangan & Regulasi Obat
kalium hERG, yang mungkin bersifat prediktif untuk aritmia
yang mengancam nyawa.
Efek pada fungsi sel menentukan apakah obat merupakan
agonis, agonis parsial, agonis inversa, atau antagonis terhadap
respons-respons yang relevan. Isolat jaringan, khususnya otot
polos vaskular, akan digunakan untuk mengetahui aktivitas
farakologik dan selektivitas senyawa baru dibandingkan dengan
senyawa rujukan. Perbandingan dengan obat lain juga akan
dilakukan pada preparat in vitro lain misalnya otot polos saluran
cerna dan bronkus. Pada setiap tahap dalam proses ini, senyawa
yang bersangkutan harus memenuhi kriteria kinerja dan
selektivitas spesifik untuk diteliti lebih lanjut.
Studi pada hewan utuh umumnya diperlukan untuk
memastikan efek obat pada sistem organ dan model penyakit.
Penelitian obat baru pada fungsi kardiovaskular dan ginjal
biasanya dilakukan pertama kali pada hewan normal. Kemudian
dilakukan penelitian pada model penyakit, jika tersedia. Untuk
kandidat obat antihipertensi, hewan dengan hipertensi akan
diobati untuk melihat apakah tekanan darah turun sesuai dosis
yang diberikan dan untuk mengetahui efek lain dari senyawa
tersebut. Dilakukan pengumpulan data tentang lama kerja dan
efikasi setelah pemberian oral dan parenteral. Jika memiliki efek
yang berguna, bahan yang bersangkutan akan diteliti lebih lanjut
untuk kemungldnan efek samping pada organ-organ utama
lainnya, termasuk sistem pernapasan, pencernaan, endokrin, dan
susunan saraf pusat.
Penelitian-penelitian ini mungkin menunjukkan perlunya
modifikasi kimiawi lebih lanjut (optimalisasi senyawa) untuk
menghasilkan sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang lebih
diinginkan. Sebagai contoh, studi-studi pemberian oral mungkin
memperlihatkan bahwa obat kurang diserap atau cepat
dimetabolisasi di hati; mungkin diindikasikan modifikasi untuk
meningkatkan ketersediaan hayati. Jika obat akan diberikan untuk
jangka panjang, perlu dilakukan penilaian terhadap pembentukan
toleransi. Untuk obat-obat yang berkaitan dengan atau memiliki
mekanisme kerja serupa dengan obat yang diketahui menyebabkan ketergantungan fisik atau psikologis maka potensi penyalahgunaan juga perlu dipelajari. Interaksi antarobat akan diteliti.
71
Hasil-hasil yang diinginkan dari prosedur penyaringan ini (yang
mungkin harus diulang beberapa kali dengan analog atau kongener
molekul ash) adalah lead compound, yi. kandidat utama untuk
menghasilkan obat baru. Kemudian diajukan aplikasi paten untuk
senyawa baru tersebut (paten komposisi bahan) yang efektif, atau
untuk pemakaian terapetik yang baru dan sebelumnya tidak diketahui
(paten pemakaian) untuk entitas kimiawi yang sebelumnya sudah
diketahui.
UJI KEAMANAN & TOKSISITAS PRAKLINIS
Semua obat bersifat toksik pada sebagian orang pada suatu dosis.
Mencari definisi yang tepat untuk toksisitas obat dan indeks terapetik
yang membandingkan manfaat dan risiko suatu obat baru merupakan
bagian esensial dari proses pengembangan obat baru. Sebagian besar
kandidat obat gagal mencapai pasaran, tetapi seni pengembangan
obat terdiri dari penilaian yang efektif dan penatalaksanaan risiko
versus manfaat dan bukan menghindari risiko secara total.
Obat-obat kandidat yang dapat melewati proses penyaringan awal
harus dievaluasi secara cermat untuk kemungkinan risiko sebelum
dan selama uji klinis. Bergantung pada pemakaian diinginkan dari
suatu obat baru, uji toksisitas praklinis mencakup sebagian besar atau
semua prosedur yang diperlihatkan di Tabel 5-1. Meskipun tidak ada
bahan kimia yang dapat diberi sertifikat sebagai sama sekali
"aman" (bebas risiko) tapi tujuannya adalah memperkirakan risiko
yang berkaitan dengan pajanan ke kandidat obat dan mempertimbangkan hal ini dalam konteks kebutuhan terapi dan kemungkinan
lama pemakaian obat.
Tujuan penelitian toksisitas praklinik mencakup identifikasi
kemungkinan toksisitas pada manusia, merancang tes-tes untuk lebih
lanjut mendefinisikan mekanisme toksik, dan memperkirakan
toksisitas paling relevan yang perlu dipantau pada uji-uji klinis. Selain
studi-studi yang diperlihatkan di Tabel 5-1, sebaiknya dilakukan
beberapa pemeriksaan atau perkiraan kuantitatif. Pemeriksaan ini
mencakup dosis tanpa-efek—dosis maksimal dengan tidak ditemukan
efek toksik tertentu; dosis letal minimal—dosis terkecil yang teramati
dapat mematikan hewan percobaan; dan, jika diperlukan, dosis letal
median (LD50)—dosis yang mematikan sekitar 50% hewan. Saat ini,
TABEL 5–1 Uji keamanan.
Jenis Pemeriksaan
Pendekatan dan Tujuan
Toksisitas akut
Biasanya dua spesies, dua rute. Menentukan dosis tanpa efek dan dosis maksimal yang dapat
ditoleransi. Pada beberapa kasus, menentukan dosis akut yang bersifat mematikan pada sekitar 5o% hewan.
Toksisitas subakut atau subkronik
Tiga dosis, dua spesies. Mungkin diperlukan pengujian 2 minggu hingga 3 bulan sebelum uji klinis. Semakin
lama durasi pemakaian klinis yang diperkirakan, semakin lama pengujian toksisitas subakut. Menentukan
efek biokimia dan fisiologik.
Toksisitas kronik
Hewan pengerat dan paling tidak satu spesies non-pengerat selama bulan. Diperlukan jika obat ditujukan
untuk pemakaian jangka panjang pada manusia. Biasanya berjalan bersamaan dengan uji klinis. Menentukan
titik akhir yang sama dengan uji toksisitas subakut.
Efek pada fungsi reproduksi
Dua spesies, biasanya satu hewan pengerat dan kelinci. Menguji efek pada perilaku kawin, reproduksi,
persalinan, keturunan, cacat lahir, perkembangan pascalahir hewan.
Potensi karsinogenikl
Dua tahun dan dua spesies. Diperlukan jika obat ditujukan untuk pemakaian jangka panjang pada manusia.
Menentukan patologi secara histologi dan umum
Potensi mutagenik
Menguji efek pada stabilitas genetik dan mutasi pada bakteri (tes Ames) atau sel mamalia dalam biakan; tes
letal dominan dan klastogenisitas pada mencit.
72
BAGIAN I Prinsip Dasar
LD50 diperkirakan dari jumlah terkecil hewan yang mungkin. Dosis
ini digunakan untuk menghitung dosis awal yang akan dicoba pada
manusia, biasanya diambil sebagai seper seratus sampai sepersepuluh darfi dosis tanpa-efek pada hewan.
Uji-uji praklinis memiliki keterbatasan yang perlu diketahui.
Keterbatasan-keterbatasan tersebut mencakup sebagai berikut:
1. Uji toksisitas memerlukan banyak waktu dan mahal. Mungkin
diperlukan 2 sampai 6 tahun untuk mengumpulkan dan
menganalisis data toksisitas sebelum obat dapat dianggap siap
untuk dicobakan pada manusia.
2. Mungkin diperlukan hewan dalam jumlah besar untuk memperoleh data praklinis yang sahih. Para ilmuwan wajar khawatir
akan situasi ini, tapi telah ada kemajuan-kemajuan ke arah
pengurangan jumlah yang diperlukan tanpa mengurangi
kesahihan data. Metode in vitro dengan biakan sel dan jaringan
serta model komputer semakin sering digunakan, tetapi nilai
prediktifnya masih terbatas. Bagaimanapun, sebagian elemen
dalam masyarakat mencoba menghentikan semua percobaan
hewan berdasarkan anggapan yang tak-berdasar bahwa hali ni
tidak diperlukan.
3. Ekstrapolasi data indeks terapetik dan toksisitas dari hewan ke
manusia cukup bersifat prediktif untuk banyak data tetapi
tidak untuk semua toksisitas. Untuk meningkatkan prosesnya,
dibentuklah Predictive Safety Testing Consortium dari lima
perusahaan farmasi AS terbesar dengan arahan dari Food and
Drug Administration (FDA) untuk saling berbagi secara
internal metode-metode laboratorium untuk memperkirakan
keamanan suatu pengobatan sebelum diajukan ke FDA. Pada
tahun 2007, kelompok ini menyampaikan kepada FDA
serangkaian bio-marker untuk kerusalan ginjal dini.
4. Karena alasan statistik efek samping yang jarang kecil kemungkinannya terdeteksi pada uji praklinis.
EVALUASI PADA MANUSIA
Kurang dari sepertiga obat yang diteliti dalam uji klinis dapat
mencapai pasaran. Hukum federal di AS dan pertimbangan etis
mensyaratkan bahwa penelitian obat baru pada manusia dilakukan
sesuai petunjuk-petunjuk yang ketat. Namun, tidak ada jaminan
akan diperoleh hasil yang secara ilmiah sahih dengan hanya
mematuhi regulasi pemerintah, dan disain serta pelaksanaan suatu
uji klinis yang baik memerlukan kerjasama ahli termasuk ahli sains
dasar, ahli farmakologi klinis, spesialis kedokteran, ahli statistik, dan
pakar lainnya. Perlunya disain dan pelaksanaan penelitian yang
cermat didasarkan pada tiga faktor perancu utama yang inheren
dalam penelitian setiap obat pada manusia.
Faktor Perancu pada Uji Klinis
A.Perjalanan Alami yang Bervariasi pada Sebagian Besar
Penyakit
Banyak penyakit cenderung memperlihatkan keparahan yang naik
turun; sebagian lenyap sendiri, bahkan, kadang, kanker. Disain
eksperimen yang baik memperhitungkan perjalanan alami penyakit
dengan mengevaluasi populasi subjek dalam jumlah cukup besar
dan waktu yang cukup. Proteksi lebih lanjut terhadap kesalahan
interpretasi karena fluktuasi penyakit kadang diperoleh dari
pemakaian desain crossover, yang berupa pemberian bergantian
obat yang diteliti, plasebo (kontrol), dan terapi standar (kontrol
positif), jika ada, pada setiap subjek. Urutan ini secara sistematis
diubah-ubah sedemikian sehingga berbagai subset pasien menerima
masing-masing dari urutan terapi yang mungkin. ubah sedemikian
sehingga berbagai subset pasien menerima masing-masing dari
urutan terapi yang mungkin.
B. Adanya Penyakit dan Faktor Risiko Lain
Penyakit yang diketahui atau tidak diketahui dan faktor risiko
(termasuk gaya hidup subjek) dapat memengaruhi hasil suatu uji
klinis. Sebagai contoh, sebagian penyakit dapat mengubah farmakokinetika obat (lihat Bab 3 dan 4). Obat lain dan sebagian makanan
mengubah farmakokinetika banyak obat. Konsentrasi komponen
darah atau jaringan yang sedang dipantau sebagai ukuran efek obat
baru mungkin dipengaruhi oleh penyakit lain atau obat lain. Upayaupaya untuk menghindari hal ini biasanya berupa teknik crossover
(jika mungkin) dan pemilihan serta penempatan yang benar pasien
ke tiap-tiap kelompok studi. Hal ini mengharuskan perlunya
dilakukan tes diagnostik yang akurat, riwayat medis dan farmakologis
(termasuk pemakaian obat-obat untuk "kesenangan"), dan
penggunaan metode randomisasi yang secara statistik sahih dalam
menempatkan subyek ke kelompok studi tertentu. Terjadi
peningkatan minat dalam menganalisis variasi genetik sebagai bagian
dari uji klinis yang mungkin memengaruhi apakah seseorang akan
berespons terhadap obat tertentu. Telah diketahui bahwa usia, jenis
kelamin, dan kehamilan memengaruhi farmakokinetika sebagian obat,
tetapi faktor-faktor ini belum secara adekuat diteliti karena
pembatasan legal dan keengganan memajankan populasi ini ke risiko
yang belum diketahui.
C. Bias Subjek dan Pengamat serta Faktor Lain
Sebagian besar pasien cenderung berespons secara positif terhadap
semua intervensi terapetik yang dilakukan oleh petugas kesehatan
yang antusias dan penuh perhatian. Manifestasi fenomena ini pada
subjek adalah respons plasebo (Latin, "Saya akan senang") dan
mungkin melibatkan respons fisiologik dan biokimia objektif serta
perubahan pada keluhan subjektif yang berkaitan dengan penyakit.
Respons plasebo biasanya diukur dengan pemberian bahan inert
dengan penampilan fisik, bau, konsistensi, dsbnya yang persis sama
seperti bentuk obat aktif. Besarnya respons sangat bervariasi dari
orang ke orang dan mungkin juga dipengaruhi oleh lama penelitian.
Pada sebagian penyakit, respons positif mungkin dijumpai pada
hingga 30-40% orang yang diberi plasebo. Efek samping dan
"toksisitas" plasebo juga terjadi tetapi biasanya berupa keluhan
subjektif: sakit perut, insomnia, mengantuk, dan sebagainya
Efek bias subjek dapat diukur—dan diperkecil relatif terhadap
respons yang diukur selama terapi aktif—dengan desain buta
tunggal (single blind ). Hal ini berupa pemakaian plasebo seperti
dijelaskan di atas, yang diberikan ke subjek-subjek yang sama, seperti
desain crossover, jika mungkin, atau ke kelompok kontrol terpisah
yang setara. Bias pengamat dapat diatasi dengan menyamarkan
identitas obat yang sedang digunakan—plasebo atau bentuk aktif
baik dari subjek maupun petugas yang mengevaluasi respons subjek
(rancangan buta ganda, double blind design). Dalam disain ini, pihak
ketiga memegang kode untuk mengidentifikasi setiap paket
pengobatan, dan kode tidak dibuka sampai semua data klinis
dikumpulkan.
Efek obat yang dijumpai pada uji klinis jelas dipengaruhi oleh
pasien yang menggunakan obat pada dosis dan frekuensi seperti
ditentukan. Pada suatu studi fase 2 barubaru ini, sepertiga pasien
BAB 5 Pengembangan & Regulasi Obat
73
Penelitian Obat—Jenis Bukti
Seperti diuraikan di bab ini, obat diteliti dengan berbagai cara,
dari eksperimen tabung reaksi 30 menit dengan enzim dan
reseptor tertentu hingga pengamatan berpuluh tahun terhadap
populasi pasien. Kesimpulan yang dapat ditarik dari berbagai
jenis penelitian tersebut dapat diringkaskan sebagai berikut.
Riset dasar (basic research) dirancang untuk menjawab
pertanyaan spesifik, biasanya satu, di bawah kondisi laboratorium yang terkontrol ketat, mis. apakah obat x menghambat
enzim y? Pertanyaan dasar ini kemudian dapat diperluas, mis.
jika obat x menghambat enzim y, bagaimanakah hubungan
konsentrasi responsnya? Eksperimen-eksperimen semacam ini
biasanya dapat diulang (reproducible) dan sering menghasilkan
pemahaman tentang mekanisme kerja obat.
Studi-studi first-in-human mencakup uji klinis fase 1-3. Setelah
suatu obat mendapat persetujuan FDA untuk digunakan pada
manusia, maka dibuat laporan kasus dan laporan serial kasus yang
terdiri dari pengamatan dokter tentang efek terapi obat (atau
terapi lain) pada satu atau lebih pasien. Hasil-hasilnya sering
mengungkapkan manfaat dan toksisitas yang tidak diperkirakan
sebelumnya, tetapi biasanya tidak menguji suatu hipotesis spesifik
dan tidak dapat membuktikan sebab akibat. Studi-studi epidemiologik analitik terdiri dari pengamatan yang dirancang untuk
menguji hipotesis tertentu, mis. bahwa obat antidiabetes
tiazolidinedion berkaitan dengan efek samping kardiovaskular.
Studi epidemiologik kohort menggunakan populasi pasien yang
terpajan ke obat yang sedang diteliti memeriksa apakah kelompok
terpajan terpajan ke obat yang sedang diteliti memeriksa apakah
kelompok terpajan memperlihatkan peningkatanatau penurunan
insidens efek. Studi epidemiologik kasus kelola (case control
epidemiologic study) menggunakan populasi pasien yang memperlihatkan hasil akhir penelitian (end point) dan menanyakan
apakah mereka pernah atau tidak pernah terpajan ke obat yang
sedang diteliti. Studi-studi epidemiologik ini memperkuat dugaan
tetapi tidak dapat mengendalikan semua faktor perancu dan
karenanya tidak dapat secara konklusif membuktikan sebab
akibat.
Meta-analisis menggunakan evaluasi ekstensif dan pengelompokkan studi-studi serupa untuk meningkatkan jumlah
subyek yang diteliti dan, karenanya, kekuatan statistik hasil yang
diperoleh dari banyak studi yang dipublikasikan. Sementara
jumlah dapat secara drastis meningkat oleh meta-analisis, tapi
masing-masing penelitian memiliki metode dan hasil akhir yang
berbeda-beda dan metaanalisis tidak dapat membuktikan sebabakibat. Uji klinis terkontrol teracak besar dirancang untuk
menjawab pertanyaan-pertanyaan spesifik mengenai efek obat
pada hasil akhir klinis atau hasil akhir lain yang penting, dengan
menggunakan jumlah sampel pasien yang cukup besar serta
mengalokasikan mereka ke kelompok kontrol dan kelompok
eksperimen menggunakan metode randomisasi yang ketat.
Randomisasi adalah metode terbaik untuk mendistribusikan
semua faktor perancu yang dapat diperkirakan, serta faktor
perancu yang belum diketahui, secara setara antara kelompok
eksperimen dan kelompok kontrol. Jika dilaksanakan dengan
benar, studi semacam ini jarang disangkal dan dapat sangat
meyakinkan.
*Saya berterima kasih kepada Ralph Gonzales, MD, atas komentar-komentarnya yang membantu.
yang mengatakan bahwa mereka menggunakan obat sesuai petunjuk
terbukti tidak menggunakannya berdasarkan analisis darah.
Konfirmasi kepatuhan (compliance) dengan protokol (yang dikenal
sebagai adherence) merupakan elemen yang perlu dipertimbangkan.
Berbagai tipe penelitian dan kesimpulan yang mungkin ditarik
darinya dijelaskan dalam boks teks berikut (Lihat Boks: Penelitian
Obat-Jenis Bukti)
Food & Drug Administration
FDA adalah badan administratif yang mengawasi proses evaluasi
obat di AS dan memberikan persetujuan untuk pemasaran produk
obat baru. Untuk mendapat persetujuan FDA untuk pemasaran,
institusi atau perusahaan asal (hampir selalu yang terakhir) harus
memasukkan bukti tentang keamanan dan efektivitas. Di luar AS,
proses regulasi dan persetujuan obat pada umumnya sama dengan
yang terjadi di AS.
Seperti diisyaratkan oleh namanya, FDA juga bertanggung jawab
untuk aspek-aspek tertentu keamanan makanan, suatu peran yang
dibaginya bersama dengan US Department of Agriculture (USDA).
Tanggung jawab bersama ini menimbulkan komplikasi ketika
muncul pertanyaan mengenai pemakaian obat, mis. antibiotik, pada
makanan hewan. Jenis masalah yang lain muncul ketika apa yang
dinamai suplemen obat terbukti mengandung obat aktif, mis.
analog sildenafil dalam suplemen "makanan berenergi".
Otoritas FDA untuk mengatur obat berasal dari undang-undang
khusus (Tabel 5-2). Jika suatu obat belum dibuktikan "aman dan
efektif" untuk pemakaian tertentu melalui pengujian yang terkontrol
baik, obat tersebut tidak dapat dipasarkan antar negara bagian untuk
pemakaian ini.*
Sayangnya, "aman" dapat memiliki arti berbeda bagi pasien,
dokter, dan masyarakat. Tidak adanya sama sekali risiko mustahil
dibuktikan, tetapi kenyataan ini mungkin tidak dipahami oleh
masyarakat, yang sering beranggapan bahwa setiap obat yang dijual
dengan persetujuan FDA seyogianya bebas dari "efek samping"
serius. Kekacauan ini merupakan faktor utama dalam penuntutan
hukum dan ketidak-puasan terhadap aspek-aspek pengobatan dan
pelayanan kesehatan.
Sejarah regulasi obat (Tabel 5-2) mencerminkan beberapa
peristiwa kesehatan yang memicu pergeseran besar dalam opini
masyarakat. Pure Food and Drug Act pada tahun 1906 menjadi
hukum sebagai tanggapan terhadap terungkapnya praktik yang
tidak memenuhi sanitasi dan tidak etis pada industri pengemasan
daging. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act pada tahun 1938
sebagian besar adalah reaksi terhadap kematian yang berkaitan
dengan pemakaian preparat sulfanilamid yang dipasarkan sebelum
*Meskipun FDA tidak secara langsung mengontrol perdagangan obat di
dalam negara bagian, berbagai hukum negara bagian dan federal
mengontrol produksi dan pemasaran obat antar negara bagian
74
BAGIAN I Prinsip Dasar
TABEL 5-2 Sebagian dari legislasi utama mengenai obat di Amerika Serikat.
Hukum
Tujuan dan Efek
Pure Food and Drug Act 1906
Melarang pemasangan label yang menyesatkan dan pemalsuan obat.
Opium Exelusiom Act 1909
Melarang impor opium.
Amandemen (1912) terhadap
Pure Food and Drug Act
Melarang klaim iklan yang tidak benar atau curang.
Harrison Narcotic Act 1914
Menetapkan peraturan dalam pemakaian opium, opiat, dan kokain (mariyuana ditambahkan pada tahun
1937).
Mensyaratkan bahwa obat baru harus aman serta murni (tetapi tidak mensyaratkan bukti efikasi).
Dijalankan oleh FDA.
Memberi kekuatan FDA untuk menentukan produk mana yang dapat dijual tanpa resep.
Food, Drug, and Cosmetic Act 1938
Durham-Humphrey Act 1952
Amandemen Kefauver-Harris (1962)
terhadap Food, Drug, and Cosmetic Act
Comprehensive Drug Abuse prevention
and Control Act (1970)
Mengharuskan bukti efikasi serta keamanan untuk obat baru dan untuk obat yang dipasarkan sejak tahun
1938; menetapkan petunjuk untuk melaporkan informasimengenai reaksi camping, uji klinis, dan
pengiklanan obat baru.
Kontrol ketat dalam pembuatan, distribusi, dan peresepan obat-obat yang) menimbulkan kebiasaan/
ketergantungan; menetapkan jadwal obat dan programuntuk mencegah dan mengobati ketagihan obat.
Orphan Drug Amendment 1983
Memberikan insentif untuk pengembangan obat yang mengobati penyakit denganpasien kurang dari
200.000 orang di AS.
Drug Price Competition and
Patent restoration Act 1984
Permohonan obat baru untuk obat generik dipersingkat. Mensyaratkan data bioequivalence. Usia paten
diperpanjang sesuai waktu yang terpakai oleh prosespengkajian oleh FDA. Tidak dapat melebihi 5 tahun
tambahan atau diperpanjang lebih dari 14 tahuan pasca-persetujuan NDA.
Prescription Drug User Free Act
(1992), direotorisasi 2007)
Dietary Supplement Health and Education
Act (1994)
Pabrik memberikan bayaran kepada pemakai obat untuk beberapa aplikasi obat baru.
Bioterrorism Act 2002
Meningkatkan kontrol pada toksin dan bahan biologik berbahaya. Berupaya melindungi keamanan
pasokan makanan, air, dan obat.
Food and Drig Administration Amandments
Act 2007
Memberi FDA kekuasaan lebih besar terhadap pemasaran obat, pemberian label, dan pengiklanan
langsung ke konsumen; mensyaratkan studi setelah persetujuan, membuat sistem surveilans,
menjadikan uji klinis dan hasil lebih terbuka untuk masyarakat.
Menetapkan standar dalam kaitannya dengan suplemen makanan tetapi melarang pengkajian penuh FDA
terhadap suplemen dan botanicals sebagai obat. Mengharuskan dipastikannya bahan spesifik dan
pemberian label informasi nutrisi yang menerangkan suplemen makanan dan mengklasifikasikan mereka
sebagai bagian dari makanan tetapi memungkinkan pemasangan iklan tanpa regulasi.
obat itu dan vehikulumnya diuji. Amandemen Kefauver-Harris pada
tahun 1962 sebagian adalah hasil dari bencana obat teratogenik yang
melibatkan talidomid. Obat ini diperkenalkan di Eropa pada tahun
1957-1958 dan, berdasarkan tes hewan yang saat ini lazim
digunakan, dipasarkan sebagai obat hipnotik "non-toksik" dan
dipromosikan terutama bermanfaat bagi wanita hamil. Pada tahun
1961, muncul laporan-laporan yang mengisyaratkan bahwa talidomid
adalah penyebab peningkatan dramatik insidens cacat lahir yang
jarang yang dinamai fokomelia, suatu penyakit berupa memendeknya
atau ketiadaan total lengan dan tungkai. Studi-studi epidemiologik
memberi bukti kuat adanya keterkaitan cacat ini dengan pemakaian
talidomid oleh wanita selama trimester pertama kehamilan, dan obat
ini ditarik dari penjualan di seluruh dunia. Diper-kirakan 10.000 anak
lahir dengan cacat ini akibat terpajanannya ibu kepada obat ini.
Tragedi ini mendorong timbulnya persyaratan untuk uji obat baru
yang lebih ekstensif untuk efek teratogenik dan mendorong
disetujuinya amandemen Kefauver-Harris pada tahun 1962,
meskipun obat ini saat itu belum disetujui untuk digunakan di
AS.Meskipun toksik bagi janin dan berefek pada kehamilan tapi
talidomid adalah obat yang relatif aman bagi manusia selain janin.
Bahkan risiko toksisitas paling serius dapat dihindari atau diatasi jika
dipahami, dan meskipun toksik, talidomid kini disetujui oleh FDA
untuk digunakan secara terbatas sebagai obat imunoregulatorik
poten serta untuk mengobati bentuk tertentu kusta.
Uji Klinis: IND & NDA
Setelah suatu obat dinilai siap diteliti pada manusia, maka Notice of
Claimed Investigational Exemption for a New Drug (IND) harus
dimasukkan ke FDA (Gambar 5-1). IND mencakup (1) informasi
mengenai komposisi dan sumber obat, (2) informasi kimiawi dan
pembuatan, (3) semua data dari penelitian hewan, (4) rencana
untuk uji klinis, (5) nama dan kualifikasi para dokter yang akan
melaksanakan uji klinis, dan (6) kompilasi data kunci yang relevan
untuk penelitian obat pada manusia yang telah disediakan untuk
para peneliti dan badan penilai institusional mereka.
Sering diperlukan 4-6 tahun uji klinis untuk mengumpulkan dan
menganalisis semua data yang diperlukan. Pengujian pada manusia
dimulai hanya setelah studi toksisitas akut dan subakut yang
memadai pada hewan telah selesai. Uji keamanan kronik pada
hewan, termasuk studi karsinogenisitas, biasanya dilakukan
bersamaan dengan uji klinis. Pada masing-masing dari ketiga fase
formal uji klinis, relawan atau pasien harus diberi tahu tentang
BAB 5
status obat dalam penelitian serta kemungkinan risiko serta harus
diperbolehkan mengundurkan diri atau setuju untuk ikut serta dan
menerima obat. Regulasi ini didasarkan pada prinsip-prinsip etik
yang dikemukakan dalam Declaration of Helsinki (1966). Selain
persetujuan dari organisasi sponsor dan FDA, institutional review
board (IRD) antar disiplin di fasilitas tempat uji klinis obat akan
dilakukan harus mengkaji dan menyetujui aspek ilmiah dan etis
untuk penelitian pada manusia.
Pada fase 1, efek obat sebagai fungsi dosis diteliti pada sejumlah
kecil (20-100) relawan sehat. Meskipun tujuannya adalah untuk
mengetahui dosis maksimal yang dapat ditoleransi, tetapi studi
dirancang untuk mencegah toksisitas yang parah. Jika obat
diperkirakan memiliki toksisitas signifikan, seperti pada kasus terapi
kanker dan AIDS, digunakan pasien relawan dengan penyakit yang
bersangkutan pada fase I dan bukan relawan normal. Uji Minis fase I
dilakukan untuk menentukan batas-batas kisaran dosis yang aman
secara klinis. Uji-uji klinis ini mungkin tidak buta atau "terbuka";
yaitu, baik peneliti maupun subjek mengetahui apa yang diberikan.
Namun, uji Minis ini juga dapat "dibutakan" dan dikontrol dengan
plasebo. Pemilihan desain bergantung pada obat, penyakit, tujuan
peneliti, dan pertimbangan etis. Banyak toksisitas yang dapat
diperkirakan terdeteksi pada fase ini. Sering dilakukan pengukuran
farmakokinetika tentang penyerapan, waktu-paruh, dan metabolisme.
Studi fase 1 biasanya dilakukan di pusat riset oleh ahli farmakologi
Minis yang terlatih khusus.
Pada fase 2, obat diteliti pada pasien dengan penyakit sasaran
untuk mengetahui efikasi ("bukti konsep"), dan dosis yang
digunakan pada semua uji klinis berikutnya. Dilakukan penelitian
secara rinci pada pasien dalam jumlah sedang (100-200). Dapat
digunakan disain buta-tunggal (single blind), dengan obat plasebo
dan obat aktif yang sudah terbukti (kontrol positif) selain obat yang
diteliti. Uji Minis fase 2 biasanya dilakukan di klinik khusus (mis.
rumah sakit universitas). Pada fase ini mungkin terdeteksi toksisitas
yang lebih luas. Uji Minis fase 2 memiliki angka tertinggi kegagalan
obat, dan hanya 25% obat inovatif yang maju ke fase 3.
Pada fase 3, obat dievaluasi terhadap pasien dengan penyakit
sasaran dalam jumlah jauh lebih besar—biasanya ribuan—untuk
semakin memastikan keamanan dan efikasinya. Dengan menggunakan
informasi yang diperoleh pada fase 1 dan 2, uji Minis fase 3 dirancang
untuk meminimalkan penyimpangan/kesalahan akibat efek plasebo,
perjalanan penyakit yang bervariasi, dsb. Karena itu, sering digunakan
teknik crossover dan buta-ganda. Uji Minis fase 3 biasanya dilakukan
dalam situasi yang serupa dengan yang diantisipasi untuk pemakaian
obat. Studi fase 3 mungkin sulit dirancang dan dilaksanakan serta
biasanya mahal karena besarnya jumlah pasien yang terlibat dan
jumlah data yang harus dikumpulkan dan dianalisis. Obat
diformulasikan sesuai yang diinginkan ketika akan dipasarkan. Peneliti
biasanya adalah spesialis di bidang penyakit yang diobati. Efek toksik
tertentu, khususnya yang disebabkan oleh proses imunologik, mungkin
baru muncul pada fase 3.
Jika hasil fase 3 memenuhi harapan, dilakukan pengajuan untuk
ijin pemasaran obat baru. Persetujuan pemasaran memerlukan
pengajuan New Drug Application (NDA)—atau untuk bahan biologik, Biological License Application—ke FDA. Aplikasi mengandung,
sering dalam ribuan halaman, laporan lengkap semua data praklinis
dan klinis yang relevan bagi obat yang sedang dikaji. Jumlah orang
yang diteliti untuk menunjang aplikasi obat baru terus meningkat
dan saat ini rerata lebih dari 5000 pasien untuk obat baru dengan
struktur baru (entitas molekular baru).
Pengembangan & Regulasi Obat
75
Lama pengkajian oleh FDA hingga persetujuan (atau penolakan)
terhadap aplikasi obat baru dapat bervariasi dari beberapa bulan
hingga beberapa tahun. Prioritas persetujuan ditujukan untuk
produk-produk yang menghasilkan perbaikan signifikan dibandingkan dengan produk-produk yang telah dipasarkan; pada tahun 2007,
waktu persetujuan prioritas median adalah 6 bulan. Persetujuan
standar, yang memerlukan waktu lebih lama, ditujukan untuk
produk yang dinilai serupa dengan yang sudah ada di pasaran—
pada tahun 2007, waktu persetujuan standar median adalah 10,2
bulan. Jika timbul masalah, mis. toksisitas yang tidak diduga, tetapi
mungkin serius, mungkin diperlukan penelitian lebih lanjut dan
proses persetujuan dapat memanjang hingga beberapa tahun.
Pada kasus dengan dipersepsikan adanya kebutuhan urgen (mis.
kemoterapi kanker), proses uji praklinis da klinis serta pengkajian
oleh FDA dapat dipercepat. Untuk penyakit serius, FDA mungkin
mengizinkan pemasaran ekstensif, tetapi terkontrol untuk obat baru
sebelum studi fase 3 selesai; untuk penyakit yang mengancam
nyawa, FDA mungkin membolehkan pemasaran bahkan sebelum
studi fase 2 selesai. Sekitar 50% obat pada uji klinis fase 3 melibatkan pemasaran dini yang terkontrol. "Percepatan persetujuan"
semacam ini biasanya diberikan disertai keharusan untuk memantau
dengan cermat efektivitas dan toksisitas obat untuk dilaporkan ke
FDA. Sayangnya, penerapan persyaratan oleh FDA ini tidak selalu
adekuat.
Jika obat telah disetujui untuk dipasarkan, fase 4 dimulai. Fase
ini mencakup pemantauan keamanan obat baru di bawah kondisi
pemakaian aktual pada pasien dalam jumlah besar. Pentingnya
pelaporan yang cermat dan lengkap tentang toksisitas oleh dokter
setelah pemasaran dimulai dapat disadari dengan mengetahui
bahwa banyak efek imbas-obat yang penting memiliki insidens 1
dari 10.000 atau kurang dan bahwa sebagian efek samping mungkin
baru muncul setelah pemakaian jangka panjang. Ukuran sampel
yang diperlukan untuk mengungapkan kelainan imbas-obat atau
toksisitas sangatlah besar untuk kejadian-kejadian yang sangat
jarang. Sebagai contoh, beberapa ratus ribu pasien mungkin perlu
terpajan sebelum dijumpai kasus pertama toksisitas yang insidens
reratanya 1 dalam 10.000. Karena itu, efek samping dengan insidens
rendah umumnya tidak terdeteksi sebelum fase 4 seberapa pun
telitinya uji-uji dilakukan. Durasi fase 4 tidak pasti. Seperti
pemantauan obat yang mendapat percepatan persetujuan,
pemantauan fase 4 sering tidak ketat.
Waktu dari pengajuan paten hingga persetujuan untuk
pemasaran suatu obat baru mungkin 5 tahun atau lebih. Karena
usia paten adalah 20 tahun di AS, pemilik paten (biasanya
perusahaan farmasi) memiliki hak eksklusif untuk memasarkan
produk tersebut hanya untuk waktu terbatas setelah pengajuan
paten disetujui. Karena proses pengkajian oleh FDA dapat
berlangsung lama, waktu yang dipakai oleh proses pengkajian
tersebut sering ditambahkan ke usia paten. Namun, perpanjangan
(hingga 5 tahun) tidak dapat menambah usia total paten menjadi
lebih dari 14 tahun setelah pengajuan obat disetujui. Sejak tahun
2005, usia paten efektif rerata untuk perusahaan farmasi besar
adalah 11 tahun. Setelah paten kedaluwarsa, setiap perusahaan dapat
memproduksi obat tersebut, mengajukan abbreviated new drug
application (ANDA), memberikan bukti ekivalen yang disyaratkan,
dan, dengan persetujuan FDA,memasarkan obat sebagai produk
generik dan protein lain kini dapat dibuat generiknya, dan hal ini
menimbulkan permasalahan regulasi.
t
76
BAGIAN I Prinsip Dasar
Merek dagang (trademark) adalah nama dagang pemilik obat dan
biasanya terdaftar; nama yang terdaftar ini dapat diproteksi secara
legal selama digunakan. Produk generik yang ekivalen, kecuali
mendapat lisensi khusus, tidak dapat dijual di bawah nama dagang
dan sering diberi nama generik resmi. Peresepan obat generik
dibahas di Bab 6.
Proses persetujuan obat oleh FDA adalah salah satu faktor
penentu kecepatan dalam waktu yang dibutuhkan oleh suatu obat
untuk dipasarkan dan mencapai pasien. Prescription Drug User Free
Act (PDUFA) tahun 1992, yang direotorisasi tahun 2007, berupaya
meningkatkan sumber daya FDA yang digunakan dalam proses
persetujuan obat dan meningkatkan efisiensi melalui pemakaian dana
yang dikumpulkan dari perusahaan-perusahaan obat yang menghasilkan obat dan produk biologik untuk manusia tertentu. Pada
tahun 2009, FDA menyetujui 19 aplikasi obat entitas molekular baru
untuk entitas non-biologik baru dan enam aplikasi lisensi biologis,
satu lebih banyak daripada tahun 2008. Proses pengembangan obat
yang sekuensial dan linier seperti dijelaskan sebelumnya semakin
sering dimodifikasi sebagai upaya untuk secara aman mempercepat
uji-uji klinis yang menghasilkan "bukti mekanisme" kerja dan "bukti
konsep" bahwa obat memang bekerja pada penyakit sasaran. Pada
pendekatan yang lebih baru ini, aktivitas pengembangan tertentu,
misalnya studi-studi dosis-respons lengkap, penelitian formulasi obat
akhir, dan studi toksikologi jangka panjang dapat ditunda. Diharapkan bahwa pendekatan ini akan mengarahkan sumber daya pada
obat-obat yang besar kemungkinannya berhasil dan memperkecil
kegagalan di tahap-tahap akhir. Pada satu contoh, uji klinis fase 0
(fase nol) dirancang untuk mempelajari sifat farmakodinamikafarmakokinetika suatu obat dan keterkaitannya dengan berbagai
biomarker dan paramater mekanisme kerja. Tidak seperti uji klinis
fase 1 dengan studi dosis-respons, pada uji klinis fase 0, digunakan
dosis rendah dalam jumlah terbatas. Uji-uji klinis ini tidak dirancang
untuk bersifat terapetik.
Konflik Kepentingan
Beberapa faktor dalam pengembangan dan pemasaran obat
menimbulkan konflik kepentingan. Pemakaian dana perusahaan
farmasi untuk menopang proses persetujuan FDA menimbulkan
kemungkinan konflik kepentingan di dalam FDA. Pendukung
kebijakan ini menunjukkan bahwa kurangnya dana pemerintah
untuk FDA yang bersifat kronik tidak banyak memberi alternatif.
Sumber penting lain timbulnya konflik kepentingan adalah
ketergantungan FDA dan Minis untuk memberi pendapat kepada
badan pada panel pakar luar yang direkrut dari komunitas ilmiah
pemerintah tentang pertanyaan-pertanyaan mengenai persetujuan
atau penarikan obat. Para pakar ini sering merupakan penerima
bantuan dari perusahaan yang memroduksi obat yang sedang
dibahas. Perlunya data yang menguntungkan dalam pengajuan obat
baru menghasilkan uji klinis fase 2 dan 3 ketika obat baru
dibandingkan hanya dengan plasebo, bukan obat lama yang efektif.
Akibatnya, data mengenai efikasi dan toksisitas obat baru relatif
terhadap obat yang diketahui efektif mungkin belum tersedia saat
obat baru tersebut pertama kali dipasarkan.
Produsen yang mempromosikan obat baru mungkin membayar
dokter untuk lebih menggunakannya dibandingkan dengan obat
lama yang lebih familiar buat mereka. Para produsen mensponsori
studi-studi klinis kecil dan sering dengan desain yang kurang baik
setelah obat disetujui untuk dipasarkan dan membantu publikasi
hasil-hasil yang menguntungkan, tetapi mungkin menahan publikasi
hasil yang kurang baik. Perlunya dokter untuk memenuhi persyaratan
pendidikan kedokteran yang berkelanjutan (continuing medical
education, CME) untuk mempertahankan izin praktik mereka
mendorong produsen mensponsori konferensi dan kursus, sering di
tempat-tempat berlibur yang menarik, dan obat baru sering
ditampilkan di pertemuan-pertemuan semacam itu. Kesadaran akan
konflik ke-pentingan yang nyata ini mendorong sebagian organisasi
spesialis klinis tertentu menolak sumbangan perusahaan farmasi untuk
konferensi-konferensi semacam itu. Terakhir, kebiasaan mendistribusikan sampel gratis obat baru kepada dokter praktik memiliki baik
efek positif maupun negatif. Sampel memungkinkan dokter mencoba
obat baru tanpa menimpakan beban biaya kepada pasien. Di pihak
lain, obat baru biasanya jauh lebih mahal daripada obat lama dan
ketika sampel gratis habis, pasien (atau perusahaan asuransi) mungkin
terpaksa membayar jauh lebih mahal untuk pengobatan dibandingkan
dengan jika digunakan obat lama yang lebih murah dan mungkin
sama manjurnya. Terakhir, ketika paten untuk suatu obat mendekati
masa kedaluwarsa, produsen pemegang paten mungkin mencoba
memperluas privilese pemasaran ekslusifnya dengan membayar
produsen obat generik untuk tidak membuat versi generiknya
("membayar untuk menunda").
Riset Translasional
Sayangnya, laju pengenalan obat baru telah turun sejak dua dekade
terakhir. Hal ini menimbulkan kekhawatiran tentang kemampuan kita
menghadapi prevalens mikro-organisme resisten yang terus
meningkat, dan masalah penyakit degeneratif pada populasi yang
terus menua. Dalam suatu upaya untuk mempermudah proses ini,
National Institutes of Health saat ini (2011) mempertimbangkan untuk
membentuk suatu institut baru yang mengkhususkan diri dalam riset
transiasional.
Reaksi Samping Obat
Reaksi samping obat (adverse drug reaction, ADR) atau reaksi
terhadap obat (adverse drug event, ADE) adalah suatu respons yang
merugikan atau tidak diinginkan. Reaksi samping obat diklaim
menjadi penyebab keempat tersering kematian, lebih tinggi daripada
penyakit paru, AIDS, kecelakaan, dan kecelakaan lalu lintas. FDA
lebih lanjut memperkirakan bahwa 300.000 reaksi samping yang
dapat dicegah terjadi di rumah sakit, banyak karena informasi medis
yang membingungkan atau tidak adanya informasi (misalnya,
mengenai ketidak-cocokan antar-obat). Beberapa reaksi samping,
misalnya kelebihan dosis, efek berlebihan, dan interaksi obat, dapat
terjadi pada semua orang. Reaksi samping yang terjadi hanya pada
orang yang rentan antara lain adalah intoleransi, idiosinkrasi (sering
berasal dari faktor genetik), dan alergi (biasanya diperantarai oleh
sistem imun). Selama studi-studi IND dan uji Minis sebelum
persetujuan FDA, semua efek samping (serius, mengancam nyawa,
menyebabkan disabilitas, cukup jelas berkaitan dengan obat, atau
yang tidak diperkirakan) harus dilaporkan. Setelah persetujuan FDA
untuk pemasaran obat, harus terus dilakukan surveilans, evaluasi,
dan pelaporan untuk setiap efek samping yang berkaitan dengan
pemakaian obat tersebut, termasuk kelebihan dosis, kecelakaan,
kegagalan terjadinya efek yang diinginkan, hal-hal yang terjadi
akibat penghentian obat, dan kejadian yang tidak diperkirakan dan
tidak tercantum dalam label. Kejadian-kejadian yang serius dan
tidak diduga harus dilaporkan ke FDA dalam 15 hari. Pada tahun
2008, FDA mulai menerbitkan publikasi 3 bulanan tentang daftar
obat yang sedang diteliti untuk kemungkinan risiko keamanan
Kemampuan untuk memperkirakan dan menghindari reaksi
samping obat dan mengoptimalkan indeks terapetik obat kini
semakin menjadi fokus dari ilmu kedokteran
BAB 5 Pengembangan & Regulasi Obat
farmakogenetik dan personal. Diharapkan bahwa meningkatnya
pemakaian rekam medis elektronik akan mengurangi sebagian dari
risiko ini (lihat Bab 65).
Orphan Drugs & Terapi Penyakit Jarang
Obat untuk penyakit yang jarang—disebut juga orphan drugs—
mungkin sulit diteliti, dikembangkan, dan dipasarkan. Harus terdapat
bukti keamanan dan efikasi obat pada populasi kecil, tetapi hal ini
tidaklah mudah. Selain itu, karena riset dasar pada patofisiologi dan
mekanisme penyakit jarang relatif kurang mendapat perhatian atau
dana baik di lingkungan akademik maupun industri, sasaran rasional
untuk kerja obat mungkin hanya sedikit. Selain itu, biaya
mengembangkan suatu obat dapat sangat memengaruhi prioritas
ketika populasi sasaran relatif kecil. Pendanaan untuk mengembangkan obat bagi penyakit jarang atau penyakit yang selama ini
diabaikan dan tidak mendapat prioritas perhatian dari industri
farmasi kini semakin meningkat melalui aksi filantropi atau
pendanaan serupa dari berbagai yayasan nirlaba, misalnya Cystic
Fibrosis Foundation, Huntington's Disease Society of America, dan
Gates Foundation.
Orphan Drug Amendment tahun 1983 memberikan insentif bagi
pengembangan obat untuk penyakit jarang atau keadaan yang
didefinisikan sebagai "setiap penyakit atau kondisi yang (a) mengenai
kurang dari 200.000 orang di As atau (b) mengenail lebih dari
200.000 orang di AS tetapi dengan perkiraan bahwa biaya
pengembangan dan penyediaan obatnya di AS tidak akan terpenuhi
oleh penjualan obat tersebut di AS". Sejak tahun 1983, FDA telah
menyetujui pemasaran lebih dari 30 orphan drug untuk mengobati
lebih dari 82 penyakit jarang.
REFERENSI
Avorn J: Debate about funding comparative effectiveness research. N Engl J Med
2009;360:1927.
Avorn J: Powerful Medicines: The Benefits and Risks and Costs of Prescription Drugs.
Alfred A. Knopf, 2004.
Boutron I et al: Reporting and interpretation of randomized controlled trials with
statistically nonsignificant results for primary outcomes. JAMA
2010;303:2058.
77
Brown WA: The placebo effect. Sci Am 1998;1:91.
DiMasi JA: Rising research and development costs for new drugs in a cost containment environment. J Health Econ 2003;22:151.
Editor’s Page: Code of Ethics of the World Medical Association: Declaration of
Helsinki. Clin Res 1966;14:193.
Evans RP: Drug and Biological Development: From Molecule to Product and Beyond.
Springer, 2007.
FDA website: http://www.fda.gov
Ferrara N et al: Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004;3(5):391.
Grabowski H, Vernon J, DiMasi J: Returns on research and development for 1990s
new drug introductions. Pharmacoeconomics 2002;20(Suppl 3):11.
Hennekens CH, DeMets D: Statistical association and causation. Contributions of
different types of evidence. JAMA 2011;305:1134.
Hoffman GA, Harrington A, Fields, HK: Pain and the placebo response: What
have we learned. Perspect Biol Med 2005;48:248.
Holaday JW, Berkowitz BA: Antiangiogenic drugs: Insights into drug development
from endostatin, Avastin, and thalidomide. Mol Interv 2009;9:157.
Huang S-M, Temple R: Is this the drug or dose for you? Impact and consideration
of ethnic factors in global drug development, regulatory review, and clinical
practice. Clin Pharmacol Ther 2008;84:287; or http://www.fda.gov/cder/
genomics/publications.htm
Hughes B: 2009 FDA drug approvals. Nat Rev Drug Discov 2010;9:89
Kesselheim AS et al: Whistle-blowers experiences in fraud litigation against pharmaceutical companies. N Engl J Med 2010;362:1832.
Lee C-J et al: Clinical Trials of Drugs and Biopharmaceuticals. CRC Publishing,
2005.
Lesko LJ: The critical path of warfarin dosing: Finding an optimal dosing strategy
using pharmacogenetics. Clin Pharmacol Ther 2008;84:301; http://www.
fda.gov/cder/genomics/publications.htm
Light DW: Global drug discovery: Europe is ahead. Health Affairs 2009;28:969.
Mogolian E, Mrydral P: What’s the difference between brand-name and generic
prescription drugs? Sci Am 2004;Dec β; http://www.sciam.com/article. cfm?
id=whats-the-difference-betw-2004-12-13
Ng R: Drugs from Discovery to Approval. Wiley-Blackwell, 2008.
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America website: http://www.
phrma.org
Rockey SJ, Collins FS: Managing financial conflict of interest in biomedical
research. JAMA 2010;303:2400
Scheindlin S: Demystifying the new drug application. Molec Interventions
2004;4:188.
Sistare FD, DeGeorge JJ: Preclinical predictors of clinical safety: Opportunities for
improvement. Clin Pharmacol Ther 2007;82(2):210.
Stevens AJ et al: The role of public sector research in the discovery of drugs and
vaccines. N Engl J Med 2011;364:535.
Halaman ini sengaja dikosongkan
Bagian II OBAT AUTONOM
Pendahuluan ke
Farmakologi Autonomik
Bertram G. Katzung, MD, PhD
6
B
A
B
STUDI KASUS
Seorang remaja laki-laki datang ke dokter gigi untuk
mencabut gigi geraham yang mengalami impaksi. Ia
sedemikian cemas sehingga dokter giginya memutuskan
untuk memberikan suatu sedatif untuk menenangkan
remaja tersebut. Setelah pemberian sedatif (prometazin),
remaja tersebut menjadi tenang dan pencabutan gigi
berjalan lancar tanpa penyulit. Namun, ketika bangkit dari
kursi gigi, remaja itu menjadi sangat pucat dan pingsan.
Setelah berbaring di lantai, ia segera kembali sadar, tetapi
detak jantungnya menjadi cepat (120 dpm) dengan
Sistem saraf secara konvensional dibagi menjadi susunan saraf
pucat (SSP; otak dan korda spinalis) dan sistem saraf perifer
(jaringan neuron di luar SSP). Bagian motorik (eferen) sistem
saraf dapat dibagi menjadi dua subdivisi utama: autonomik
dan somatik. Sistem saraf autonom (SSA) umumnya tidak bergantung (autonom) yaitu aktivitasnya tidak berada di bawah
kontrol kesadaran langsung. Sistem ini terutama berkaitan dengan
fungsi viseral seperti curah jantung, aliran darah ke berbagai
organ, dan pencernaan,yang penting untuk kehidupan. Semakin
tekanan darah hanya mmHg. Ketika ia duduk, kecepatan
jantungnya bertambah menjadi 140 dpm, tekanan darahnya turun menjadi 80/40 mmHg, dan ia mengeluh ingin
pingsan. Ia dibantu untuk berbaring di ruang tunggu,
tempat ia beristirahat selama 30 menit. Setelah itu, remaja
tersebut mampu duduk tanpa gejala dan, setelah tambahan
15 menit, ia mampu berdiri tanpa kesulitan. Efek autonom
apa yang mungkin ditimbulkan oleh prometazin yang dapat
menjelaskan gejala dan tanda pasien? Mengapa kecepatan
jantungnya meningkat ketika tekanan darahnya turun?
banyak bukti menunjukkan bahwa SSA, terutama saraf vagus,
juga mempengaruhi fungsi imun dan beberapa fungsi SSP seperti
lepas muatan bangkitan (seizure ). Subdivisi somatik terutama
berkaitan dengan fungsi yang dikontrol oleh kesadaran misalnya
gerakan, pernapasan, dan postur. Kedua sistem memiliki masukan
aferen (sensorik) penting yang memberi informasi mengenai
lingkungan internal dan eksternal serta memodifikasi keluaran
motorik melalui lengkung refleks yang ukuran dan kompleksitasnya
bervariasi.
79
80
BAGIAN II Obat Autonom
Sistem saraf memiliki beberapa sifat yang juga dimiliki oleh
sistem endokrin, yaitu sistem utama lain untuk mengontrol fungsi
tubuh. Sifat-sifat tersebut mencakup integrasi level-tinggi di otak,
kemampuan untuk mempengaruhi proses-proses di bagian tubuh
yang jauh, dan pemanfaat ekstensif umpan-balik negatif. Kedua
sistem menggunakan bahan kimia untuk menyalurkan informasi. Di
sistem saraf, transmisi kimiawi terjadi antara sel-sel saraf dan
antara sel saraf dan sel efektornya. Transmisi kimiawi berlangsung
melalui pelepasan sejumlah kecil bahan transmiter dari ujung saraf
ke celah sinaps. Transmiter memintas celah dengan proses difusi
dan mengaktifkan atau menghambat sel pascasinaps dengan
berikatan dengan molekul reseptor khusus. Pada beberapa kasus,
dapat terjadi transmisi retrograd dari sel pascasinaps ke ujung
neuron prasinaps dan memodifikasi aktivitas selanjutnya:
Dengan menggunakan obat-obat yang meniru atau menghambat
kerja transmiter kimiawi, kita dapat secara selektif memodifikasi
ANATOMI SISTEM SARAF AUTONOM
SSA, berdasarkan anatominya, dapat dibagi menjadi dua bagian utama:
divisi simpatis (torakolumbal) dan divisi parasimpatis (kraniosakral)
(Gambar 6-1). Neuron di kedua divisi berasal dari nukleus-nukleus di
dalam SSP dan membentuk serat-serat eferen praganglion yang keluar
dari batang otak atau korda spinalis untuk berakhir di ganglion
motorik. Serat praganglion simpatis meninggalkan SSP melalui saraf
spinalis torakalis dan lumbalis. Serat praganglion parasimpatis keluar
N
ACh
ACh
M
N
ACh
N
ACh
Parasimpatis
Otot jantung dan polos,
sel kelenjar, ujung saraf
ACh
M
Medula
Korda spinalis
banyak fungsi autonomik. Fungsi-fungsi ini melibatkan berbagai
jaringan efektor, termasuk otot jantung, otot polos, endotel
vaskular, kelenjar eksokrin, dan ujung saraf prasinaps. Obat
autonomik berguna pada banyak kondisi Minis. Sayangnya, sangat
banyak obat yang digunakan untuk tujuan lain memiliki efek
samping pada fungsi autonom (lihat Studi Kasus).
NE
α, β
Simpatis
Kelenjar keringat
Simpatis
Otot jantung dan polos,
sel kelenjar, ujung saraf
N
ACh
D
Simpatis
Otot polos pembuluh darah
gin
D1
ACh
N
Medula
adrenal
Epi, NE
ACh
N
Somatik
Otot rangka
Saraf motorik volunter
GAMBAR 6-1 Diagram skematik yang membandingkan beberapa fitur anatomik dan neurotransmiter saraf motorik autonomik dan somatik.
Hanya bahan transmiter primer yang diperlihatkan. Ganglion parasimpatis tidak diperlihatkan karena sebagian besar berada di dalam atau dekat
dengan dinding organ yang disarafi. Saraf kolinergik diperlihatkan berwarna biru; noradrenergik merah; dan dopaminergik hijau. Perhatikan
bahwa sebagian serat pascaganglion simpatis membebaskan asetilkolin atau dopamin dan bukan norepinefrin. Medula adrenal, suatu ganglion
simpatis modifikasi, menerima serat praganglion simpatis dan membebaskan epinefrin dan norepinefrin ke dalam darah. ACh, asetilkolin; D,
dopamin; Epi, epinefrin; M, reseptor muskarinik; N, reseptor nikotinik; NE, norepinefrin.
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
81
bergantung pada bahan kimia transmiter yang dilepaskan dari
ujung saraf atau jenis efek—eksitatorik atau inhibitorik—yang
dipicu oleh aktivitas saraf.
Selain bagian-bagian motorik perifer SSA yang jelas ini,
sejumlah besar serat aferen berjalan dari perifer ke pusat-pusat
integrasi, termasuk pleksus enterikus di usus, ganglion autonom,
dan SSP. Banyak dari jalur sensorik yang berakhir di SSP
berhenti di pusat-pusat integrasi hipotalamus dan medula serta
memicu aktivitas motorik refleks yang disalurkan ke sel efektor
oleh serat-serat eferen yang telah dijelaskan. Semakin banyak
bukti menunjukkan bahwa sebagian dari serat sensorik ini juga
memiliki fungsi motorik perifer.
Sistem saraf enterik (SSE) adalah suatu kumpulan besar dan
terorganisasi dari neuron-neuron yang terletak di dinding saluran
cerna (sistem gastrointestinal, GI) (Gambar 6-2). Sistem saraf ini
SSP melalui saraf kranialis (khususnya ketiga, ketujuh, kesembilan,
dan kesepuluh) dan akar saraf spinalis sakralis ketiga dan keempat.
Sebagian besar serat praganglion simpatis berukuran pendek dan
berakhir di ganglion yang terletak di rantai paravertebra yang berada
di kedua sisi kolumna spinalis. Serat praganglion simpatis sisanya
agak lebih panjang dan berakhir di ganglion paravertebra, yang
terletak di depan vertebra, biasanya di permukaan ventral aorta. Dari
ganglion, serat simpatis pascaganglion berjalan ke jaringan yang
disarafi. Sebagian serat parasimpatis praganglion berakhir di
ganglion parasimpatis yang terletak di luar organ yang disarafi:
ganglion siliaris, pterigopalatina, submandibula, otikus, dan beberapa
ganglion pelvis. Namun, sebagian besar serat praganglion parasimpatis berakhir di sel-sel ganglion yang tersebar difus atau dalam
jaringan di dinding organ yang disarafi. Perhatikan bahwa kata
"simpatis" dan "parasimpatis" adalah penyebutan anatomik dan tidak
Serat pascaganglion
simpatis
Serat praganglion
Parasimpatis
EPAN
Serosa
5HT
LM
ACh
ACh, CGRP
IPAN
MP
EN
NP
IN
EN
NP
IPAN
IN
NE
ACh
ACh
CM
ACh, CGRP
NE
IPAN
EN
IN
SMP
5HT
5HT
SC
EC
AC
5HT
EC
5HT
ACh
SC
EC
ACh
NP
AC
SC
EC
EC
Lumen
GAMBAR 6-2 Diagram yang sangat disederhanakan dari dinding usus dan sebagian dari sirkuit sistem saraf enterik (SSE). SSE menerima
masukan dari sistem simpatis dan parasimpatis serta mengirim impuls eferen ke ganglion simpatis dan ke susunan saraf pusat. Di SNE, banyak
transmiter atau bahan neuromodulator telah teridentifikasi; lihat Tabel 6-1. ACh, asetilkolin AC, sel absorptif; CM, lapisan otot sirkular; EC, sel
enterokromafin; EN, neuron eksitatorik; EPAN, extrinsic primary afferent neuron (neuron aferen primer ekstrinsik); 5HT, serotonin; IN, neuron
inhibitorik; IPAN, intrinsic primary afferent neuron (neuron aferen primer intrinsik); LM, lapisan otot longitudinal; MP, pleksus mienterikus; NE,
norepinefrin; NP, neuropeptida; SC, sel sekretorik; SMP, pleksus submukosa.
82
BAGIAN II Obat Autonom
kadang dianggap sebagai divisi ketiga dari SSA. Sistem ini terdapat
di dinding saluran cerna dari esofagus hingga kolon distal dan
terlibat dalam aktivitas motorik dan sekretorik usus. Sistem
saraf ini terutama penting dalam aktivitas motorik kolon. SSE
mencakup pleksus mienterikus (pleksus Auerbach) dan pleksus
submukosus (pleksus Meissner ). Jaringan neuron ini menerima serat
praganglion dari sistem parasimpatis dan akson simpatis pascaganglion. Mereka juga mendapat input sensorik dari dalam dinding
usus. Serat-serat dari badan sel saraf di pleksus-pleksus ini berjalan
ke depan, belakang, dan dalam arah melingkar ke otot polos usus
untuk mengontrol motilitas dan ke sel sekretorik di mukosa. Serat
sensorik menyalurkan informasi kimiawi dan mekanis dari mukosa
dan dari reseptor regang ke neuron motorik di pleksus dan ke
neuron pascaganglion di ganglion simpatis. Serat parasimpatis dan
simpatis yang bersinaps di neuron-neuron pleksus enterik tampaknya
memiliki peran modulatorik, seperti diindikasikan oleh pengamatan
bahwa hilangnya input dari kedua divisi SSA tidak menghilangkan
aktivitas GI. Pada kenyataannya, denervasi selektif dapat menyebabkan peningkatan signifikan aktivitas motorik
SSE berfungsi secara semi-autonom, menggunakan input dari
sinyal motorik SSA untuk memodulasi aktivitas GI dan mengirim
informasi sensorik kembali ke SSP. SSE juga membantu sinkronisasi
impuls yang diperlukan, misalnya, untuk memastikan bahwa isi usus
bergerak maju, bukan mundur, serta relaksasi sfingter ketika
dinding usus berkontraksi.
Anatomi sinaps dan taut autonom menentukan lokalisasi efek
transmiter di sekitar ujung saraf. Sinaps klasik seperti taut
neuromuskulus mamalia dan sebagian besar sinaps antarneuron
relatif "ketat" yaitu bahwa saraf berakhir di bouton kecil yang
sangat dekat dengan jaringan yang disarafi, sehingga jalur yang
harus ditempuh dari ujung saraf ke reseptor pascasinaps sangat
pendek. Karenanya, efeknya relatif cepat dan terbatas. Sebaliknya,
taut antara ujung neuron autonom dan sel efektor (otot polos, otot
jantung, kelenjar) berbeda dari sinaps klasik yaitu bahwa transmiter
sering dibebaskan dari serangkaian varicosities (penonjolan) di serat
saraf pascaganglion di regio sel otot polos dan bukan dari bouton,
dan celah taut autonom lebih lebar daripada celah sinaps somatik.
Karenanya, efek muncul lebih lambat dan lepas muatan dari satu
serat motorik sering mengaktifkan atau menghambat banyak sel
efektor
KARAKTERISTIK KIMIAWI NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF AUTONOM
Klasifikasi tradisional penting saraf autonom didasarkan pada
molekul transmiter utama asetilkolin atau norepinefrin yang
dibebaskan dari bouton terminal dan varicosities . Sejumlah besar
serat SSA perifer mensintesis dan melepaskan asetilkolin; mereka
adalah serat kolinergik; yaitu, mereka bekerja dengan membebaskan asetilkolin. Seperti diperlihatkan di Gambar 1-6, serat-serat ini
mencakup semua serat autonom eferen praganglion dan juga serat
motorik somatik (non-autonom) ke otot rangka. Karena itu, hampir
semua serat eferen yang meninggalkan SSP adalah kolinergik.
Selain itu, sebagian besar serat pascaganglion parasimpatis dan
beberapa serat pascaganglion simpatis bersifat kolinergik. Cukup
banyak neuron pascaganglion parasimpatis menggunakan nitrat
oksida atau peptida sebagai transmiter utama atau kotransmiter
Kebanyakan serat simpatis pascaganglion melepaskan norepinefrin (juga dikenal sebagai noradrenalin); mereka adalah serat
noradrenergik (sering hanya disebut "adrenergik"); yaitu, mereka
bekerja dengan mengeluarkan norepinefrin (noradrenalin). Ciri-ciri
transmiter ini disajikan secara skematis di Gambar 6-1. Seperti
disebutkan, sebagian serat simpatis mengeluarkan asetilkolin.
Dopamin adalah transmiter yang sangat penting di SSP, dan
terdapat bukti bahwa bahan ini mungkin dibebaskan oleh beberapa
serat simpatis perifer. Sel medula adrenal, yang secara embriologis
analog dengan neuron simpatis pascaganglion, mengeluarkan
campuran epinefrin dan norepinefrin. Yang terakhir, sebagian besar
saraf autonom juga membebaskan beberapa bahan kotransmiter
(dijelaskan di teks berikut), selain transmiter primer yang telah
diuraikan.
Lima fitur kunci fungsi neurotransmiter dapat dijadikan sasaran
bagi terapi farmakologis: sintesis, penyimpanan, pelepasan, dan
penghentian kekuatan transmiter, serta efek reseptor. Proses-proses
ini dibahas berikut ini.
Transmisi Kolinergik
Terminal dan varicosities pada neuron kolinergik mengandung
banyak vesikel kecil terbungkus membran yang terkonsentrasi di
dekat bagian sinaps membran sel (Gambar 6-3) serta sedikit vesikel
besar berinti padat yang terletak lebih jauh dari membran sinaps.
Vesikel besar mengandung kotransmiter peptida dengan konsentrasi
tinggi (Tabel 6-1) sementara vesikel kecil jernih mengandung
sebagian besar dari asetilkolin. Vesikel mula-mula disintesis di
badan sel neuron dan dibawa ke terminal melalui transpor akson.
Vesikel juga dapat didaur ulang beberapa kali di dalam terminal.
Vesikel mengandung vesicle-associated membrane protein (VAMP),
yang berfungsi untuk mendekatkan vesikel ke tempat pelepasan di
membran dalam neuron serta ikut serta memicu pelepasan
transmiter. Tempat pelepasan di permukaan dalam membran
terminal saraf mengandung synaptosomal nerve-associated proteins
(SNAP), yang berinteraksi dengan VAMP.
Asetilkolin disintesis di sitoplasma dari asetil-KoA dan kolin
melalui efek katalitik enzim kolin asiltransferase (ChAT). Asetil-KoA
disintesis di mitokondria, yang terdapat dalam jumlah besar di
ujung saraf. Kolin diangkut dari cairan ekstrasel ke ujung saraf
melalui pengangkut kolin (choline transporter , CHT; Gambar 6-3)
dependen natrium di membran. Symporter ini dapat dihambat oleh
sekelompok obat riset yang disebut hemikolinium. Setelah disintesis,
asetilkolin diangkut dari sitoplasma ke dalam vesikel oleh vesicleassociated transporter (VAT) yang dijalankan oleh efluks proton
(Gambar 6-3). Antiporter ini dapat dihambat oleh obat riset
vesamikol. Sintesis asetilkolin adalah suatu proses cepat yang
mampu mendukung laju pelepasan transmiter yang sangat tinggi.
Asetilkolin disimpan dalam bentuk kemasan "kuanta" molekul
asetilkolin (biasanya 1000 sampai 50.000 molekul di setiap vesikel).
Sebagian besar asetilkolin (ACh) dalam vesikel terikat ke proteoglikan vesikel (vesicular proteoglycan, VPG) yang bermuatan negatif.
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
Akson
Na+
CHT
83
Hemikolinium
Kolin
AcKoA + Kolin
ChAT
Ujung
saraf
ACh
H+
VAT
Saluran
kalsium
ACh
ATP, P
Ca2+
VAMPs
Vesamikol
Heteroreseptor
Reseptor
prasinaps
Autoreseptor
asetilkolin
ACh
ATP, P
Toksin
botulinum
SNAPs
ACh
Asetikolinesterase
Kolin
Asetat
Sel pascasinaps
Kolinoseptor
Reseptor lain
GAMBAR 6-3 Ilustrasi skematik taut kolinergik generalisata (tidak sesuai skala). Kolin diangkut ke ujung saraf prasinaps oleh pengangkut kolin
dependen-natrium (CHT). Pengangkut ini dapat dihambat oleh obat-obat hemikolinium. Di sitoplasma, asetilkolin disintesis dari kolin dan asetil-KoA
(AsKoA) oleh enzim kolin asetiltransferase (ChAT). Asetilkolin kemudian diangkut ke dalam vesikel penyimpanan oleh pembawa kedua, vesicleassociated transporter (VAT), yang dapat dihambat oleh vesamikol. Peptida (P), adenosin trifosfat (ATP), dan proteoglikan juga disimpan di vesikel.
Pelepasan transmiter terjadi jika saluran kalsium peka-voltase di membran ujung saraf terbuka yang menyebabkan masuknya kalsium. Peningkatan
kalsium intrasel yang terjadi menyebabkan fusi vesikel dengan membran permukaan dan ekspulsi eksositik asetilkolin serta kotransmiter ke dalam
celah taut (lihat teks). Langkah ini dapat dihambat oleh toksin botulinum. Kerja asetilkolin diakhiri oleh metabolisme oleh enzim asetilkolinesterase.
Reseptor di ujung saraf prasinaps memodulasi pelepasan transmiter. SNAP, synaptosome-associated proteins (protein terkait-sinaptosom); VAMP,
vesicle-associated membrane proteins (protein membran terkait vesikel).
Vesikel terkonsentrasi di permukaan dalam ujung saraf yang
menghadap ke sinaps melalui interaksi dari apa yang disebut
sebagai protein-protein SNARE di vesikel (subkelompok VAMP yang
dinamai v-SNARE, khususnya sinaptobrevin) dan di bagian dalam
membran sel terminal (SNAPs, yang disebut t-SNARE, khususnya
sintaksin dan SNAP-25). Pelepasan fisiologik transmiter dari vesikel
bergantung pada kalsium ekstrasel dan terjadi ketika suatu
potensial aksi mencapai ujung saraf dan memicu influks signifikan
84
BAGIAN II Obat Autonom
TABEL 6-1 Beberapa bahan transmiter yang ditemukan di sistem saraf autonom, sistem saraf enterik, dan neuron nonadrenergik, non-kolinergik1.
Bahan
Kemungkinan Peran
Asetilkolin (ACh)
Transmiter utama di ganglion SSA, di taut neuromuskulus somatik, dan di ujung saraf pascaganglion
parasimpatis. Transmiter eksitatorik utama ke otot polos dan sel sekretorik di SSE. Mungkin juga
merupakan transmiter utama antarneuron ("ganglionik") di SSE
Adenosin trifosfat (ATP)
Bekerja sebagai transmiter atau kotransmiter di banyak sinaps efektor-SSA
Calcitonin generelated peptide (CGRP)
Ditemukan bersama substansi P di serat saraf sensorik kardiovaskular. Terdapat di beberapa neuron SSE
sekretomotorik dan interneuron. Suatu perangsang jantung
Kolesistokinin (CCK)
Dapat bekerja sebagai kotransmiter di beberapa neuron SSE neuromuskulus eksitatorik
Dopamin
Suatu transmiter modulatorik di beberapa ganglion dan SSE. Mungkin merupakan transmiter simpatis
pascaganglion di pembuluh darah ginjal.
Enkefalin dan peptida terkait opioid
Terdapat di beberapa interneuron dan neuron sekretomotorik di SSE. Tampaknya menghambat pelepasan
ACh dan karenanya menghambat peristalsis. Mungkin merangsang sekresi.
Galanin
Terdapat di neuron sekretomotorik; mungkin berperan dalam mekanisme nafsu makan-kenyang
GABA (asam γ-aminobutirat)
Mungkin memiliki efek prasinaps pada ujung saraf SSE eksitatorik. Memiliki efek relaksan pada usus.
Mungkin bukan transmiter utama di SSE.
Gastrin-releasing peptide (GRP)
Transmiter eksitatorik yang sangat poten ke sel gastrin. Juga dikenal sebagai bombesin mamalia
Neuropeptida Y (NPY)
Ditemukan di banyak neuron noradrenergik. Terdapat di beberapa neuron sekretomotorik di SSE dan
mungkin menghambat sekresi air dan elektrolit oleh usus. Menyebabkan vasokonstriksi berkepanjangan.
Bahan ini juga merupakan kotransmiter di sebagian neuron pascaganglion parasimpatis.
Nitrit oksida (NO)
Kotransmiter di SSE inhibitorik dan taut neuromuskulus lainnya; mungkin sangat penting di
sfingter. Saraf kolinergik yang menyarafi pembuluh darah tampaknya mengaktifkan endotel vaskular untuk
mensintesis NO. NO disintesis sesuai kebutuhan oleh nitrit oksida sintase, NOS, tidak disimpan; lihat Bab 19.
Norepinefrin (NE)
Transmiter utama di sebagian besar ujung saraf pascaganglion simpatis.
Serotonin (5-HT)
Suatu transmiter atau kotransmiter penting di taut antarneuron eksitatorik di SSE
Substansi P adalah suatu transmiter sensorik penting di SSE dan tempat lain. Takikinin tampaknya
merupakan kotransmiter eksitatorik dengan ACh di taut neuromuskulus SSE. Ditemukan dengan CGRP di
neuron sensorik kardiovaskular. Substansi P adalah suatu vasodilator (mungkin melalui pelepasan nitrit
oksida).
Tansmiter sekretomotorik eksitatorik di SSE; juga dapat bersifat inhibitorik di taut neuromuskulus SSE.
Mungkin merupakan kotransmiter di banyak neuron kolinergik. Suatu vasodilator (dijumpai di banyak
neuron perivaskular) dan stimulan jantung
Substansi P, berbagai takikinin terkait
Vasoactive intestinal peptide (VIP)
1Lihat Bab 21 untuk transmiter yang ditemukan di susunan saraf pusat.
ion kalsium melalui saluran kalsium tipe-N. Kalsium berinteraksi
dengan sinaptogagmin VAMP di membran vesikel dan memicu fusi
membran vesikel dengan membran terminal dan membukanya pori
ke dalam sinaps. Pembukaan pori dan masuknya kation menyebabkan pelepasan asetilkolin dari proteoglikan dan ekspulsi eksositotik
ke celah sinaps. Satu depolarisasi saraf motorik somatik dapat
membebaskan beberapa ratus kuanta ke dalam celah sinaps. Satu
depolarisasi terminal atau varicosities saraf pascaganglion autonom
mungkin menyebabkan pelepasan yang lebih sedikit serta dalam
area yang lebih luas. Selain asetilkolin, beberapa kotransmiter juga
dibebaskan pada saat yang sama (Tabel 6-1). Proses pelepasan
vesikel asetilkolin dihambat oleh toksin botulinum melalui
pengeluaran enzimatik dua asam amino dari satu atau lebih protein
fusi.
Setelah dibebaskan dari terminal prasinaps, molekul asetilkolin
mungkin berikatan dan mengaktifkan reseptor asetilkolin (kolinoseptor). Akhirnya (dan biasanya sangat cepat), semua asetilkolin
yang dibebaskan berdifusi di dalam jangkauan molekul asetilkolinesterase (AChE). AChE dengan sangat efisien menguraikan asetilkolin
menjadi kolin dan asetat, yang keduanya tidak memiliki efek
transmiter signifikan, dan karenanya mengakhiri efek transmiter
(Gambar 6-3). Sebagian besar sinaps kolinergik banyak mengandung asetilkolinesterase; karenanya, waktu paruh molekul asetilkolin
di sinaps sangat singkat (seper-sekian detik). Asetilkolinesterase juga
ditemukan di jaringan lain, mis. sel darah merah (Kolinesterase lain
dengan spesifisitas lebih rendah terhadap asetilkolin, termasuk
butirilkolinesterase [pseudokolinesterase], ditemukan dalam plasma
darah, hati, sel glia, dan banyak jaringan lain).
Transmisi Adrenergik
Neuron adrenergik (Gambar 6-4) mengangkut asam amino
prekursor (tirosin) ke ujung saraf, lalu mensintesis transmiter
katekolamin (Gambar 6-5), dan akhirnya menyimpannya di vesikel
terbungkus membran. Di sebagian besar neuron pascaganglion
simpatis, produk akhirnya adalah norepinefrin. Di medula adrenal
dan bagian-bagian tertentu otak, sebagian norepinefrin diubah lebih
lanjut menjadi epinefrin. Di neuron dopaminergik, sintesis berakhir
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
Akson
85
Na+
Tirosine
A
Tyr
Dopa
Ujung
saraf
Tirosine
hidroxilase
Dopamin
Metrosin
Reserpin
H+
VMAT
Heteroreseptor
Saluran
kalisium
Reseptor
rasinapsi
NE
ATP, P
Autoreseptor
Ca2+
VAMPs
Bretilium
guanetidin
NE,
ATP, P
Kokain
antideoresan
trisidik
NET
SNAPs
NE
Difusi
Sel pascasinaps
Adrenoseptor
Reseptor lain
GAMBAR 6-4 Diagram skematik taut noradrenergi (tidak sesuai skala). Tirosin diangkut ke delam varicosities atau ujung noradrenergik oleh pengangkut
dependen-natrium (A). Tirosin diubah menjadi dopamin (lihat Gambar 6-5 untuk riciannya), lalu diangkut ke dalam vesikel oleh vesicular monoamine
transporter (VMAT), yang dapat dihambat oleh reserpin. Pembawa yang sama menganggut norepinefrin (NE) dan beberapa amina lain ke dalam granula
ini. Dopamin diubah menjadi NE di vesikel oleh dopamin-β-hidroksilase. Pelepasan fisiologik transmiter terjadi ketika potensial aksi membuka saluran
kalsium peka-voltase dan meningkatkan kalsium intasel. Fusi vesikel-vesikel dengan membran permukan menyebabkan dibebaskannya norepinefrin,
kotransmiter, dan dopamin-β-hidroksilase. Pelepasan dapat dihambat oleh obat seperti guanetidin dan bretilim. Setelah dibebaskan, noreoinefrin
berdifusi keluar celah atau diangkut ke dalam sitoplasma ujung saraf oleh norepinephrine transporter (NET), yang dapat dihambat oleh kokain dan
antidepresan trisiklik, atau ke dalam sel pascataut peritaut. Terdapat reseptor-reseptor regulatorik di ujung parasinaps. SNPA, synaptosome-associated
proteins (protein terkait-sinaptosom); VAMP, vesicle-associated membrane proteins (protein membran terkait-vesikel).
dengan dopamin. Beberapa proses di ujung sarafmerupakan tempat
yang berpotensi menjadi sasaran efek obat. Salah satunya,
perubahan tirosin menjadi dopa, adalah tahap penentu kecepatan
dalam pembentukan transmiter katekolamin. Proses ini dapat
dihambat oleh analog tirosin metirosin. Antiporter berafinitas
penyimpanan (vesicular monoamine transporter, VMAT) dapat
dihambat oleh alkaloid reserpin. Reserpin menyebabkan terkurasnya simpanan transmiter. Transporter lain (norepinephrine transporter, NET) mengangkut norepinefrin dan molekul serupa
kembali ke dalam sitoplasma sel dari celah sinaps tinggi untuk
86
BAGIAN II Obat Autonom
OH
HO
Tirosin
C
O
C
C
NH2
H
H
Asam L-amino
dekarboksilase
Tirosin hidroksilase
–
Metirosin
H
OH
HO
HO
Dopa
H
C
O
C
C
NH2
H
H
HO
Tiramin
H
H
C
C
H
H
NH2
Dopa dekarboksilase
– COOH
Dopamin
β-hidroksilase
HO
HO
Dopamine
H
H
C
C
H
H
NH2
HO
Dopamin β-hidroksilase
HO
HO
Norepinefrin
H
O
H
C
C
H
H
Oktopamin
H
O
H
C
C
H
H
NH2
Hidroksilase
(dari hati)
NH2
Feniletanolamin-N-metiltransferase
HO
HO
Epinefrin
H
O
H
CH3
C
C
NH
H
H
GAMBAR 6-5 Biosintesis katekolamin. Tahap penentu kecepatan, perubahan tirosin menjadi dopa, dapat dihambat oleh metirosin (αmetiltirosin). Jalur alternatif yang diperlihatkan oleh tanda panah terputus-putus belum terbukti memiliki makna fisiologik pada manusia. Namun,
tiramin dan oktopamin dapat menumpuk pada pasien yang diterapi inhibitor monoamin oksidase (Direproduksi, dengan izin, dari Greenspan FS,
Gardner DG [editor]. Basic and Clinical Endocrinology, 7th ed. McGraw-Hill, 2003)
katekolamin yang terletak di dinding vesikel(Gambar 6-4; NET).
NET juga sering disebut uptake 1 atau reuptake 1 dan ikut
berperan dalam penghentian aktivitas sinaps. NET dapat
dihambat oleh kokain dan antidepresan trisiklik, yang menyebabkan peningkatan aktivitas transmiter di celah sinaps (lihat
Boks: Pengangkut Uptake Neurotransmiter).
Pelepasan simpanan transmiter vesikular dari ujung saraf
noradrenergik serupa dengan proses dependen-kalsium yang
dijelaskan sebelumnya untuk ujung saraf kolinergik. Selain
transmiter primer (norepinefrin), juga dibebaskan adenosin
trifosfat (ATP), dopamin-β-hidroksilase, dan kotransmiter peptida
ke dalam celah sinaps. Berbagai simpatomimetik campuran dan
bekerja tak langsung, mis. tiramin, amfetamin, dan efedrin, mampu
membebaskan transmiter simpanan dari ujung saraf noradrenergik
melalui proses independen-kalsium. Obat-obat ini adalah agonis
lemah (sebagian inaktif) untuk adrenoseptor, tetap merupakan
substrat yang baik untuk transporter monoamin. Akibatnya, obatobat ini cepat diserap ke dalam ujung saraf noradrenergik oleh NET.
Di ujung saraf, mereka kemudian diangkut oleh VMAT ke dalam
vesikel, menggeser norepinefrin, yang kemudian dikeluarkan ke
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
Pengangkut Uptake Neurotransmiter
Seperti disebut di Bab 1, telah diketahui beberapa famili besar
protein pengangkut. Yang terpenting adalah famili pengangkut
ABC (ATP-Binding Cassette) dan SLC (SoLute Carrier). Seperti
ditunjukkan oleh namanya, pengangkut ABC membawa ATP
untuk transpor. Protein SLC adalah kotransporter dan pada
sebagian besar kasus, memanfaatkan pergerakan natrium
menuruni gradien konsentrasinya sebagai sumber energi. Pada
beberapa keadaan, mereka juga mengangkut transmiter
dalam arah berlawanan melalui mekanisme independennatrium
NET, SLC6A2, pengangkut norepinefrin, adalah anggota
dari famili SLC, demikian juga pengangkut-pengangkut serupa
yang berperan dalam penyerapan kembali (reuptake) dopamin
(DAT, SLC6A3), dan 5-HT (serotonin, SERT, SLC6A4) ke dalam
neuron yang melepaskan transmiter-transmiter ini. Proteinprotein pengangkut ini ditemukan di jaringan perifer dan di
SSP tempat neuron yang memanfaatkan transmiter ini berada
NET penting untuk efek perifer kokain dan amfetamin. Di
SSP, NET dan SERT adalah sasaran penting beberapa golongan
obat antidepresan (lihat Bab 30). Transmiter inhibitorik
terpenting di SSP, asam γ-aminobutirat (GABA), adalah substrat
dari paling sedikit tiga pengangkut SLC: GAT1, GAT2, dan GAT3.
GAT1 adalah sasaran dari obat antikejang (lihat Bab 42).
Protein SLC lain mengangkut glutamat, transmiter eksitatorik
utama di SSP.
dalam ruang sinaps melalui transpor terbalik via NET. Amfetamin
juga menghambat monoamin oksidase dan memiliki efek lain yang
menyebabkan peningkatan aktivitas norepinefrin di sinaps. Efek
mereka tidak mengharuskan eksositosis vesikel
Norepinefrin dan epinefrin dapat dimetabolisasi oleh beberapa
enzim, seperti diperlihatkan di Gambar 6-6. Karena tingginya
aktivitas monoamin oksidase di mitokondria ujung saraf, terjadi
pertukaran signifikan norepinefrin bahkan di ujung saraf yang
inaktif. Karena produk metabolik diekskresikan di urin, perkiraan
tentang laju pertukaran katekolamin dapat diperoleh dari analisis
laboratorium metabolit total (kadang disebut sebagai "VMA dan
metanefrinn) dalam sampel urin 24 jam. Namun, metabolisme
bukan merupakan mekanisme utama untuk mengakhiri kerja
fisiologis norepinefrin yang dibebaskan dari saraf noradrenergik.
Penghentian transmisi noradrenergik terjadi karena dua proses:
difusi sederhana menjauhi reseptor (yang berujung pada
metabolisme di plasma atau hati) dan penyerapan kembali ke
dalam ujung saraf oleh NET (Gambar 6-4) atau ke dalam sel glia
prasinaps atau sel lain.
Kotransmiter di Saraf Kolinergik &
Adrenergik
Seperti sebelumnya disebutkan, vesikel pada saraf kolinergik
maupun adrenergik mengandung bahan-bahan lain selain trans-
87
miter utama, kadang di populasi vesikel yang sama dan kadang yang
lain. Sebagian dari bahan yang sudah teridentifikasi hingga saat ini
tercantum di Tabel 6-1. Banyak dari bahan ini juga merupakan
transmiter utama di saraf non-adrenergik non-kolinergik seperti akan
dijelaskan berikut ini. Mereka tampaknya memiliki beberapa peran
dalam fungsi saraf yang melepaskan asetikolin atau norepinefrin. Pada
sebagian kasus, mereka menghasilkan efek yang lebih cepat atau lebih
lambat untuk melengkapi atau memodulasi efek transmiter primer.
Mereka juga ikut serta dalam inhibisi umpan-balik ujung saraf yang
sama dan di sekitarnya.
RESEPTOR AUTONOM
Secara historis, analisis struktur-aktivitas, dengan membandingkan
cermat potensi berbagai analog agonis dan antagonis autonom,
menghasilkan definisi berbagai subtipe reseptor autonom, termasuk
kolinoseptor muskarinik dan nikotinik, serta adrenoseptor α, β, dan
dopamin (Tabel 6-2). Kemudian, pemanfaatan ligan-ligan berlabel
isotop memungkinkan kita memurnikan dan mengetahui karakteristik
beberapa molekul reseptor. Biologi molekular kini menjadi teknik untuk
menemukan dan mengekspresikan gen yang menyandi reseptorreseptor terkait di dalam kelompok-kelompok ini (lihat Bab 2).
Berbagai suntipe reseptor asetilkolin primer diberi nama
berdasarkan alkaloid yang semula digunakan untuk mengindektifikasi
mereka: muskarin dan nikotin, sehingga muncul nama reseptor
muskarinik dan nikotinik. Pada kasus reseptor yang berkaitan dengan
saraf noradrenergik, pemakaian nama-nama agonis (noradrenalin,
fenilefrin, isoproterenol, dan lainnya) tidaklah praktis. Karena itu, kata
adrenoseptor digunakan secara luas untuk menjelaskan reseptor yang
berespons terhadap katekolamin misalnya norepinefrin. Dengan
analogi, kata kolinoseptor menunjukkan reseptor (baik muskarinik
maupun nikotinik) yang berespons terhadap asetilkolin. Di Amerika
Utara, reseptor secara sehari-hari dinamai berdasarkan saraf yang
biasanya menyarafi mereka: karena itu muncul nama reseptor
adrenergik (atau noradrenergik) dan kolinergik. Golongan umum
adrenoseptor dapat dibagi lebih lanjut menjadi α-adrenoseptor, βadrenoseptor, dan reseptor dopamin berdasarkan selektivas agonis
dan antagonis serta faktor genomik. Pengembangan obat penghambat
yang lebih selektif menghasilkan nama-nama subkelas di dalam ketiga
tipe utama ini; sebagai contoh, di dalam kelas α-adrenoseptor,
terdapat reseptor α1 dan α2 yang memiliki perbedaan dalam
selektivitas agonis dan antagonisnya. Contoh spesifik obat-obat selektif
tersebut diberikan di bab-bab selanjutnya.
NEURON NON-ADRENERGIK, NONKOLINERGIK (NANC)
Telah diketahui sejak lama bahwa jaringan efektor autonom (mis. usus,
saluran napas, kandung kemih) mengandung serat-serat sraf yang tidak
memperlihatkan karakteristik histokimiawi serat kolinergik atau
adrenergik. Dapat ditemukan serat NANC baik motorik maupun
sensorik. Meskipun peptida-peptida merupakan bahan transmiter
utama tersering di ujung-ujung saraf ini, tapi bahan lain, mis. nitrit
oksida sintase dan purin, juga dijumpai di banyak ujung saraf (Tabel
6-1). Kapsaisin, suatu neurotoksin yang berasal dari biji cabai, dapat
88
BAGIAN II Obat Autonom
OH
OH
HO
CH
HO
CH
HO
CH2
HO
CH2
HO
CH2
HO
CH2
NH2
NHCH3
Epinefrin
NH2
Dopamin
Norepinefrin
AO
M
O
C
HO
CH2
CH3O
CH2
HO
C
HO
CH2
M
AO
M
T
AO
M
OH
COMT
HO
CH
HO
C
COMT
O
O
NH2
OH
OH
Asam dihidroksifenilasetat
Asam dihidroksimandelat
3-Metoksitiramin
C
M
O
AO
T
M
OH
CH3O
CH
HO
CH2
OH
COMT
CH3O
CH
CH3O
CH2
HO
CH2
HO
C
NH2
NHCH3
Metanefrin
Normetanefrin
O
OH
Asam homovanilat
AO
M
AO
M
OH
CH3O
CH
HO
C
O
OH
Asam 3-metoksi-4hidroksi-mandelat
(VMA)
GAMBAR 6-6 Metabolisme ketekolamin oleh katekol-O-metiltransferase (COMT) dan monoamin oksidase (MAO) (Dimodifikasi dan
direproduksi, dengan izin, dari Greenspan FS, Gardner DG [editor]. Basic and Clinical Endocrinology. 7th ed. McGraw-Hill. 2003).
dapat menyebabkan pelepasan transmiter (terutama substansi P)
dari neuron-neuron tersebut dan, jika diberikan dalam dosis tinggi,
merusak neuron
Sistem enterik di dinding usus (Gambar 6-2) merupakan sistem
yang paling banyak diteliti yang mengandung neuron NANC selain
serat kolinergik dan adrenergik. Sebagai contoh, di usus halus, neuronneuron ini mengandung satu atau lebih dari yang berikut: nitrit oksida
sintase (yang menghasilkan nitrit oksida; NO), calcitonin gene-related
peptide , kolesistokinin, dinorfin, enkefalin, gastrin-releasing peptide , 5hidroksitriptamin (serotonin), neuropeptida Y, somatostatin, substansi
P, dan vasoactive intestinal peptide (VIP). Sebagian neuron
mengandung hingga lima transmiter yang berlainan.
Serat-serat sensorik di sistem non-adrenergik, nonkolinergik
mungkin sebaiknya dinamai serat "eferen-sensorik" atau "efektor
lokal-sensorik" karena, jika diaktifkan oleh input sensorik mampu
mengeluarkan peptida-peptida transmiter dari ujung saraf sensorik
itu sendiri, dari cabang akson lokal, dan dari kolateral yang berakhir
di ganglion autonom. Peptida-peptida ini adalah agonis kuat di
banyak jaringan efektor autonomik.
ORGANISASI FUNGSIONAL AKTIVITAS
AUTONOM
Fungsi autonom terintegrasi dan diatur di banyak level, dari SSP
hingga ke sel efektor. Sebagian besar regulasi memanfaatkan
mekanisme umpan balik negatif, tetapi juga telah teridentifikasi
beberapa mekanisme lain. Umpan-balik negatif sangat penting
dalam respons SSA terhadap pemberian obat-obat autonom.
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
89
TABLE 6–2 Tipe reseptor autonom utama
Lokasi Tipikal
Hasil Pengikat Ugan
Muskarinik M1
Neuoron SSP, neuron pascaganglion simpatis, beberapa tempat prasinaps
Pembentukan IP3 dan DAG, peningkatan
kalsium intrasel
Muskarinik M2
Miokardium, otot polos,beberapa tempat prasinaps: neuoron SSP
Membukanya saluran kalium, inhibisi
adenilil siklase
Muskarinik M3
Kelenjar eksokin, pembuluh darah (otot polos dan endotel) neuron
Seperti pengikatan ligan-reseptor M1
Muskarinik M4
SSP Neouron SSP; mungkin ujung saraf vagus
Seperti pengikatan ligan-reseptor M2
Muskarinik M5
Endotel vaskular, khususnya pembuluh darah otak; neouron SSP
Seperti pengikatan ligan-reseptor M1
Nikotinik NN
Neuron pascaganglion, beberapa terminal kolinergik prasinaps;
depolarisasi reseptor biasanya mengandung dua subunit tipe α3 dan satu
subunit tipe β4 selain subunit γ dan δ
Membukanya saluran Na+, Saluran K+,
depolarisasi
Nikotinik NM
End plate neuromuskulus totot rangka; reseptor biasanya mengandung
dua subunit tipe α1 dan β1 selain subunit γ dan δ
Membukanya saluran Na+, Saluran K+,
depolarisasi
Alfa1
Sel efektor pascasinaps, khususnya otot polos
Pembentukari IP3 dan DAG, peningkatan kalsium
intrasel
Alfa2
Ujung saraf adrenergik prasinaps, trombosit, liposit, otot polos
Inhibisi adenilil siklase, penurunan cAMP
Sel efektor pascasinaps, khususnya jantung, liposit, otak; ujung saraf
kolinergik dan adrenergik prasinaps, aparatus jukstaglomerulus
tubulus ginjal, epitel badan siliaris
Stimulasi adenilil siklase, peningkatan cAMP
Beta1
Beta2
Sel efektor pascasinaps, khususnya otot polos dan otot jantung
Stimulasi adenilil siklase dan peningkatan cAMP.
Mengaktifkan G, jantung pada beberapa kondisi
Beta3
Sel efektor pascasinaps, khususnya liposit; jantung
Stimulasi adenilil siklase dan peningkatan cAMP
D1 (DA1), D5
Otak; jaringan efektor, khususnya otot polos jaringan vaskular ginjal
D2 (DA2)
Otak; jaringan efektor, khususnya otot polos; ujung saraf prasinaps
Stimulasi adenilil siklase dan peningkatan CAMP
Stimulasi adenilil siklase dan peningkatan CAMP
kalium
D3
Otak
Inhibisi adenilil siklase
D4
Otak, sistem kardiovaskular
Inhibisi adenilil siklase
Nama Reseptor
Kolinoseptor
Adresnoseptor
Reseptor Dopamin
1Fungsi β -reseptor jantung belum banyak dipahami, tetapi pengaktifannya tampaknya tidak menyebabkan stimulasi kecepatan atau kekuatan denyut jantung.
3
Integrasi Sentral
Di tingkat tertinggi—otak tengah dan medula—kedua divisi SSA dan
sistem endokrin terintegrasi satu sama lain, dengan input sensorik, dan
dengan informasi dari pusat-pusat yang lebih tinggi di SSP, termasuk
korteks serebrum. Interaksi-interaksi ini adalah sedemikian sehingga
para peneliti terdahulu menyebut sistem parasimpatis sebagai sistem
trofotropik (yi. menyebabkan pertumbuhan) yang digunakan untuk
"beristirahat dan mencerna" dan sistem simpatis sebagai sistem
ergotropik (yi. yang menyebabkan pemakaian energi), yang diaktifkan
untuk "lawan atau lari" (fight or flight ). Meskipun tidak banyak
memberi pemahaman terhadap mekanisme yang terlibat tapi istilahistilah ini memberikan penjelasan sederhana yang dapat diterapkan
untuk banyak dari efek kedua sistem tersebut (Tabel 6-3). Sebagai
contoh, melambatnya jantung dan stimulasi aktivitas pencernaan
merupakan ciri kerja sistem parasimpatis yang menghemat dan
menyimpan energi. Sebaliknya, stimulasi jantung, meningkatnya gula
darah, dan vasokonstriksi kulit mencerminkan respons yang dihasilkan oleh lepas-muatan simpatis yang sesuai untuk "berkelahi"
atau menyelamatkan diri dari serangan.
Pada tingkat interaksi yang lebih halus di batang otak, medula,
dan korda spinalis, terdapat kerja sama penting antara sistem
parasimpatis dan simpatis. Bagi sebagian organ, serat-serat sensorik
yang berkaitan dengan sistem parasimpatis menghasilkan kontrol refleks
terhadap impuls motorik di sistem simpatis. Karena itu, serat-serat
sensorik baroreseptor sinus karotis di saraf glosofaring memiliki pengaruh
besar pada impuls simpatis dari pusat vasomotor. Contoh ini dijelaskan
secara lebih panjang lebar di teks selanjutnya. Demikian juga, serat
sensorik parasimpatis di dinding kandung kemih dipengaruhi secara
signifikan oleh impuls inhibitorik simpatis ke organ tersebut. Di dalam
SSE, serat sensorik dari dinding usus bersinaps di sel motorik praganglion
dan pascaganglion yang mengontrol otot polos dan sel sekretorik
(Gambar 6-2).
Integrasi Fungsi Kardiovaskular
Refleks autonom sangat penting untuk memahami respons kardiovaskular terhadap obat-obat autonom. Seperti ditunjukkan di Gambar
6-7, variabel yang terutama dikontrol pada fungsi kardiovaskular
adalah tekanan arteri rerata (mean arterial pressure). Perubahan pada
setiap variabel yang berperan dalam tekanan arteri rerata (mis.
peningkatan resistensi vaskular perifer imbas-obat) memicu respons
sekunder homeostatik kuat yang cenderung mengompensasi
perubahan langsung tersebut. Respons homeostatik mungkin sudah
memadai untuk mengurangi perubahan pada tekanan arteri rerata
BAGIAN II Obat Autonom
88
TABEL 6–3 Efek langsung aktivitas saraf autonom pada beberapa sistem organ. Efek obat autonom serupa, tetapi tidak
identik (lihat teks).
Efek dari
Aktivitas Simpatis
Organ
Kerja
Reseptor2
1
Aktivitas Parasimpatis
Kerja
Reseptor2
Mata
Otot radialis iris
Kontraksi
α1
…
…
Otot sirkular iris
…
…
Berkontraksi
M3
Otot siliaris
[Melemas]
β
Berkontraksi
M3
Nodus sinoatrium
Akselerasi
β1, β2
Deselerasi
M2
Pemacu ektopik
Akselerasi
β1, β2
…
…
Kontraktilitas
Meningkatkan
β1, β2
Mengurangi (atrium)
M2
Kulit, pembuluh splanknik
Berkontraksi
α
…
…
Pembuluh otot rangka
Melemas
β2
…
…
[Berkontraksi]
α
…
…
M3
…
…
…
…
Mensitesis dan membebaskan EDRF4 M3, M5
Melemas
β2
Berkontraksi
Dinding
Melemas
α2, 6β2
Berkontraksi
M3
Sfingter
Berkontraksi
α1
Melemas
M3
…
…
Meningkat
M3
Dinding kandung kemih
Melemas
β2
Berkontraksi
M3
Sfingter
Berkontraksi
α1
Melemas
M3
Uterus, hamil
Melemas
β2
…
…
Berkontraksi
α
Berkontraksi
M3
Ejakulasi
α
Ereksi
M
Kontraksi
α
…
…
…
…
Jantung
Pembuluh darah
Melemas
Endotel pembuluh di jantung, otak,
visera
Otot polos bronkiolus
3
5
M3
Saluran cerna
Otot polos
Sekresi
Otot polos genitourinaria
Penis, vesikular seminalis
Kulit
Otot polos pilomotor
Kelenjar keringat
Ekrin
Meningkat
M
…
…
Apokrin (stres)
Meningkat
α
…
…
Fungsi metabolik
Hati
Glukoneogenesis
β2, α
…
…
Hati
Glikogenolisis
β2, α
…
…
Sel lemak
Lipolisis
β3
…
…
Ginjal
Pelepasan renin
β1
…
…
1Efek yang kurang penting diberi tanda kurung.
2Tipe reseptor spesifik: α, alfa, β, beta; M, muskarinik.
3Otot polos vaskular di otot rangka memiliki serat dilator kolinergik simpatis.
4Endotel sebagian besar pembuluh darah melepaskan EDRF (endothelium-derived relaxing factor), yang menyebabkan vasodilatasi mencolok, sebagai respons terhadap
rangsangan muskarinik. Serat parasimpatis menyarafi respons muskarinik di pembuluh visera dan otak, dan serat kolinergik simpatis menyarafi pembuluh darah otot rangka.
Respons muskarinik di pembuluh lain sirkulasi perifer tidak disrafi dan hanya berespons terhadap agonis muskarinik dalam darah.
5Pembuluh darah otak melebar sebagai respons terhadap pengaktifan reseptor M .
5
6Mungkin melalui inhibisi prasinaps aktivitas parasimpatis.
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
91
Lengkungan
umpan-balik hormon
Lengkung umpan-balik
autonom
PUSAT VASOMOTOR
Simpatis saraf
autonom
simpatis
Sistem
saraf
autonom
parasimpatis
Baroreseptor
–
+
+
+
+
Resistensi
vaskular
perifer
Tekanan
arteri
rerata
Kecepatan
jantung
Curah
jantung
Kekuatan
kontraksi
Isi
sekuncup
Tonus
vena
Aliran
balik vena
Volume
darah
Aldosterone
Tekanan/aliran
darah ginjal
Renin
Angiotensin
GAMBAR 6-7 Kontrol autonom dan hormon atas fungsi kardiovaskular. Perhatikan bahwa terdapat dua lengkung umpan-balik: lengkung sistem
saraf autonom dan lengkung hormon. Sistem saraf simpatis secara lansung mempengaruhi empat variabel utama: resistensi vaskular perifer,
kecepatan jantung, kekuatan kontraksi jantung, dan tonus pembuluh vena. Sistem saraf ini juga secara langsung memodulasi produksi renin
(tidak diperlihatkan). Sistem saraf parasimpatis secara langsung mempengaruhi kecepatan jantung. Selain perannya dalam merangsang sekresi
aldosteron, angiotensin II secara langsung meningkatkan resistensi vaskular perifer. Karena itu, berkurangnya tekanan darah akibat kehilangan
darah akan memicu impuls simpatis dan pelepasan renin. Sebaliknya, peningkatan tekanan darah karena pemberian obat vasokonstriktor akan
menyebabkan penurunan impuls simpatis, penurunan pelepasan renin, dan peningkatan impuls parasimpatis (vagus).
dan mengembalikan efek obat pada kecepatan denyut jantung. Infus
lambat norepinefrin adalah salah satu contoh yang baik. Obat ini
menimbulkan efek langsung pada otot vaskular dan otot jantung.
Norepinefrin adalah vasokonstriktor kuat dan, dengan meningkatkan
resistensi vaskular perifer, meningkatkan tekanan arteri rerata. Tanpa
kontrol refleks—pada seorang pasien yang telah menjalani transplantasi jantung, sebagai contoh—efek obat pada jantung juga
bersifat stimulatorik; yaitu, obat ini meningkatkan kecepatan jantung
dan kekuatan kontraksi. Namun, pada orang dengan refleks utuh,
respons umpan-balik negatif terhadap peningkatan tekanan arteri
rerata menyebabkan penurunan impuls simpatis ke jantung dan
peningkatan impuls parasimpatis (saraf vagus) ke pemacu
(pacemaker) jantung. Respons ini diperantarai oleh peningkatan lepasmuatan saraf-saraf baroreseptor sinus karotikus dan arkus aorta.
Meningkatnya aktivitas baroreseptor menyebabkan perubahan yang
disebutkan pada impuls vagus dan simpatis sentral. Akibatnya, efek
netto dosis biasa norepinefrin pada orang normal adalah peningkatan
mencolok resistensi vaskular perifer, peningkatan tekanan arteri
rerata, dan perlambatan kecepatan jantung konsisten. Bradikardia,
respons kompensatorik refleks yang dipicu oleh obat ini, adalah tepat
kebalikan dari efek langsung obat ini; tapi hal ini dapat diperkirakan
jika integrasi fungsi kardiovaskular oleh SSA dipahami
Regulasi Prasinaps
Prinsip kontrol umpan-balik negatif juga dijumpai di tingkat
prasinaps fungsi autonom. Mekanisme kontrol inhibitorik umpanbalik prasinaps yang penting terbukti terdapat di kebanyakan
ujung-ujung saraf. Mekanisme yang telah diketahui pasti melibatkan
reseptor α2 yang terletak di ujung saraf noradrenergik. Reseptor ini
diaktifkan oleh norepinefrin dan molekul serupa; pengaktifan akan
menghambat pelepasan lebih lanjut norepinefrin dari ujung-ujung
saraf ini (Tabel 6-4). Mekanisme efek yang diperantarai oleh
protein G ini melibatkan inhibisi arus kalsium yang masuk yang
menyebabkan fusi vesikel dan pelepasan transmiter. Sebaliknya,
pada sebagian neuron adrenergik, reseptor β prasinaps tampaknya
mempermudah pelepasan norepinefrin. Reseptor prasinaps yang
berespons terhadap bahan transmiter primer yang dibebaskan
92
BAGIAN II Obat Autonom
TABEL 6–4 Autoreseptor, heteroreseptor, dan efek modulatorik pada ujung saraf di sinaps perifer1.
Transmiter/Modulator
Tipe Reseptor
Ujung Saraf Tempat Ditemukan
Efek inhibisi
Asetilkolin
M2, M1
Adrenergik, sistem saraf enterik
Norepinefrin
Alfa2
Adrenergik
Dopamin
D2; bukti kurang untuk D1
Adrenergik
Serotonin(5-HT)
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 P2
Praganglion kolinergik
ATP dan adenosin
(ATP), P1 (adenosin)
Neuron autonomik adrenergik dan kolinergik SSE
Histamin Enkefalin
H3, mungkin H2
Tipe H3 ditemukan di neuron serotonergik dan adrenergik SSP
neuropeptida Y
Delta (juga mu, kappa) Y1,
Adrenergik, kolinergik SSE
Prostaglandin E1, E2
Y2 (NPY)
Adrenergik, sebagai kolinergik
EP3
Adrenergik
Epinefrin
Beta2
Adrenergik, kolinergik motorik somatik
Asetilkolin
NM
Kolinergik motorik somatik Adrenergik
Angiotensin II
AT1
Efek eksitatorik
1Suatu daftar sementara. Jumlah transmiter dan lokasi jelas akan meningkat dengan riset-riset selanjutnya.
oleh ujung saraf disebut autoreseptor. Autoreseptor biasanya
bersifat inhibitorik, tetapi selain reseptor R eksitatorik di serat-serat
noradrenergik, banyak serat kolinergik, terutama serat motorik
somatik, memiliki autoreseptor nikotinik eksitatorik
Kontrol pelepasan transmiter tidak terbatas pada modulasi oleh
transmiter itu sendiri. Ujung saraf juga mengandung reseptor
regulatorik yang berespons terhadap banyak bahan. Heteroreseptor
semacam ini mungkin diaktifkan oleh bahan-bahan yang dibebaskan
dari ujung saraf lain yang bersinaps. Sebagai contoh, beberapa serat
vagus di miokardium bersinaps dengan ujung saraf noradrenergik
simpatis dan menghambat pelepasan norepinefrin. Selain itu, ligan
untuk reseptor-reseptor ini mungkin berdifusi ke reseptor dari
darah atau jaringan di sekitar. Sebagian dari transmiter dan
reseptor yang teridentifikasi sampai saat ini dicantumkan di Tabel
6-4. Regulasi prasinaps oleh beragam bahan kimia endogen
mungkin terjadi di semua serat saraf.
Regulasi Pascasinaps
Regulasi pascasinaps dapat terjadi dalam dua perspektif: modulasi
oleh aktivitas sebelumnya di reseptor primer (yang mungkin
meningkatkan atau menekan jumlah reseptor atau mendesensitisasi
reseptor; lihat Bab 2), dan modulasi oleh proses-proses lain yang
terjadi bersamaan.
Mekanisme pertama telah dibuktikan di beberapa sistem
reseptor-efektor. Peningkatan (up-regulation) dan penurunan
(down-regulation) diketahui terjadi sebagai respons masing-masing
terhadap penurunan atau peningkatan pengaktifan reseptor. Bentuk
ekstrem up-regulation terjadi setelah denervasi sebagian jaringan,
yang menyebabkan supersensivitas denervasi jaringan terhadap
aktivator tipe reseptor yang bersangkutan. Sebagai contoh, di otot
rangka, reseptor nikotinik normalnya terbatas di regio end-plate
ujung saraf motorik somatik. Denervasi bedah menyebabkan
proliferasi mencolok kolinoseptor nikotinik di semua bagian serat,
termasuk bagian-bagian yang sebelumnya tidak berkaitan dengan
taut saraf motorik apapun. Supersensitivitas farmakologik yang
berkaitan dengan supersensitivitas denervasi terjadi di jaringan
efektor autonom setelah pemberian obat-obat yang menguras
simpanan transmiter dan mencegah pengaktifan reseptor pascasinaps untuk periode waktu yang cukup lama. Sebagai contoh,
pemberian berkepanjangan reserpin, suatu penguras norepinefrin,
dosis tinggi dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas sel efektor
otot polos dan otot jantung yang disarafi oleh serat-serat simpatis
yang telah terkuras tersebut.
Mekanisme kedua melibatkan modulasi proses transmiter-reseptor
primer oleh proses-prosess yang dipicu oleh transmiter yang sama
atau transmiter lain yang bekerja di reseptor pascasinaps yang
berbeda. Transmisi di ganglion merupakan contoh baik untuk
fenomena ini (Gambar 6-8). Sel pascaganglion diaktifkan (mengalami
depolarisasi) sebagai akibat pengikatan ligan yang sesuai ke suatu
reseptor asetilkolin nikotinik neuron (NN). Potensial pascasinaps
eksitatorik (excitatory postsynaptic potential, EPSP) cepat yang
terbentuk memicu penjalaran potensial aksi jika ambang tercapai.
Kejadian ini sering diikuti oleh afterpotensial hiperpolarisasi yang
kecil dan terbentuk lambat tetapi bertahan lama—suatu potensial
pascasinaps inhibitorik (inhibitory postsynaptic potential, IPSP)
lambat. Hiperpolarisasi ini berkaitan dengan terbukanya saluran
kalium oleh kolinoseptor M2. IPSP diikuti oleh potensial pascasinaps
eksitatorik kecil lambat akibat menutupnya saluran kalium yang
terkait ke kolinoseptor M1. Terakhir, mungkin terbentuk EPSP yang
lanjut dan sangat lambat oleh peptida-peptida yang dilepaskan dari
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
Potensial
Membran
Akson
praganglion
Spike
0
Elektroda
Neouron
pascaganglion
IPSP
EPSP
mV
93
N
N
M2
–100
Millidetik
Detik
EPSP
lambat
APSP
Lanjut, lambat
M1
Peptida
(Tipe reseptor)
Menit
Waktu
GAMBAR 6-8 Potensial pascasinaps eksitatorik dan inhibitorik (EPSP dan IPSP) di sebuah sel ganglion autonom. Neuron pascaganglion yang
diperlihatkan di kiri dengan sebuah elektroda perekam mungkin mengalami perubahan potensial membran yang secara skematis diperlihatkan
dalam rekaman. Respons dimulai dengan dua respons EPSP terhadap pengaktifan reseptor nikotinik (N), yang pertama tidak mencapai ambang.
EPSP kedua, suprathreshold, memicu potensial aksi yang diikuti oleh IPSP, mungkin dipicu oleh pengaktifan reseptor M2 (dengan kemungkinan
partisipasi pengaktifan reseptor dopamin). IPSP sebaliknya diikuti oleh EPSP lambat dependen-M1, dan hal ini kadang diikuti oleh potensial
pascasinaps eksitatorik yang lebih lambat lagi dan dipicu oleh peptida.
serat lain. Potensial lambat ini berfungsi memodulasi responsivitas
sel pascasinaps terhadap aktivitas saraf prasinaps eksitatorik primer
selanjutnya (Lihat Bab 12 untuk contoh lain).
MODIFIKASI FARMAKOLOGIS FUNGSI
AUTONOM
Karena transmisi melibatkan berbagai mekanisme di berbagai
segmen SSA, sebagian obat menghasilkan efek yang sangat
spesifik sementara yang lain memiliki efek yang jauh kurang
selektif. Ringkasan tahap-tahap dalam transmisi impuls, dari SSP
ke sel efektor autonom, disajikan di Tabel 6-5. Obat-obat yang
menghambat penjalaran potensial aksi (anestetik lokal dan
beberapa toksin alami) memiliki kerja yang sangat tidak selektif
karena mereka bekerja pada suatu proses yang umum terjadi di
semua neuron. Di pihak lain, obat-obat yang bekerja pada proses
biokimiawi yang berperan dalam sintesis dan penyimpanan
transmiter bersifat lebih selektif, karena biokimia tiap-tiap
transmiter berbeda, mis. sintesis norepinefrin sangat berbeda dari
sintesis asetilkolin. Pengaktifan atau penghambatan reseptor sel
efektor menawarkan fleksibilitas dan selektivitas maksimal
maksimal terhadap efek yang dapat diperoleh dari obat-obat yang
Farmakologi Mata
Mata adalah contoh baik untuk suatu organ dengan banyak fungsi
autonom, yang dikontrol oleh beberapa reseptor autonom.
Seperti diperlihatkan pada Gambar 6-9, kamera anterior adalah
tempat beberapa jaringan efektor autonom. Jaringan-jaringan
tersebut mencakup tiga otot (otot dilator dan konstriktor pupil di
iris serta otot siliaris) dan epitel sekretorik korpus siliaris.
Aktivitas saraf parasimpatis dan kolinomimetik muskarinik
memperantarai kontraksi otot konstriktor pupil sirkular dan otot
siliaris. Kontraksi otot konstriktor pupil menyebabkan miosis,
yaitu berkurangnya ukuran pupil. Miosis biasanya dijumpai pada
pasien yang terpajan ke kolinomimetik sistemik dosis tinggi atau
topikal dosis kecil, khususnya inhibitor kolinesterase organofosfat. Kontraksi otot siliaris menyebabkan akomodasi fokus
untuk melihat dekat. Kontraksi mencolok otot siliaris, yang sering
terjadi pada intoksikasi inhibitor kolinesterase, disebut
siklospasme. Kontraksi otot siliaris juga menimbulkan tegangan
pada anyaman trabekula, membuka pori dan mempermudah
aliran keluar aqueous humor ke dalam kanalis Schlemm.
Meningkatnya aliran keluar menurunkan tekanan intraokulus,
suatu efek yang sangat baik untuk pasien dengan glaukoma.
Semua efek ini dapat dicegah atau dibalikkan oleh obat
penghambat muskarinik misalnya atropin.
Adrenoseptor alfa memtperantarai kontraksi serat otot dilator
pupil yang berorientasi radial di iris dan menyebabkan midriasis.
Hal ini terjadi karena impuls simpatis dan ketika obat α-agonis
diletakkan di kantung konjungtiva. Adrenoseptor beta di epitel
siliaris mempermudah sekresi aqueous humor. Penghambat
reseptor ini (dengan obat penghambat β) mengurangi aktivitas
sekresi dan menurunkan tekanan intraokulus, yaitu terapi lain
untuk glaukoma.
94
BAGIAN II Obat Autonom
TABEL 6–5 Tahap-tahap dalam transmisi autonom: Efek obat.
Proses yang Dipengaruhi
Contoh Obat
Tempat
Kerja
Penjalaran
potensial aksi
Anestetik lokal, tetrodotoksin1,
saksitoksin2
Akson saraf
Menghambat saluran natrium berpintuvoltase; menghambat hatanran
Sintesis transmiter
Golongan hemikolinium
Ujung saraf kolinergik: membran
Menghambat penyerapan kolin
danmemperlambat sintesis
α-metiltirosin (metirosin)
Ujung saraf adrenergik dan medula adrenal:
sitoplasma
Menghambat tirosin hidroksilase dan
menghambat sintesis katekolamin
Penyimpanan transmiter
Vesamikol
Ujung kolinergik: VAT di vesikel
Mencegah penyimpanan, menguras
Reserpin
Ujung adrenergik: VMAT di vesikel
Mencegah penyimpanan, menguras
Banyak3
Reseptor membran ujung saraf
Memodulasi pelepasan
ω- Conotoxin GVIA4
Saluran kalsium ujung saraf
Mengurangi pelepasan transmiter
Toksin botulinum
Vesikel kolinergik
Mencegah pelepasan
α-larotoksin5
Vesikel kolinergik dan adrenergik
Menyebabkan ledakan pelepasan transmiter
Tiramin,amfetamin
Kokain, trisiklik
antidepresan
Ujung saraf adrenergik
Mendorong pelepasan transmiter
Ujung saraf adrenergik, NET
Menghambat penyerapan meingkatkan
efek transmiter pada reseptor pascasinaps
Norepinefrin
Reseptor di taut adrenergik
Mengikat reseptor a; menyebabkan
kontraksi
Fentolamin
Reseptor di taut adrenergik
Mengikat reseptor α; mencegah
pengaktifan
Isoproterenol
Reseptor di taut adrenergik
Mengikat reseptor β; mengaktifkan
adenilil siklase
Propanorol
Reseptor di taut adrenergik
Mengikat reseptor β; mengaktifkan
adenilil siklase
Nikotin
Reseptor di taut kolinergik nikotinik (ganglion Mengikat resptor nikotinik; membuka
saluran ion di membran pascasinaps
autonom, end plate neuromuskulus)
Pelepasan transmiter
Penyerapan kembali
transmitere setelah
pelepasannya
Pengaktifan atau
blokade reseptor
lnaktivasi enzimatik
transmitter
Tubokurarin
End plate neuromuskulus
Mencegah pengaktifkan
Betanekol
Reseptor, sel efektor parasimpatis (otot
polos, kelenjar)
Mengikat dan mengaktifkan
resptor muskarinik
Atropin
Reseptor, sel efektor parasimpatis
Mengikat reseptor muskarinik;
mencegah pengaktifan
Neostigmin
Sinaps kolinergik (asetilkolinesterase)
Menghambat enzim; memperlama
dan menguatkan efek transmiter
Tranilsipromin
Ujung saraf adrenergik (monoamin
oksidase)
Menghambat enzim; meningkatkan
kompartemen transmiter simpanan
1Toksin puffer fish, California newt.
2Toksin Gonyaulax (organisme red tide).
3Norepinefrin, dopamin, asetilkolin, angiotensin II, berbagai prostaglandin, dstnya.
4Toksin siput taut genus Conus.
5Bisa laba-laba janda hitam.
VAT, vesicle-associated transporter; VMAT, vesicular monoamine transporter; NET, norepinephrine transporter.
saat ini tersedia: adrenoseptor mudah dibedakan dari kolinoseptor. Selain itu, di dalam masing-masing tipe utama, subkelompok-subkelompok reseptor sering dapat secara selektif
diaktifkan atau dihambat. Beberapa contoh diberikan dalam Boks:
Farmakologi Mata Selektivitas yang lebih tinggi bahkan dapat
dicapai di masa depan dengan penggunaan obat yang membidik
proses-proses pasca-reseptor tradisional, mis. reseptor untuk
kurir kedua (Second Messengers).
Empat bab selanjutnya akan memberi contoh lebih banyak
tentang keberagaman proses kontrol autonom.
BAB 6 Pendahuluan ke Farmakologi Autonomik
95
Kornea
Kanalia schelmm
kamera okuli
anterior
Anyaman trebekular
Dilator (α )
Sfingther (M)
Sklera
Iris
Lensa
Epitel siliaris (β)
Otot siliaris (M)
GAMBAR 6-9 Struktur kamera anterior mata. Dalam diagram skematik ini diperlihatkan berbagai jaringan dengan fungsi autonom signikan dan
reseptor-reseptor SSA terkait. Aqueous humor disekresikan oleh epitel korpus siliaris, mengalir ke dalam ruang di depan iris, mengalir melewati
anyaman trabekular, dan keluar melalui kanalis Schlemm (tanda panah). Blokade β-adrenoseptor yang berkaitan dengan epitel korpus siliaris
menyebabkan berkurangnya sekresi aqueous humor. Pembuluh darah (tidak diperlihatkan) di sklera juga berada di bawah kontrol autonom
dan mempengaruhi drainase aqueous humor.
REFERENSI
Andersson K-E, Wein AJ: Pharmacology of the lower urinary tract: Basis for current and future treatments of urinary incontinence. Pharmacol
Rev 2004;56:581.
Bengel FM et al: Clinical determinants of ventricular sympathetic reinnervation
after orthotopic heart transplantation. Circulation 2002;106:831.
Birdsall NJM: Class A GPCR heterodimers: Evidence from binding studies. Trends
Pharmacol Sci 2010;31:499.
Boehm S, Kubista H: Fine tuning of sympathetic transmitter release via ionotropic and metabotropic presynaptic receptors. Pharmacol Rev 2002;54:43.
Broten TP et al: Role of endothelium-derived relaxing factor in parasympathetic
coronary vasodilation. Am J Physiol 1992;262:H1579.
Burnstock G: Non-synaptic transmission at autonomic neuroeffector junctions.
Neurochem Int 2008;52:14.
Fagerlund MJ, Eriksson LI: Current concepts in neuromuscular transmission. Br J
Anaesthesia 2009;103:108.
Freeman R: Neurogenic orthostatic hypotension. N Engl J Med 2008;358:615.
Furchgott RF: Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle to
drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984;24:175.
Galligan JJ: Ligand-gated ion channels in the enteric nervous system.
Neurogastroenterol Motil 2002;14:611.
Gershon MD, Tack J: The serotonin signaling system: From basic understanding
to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007;132:397.
Goldstein DS et al: Dysautonomias: Clinical disorders of the autonomic nervous
system. Ann Intern Med 2002;137:753.
Johnston GR, Webster NR: Cytokines and the immunomodulatory function of the
vagus nerve. Br J Anaesthesiol 2009;102:453.
Kirstein SL, Insel PA: Autonomic nervous system pharmacogenomics: A progress report. Pharmacol Rev 2004;56:31.
Langer SZ: Presynaptic receptors regulating transmitter release. Neurochem Int
2008;52:26.
Mikoshiba K: IP 3 receptor/Ca 2+ channel: From discovery to new signaling concepts. J Neurochem 2007;102:1426.
Shibasaki M, Crandall CG: Mechanisms and controllers of eccrine sweating in humans. Front Biosci (Schol Ed) 2011;2:685.
Symposium: Gastrointestinal Reviews. Curr Opin Pharmacol 2007;7:555.
Tobin G, Giglio D, Lundgren O: Muscarinic receptor subtypes in the alimentary
tract. J Physiol Pharmacol 2009;60:3.
Toda N, Herman AG: Gastrointestinal function regulation by nitrergic efferent
nerves. Pharmacol Rev 2005;57:315.
Vernino S, Hopkins S, Wang Z: Autonomic ganglia, acetylcholine antibodies, and
autoimmune gangliopathy. Auton Neurosci 2009;146:3.
Verrier RL, Tan A: Heart rate, autonomic markers, and cardiac mortality. Heart
Rhythm 2009;6 (Suppl 11):S68.
Westfall DP, Todorov LD, Mihaylova-Todorova ST: ATP as a cotransmitter in
sympathetic nerves and its inactivation by releasable enzymes. J Pharmacol
Exp Ther 2002;303:439.
Whittaker VP: Some currently neglected aspects of cholinergic function. J Mol
Neurosci 2010;40:7
96
BAGIAN II Obat Autonom
JAWABAN STUDI KASUS
Prometazin memiliki aktivitas menghambat α-adrenoseptor yang kuat selain efek sedatif anti-cemasnya.
Akibatnya, respons autonomik normal terhadap perubahan postur (vasokonstriksi simpatis ketika berdiri)
secara sementara lenyap pada pasien dalam kasus ini.
Terjadi hipotensi ortostatik yang nyata dan sinkop yang
pulih ketika pasien berbaring. Kecepatan jantung meningkat ketika baroreseptor mendeteksi adanya penurunan
tekanan darah karena prometazin menghambat reseptor α
(dominan di pembuluh darah) tetapi tidak menghambat
reseptor R (dominan di jantung).
7
B
Obat Penggiat
Kolinoseptor &
Penghambat Kolinesterase
A
B
Achilles J. Pappano, PhD
STUDI KASUS
Menjelang sore, JM, seorang pria 43 tahun, dibawa teman
sekerjanya ke ruang gawat-darurat karena ia tidak lagi
sanggup memetik sayuran. Ayunan langkahnya tidak
mantap dan ia berjalan dengan bantuan teman-temannya.
JM mengalami kesulitan berbicara dan menelan, penglihatannya kabur, dan matanya dipenuhi oleh air mata. Rekanrekan sekerjanya menyampaikan bahwa JM telah bekerja di
lapangan yang baru disemprot pada pagi harinya oleh suatu
bahan yang berbau belerang. Dalam 3 jam setelah mulai
bekerja, JM mengeluh dadanya sesak sehingga ia sulit
bernapas, dan ia meminta bantuan sebelum mengalami
disorientasi. Bagaimana Anda selanjutnya memeriksa dan
mengobati JM? Apa yang perlu dilakukan kepada temantemannya?
Stimulan reseptor asetilkolin dan inhibitor kolinesterase membentuk
suatu kelompok besar obat yang meniru efek asetilkolin (obat kolinomimetik) (Gambar 7-1). Stimulan kolinoseptor diklasifikasikan secara
farmakologis berdasarkan spektrum kerj anya, bergantung pada jenis
reseptormuskarinik atau nikotinik—yang diaktifkan. Kolinomimetik
juga diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerjanya karena sebagian
berikatan secara langsung dengan (dan mengaktifkan) kolinoseptor
sementara yang lain bekerja secara tak-langsung dengan menghambat
hidrolisis asetilkolin endogen
merangsang ganglion autonom dan taut neuromuskulus otot
rangka, tetapi bukan sel efektor autonom. Karena itu, reseptor
ganglion dan otot rangka disebut nikotinik. Ketika asetilkolin kemudian diidentifikasi sebagai transmiter fisiologik baik di reseptor
muskarinik maupun nikotinik, kedua reseptor diakui sebagai subtipe kolinoseptor.
SPEKTRUM KERJA OBAT KOLINOMIMETIK
Studi-studi awal sistem saraf parasimpatis menunjukkan bahwa
alkaloid muskarin meniru efek yang ditimbulkan oleh impuls
saraf parasimpatis; yaitu, efek parasimpatomimetik. Aplikasi muskarin ke ganglion dan ke jaringan efektor autonom (otot polos,
jantung, kelenjar eksokrin) memperlihatkan bahwa efek parasimpatomimetik alkaloid ini terjadi melalui kerja pada reseptor di sel
efektor, bukan reseptor di ganglion. Efek asetilkolin itu sendiri
dan obat-obat kolinomimetik lain di taut neuroefektor autonom
disebut efek parasimpatomimetik dan diperantarai oleh reseptor
muskarinik. Sebaliknya, alkaloid nikotin dalam konsentrasi rendah
Kolinoseptor adalah anggota dari famili terkait-protein G (muskarinik) atau saluran ion (nikotinik) berdasarkan mekanisme
penyaluran sinyal transmembran mereka. Reseptor muskarinik
mengandung tujuh ranah transmembran yang lengkung sitoplasma
ketiganya dihubungkan ke protein G yang berfungsi sebagai
transducer (lihat Gambar 2-11). Reseptor ini mengatur produksi
kurir kedua (second messenger) intrasel dan memodulasi saluran
ion tertentu melalui protein G-nya. Selektivitas agonis ditentukan
oleh subtipe reseptor muskarinik dan protein G yang terdapat di
suatu sel (Tabel 7-1). Jika diekspresikan di sel, reseptor muskarinik membentuk dimer atau oligomer yang diperkirakan berfungsi
dalam pergerakan reseptor retikulum endoplasma dan membran
plasma. Umumnya, ligan agonis dan antagonis dapat memberi sinyal
dengan mengubah rasio reseptor monomerik terhadap oligomerik.
97
98
BAGIAN II
Obat Autonom
Stimulan kolinoseptor
Saraf
Alkaloid
Obat
kerja-langsung
Ester koin
Otot polos
dan jantung
Kelenjar dan
endotel
Reversibel
Muskarinik
Reseptor
Nikotinik
Obat
↑ ACh ←
kerja-tak-langsung
Irreversibel
Sel ganglion
autonom
End plate
neuromuskulus,
otot rangka
GAMBAR 7-1 Kelompok-kelompok utama obat penggiat-kolinoseptor, reseptor, dan jaringan sasaran. ACh, asetilkolin.
Reseptor muskarinik terletak di membran plasma sel di susunan
saraf pusat, di organ yang disarafi oleh saraf parasimpatis serta di
sebagian jaringan yang tidak disarafi oleh saraf-saraf ini, mis. sel
endotel (Tabel 7-1), dan di jaringan yang disarafi oleh saraf
kolinergik simpatis pascaganglion.
Reseptor nikotinik adalah bagian dari polipeptida
transmembran yang subunit-subunitnya membentuk saluran ion
selektif kation (lihat Gambar 2-9). Reseptor-reseptor ini terletak
di membran plasma sel pascaganglion di semua ganglion autonom, otot yang disarafi oleh serat motorik somatik, dan
sebagian dari neuron susunan saraf pusat (lihat Gambar 6-1).
Stimulan kolinoseptor non-selektif dalam dosis yang memadai dapat menimbulkan perubahan yang sangat difus dan
nyata pada fungsi sistem organ karena asetilkolin memiliki
banyak tempat kerja yang bahan ini menimbulkan efek eksitatorik dan inhibitorik. Untungnya, tersedia obat-obat yang memiliki
tingkat selektivitas memadai sehingga sering dapat diperoleh efek
yang diinginkan sementara efek samping terhindari atau diminimalkan.
Selektivitas kerja didasarkan pada beberapa faktor. Sebagian obat
merangsang reseptor muskarinik atau reseptor nikotinik secara
selektif. Sebagian obat cenderung merangsang reseptor nikotinik di
taut neuromuskulus dan kurang berefek pada reseptor nikotinik di
ganglion. Selektivitas organ juga dapat dicapai dengan pemakaian
rute pemberian yang sesuai ("selektivitas farmakoKinetik"). Sebagai
contoh, stimulan muskarinik dapat diberikan secara topikal ke permukaan mata untuk memodifikasi fungsi mata sembari meminimalkan efek samping.
TABEL 7-1 Subtipe dan karakteristik kolinoseptor.
Tipe Reseptor
Nama lain
M2
M2
M2 jantung
M4
M5
NM
Tipe otot, reseptor
end-plate
NN
Tipe neuron,reseptor
ganglion
Letak
Gambar struktur
Mekanisme Pascareseptor
Saraf
Tujuh segmen transmembran,
terkait-protein Gq/11
IP3, jenjang DAG
Jantung, saraf, otot polos
Tujuh segman transmembran
terkait-protein Gi/o
Inhibisi produksi cAMP
pengaktifan saluran K+
Kelenjar,otot polos,
edotel
Tujuh segmen transmembran,
terkait-protein Gq/11
IP3, jenjang DAG
SPP
Tujuh segmen transmembran,
terkait-protein Gi/o
Inhibisi produksi cAMP
SPP
Seven transmembrane segments,
Gq/11 protein-linked
IP3, jenjang DAG
Taut neuromusklus
otot rangka
Pentamer1 [(α1)2β1δγ)]
SPP, badan sel
pascaganglion dendrit
1
Pentamer dengan hanya subunit
α and β mis. (α4)2(β2)3 (SPP) atau
α3α5(β2)3 (ganglion)
Saluran ion depolarisasi Na
+, K+
Saluran ion depolarisasi Na
+, K+
'Struktur pentamer pada organ listrik Torpedo dan otot janin mamalia memiliki dua subunit α1 dan satu dari masing-masing subunit β1, ẟ, dan γ. Stoikiometri ditunjukkan oleh
huruf bawah, mis. [(α1)2β1ẟγ]. Pada otot dewasa, subunit γ diganti oleh subunit ε. Terdapat dua belas reseptor nikotinik neuron dengan sembilan subunit a (α2-α10) dan tiga
subunit β(β2-β4). Komposisi subunit bervariasi di antara berbagai jaringan mamalia.
DAG, diasilgliserol; IP3, inositol trifosfat.
Data dari Millar NS. Assembly and subunit diversity of nicotinic acetylcholine receptors. Biochem Soc Trans 2oo3;31:869
BAB 7
CARA KERJA OBAT KOLINOMIMETIK
Obat kolinomimetik kerja-langsung (direct-acting) mengikat dan
mengaktifkan reseptor muskarinik atau nikotinik (Gambar 7-1).
Obat kerja-tak-langsung (indirect-acting) menimbulkan efek primernya dengan menghambat asetilkolinesterase, yang menghidrolisis asetilkolin menjadi kolin dan asam asetat (lihat Gambar 6-3).
Dengan menghambat asetilkolinesterase, obat kerja-tak-langsung
meningkatkan konsentrasi asetilkolin endogen di celah sinaps dan
taut neuroefektor. Kelebihan asetilkolin, pada gilirannya, merangsang kolinoseptor untuk menimbulkan peningkatan respons. Obatobat ini bekerja terutama di tempat asetilkolin secara fisiologis
dibebaskan dan karenanya merupakan penguat (amplifier) dari
asetilkolin endogen.
Sebagian inhibitor asetilkolinesterase juga menghambat butirilkolinesterase (pseudokolinesterase). Namun, inhibisi butirilkolinesterase tidak banyak berperan dalam efek obat kolinomimetik kerjatak-lang-sung karena enzim ini tidak penting dalam penghentian
fisiologik efek sinaptik asetil-kolin. Sebagian inhibitor kolinesterase
kuaterner juga memiliki efek langsung tingkat sedang, mis. neostigmin, yang mengaktifkan kolinoseptor nikotinik neuromuskulus
secara langsung selain menghambat kolinesterase.
■ DASAR FARMAKOLOGI PENGGIAT
KOLINOSEPTOR KERJA-LANGSUNG
Obat kolinomimetik kerja-langsung dapat dibagi berdasarkan
struktur kimianya menjadi ester kolin (termasuk asetilkolin) dan
alkaloid (misalnya muskarin dan nikotin). Banyak dari obat ini
memiliki efek pada kedua reseptor; contoh tipikal adalah asetikolin.
Beberapa obat bersifat sangat selektif untuk reseptor muskarinik
atau nikotinik. Namun, belum ada dari obat-obat yang bermanfaat
secara klinis yang selektif untuk subtipe reseptor di kedua kelas.
Obat penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
biasanya 5-2 detik, sementara penyuntikan intramuskulus dan
subkutis hanya menimbulkan efek lokasi. Metakolin lebih
resisten terhadap hidrolisis, dan ester-ester asam karbamat serta
betanekol bahkan lebih resisten lagi terhadap hidrolisis oleh
kolinesterase dan karenanya lama kerjanya lebih panjang. Gugus
β- metil (metakolin, betanekol) mengurangi potensi obat ini di
reseptor nikotinik (Tabel 7-2).
Alkaloid kolinomimetik alami tersier (pilokarpin, nikotin,
lobelin; Gambar 7-3) diserap baik pada sebagian besar rute
pemberian. Nikotin, suatu cairan, cukup larut-lemak sehingga
dapat diserap melalui kulit. Muskarin, suatu amina kuaterner,
tidak diserap sempurna dari saluran cerna dibandingkan dengan
amina tersier tapi tetap toksik jika ditelan—mis., pada jamur
tertentu—dan bahan ini bahkan dapat masuk ke otak. Lobelin
adalah suatu turunan tumbuhan mirip nikotin. Amina-amina ini
diekskresikan terutama oleh ginjal. Pengasaman urin mempercepat hilangnya berbagai amina tersier ini (lihat Bab 1).
Farmakodinamika
A. Mekanisme Kerja
Pengaktifan sistem saraf parasimpatis memodifikasi fungsi
organ melalui dua mekanisme utama.
O
H3C
C
Ester-ester kolin kurang diserap dan kurang tersebar ke
susunan saraf pusat karena bersifat hidrofilik. Meskipun semua
terhidrolisis di saluran cerna (dan kurang aktif bila diberikal per
oral), mereka memperlihatkan perbedaan bermakna dalam kerentanan terhadap hidrolisis oleh kolinesterase. Asetilkolin sangat
cepat dihidrolisis (lihat Bab 6); untuk mencapai konsentrasi yang
memadai untuk menimbulkan efek yang diinginkan. Penyuntikan
bolus intravena dalam jumblah besar menimbulkan efek singkat,
CH2
CH2
N+
H3C
C
CH3
CH3
O
CH3
O
CH
CH2
N+
CH3
CH3
CH3
Metakolin
(asetil-β-metilkolin)
A. Struktur
B. Penyerapan, Penyebaran, dan Metabolisme
CH3
O
Asetilkolin
Kimia & Farmakokainetika
Empat ester kolin yang telah diteliti secara mendalam diperlihatkan
di Gambar 7-2. Gugus amonium kuaterner yang bermuatan permanen menyebabkan mereka relatif tak-larut dalam lemak. Telah
ditemukan banyak obat kolinomimetik alami dan sintetik yang
bukan ester kolin; beberapa di antaranya diperlihatkan di Gambar
7-3. Reseptor muskarinik bersifat sangat stereoselektif: (S)-betanekol hampir 1000 kali lebih poten daripada (R)-betanekol.
99
O
H2N
C
CH3
O
CH2
CH2
N+
CH3
CH3
Karbakol
(Karbamoilkolin)
O
H2N
C
CH3
O
CH
CH2
N+
CH3
CH3
CH3
Betanekol
(Karbamoli-β-metilkolin)
GAMBAR 7–2 Struktur molekular empat ester kolin. Asetilkolin
dan metakolin masaing-masing adalah ester asam asetat dari kolin
dan β-metilkolin. Karbakol dan betanekol adalah ester asam karbamat dari alkohol yang sama.
100
BAGIAN II Obat Autonom
Kerja terutama muskarinik
Kerja terutama nikotinik
HO
H3C
O
CH2
+
N
CH3
CH3
CH3
N
Muskarin
H 3C
CH2
O
N
CH3
Nikotin
N
CH2
O
N
Pilokarin
CH3
OH
O
C
CH2
C 6H 5
N
CH3
CH2
CH
C 6H 5
Lobelin
GAMBAR 7-3 Struktur sebagian alkaloid kolinomimetik
Pertama, asetilkolin yang dilepaskan dari saraf simpatis mengaktifkan reseptor muskarinik di sel efektor untuk mengubah
fungsi organ secara langsung. Kedua, asetilkolin yang dilepaskan
dari saraf parasimpatis berinteraksi dengan reseptor muskarinik
di ujung saraf untuk menghambat pelepasan neurotransmiter
mereka. Dengan mekanisme ini, pelepasan asetilkolin dan agonis
muskarinik dalam darah secara tak-langsung mengubah fungsi
organ dengan memodulasi efek sistem saraf parasimpatis dan
simpatis serta mungkin sistem non-adrenergik, non-kolinergik
(NANC).
Seperti ditunjukkan di Bab 6, subtipe-subtipe reseptor muskarinik telah berhasil diketahui karakteristiknya melalui studistudi pengikatan dan teknik pengklonan. Ketika reseptor muskarinik diaktifkan terjadi beberapa proses selular, dengan satu atau
lebih di antaranya mungkin berfungsi sebagai kurir kedua untuk
pengaktifan muskarinik. Semua reseptor muskarinik tampanya
merupakan tipe yang berkaitan dengan protein G (lihat Bab 2
dan Tabel 7-1). Pengikatan agonis muskarinik mengaktifkan
jenjang inositol trifosfat (IP3), diasilgliserol (DAG). Sebagian
bukti menunjukkan peran DAG dalam pembukaan saluran kalsium otot polos; IP3 membebaskan kalsium dari retikulum endoplasma dan sarkoplasma. Agonis muskarinik juga meningkatkan
konsentrasi cGMP sel.
TABEL 7–2 Sifat-sifat ester kolin.
Kerentanan terhadap
Kolinesterase
Efek
Muskarintik
Efek
Nikotinik
Asetilkolin
Klorida
++++
+++
+++
Metakolin
Klorida
+
++++
Tidak ada
Karbakol
klorida
Hampir tidak ada
++
+++
Betanekol
Klorida
Hampir tidak ada
++
Tidak ada
Ester Kolin
Pengaktifan reseptor muskarinik juga meningkatkan aliran kalium
melintasi membran sel jantung (Gambar 7-4A) dan menurunkannya di sel ganglion dan sel otot polos. Efek ini diperantarai
oleh pengikatan subunit βγ protein G yang telah aktif langsung ke
saluran tersebut. Terakhir, penggiatan reseptor muskarinik di sebagian jaringan (mis., jantung, usus) menghambat aktivitas
adenilil siklase. Selain itu, agonis muskarinik memperlemah pengaktifan adenilil siklase dan memodulasi peningkatan kadar cAMP
yang diinduksi oleh hormon, misalnya katekolamin. Efek-efek
muskarinik pada pembentukan cAMP ini mengurangi respons
fisiologik organ terhadap hormon-hormon stimulatorik.
Mekanisme pengaktifan reseptor nikotinik telah diteliti secara
mendalam, dengan memanfaatkan tiga faktor: (1) reseptor terdapat dalam konsentrasi sangat tinggi di membran organ listrik
ikan elektrik; (2) α- bungarotoksin, suatu komponen dari bisa ular
tertentu, berikatan erat dengan reseptor dan mudah dilabel sebagai penanda untuk prosedur-prosedur isolasi; dan (3) penggiatan reseptor menyebabkan perubahan listrik dan ion yang
mudah diukur di sel yang terlibat. Reseptor nikotinik di jaringan
otot merupakan pentamer dari empat tipe subunit glikoprotein
(satu monomer terjadi dua kali) dengan berat molekul total
sekitar 250.000 (Gambar 7-4B). Reseptor nikotinik di neuron
hanya terdiri dari subunit α dan β (Tabel 7-1). Masing-masing
subunit memiliki empat segmen transmembran. Reseptor nikotinik memiliki dua tempat pengikatan agonis di pertemuan yang
dibentuk oleh dua subunit a dan dua subunit di dekatnya (β, γ,
ε). Pengikatan agonis ke tempat reseptor menyebabkan perubahan konformasi di protein (saluran membuka) yang memungkinkan ion kalium dan natrium mengalir cepat menuruni gradien
konsentrasinya (ion kalsium juga dapat membawa muatan melalui
saluran ion reseptor nikotinik). Pengikatan satu molekul agonis
oleh satu dari dua tempat reseptor hanya sedikit meningkatkan
kemungkinan terbukanya saluran; pengikatan simultan agonis oleh
kedua tempat reseptor sangat meningkatkan kemungkinan terbukanya saluran.
BAB 7
Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
101
A
Varikositas saraf vagus
ACh
ACh
–
ACh
If
M2 R
IK, ACh
ICa
Salu
ra
n
AC
a
g
+
b
g
b
–
Gi / o
Sel nodus sinoatrium
a
ATP
cAMP
P
AT
PKA∗
B
Saraf motorik somatik
Otot rangka
ACh
ACh
End-plate
ACh
Kolin
Asetat
Potensial
aksi
Na+
AChE
End-plate
Saluran tertutup
EPSP
Saluran terbuka
Eksitasi
Kontraksi
GAMBAR 7-4 Penyaluran sinyal muskarinik dan nikotinik. A: Transmisi muskarinik ke nodus sinoatrium jantung. Asetilkolin (ACh) yang
dibebaskan dari sebuah varikositas akson kolinergik pascaganglion berinteraksi dengan reseptor muskarinik (M2R) yang terhubung melalui
Gi/0 ke lubang saluran K+, yang menyebabkan hiperpolarisasi, dan inhibisi sintesis cAMP. Berkurangnya cAMP menyebabkan lubang saluran
pemacu (dependen-voltase) (If) bergeser ke potensial yang lebih negatif, dan mengurangi fosforilasi dan ketersediaan saluran Ca2+ tipe L
(Ica). B: Transmisi nikotinik di taut neuromuskulus otot rangka. ACh yang dibebaskan dari ujung saraf motorik berinteraksi dengan subunitsubunit reseptor nikotinik pentamer untuk membukanya, memungkinkan influks Na+ untuk menghasilkan potensial pascasinaps eksitatorik
(excitatoty postsynaptic potential, EPSP). EPSP mendepolarisasi membran otot, menghasilkan suatu potensial aksi, dan memicu kontraksi.
Asetilkolinesterase (AChE) di matriks ekstrasel menghidrolisis ACh.
Katzung-Ch07_p105-120.indd 109
24/10/14 6:14 PM
102
BAGIAN II
Obat Autonom
Penggiatan reseptor nikotinik menyebabkan depolarisasi sel saraf
atau membran end-plate neuromuskulus. Di otot rangka, depolarisasi memicu potensial aksi yang merambat di membran otot
dan menyebabkan kontraksi (Gambar 7-4B).
Ditempatinya reseptor nikotinik oleh agonis secara berkepanjangan akan melenyapkan respons efektor; yaitu, neuron pascaganglion berhenti menembak (efek ganglionik), dan sel otot
rangka melemas (efek end-plate neuromuskulus). Selain itu, keberadaan agonis nikotinik yang terus menerus mencegah pemulihan
listrik membran pascataut. Karena itu, terjadi "blokade depolarisasi" pada awalnya sewaktu reseptor terus menerus ditempati
oleh agonis. Ditempatinya reseptor secara terus menerus menyebabkan kembalinya voltase membran ke keadaan istirahat. Reseptor menjadi terdesensitisasi terhadap agonis, dan keadaan ini
refrakter terhadap pemulihan oleh agonis lain. Seperti dijelaskan
di Bab 27, efek ini dapat dimanfaatkan untuk menghasilkan
paralisis otot.
B. Efek Sistem Organ
Sebagian besar efek sistem organ langsung stimulan kolinoseptor
muskarinik mudah diperkirakan dari pengetahuan tentang efek-efek
stimulasi saraf parasimpatis (lihat Tabel 6-3) dan distribusi reseptor
muskarinik. Efek obat tipikal seperti asetilkolin tercantum di Tabel
7-3. Efek agonis nikotinik juga dapat diduga dari pengetahuan
tentang fisiologi ganglion autonom dan end-plate motorik otot
rangka.
1. Mata—Agonis muskarinik yang diteteskan ke dalam kantong konjungtiva menyebabkan kontraksi otot polos sfingter iris
(menyebabkan miosis) dan otot siliaris (menyebabkan akomodasi). Akibatnya, iris tertarik menjauhi sudut kamera anterior, dan
anyaman trabekular di pangkal otot siliaris membuka. Kedua efek
ini mempermudah mengalirnya keluar aqueous humor melalui
kanalis Schlemm, yang menyebabkan drainase kamera anterior.
2. Sistem kardiovaskular—Efek kardiovaskular primer agonis
muskarinik adalah berkurangnya resistensi vaskular perifer dan
perubahan kecepatan jantung. Efek langsung yang tercantum di
Tabel 7-3 dimodifikasi oleh refleks-refleks homeostatik penting,
seperti diuraikan di Bab 6 dan dijelaskan di Gambar 6-7. Infus
intravena asetilkolin dalam dosis minimal yang masih efektif pada
manusia (mis. 20-50 mcg/mnt) menyebabkan vasodilatasi sehingga terjadi penurunan tekanan darah yang sering disertai oleh
refleks peningkatan kecepatan jantung. Asetilkolin dalam dosis
lebih besar menyebabkan bradikardia dan penurunan kecepatan
hantaran nodus atrioventrikel selain hipotensi.
Efek langsung stimulan muskarinik pada jantung adalah sebagai
berikut: (1) meningkatnya arus kalium (IK(ACh)) di sel-sel nodus
sinoatrium dan atrioventrikel, di sel Purkinje, dan juga di sel otot
atrium dan ventrikel; (2) berkurangnya arus masuk lambat kalsium (Ica) di sel jantung; dan (3) berkurangnya arus yang diaktifkan oleh hiperpolarisasi (If) yang mendasari depolarisasi diastol
(Gambar 7-4A). Semua efek ini diperantarai oleh reseptor M2 dan
berperan memperlambat kecepatan pemacu jantung (pacemaker). Efek (1) dan (2) menyebabkan hiperpolarisasi, mengurangi
durasi potensial aksi, dan menurunkan kontraktilitas sel-sel
atrium dan ventrikel.
TABEL 7–3 Efek stimulan kolinoseptor kerja-langsung*.
Organ
Respons
Mata
Otot sfingter iris
Kontraksi (miosis)
Otot siliaris
Kontraksi untuk melihat dekat
Jantung
Nodus sinoatrium
Berkurangnya kecepatan (kronotropi negatif)
Atrium
Berkurangnya kekuatan kontraktil (inotropi
negatif). Berkurangnya periode refrakter
Nodus atrioventrikel
Berkurangnya kekuatan kontraktil (inotropi
negatif). berkurangnya periode refraker
Ventrikel
Penurunan ringan kekuatan kontraksi
Pembuluh darah
Arteries, veins
Dilatasi (melalui EDRF). Konstriksi (efek
langsung dosis-tinggi)
Paru
Otot bronkus
Kontraksi (bronkokonstriksi)
Kelenjar bronkus
Stimulasi
Saluran cerna
Motilitas
Meningkat
Sfingter
Melepas
Sekresi
Kandung kemih
Stimulasi
Detrusor
Kontraksi
Trigonum dan sfingter
Melemas
Kelenjar
Keringat, liur, air
mata, nasofaring
Sekresi
EDRF, endothelium-derived relaxing factor.
* Hanya efek langsung yang ditunjukkan; respons homeostatik terhadap efek
langsung ini mungkin penting (lihat teks).
Dapatlah diperkirakan, inaktivasi reseptor M2 melenyapkan efek
bradikardia dari stimulasi vagus dan efek kronotropik negatif
karbakol pada kecepatan sinoatrium.
Perlambatan langsung hantaran atrioventrikel dan kecepatan
sinoatrium yang ditimbulkan oleh agonis muskarinik sering
dilawan oleh lepas muatan simpatis refleks, yang dipicu oleh berkurangnya tekanan darah (lihat Gambar 6-7). Interaksi simpatisparasimpatis yang terjadi bersifat kompleks karena modulasi
muskarinik pengaruh simpatis terjadi melalui inhibisi pelepasan
norepinefrin dan oleh efek sel pascataut. Reseptor muskarinik
yang terdapat di ujung saraf parasimpatis pascaganglion memungkinkan asetilkolin yang dikeluarkan oleh saraf menghambat
sekresinya sendiri. Reseptor muskarinik neuron tidak harus dari
subtipe yang sama seperti yang ditemukan di sel efektor. Karena
itu, efek akhir pada kecepatan jantung bergantung pada
konsentrasi lokal agonis di jantung dan di pembuluh serta pada
tingkat responsivitas refleks.
BAB 7 Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
Persarafan parasimpatis pada ventrikel jauh lebih sedikit
daripada pada atrium; penggiatan reseptor muskarinik ventrikel
menyebabkan efek fisiologik yang jauh lebih ringan daripada yang
ditemukan di atrium. Namun, efek agonis muskarinik pada fungsi
ventrikel jelas terlihat selama stimulasi saraf simpatis karena
modulasi muskarinik terhadap efek simpatis ("accentuated antagonism").
Tegangan
Pada organisme utuh, penyuntikan intravaskular agonis
muskarinik menyebabkan vasodilatasi hebat. Namun, studi-studi
awal terhadap isolat pembuluh darah sering menunjukkan respons
kontraktil terhadap obat-obat ini. Kini diketahui bahwa vasodilatasi yang dipicu oleh asetilkolin berasal dari pengaktifan reseptor
M3 dan memerlukan adanya endotel yang utuh (Gambar 7-5).
Agonis muskarinik melepaskan endothelium-derived relaxing
factor (EDRF), yang teridentifikasi sebagai nitrit oksida (NO), dari
sel endotel. NO berdifusi ke otot polos sekitar, tempat bahan ini
mengaktifkan guanilil sildase dan meningkatkan cGMP, yang
menyebabkan relaksasi (lihat Gambar 12-2). Isolat pembuluh yang
dipersiapkan dengan endotel utuh secara konsisten mereproduksi
vasodilatasi yang terlihat pada organisme utuh. Efek melemaskan
dari asetilkolin maksimal pada 3x10-7 M (Gambar 7-5). Efek ini
hilang jika tidak terdapat endotel, dan asetilkolin, pada konsentrasi
lebih dari 10-7 M, kemudian menyebabkan kontraksi. Hal ini terjadi
karena efek langsung asetilkolin pada otot polos vaskular tempat
penggiatan reseptor M3 merangsang produksi IP3 dan membebaskan kalsium intrasel.
Saraf parasimpatis dapat mengatur tonus arteriol pada anyaman pembuluh darah di organ visera toraks dan abdomen. Pada
manusia, asetilkolin yang dikeluarkan dari saraf parasimpatis
pascaganglion melemaskan otot polos arteriol koronaria melalui
jalur NO/cGMP seperti dijelaskan di atas. Kerusakan endotel,
seperti terjadi pada aterosklerosis, menghilangkan efek ini, dan
asetilkolin kemudian mampu menyebabkan kontraksi otot polos
arteri dan menimbulkan vasokonstriksi. Stimulasi saraf parasimpatis juga menyebabkan vasodilatasi di pembuluh darah otak; tapi,
efek ini sering muncul karena NO yang dibebaskan dari neuronneuron NANC (nitrergik) atau sebagai kotransmiter dari saraf
kolinergik.
Tidak digosok
103
Untuk sebagian besar visera, kontribusi relatif neuron kolinergik
dan NANC pada efek vaskular stimulasi saraf parasimpatis belum
diketahui. Otot rangka menerima saraf vasodilator kolinergik
simpatis, tetapi pandangan bahwa asetilkolin menyebabkan
vasodilatasi di anyaman pembuluh darah ini belum dibuktikan
dengan eksperimen. Nitrit oksida, bukan asetilkolin, yang mungkin
dilepaskan dari neuron-neuron ini. Namun, anyaman vaskular ini
berespons terhadap ester-ester kolin eksogen karena adanya
reseptor M3 di sel endotel dan otot polos.
Efek kardiovaskular semua ester kolin serupa dengan yang
ditimbulkan oleh asetilkolin—perbedaan utamanya adalah dalam
kekuatan dan betanokel terhadap asetilkolinesterase, dosis yang
lebih rendah yang diberikan secara intravena sudah memadai
untuk menghasilkan efek-efek yang serupa dengan yang ditimbulkan oleh setilkolin, dan lama kerja ester-ester kolin sintetik ini
lebih panjang. Efek kordiovaskular sebagai besar alkaloid alami
kolinomimetik dan analog-analog sintetiknya juga umumnya
serupa dengan efek asetikolin
Pilokarpin merupakan suatu pengecualian yang menarik terhadap pernyataan di atas. Jika diberikan secara intravena (dalam
eksperimen), obat ini dapat menimbulkan hipertensi setelah
respons hipotensif awal yang singkat. Efek hipertensi yang berlangsung lebih lama ini dapat ditelusuri ke impuls ganglion
simpatis akibat pengaktifan reseptor M1 membran sel pascaganglion, yang menutup saluran K+ dan memicu potensial pascasinaps
eksitatorik (depolarisasi) lambat. Efek ini, seperti efek hipotensif,
dapat dihambat oleh atropin, suatu obat antimuskarinik.
3. Sistem pernapasan—Stimulan muskarinik menyebabkan
kontraksi otot polos saluran bronkus. Selain itu, kelenjar-kelenjar
mukosa trakeobronkus juga dirangsang untuk mengeluarkan
sekresi mereka. Kombinasi efek ini kadang menimbulkan gejala,
khususnya pada orang dengan asma. Bronkokonstriksi akibat
agonis muskarinik lenyap pada hewan yang reseptor M3-nya
mengalami mutasi dan tidak berfungsi.
Digosok
ACh –8 –7.5 –7–6.5
ACh –8
–7.5
–6
W
–7
–6.5
NA –8
–6
W
NA –8
Waktu
GAMBAR 7-5 Penggiatan reseptor muskarinik sel endotel oleh asetilkolin (ACh) menyebabkan pelepasan endothelium-derived relaxing factor/EDRF
(nitrit oksida), yang menyebabkan relaksasi otot polos vaskular yang sebelumnya dibuat berkontraksi dengan norepinefrin 10-8 M. Hilangnya endotel
dengan penggosokan melenyapkan efek relaksasi dan memperlihatkan kontraksi akibat efek langsung ACh pada otot polos vaskular (NA, noradrenalin
[norepinefrin]. Angka menunjukkan log konsentrasi yang diaplikasikan pada waktu yang ditunjukkan) (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan izin, dari
Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373).
104
BAGIAN II
Obat Autonom
4. Saluran cerna—Pemberian agonis muskarinik, seperti stimulasi sistem saraf parasimpatis, meningkatkan aktivitas sekresi dan
motorik usus. Kelenjar liur dan lambung mendapat rangsangan
kuat; pankreas dan kelenjar usus halus terangsang dengan derajat
yang lebih ringan. Aktivitas peristaltik meningkat di seluruh usus,
dan sebagian besar sfingter melemas. Stimulasi kontraksi di sistem
organ ini disebabkan oleh depolarisasi membran sel otot polos dan
peningkatan influks kalsium. Agonis muskarinik tidak menyebabkan kontraksi ileum pada mencit mutan yang tidak memiliki reseptor M2 dan M3. Reseptor M3 diperlukan untuk pengaktifan
langsung kontraksi otot polos, sementara reseptor M2 mengurangi
pembentukan cAMP dan relaksasi yang disebabkan oleh obat-obat
simpatomimetik.
5. Saluran kemih-kelamin—Agonis muskarinik merangsang otot
detrusor dan melemaskan otot trigonum serta sfingter kandung
kemih sehingga menyebabkan berkemih. Fungsi reseptor M2 dan
M3 di kandung kemih tampaknya sama seperti di otot polos usus.
Uterus manusia tidak terlalu sensitif terhadap agonis muskarinik.
6. Kelenjar sekretorik lain—Agonis muskarinik merangsang sekresi
kelenjar keringat termoregulatorik, lakrimalis, dan nasofaring.
7. Susunan saraf pusat—Susunan saraf pusat mengandung
reseptor muskarinik dan nikotinik, dengan otak relatif lebih kaya
reseptor muskarinik sementara korda spinalis lebih cenderung
mengandung reseptor nikotinik. Peran fisiologik kedua reseptor ini
dibahas di Bab 21.
Kelima subtipe reseptor muskarinik dapat ditemukan di susunan
saraf pusat. Peran M1 hingga M3 telah dipelajari melalui eksperimeneksperimen pada mencit knockout. Subtipe M1 banyak diekspresikan di bagian-bagian otak yang berperan dalam kognisi. Tidak
berfungsinya reseptor M1 dilaporkan berkaitan dengan gangguan
plastisitas neuron di otak depan (forebrain ), dan pilokarpin tidak
memicu kejang (bangkitan) pada mencit mutan M1. Efek agonis
muskarinik sintetik oksotremorin pada susunan saraf pusat
(tremor, hipotermia, dan antinosisepsi) tidak terjadi pada mencit
dengan reseptor M2 mutan homozigot. Hewan yang tidak memiliki
reseptor M3, khususnya di hipotalamus, mengalami penurunan
nafsu makan dan pengurangan massa lemak tubuh.
Meskipun rasio reseptor nikotinik terhadap muskarinik lebih
rendah tapi nikotin dan lobelin (Gambar 7-3) menimbulkan efek
penting pada batang otak dan korteks. Pengaktifan reseptor nikotinik terjadi di lokus prasinaps dan pascasinaps. Reseptor nikotinik
prasinaps memungkinkan asetilkolin dan nikotin mengatur pelepasan beberapa neurotransmiter (glutamat, serotonin, GABA, dopamin, dan norepinefrin). Asetilkolin mengatur pelepasan norepinefrin melalui reseptor nikotinik α3β4 di hipokampus dan menghambat pelepasan asetilkolin dari neuron di hipokampus dan
korteks. Oligomer α4β2 adalah reseptor nikotinik paling banyak di
otak. Pemberian terus menerus nikotin memiliki efek ganda di
reseptor nikotinik: penggiatan (depolarisasi) diikuti oleh desensitisasi. Efek pertama berkaitan dengan peningkatan pelepasan dopamin di sistem mesolimbik.
Efek ini diperkirakan berperan dalam efek peningkatan ringan
kewaspadaan dan sifat menimbulkan ketagihan dari nikotin yang
diserap dari tembakau. Jika subunit β2 dihilangkan dalam eksperimen rekonstitusi, pengikatan asetilkolin berkurang, demikian juga
pelepasan dopamin. Desensitisasi belakangan pada reseptor nikotinik tersebut disertai oleh peningkatan pengikatan agonis berafinitas tinggi dan peningkatan jumlah tempat pengikatan nikotinik,
khususnya di oligomer α4β2. Desensitisasi yang berkelanjutan
mungkin menguntungkan bagi terapi sulih nikotin dalam upaya
penghentian merokok. Pada konsentrasi tinggi, nikotin memicu
tremor, muntah, dan stimulasi pusat pernapasan. Pada kadar yang
lebih tinggi lagi, nikotin menyebabkan kejang, yang dapat berakhir
dengan koma fatal. Efek mematikan pada susunan saraf pusat dan
kenyataan bahwa nikotin cepat diserap merupakan dasar pemakaian nikotin sebagai insektisida.
8. Susunan saraf tepi Ganglion autonom merupakan
tempat penting kerja sinaptik nikotinik. Obat-obat nikotinik yang
diperlihatkan di Gambar 7-3 menyebabkan pengaktifan nyata
pada reseptor nikotinik dan memicu potensial aksi di neuron pascaganglion (lihat Gambar 6-8). Nikotin itu sendiri memiliki afinitas yang agak lebih besar terhadap reseptor nikotinik di neuron
dibandingkan di otot rangka. Efeknya sama baik pada ganglion
parasimpatis maupun simpatis. Karena itu, respons awal sering
mirip dengan lepas-muatan simultan sistem saraf parasimpatis
dan simpatis. Pada sistem kardiovaskular, efek nikotin terutama
adalah simpatomimetik. Penyuntikan nikotin parenteral menimbulkan hipertensi dramatis; takikardia simpatis mungkin bergantian dengan bradikardia yang diperantarai oleh impuls vagus. Di
saluran cerna dan kemih, efek umumnya adalah parasimpatomimetik: sering dijumpai mual, muntah, diare, dan pengeluaran urin.
Pajanan berkepanjangan dapat menyebabkan blokade depolarisasi
ganglion.
Reseptor nikotinik neuron terdapat di ujung saraf sensorik—
khususnya saraf eferen di arteri koronaria, badan karotis dan
aorta serta di sel glomus badan aorta. Penggiatan reseptorreseptor ini oleh stimulan nikotinik dan reseptor muskarinik di sel
glomus oleh stimulan muskarinik memicu respons medula yang
kompleks, termasuk perubahan pernapasan dan impuls vagus.
9. Taut neuromuskulus—Reseptor nikotinik di aparatus end-plate
neuromuskulus serupa tetapi tidak identik dengan reseptor di
ganglion autonom (Tabel 7-1). Kedua tipe berespons terhadap
asetilkolin dan nikotin. (Namun, seperti disebutkan di Bab 8,
reseptor-reseptor itu berbeda dalam kebutuhan struktural mereka
akan obat penghambat nikotinik). Ketika suatu agonis nikotinik
diberikan langsung (dengan iontoforesis atau penyuntikan intraarteri), terjadi depolarisasi segera di end-plate, yang menyebabkan
peningkatan permeabilitas terhadap ion natrium dan kalium
(Gambar 7-4). Respons kontraktil bervariasi dari fasikulasi acak
unit-unit motorik independen hingga kontraksi kuat keseluruhan
otot bergantung pada sinkronisasi depolarisasi berbagai end-plate
di seluruh otot. Obat nikotinik penyebab depolarisasi yang tidak
cepat dihidrolisis (seperti nikotin itu sendiri) menyebabkan
BAB 7
blokade depolarisasi secara cepat; blokade transmisi menetap
bahkan ketika membran telah mengalami repolarisasi (dibahas
lebih lanjut di Bab 8 dan 27). Fase blokade yang terakhir ini
bermanifestasi sebagai paralisis lunglai (flaccid paralysis) pada
kasus otot rangka.
■ FARMAKOLOGI DASAR
KOLINOMETIK KERJA-TAK-LANGSUNG
Efek astilkolin yang dikeluarkan dari saraf autonom dan motorik
somatik berakhir oleh hidrolisis enzimatik molekul ini. Hidrolisis
dilakukan oleh asetilkolinesterase, yang terdapat dalam konsentrasi
tinggi di sinaps kolinergik. Kolinomimetik kerja-tak-langsung (indirect-acting) memiliki efek utama di tempat aktif enzim ini, meskipun sebagian juga memiliki efek langsung pada reseptor nikotinik.
Perbedaan utama antara anggota-anggota kelompok ini adalah
pada sifat kimia dan farmakokinetika—sifat farmakodinamik
mereka hampir identik.
Kimia & Farmakokinetika
A. Struktur
Terdapat tiga gugus kimia pada inhibitor kolinesterase: (1) alkohol
sederhana yang mengandung satu gugus amonium kuaterner, mis.
edrofonium; (2) ester asam karbamat alkohol yang memiliki gugus
amonium kuaterner atau tersier (golongan karbamat, misalnya
neostigmin); dan (3) turunan organik dari asam fosfat (organofosfat, mis. ekotiofat). Contoh dua kelompok pertama diperlihatkan di Gambar 7-6. Edrofonium, neostigmin, dan piridostigmin
adalah amonium kuaterner sintetik yang digunakan dalam dunia
kedokteran. Fisostigmin (eserin) adalah amina tersier alami dengan
kelarutan lemak yang lebih besar serta juga digunakan sebagai
obat.
O
H 3C
N
Karbaril adalah sekelompok besar insektisida karbamat tipikal yang
dirancang untuk daya larut lemak yang tinggi, sehingga penyerapan ke dalam serangga dan distribusi ke susunan saraf pusatnya
berlangsung sangat cepat.
Beberapa dari sekitar 50.000 organofosfat diperlihatkan di
Gambar 7-7. Banyak dari organofosfat (kecuali ekotiopat) adalah
cairan yang sangat larut lemak. Ekotiopat, suatu turunan tiokolin,
bermanfaat secara klinis karena mempertahankan durasi kerj anya
yang sangat lama dari organofosfat lain tetapi lebih stabil dalam
larutan air. Soman adalah "gas saraf" yang sangat poten. Paration
dan malation adalah prodrug tiofosfat (fosfat yang mengandung
sulfur) yang inaktif jika demikian; keduanya diubah menjadi
turunan fosfat pada hewan dan tumbuhan dan digunakan sebagai
insektisida.
B. Penyerapan, Penyebaran, dan Metabolisme
Penyerapan karbamat kuaterner dari konjungtiva, kulit, usus, dan
paru jelas kurang karena muatan mereka yang permanen menyebabkan mereka relatif kurang larut dalam lemak. Karena itu,
diperlukan dosis yang jauh lebih besar untuk pemberian oral
daripada penyuntikan parenteral. Distribusi ke susunan saraf
pusat dapat diabaikan. Fisostigmin, sebaliknya, mudah diserap dari
semua tempat dan dapat digunakan secara topikal di mata (Tabel
7-4). Obat ini tersebar ke susunan saraf pusat dan lebih toksik
daripada berbagai karbamat kuaterner yang lebih populer. Karbamat relatif stabil dalam larutan air tetapi dapat dimetabolisasi
oleh esterase non-spesifik di tubuh serta oleh kolinesterase.
Namun, lama kerja mereka ditentukan terutama oleh stabilitas
kompleks inhibitor-enzim (lihat Mekanisme Kerja, bawah), bukan
oleh metabolisme atau ekskresi.
Inhibitor kolinesterase organofosfat (kecuali ekotiopat) mudah
diserap dari kulit, paru, usus, dan konjungtiva karenanya bahanbahan ini berbahaya bagi manusia dan sangat efektif sebagai
insektisida.
C
CH3
CH3
CH3
+N
O
O
H 3C
NH
H
O
N
C
C
O
Carbaryl
Neostigmine
H 3C
105
[2]
[1]
H 3C
Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
CH3
O
HO
N
N
CH3
CH3
Physostigmine
+N
CH3
C 2H 5
CH3
Edrophonium
GAMBAR 7-6 Inhibitor kolinesterase. Neostigmin merupakan contoh ester tipikal yang terdiri dari asam karbamat [(1]) dan golongan amonium
kuaterner yang mengandung fenol ([2]). Fisostigmin, suatu karbamat alami, adalah amina tersier. Edrofonium bukan suatu ester tetapi
berikatan dengan tempat aktif enzim. Karbaril digunakan sebagai insektisida.
106
BAGIAN II
Obat Autonom
H5 C2
O
H5 C2
O
CH3 CH3
O
S
P
CH2
CH3
CH3
CH3
+
N
CH2
H3 C
C
CH3
O
H5 C2
O
S
P
O
H3 C
O
O
NO2
P
O
O
S
P
F
O
Paraokson
S
P
H3 C
O
O
O
Paration
H3 C
O
Soman
Ekotiopat
H5 C2
CH
CH
C
O
O
C2 H5
O
C 2H 5
P
S
O
CH2
C
Malation
Malaokson
GAMBAR 7-7 Struktur sebagian inhibitor kolinesterase organofosfat. Garis terputus-putus menunjukkan ikatan yang mengalami hidrolisis
ketika berikatan dengan enzim. Ikatan ester berarsir pada malation mencerminkan titik-titik detoksifikasi molekul pada mamalia dan unggas.
Mereka relatif kurang stabil daripada karbamat jika dilarutkan
dalam air dan karenanya memiliki waktu-paruh singkat dalam
lingkungan (dibandingkan dengan kelompok utama insektisida
lain, hidrokarbon berhalogen, mis. DDT). Ekotiopat sangat polar
dan lebih stabil daripada kebanyakan organofosfat. Jika dibuat
dalam larutan air untuk pemakaian mata, bahan ini dapat mempertahankan aktivitasnya selama berminggu-minggu.
Insektisida tiofosfat (paration, malation, dan senyawa terkait)
cukup larut lemak dan cepat diserap melalui semua rute. Mereka
perlu diaktifkan oleh tubuh melalui konversi menjadi analog
oksigen (Gambar 7-7), suatu proses yang terjadi cepat pada
serangga dan vertebrata. Malation dan beberapa insektisida
organofosfat juga cepat dimetabolisasi oleh jalur-jalur lain menjadi produk inaktif pada unggas dan mamalia tetapi tidak pada
serangga; karena itu, bahan-bahan ini dianggap cukup aman
untuk dijual kepada masyarakat umum. Sayangnya, ikan tidak
dapat mendetoksifikasi malation, dan cukup banyak ikan yang
mati akibat pemakaian bahan ini dalam jumlah besar di dekat air
atau sungai. Paration tidak didetoksifikasi secara efektif pada vertebrata; karena itu, bahan ini lebih berbahaya bagi manusia dan
ternak daripada malation sehingga di AS tidak tersedia bagi
pemakaian publik.
Semua organofosfat kecuali ekotiopat tersebar ke seluruh
bagian tubuh, termasuk susunan saraf pusat. Karena itu, toksisitas
susunan saraf pusat merupakan komponen penting pada keracunan akibat bahan-bahan ini.
Farmakodinamika
A. Mekanisme Kerja
Asetilkolinesterase adalah sasaran utama obat-obat ini, tetapi butirilkolinesterase juga terhambat. Asetilkolinesterase adalah suatu
enzim yang sangat aktif. Pada tahap katalitik awal, asetilkolin
berikatan dengan tempat aktif enzim dan mengalami hidrolisis,
menghasilkan kolin bebas dan enzim yang terasetilasi. Pada
tahap kedua, ikatan kovalen enzim-asetil putus, dengan
penambahan air (hidrasi). Keseluruhan proses terjadi dalam
waktu sekitar 150 mikrodetik.
Semua inhibitor kolinesterase meningkatkan konsentrasi asetilkolin endogen di kolinoseptor dengan menghambat asetilkolinesterase. Namun, rincian molekular interaksi mereka dengan
enzim berbeda-beda sesuai dengan tiga subkelompok kimiawi
yang disebutkan di atas.
TABEL 7-4 Pemakaian terapetik dan lama kerja
inhibitor kolinesterase.
Perkiraan Lam Kerja
Pemakaian
Alkohol
Edrofonium
Miastenia gravis,
ileus, aritmia
5–15 menit
Karbamat dan bahan terkait
Neostigmin
Miastenia gravis
ileus
0,5–2 jam
Piridostigmin
Miastenia
3–6 jam
Fisostigmin
Glaukoma
Ambenonium
Miastenia
Demekarium
Glaukoma
4–6 jam
Galukoma
100 jam
gravis
0,5–2 jam
gravis
4–8 jam
Organofosfat
Ekotiopat
BAB
Kelompok pertama, dengan edrofonium adalah con-tohnya, terdiri
dari alkohol kuaterner. Bahan-bahan ini berikatan secara reversibel
dengan ikatan elektrostatik dan hidrogen ke tempat aktif sehingga
akses asetilkolin terhambat. Kompleks enzim-inhibitor tidak membentuk ikatan kovalen dan karenanya berumur pendek (dalam hitungan
2-10 menit). Kelompok kedua terdiri dari ester karbamat, mis. neostigmin dan fisostigmin. Obat-obat ini mengalami hidrolisis dua-tahap
analog dengan yang terjadi pada asetilkolin. Namun, ikatan kovalen
enzim yang telah terkarbamoilasi dianggap lebih resisten terhadap
proses kedua (hidrasi), dan karenanya tahap ini memanjang (dalam
hitungan 30 menit hingga 6 jam). Kelompok ketiga terdiri dari
organofosfat. Bahan-bahan ini juga mengalami pengikatan awal dan
hidrolisis oleh enzim, menghasilkan tempat aktif yang terfosforilasi.
Ikatan kovalen fosfor—enzim sangat stabil dan terhidrolisis dalam air
dengan sangat lambat (ratusan jam). Setelah tahap awal pengikatan—
hidrolisis, kompleks enzim terfosforilasi tersebut mungkin mengalami
proses yang dinamai penuaan (aging). Proses ini tampaknya be¬rupa
pemutusan satu ikatan oksigen-fosfor pada inhibitor dan penguatan
lebih lanjut ikatan fosfor-enzim. Laju penuaan bervariasi sesuai
senyawa organofosfat yang bersangkutan. Sebagai contoh, penuaan
terjadi dalam 10 menit pada bahan yang digunakan untuk perang
kimia, soman, tetapi hingga 48 jam pada obat VX. Jika diberikan
sebelum penuaan terjadi, nuldeofil kuat seperti pralidoksim mampu
memutuskan ikatan enzim-forosfat dan dapat digunakan sebagai obat
"regenerator kolinesterase" untuk keracunan insektisida organofosfat
(lihat Bab 8). J ika penuaan telah terjadi, kompleks enzim-inhibitor
akan lebih stabil dan lebih sulit diputuskan, bahkan dengan senyawa
regenerator oksim.
Inhibitor organofosfat kadang disebut sebagai inhibitor kolinesterase "ireversibel", dan edrofonium serta karbamat dianggap inhibitor
"reversibel" karena perbedaan lama kerja yang mencolok. Namun,
mekanisme molekular kerja ketiga kelompok ini tidak menunjang
anggapan menyederhanakan ini.
B. Efek Sistem Organ
Efek farmakologik paling mencolok dari inhibitor kolines-terase
adalah pada sistem kardiovaskular dan pencernaan, mata, dan taut
neuromuskulus otot rangka (seperti dijelaskan dalam Studi
Kasus). Karena efek primer adalah memperkuat kerja asetilkolin
endogen, efek serupa (tetapi tidak selalu identik) dengan efek
agonis kolinomimetik kerja—langsung.
1. Susunan saraf pusat—Dalam konsentrasi rendah, inhibitor
kolinesterase larut-lemak menyebabkan pengaktifan difus pada
elektroensefalogram dan respons waspada subjektif. Dalam konsentrasi lebih tinggi, mereka menyebabkan kejang generalisata,
yang mungkin diikuti oleh koma dan henti napas.
2. Mata, saluran napas, saluran cerna, saluran kemih—Efek
inhibitor kolinesterase pada sistem-sistem organ ini, yang
semuanya banyak disarafi oleh sistem saraf parasimpatis, secara
kualitatif cukup serupa dengan efek kolinomimetik kerja-langsung
(Tabel 7-3).
7 Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
107
3. Sistem kardiovaskular—Inhibitor kolinesterase dapat meningkatkan aktivitas ganglion simpatis dan parasimpatis yang menyarafi jantung dan di reseptor asetilkolin di sel neuroefektor
(otot polos jantung dan pembuluh darah) yang menerima persarafan kolinergik.
Di jantung, efek pada sistem parasimpatis lebih dominan.
Karenanya, inhibitor kolinesterase misalnya edrofonium, fisostigmin, atau neostigmin meniru efek pengaktifan saraf vagus pada
jantung. Terjadi efek kronotropik, dromotropik, dan inotropik
negatif, dan curah jantung turun. Turunnya curah jantung
disebabkan oleh bradikardia, berkurangnya kontraktilitas atrium,
dan penurunan ringan kontraktilitas ventrikel. Efek yang terakhir
terjadi karena inhibisi prataut pelepasan norepinefrin serta
inhibisi efek simpatis sel pascataut.
Efek langsung inhibitor kolinesterase pada pembuluh darah
minimal karena sebagian besar anyaman pembuluh darah tidak
memiliki persarafan kolinergik (kecuali pembuluh darah koronaria). Pada dosis sedang, inhibitor kolinesterase menyebabkan
peningkatan resistensi vaskular sistemik dan tekanan darah yang
dimulai di ganglion simpatis pada kasus senyawa nitrogen
kuaterner dan juga di pusat simpatis sentral pada kasus obat-obat
larut-lemak. Atropin, yang bekerja di susunan saraf pusat dan
perifer, dapat mencegah peningkatan tekanan darah dan
peningkatan norepinefrin plasma.
Karenanya, efek netto pemberian inhibitor kolinesterase dosis
sedang pada sistem kardiovaskular adalah bradikardia ringan,
penurunan curah jantung, dan peningkatan resistensi vaskular
yang menyebabkan peningkatan tekanan darah. (Karena itu, pada
pasien dengan penyakit Alzheimer yang mengalami hipertensi,
pemberian inhibitor kolinesterase mensyaratkan pemantauan
tekanan darah untuk menyesuaikan terapi antihipertensi). Pada
dosis tinggi (toksik) inhibitor kolinesterase menyebabkan
bradikardia berat, penurunan signifikan curah jantung, dan
hipotensi.
4. Taut neuromuskulus—Inhibitor kolinesterase memiliki efek
terapetik dan toksik penting di taut neuromuskulus otot rangka.
Konsentrasi rendah (terapetik) agak memperlama dan memperkuat kerja asetilkolin yang dikeluarkan secara fisiologis. Hal ini
meningkatkan kekuatan kontraksi, khususnya di otot-otot yang
melemah akibat obat penghambat neuromuskular mirip-kurare
atau miastenia gravis. Pada konsentrasi yang lebih tinggi, akumulasi asetilkolin dapat menyebabkan fibrilasi serat otot. Juga dapat
terjadi lepas muatan antidromik neuron motorik yang menimbulkan fasikulasi di keseluruhan unit motorik. Pada inhibisi berat
asetilkolinesterase, terjadi blokade neuromuskulus depolarisasi
yang mungkin diikuti oleh fase blokade non-depolarisasi seperti
terlihat pada pemberian suksinilkolin (lihat Tabel 27-2 dan
Gambar 27-7).
Beberapa inhibitor kolinesterase karbamat kuaterner, mis.
neostigmin, memiliki efek agonis nikotinik langsung di taut neuromuskulus. Hal ini mungkin berperan menyebabkan obat ini efektif
untuk mengobati miastenia.
108
BAGIAN II
Obat Autonom
■ FARMAKOLOGI KLINIS
KOLINOMIMETIK
Pemakaian terapetik utama kolinomimetik adalah untuk mengobati penyakit mata (glaukoma, esotropia akomodatif), saluran
cerna dan kemih (atonia pascaoperasi, neurogenic bladder), dan
taut neuromuskulus (miastenia gravis, paralisis neuromuskulus
imbas-kurare), dan untuk mengobati pasien dengan penyakit
Alzheimer. Inhibitor kolinesterase kadang digunakan untuk mengobati keracunan atropin dan, meskipun sangat jarang, aritmia
atrium tertentu.
Pemakain klinis
A. Mata
Glaukoma adalah penyakit yang ditandai oleh peningkatan
tekanan intraokulus. Stimulan muskarinik dan inhibitor kolinesterase mengurangi tekanan intraokulus dengan menyebabkan
kontraksi badan siliaris sehingga aliran keluar aqueous humor
lebih lancar dan mungkin juga dengan mengurangi laju sekresinya
(lihat Gambar 6-9). Dahulu, glaukoma diobati dengan agonis
langsung (pilokarpin, metakolin, karbakol) atau inhibitor kolinesterase (fisostigmin, demekarium, etiotofat, isoflurofat). Untuk
glaukoma kronik, obat-obat ini umumnya telah diganti oleh penghambat β topikal dan turunan prostaglandin.
Glaukoma sudut tertutup akut merupakan kedaruratan medis
yang sering diobati pada awalnya dengan obat, tetapi biasanya
memerlukan pembedahan untuk koreksi permanen. Terapi awal
sering terdiri dari kombinasi agonis muskarinik langsung dan
inhibitor kolinesterase (mis., pilokarpin plus fisostigmin) serta obat
lain. Jika tekanan intraokulus telah terkontrol dan bahaya kehilangan penglihatan telah lewat, pasien dapat dipersiapkan untuk bedah
korektif (iridektomi). Glaukoma sudut terbuka dan beberapa kasus
glaukoma sekunder merupakan penyakit kronik yang tidak dapat
diatasi oleh koreksi bedah tradisional, meskipun teknik-teknik laser
yang lebih baru tampaknya bermanfaat. Terapi lan untuk glaukoma
dijelaskan dalam Boks, Terapi untuk Glaukoma (lihat Bab 10).
Esotropia akomodatif (strabismus yang disebabkan oleh kesalahan akomdotaif hipermetrofi) pada anak berusia muda kadangkadang didiagnosis dan ditatalaksana dengan agonis kolinomimetik.
Dosis sama atau lebih tinggi daripada yang digunakan untuk glaukoma.
B. Saluran cerna dan kemih
Pada penyakit yang melibatkan penekanan aktivitas otot polos tanpa
obstruksi, obat kolinomimetik dengan efek muskarinik langsung
atau tak-langsung mungkin membantu. Penyakit-penyakit ini mencakup ileus pascaoperasi (atoni atau paralisis lambung atau usus
setelah manipulasi bedah) dan megakolon kongenital. Retensi urin
dapat terjadi pascaoperasi atau pascapartus atau mungkin karena
cedera atau penyakit korda spinalis (neurogenic bladder). Kolinomimetik juga kadang digunakan untuk meningkatkan tonus sfingter
esofagus bawah pada pasien dengan esofagitis refluks. Dari berbagai
ester kolin, betanekol kini merupakan obat yang paling luas
digunakan untuk gangguan ini. Untuk masalah gastrointestinal, obat
ini biasanya diberikan per oral dalam dosis 10-25 mg tiga sampai
empat kali sehari. Pada pasien dengan retensi urin, betanekol dapat
diberikan secara subkutis dalam dosis 5 mg
dan diulang dalam 30 menit jika diperlukan. Dari berbagai inhibitor
kolinesterase, neostigmin adalah yang paling banyak dipakai untuk
aplikasi ini. Untuk ileus paralitik atau atoni kandung kemih,
neostigmin dapat diberikan secara subkutis dalam dosis 0,5-1 mg.
Jika pasien mampu meminum obat ini maka neostigmin dapat
diberikan per oral dalam dosis 15 mg. Pada semua situasi ini, dokter
harus memastikan bahwa tidak terjadi obstruksi mekanis terhadap
aliran keluar sebelum memberikan kolinomimetik. Bila tidak, obat
dapat memperparah masalah dan bahkan dapat memicu perforasi
akibat meningkatnya tekanan.
Pilokarpin telah lama digunakan untuk meningkatkan sekresi liur.
Sevimelin, suatu turunan kuinuklidin dari asetilkolin, merupakan
agonis muskarinik kerja-langsung baru yang digunakan untuk mengobati mulut kering pada sindrom Sjogren dan yang disebabkan oleh
radiasi pada kelenjar liur.
C. Taut Neuromuskulus
Miastenia gravis adalah suatu penyakit autoimun yang mengenai
taut neuromuskulus otot rangka. Pada penyakit ini, terbentuk
antibodi terhadap regio imunogenik utama yang terdapat di subunit
cci kompleks saluran-reseptor nikotinik. Antibodi ditemukan pada
85% pasien miastenia. Antibodi mengurangi fungsi reseptor nikotinik dengan (1) menyebabkan ikatan-silang reseptor, suatu proses
yang merangsang internalisasi dan penguraian reseptor; (2) menyebabkan lisis membran pascasinaps; dan (3) berikatan dengan
reseptor nikotinik dan menghambat fungsinya. Kelainan yang sering
ditemukan adalah ptosis, diplopia, kesulitan berbicara dan menelan,
dan kelemahan ekstremitas. Penyakit yang parah dapat mengenai
semua otot, termasuk yang penting untuk bernapas. Penyakit ini
mirip dengan paralisis neuromuskulus yang ditimbulkan oleh dtubokurarin dan obat penghambat neuromuskulus non-depolarisasi
serupa (lihat Bab 27). Pasien dengan miastenia gravis sangat sensitif
terhadap kerja obat kurariform dan obat lain yang mengganggu
transmisi neuromuskulus, mis. antibiotik aminoglikosida.
Inhibitor kolinesterase—tetapi bukan agonis reseptor asetilkolin
kerja-langsung—sangat bermanfaat sebagai terapi miastenia. Pasien
dengan miastenia mata dapat diobati hanya dengan inhibitor
kolinesterase (Gambar 7-4B). Pasien dengan kelemahan otot yang
lebih luas juga diterapi dengan obat imunosupresan (steroid, sildosporin, dan azatioprin). Pada sebagian pasien, dilakukan pengangkatan kelenjar timus; pasien yang sakit berat mungkin memperoleh
manfaat dari pemberian imunoglobulin dan plasmaferesis.
Edrofonium kadang digunakan sebagai tes diagnostik untuk
miastenia. Dosis 2 mg disuntikkan secara intravena setelah dilakukan pengukuran kekuatan otot basal. Jika tidak terjadi reaksi setelah
45 detik, dapat disuntikkan 8 mg tambahan. Jika pasien mengidap
miastenia gravis, biasanya dapat dijumpai perbaikan kekuatan otot
yang berlangsung selama sekitar 5 menit.
Situasi Idinis dengan miastenia berat (krisis miastenik) perlu
dibedakan dari pemberian obat berlebihan (krisis kolinergik)
biasanya dijumpai pada pasien miastenia berat dan harus
ditangani di rumah sakit dengan peralatan penunjang kedaruratan yang memadai (mis., ventilator mekanis). Edrofonium
dapat digunakan untuk menilai keadekuatan terapi dengan inhibitor kolinesterase kerja-lama
BAB 7
yang biasanya diresepkan pada pasien dengan miastenia gravis. Jika
pasien mendapat inhibitor kolinesterase dalam jumlah berlebihan,
pasien mengalami perlemahan secara paradoks karena blokade
depolarisasi nikotinik pada motor end-plate. Para pasien ini juga
memperlihatkan gejala-gejala stimulasi berlebihan reseptor muskarinik (keram perut, diare, peningkatan liur, sekresi bronkus berlebihan, miosis, bradikardia). Edrofonium dosis kecil (1-2 mg
intravena) tidak akan memperbaiki atau bahkan memperparah
kelemahan jika pasien mendapat terapi inhibitor kolinesterase
secara berlebihan. Di pihak lain, jika pasien membaik dengan edrofonium, mungkin diindikasikan peningkatan dosis inhibitor kolinesterase.
Terapi jangka-panjang untuk miastenia gravis biasanya adalah
dengan piridostigmin; neostigmin atau ambenonium adalah
alternatifnya. Dosis dititrasi hingga kadar optimal berdasarkan
perubahan kekuatan otot. Obat-obat ini memiliki masa kerja singkat
dan karenanya harus sering diberikan (setiap 6 jam untuk
piridostigmin dan ambenonium dan setiap 4 jam untuk neostigmin;
Tabel7-4). Preparat lepas-lambat (sustained-release) tersedia, tetapi
perlu digunakan hanya pada malam dan jika diperlukan. Inhibitor
kolinesterase kerja-lama, misalnya bahan organofosfat tidak
digunakan karena kebutuhan dosis untuk penyakit ini berubah
terlalu cepat sehingga tidak memungkinkan kontrol mulus gejala
dengan obat-obat kerja-lama.
Jika efek muskarinik pengobatan terlalu mencolok, efek tersebut
dapat diatasi dengan pemberian obat antimuskarinik, misalnya atropin.
Sering terbentuk toleransi terhadap efek muskarinik pemberian
inhibitor kolinesterase sehingga terapi atropin tidak diperlukan.
Sering dilakukan blokade neuromuskulus sebagai tambahan
terhadap anestesia bedah, dengan menggunakan pelemas
neuromuskulus non-depolarisasi misalnya pankuronium dan obat-obat
yang lebih baru (lihat Bab 27). Setelah pembedahan, paralisis
farmakologik ini biasanya segera dipulihkan. Hal ini .dapat dengan
dilakukan dengan inhibitor kolinesterase; neostigmin dan edrofonium
adalah obat pilihan. Obat-obat ini diberikan intravena atau intravena
dengan efek segera.
D. Jantung
Inhibitor kolinesterase kerja-singkat edrofonium dahulu digunakan
untuk mengobati takiaritmia supraventrikel, terutama takikardia
supraventrikel paroksismal. Untuk pemakaian ini, edrofonium telah
digantikan oleh obat-obat yang lebih baru dengan mekanisme
berbeda (adenosin dan penghambat saluran kalsium verapamil dan
diltiazem, lihat Bab 14).
E. Intoksikasi Obat Anfimuskarinik
Pada anak, intoksikasi atropin dapat menyebabkan kematian (lihat
Bab 8) dan pada dewasa dapat menyebabkan gangguan perilaku
berat yang berkepanjangan. Antidepresan trisiklik, jika digunakan
secara berlebihan (sering berkaitan dengan keinginan bunuh diri),
juga menyebabkan blokade muskarinik berat (lihat Bab 30). Blokade
reseptor muskarinik yang ditimbulkan oleh semua obat ini bersifat
kompetitif dan dapat diatasi dengan meningkatkan jumlah asetilkolin endogen di taut neuroefektor. Secara teoritis, inhibitor kolinesterase dapat digunakan untuk memulihkan efek ini. Fisostigmin
telah digunakan untuk keperluan ini karena dapat masuk ke
susunan saraf pusat dan memulihkan efek sentral
Obat
Pengiat Kolinoseptor &
Penghambat Kolinesterase
109
dan perifer blokade muskarinik. Namun, seperti dijelaskan di
bawah, fisostigmin itu sendiri dapat menimbulkan efek yang
berbahaya pada susunan saraf pusat, dan karenanya terapi ini hanya
digunakan pada pasien dengan peningkatan berbahaya suhu
tubuh atau takikardia supraventrikel yang sangat cepat (lihat juga
Bab 58).
F. Susunan Saraf Pusat
Takrin adalah obat dengan efek antikolinesterase dan
kolinomimetik lain yang telah digunakan untuk mengobati penyakit
Alzheimer ringan sampai sedang. Efikasi takrin bersifat sedang, dan
toksisitas hatinya signifikan. Donepezil, galantamin, dan rivastigmin
merupakan inhibitor asetilkolinesterase yang lebih baru dan selektif
yang tampaknya memiliki manfaat klinis setara dengan takrin
dalam mengobati disfungsi kognitif pada penyakit Alzheimer.
Donezepil dapat diberikan sekali sehari karena waktu-paruhnya
yang panjang, dan obat ini tidak bersifat hepatotoksik seperti takrin.
Namun, belum ada laporan uji klinis yang membancringkan obatobat baru ini dengan takrin. Obat-obat ini dibicarakan di Bab 60.
Toksisitas
Potensi toksik berbagai stimulan kolinoseptor sangat bervariasi
bergantung pada penyerapan, akses ke susunan saraf pusat, dan
metabolisme mereka.
A. Perangsang Muskarinik Kerja-langsung
Obat seperti pilokarpin dan ester kolin menyebabkan tanda-tanda
kelebihan muskarinik yang dapat diperkirakan jika diberikan dalam
dosis berlebihan. Efek-efek tersebut mencakup mual, muntah, diare,
"kebelet" berkemih, salivasi, berkeringat, vasodilatasi kulit, dan
konstriksi bronkus. Semua efek dapat dihambat secara kompetitif
dengan atropin dan kongenernya.
Jamur tertentu, khususnya dari genus inocybe mengandung
alkaloid muskarinik. Ingesti jamur ini menyebabkan tanda-tanda
khas kelebihan muskarinik dalam 15-30 menit. Efek ini dapat
sangat tidak nyaman tetapi jarang mematikan. Terapi adalah
dengan atropin, 1-2 mg parenteral (Amanita muscaria, sumber
pertama muskarin, mengandung alkaloid ini dalam konsentrasi
rendah)
B. Perangsang Nikotinik Kerja-Langsung
Nikotin itu sendiri sering menjad penyebab keracunan tipe ini.
(Toksisitas varenildin dibahas di bagian lain dari bab ini). Toksisitas
akut alkaloid telah diketahui, tetapi jauh kurang penting
dibandingkan dengan efek kronik yang berkaitan dengan merokok.
Selain produk tembakau, nikotin juga digunakan dalam insektisida.
1. Toksisitas akut—Dosis mematikan nikotin adalah sekitar 40 mg,
atau 1 tetes cairan murni. Ini adalah jumlah nikotin yang ada dalam
dua batang rokok biasa. Untungnya, sebagian besar nikotin dalam
rokok hancur oleh pembakaran atau keluar melalui asap "samping".
Ingesti insektisida nikotin atau tembakau oleh bayi dan anak
biasanya menyebabkan muntah, sehingga alkaloid yang terserap
menjadi terbatas.
Efek toksik nikotin dosis besar adalah perluasan dari efek yang telah
dijelaskan sebelumnya. Hal paling berbahaya adalah (1)
110
BAGIAN II
Obat Autonom
efek stimulan sentral yang menyebabkan kejang dan dapat berkembang
menjadi koma dan henti napas; (2) depolarisasi end-plate otot rangka yang
dapat menyebabkan blokade depolarisasi dan paralisis pernapasan; dan (3)
hipertensi dan aritmia jantung.
Terapi keracunan akut nikotin umumnya simtomatik. Kelebihan
muskarinik akibat stimulasi ganglion parasimpatis dapat diatasi dengan
atropin. Stimulasi sentral biasanya diterapi dengan antikejang
parenteral, misalnya diazepam. Blokade neuromuskulus tidak responsif
terhadap terapi farmakologik dan mungkin memerlukan ventilasi
mekanis.
Untungnya, nikotin dimetabolisasi dan diekskresikan secara relatif
cepat. Pasien yang dapat bertahan dalam 4 jam pertama biasanya pulih
sempurna jika tidak sampai terjadi hipoksia dan kerusakan otak.
2. Toksisitas nikotin kronik—Biaya kesehatan akibat merokok bagi
perokok dan biaya sosioekonomi bagi masyarakat umum masih belum
sepenuhnya dipahami. Namun, Surgeon General's Report on Health
Promotion and Disease Prevention tahun 1979 menyatakan bahwa
"merokok jelas merupakan satu-satunya kausa terbesar penyakit dan
kematian dini yang dapat dicegah di Amerika Serikat". Pernyataan ini
didukungoleh banyak penelitian. Sayangnya, kenyataan bahwa penyakitpenyakit terkait-tembakau yang terpenting timbul belakangan mengurangi insentif kesehatan untuk berhenti merokok. Jelaslah, daya adiktif
merokok berkaitan langsung dengan kandungan nikotin rokok. Belum
diketahui hingga seberapa besar nikotin per se berkontribusi pada efek
samping merokok kronik lainnya. Terdapat kemungkinan besar bahwa
nikotin berperan meningkatkan risiko penyakit vaskular dan kematian
koronaria mendadak yang berkaitan dengan merokok. Nikotin juga
mungkin berperan meningkatkan insidens kekambuhan tukak pada
perokok yang mengidap tukak peptik
Terdapat beberapa pendekatan untuk membantu pasien berhenti
merokok. Salah satu pendekatan adalah terapi sulih dengan nikotin dalam
bentuk permen karet, tempelan transdermis, semprot hidung, atau obat
hirup. Semua bentuk ini memiliki potensi penyalah-gunaan yang rendah
dan efektif pada pasien yang berkeinginan kuat untuk berhenti merokok.
Efek mereka berasal dari penyerapan lambat nikotin yang menempati
reseptor α4β2 pada sistem saraf pusat dan menurunkan keinginan untuk
merokok serta menekan perasaan menyenangkan dari merokok.
Agen lain yang cukup efektif untuk membantu penghentian merokok
adalah vareniklin, suatu obat sintetik dengan aksi agonis parsial terhadap
reseptor nikotinik α4β2. Varenildin juga mempunyai sifat antagonis yang
menetap dikarenakan waktu paruhnya yang panjang; hal ini mencegah
efek stimulan nikotin pada reseptor presinaptik α4β2 yang menyebabkan
pelepasan dopamin. Namun, pemakaian mereka terbatas oleh efek mual
dan insomnia serta oleh eksaserbasi penyakit kejiwaan, termasuk rasa
cemas dan depresi. Gagasan bunuh diri juga pernah dilaporkan pada
sebagian pasien; hal itu saat ini sedang dievaluasi. Efikasi varenildin lebih
baik daripada bupropion, suatu antidepresan (lihat Bab 30). Sebagian dari
efikasi bupropion dalam terapi penghentian merokok berasal dari
antagonisme non-kompetitifnya (lihat Bab 2) terhadap reseptor nikotinik
tempat bahan ini memperlihatkan selektivitas di antara subtipe-subtipe
neuron.
C. Inhibitor Kolinesterase
Efek toksik akut inhibitor-inhibitor kolinesterase, seperti efek obatobat kerja-langsung, adalah perluasan langsung efek farmakologik
mereka. Sumber utama intoksikasi ini adalah pestisida yang
digunakan dalam pertanian dan di rumah. Sekitar 100 inhibitor
kolinesterase organofosfat dan 20 inhibitor kolinesterase karbamat
terdapat dalam pestisida dan vermifuges kedokteran hewan yang
digunakan di AS. Inibitor kolinesterase yang dipakai dalam
pertanian dapat menyebabkan gejala yang muncul cepat atau
lambat, seperti dijelaskan dalam Studi Kasus, yang menetap hingga
berhari-hari. Inhibitor kolinesterase yang digunakan sebagai bahan
perang kimia (soman, sarin, XV) menimbulkan efek dengan cepat
karena konsentrasi yang tinggi.
Pada pasien yang terpajan dalam jumlah besar, intoksikasi akut
harus segera dikenali dan diterapi. Tanda awal yang dominan
adalah tanda-tanda kelebihan muskarinik: miosis, salivasi,
berkeringat, konstriksi bronkus, muntah, dan diare. Keterlibatan
susunan saraf pusat (gangguan kognitif, kejang, dan koma)
biasanya timbul cepat, disertai oleh efek nikotinik perifer, khususnya
blokade neuromuskulus depolarisasi. Terapi selalu mencakup (1)
mempertahankan tanda vital—pernapasan pada khususnya
mungkin terganggu; (2) dekontaminasi untuk mencegah penyerapan
lebih lanjut—hal ini mungkin mengharuskan ditanggalkannya
seluruh pakaian dan mencuci kulit pada kasus pajanan terhadap
asap dan semprotan; dan (3) pemberian atropin parenteral dalam
dosis besar, yang diberikan sesering mungkin sesuai kebutuhan
untuk mengatasi tanda-tanda kelebihan muskarinik. Terapi juga
sering juga mencakup pemberian pralidoksim, seperti dijelaskan di
Bab 8, dan pemberian benzodiazepin untuk kejang.
Telah dikembangkan terapi pencegahan untuk inhibitor
kolinesterase yang digunakan sebagai bahan perang kimia untuk
melindungi tentara dan penduduk. Petugas dibekali tabung suntik
autoinjeksi yang mengandung karbamat, piridostigmin, dan
atropin. Proteksi diberikan oleh piridostigmin, yang dengan
mengikat enzim, menghambat pengikatan bahan organofosfat
sehingga mencegah inhibisi berkepanjangan kolinesterase. Proteksi
terbatas ke susunan saraf perifer karena piridostigmin tidak
mudah masuk ke susunan saraf pusat. Inhibisi enzim oleh
piridostigmin menghilang dalam beberapa jam (Tabel 7-4), yaitu
waktu yang memungkinkan dibersihkannya bahan organofosfat
dari tubuh.
Pajanan kronik ke senyawa organofosfat tertentu, termasuk
sebagian inhibitor kolinesterase organofosfat, menyebabkan
neuropati akibat demielinisasi akson. Triortolcresil fosfat, suatu
aditif dalam minyak pelumas, merupakan senyawa prototipe untuk
golongan ini. Efek tidak disebabkan oleh inhibisi kolinesterase tetapi
lebih karena inhibisi neuropathy target esterase (NTE) yang gejalagejalanya (kelemahan ekstremitas atas dan bawah, ayunan langkah
tak-mantap) muncul 1-2 minggu setelah pajanan. Toksisitas saraf
lain yang disebut sindrom intermediat muncul 1-4 hari setelah
pajanan ke insektisida organofosfat. Sindrom ini juga ditandai oleh
kelemahan otot; asalnya tidak diketahui tetapi mungkin berkaitan
dengan inhibisi kolinesterase.
BAB 7
Obat Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
111
RINGKASAN Obat yang Digunakan untuk Efek Kolinomimetik
Subkelas
Mekanisme
Kerja
Efek
Penggunaan Klinis
Farmakokinetfka,
Toksfsitas, Interaksi
ESTERKOLIN KERJA-LANGSUNG
• Betanekol
Agonis muskarinik •
efek pada reseptor
nikotinik hampir
tidak ada
Mengaktifkan reseptor M,
sampai M3 di semua jaringan
perifer • menyebabkan
peningkatan sekresi, kontraksi
otot polos (kecuali otot polos
vaskular melemas), dan
perubahan kecepatan jantung
Ileus pascaoperasi dan
neurogenik dan retensi urin
Oral dan parenteral, durasi sekitar 30
menit • tidak masuk ke susunan saraf
pusat (SSP) • Toksisitas: Efek
parasimpatomimetik yang berlebihan,
khususnya bronkospasme pada
pengidap asma • Interaksi: Aditif
dengan parasimpatomimetik lain.
•Karbakol: Agonis muskarinik dan nikotinik non-selektif; hal-hal lain serupa dengan betanekol; digunakan secara topikal hampir hanya untuk glaukoma
ALKALOID MUSKARINIK KERJA-LANGSUNG ATAU BAHAN SINTETIKNYA
• Pilokarpin
Seperti betanekol,
agonis parsial
Seperti betanekol
Glaukoma; sindrom Sjogren
Tablet hisap oral dan topikal•
Toksisitas & interaksi: Seperti
betanekol
Mengaktifkan neuron
pascaganglion autonom
(baik simpatis maupun
parasimpatis) dan endaplate
neuromuskulus otot rangka •
masuk ke SPP dan
mengaktifkan reseptor NN
Pemakaian medis untuk
menghentikan kebiasaan
merokok • pemakaian nonmedis: rokok dan
insektisida
Permen karet, tempelan untuk
berhenti merokok • Toksitas:
Peningkatan aktivitas saluran cerna
(GI) mual, muntah, diare akut •
peningkatan tekanan darah • dosis
tinggi menyebabkan kejang • faktor
risiko GI dan kardiovaskular jangkapanjang • interaksi: Adiktif dengan
stimulan SPP
•Sevimelin: Sintetik selektif-M3; serupa dengan pilokarpin
AGONIS NIKOTINIK KERJA-LANGSUNG
Agonis terhadap
•Nikotin
reseptor NN dan NM
•
Vareniklin: Agonis parsial selektif di reseptor nikotinik α4β2 digunakan hanya untuk menghentikan kebiasaan merokok
INHIBITOR KOLINESTERASE KERJA SINGKAT (ALKOHOL)
•Edrofonium
Alkohol, berikatan
secara singkat dengan
tempat aktif asetilkolinesterase (AChE) dan
mencegah akses ke
asetilkolin (ACh)
Memperkuat semua
efek ACh •
meningkatkan aktivitas
parasimpatis dan
transmisi
neuromuskulus somatik
Diagnosis dan terapi
akut miastenia gravis
Parenteral • amina kuaterner •
tidak masuk ke SSP • Toksisitas:
Parasimpatis berlebihan • Interaksi:
Aditif dengan parasimpatomimetik
Miastenia gravis • ileus
pascaoperasi dan
neurogenik dan retensi urin
Oral dan parenteral; amina
kuaterner, tidak masuk ke SSP •
durasi 2-4 jam • Toksisitas &
interaksi: Seperti edrofonium
Tidak digunakan lagi,
dahulu untuk
glaukoma
Hanya topikal • Toksisitas:
Nyeri alis, uveitis, penglihatan
kabur
IREPAPT YNG SPRDITDYKDNGDYOKNPRTDYLDMPKTNrGKYAKLKTm
• Neostigmin
Membentuk ikatan
kovalen dengan AChE,
tetapi terhidrolisis dan
dibebaskan
Seperti edrofonium, tetapi
bekerja lama
• Piridostigmin: Seperti neostigmin, tetapi bekerja lama (4-6 jam); digunakan pada miastenia
• Fisostigmin: Seperti neostigmin, tetapi amina tersier alkaloid alami; masuk ke SSP
INHIBITOR KOLINESTERASE KERJA LAMA (ORGANOFOSFAT)
• Ekotiopat
Seperti neostigmin,
tetapi dibebaskan
secara perlahan
Seperti neostigmin,
tetapi
bekerja lebih lama
•Malation: Insektisida, relatif aman untuk mamalia dan unggas karena dimetabolisasi oleh enzim-enzim lain menjadi produk inaktif; pemakaian medis sebagai ektoparasitisida
• Paration, lain-lain: Insektisida, berbahaya bagi semua mamalia; toksisitas penting karena petani mungkin memakai dan dapat terpajan di lahan pertanian (lihat teks)
• Sarin, lain-lain: "Gas saraf", digunakan hanya dalam peperangan dan terorisme.
112
BAGIAN II
Obat Autonom
PREPARAT YANG TERSEDIA
KOLINOMIMETIK KERJA-LANGSUNG
Asetilkolin (Miochol-E)
Oftalmik: larutan intraokulus 1%
Betanekol (generik, Urecholine)
Oral: tablet 5, 10, 25, 5o mg
Parenteral: 5 mg/ mL untuk penyuntikan SK
Karbakol
Oftalmik (topikal, Isopto Carbachol, Carboptic): larutan
0,75, 1,5, 2,25, 3%
Oftalmik (intraokulus, Miostat, Carbastat) : larutan 0,01%
Sevimelin (Evoxac)
Oral: kapsul 30 mg
Nikotin
Demekarium (Humorsol)
Oftalmik: larutan 0,125, 0,25%
Donepezil (Aricept)
Oral: tablet 5, 10, 23 mg
Ekotiofat (Phospholine)
Oftalmik: bubuk 1,5 mg untuk menghasilkan larutan
0,03, 0,06, 0,125%
Edrofonium (generik, Tensilon)
Parenteral: 10 mg/ mL untuk suntikan IM atau IV
Galantamin (Reminyl, Razadyne)
Oral: tablet 4, 8, 12 mg; kapsul extended-release 8, 16, 24
mg; larutan 4 mg/mL
Transdermis: tempelan 5-21 mg/ hari
Inhalasi: 0,5-4 mg/ dosis
Permen karet: 2-4 mg/ dosis
Pilokarpin (generik, lsopto Carpine)
Oftalmik (topika1}: larutan 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10%, ge14%
Sisipan lepas-lambat oftalmik (Ocusert Pilo-20, Ocusert
Pilo-40): masing-ma sing melepaskan pilokarpin 20 dan
40 mg per am selama 1 minggu
Vareniklin (Chantix)
Oral: tablet 0,5, 1 mg
KOLINOMIMETIK KERJA-LANGSUNG
Ambenonium (Mytelase)
Oral: tablet 10 mg
Neostigmin (generik, Prostigmin)
Oral: tablet 15 mg
Parenteral : larutan 0,2, 0,5, 1, 2,5 mg/mL
Fisostigmin (generik,. Eserine)
Oftalmik: salap 0,25%; larutan 0,25, 0,5%
Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan IM atau IV lambat
Piridostigmin (Mestinon, Regonol)
Oral: tablet 30, 60•mg; tablet lepas-lambat 180 mg; sirup
12 mg/mL
Parenteral : 5 mg/ mL untuk suntikan IM atau IV lambat
Rivastigmin (Exelon)
Oral: tablet 1,5, 3, 4,5, 6 mg; larutan 2 mg/ mL; tempelan
transdermis 4,6 atau 9,5 mg/24 j am
Takrin (Cognex)
Oral: tablet 10, 20, 30, 40 mg
BAB 7
Penggiat Kolinoseptor & Penghambat Kolinesterase
113
REFERENSI
Aaron CK. Organophosphates and carbamates. Dalam: Shannon MW,
Borron SW, Burns MJ (ed). Haddad and Winchester's Clinical
Management of Poisoning and Drug Overdose, 4th ed.
Philadelphia,Saunders, 2007:1171
Benowitz N. Nicotine addiction. N Engl J Med 2010;362:2295
Celie PH, et al. Nicotine and carbamylcholine binding to nicotinic
acetylcholine receptors as studied in AchBP crystal structures.
Neuron 2004;41:907
Chen L. In pursuit of the high-resolution structure of nicotinic
acetylcholine receptors. J Physiol 2004;588:557
Conti-Fine B, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: past, present,
and future. J Clin Invest 2006;116:2843
Ehlert FJ. Contractile role of M2 and M3 muscarinic receptors in
gastrointestinal, airway, and urinary bladder smooth muscle. Life
Sci 2003;74:355
Gerthoffer WT. Signal-transduction pathways that regulate visceral
smooth muscle function. III. Coupling of muscarinic receptors to
signaling kinases and effector proteins in gastrointestinal smooth
muscles. Am J Physiol 2005;288:G849
Giacobini E (editor). Cholinesterases and Cholinesterase Inhibitors.
London, Martin Dunitz, 2000
Harvey RD, Belevych AE. Muscarinic regulation of cardiac ion
channels. Br J Pharmacol 2003;139:1074
Hern JA, et al. Formation and dissociation of Mi muscarinic receptor
dimers seen by total internal reflection fluorescence imaging of
single molecules. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:2693
Lamping KG, et al. Muscarinic (M) receptors in coronary circulation.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:1253
Lazartigues E, et al. Spontaneously hypertensive rats cholinergic
hyperresponsiveness: Central and peripheral pharmacological
mechanisms. Br J Pharmacol 1999;127:1657
Matsui M, et al. Increased relaxant action of forskolin and isoproterenol
against muscarinic agonist-induced contractions of smooth muscle
from M2 receptor knockout mice. J Pharmacol Exp Ther
2003;305:106
Mavragani CP, Moutsopoulos HM. Conventional therapy of Sjogren
syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2007;32:284
Millar NS. Assembly and subunit diversity of nicotinic acetylcholine
receptors. Biochem Soc Trans 2003;31:869
Molitor H. A comparative study of the effects of five choline compounds
used in therapeutics: Acetylcholine chloride, acetyl-betamethylcholine
chloride, carbaminoyl choline, ethyl ether beta-methylcholine chloride,
carbaminoyl beta-methylcholine chloride. J
Pharmacol Exp Ther 1936;58:337
Okamoto H, et al. Muscarinic agonist potencies at three different effector
systems linked to the M(2) or M(3) receptor in longitudinal smooth
muscle of guinea-pig small intestine. Br J Pharmacol 2002;135:1765
Picciotto MR, et al. It is not "either/or": Activation and desensitization of
nicotinic acetylcholine receptors both contribute to behaviors related
to nicotine addiction and mood. Prog Neurobiol 2008;84:329
The Surgeon General. Smoking and Health. US Department of Health
and Human Services, 1979
Wess J, et al. Muscarinic acetylcholine receptors: Mutant mice provide new
insights for drug development. Nat Rev Drug Discov
2007;6:721
JAWABAN STUDI KASUS
Gambaran pasien adalah khas keracunan inhibitor kolinesterase organofosfat. Tanyakan rekan sekerjanya apakah ia
dapat mengenali bahan yang digunakan. Dekontaminasi
pasien dengan membuka baju dan mencuci bagian yang
terkena. Pastikan jalan napas terbuka dan berikan oksigen
untuk ventilasi. Untuk kelebihan muskarinik, berikan
atropin (0,5-5 mg) intravena sampai tanda-tanda kelebihan
muskarinik (dispnu, lakrimasi, kebingungan) mereda.
Untuk mengatasi kelebihan nikotinik, infus 2-PAM (awalnya larutan 1-2% dalam 15-30 menit) diikuti oleh infus
larutan 1% (200- 500 mg/jam) sampai fasikulasi otot mereda. Jika diperlukan, dekontaminasi rekan sekerja dan
isolasi semua baju yang tercemar.
Halaman ini sengaja dikosongkan
8
B
Obat Penghambat
Kolinoseptor
Achilles J. Pappano, PhD
A
B
STUDI KASUS
JH, 63 tahun, seorang arsitek, mengeluhkan gejala berkemih kepada dokter keluarganya. Ia mengidap hipertensi, dan selama 8 tahun terakhir, ia ditangani secara
adekuat dengan suatu diuretik tiazid dan inhibitor angiotensin-converting enzyme. Selama periode yang sama, JH
mengalami tanda-tanda hipertrofi prostat jinak, yang
akhirnya mengharuskan prostatektomi untuk mengatasi
Antagonis kolinoseptor, seperti agonisnya, dibagi menjadi subkelompok muskarinik dan nikotinik berdasarkan afinitas reseptor
spesifik mereka. Penghambat ganglion dan penghambat taut
neuromuskulus membentuk obat antinikotinik. Obat penghambat
ganglion tidak banyak digunakan dalam klinis dan dibahas pada
akhir bab ini. Penghambat neuromuskulus dibahas di Bab 27.
Bab ini menekankan obat-obat yang menghambat kolinoseptor
muskarinik.
Telah teridentifikasi lima subtipe reseptor muskarinik, terutama
berdasarkan data dari eksperimen pengikatan ligan dan pengklonaan
cDNA (lihat Bab 6 dan 7). Saat ini digunakan terminologi baku (M1
sampai M5) untuk berbagai subtipe ini, dan bukti—terutama berdasarkan agonis dan antagonis selektif—menunjukkan bahwa terdapat
perbedaan fungsional antara beberapa subtipe ini.
Subtipe reseptor M1 terletak di neuron-neuron susunan saraf
pusat (SSP), badan sel pascaganglion simpatis, dan banyak tempat
prasinaps. Reseptor M2 terletak di miokardium, organ otot polos,
dan beberapa neuron. Reseptor M3 paling sering terdapat di
membran sel efektor, khususnya sel otot polos dan kelenjar. Reseptor M4 dan M5 lebih sedikit dan tampaknya berperan lebih besar di
SSP daripada di perifer.
gejala. Ia kini mengeluh bahwa ia sering merasa ingin
berkemih dan sering berkemih, dan hal ini telah mengganggu kehidupan sehari-harinya. Apa yang Anda curigai
menyebabkan masalah JH? Informasi apa yang Anda perlu
kumpulkan untuk memastikan diagnosis Anda? Langkahlangkah pengobatan apa yang Anda perlu mulai?
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
PENGHAMBAT RESEPTOR
MUSKARINIK
Antagonis muskarinik kadang disebut parasimpatolitik karena
menghambat efek impuls autonom parasimpatis. Namun, mereka
tidak "melisiskan" saraf parasimpatis, dan mereka memiliki beberapa efek yang tidak dapat diperkirakan dari penghambatan sistem
saraf parasimpatis. Karena itu, kata antimuskarinik lebih dianjurkan.
Senyawa-senyawa alami dengan efek antimuskarinik telah lama
dikenal dan digunakan sebagai obat, racun, dan kosmetik. Atropin
adalah prototipe obat golongan ini. Banyak alkaloid tanaman yang
serupa telah diketahui, dan ratusan senyawa antimuskarinik sintetik telah dibuat.
Kimia & Farmakokinetika
A.Sumber dan Sifat Kimia
Atropin dan kongener alaminya adalah ester alkaloid amina tersier
dari asam tropat (Gambar 8-1). Atropin (hiosiamin) ditemukan
pada tanaman Atropa belladonna, atau deadly nightshade, dan
115
116
BAGIAN II
Obat Autonom
N
[2]
HOCH2
C
C
O
O
O
[1]
H
Asam tropat
CH3
Basa
GAMBAR 8-1 Struktur atropin (oksigen [merah] di [1] hilang)
atau skopolamin (oksigen ada). Pada homatropin, hidroksimetil di
[2] diganti oleh gugus hidroksil, dan oksigen di [1] tidak ada.
pada Datura stramonium , yang juga dikenal sebagai jimson-weed
(Jamestown weed ), sacred Datura , atau thorn apple . Skopolamin
(hiosin) terdapat pada Hyoscyamus niger, atau henbane, sebagai
stereoisomer l(-). Atropin alami adalah l(-)-hiosiamin, tetapi senyawa
ini cepat mengalami rasemisasi sehingga sediaan komersial adalah
campuran d,l-hiosiamin. Isomer l(-) kedua alkaloid memiliki potensi
paling tidak 100 kali lipat daripada isomer d(+).
Berbagai molekul semisintetik atau sintetik penuh memiliki efek
antimuskarinik. Anggota tersier dari kelas ini (Gambar 8-2) sering
digunakan karena efeknya pada mata atau SSP. Banyak obat antihistamin (lihat Bab 16), antipsikotik (lihat Bab 29), dan antidepresan
(lihat Bab 30) memiliki struktur serupa dan, karenanya, memiliki efek
antimuskarinik yang signifikan.
Telah dikembangkan obat-obat antimuskarinik amina kuaterner
(Gambar 8-2) untuk meningkatkan efek di perifer dan mengurangi
efek di SSP.
B.Penyerapan
Alkaloid alami dan sebagian besar obat antimuskarinik tersier
diserap baik dari usus dan membran konjungtiva. Jika diaplikasikan
dalam vehikulum yang sesuai, sebagian (mis. skopolamin) bahkan
dapat diserap melalui kulit (rute transdermis). Sebaliknya, hanya
10-30% dari dosis obat antimuskarinik kuaterner yang diserap
setelah pemberian oral, yang mencerminkan kurangnya kelarutan
molekul bermuatan dalam lemak.
C.Penyebaran
Atropin dan obat tersier lainnya terdistribusi luas di tubuh. Dalam
30 menit sampai 1 jam kadar di SSP sudah signifikan, dan hal ini
dapat membatasi dosis yang dapat ditoleransi ketika obat digunakan
untuk efek perifernya. Skopolamin terdistribusi cepat dan tuntas di
SSP tempat obat ini memiliki efek lebih besar daripada kebanyakan
obat antimuskarinik. Sebaliknya, turunan kuaterner kurang diserap
oleh otak dan karenanya relatif bebas—pada dosis rendah—dari
efek SSP.
D. Metabolisme dan Ekskresi
Setelah pemberian, eliminasi atropin dari darah terjadi dalam dua
fase: t1/2 dari fase cepat adalah 2 jam dan bahwa fase lambat adalah
sekitar 13 jam. Sekitar 50% dari dosis diekskresikan tanpa berubah di
urin. Sebagian besar sisanya muncul di urin sebagai produk hidrolisis
dan konjugasi. Efek obat pada fungsi parasimpatis cepat turun di
semua organ kecuali mata. Efek pada iris dan otot siliaris menetap
≥ 72 jam.
Farmakodinamika
A.Mekanisme Kerja
Atropin menyebabkan blokade reversibel (dapat diatasi) (lihat Bab 2)
efek kolinomimetik di reseptor muskarinik; yaitu, blokade oleh atropin
dosis rendah dapat diatasi oleh peningkatan konsentrasi asetilkolin
atau agonis muskarinik ekivalennya. Eksperimen-eksperimen mutasi
menyarankan bahwa aspartat di segmen transmembran ketiga reseptor heptaheliks membentuk suatu ikatan ionik dengan atom nitrogen
asetilkolin; asam amino ini juga diperlukan untuk pengikatan obat
antimuskarinik. Ketika berikatan dengan reseptor muskarinik, atropin
mencegah efek-efek seperti pengeluaran inositol trifosfat (IP3) dan
inhibisi adenilil sildase yang disebabkan oleh agonis muskarinik (lihat
Bab 7). Antagonis muskarinik secara tradisional dipandang sebagai
senyawa netral yang menempati reseptor dan mencegah pengikatan
agonis. Bukti-bukti terkini mengindikasikan bahwa reseptor muskarinik terus menerus aktif, dan kebanyakan obat yang menghambat
kerja asetilkolin adalah agonis inversa (lihat Bab 1) yang menggeser
keseimbangan ke keadaan reseptor inaktif. Obat penghambat muskarinik yang merupakan agonis inversa adalah atropin, pirenzepin, triheksifenidil, AF-DX 116, 4-DAMP, ipratopium, glikopirolat, dan turunan
metil dari skopolamin (Tabel 8-1).
Efektivitas obat antimuskarinik berberda-beda sesuai jaringan dan
sumber agonis. Jaringan paling peka terhadap atropin adalah kelenjar
liur, bronkus, dan keringat. Sekresi asam oleh sel parietal lambung
merupakan yang paling kurang sensitif. Di kebanyakan jaringan, obat
antimuskarinik lebih efektif menghambat agonis kolinoseptor eksogen
daripada asetilkolin endogen.
Atropin sangat selektif untuk reseptor muskarinik. Potensinya di
reseptor nikotinik jauh lebih rendah, dan efek di reseptor nonmuskarinik umumnya tidak terdeteksi secara klinis.
Atropin tidak membedakan antara subkelompok reseptor muskarinik M1, M2, dan M3. Sebaliknya, obat antimuskarinik lain bersifat
selektif sedang untuk salah satu dari subkelompok tersebut (Tabel
8-1). Sebagian besar obat antimuskarinik sintetik jauh kurang selektif
dibandingkan dengan atropin dalam interaksi dengan reseptor nonmuskarinik. Sebagai contoh, sebagian obat antimuskarinik amina
kuaterner memiliki efek blokade ganglion yang signifikan, dan yang
lain adalah penghambat reseptor histamin yang poten. Efek antimuskarinik obat lain, mis. obat antipsikotik dan antidepresan, telah disinggung. Selektivitas relatif mereka untuk subtipe-subtipe reseptor muskarinik belum terdefinisikan.
B. Efek pada Sistem Organ
I. Susunan saraf pusat—Dalam dosis yang lazim digunakan, atropin
memiliki efek stimulan minimal pada SSP, khususnya pusat-pusat parasimpatis di medula, dan efek sedatif yang lambat dan bertahan lama pada
otak. Skopolamin memiliki efek sentral yang lebih nyata, menimbulkan rasa
kantuk jika diberikan dalam dosis anjuran dan amnesia pada orang yang
sensitif.
BAB 8 Obat Penghambat Kolinoseptor
117
Amina kuaterner untuk aplikasi saluran cerna (penyakit peptik, hipermotilitas)
O
C
H
C
O
CH2
O
+
CH2
O
C3H7
CH3
N
C
N
+
C3H7
O
H3C
OH
Propantelin
CH3
Glikopirolat
Amina tersier untuk aplikasi perifer:
O
O
C2H5
O
COCH2CH2N
N
N
CH2
C
N
N
CH3
C2H5
N
Disiklomin
(penyakit peptik, hipermotilitas)
Pirenzepin
(penyakit peptik)
CH2OH
CH2
CH
N
C
CH3
CH2
N
O
Tropikamid
(midriatik, sikioplegik)
Amina tersier untuk penyakit Parkinson:
Amina kuaterner untuk pemakaian pada asma:
CH3
S
O
C
S
OH
C
+
N
CH
O
O
H
O
Tiotropium
GAMBAR 8-2
N
CH3
Struktur beberapa obat antimuskarinik semisintetik dan sintetik.
Benztropin
CH3
118
BAGIAN II Obat Autonom
TABEL 8–1 Subkelompok-subkelompok reseptor muskarinik yang penting di jaringan perifer dan antagonisnya.
Sifat
Subkelompok
M1
M3
M2
Lokasi utama
Saraf
Jantung, saraf, otot polos
Kelenjar, otot polos, endotel
Sistem efektor dominan
↑ IP3, ↑ DAG
Antagonis
Pirenzepin, telenzepin,
disiklomin2, triheksifenidil3
↓ cAMP, ↑ arus saluran K+
Galamin1, metoktramin, AFDX 1164
↑ IP3, ↑ DAG
4-DAMP, darifenasin, solifenasin,
oksibutinin, tolterodin
Atropin
1
1
1
Pirenzepin
25
300
500
AF-DX 116
2000
65
4000
Darifenasin
70
55
8
Perkiraan konstanta
disosiasi5
1Dalam pemakaian klinis sebagai obat penghambat neuromuskulus (sudah tidak lagi dipakai).
2Dalam pemakaian klinis sebagai obat antispasmodik usus.
3Dalam pemakaian klinis untuk mengobati penyakit Parkinson.
4Senyawa hanya digunakan dalam riset.
5Relatif terhadap atropin. Angka yang lebih kecil menunjukkan afinitas yang lebih tinggi.
AF-DX 116, 11-({dietilamino)metil]-1-piperidinil}aseti)-5,11-dihidro-6-H-pirido-[2,3-b](1,4)benzodiazepin-6-on; DAG, diasilgliserol; IP3, inositol
trifosfat; 4-DAMP, 4-difenilasetoksi-N-metilpiperidin.
Dalam dosis toksik, skopolamin, dan dengan derajat yang lebih rendah
atropin, dapat menyebabkan eksitasi, agitasi, halusinasi, dan koma.
Tremor pada penyakit Parkinson berkurang oleh obat antimuskarinik kerja sentral, dan atropin—dalam bentuk ekstrak beladona
—adalah salah satu dari obat-obat pertama yang digunakan untuk
mengobati penyakit ini. Seperti dibahas di Bab 28 tremor dan
rigiditas parkinson tampaknya terjadi karena kelebihan relatif
aktivitas kolinergik karena defisiensi aktivitas dopaminergik di
sistem ganglia basalstriatum. Kombinasi suatu obat antimuskarinik
dengan obat prekursor dopa (levodopa) kadang dapat lebih efektif
daripada masing-masing obat sendiri.
Gangguan vestibular, khususnya mabuk perjalanan, tampaknya
melibatkan transmisi kolinergik muskarinik. Skopolamin sering
efektif dalam mencegah atau memulihkan gangguan ini.
2. Mata—Otot konstriktor pupil (lihat Gambar 9-6) bergantung
pada pengaktifan kolinergik muskarinik. Pengaktifan ini dihambat
oleh atropin topikal dan obat antimuskarinik tersier lainnya dan
menyebabkan aktivitas dilato simpatis tidak terimbangi dan midriasis
(Gambar 8-3). Selama masa Renaissance, dilatasi pupil secara
kosmetis dianggap lebih menarik dan menjadi penyebab munculnya
nama belladonna (bahasa Italia, "wanita cantik") untuk menamai
tanaman yang bersangkutan dan ekstrak aktifnya karena pemakaian
ekstrak sebagai tetes mata semasa itu.
Efek mata kedua terpenting dari obat antimuskarinik adalah
pelemahan kontraksi otot siliaris, atau sikloplegia. Sikloplegia menyebabkan hilangnya kemampuan mata berakomodasi; mata yang telah
mengalami atropinisasi penuh tidak dapat berfokus untuk penglihatan dekat (Gambar 8-3).
Baik midriasis maupun sikloplegia bermanfaat dalam oftalmologi. Keduanya juga berpotensi membahayakan, karena dapat
timbul glaukoma akut pada pasien dengan sudut kamera anterior
yang sempit.
Efek mata ketiga dari obat antimuskarinik adalah berkurangnya
sekresi air mata. Pasien kadang mengeluh mata kering atau "berpasir" ketika mendapat obat antimuskarinik dosis besar.
3. Sistem kardiovaskular—Nodus sinoatrium sangat sensitif
terhadap blokade reseptor muskarinik. Atropin dosis terapetik
sedang sampai tinggi menyebabkan takikardia pada jantung dengan
persarafan dan yang berdenyut sensitif terhadap blokade reseptor muskarinik. Atropin dosis terapetik sedang sampai tinggi
menyebabkan takikar dia pada jantung dengan persarafan dan yang
berdenyut spontan melalui blokade vagus. Namun, dosis yang lebih
rendah sering mula-mula menyebabkan bradikardia sebelum efek
blok vagus perifer mulai muncul (Gambar 8-4). Perlambatan ini
mungkin disebabkan oleh blok reseptor M1 prataut (autoreseptor,
lihat Gambar 6-3) pada serat pascaganglion vagus yang normalnya
membatasi pengeluaran asetilkolin di nodus sinus dan jaringan lain.
Mekanisme yang sama bekerja di nodus atrioventrikel; pada tonus
vagus yang tinggi, atropi dapat secara signifikan mengurangi interval
PR elektrokardiogram dengan menghambat reseptor muskarinik di
nodus atrioventrikel. Efek muskarinik pada otot atrium juga
dihambat, tetapi efek ini tidak memiliki makna klinis kecuali pada
flutter dan fibrilasi atrium. Ventrikel tidak terlalu dipengaruhi obat
antimuskarinik pada kadar terapetik karena tingkat kontrol vagus
yang lebih rendah. Pada konsentrasi toksik, obat dapat menyebabkan
blok hantaran intraventrikel yang di¬perldrakan berkaitan dengan
efek anestetik lokal.
Sebagian besar pembuluh darah, kecuali yang ada di visera toraks
dan abdomen, tidak mendapat persarafan langsung dari sistem
parasimpatis. Namun, stimulasi saraf parasimpatis melebarkan arteri
koronaria, dan saraf kolinergik simpatis menyebabkan vasodilatasi di
pembuluh otot rangka (lihat Bab 6). Atropin dapat menghambat
vasodilatasi ini. Selain itu, hampir semua pembuluh darah mengandung reseptor muskarinik endotel yang memperantarai vasodilatasi
(lihat Bab 7).
BAB 8 Obat Penghambat Kolinoseptor
119
10
Pupil
Akomodasi (dioptri)
Garis tengah pupil (mm)
8
6
4
Akomodasi
2
0
0 15 30 45 60
Waktu (menit)
1
90
2
4
6
8
10
(hari)
GAMBAR 8-3 Efek penetesan skopolamin topikal pada garis tengah pupil (mm) dan akomodasi (dioptri) mata manusia normal. Satu tetes larutan obat
0,5% diberikan pada waktu nol, dan tetes kedua diberikan pada 30 menit (tanda panah). Respons 42 mata dibuat rerata. Perhatikan pemulihan yang sangat
lambat (Digambar ulang dari Marron J. Cycloplegia and mydriasis by use of atropine, scopolamine, and homatropin-paredrin. Arch Ophthalmol 1940;23:340).
Reseptor-reseptor ini cepat dihambat oleh obat antimuskarinik. Pada
dosis toksik, dan pada sebagian orang dengan dosis normal, obat
antimuskarinik menyebabkan vasodilatasi kulit, khususnya di bagian
atas tubuh. Mekanismenya belum diketahui.
Efek kardiovaskular netto dari atropin pada pasien dengan
hemodinamika normal tidak mencolok: dapat terjadi takikardia
tetapi tidak banyak efek pada tekanan darah. Namun, efek kardiovaskular pemberian agonis muskarinik kerja-langsung mudah dicegah.
1.0
*
Tingkat hunian resptor
100
*
0.5
90
*
80
*
Efek
70
*
60
50
0
1.6
Efek
0
1.2
*
Tingkat hunian
resptor
0.8
*
*
0.5
0.4
Tingkat hunian M2-ChR(fraksi)
*
110
B
Aliran liur (g/mnt)
120
Tingkat hunian M2-ChR(fraksi)
Kecepatan jantung (denyut/menit)
A
4. Sistem pernapasan—Baik otot polos maupun kelenjar sekretorik
saluran napas menerima persarafan vagus dan mengandung reseptor
muskarinik. Bahkan pada orang normal, emberian atropin dapat menyebabkan bronkodi-atasi dan penurunan sekresi. Efek lebih signifikan
pada pasien dengan penyakit saluran napas, meskipun obat antimuskarinik tidak sebermanfaat stimulan fladrenoseptor dalam pengobatan
asma (lihat Bab 20). Efektivitas obat antimuskarinik non-selektif dalam
mengobati penyakit paru obstruktif kronik (PPOK, chronic obstructive
pulmonary disease) terbatas karena blokade reseptor M2 autoinhibitorik pada saraf parasimpatis pascaganglion dapat melawan bronkodilatasi yang disebabkan oleh blokade reseptor M3 di otot polos saluran
napas.
*
0
0.1
1
10
Dosis atropin (µg/kg)
100
0
0
0.1
1
10
1.0
100
Dosis atropin (µg/kg)
GAMBAR 8-4 Efek peningkatan dosis atropin pada kecepatan jantung (A) dan aliran liur (B) dibandingkan dengan tingkat hunian reseptor
muskarinik pada manusia. Efek parasimpatomimetik dari atropin dosis rendah disebabkan oleh blokade reseptor muskarinik prataut yang menekan
pengeluaran asetilkolin (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan ijin, dari Wellstein A, Pitschner HF. Complex dose-response curves of atropine in man
explained by different functions of M1 and M2 cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1988;338:19).
BAGIAN II Obat Autonom
Bagaimanapun, obat antimuskarinik berguna pada sebagian pasien
dengan asma atau PPOK.
Obat antimuskarinik sering digunakan sebelum pemberian anestetik inhalan untuk mengurangi penimbunan cairan di trakea dan
kemungkinan laringospasme.
5. Saluran cerna—Blokade reseptor muskarinik menimbulkan efek
besar pada motilitas dan sebagian dari fungsi sekresi usus. Namun,
bahkan blokade muskarinik total tidak dapat menghilangkan secara
total aktivitas dif sistem organ ini, karena hormon-hormon lokal
dan neuron non-kolinergik di susunan saraf enterik (lihat Bab 6
dan 62) juga memodulasi fungsi saluran cerna. Seperti di jaringan
lain, stimulan muskarinik eksogen lebih efektif dihambat daripada
efek aktiitas saraf parasimpati (vagus). Penghilangan autoinhibisi,
suatu mekanisme umpan-balik negatif di mana asetilkolin neuron
menekan pengeluarannya sendiri, dapat menjelaskan kurangnya efikasi obat antimuskarinik pada efek asetilkolin endogen.
Obat antimuskarinik memiliki efek nyata pada sekresi liur; pasien
yang mendapat obat antimuskarinik untuk penyakit Parkinson atau
kelainan urin sering mengeluh mulut kering (Gambar 8-5). Sekresi
lambung tidak terlalu dihambat: volume dan jumlah asam, pepsin, dan
musin semua berkurang, tetapi mungkin diperlukan atropin dalam
dosis besar. Sekresi basal dihambat secara lebih efektif daripada sekresi
yang dirangsang oleh makanan, nikotin, atau alkohol. Pirenzepin dan
analog yang lebih poten, telenzepin, mengurangi sekresi asam lambung
dengan lebih sedikit efek samping daripada atropin dan obat-obat
yang kurang selektif. Hal ini diperkirakan terj adi karena blokade
selektif reseptor muskarinik Mi eksitatorik di sel ganglion vagus yang
menyarafi lambung, seperti diisyaratkan oleh tingginya rasio afinitas M1
terhadap M3 (Tabel 8-1). Namun, karbakol terbukti merangsang sekresi
asam lambung pada hewan yang gen reseptor M1-nya diinaktifkan;
reseptor M3 diperkirakan berperan dan pirenzepin melawan efek
karbakol ini, suatu petunjukbahwa pirenzepin selektif tetapi tidak
spesifik untuk reseptor M1. Mekanisme regulasi sekresi asam lambung
oleh saraf vagus mungkin melibatkan banyak jalur dependen reseptor
muskarinik. Di Amerika Serikat, pirenzepin dan telenzepin masih
bersifat obat penelitian. Sekresi pankreas dan usus tidak banyak
dipengaruhi oleh atropin; proses-proses ini terutama berada di bawah
kontrol hormon, bukan vagus.
Motilitas otot polos gastrointestinal dipengaruhi dari lambung
hingga kolon. Secara umum, dinding visera melemas, dan tonus dan
gerakan mendorong berkurang. Karena itu, waktu pengosongan
lambung memanjang, dan waktu transit usus menjadi lebih lama.
Diare karena kelebihan obat parasimpatomimetik mudah dihentikan, dan bahkan diare akibat obat-obat non-autonomik biasanya
dapat dikontrol secara temporer. Namun, "paralisis" usus akibat
obat antimuskarinik bersifat temporer; mekanisme-mekanisme lokal
di dalam susunan saraf enterik biasanya memulihkan paling tidak
sebagian dari peristalsis setelah 1-3 hari terapi obat antimuskarinik.
6. Saluran kemih-kelamin—Efek antimuskarinik atropin dan analognya menyebabkan otot polos uterus dan dinding kandung kemih
melemas serta memperlambat berkemih (Gambar 8-3). Efek ini berguna untuk mengobati spasme akibat peradangan ringan, pembedahan, dan kelainan neurologik tertentu, namun dapat memicu retensi
urin pada pria yang mengidap hiperplasia prostat (lihat bagian selanjutnya, Farmakologi Klinis Obat Penghambat Reseptor Muskarinik). Obat antimuskarinik tidak memiliki efek signifikan pada uterus.
100
80
Persen perubahan
120
Air liur
60
40
Kecepatan
Jantung
Kecepatan
berkemih
20
0
Akomodasi
0.5
1.0
2.0 mg
Dosis atropin (Skala log)
GAMBAR 8-5 Efek penyuntikan subkutis atropin pada pengeluaran air
liur, kecepatan miksi (berkemih), kecepatan jantung, dan akomodasi pada
orang dewasa normal. Perhatikan bahwa pengeluaran air liur merupakan
yang paling sensitif dari berbagai variabel ini, sedangkan akomodasi paling
kurang sensitif (Data dari Herxheimer A. Br J Pharmacol 1958;13:184).
7. Kelenjar keringat—Atropin menekan berkeringat termoregulatorik. Serat-serat kolinergik simpatis yang menyarafi kelenjar
keringat ekrin, dan reseptor muskariniknya mudah dicapai oleh
obat antimuskarinik. Pada orang dewasa, suhu tubuh meningkat
oleh efek ini hanya jika digunakan dosis tinggi, tetapi pada bayi dan
anak bahkan dosis biasa dapat menyebabkan "demam atropin".
■ FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
PENGHAMBAT RESEPTOR
MUSKARINIK
Pemakaian Terapetik
Obat antimuskarinik dapat digunakan pada beberapa sistem organ
utama dan dalam mengobati keracunan agonis muskarinik.
A. Penyakit Susunan Saraf Pusat
1. Penyakit Parkinson—Terapi penyakit Parkinson sering merupakan
suatu upaya polifarmasi, karena belum ada satupun obat yang
benar-benar efektif di sepanjang perjalanan penyakit. Sebagian
besar obat antimuskarinik yang dipromosikan untuk penggunaan ini
(lihat Tabel 28-1) dikembangkan sebelum levodopa tersedia. Pemakaian mereka disertai oleh semua efek samping yang dijelaskan di
atas, tetapi obat-obat ini masih berguna sebagai terapi tambahan
pada sebagian pasien.
2. Mabuk perjalanan—Beberapa gangguan vestibular berespons
terhadap obat antimuskarinik (dan terhadap obat antihistamin
dengan efek antimuskarinik). Skopolamin adalah salah satu obat
paling tua untuk mabuk laut dan sama efektifnya dengan obat-obat
yang lebih baru. Obat ini dapat diberikan melalui suntikan atau per
oral atau sebagai tempelan transdermis. Sediaan tempelan menghasilkan kadar darah yang signifikan selama 48-72 jam. Semua rute
pemberian dapat menyebabkan rasa kantuk dan mulut kering.
BAB 8 Obat Penghambat Kolinoseptor
B. Penyakit Mata
Pengukuran akurat gangguan refraktif pada pasien yang tidak
kooperatif, mis. anak, memerlukan paralisis siliaris. Pemeriksaan
oftalmoskopik retina juga sangat dipermudah oleh midriasis. Karena
itu, obat antimuskarinik, yang diberikan secara topikal sebagai obat
tetes atau salep mata, sangat membantu dalam melakukan pemeriksaan lengkap. Untuk dewasa dan anak yang lebih besar, obat kerjasingkat lebih dianjurkan (Tabel 8-2). Untuk anak yang lebih kecil,
kadang diperlukan efikasi atropin yang lebih besar, tetapi
kemungkinan keracunan antimuskarinik juga meningkat. Hilangnya
obat dari kantung konjungtiva melalui duktus nasolakrimalis ke
dalam nasofaring dapat dikurangi dengan menggunakan salap
daripada obat tetes. Dahulu, obat antimuskarinik untuk mata dipilih
dari subkelompok amina tersier untuk memastikan penetrasi yang
baik setelah aplikasi konjungtiva. Namun, eksperimen-eksperimen
terakhir pada hewan menyarankan bahwa glikopirolat, suatu bahan
kuaterner, memiliki awitan kerja yang cepat dan bertahan lama
seperti atropin.
Obat antimuskarinik jangan pernah diberikan untuk midriasis
kecuali diperlukan sikloplegia atau efek yang berkepanjangan. Obat
stimulan alfa-adrenoseptor, mis. fenilefrin, menghasilkan midriasis
yang berlangsung singkat dan biasanya memadai untuk pemeriksaan funduskopik (lihat Bab 9).
Pemakaian oftalmologik kedua adalah untuk mencegah pembentukan sinekia (perlekatan) pada uveitis dan iritis. Preparatpreparat yang efeknya bertahan lama, khususnya homatropin, bermanfaat dalam situasi ini.
C.Penyakit Pernapasan
Pemakaian atropin menjadi bagian dari medikasi praoperasi rutin
saat eter digunakan sebagai anestetik, karena antestetik iritan ini
sangat meningkatkan sekresi saluran napas dan dapat menyebabkan
serangan laringospasme. Penyuntikan praanestetik atropin atau
skopolamin dapat mencegah efek membahayakan ini. Skopolamin
juga menimbulkan amnesia signifikan untuk kejadian-kejadian yang
berkaitan dengan pembedahan dan persalinan obstetrik, suatu efek
samping yang dianggap menguntungkan. Di pihak lain, retensi urin
dan hipomotilitas usus setelah pembedahan sering diperparah oleh
obat antimuskarainik. Anestetik-anestetik inhalan yang lebih baru
jauh kurang iritatif bagi saluran napas.
TABEL 8–2 Obat antimuskarinik yang digunakan dalam
oftalmologi.
Obat
Lama Efek (hari)
Konsentrasi Lazim (%)
Atropin
7–10
0,5–1
Skopolamin
3–7
0,25
Homatropin
1–3
2–5
Siklopentolat
1
0,5–2
Tropikamid
0.25
0,5–1
121
Pasien dengan PPOK, suatu penyakit yang lebih sering terjadi
pada orang tua, terutama perokok kronik, dapat memperoleh manfaat
dari bronkodilator, khususnya obat antimuskarinik. Ipratropium dan
tiotropium (lihat Gambar 8-2), analog sintetik atropin, digunakan
sebagai inhalan pada PPOK. Rute aerosol pemberian memiliki
keunggulan berupa konsentrasi maksimal di jaringan bronkus sasaran
dengan efek samping yang lebih sedikit. Aplikasi ini dibahas secara
lebih rinci di Bab 20. Tiotropium memiliki efek bronkodilatasi yang
lebih lama daripada ipratropium dan dapat diberikan sekali sehari
karena terlepas secara lebih lambat dari reseptor M3. Obat ini
memiliki eliminasi terminal t1/25-6 hari; kadar plasma steady-state
dicapai dalam waktu sekitar 25 hari dengan pemberian sekali sehari.
Tiotropium mengurangi insidens eksaserbasi PPOK dan merupakan
obat tambahan yang berguna untuk rehabilitasi paru dalam meningkatkan toleransi terhadap olah raga. Refleks bronkokonstriksi neural
hiperaktif yang terdapat pada sebagian besar pengidap asma diperantarai oleh vagus, yang bekerja pada reseptor muskarinik di sel otot
polos bronkus. Ipratropium dan tiotropium juga digunakan sebagai
obat inhalan untuk asma.
D.Penyakit Kardiovaskular
Impuls refleks vagus yang kuat sering menyertai nyeri pada infark
miokardium (mis. serangan vasovagus) dan dapat cukup menekan
fungsi nodus sinoatrium atau atrioventrikel sehingga mengganggu
curah jantung. Atropin parenteral atau obat antimuskarinik serupa
merupakan terapi yang sesuai untuk situasi ini. Sedikit orang tanpa
penyakit jantung lain mengalami hiperaktivitas refleks sinus karotikus dan mungkin merasa ingin pingsan atau bahkan sinkop akibat
impuls vagus sebagai respons terhadap tekanan di leher, mis. karena
kerah yang sempit. Orang-orang ini mungkin memperoleh manfaat
dari pemakaian, secara hati-hati, atropin atau obat antimuskarinik
terkait.
Patofisiologi juga dapat mempengaruhi aktivitas muskarinik
dengan cara lain. Autoantibodi dalam darah terhadap lengkung
ekstrasel kedua reseptor muskarinik M2 jantung dapat ditemukan
pada sebagian pasien dengan kardiomiopati dilatasi idiopatik dan
mereka yang terkena penyakit Chagas akibat protozoa Trypanosoma
cruzi. Pasien dengan penyakit Graves (hipertiroidisme) juga memiliki
autoantibodi itu yang dapat menyebabkan timbulnya fibrilasi atrium.
Antibodi-antibodi ini menimbulkan efek parasimpatomimetik di
jantung yang dapat dicegah dengan atropin. Pada hewan yang
diimunisasi dengan suatu peptida dari lengkung ekstrasel kedua
reseptor M2, antibodi yang terbentuk adalah suatu modulator alosterik reseptor. Meskipun peran mereka dalam patologi penyakit
jantung masih belum diketahui namun antibodi-antibodi ini seyogianya dapat memberi petunjuk tentang dasar molekular pengaktifan
reseptor karena tempat kerja mereka berbeda dari tempat ortosterik
dengan asetilkolin yang berikatan (lihat Bab 2).
E. Penyakit Gastrointestinal
Di AS, obat antimuskarinik kini jarang digunakan untuk penyakit
tukak peptik. Obat antimuskarinik dapat memberi kesembuhan
dalam pengobatan diare pelancong biasa dan penyakit hipermotilitas swasirna atau ringan lainnya.
BAGIAN II
122
Obat Autonom
Obat-obat ini sering dikombinasi dengan obat antidiare opioid,
suatu terapi yang sangat efektif. Namun, dalam kombinasi ini obat
antimuskarinik dalam dosis yang sangat rendah ini berfungsi terutama untuk menghindari penyalah-gunaan obat opioid. Kombinasi
Idasik atropin dan difenoksilat, suatu kongener meperidin nonanalgesik, tersedia dalam banyak nama (mis. Lomotil) baik dalam
bentuk tablet maupun cairan (lihat Bab 62).
F.Penyakit Sistem Kemih
Atropin dan obat antimuskarinik lain digunakan untuk menghilangkan gejala dalam pengobatan urinary urgency akibat gangguan
kandung kemih inflamatorik ringan (Tabel 8-3). Namun, terapi antimikroba spesifik merupakan hal esensial pada sistitis bakteri. Pada
kandung kemih manusia, reseptor M2 dan M3 paling banyak diekspresikan dengan subtipe M3 memerantarai pengaktifan langsung
kontraksi. Seperti di otot polos usus, subtipe M2 tampaknya bekerja
secara tak-langsung dengan menghambat relaksasi oleh norepinefrin
dan epinefrin.
Reseptor untuk asetilkolin di urotelium (lapisan epitel saluran
kemih) dan di serat saraf aferen serta otot detrusor merupakan
basis dari kerja obat antimuskarinik dalam pengobatan overactive
bladder. Oksibutinin, yang agak selektif untuk reseptor M3, digunakan untuk mengatasi spasme kandung kemih setelah pembedahan
urologik, mis. prostatektomi. Obat ini juga bermanfaat untuk
TABEL 8–3 Obat antimuskarinik yang digunakan pada
penyakit saluran cerna dan kemih-kelamin.
Obat
Dosis Lazim
Amina kuaterner
Anisotropin
5o mg tiga kali sehari
Klidinium
2,5 mg tiga kali—empat kali sehari
Glikopirolat
1 mg dua kali — tiga kali sehari
Isopropamid
5 mg dua kali sehari
Mepenzolat
25-5o mg empat kali sehari
Metantelin
50-100 mg empat kali sehari
Metskopolamin
2,5 mg dua kali sehari
Oksifenonium
5-10 mg empat kali sehari
Propantelin
15 mg empat kali sehari
Tridiheksetil
25-50 mg tiga kali empat kali sehari
Trospium
20 mg dua kali sehari
Amina tersier
Atropin
0,4 mg tiga kali empat kali sehari
Darifenasin
7,5 mg sekali sehari
Disiklomin
10-2o mg empat kali sehari
Oksibutinin
5 mg tiga kali sehari
Osifensiklimin
io mg dua kali sehari
Propiverin
15 mg dua kali — tiga kali sehari
Skopolamin
0,4 mg tiga kali sehari
Solifenasin
5 mg sekali sehari
Tolterodin
2 mg dua kali sehari
mengurangi berkemih volunter pada pasien dengan penyakit
neurologik, mis. anak dengan meningo-mielokel. Oksibutinin oral
atau penetesan obat ini melalui kateter ke dalam kandung kemih
pada para pasien tersebtit tampaknya memperbaiki kapasitas
kandung kemih dan continence serta mengurangi infeksi dan
kerusakan ginjal. Oksibutinin yang diberikan secara transdermis atau
sediaan oral lepas-lambat (extendedrelease) mengurangi kebutuhan
akan pemberian harian berulang. Trospium, suatu antagonis nonselektif, telah disetujui dan efikasi dan efek sampingnya setara
dengan oksibutinin. Darifenasin dan solifenasin adalah antagonis
yang baru-baru ini disetujui dengan selektivitas reseptor M3 yang
lebih tinggi daripada oksibutinin atau trospium. Darifenasin dan
solifenasin memiliki keunggulan pemberian sekali sehari karena
waktu-paruh yang lama. Tolterodin dan fesoterodin, suatu antimuskarinik selektif-M3, tersedia untuk orang dewasa dengan inkontinensia urin. Keduanya memiliki banyak kualitas dari-fenasin dan
solifenasin serta tersedia dalam bentuk tablet lepas lambat. Kemudahan pemakaian dan masa kerja yang lebih lama dari obat-obat baru
ini tidak diikuti oleh perbaikan dalam efikasi keseluruhan atau
pengurangan efek samping misalnya mulut kering. Terapi alternatif
untuk inkontinensia urin yang refrakter terhadap obat antimuskarinik adalah penyuntikan toksin botulinum intra-vesika. Toksin
botulinum dilaporkan dapat mengurangi inkontinensia urin selama
beberapa bulan setelah sekali pemberian melalui mekanisme
intervensi terhadap pelepasan ATP ketika terjadi pelepasan
asetilkolin oleh neuron (lihat Gambar 6-3). Blokade pengaktifan
saraf-saraf sensorik di urotelium oleh ATP mungkin merupakan
penyebab terbesar efek toksin botulinum ini. Saat ini terapi ini
belum disetujui oleh FDA.
Imipramin, suatu obat antidepresan trisiklik dengan efek antimuskarinik kuat, telah lama digunakan untuk mengurangi inkontinensia pada pasien lanjut usia yang tinggal di panti wreda. Obat ini
lumayan efektif, tetapi menimbulkan toksisitas SSP yang signifikan.
Propiverin, obat antimuskarinik yang lebih baru, telah disetujui
untuk digunakan pada penyakit ini.
Obat antimuskarinik juga telah digunakan pada urolitiasis untuk
meredakan nyeri akibat spasme otot polos uretra sewaktu lewatnya
batu. Namun, manfaat obat golongan ini pada penyakit ini masih
dipertanyakan.
G. Keracunan Kolinergik
Kelebihan kolinergik yang berat adalah kedaruratan medis, khususnya di daerah pedesaan di mana insektisida inhibitor kolinesterase
sering digunakan dan pada masyarakat di mana jamur liar sering
dikonsumsi. Pemakaian potensial inhibitor kolinesterase sebagai "gas
saraf" dalam perang kimia juga memerlukan kewaspadaan akan
metode-metode untuk mengobati keracunan akut (lihat Bab 58).
I. Terapi antimuskarinik —Efek nikotinik dan muskarinik inhibitor
kolinesterase dapat mengancam nyawa. Sayangnya, belum ada
metode efektif untuk secara langsung memblokade efek nikotinik
inhibisi kolinesterase, karena agonis dan antagonis nikotinik menghambat transmisi (lihat Bab 27). Untuk memulihkan efek muskarinik, harus digunakan obat amina tersier (bukan kuaterner) (lebih
baik atropin) untuk mengobati efek SSP serta efek perifer inhibitor
organofosfat. Mungkin diperlukan atropin dosis besar untuk
melawan efek muskarinik bahan yang sangat kuat seperti palation
BAB 8
dan gas saraf perang kimia: 1-2 mg atropin sulfat dapat diberikan
secara intravena setiap 5-15 menit sampai muncul tanda-tanda efek
(mulut kering, pulihnya miosis). Obat harus berikan berulang kali,
karena efek akut inhibitor kolinesterase dapat menetap 24-48 jam
atau lebih. Pada situasi yang mengancam nyawa, mungkin
diperlukan hingga 1 g atropin hingga selama 1 bulan untuk
mengatasi kelebihan muskarinik secara tuntas.
2. Senyawa regenerator kolinesterase—Untuk mengobati keracunan
organofosfat, tersedia golongan senyawa kedua, yang terdiri dari
oksim substitusi yang mampu membentuk enzim aktif dari kompleks organofosfor-kolinesterase. Obat-obat oksim ini mencakup
pralidoksim (PAM), diasetilmonoksim (DAM), obidoksim, dan sebagainya.
O
C
NOH
+N
CH3
Pralidoksim
H3C
C
C
NOH
H3C
Diasetilmonoksim
Organofosfat menyebabkan fosforilasi gugus OH serin di tempat
aktif kolinesterase. Gugus oksim (=NOH) memiliki afinitas sangat
tinggi terhadap atom fosfor, untuk mana gugus ini bersaing dengan
OH serin. Berbagai oksim ini dapat menghidrolisis enzim yang
terfosforilasi dan membentuk kembali enzim aktif dari kompleks
organofosfor-kolinesterase jika kompleks belum "menua" (lihat Bab
7). Dari obat-obat di atas, pralidoksim adalah yang paling banyak
diteliti pada manusia dan satu-satunya yang tersedia untuk
pemakaian klinis di AS. Obat ini paling efektif untuk menghasilkan
kolinesterase yang berkaitan dengan taut neuromuskulus otot
rangka. Pralidoksim dan obidoksim tidak efektif untuk memulihkan
efek sentral keracunan organofosfat karena masing-masing memiliki
gugus amonium kuaterner bermuatan positif yang mencegah
masuknya mereka ke dalam SSP. Diasetilmonoksim, di pihak lain,
menembus sawar darah otak dan, pada hewan percobaan, dapat
membentuk kembali sebagian dari kolinesterase SSP.
Pralidoksim diberikan melalui infus intravena, 1-2 g dalam 15-30
menit. Meskipun kompleks fosfat-enzim mungkin telah menua,
namun laporan-laporan terakhir mengisyaratkan bahwa pemberian
pralidoksim beberapa kali selama beberapa hari mungkin berguna
pada keracunan yang parah. Pada dosis yang berlebihan, pralidok˹
sim dapat menyebabkan kelemahan neuromuskulus dan efek sam˹
ping lain. Pralidoksim tidak dianjurkan untuk memulihkan inhibisi
asetilkolinesterase oleh inhibitor karbamat. Rincian lebih lanjut
tentang pengobatan keracunan antikolinesterase diberikan di Bab
58.
Pendekatan ketiga untuk melindungi pasien dari inhibisi
asetilkolin yang berlebihan adalah praterapi dengan inhibitor enzim
reversibel untuk mencegah pengikatan inhibitor organofosfat irever˹
sibel. Profilaksis ini dapat dicapai dengan piridostigmin, tetapi
dicadangkan untuk situasi situasi ketika diantisipasinya kemung˹
kinan keracunan mematikan, mis. perang kimia (lihat Bab 7). Untuk
mengatasi kelebihan muskarinik diperlukan pemberian simultan
atropin.
Obat Penghambat Kolinoseptor Keracunan jamur secara tradisional dibagi menjadi tipe awitan
cepat dan awitan lambat. Tipe awitan cepat biasanya muncul dalam
30 menit sampai 2 jam setelah konsumsi jamur, dan dapat disebabkan oleh berbagai toksin. Sebagian dari toksin ini hanya menimbulkan gangguan lambung; yang lain menimbulkan efek mirip disulfiram; sebagian menyebabkan halusinasi; dan beberapa jamur (mis.
spesies Inocybe) dapat menimbulkan tanda-tanda kelebihan muskarinik: mual, muntah, diare, ingin buang air kecil, berkeringat, salivasi,
dan kadang bronkokonstriksi. Atropin parenteral, 1-2 mg, merupakan
terapi efektif untuk keracunan semacam ini. Meskipun diberi nama
demikian, namun Amanita muscaria mengandung tidak hanya
muskarin (alkaloid ini diberi nama berdasarkan nama jamur), tetapi
juga banyak alkaloid lain, termasuk bahan antimuskarinik, dan ingesti
A muscaria sering menimbulkan tanda-tanda keracunan atropin,
bukan kelebihan muskarinik.
Keracunan jamur awitan lambat, biasanya disebabkan oleh Amanita phalloides, A. virosa, Galerina autumnalis, atau G. marginata,
mem-perlihatkan gejala-gejala pertama 6-12 jam setelah ingesti.
Meskipun gejala awal biasanya berupa mual dan muntah, toksisitas
utama adalah cedera hati dan ginjal oleh amatoksin yang menghambat
RNA polimerase. Atropin tidak bermanfaat untuk keracunan jamur ini
(lihat Bab 58).
H. Aplikasi Lain
Hiperhidrosis (keringat berlebihan) kadang dapat dikurangi dengan
obat antimuskarinik. Namun, perbaikan tidak pernah komplit mungkin karena yang biasanya terlibat adalah kelenjar apokrin.
Efek samping
Terapi dengan atropin atau kongenernya yang ditujukan ke suatu
sistem organ hampir selalu memicu efek-efek yang tidak diinginkan
di sistem organ lain. Karena itu, midriasis dan sildoplegia adalah efek
samping ketika digunakan obat antimuskarinik untuk mengurangi
sekresi atau motilitas saluran cerna, meskipun efek-efek tersebut
bersifat terapetik ketika obat digunakan dalam oftalmologi.
Pada konsentrasi yang lebih tinggi, atropin menyebabkan blokade
semua fungsi parasimpatis. Namun, atropin adalah obat yang aman
pada orang dewasa. Keracunan akut terjadi karena upaya bunuh diri,
tetapi sebagian besar kasus terjadi karena upaya untuk menghasilkan
halusinasi. Orang yang keracunan mengalami mulut kering, midriasis, takikardia, kulit panas dan kemerahan, agitasi, dan delirium hingga seminggu. Suhu tubuh sering meningkat. Efek-efek ini diingatkan
dalam pepatah "dry as a bone, blind as a bat, red as a beet, mad as a
hatter".
Sayangnya, anak, terutama bayi, sangat sensitif terhadap efek
hipertermik atropin. Meskipun pernah dilaporkan adanya pasien
yang pulih setelah secara tidak sengaja diberi atropin dosis 400 mg,
namun kematian dapat terjadi bahkan pada dosis 2 mg. Karena itu,
atropin perlu dianggap sebagai obat yang sangat berbahaya jika
terjadi kelebihan dosis pada bayi atau anak.
Kelebihan dosis atropin atau kongenernya umumnya diobati secara simtomatis (lihat Bab 58). Para pakar toksin tidak menyarankan
pemakaian fisostigmin atau inhibitor kolinesterase lain untuk memulihkan efek kelebihan dosis atropin karena penanganan simtomatik
lebih efektif dan kurang membahayakan. Jika fisostigmin dianggap
perlu maka obat ini diberikan dalam dosis kecil secara lambat intra-
124
BAGIAN II
Obat Autonom
vena (1-4 mg pada dewasa, 0,5-1 mg pada anak). Terapi simtomatik
berupa pengontrolan suhu dengan selimut pen-dingin dan kontrol
kejang dengan diazepam.
Keracunan akibat obat antimuskarinik kuaterner dosis tinggi
menyebabkan semua tanda perifer blokade parasimpatis tetapi
dengan hanya sedikit atau tanpa efek atropin pada SSP. Obat-obat
yang lebih polar ini dapat menyebabkan blokade ganglion signifikan
berupa hipotensi ortostatik berat (lihat bawah). Terapi efek antimuskarinik, jika diperlukan, dapat dilakukan dengan inhibitor kolinesterase kuaterner misalnya neostigmin. Hipotensi mungkin perlu
dikontrol dengan pemberian obat simpatomimetik misalnya fenilefrin.
Bukti-bukti terakhir menunjukkan bahwa beberapa obat yang
bekerja sentral (antidepresan trisiklik, selective serotonin reuptake
inhibitor, obat anti-ansietas) dengan efek muskarinik mengganggu
daya ingat dan daya pikir pasien lanjut usia.
Kontraindikasi
Kontraindikasi pemakaian obat antimuskarinik bersifat relatif,
bukan absolut. Kelebihan muskarinik yang nyata, khususnya yang
disebabkan oleh inhibitor kolinesterase, selalu dapat diobati dengan
atropin.
Obat antimuskarinik dikontraindikasikan pada pasien dengan
glaukoma, khususnya glaukoma sudut tertutup. Bahkan pemakaian
sistemik dosis moderat dapat memicu penutupan sudut (dan
glaukoma akut) pada pasien dengan kamera anterior yang dangkal.
Pada pria lanjut usia, obat antimuskarinik harus selalu digunakan dengan hati-hati dan perlu dihindari pada mereka dengan
riwayat hiperplasia prostat.
Karena memperlambat pengosongan lambung maka obat antimuskarinik dapat meningkatkan gejala tukak peptik. Obat antimuskarinik non-selektif seyogianya tidak digunakan untuk mengobati
penyakit peptik-asam (lihat Bab 62).
■ FARMAKOLOGI DASAR & KLINIS
OBAT PENGHAMBAT GANGLION
Obat penghambat ganglion secara kompetitif menghambat kerja
asetilkolin dan agonis serupa di reseptor nikotinik ganglion autonom simpatis dan parasimpatis. Sebagian anggota dari kelompok ini
juga menghambat saluran ion yang dikendalikan oleh kolinoseptor
nikotinik. Obat penghambat ganglion penting dan digunakan dalam
riset farmakologik dan fisiologik karena dapat menghambat semua
impuls autonom. Namun, ketiadaan selektivitas menimbulkan beragam efek samping sehingga pemakaian ldinisnya terbatas.
Sifat Kimia & Farmakokinetika
Semua obat penghambat ganglion yang penting adalah amina
sintetik. Tetraetilamonium (TEA), yang pertama diketahui memiliki
efek ini memiliki waktu kerja yang sangat singkat. Heksametonium
("C6") dikembangkan dan diperkenalkan secara lclinis sebagai obat
pertama yang efektif untuk mengatasi hipertensi. Seperti diperlihatkan di Gambar 8-6, terdapat hubungan yang jelas antara
struktur agonis asetilkolin dan antagonis nikotinik tetraetilamonium dan heksametonium. Dekametonium, analog "C10" dari hek-
CH3
CH3
N+ CH2
CH3
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
+
N
CH3
CH3
CH3
Heksametonium
CH2
CH3
CH3
CH3
NH CH3
CH3
CH2
CH2
CH3
CH2
CH3
CH3
Tetraetilamonium
Mekamilamin
CH3
CH3
N+
N+
O
CH2
CH2
O
C
CH3
CH3
Asetilkolin
GAMBAR 8-6 Sebagian obat penghambat ganglion. Di sini, asetil-
kolin diperlihatkan sebagai referensi.
sametonium, merupakan obat penghambat neuromuskulus depolarisasi.
Mekamilamin, suatu amina sekunder, dikembangkan untuk
memperbaiki derajat dan tingkat penyerapan dari saluran cerna
karena senyawa penghambat ganglion amina kuaterner sedikit dan
tidak teratur diserap setelah pemberian oral. Trimetafan, suatu
penghambat ganglion kerja-singkat, tidak aktif jika diberikan per
oral dan diberikan melalui nfus intravena.
Farmakodinamika
A.Mekanisme Kerja
Reseptor nikotinik ganglion, seperti reseptor taut neuromuskulus
otot rangka, dapat mengalami blokade depolarisasi dan non-depolarisasi (lihat Bab 7 dan 27). Nikotin itu sendiri, karbamoilkolin, dan
bahkan asetilkolin (jika diperkuat oleh inibitor kolinesterase) dapat
menimbulkan blok ganglion depolarisasi.
Obat-obat yang kini digunakan sebagai penghambat ganglion
dildasifikasikan sebagai antagonis kompetitif non-depolarisasi.
Namun, heksametonium sebenarnya menghasilkan sebagian besar
dari blokadenya dengan menempati tempat-tempat di saluran ion
nikotinik, bukan dengan menempati kolinoseptor itu sendiri. Sebaliknya, trimetafan tampaknya menghambat reseptor nikotinik,
bukan pori saluran. Blokade dapat dihilangkan dengan meningkatkan konsentrasi agonis, mis. asetilkolin.
B. Efek Sistem Organ
1. Susunan saraf pusat—Mekamilamin, tidak seperti obat amina
kuaterner dan trimetafan, menembus sawar darah otak dan cepat
masuk ke SSP. Mengantuk, tremor, gerakan koreiform, dan penyimpangan mental pernah dilaporkan sebagai efek mekamilamin.
2. Mata— Obat penghambat ganglion menyebabkan sikloplegia
disertai hilangnya akomodasi karena otot siliaris menerima persarafan terutama dari sistem saraf parasimpatis. Efek pada pupil
tidak mudah diperkirakan, karena iris menerima baik persarafan
simpatis (memperantarai dilatasi pupil) dan persarafan
BAB 8 Obat Penghambat Kolinoseptor
parasimpatis (memperantarai konstriksi pupil). Blokade ganglion
sering menyebabkan dilatasi sedang pupil karena tonus parasimpatis biasanya dominan di jaringan ini.
3. Sistem kardiovaskular—Pembuluh darah menerima terutama
serat vasokonstriktor dari sistem saraf simpatis; karena itu, blokade
ganglion menyebabkan penurunan mencolok tonus arteriol dan vena.
Tekanan darah mungkin turun drastis karena resistensi vaskular
perifer dan aliran balik vena berkurang (lihat Gambar 6-7). Hipotensi terutama nyata pada posisi tegak (hipotensi ortostatik atau
postural), karena refleks-refleks postural yang normalnya mencegah
pengumpulan darah di pembuluh vena terhambat.
Efek jantung mencakup penurunan kontraktilitas dan, karena
nodus sinoatrium biasanya didominasi oleh sistem saraf parasimpatis, takikardia moderat.
4. Saluran cerna—Sekresi berkurang, meskipun tidak cukup untuk
secara efektif mengobati penyakit peptik. Motilitas sangat terhambat, dan dapat terjadi konstipasi berat.
5. Sistem lain—Untuk dapat berfungsi normal, otot polos saluran kemih-kelamin hanya dependen secara parsial pada persarafan
autonom. Karenanya, blokade ganglion menyebabkan berkemih terasa
tertahan dan dapat memicu retensi urin pada pria dengan hiperplasia
prostat. Fungsi seksual terganggu seperti ereksi dan ejakulasi dapat
dicegah dengan dosis sedang.
Termoregulasi berkeringat berkurang oleh obat penghambat
ganglion. Namun, hipotermia bukan masalah kecuali di lingkungan
125
yang sangat hangat, karena vasodilatasi kulit biasanya sudah
memadai untuk mempertahankan tekanan darah yang normal.
6. Respons terhadap Obat Autonom—Pasien yang mendapat obat
penghambat ganglion sangat responsif terhadap obat autonom
yang bekerja pada reseptor muskarinik, α1-, dan β-adrenergik
karena resep-tor sel efektof ini tidak terhambat. Pada kenyataannya,
respons mungkin berlebihan atau bahkan berbalik (mis., norepinefrin yang diberikan secara intravena dapat menyebabkan takikardia
dan bukan bradikardia), karena refleks homeostatik, yang normalnya memoderasi respons autonom, tidak ada.
Pemakaian Klinis & Toksisitas
Penghambat ganglion jarang digunakan karena tersedia obat
penghambat autonom yang lebih selektif. Mekamilamin menghambat reseptor nikotinik sentral dan pernah dianjurkan sebagai
obat tambahan bersama tempelan nikotin transdermis untuk
mengurangi ketagihan nikotin pada pasien yang berupaya berhenti merokok. Trimetafan kadang digunakan untuk mengobati
kedaruratan hipertensi dan aneurisma aorta disekans; dalam
menimbulkan hipotensi, yang dapat berguna dalam bedah saraf
untuk mengurangi perdarahan di lapangan operasi; dan dalam
pengobatan pasien yang menjalani terapi elektrokonvulsif. Toksisitas obat penghambat ganglion terbatas pada efek autonom yang
telah dijelaskan. Bagi kebanyakan pasien, efek-efek ini tidak dapat
ditoleransi kecuali untuk pemakaian akut.
126
BAGIAN II Obat Autonom
RINGKASAN Obat dengan Efek Antikolinergik
Subkelas
Mekanisme Kerja
Efek
Penggunaan Klinis
Farmakokinetika, Toksisitas, Interaksi
Mekanisme di SSP tidak
diketahui
Mengurangi vertigo,
mual pascaoperasi
Mencegah mabuk
perjalanan serta mual
dan muntah pascaoperasi
Tempelan transdermis digunakan untuk mabuk
perjalanan • penyuntikan IM untuk pascaoperasi
• Toksisitas: takikardia, penglihatan kabur,
xerostomia, delirium • Interaksi: Dengan
antimuskarinik lain
Antagonisme kompetitif
di reseptor M3
Mengurangi aktivitas
otot polos dan
sekresi usus
Irritable bowel syndrome,
diare minor
Menyebabkan
midriasis
dan sikloplegia
Pemeriksaan retina;
mencegah sinekia
setelah pembedahan
Digunakan sebagai tetes mata • kerja lama
(5-6 hari)
•Toksisitas: Peningkatan tekanan intraokulus
pada glaukoma sudut tertutup • Interaksi:
dengan antimuskarinik lain
Mengurangi atau
mencegah
bronkospasme
Mencegah dan
meredakan serangan
akut bronkospasme
Wadah aerosol, hingga empat kali sehari •
Toksisitas: Xerostomia, batuk • Interaksi:
Dengan antimuskarinik lain
Urge incontinence;spasma
pascaoperasi
Oral, IV, sediaan tempel •Toksisitas: Takikardia,
konstipasi, peningkatan tekanan intraokulus,
xerostomia • Tempelan: Pruritus • Interaksi:
Dengan antimuskarinik lainnya
OBAT MABUK PERJALANAN
• Skopolamin
PENYAKIT PENCERNAAN
• Disiklomin
•Hiosiamin: Lama kerja lebih panjang
Tersedia dalam bentuk oral dan parenteral •
T1/2 singkat tetapi kerja menetap hingga 6
jam • Toksisitas: Takikardia, bingung,
retensi urin, peningkatan tekanan
intraokulus • Interaksi: Dengan
antimuskarinik lain
•Glikopirolat: Serupa dengan disiklomin
OFTALMOLOGI
•Atropin
•
Antagonisme kompetitif
di semua reseptor M
• Skopolamin: Awitan kerja lebih cepat daripada atropin
• Homatropin: Lama kerja lebih singkat (12-24 jam)
• Siklopentolat: Lama kerja lebih singkat (3-6 jam)
• Tropikamid: Lama kerja lebih singkat (15-60 menit)
PERNAPASAN (ASMA, PPOK)
• lpratropium
Antagonis kompetitif nonselektif di reseptor M
• Tiotropium: Lama kerja lebih panjang; digunakan sekalisehari
SALURAN KEMIH
• Oksibutinin
Antagonis muskarinik
yang sedikit selektif
M3
Mengurangi tonus
otot polos detrusor,
spasme
• Darifenasin, solifenasin, dan tolterodin: Amina tersier dengan selektivitas untuk reseptor M3 yang sedikit Iebih besar
•Trospium: Amino kuaterner dengan efek SSP Iebih ringan
KERACUNAN KOLINERGIK
•Atropin
Antagonis kompetitif
non-selektif di semua
reseptor muskarinik di
SSP dan perifer
Menghambat
kelebihan muskarinik
di kelenjar eksokrin,
jantung, otot polos
Antidot mutlak untuk
keracunan inhibitor
kolinesterase berat
Infus intravena sampai muncul tanda-tanda
antimuskarinik • dilanjutkan selama dibutuhkan
• Toksisitas: Tidak signifikan asalkan inhibisi
AChE berlanjut
•Pralidoksim
Afinitas sangat tinggi
untuk atom fosfor tetapi
tidak masuk ke SSP
Membentuk kembali
AChE aktif; dapat
menghilangkan
blokade end-plate otot
rangka
Antidot lazim untuk
keracunan inhibitor
kolinesterase tahap awal
(48 jam)
Intravena setiap 4-6 jam
• Toksisitas: Dapat menyebabkan kelemahan
otot pada kelebihan dosis
AChE, asetilkolinesterase; SSP, susunan saraf pusat; PPOK, penyakit paru obstruktif kronik
BAB 8 Obat Penghambat Kolinoseptor
127
PREPARAT YANG TERSEDIA
OBAT ANTIKOLINERGIK ANTIMUSKARINIK*
Atropin (generik)
Oral: tablet 0,4,0,6 mg
Parenteral: 0,05,0,1,0,4,0,5,1 mg/mL untuk injeksi;
Atropen: 0,25, 0,5, 2 mg injektor pena
Oftalmik (generik, Isopto Atropine): Tetes mata 0,5, 1,
2%; salap 0,5, 1%
Alkaloid beladona, ekstrak atau tingtur (generik)
Oral: cairan 0,27-0,33 mg/mL
Klidinium (generik, Quarzan, lain-lain)
Oral: kapsul 2,5, 5 mg
Siklopentolat (generik, Cyclogyl, lain-lain)
Oftalmik: larutan 0,5, 1, 2%
Darifenasin (Enablex)
Oral: tablet 7,5, 15mg
Disiklomin (generik, Bentyl, lain-lain)
Oral: kapsul 10.20 mg; tablet 20 mg; sirup 10 mg/5m1
Parenteral: injeksi intramuskular 10 mg/m1
Fesoterodin (Toviaz)
Oral: tablet lepas-lambat 4, 8 mg
Flavoksat (Urispas)
Oral: tablet 100 mg
Glikopirolat (generik, Robinul)
Oral: tablet 1,2 mg
Parenteral: 0,2 mg/mL untuk injeksi
Homatropin (generik, Isopto Homatropine, lain-lain)
Oftalmik: larutan 2, 5%
I-Hiosianin (Anaspaz, Cystospaz-M, Levsin, lain-lain)
Oral: tablet 0,125,0,25 mg; kapsul timed-release 0,375,
0,75 mg; eliksir dan larutan oral 0,125 mg/5 mL
Parenteral: 0,5 mg/mL untuk injeksi
lpratropium (generik, Atrovent)
Aerosol: metered-dose inhaler 200 mg (0,17 mg/dosis)
Larutan untuk nebulizer: 0,02%
Semprot hidung: 0,03, 0,06%
Mepenzolat (Cantil)
Oral: tablet 25 mg
Metantelin (Banthine)
Oral: tablet 50mg
Metskopolamin (generik, Pamine)
Oral: tablet 2,5, 5 mg
Oksibutinin (generik, Ditropan)
Oral: tablet 5 mg; tablet lepas-lambat 5, 10 mg; tempelan
(3,9 mg/hari); sirup 5 mg/5 mL
Topikal: gel 10%
Propantelin (generik, Pro-Banthine, lain-lain)
Oral: tablet 7,5, 15 mg
Skopolamin (generik)
Oral: tablet 0,4 mg
Parenteral: 0,4 mg/mL untuk injeksi
Oftalmik (Isopto Hyoscine): larutan 0,25%
Transdermis (Transderm Scop): tempelan 1,5 mg
(menyalurkan 0,5 mg/24 jam); tempelan lepas-lambat
(menyalurkan 0,33 mg/24 jam)
128
BAGIAN II Obat Autonom
REFERENSI
Aihaara T et al: Cholinergically stimulated gastric acid secretion is mediated by M 3
and M 5 but not M 1 muscarinic acetylcholine receptors in mice. Am J Physiol
2005;288:G1199.
Andersson KE: Antimuscarinics for treatment of overactive bladder. Lancet Neurol
2004;3:46.
Brodde OE et al: Presence, distribution and physiological function of adrenergic
and muscarinic receptor subtypes in the human heart. Basic Res Cardiol
2001;96:528.
Carrière I et al: Drugs with anticholinergic properties, cognitive decline, and
dementia in an elderly general population. Arch Intern Med
2009;169:1317.
Casaburi R et al: Improvement in exercise tolerance with the combination of
tiotropium and pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Chest
2005;127:809.
Casarosa P et al: The constitutive activity of the human muscarinic M3 receptor
unmasks differences in the pharmacology of anticholinergics. J Pharmacol
Exp Ther 2010;333:201.
Chapple CR et al: A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: Results of the STAR trial. Eur Urol 2005;48:464.
F owler CJ et al: The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci
2008:9:453.
Fukusaki M et al: Effects of controlled hypotension with sevoflurane anesthesia on
hepatic function of surgical patients. Eur J Anaesthesiol 1999;16:111.
Hegde SS: Muscarinic receptors in the bladder: From basic research to therapeutics. Br J Pharmacol 2006;147:S80.
Kranke P et al: The efficacy and safety of transdermal scopolamine for the prevention of postoperative nausea and vomiting: A quantitative systematic review.
Anesth Analg 2002;95:133.
Lawrence GW et al: Excitatory cholinergic and purinergic signaling in bladder are
equally susceptible to botulinum neurotoxin A consistent with co-release of
transmitters from efferent fibers. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:1080.
Moreland RB et al: Emerging pharmacologic approaches for the treatment of lower
urinary tract disorders. J Pharm Exp Ther 2004;308:797.
Olson K: Mushrooms. In: Olson K (editor). Poisoning & Drug Overdose, 5th ed.
McGraw-Hill, 2007.
Petrides G et al: Trimethaphan (Arfonad) control of hypertension and tachycardia
during electroconvulsive therapy: A double-blind study. J Clin Anesth
1996;8:104.
Profita M et al: Smoke, choline acetyltransferase, muscarinic receptors, and fibroStavrakis S et al: Activating autoantibodies to the beta-1 adrenergic and m2 muscarinic receptors facilitate atrial fibrillation in patients with Graves’ hyperthyroidism. J Am Coll Cardiol 2009;54:1309.
blast proliferation in chronic obstructive pulmonary disease. J Pharmacol
E
2009;329:753.
Xie G et al: Cholinergic agonist-induced pepsinogen secretion from murine gastric
chief cells is mediated by M 1 and M 3 muscarinic receptors. Am J Physiol
2005;289:G521.
Muda JM et al: Mecamylamine: New keperluan terapeutik dan profil toksisitas / risiko
Clin Ther 2001;23:532.
Zhang L et al: A missense mutation in the CHRM2 gene is associated with familial dilated cardiomyopathy. Circ Res 2008;102:1426.
Terapi Keracunan Antikolinesterase
Jokanovic M: Medical treatment of acute poisoning with organophosphorus and
carbamate pesticides. Toxicol Lett 2009;190:107.
Newmark J: Nerve agents: Pathophysiology and treatment of poisoning. Semin
Neurol 2004:24:185.
Thiermann H et al: Pharmacokinetics of obidoxime in patients poisoned with
organophosphorus compounds. Toxicol Lett 2010;197:236.
Weinbroum AA: Pathophysiological and clinical aspects of combat anticholinesterase poisoning. Br Med Bull 2005;72:119.
Worek R et al: Recent advances in evaluation of oxime efficacy in nerve agent
poisoning by in vitro analysis. Toxicol Appl Pharmacol 2007;219:226.
JAWABAN STUDI KASUS
Gejala JH sering diperlihatkan oleh pasien setelah prostatektomi untuk mengurangi obstruksi signifikan aliran
keluar kandung kemih. Urge incontinence dapat terjadi pada
pasien yang hipertrofi prostatnya menyebabkan instabilitas
otot detrusor. Ia perlu diberi tahu bahwa inkontinensia urin
dan sering berkemih dapat berkurang seiring waktu
setelah prostatektomi seiring dengan pulihnya stabilitas
otot detrusor. JH dapat dibantu oleh pemberian sekali
sehari satu tablet tolterodin lepas lambat (4 mg/hari) atau
oksibutinin (5-10 mg/ hari). Tempelan transdermis yang
mengandung oksibutinin (3,9 mg/hari) juga tersedia.
9
B A B
Agonis Adrenoseptor &
Obat Simpatomimetik
∗
Italo Biaggioni, MD, & David Robertson, MD
STUDI KASUS
Seorang pria 68 tahun datang dengan keluhan kepala terasa
ringan ketika berdiri yang semakin parah setelah makan dan
berada pada lingkungan panas. Gejala dimulai sejak 4 tahun
yang lalu dan perlahan berkembang hingga ke tahap
mengganggu aktivitas sehari-hari. Ia pernah pingsan beberapa
kali, tetapi hampir selalu kembali sadar segera setelah ia jatuh.
Pemeriksaan gejala memperlihatkan adanya sembelit yang agak
memburuk, retensi urin melebihi ukuran prostat, dan
berkurangnya keringat. Di luar itu, ia sehat, tanpa riwayat
hipertensi, diabetes, atau penyakit Parkinson. Karena retensi
urin ini, ia diberi antagonis α1 tamsulosin tetapi ia tidak dapat
menoleransinya karena hipotensi ortostatiknya bertambah
parah. Pemeriksaan fisik memperlihatkan tekanan darah 167/84
mmHg saat terlentang dan 106/55 mmHg saat berdiri. Terjadi
kompensasi anadekuat be-rupa peningkatan denyut jantung (dari
84 menjadi 88 dpm), dibandingkan dengan derajat hipotensi
ortostatiknya. Pemeriksaan fisik lain dalam batas normal tanpa
tanda-tanda neuropati perifer atau gambaran parkinsonisme.
Pemeriksaan laboratorium dalam batas normal kecuali norepinefrin
plasma, yang rendah pada 98 pg/ mL (normal adalah 250-400 pg/
mL). Diagnosis yang ditegakkan adalah kegagalan autonomik
murni, berdasarkan gambaran klinis dan tidak adanya obat-obat
yang dapat memicu hipotensi ortostatik serta penyakit yang
biasanya dikaitkan dengan neuropati autonom (mis. diabetes,
penyakit Parkinson). Hal-hal apa yang perlu diperhatikan oleh
pasien dalam menggunakan obat simpatomimetik? Dapatkah obatobat semacam itu digunakan untuk mengobati pasien ini?
Sistem saraf simpatis merupakan regulator penting hampir semua
sistem organ. Hal ini terutama terlihat dalam pengendalian tekanan
darah. Seperti digambarkan dalam studi kasus, sistem saraf
autonom sangat penting untuk mempertahankan tekanan darah
bahkan dalam situasi stres yang relatif ringan (mis. stres gravitasi
karena berdiri).
Efek akhir stimulasi simpatis diperantarai oleh pelepasan
norepinefrin dari ujung saraf, yang kemudian mengaktifkan
adrenoseptor di tempat-tempat pasca sinaps (lihat Bab 6). Juga,
sebagai respons terhadap berbagai rangsang seperti stres, pelepasan
epinefrin oleh medula adrenal, yang diangkut dalam darah ke
jaringan-jaringan sasaran. Dengan kata lain, epinefrin bekerja sebagai
hormon sementara norepinefrin bekerja sebagai neurotransmiter.
Obat-obat yang meniru kerja epinefrin atau norepinefrin secara
tradisional diberi nama obat simpatomimetik. obat Simpatomimetik
ini dapat dikelompokkan berdasarkan cara kerja dan spektrum
reseptor yang mereka aktifkan. Beberapa dari obat ini (mis.
norepinefrin dan epinefrin) adalah agonis langsung yang berinteraksi
secara langsung dengan Adrenoseptor dan mengaktifkan
adrenoseptor. Yang lain adalah agonis tak-langsung karena kerja
mereka bergantung pada kemampuan mereka meningkatkan
efekefek katekolamin endogen. Obat-obat tak langsung ini mungkin
memiliki dua mekanisme berbeda: (1) menggeser simpanan
katekolamin dari ujung-ujung saraf adrenergik (mis. mekanisme
kerja tiramin), atau mengurangi klirens norepinefrin yang telah
dikeluarkan dengan (2a) menghambat penyerapan-kembali
katekolamin yang telah dilepaskan (mis. mekanisme kerja kokain dan
antidepresan trisiklik) atau (2b) mencegah metabolisme enzim pada
norepinefrin (Inhibitor monoamin oksidase dan katekol-O-metiltran-
* Para penulis berterima kasih kepada dr. Vsevolod Gurevich dan dr. Randy
Blakely untuk komentar mereka yang bermanfaat.
129
130 BAGIAN II Obat Autonom
adalah suatu heterodimer yang terdiri dari subunit α, β, dan γ.
Protein G dildasifikasikan berdasarkan subunit-subunit α yang khas.
Protein G yang penting untuk fungsi adrenoseptor mencakup Gs,
protein G stimulatorik adenilil sildase; Gi dan Go, protein G
inhibitorik adenilil sildase;serta Gq dan G11, protein G yang
menghubungkan reseptor α ke fosfolipase C. Pengaktifan reseptor
terhubung-protein G ini oleh katekolamin mendorong terlepasnya
guanosin difosfat (GDP) dari subunit α protein G yang sesuai.
Guanosin trifosfat (GTP) kemudian berikatan dengan protein G ini,
dan memisahkan subunit α dari unit (βγ. Subunit α terikat-GTP
yang telah diaktifkan kemudian mengatur aktivitas efektornya.
Efektor subunit α yang mengaktifkan adrenoseptor mencakup
adenilil siklase, cGMP fosfodies-terase, fosfolipase C, dan saluran ion.
Subunit α dinonak-tifkan oleh hidrolisis GTP menjadi GDP dan
fosfat, dan penyatuan kembali berikutnya subunit α dengan subunit
(βγ. Subunit (βγ memiliki efek independen lain, bekerja pada
berbagai efektor misalnya saluran ion dan enzim.
Adrenoreseptor pada awalnya diketahui karakteristik
farmakologisnya, dengan reseptor α memiliki perbandingan potensi
epinefrin ≥ norepinefrin >> isoproterenol, dan reseptor β memiliki
perbandingan potensi isoproterenol > epinefrin ≥ norepinefrin.
Berkat pengembangan antagonis selektif maka subtipe-subtipe
reseptor ini dapat terungkap, yang akhirnya ditandai dengan kloning
molekular.
ferase). Sebagian obat memiliki kerja langsung dan tak-langsung.
Kedua jenis simpatomimetika ini, langsung dan tak-langsung,
akhirnya menyebabkan aktivitas adrenoseptor, menghasilkan
sebagian atau semua efek khas katekolamin endogen.
Efek farmakologik agonis langsung bergantung pada jalur
pemberian, afinitas relatif mereka terhadap subtipe adrenoseptor,
dan ekspresi relatif berbagai subtipe reseptor ini di jaringan target.
Efek farmakologik simpatomimetika tak-langsung lebih besar pada
kondisi-kondisi terjadinya peningkatan aktivitas simpatis serta
penyimpanan dan pengeluaran norepinefrin.
■ FARMAKOLOGI MOLEKULAR
YANG MENDASARI KERJA OBAT
SIMPATOMIMETIK
Efek katekolamin diperantarai oleh reseptor di permukaan sel.
Adrenoseptor adalah reseptor terhubung-protein G tipikal (GPCR;
lihat Bab 2). Protein reseptor memiliki N-terminus ekstrasel,
menembus membran tujuh kali (ranah transmembran) membentuk
tiga lengkung ekstrasel dan tiga lengkung intrasel, serta satu Cterminus intrasel (Gambar 9-1). Reseptor terhubung—protein G
diikatkan oleh protein G ke berbagai protein efektor yang
aktivitasnya diatur oleh reseptor-reseptor tersebut. Tiap protein G
Agonis
Fosfolipase C
Gq
Ptdlns 4,5P2
{
β
DAG
γ
αq
Reseptor
alfa1
+
αq*
PKC
GDP
GTP
Protein kinase
dependen-Ca2+
+
PKC
Aktif
IP3
+
Kalsium
Bebas
Kalsium
Simpanan
Protein
kinase aktif
GAMBAR 9-1 Pengaktifan respons α1. Stimulasi reseptor α1 oleh katekolamin menyebabkan pengaktifan Gq-coupling protein. Subunit α yang
telah diaktifkan (αq*) dari protein G ini mengaktifkan efektor, fosfolipase C, yang menyebabkan pembebasan IP3 (inositol 1,4,5-trifosfat) dan DAG
(diasilgliserol) dari fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (Ptdlns 4,5P2). IP3 merangsang pelepasan simpanan kalsium, menyebabkan peningkatan
konsentrasi Ca2+ sitoplasma. Ca2+ kemudian mungkin mengaktifkan protein kinase dependen-Ca2+, yang pada gilirannya memfosforilasi substrat
mereka. DAG mengaktifkan protein kinase C (PKC). GTP, guanosin trifosfat; GDP, guanosin difosfat. Lihat teks untuk efek lain pengaktifan reseptor
α1.
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
131
TABEL 9–1 Tipe dan subtipe adrenoseptor.
Reseptor
Agonis
Antagonis
Protein G
Efek
Tipe `1
Fenilefrin
Prazosin
Gq
↑ IP3, DAG umum untuk semua
Gen di Kromosom
α1A
C8
α1B
C5
α1D
Tipe `2
α2A
C20
Klonidin
Yohimbin
Gi
↓ cAMP umum untuk semua
Oksimetazolin
C10
α2B
Prazosin
C2
α2C
Prazosin
C4
Tipe a
Isoproterenol
Propanolol
β1
Dobutamin
Betaksolol
β2
Albuterol
Butoksamin
Gs
↑ cAMP umum untuk semua
C10
C5
β3
Tipe dopamin
C8
Dopamin
D1
Fenoldopam
Gs
↑ cAMP
C5
D2
Bromocriptin
Gi
↓ cAMP
C11
Gi
↓ cAMP
C3
Gi
↓ cAMP
C11
Gs
↑ cAMP
C4
D3
D4
Klozapin
D5
Kini kita mengetahui bahwa terdapat gen-gen unik yang menyandi
berbagai subtipe reseptor yang tercantum di Tabel 9-1.
Demikian juga, dopamin katekolamin endogen menimbulkan
berbagai efek biologik yang diperantarai oleh interaksi dengan
reseptor dopamin spesifik (Tabel 9-1). Reseptor-reseptor ini berbeda
dari reseptor α dan β serta terutama penting di otak (lihat Bab 21
dan 29) dan di pembuluh darah splanknik dan ginjal. Kloning
molekular berhasil mengidentifikasi beberapa gen berbeda yang menyandi lima subtipe reseptor, dua reseptor mirip-D1 (D1 dan D5) dan
tiga Reseptor mirip-D3 (D2, D3, dan D4). Penyandian genetik ini
menjadi lebih rumit karena adanya berbagai intron di dalam regio
penyandi gen-gen reseptor mirip-D2, yang memungkinkan
penggabungan (splicing) alternatif ekson-ekson di subtipe mayor ini.
Terdapat variasi polimorfik yang luas pada gen reseptor D4
manusia. Subtipe-subtipe ini mungkin penting untuk memahami
efikasi dan efek samping obat-obat antipsikotik baru (lihat Bab 29).
Tipe Reseptor
A.Reseptor Alfa
Reseptor alfa1 dihubungkan ke fosfolipase C melalui protein G dari
famili Gq. Enzim ini menghidrolisis polifosfoinositida, menyebabkan
pembentukan inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG)
(Tabel 9-1, Gambar 9-1). IP3 mendorong pelepasan Ca2+ dari simpanan
intrasel, yang meningkatkan konsentrasi Ca2+ bebas dalam sitoplasma
dan pengaktifan berbagai kalsium—bergantung protein kinase.
Pengaktifan berbagai reseptor ini juga dapat meningkatkan influks
kalsium menembus membran plasma sel. IP3 secara berurutan
mengalami defosforilasi, yang akhirnya menghasilkan pembentukan
inositol bebas. DAG mengaktifkan protein kinase C, yang memodulasi
aktivitas banyak jalur sinyal. Selain itu, reseptor αl mengaktifkan jalur
transduksi sinyal yang semula dikaitkan dengan reseptor faktor
pertumbuhan peptida yang mengaktifkan tirosin kinase. Sebagai
contoh, reseptor αl terbukti mengaktifkan mitogen-activated kinase
(MAP kinase) dan polifosfo-inositol-3-kinase (PI-3-kinase). Jalurjalur ini
mungkin penting untuk stimulasi yang diperantarai oleh Reseptor αl
pada pertumbuhan dan proliferasi sel melalui regulasi ekspresi gen.
Reseptor alfa2 menghambat aktivitas adenilil siklase dan
menyebabkan kadar adenosin monofosfat siklik (cAMP) intrasel
menurun. Inhibisi aktivitas adenilil siklase yang diperantarai oleh
reseptor alfa2 ini ditransduksi oleh protein regulatorik inhibitorik, Gi
(Gambar 9-2). Ada kemungkinan bahwa tidak saja subunit α tetapi
juga subunit β-γ pada Gi ikut berperan menghambat adenilil siklase.
Reseptor alfa2 menggunakan jalur sinyal lain, mencakup regulasi
kanal saluran ion dan aktivitas enzim-enzim penting yang berperan
dalam transduksi sinyal. Memang, sebagian dari efek adrenoseptor
α2 tidak bergantung pada kemampuan mereka menghambat adenilil
siklase; sebagai contoh, agonis reseptor α2 menyebabkan agregasi
trombosit dan penurunan kadar cAMP trombosit, tetapi tidak jelas
apakah agregasi terjadi karena penurunan cAMP atau mekanisme
lain yang melibatkan efektor yang diatur oleh Gi.
B. Reseptor Beta
Pengaktifan ketiga subtipe reseptor (β1, β2, dan β3) menyebabkan
stimulasi adenilil siklase dan peningkatan perubahan adenosin
trifosfat (ATP) menjadi cAMP (Tabel9-1, Gambar 9-2).
132
BAGIAN II Obat Autonom
Agonis
Agonis
Adenilil
siklase
GS
βγ
Reseptor
beta
Gi
β
GS
αS
αS*
GDP
GTP
–
+
αi
αi*
GDP
GTP
GTP GDP
γ
Reseptor
alfa2
GDP GTP
ATP cAMP
receptor
Enzim
+
ATP
ATP cAMP
+
ADP
2C
Enzim-PO4
R2C2 protein kinase
2R
Efek biologik
GAMBAR 9-2 Pengaktifan dan penghambatan adenilil siklase oleh agonis yang berikatan dengan reseptor katekolamin. Pengikatan ke β
adrenoseptor merangsang adenilil siklase dengan mengaktifkan protein G stimulatorik, Gs, yang menyebabkan terpisahnya subunit α. yang
bermuatan GTP. Subunit α5 yang telah aktif ini secara langsung mengaktifkan adenilil siklase, menghasilkan peningkatan laju sintesis cAMP.
Ligan adrenoseptor -alfa2 menghambat adenilil siklase dengan menyebabkan penguraian protein G inhibitorik, Gi, menjadi subunitsubunitnya; yi. subunit α1 aktif yang bermuatan GTP dan subunit β-γ. Mekanisme α) tentang penghambatan adenilil siklase oleh subunitsubunit ini masih belum je las. cAMP berikatan dengan subunit regulatorik (R) dari protein kinase dependen-cAMP, menyebabkan
pembebasan subunit katalitik aktif (C) yang memfosforilasi substrat-substrat protein tertentu dan memodifikasi aktivitas mereka. Unit-unit
katalitik ini juga memfosforilasi cAMP response element binding protein (CREB), yang memodifikasi ekspresi gen. Lihat teks untuk efek lain
adrenoseptor β dan α2.
Pengaktifan enzim siklase diperantarai oleh protein stimulatorik Gs.
AMP siklik adalah pembawa pesan kedua utama pada pengaktifan
reseptor β. Sebagai contoh, di hati banyak spesies, sintesis cAMP
yang diaktifkan oleh reseptor β menyebabkan serangkaian proses
yang memuncak pada pengaktifan glikogen fosforilase. Di jantung,
sintesis cAMP yang diaktifkan oleh reseptor meningkatkan influks
kalsium menembus membran sel dan sekuestrasinya di dalam sel.
Pengaktifan reseptor beta juga menyebabkan relaksasi otot polos.
Meskipun mekanisme efek pada otot polos belum jelas, hal ini
mungkin melibatkan fosforilasi rantai ringan miosin kinase menjadi
bentuk inaktif (lihat Gambar 12-1). Adrenoseptor beta mungkin
mengaktifkan kanal kalsium peka-voltase di jantung melalui
peningkatan konsentrasi cAMP yang diperantarai Gs tanpa
bergantung pada perubahan kadar cAMP. Pada keadaan tertentu,
reseptor β2 mungkin terhubung ke protein Gq. Reseptorreseptor ini
terbukti mengaktifkan kinase-kinase lain, misalnya MAP kinase,
dengan membentuk kompleks multi-subunit di dalam sel, yang
mengandung banyak molekul sinyal.
Adrenoseptor β3 merupakan Reseptor dengan afinitas lebih
rendah dibandingkan dengan reseptor β1 dan β2, tetapi lebih
resisten terhadap desensitisasi. Reseptor ini ditemukan di beberapa
jaringan, tetapi peran fisiologik atau patologik pada manusia belum
jelas. Agonis dan antagonis selektif telah dikembangkan, tetapi
belum tersedia untuk pemakaian klinis.
C. Reseptor Dopamin
Reseptor D1 biasanya menyebabkan stimulasi adenilil siklase (Tabel
9-1); sebagai contoh, relaksasi otot polos yang diinduksi oleh
reseptor D1 diperkirakan disebabkan oleh akumulasi cAMP di otot
polos jaringan vaskular tempat dopamin berfungsi sebagai
vasodilator. Reseptor D2 terbukti menghambat aktivitas adenilil
siklase, membuka saluran kalium, dan menurunkan influks kalsium.
BAB 9
Selektivitas Reseptor
Banyak agonis adrenergik yang tersedia untuk pemakaian klinis
memiliki selektivitas untuk tipe-tipe utama adrenoseptor (α1 dan α2
versus β), tetapi tidak untuk subtipesubtipe dari golongan-golongan
utama tersebut. Contoh agonis simpatomimetik yang bermanfaat
secara klinis yang relatif selektif untuk subgolongan α1 -, α2-, dan
β- adrenoseptor dibandingkan dengan beberapa obat non-selektif di
Tabel 9-2. Selektivitas berarti bahwa suatu obat mungkin
cenderung berikatan dengan satu subgolongan reseptor pada
konsentrasi yang terlalu rendah untuk berinteraksi secara ekstensif
dengan subgolongan lain. Namun, selektivitas biasanya tidak absolut
(selektivitas yang nyaris absolut disebut "spesifisitas"), dan pada
konsentrasi lebih tinggi, suatu obat mungkin juga berinteraksi
dengan kelas-kelas reseptor lainnya. Efek suatu obat yang diberikan
mungkin bergantung tidak saja pada selektivitasnya terhadap jenis
adrenoseptor, tetapi juga ekspresi relatif subtipe-subtipe reseptor di
suatu jaringan (lihat Boks: Selektivitas Reseptor dan Fungsi
Fisiologik Subtipe Adrenoseptor).
Regulasi Reseptor
Respons yang diperantarai oleh adrenoseptor tidak bersifat tetap
dan statik. Jumlah dan fungsi adrenoseptor di permukaan sel dan
responsnya mungkin diatur oleh katekolamin itu sendiri, hormon
dan obat lain, dan sejumlah penyakit (lihat Bab 2). Perubahanperubahan ini dapat memodifikasi tingkat respons fisiologik suatu
jaringan terhadap katekolamin dan mungkin penting secara klinis
selama pemberian obat. Salah satu contoh yang paling banyak
diteliti tentang regulasi reseptor adalah desensitisasi adrenoseptor
yang dapat terjadi setelah pajanan ke katekolamin dan obat
simpatomimetik lainnya. Setelah suatu sel atau jaringan telah
terpajan ke suatu agonis selama beberapa waktu, jaringan tersebut
menjadi kurang responsif terhadap stimulasi lebih lanjut oleh agonis
tersebut (lihat Gambar 2-12). Istilah-istilah lain seperti toleransi,
TABEL 9-2 Afinitas relatif reseptor.
Afinitas Relatif Reseptor
Agonis alfa
Fenilefrin, metoksamin
α1 > α2 >>>>> β
Klonidin, metilnorepinefrin
α2 > α1 >>>>> β
Agonis campuran alfa dan beta
Norepinefrin
α1 = α2; β1 >> β2
Epinefrin
α1 = α2; β1 = β2
Agonis beta
Dobutamin1
β1 > β2 >>>> α
Isoproterenol
β1 = β2 >>>> α
Albuterol,terbutalin,meta
β2 >> β1 >>>> α
proterenol,ritodrin
Agonis Dopamin
1
Dopamin
D1 = D2 >> β >> α
Fenoldopam
D1 >> D2
Lihat teks.
Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
Selektivitas Reseptor dan Fungsi
Fisiologik Subtipe Adrenoseptor:
Pelajaran dari Tikus Percobaan.
Karena perangkat farmakologik yang digunakan untuk
mengevaluasi fungsi subtipe-subtipe adrenoseptor memiliki
beberapa keterbatasan, dikembangkanlah sejumlah tikus
percobaan dengan satu atau lebih gen adrenoseptor yang
ditujukan agar kehilangan fungsi mutasinya, seperti dijelaskan
di Bab 1 (lihat Boks: Farmakologi dan Genetika). Model hewan
ini memiliki kompleksitas tersendiri, dan ekstrapolasi dari tikus
ke manusia masih belum dapat dipastikan. Bagaimanapun,
studi-studi ini telah memberi beberapa pemahaman baru.
Sebagai contoh, subtipe-subtipe adrenoseptor α berperan
penting pada respons jantung, subtipe adrenoseptor α2A
sangat penting dalam menyalurkan efek agonis α2 pada
pengendalian tekanan darah, dan reseptor β berperan besar
dalam peningkatan kecepatan denyut jantung secara langsung
pada tikus percobaan.
sifat refrakter, dan takifilaksis juga telah digunakan untuk
menunjukkan desensitisasi. Proses-proses ini berpotensi memiliki
makna klinis karena dapat membatasi respons terapeutik terhadap
obat simpatomimetik.
Banyak mekanisme terbukti berperan menyebabkan desensitisasi.
Sebagian mekanisme berfungsi relatif lambat, dalam hitungan jam
atau hare, dan mekanisme-mekanisme ini biasanya melibatkan
perubahan transkripsional atau translasional di tingkat protein
reseptor, atau migrasinya ke permukaan sel. Mekanisme
desensitisasi lain terjadi cepat, dalam hitungan menit. Modulasi
cepat fungsi reseptor pada sel yang terdesensitisasi mungkin
melibatkan modifikasi kovalen penting pada reseptor, khususnya
oleh fosforilasi residu-residu asam amino spesifik, keterkaitan
reseptor dengan protein lain, atau perubahan pada lokasi subselular.
Terdapat dua kategori utama desensitisasi respons yang
diperantarai oleh reseptor yang terhubung ke protein G.
Desensitisasi homolog merujuk kepada hilangnya respons hanya
pada reseptor yang telah diaktifkan secara berulang atau terus
menerus oleh suatu agonis. Desensitisasi heterolog merujuk pada
proses dengan desensitisasi satu reseptor oleh agonisnya juga
menyebabkan desensitisasi reseptor lain yang tidak secara langsung
diaktifkan oleh agonis yang bersangkutan.
Mekanisme utama desensitisasi yang berlangsung cepat adalah
fosforilasi reseptor oleh anggota famili G protein-coupled receptor
kinase (GRK), yang terdiri dari tujuh anggota. Adrenoseptor spesifik
menjadi substrat untuk kinase ini hanya jika mereka terikat ke
suatu agonis. Mekanisme ini adalah contoh desensitisasi homolog
karena secara spesifik hanya melibatkan reseptor yang ditempati
oleh agonis.
Fosforilasi reseptor-reseptor ini meningkatkan afinitas mereka
terhadap arestin, suatu famili yang terdiri dari empat protein
yang diekspresikan secara luas. Setelah berikatan dengan arestin,
133
134
BAGIAN II Obat Autonom
kapasitas reseptor untuk mengaktifkan protein G berkurang,
mungkin akibat hambatan sterik (lihat Gambar 2-12). Arestin
kemudian berinteraksi dengan klatrin dan adaptor klatrin AP2,
menyebabkan endositosis reseptor. Selain menumpulkan respons
yang memerlukan keberadaan reseptor di permukaan sel,
dilepaskan proses regulatorik ini mungkin juga berperan dalam
mekanisme penyaluran sinyal reseptor melalui jalur intrasel.
Desensitisasi reseptor juga dapat diperantarai oleh umpan-balik
pembawa pesan kedua. Sebagai contoh, adrenoseptor merangsang
akumulasi cAMP, yang menyebabkan pengaktifan protein kinase A;
protein kinase A dapat memfosforilasi residu di reseptor β,
menyebabkan inhibisi fungsi reseptor. Untuk reseptor β2, fosforilasi
terjadi di residu serin baik di lengkung sitoplasma ketiga maupun
di ekor ujung karboksil reseptor. Demikian juga, pengaktifan
protein kinase C oleh reseptor yang terhubung ke protein G dapat
menyebabkan fosforilasi reseptor terhubung-protein Gq ini.
Mekanisme umpan-balik pembawa pesan kedua ini disebut
desensitisasi heterolog karena protein kinase A atau C yang telah
aktif mungkin memfosforilasi semua reseptor yang secara
struktural mirip dengan tempat konsensus untuk fosforilasi enzimenzim ini.
Polimorfisme Adrenoseptor
Sejak terungkapnya rangkaian gen yang menyandi subtipe
adrenoseptor αl, α2, dan β, menjadi jelas bahwa cukup banyak
terdapat polimorfisme genetik untuk banyak dari subtipe reseptor
ini pada manusia. Sebagian dari polimorfisme ini mungkin
menyebabkan perubahan pada sekuens asam amino penting yang
memiliki makna farmakologis. Sering terdapat polimorfisme
tersendiri pada kombinasi spesifik yang dinamai haplotipe. Sebagian
polimorfisme terbukti mengubah kerentantan terhadap penyakit
misalnya gagal jantung, yang lain mengubah kecenderungan suatu
reseptor mengalami desensitisasi, dan yang lain lagi mengubah
respons terapeutik terhadap obat pada penyakit seperti asma. Hal
ini masih diteliti secara aktif karena studistudi melaporkan hasil
yang inkonsisten terkait makna patofisiologik dari sebagian
polimorfisme tersebut.
Pengangkut Norepinefrin
Ketika norepinefrin dilepaskan ke dalam celah sinaps, norepinefrin
berikatan dengan adrenoseptor pascasinaps untuk memicu efek
fisiologik yang diharapkan. Namun, seperti pelepasan
neurotransmiter yang merupakan proses yang diatur ketat,
mekanisme untuk menyingkirkan neurotransmiter juga harus
sangat efektif. Pengangkut norepinefrin (norepinephrine
transporter , NET) adalah rute utama yang digunakan pada proses
ini. Rute ini sangatefisien di sinaps-sinaps pada jantung, tempat
hampir 90% norepinefrin yang dilepaskan disingkirkan oleh NET.
Norepinefrin sinaps yang tersisa dapat lolos ke ruang ekstrasinaps
dan masuk ke aliran darah atau diserap oleh sel-sel ekstraneuron
dan dimetabolisasi oleh katekolamin-N -metiltransferase. Di tempattempat lain seperti pembuluh darah, tempat struktur sinaps
kurang berkembang, 60% atau lebih pembersihan tetap dilakukan
oleh NET. NET, sering terletak di membran neuron pransinaps,
memompa norepinefrin di sinaps kembali ke sitoplasma sel neuron.
Di sel, norepinefrin ini dapat masuk kembali ke vesikel atau
menjalani metabolisme melalui monoamin oksidase menjadi
dihidroksifenilglikkol (DHPG). Di bagian badan lain pengangkut
serupa membersihkan dopamin (pengangkutan dopamin, dopamine
transporter, DAT), serotonin (Pengangkut serotoni, serotonin
transporter, SERT), dan neurotransmiter lain. NET, yang
mengejutkan, memiliki afinitas setara terhadap dopamin seperti
terhadap norepinefrin, dan pengangkut ini kadang membersihkan
dopamin dari otak dengan DAT yang rendah, seperti di korteks.
Blokade NET, mis. oleh psikostimulan non-selektif seperti kokain
atau obat selektif NET atomoksetin atau reboksetin, mengganggu
pembersihan utama norepinefrin sehingga kadar norepinefrin di
sinaps meningkat, menyebabkan stimulasi adrenoseptor α dan β
lebih kuat. Di perifer efek ini dapat menimbulkan gambaran klinis
pengaktifan simpatis, tetapi hal ini sering diimbangi oleh stimulasi
adrenoseptor α2 secara bersamaan di batang otak yang mengurangi
pengaktifan simpatis.
Namun, fungsi pengangkut norepinefrin dan dopamin tidaklah
sederhana, dan obat dapat berinteraksi dengan NET untuk
membalikkan arah pengangkutan dan memicu pelepasan
neurotransmiter intraneuron. Hal ini diperlihatkan di Gambar 9-3.
Pada keadaan normal (panel A), NET prasinaps (merah)
menginaktifkan dan mendaur-ulang norepinefrin (NE, merah) yang
dikeluarkan oleh fusi vesikel. Di panel B, amfetamin (hitam) bekerja
baik sebagai substrat NET maupun penghambat penyerapan
kembali, memicu pengangkutan terbalik dan menghambat
penyerapan normal, sehingga meningkatkan kadar NE di celah
sinaps dan daerah sekitar. Di panel C, obat-obat seperti metilfenidat
dan kokain (heksagon) menghambat penyerapan kembali NE yang
diperantarai oleh NET dan me-ningkatkan sinyal NE.
■ SIFAT KIMIA MEDIS OBAT
SIMPATOMIMETIK
Feniletilamin dapat dianggap sebagai senyawa induk bagi obat-obat
simpatomimetik dan turunannya (Gambar 9-4). Senyawa ini terdiri
dari satu cincin benzena dengan saturantai sisi etilamin. Substitusi
dapat dilakukan pada (1) cincin benzena, (2) gugus amino terminal,
dan (3) karbon α atau β rantai etilamino. Substitusi gugus -OH di
posisi 3 dan 4 menghasilkan obat simpatomimetik yang secara
kolektif dikenal sebagai katekolamin. Efek modifikasi feniletilamin
adalah mengubah afinitas obat terhadap reseptor α dan β, berkisar
dari aktivitas nyaris murni(metoksamin) hingga aktivitas hampir
murni(isoproterenol), serta mempengaruhi kemampuan intrinsik
untuk mengaktifkan reseptor.
Selain menentukan afinitas relatif terhadap subtipe reseptor,
struktur kimia juga menentukan sifat farmakokinetik dan
bioavaibilitas molekul-molekul ini.
A. Substitusi di Cincin Benzena
Aktivitas maksimal α dan β dijumpai pada katekolamin, misal pada
obat-obat yang memiliki gugus -OH di posisi 3 dan 4 di cincin
benzena. Tidak adanya salah satu dari gugus ini, terutama hidroksil
di C3, tanpa substitusi lain di cincin dapat secara drastis
mengurangi potensi obat. Sebagai contoh, fenilefrin (Gambar 9-5)
jauh kurang poten dibandingkan dengan epinefrin; memang, afinitas
reseptor α menurun sekitar
BAB 9
A
Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
135
B
Ujung saraf simpatis
pascaganglion
NET
NET
NE
Amfetamin
NE
VMAT
NET
VMAT
NET
NE
Transpor
terbalik
NE
Sel efektor
Sel efektof
C
NET
Kokain
NE
VMAT
NET
Transpor
terhambat
NE
Sel efektor
GAMBAR 9-3 Pengangkut monoamin sebagai sasaran terapi farmakologik. Obat yang sering digunakan seperti antidepresan,
amfetamin, dan kokain membidik pengangkut monamin (norepinefrin, dopamin, dan serotonin) dengan potensi berbeda-beda. A
menunjukkan mekanisme penyerapan kembali norepinefrin (NE) balik ke dalam neuron noradrenergik melalui pengangkut norepinefrin
(NET), dengan sebagian disekuestrasi di kantong prasinaps melalui pengangkut monoamin vesikel (vesicular monoamine transporter,
VMAT). B dan C menunjukkan efek amfetamin dan kokain pada jalur-jalur ini. Lihat teks untuk lebih lengkapnya.
sekitar 100 kali lipat dan aktivitas β hampir dapat diabaikan
kecuali pada konsentrasi sangat tinggi. Di pihak lain,
katekolamin dapat mengalami inaktivasi oleh katekol0metiltransferase (COMT), dan karena enzim ini ditemukan di
usus dan hati, katekolamin tidak aktif jika diberikan per oral
(lihat Bab 6). Tidak adanya satu atau kedua gugus -OH di
cincin fenil meningkatkan ketersediaan-hayati setebah
pemberian oral dan memperpanjang lama kerja. Selain itu,
tidak adanya gugus -OH cincin cenderung meningkatkan
distribusi molekul ke susunan saraf pusat. Sebagai contoh,
efedrin dan amfetamin (Gambar 9-5) dapat diberikan per oral,
memiliki lama kerja panjang, dan menimbulkan efek di susunan
saraf pusat yang biasanya tidak dijumpai pada pemberian
katekolamin.
B. Substitusi di Gugus Amino
Meningkatkan ukuran substituen alkil di gugus amino cenderung
meningkatkan aktivitas reseptor β. Sebagai contoh, substitusi metil
pada norepinefrin, yang menghasilkan epinefrin, meningkatkan
aktivitas di reseptor β2. Aktivitas beta ditingkatkan lebih lanjut
dengan substitusi isopropil di gugus amino (isoproterenol). Agonis
selektif β2 umumnya memerlukan gugus substituen amino yang
besar. Semakin besar substituen di gugus amino, semakin rendah
aktivitas terhadap reseptor α; sebagai contoh, isoproterenol sangat
lemah untuk reseptor α.
C. Substitusi di Karbon Alfa
Substitusi karbon α menghambat oksidasi melalui monoamin
oksidase (MAO) dan memperlama kerja obat-obat terutama non-
136
BAGIAN II Obat Autonum
HO
3
HO
4
β
CH2
2
1
α
CH2
NH2
CH2
NH
CH2
NH2
5
Katekol
Feniletilamin
HO
HO
OH
OH
CH
HO
CH2
NH2
CH
HO
Norepinefrin
Epinefrin
HO
HO
OH
HO
CH3
CH
CH3
CH2
NH
CH
CH2
HO
CH3
Isoproterenol
Dopamin
GAMBAR 9-4 Feniletilamin dan bebrapa katekolamin penting. Katekol diperlihatkan untuk perbandingan.
katekolamin. Efedrin dan amfetamin adalah contoh senyawa dengan
substitusi α (Gambar 9-5). Senyawa-senyawa alfa-metil juga
disebut fenilisopro-pilamin. Selain resistensinya terhadap oksidasi
oleh MAO, bebrapa fenilisopropilamin memperlihatkan peningkatan
kemampuan menggeser katekolamin dari tempat penyimpanan di
saraf noradrenergik (lihat Bab 6). Karena itu, sebagian dari aktivitas
mereka bergantung pada keberadaan simpanan norepinefrin normal
di tubuh; mereka adalah simpatomimetik kerja tak-langsung.
D. Substitusi pada Karbon Beta
Agonis kerja-langsung biasanya memiliki sebuah gugus β- hidroksil,
meskipun dopamin tidak memiliki gugus ini. Selain untuk
mempermudah pengaktifan adrenoseptor, gugus hidroksil ini
mungkin penting dalam penyimpanan amina simpatomimetik
dalam vesikel saraf.
EFEK OBAT SIMPATOMIMETIK PADA
SISTEM ORGAN
Sistem Kardiovaskular
Gambaran umum efek selular simpatomimetika disajikan di Tabel
6-3 dan 9-3. Simpatomimetika memiliki efek kardiovaskular yang
menonjol karena luasnya distribusi adrenoseptor α dan β di
jantung, pembuluh darah, serta sistem saraf dan hormon yang
berperan dalam pengaturan tekanan darah. Efek akhir suatu
CH3O
HO
CH
CH2
NH
CH3
OH
Fenilefrin
CH
OH
OCH3
CH3
NH2
Metoksamin
CH
CH
OH
CH3
Efedrin
CH
NH
CH3
CH2
CH
NH2
CH3
Amfetamin
GAMBAR 9-5 Beberapa contoh obat simpatomimetik nonkatekolamin. Gugus isopropil ditandai dengan warna.
simpatomimetik pada organisme utuh bergantung tidak saja pada
selektivitas relatif terhadap adrenoseptor α dan β serta efek
farmakologik pada reseptor-reseptor itu, setiap efek dari obat-obat
ini pada tekanan darah diimbangi oleh mekanisme barorefleks
kompensatorik yang ditujukan untuk memulihkan homeostasis.
Efek obat-obat simpatomimetik pada tekanan darah dapat
dijelaskan berdasarkan efek mereka pada kecepatan jantung, fungsi
miokardium, resistensi vaskular perifer,dan aliran balik vena What
Gambar 6-7 dan Tabel 9-4). Katekolamin endogen, norepinefrin
BAB 9
TABLE 9–3 Distribusi subtipe adrenoseptor.
Tipe
Jaringan
Efek
α1
Sebagian besar otot
polos vaskular (disarafi)
Kontraksi
Otot dilator pupil
Kontraksi (dilates pupil)
Otot polos pilomotor
Rambut tegak
Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
137
Pasien yang mengalami gangguan fungsi autonom (karena
kegagalan autonom murni seperti pada studi kasus atau karena
penyakit-penyakit yang lebih umum seperti neuropati autonom
diabetes) memperlihatkan hipersensitivitas ekstrim ini terhadap
sebagian besar rangsang presor dan depresor, termasuk obat. Hal ini
terutama karena kegagalan baroreseptor sebagai penyangga. Para
pasien ini memperlihatkan peningkatan berlebihan denyut jantung
atau tekanan darah ketika mendapat simpatomimetika dengan aktivitas
β dan α-adrenergik. Namun, hal ini dapat dimanfaatkan untuk
pengobatan mereka. Agonis α midodrin sering digunakan untuk
menghilangkan hipotensi ortostatik pada para pasien ini.
Prostat
Kontraksi
Jantung
Neuron SSP pascasinaps
Meningkatkan kekuatan
kontraksi
Mungkin multipel
Trombosit
Agregasi
Ujung saraf adrenergik
dan kolinergik
Inhibisi pengeluaran
Otot polos sebagian
pembulu darah
Sel lemak
Kontraksi
β1
Jantung, sel
jukstaglomerulus
Meningkatkan kekuatan
danjukstaglomerulus
kecepatan kontraksi;
β2
Otot polos pernapasan,
uterus, dan pembuluh darah
Mendorong relaksasi otot
polos
B. Efek Pengaktifan Reseptor AIfa2
Otot rangka
Mendorong penyerapan
kalium
Hati manusia
Mengaktifkan glikogenolisis
β3
Sel lemak
Mengaktifkan lipolisis
D1
Otot polos
Melebarkan pembuluh
darah ginjal
D2
Ujung saraf
Memodulasi pelepasan
transmiter
Adrenoseptor alfa2 terdapat di pembuluh darah, dan pengaktifan
reseptor ini menyebabkan vasokonstriksi. Namun, efek ini diamati
hanya ketika agonis α2 diberikan secara lokal, dengan penyuntikan
intravena cepat atau dalam dosis oral yang sangat tinggi. Jika
diberikan secara sistemik, efek vaskular ini tersamar oleh efek sentral
reseptor α2, yang menyebabkan inhibisi terhadap tonus simpatis dan
tekanan darah. Sebab itu, agonis α2 digunakan sebagai simpatolitik
dalam mengobati hipertensi (lihat Bab 11). Pada pasien dengan
kegagalan autonom murni, yang ditandai oleh degenerasi saraf pada
serat noradrenergik pascaganglion, klonidin dapat meningkatkan
tekanan darah karena efek simpatolitik sentral klonidin menjadi
irelevan, sementara efek vasokonstriksi perifer tetap utuh.
α2
transmiter
Menghambat lipolisis
dan epinefrin, memiliki efek kardiovaskular kompleks karena keduanya
mengaktifkan reseptor α dan β. Efek-efek ini lebih mudah dipahami
dengan
pertama-tama
menjelaskan
efek
kardiovaskular
simpatomimetika yang selektif untuk adrenoseptor tertentu.
A. Efek pada Pengaktifan Reseptor Alfa1
Reseptor alfa1 tersebar luas di jaringan pembuluh darah, dan
pengaktifan reseptor ini menyebabkan vasokonstriksi arteri dan vena.
Efek langsung reseptor ini pada fungsi jantung relatif kurang penting.
Agonis α yang relatif murni misalnya fenilefrin meningkatkan
resistensi arteri perifer dan menurunkan kapasitansi vena. Meningkatnya resistensi arteri biasanya menyebabkan peningkatan tekanan darah
bergantung pada dosis obat (Gambar 9-6). Jika refleks kardiovaskular
normal, peningkatan tekanan darah memicu peningkatan tonus vagus
yang diperantarai oleh baroreseptor, sehingga kecepatan jantung
melambat, yang dapat cukup mencolok (Gambar 9-7). Namun, curah
jantung mungkin tidak berkurang sebanding dengan penurunan
kecepatan jantung ini, karena meningkatnya aliran balik vena mungkin
meningkatkan isi sekuncup. Selanjutnya, stimulasi langsung αadrenoseptor jantung mungkin memiliki efek inotropik positif tingkat
sedang. Derajat efek baroreseptor dalam mengendalikan peningkatan
tersebut.
Terdapat perbedaan besar pada tipe reseptor yang terutama
diekspresikan di berbagai jaringan vaskular (Tabel 9-4). Pembuluh
darah kulit terutama memiliki reseptor α dan berkonstriksi sebagai
respons terhadap epinefrin dan norepinefrin, demikian juga
pembuluh darah splanknik. Pembuluh di otot rangka dapat
berkonstriksi atau melebar bergantung pada apakah reseptor α atau
β yang diaktifkan. Pembuluh darah mukosa hidung
mengekspresikan reseptor α, dan vasokonstriksi lokal yang
ditimbulkan oleh simpa-tomimetika menjelaskan kerja dekongesti
mereka (lihat Pemakaian Terapeutik Obat Simpatomimetik).
C. Efek Pengaktifan Reseptor Beta
Respons tekanan darah terhadap agonis β- adrenoseptor bergantung
pada efek berlawanannya di jantung dan pembuluh darah. Stimulasi
reseptor β di jantung meningkatkan curah jantung dengan
meningkatkan kontraktilitas dan melalui pengaktifan langsung nodus
sinus untuk meningkatkan denyut jantung. Agonis beta juga
menurunkan resistensi perifer dengan mengaktifkan reseptor β2,
menyebabkan vasodilatasi di jaringan vaskular tertentu (Tabel 9-4).
Isoproterenol adalah agonis β non-selektif; obat ini mengaktifkan
reseptor β1 dan β2. Efek akhir obat ini adalah mempertahankan atau
sedikit meningkatkan tekanan sistol dan menurunkan tekanan darah
diastol sehingga tekanan darah rerata menurun (Gambar 9-6).
Efek langsung pada jantung terutama ditentukan oleh reseptor
β1, meskipun β2 dan, dengan derajat lebih ringan, reseptor α juga
berperan, terutama pada gagal jantung. Pengaktifan reseptor beta
menyebabkan peningkatan influks kalsium di sel jantung. Hal ini
menimbulkan konsekuensi listrik dan mekanis. Aktivitas pemacu—
baik normal (nodus sinoatrial) maupun abnormal (mis., serat
Purkinje)—
BAGIAN 11 Obat Autonom
138
TABEL 9–4 Respons kardiovaskular terhadap amina simpatomimetik.
Fenilefrin
Epinefrin
lsoproterenol
Kulit, membran mukosa (α)
↑↑
↑↑
0
Otot rangka (β2, α)
↑
↓ or ↑
↓↓
Ginjal (α, D1)
↑
↑
Splanknik (α, β)
↑↑
↓ or ↑
Resistensi perifer total
↑↑↑
↓ or ↑1
↓↓
Tonus vena (α, β)
↑
↑
↓
Kontraktilitas 030 Kecepatan
0 or ↑
↑↑↑
↑↑↑
jantung (terutama 81) Isi
↓↓ (refleks vagus)
↑ or ↓
↑↑↑
Resistensi (tonus) vaskular
↓
1
↓
Jantung
sekuncup
0, ↓, ↑
↑
↑
↓
↑
↑↑
Rerata
↑↑
↑
Diastol
↑↑
↓ or ↑
Sistol
↑↑
↑↑
0 or ↓
Tekanan nadi
0
↑↑
↑↑
curah jantung
Tekanan darah
↓
1
↓↓
1Dosis kecil menurun, dosis tinggi meningkat
↑ = meningkat; ↓ = menurun; o = tidak ada perubahan
meningkat (efek kronotropik positif). Kecepatan hantaran di nodus
atrioventrikel meningkat (efek dromotropik positif), dan masa
refrakter berkurang. Kontraktilitas intrinsik meningkat (efek
inotropik positif), dan relaksasi mengalami percepatan. Akibatnya,
respons kedut isolat otot jantung menyebabkan peningkatan
tekanan, tetapi dengan durasi lebih singkat. Pada jantung yang
utuh, tekanan intraventrikel naik dan turun secara lebih cepat, dan
waktu ejeksi berkurang. Efek langsung ini mudah diperlihatkan
ketika tidak terdapat refleks-refleks yang dipicu oleh perubahanperubahan dalam tekanan darah, mis. pada preparat miokardium
yang diisolasi dan pada pasien dengan blokade ganglion. Jika
terdapat aktivitas refleks yang normal, efek langsung pada denyut
jantung mungkin didominasi oleh respons refleks terhadap
perubahan tekanan darah. Stimulasi fisiologik jantung oleh
katekolamin cenderung meningkatkan aliran darah koronaria.
Ekspresi adrenoseptor β3 dapat dideteksi di jantung manusia dan
mungkin meningkat pada keadaan sakit, tetapi relevansinya pada
penyakit manusia belum jelas.
D. Efek Pengaktifan Reseptor Dopamin
Pemberian dopamin mendorong melalui jalur intravena
vasodilatasi pembuluh ginjal, splanknik, koronaria, otak, dan
mungkin pembuluh resistensi lain, melalui pengaktifan reseptor D1.
Pengaktifan reseptor D1 di pembuluh ginjal juga dapat memicu
natriuresis. Efek dopamin pada ginjal telah digunakan secara Minis
untuk memperbaiki perfusi ke ginjal dalam situasi-situasi oliguria
(pengeluaran urin yang rendah abnormal). Pengaktifan reseptor D2
prasinaps menekan pengeluaran norepinefrin, tetapi masih belum
jelas apakah hal ini berperan dalam efek dopamin. Pada
kardiovaskular. Selain itu, dopamin mengaktifkan reseptor β1 di
jantung. Pada dosis rendah, resistensi perifer mungkin berkurang.
Pada kecepatan infus yang lebih tinggi, dopamin mengaktifkan
reseptor α vaskular, menyebabkan vasokonstriksi, termasuk di
jaringan pembuluh darah ginjal. Karena itu, infus dopamin
kecepatan tinggi dapat meniru efek epinefrin.
Efek Non-jantung Simpatomimetika
Adrenoseptor tersebar hampir di semua sistem organ. Bagian ini
berfokus pada pengaktifan adrenoseptor yang berperan dalam efek
terapeutik simpatomimetika atau yang menjelaskan efek samping
mereka. Penjelasan lebih rinci tentang pemakaian terapeutik
simpatomimetika di-berikan pada bagian selanjutnya dari bab ini.
Pengaktifan reseptor β2 di otot polos bronkus menyebabkan
bronkodilatasi, dan agonis β2 penting dalam pengobatan asma (lihat
Bab 20 dan Tabel 9-3).
Di mata, otot dilator pupil radialis pada iris mengandung
reseptor α; pengaktifan oleh obat misalnya fenilefrin menyebabkan
midriasis (lihat Gambar 6-9). Stimulan alfa juga memiliki efek
penting pada tekanan intraokular. Agonis alfa meningkatkan aliran
keluar aqueous humor dari mata dan dapat dimanfaatkan secara
Minis untuk mengurangi tekanan intraokuler. Sebaliknya, agonis β
memiliki efek yang kecil, tetapi antagonis β mengurangi produksi
aqueous humor. Efek-efek ini penting dalam penatalaksanaan
glaukoma (lihat Bab 10), penyebab utama kebutaan.
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
139
Fenilefrin
Epinefrin
Isoproterenol
GAMBAR 9-6 Efek simpatomimetik selektif-α (fenilefrin), selektif-β (isoproterenol), dan non-selektif (epinefrin), yang diberikan
sebagai injeksi bolus intravena ke seekor anjing. Pada hewan yang teranestesi, refleks melemah tetapi tidak lenyap. BP, tekanan darah;
HR, kecepatan jantung.
Pada organ-organ genitourinaria, dasar kandung kemih, sfingter
uretra, dan prostat mengandung reseptor α yang memperantarai
kontraksi dan karenanya mendorong pengendalian pengeluaran urin.
Subtipe spesifik reseptor α1 yang terlibat dalam mediasi konstriksi
dasar kandung kemih dan prostat masih belum jelas, tetapi reseptor
alA mungkin berperan penting. Efek ini menjelaskan mengapa retensi
urin menjadi efek samping pemberian agonis α1 midodrin.
Pengaktifan reseptor alfa di duktus deferens, vesikula seminalis,
dan prostat berperan dalam ejakulasi normal. Melemasnya jaringan
erektil yang terjadi setelah ejakulasi juga ditimbulkan oleh
norepinefrin (dan mungkin neuropeptida Y) yang dikeluarkan oleh
saraf-saraf simpatis. Pada jaringan erektil hewan betina, pengaktifan
alfa tampaknya memiliki efek melernaskan yang sama.
Kelenjar ludah mengandung adrenoseptor yang mengatur sekresi
amilase dan air. Namun, obat simpatomimetik tertentu, mis.
klonidin, menimbulkan gejala mulut kering. Mekanisme efek ini
belum jelas; ada kemungkinan bahwa efek pada susunan saraf pusat
bertanggung jawab, meskipun efek di saraf perifer juga mungkin
berperan.
Kelenjar keringat apokrin, yang terletak di telapak tangan dan
beberapa bagian tubuh lainnya, berespons terhadap rangsangan
adrenoseptor dengan meningkatkan produksi keringat. Ini adalah
kelenjar non-termoregulasi apokrin yang biasanya terkait dengan
stres psikologis. (Kelenjar keringat ekrin termoregulatorik yang
tersebar luas diatur oleh saraf pascaganglion kolinergik simpatis
yang mengaktifkan kolinoseptor muskarinik; lihat Bab 6).
Obat simpatomimetik berefek penting pada metabolisme
intermedier. Pengaktifan adrenoseptor β di sel lemak menyebabkan
peningkatan lipolisis disertai peningkatan pengeluaran asam-asam
lemak bebas dan gliserol ke dalam darah. Adrenoseptor beta3
berperan memperantarai respons ini pada hewan, tetapi peran
mereka pada manusia kemungkinan besar masih kecil. Sel lemak
manusia juga mengandung reseptor α2 yang menghambat lipolisis
dengan menurunkan cAMP intrasel. Obat simpatomimetik
meningkatkan glikogenolisis di hati, yang menyebabkan
meningkatnya pelepasan glukosa ke dalam sirkulasi. Pada hati
manusia, efek katekolamin kemungkinan besar diperantarai oleh
reseptor β, meskipun reseptor α1 mungkin juga berperan.
Katekolamin dalam konsentrasi tinggi juga dapat menyebabkan
asidosis metabolik. Pengaktifan adrenoseptor β2 oleh epinerin
endogen atau obat simpatomimetik mendorong penyerapan kalium
ke dalam sel sehingga kalium ekstrasel turun. Hal ini dapat
menyebabkan turunnya konsentrasi kalium plasma sewaktu stres
atau melindungi dari peningkatan kalium plasma sewaktu berolah
raga. Blokade reseptor-reseptor ini dapat memperkuat peningkatan
kalium plasma yang terjadi selama olahraga. Di pihak lain, epinefrin
telah digunakan untuk mengobati hiperkalemia pada keadaankeadaan tertentu, tetapi alternatif lain lebih sering digunakan.
Reseptor β dan α2 yang diekspresikan di islet pankreas cenderung
meningkatkan dan menurunkan sekresi insulin, meskipun regulator
utama pelepasan insulin adalah konsentrasi glukosa plasma.
140
BAGIAN II Obat Autonom
80
100
0
0
BP
100
mm Hg
100
HR
bpm
Phe
75 μg
0
Phe
7.5 μg
Utuh
0
Blokade ganglion
GAMBAR 9-7 Efek blokade ganglion sebagai respons terhadap fenilefrin (Phe) pada subyek manusia. Kiri: Efek kardiovaskular agonis α selektif
fenilefrin ketika diberikan sebagai bolus intravena ke orang dengan fungsi barorefleks autonom normal. Perhatikan bahwa peningkatan tekanan
darah (BP) berkaitan dengan penurunan kompensatorik denyut jantung (HR) melalui perantaraan barorefleks. Kanan: Respons pada orang yang
sama setelah refleks autonom dihilangkan oleh obat penghambat ganglion trimetafan. Perhatikan bahwa tekanan darah istirahat menurun dan
denyut jantung meningkat oleh trimetafan karena penarikkan kembali simpatis dan parasimpatis (skala HR berbeda). Tanpa koreksi barorefleks,
untuk menghasilkan peningkatan tekanan darah yang setara diperlukan hanya sepersepuluh dosis fenilefrin. Perhatikan juga tidak adanya
penurunan kompensatorik kecepatan denyut jantung.
di atas, sekresi insulin dirangsang oleh reseptor β dan dihambat oleh
reseptor α2. Demikian juga, sekresi renin dirangsang oleh reseptor β1
dan dihambat oleh reseptor α2; memang, obat antagonis reseptor β
dapat menurunkan tekanan darah pada sebagian pasien dengan
hipertensi dengan menurunkan renin plasma. Adrenoseptor juga
memodulasi sekresi hormon paratiroid, kalsitonin, tiroksin, dan
gastrin; meskipun, makna fisiologik mekanisme kontrol ini mungkin
terbatas. Pada konsentrasi tinggi, epinefrin dan bahan terkait
menyebabkan leukositosis, sebagian dengan mendorong demarginasi
sel darah putih yang terpencar, kembali ke sirkulasi umum.
Efek simpatomimetika pada susunan saraf pusat sangat bervariasi,
bergantung pada kemampuan mereka menembus sawar darah otak.
Katekolamin hampir sama sekali tidak dapat menembus sawar ini,
dan efek SSP subjektif hanya terlihat pada infus dengan kecepatan
paling tinggi. Efek-efek ini dilaporkan berkisar dari "kegelisahan" hingga
"adrenaline rush " atau "merasa akan datangnya bencana". Selain itu,
efek perifer agonis adrenoseptor β misalnya takikardia dan tremor
serupa dengan manifestasi somatik kecemasan. Sebaliknya, nonkatekolamin dengan kerja tak-langsung, misalnya amfetamin,yang
mudah masuk ke susunan saraf pusat dari sirkulasi, menimbulkan efek
SSP yang secara kualitatif sangat berbeda. Efek-efek ini bervariasi dari
peningkatan ringan kewaspadaan, disertai peningkatan pemusatan
perhatian terhadap tugas-tugas yang membosankan; melalui
peningkatan suasana hati, insomnia, euforia, dan anoreksia; hingga
perilaku psikotik total. Efek-efek ini tidak mudah dikaitkan dengan
efek pengaktifan adrenoseptor α atau β dan mungkin
mencerminkan penguatan dari proses-proses yang diperantarai
dopamin atau efek lain dari obat ini pada SSP.
OBAT SIMPATOMIMETIK SPESIFIK
Katekolamin Endogen
Epinefrin (adrenalin) adalah suatu agonis di reseptor α dan β.
Karenanya, obat ini merupakan vasokonstriktor kuat dan perangsang
jantung. Peningkatan tekanan darah sistol yang terjadi setelah
pelepasan atau pemberian epinefrin disebabkan oleh efek inotropik
dan kronotropik positif pada jantung (terutama reseptor β1 ) dan
vasokonstriksi yang dipicu di banyak jaringan pembuluh darah
(reseptor α) Epinefrin juga mengaktifkan reseptor β2 di beberapa
pembuluh (mis. pembuluh darah otot rangka) menyebabkan
vasodilatasi. Karena itu, resistensi perifer total mungkin
sebenarnya turun, yang menjelaskan turunnya tekanan diastol
yang kadang dijumpai pada penyuntikan epinefrin(Gambar 9-6;
Tabel 9-4). Pengaktifan reseptor β2 di otot rangka berperan
meningkatkan aliran darah sewaktu olah raga. Pada kondisi fisiologik,
epinefrin bekerja di sel-sel jauh.
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
Norepinefrin (levarterenol, noradrenalin) adalah suatu agonis
untuk reseptor α1 dan α2. Norepinefrin juga mengaktifkan reseptor
β1 yang memiliki potensi yang sama dengan epinefrin, tetapi memiliki
efek relatif kecil terhadap reseptor β2. Karena itu, norepinefrin
meningkatkan resistensi perifer serta tekanan darah diastol dan sistol.
Pengaktifan barorefleks kompensatorik cenderung mengatasi efek
kronotropik positif langsung norepinefrin; tetapi, efek inotropik positif
pada jantung dipertahankan.
Dopamin adalah prekursor dini dalam sintesis norepinefrin (lihat
Gambar 6-5). Efek kardiovaskularnya dijelaskan di atas. Dopamin
endogen mungkin memiliki efek lebih penting dalam mengatur
ekskresi natrium dan fungsi ginjal. Bahan ini merupakan
neurotransmiter penting di susunan saraf pusat dan terlibat dalam
stimulus tambahan yang berkaitan dengan ketagihan (adiksi).
Defisiensinya di ganglion basal menyebabkan penyakit Parkinson,
yang diterapi dengan prekursornya, yaitu levodopa. Reseptor
dopamin juga merupakan sasaran obat-obat antipsikotik.
Simpatomimetik Kerja-Langsung
Fenilefrin telah dibahas ketika menjelaskan efek agonis α1 yang relatif
murni (Tabel 9-2). Karena bukan turunan katekol (Gambar 9-4),
obat ini tidak diinaktifkan oleh COMT dan memiliki masa kerja lebih
lama daripada katekolamin. Obat ini adalah midriatik dan
dekongestan yang efektif dan dapat digunakan untuk meningkatkan
tekanan darah (Gambar 9-6).
Midodrin adalah suatu prodrug yang dihidrolis secara enzimatis
menjadi desglimidodrin, suatu agonis selektif reseptor α1. Konsentrasi
puncak desglimidodrin dicapai sekitar 1 jam setelah midodrin diberikan.
Indikasi utama pemberian midodrin adalah untuk mengobati hipotensi
ortostatik, khususnya yang disebabkan oleh gangguan fungsi sistem
saraf autonom. Meskipun dapat menghilangkan penurunan tekanan
darah ketika pasien berdiri, akan tetapi obat ini dapat menyebabkan
hipertensi ketika pasien berbaring. Food and Drug Administration
mempertimbangkan penarikan persetujuan atas obat ini pada tahun
2010 karena penelitian-penelitian pasca-persetujuan yang dibutuhkan
untuk memverifikasi manfaat klinis obat ini belum dilakukan. Tindakan
ini ditunda karena adanya permintaan dari mereka yang memberi
resep dan pasien.
Metoksamin secara farmakologis bekerja seperti fenilefrin, karena
terutama merupakan agonis reseptor α1 kerja-langsung. Obat ini
dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah berkepanjangan
akibat vasokonstriksi; obat ini juga menyebabkan bradikardia yang
diperantarai oleh saraf vagus. Metoksamin tersedia untuk pemakaian
parenteral, tetapi jarang digunakan secara klinis dan terbatas pada
keadaan-keadaan hipotensif.
Agonis selektif-α2 memiliki kemampuan penting untuk
mengurangi tekanan darah melalui efek pada susunan saraf pusat
meskipun aplikasi langsung ke pembuluh darah dapat menyebabkan
vasokonstriksi. Obat-obat semacam ini (mis., klonidin, metildopa,
guanfasin, guanabenz) bermanfaat dalam pengobatan hipertensi (dan
beberapa penyakit lain) dan dibahas di Bab 11. Mengantuk adalah efek
samping obat-obat ini, dan agonis α2 yang lebih baru (dengan
aktivitas juga pada reseptor imidazolin) dengan efek samping
susunan saraf pusat yang lebih sedikit tersedia di luar AS untuk
mengobati hipertensi (moksonidin, rilmenidin). Di pihak lain, indikasi
primer untuk deksmedetomidin adalah untuk sedasi pada pasien
dengan intubasi dan ventilasi mekanis selama pengobatan di ruang
141
perawatan intensif. Obat ini juga mengurangi kebutuhan akan
opioid untuk mengatasi nyeri. Terakhir, tizanidin digunakan sebagai
pelemas otot sentral.
Xilometazolin dan oksimetazolin adalah agonist kerja-langsung.
Obat-obat ini digunakan sebagai dekongestan topikal
karena kemampuannya menimbulkan konstriksi mukosa hidung. Jika
diberikan dalam dosis besar, oksimetazolin dapat menyebabkan
hipotensi, kemungkinan karena efek sentral mirip klonidin (lihat
Bab 11). Oksimetazolin memiliki afinitas signifikan terhadap reseptor
α2A.
Isoproterenol (isoprenalin) adalah agonis reseptor yang sangat
poten dan hanya berefek sedikit pada reseptor α. Obat ini memiliki
efek kronotropik dan inotropik positif; karena isoproterenol hampir
hanya mengaktifkan reseptor β, sehingga obat ini tergolong sebagai
vasodilator kuat. Efek-efek ini dapat menyebabkan peningkatan
mencolok curah jantung yang berkaitan dengan penurunan tekanan
diastol dan tekanan arteri rerata serta penurunan lebih kecil atau
peningkatan ringan tekanan sistol (Tabel 9-4; Gambar 9-6).
Agonis selektif-beta sangat penting karena perbedaan efek β1
dan β2 (Tabel 9-2), meskipun inkomplit, sudah cukup untuk
mengurangi efek samping pada beberapa aplikasi klinis.
Obat selektif-betas mencakup dobutamin dan agonis parsial,
prenalterol (Gambar 9-8). Karena obat-obat tersebut kurang efektif
dalam mengaktifkan reseptor β2 vasodilator maka mereka dapat
meningkatkan curah jantung dengan refleks takikardia lebih ringan
daripada yang ditimbulkan oleh agonis β non-selektif seperti
isoproterenol. Dobutamin mulanya dianggap sebagai agonis selektifβ1 yang relatif, tetapi efeknya ternyata lebih kompleks. Struktur
kimianya mirip dopamin, tetapi efeknya diperantarai sebagian besar
oleh pengaktifan reseptor α dan β. Preparat klinis dobutamin
adalah campuran rasemik isomer (-) dan (+), masing-masing dengan
efek berlawanan pada reseptor α1 dan α2. Isomer (+) adalah agonis
β1 yang poten dan antagonis reseptor α1. Isomer (-) adalah agonis
α1 yang poten, yang mampu menyebabkan vasokonstriksi signifikan
jika diberikan sendirian. Efek kardiovaskular dobutamin
mencerminkan farmakologi yang kompleks ini. Dobutamin memiliki
efek inotropik positif yang disebabkan oleh isomer dengan aktivitas
reseptor R predominan. Obat ini memiliki efek inotropiklebih besar
daripada kronotropik dibandingkan dengan isoproterenol.
Pengaktifan reseptor α1 mungkin menjelaskan mengapa resistensi
perifer tidak menurun signifikan.
Obat-obat selektif beta2 memperoleh tempat penting dalam
pengobatan asma dan dibahas di Bab 20. Pemakaian lain obat ini
adalah untuk relaksasi uterus pada persalinan prematur (ritodrin;
lihat bawah). Sebagian contoh obat selektif β2 yang saat ini
digunakan diperlihatkan di Gambar 9-8 dan 20-4; masih banyak
yang lain yang telah tersedia atau dalam penelitian.
Simpatomimetika Kerja-Campuran
Efedrin terdapat di berbagai tanaman dan telah di gunakan di Cina
selama lebih dari 2000 tahun; obat ini diperkenalkan ke ilmu
kedokteran Barat pada tahun 1924 sebagai obat simpatomimetik
pertama yang aktif bila diberikan per oral. Zat ini di temukan dalam
ma huang,suatu obat herbal populer (lihat bab 64) Ma huang
mengan-dung banyak alkaloid mirip-efedrin selain efedrin. Karena
efedrin merupakan fenilisopropilamin non-katekol (Gambar 9-5),
efedrin memiliki ketersediaan hayati yang tinggi dan lama kerja
yang relatif panjang—dalam hitungan jam bukan menit. Seperti
142
BAGIAN II Obat Autonom
SELEKTIF1-BETA
HO
HO
CH2
CH2
NH
HO
CH2
CH2
CH
HO
O
CH2
CH3
CH
CH2
NH
CH(CH3)2
OH
Prenalterol
Dobutamin
SELEKTIF2-BETA
HO
CH
CH
OH
CH3
NH
HO
CH
HO
CH2
CH2
CH2
NH
C(CH3)3
OH
HO
Ritodrin
Terbutalin
GAMBAR 9-8 Contoh agonis selektif-β1 dan -β2.
fenilisopropilamin lainnya, cukup banyak pecahan obat yang
diekskresikan tanpa mengalami perubahan di urin. Karena obat ini
merupakan basa lemah, ekskresinya dapat dipercepat dengan
mengasamkan urin.
Efedrin belum diteliti secara luas pada manusia meskipun telah
lama digunakan. Kemampuannya untuk mengaktifkan reseptor β
mungkin merupakan penyebab mengapa obat ini digunakan pada
asma. Karena dapat masuk ke susunan saraf pusat, efedrin
merupakan stimulan ringan. Ingesti alkaloid efedrin yang
terkandung dalam ma huang telah menimbulkan masalah keamanan
yang penting. Pseudoefedrin, satu dari empat enantiomer efedrin,
dapat diperoleh tanpa resep dan tersedia sebagai komponen banyak
campuran dekongestan. Namun, pemakaian pseudoefedrin sebagai
prekursor dalam pembuatan ilegal metamfetamin menyebabkan
penjualan obat ini dibatasi.
Fenilpropanolamin merupakan komponen umum pada obat
penekan nafsu-makan tanpa resep. Obat ini ditarik dari pasaran
karena pemakaiannya dikaitkan dengan stroke hemoragik pada
wanita muda. Mekanisme efek samping ini tidak diketahui, tetapi
obat ini dapat meningkatkan tekanan darah pada pasien dengan
gangguan refleks autonom.
Simpatomimetik-Kerja-Tak-Langsung
Seperti disebutkan sebelumnya, simpatomimetika kerja-taklangsung dapat memiliki satu dari dua mekanisme berbeda
(Gambar 9–3). Pertama, obat-obat ini mungkin masuk ke
ujung akhir saraf simpatis dan menggeser simpanan
transmiter katekolamin simpanan. Obat semacam ini disebut
mirip-amfetamin atau pengganti amfetamin. Kedua, mereka
mungkin menghambat penyerapan ulang transmiter yang telah
dikeluarkan dengan mengganggu kerja pengangkut norepinefrin,
NET.
A. Mirip-Amfetamin
Amfetamin adalah suatu campuran rasemik fenilisopropilamin
(Gambar 9-5) yang penting, terutama karena pemakaian dan
penyalahgunaannya sebagai stimulan susunan saraf pusat (lihat Bab
23). Secara farmakokinetis, obat ini mirip efedrin; akan tetapi
amfetamin bahkan lebih mudah masuk ke susunan saraf pusat,
tempat obat ini menimbulkan efek stimulan hebat pada suasana hati
dan kewaspadaan serta efek menekan nafsu makan. Isomer-D-nya
lebih poten daripada isomer-L. Efek amfetamin diperantarai oleh
pengeluaran norepinefrin dan, hingga ke tahap tertentu, dopamin.
Metamfetamin (N-metilamfetamin) sangat mirip dengan
amfetamin dengan perbandingan efek sentral terhadap perifer lebih
besar lagi. Fenmetrazin adalah varian fenilisopropilamin dengan efek
mirip-amfetamin. Obat ini dipromosikan sebagai penekan nafsu
makan (anoreksian) dan juga sering disalahgunakan. Metilfenidat
adalah suatu varian amfetamin yang efek farmakologik utama dan
potnsi penyalahgunaannya serupa dengan amfetamin. Metilfenidat
mungkin efektif bagi sebagian anak dengan attention deficit
hyperactivity disorder (lihat Pemakaian Terapeutik Obat
Simpatomimetik). Modafinil adalah suatu psikostimulan yang berbeda
dari amfetamin dalam struktur, profil neurokimiawi, dan efeknya
pada perilaku. Mekanisme kerjanyabelum diketahui. Sepenuhnya obat
ini menghambat pengangkutan norepinefrin dan dopamin, serta
meningkatkan konsentrasi tidak saja norepinefrin dan dopamin,
tetapi juga serotonin dan glutamat, di sinaps, dan pada saat
bersamaan menurunkan kadar GABA.
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
Obat ini terutama digunakan untuk memperbaiki tingkat kesadaran
pada narkolepsi dan beberapa penyakit lain. Obat ini sering
dikaitkan dengan peningkatan tekanan darah dan kecepatan
jantung, meskipun keduanya biasanya ringan (lihat Pemakaian
Terapeutik Obat Simpatomimetik).
Tiramin (lihat Gambar 6-5) adalah produk sampingan normal
metabolisme tirosin dalam tubuh dan dapat diproduksi dalam
konsentrasi tinggi pada makanan kayaprotein melalui dekarboksilasi
tirosin selama proses fermentasi (Tabel 9-5). Bahan ini cepat
dimetabolisasi oleh MAO di hati dan normalnya inaktif jika
diberikan secara oral karena first-pass effect yang sangat tinggi, yi.
ketersediaan-hayati yang rendah. Jika diberikan secara parenteral,
obat ini menimbulkan efek simpatomimetik tak-langsung akibat
pelepasan simpanan katekolamin. Karena itu, spektrum kerja
tiramin serupa dengan norepinefrin. Pada pasien yang diterapi
dengan inhibitor MAO—terutama inhibitor isoform MAO-A—efek
tiramin ini dapat sangat menguat, menyebabkan peningkatan
mencolok tekanan darah. Hal ini terjadi karena meningkatnya
ketersediaan tiramin dan meningkatnya simpanan katekolamin
dalam neuron. Pasien yang mendapat inhibitor MAO harus
menghindari makanan-makanan yang mengandung tiramin.
Terdapat perbedaan efek berbagai inhibitor MAO pada
ketersediaan hayati tiramin, dan antagonis enzim reversibel atau
spesifik-isoform mungkin lebih aman (lihat Bab 28 dan 30).
TABEL 9–5 Makanan yang dianggap mengandung banyak
tiramin atau bahan simpatomimetik lain.
Makanan
Kandungan Tiramin Porsi
Rerata
Bir
4–45 mg
Kacang-kacangan, kacang fava
Hampir tidak ada (tetapi
mengandung dopamin)
Keju, alami atau lama
Nol hingga 130 mg (cheddar,
Gruyere, dan Stilton terutama tinggi)
Hati ayam
Nol sampai 9 mg
coklat
Hampir tidak ada (tetapi
mengandung feniletilamin)
Nol sampai 74 mg
Sosis, terfermentasi (mis., salami,
pepperoni, summer sausage)
Ikan asap atau ikan asin (mis.,
pickled herring)
Nol sampai 198 mg
Siput
(Belum ada data)
Anggur (merah)
Nol sampai 3 mg
Ragi (mis., suplemen ragi
pembuatan bir)
2–68 mg
Catatan: Pada pasien yang mendapat obat inhibitor monoamin oksidase (MAO)
ireversibel, tiramin 20-50 mg dalam makanan dapat meningkatkan tekanan darah
secara signifikan (lihat juga Bab 30: Obat Antidepresan). Perhatikan bahwa hanya keju,
sosis, ikan asin, dan suplemen ragi mengandung cukup banyak tiramin sehingga dapat
dianggap membahayakan. Hal ini tidak menyingkirkan kemungkinan bahwa makanan
lain mungkin mengandung tiramin dalam jumlah lebih besar daripada rerata. Jumlah
dalam mg adalah sesuai dengan porsi biasa.
143
B. Inhibitor Penyerapan-Ulang Katekolamin
Dalam praktik klinik, banyak digunakan penghambat pengangkut
amina untuk norepinefrin, dopamin, dan se-rotonin. Meskipun
spesifisitasnya tidak mutlak, namun sebagian bersifat sangat selektif
untuk salah satu pengangkut. Banyak antidepresan, terutama
antidepresan trisiklik lama, dapat menghambat penyerapan kembali
norepinefrin dan serotonin dengan derajat berbeda. Hal ini dapat
menyebabkan takikardia ortostatik sebagai efek samping. Sebagian
antidepresan dari kelas ini, terutama imipramin, dapat memicu
hipotensi ortostatik mungkin melalui efek mirip klonidin atau dengan
menghambat reseptor α1, tetapi mekanisme pastinya masih belum
diketahui.
Atomoksetin adalah inhibitor selektif pengangkut norepinefrin.
Karena itu, kerjanya diperantarai oleh peningkatan kadar
norepinefrin di sinaps noradrenergik. Obat ini digunakan untuk
gangguan pemusatan perhatian (lihat bawah). Atomoksetin ternyata
mempunyai efek yang kecil pada sistem kardiovaskular karena obat
ini memiliki efek mirip-klonidin pada susunan saraf pusat yang
menurunkan impuls simpatis sementara pada saat yang sama
memperkuat efek norepinefrin di perifer. Namun, obat ini dapat
meningkatkan tekanan darah pada sebagian pasien. Penyerapan
ulang norepinefrin sangat penting pada jantung, khususnya selama
stimulasi simpatis, dan hal ini menjelaskan mengapa atomoksetin
dan inhibitor penyerapan-ulang norepinefrin lainnya sering
menyebabkan takikardia ortostatik. Reboksetin memiliki
karakteristik
serupa
dengan
atomoksetin.
Sibutramin
adalah penghambat penyerapan ulang serotonin dan norepinefrin
dan telah disetujui oleh FDA sebagai penekan nafsu makan untuk
pengobatan jangka-panjang obesitas. Obat ini telah ditarik dari
pasaran di Amerika Serikat dan beberapa negara lain karena
dilaporkan berkaitan dengan peningkatan kecil penyulit
kardiovaskular termasuk stroke pada pasien dengan riwayat
penyakit kardiovaskular, yang mengalahkan manfaat yang diperoleh
berupa penurunan ringan berat badan. Duloksetin digunakan secara
luas sebagai antidepresan dengan efek menghambat penyerapanulang serotonin dan norepinefrin secara seimbang (lihat Bab 30).
Meningkatnya risiko kardiovaskular belum pernah dilaporkan pada
pemakaian obat ini. Duloksetin dan milnasipran, penghambat
pengangkut serotonin dan norepinefrin lainnya, telah disetujui
untuk mengobati nyeri pada fibromialgia (lihat Bab 30).
Kokain adalah suatu anestetik lokal dengan efek simpatomimetik perifer yang terjadi akibat penghambatan penyerapan-ulang
transmiter di sinaps noradrenergik (Gambar 9-3). Obat ini
mudah masuk ke susunan saraf pusat dan menimbulkan efek
psikologis mirip-amfetamin yang berlangsung lebih singkat dan
lebih intens daripada amfetamin. Efek utama kokain di susunan
saraf pusat adalah menghambat penyerapan-ulang dopamin ke
dalam neuron di "pusat-pusat kesenangan" di otak. Sifat-sifat ini
dan kenyataan bahwa efek dapat cepat dicapai jika obat ini
dihisap sebagai rokok, dihirup langsung ke hidung, atau
disuntikkan, menyebabkan kokain menjadi obat yang paling
banyak disalah-gunakan (lihat Bab 32). Hal ini menarik bahwa
tikus percobaan yang gen untuk pengangkut dopaminnya
diinaktifkan masih dapat mengelola kokain, me-nunjukkan bahwa
kokain mungkin memiliki sasaran farmakologik lain.
144
BAGIAN II Obat Autonom
Agonis Dopamin
Levodopa, yang diubah menjadi dopamin di dalam tubuh, dan agonis
dopamin dengan efek sentral sangat bermanfaat dalam pengobatan
penyakit Parkinson dan prolaktinemia. Obat-obat ini dibahas di Bab 28
dan 37.
Fenoldopam adalah suatu agonis reseptor D1 yang secara selektif
menyebabkan vasodilatasi perifer di beberapa jaringan pembuluh darah.
Indikasi primer untuk fenoldopam adalah pengobatan intravena pada
hipertensi berat (lihat Bab 11).
PEMAKAIAN TERAPEUTIK OBAT-OBAT
SIMPATOMIMETIK
Penggunaan pada sistem Kardiovaskular
Sesuai dengan peran penting pada susunan saraf simpatis dalam
mengatur tekanan darah, bidang utama penerapan simpatomimetika
adalah pada penyakit-penyakit kardiovaskular.
A. Terapi Hipotensi Akut
Hipotensi akut dapat terjadi pada berbagai keadaan misalnya
perdarahan berat, penurunan volume darah, aritmia jantung, penyakit
neurologik atau kecelakaan, reaksi akibat efek samping obat atau
kelebihan obat misalnya obat anti-hipertensi, dan infeksi. Jika perfusi
otak, ginjal, dan jantung dipertahankan, hipotensi itu sendiri biasanya
tidak memerlukan terapi langsung yang intensif. Menempatkan pasien
dalam posisi berbaring dan memastikan volume cairan yang adekuat
sementara masalah utama ditentukan dan diatasi biasanya sudah
merupakan tindakan yang tepat. Pemakaian obat simpatomimetik
untuk meningkatkan tekanan darah yang bukan merupakan ancaman
segera bagi pasien, dapat meningkatkan morbiditas. Obat
simpatomimetik dapat digunakan pada kedaruratan hipotensif untuk
mempertahankan aliran darah otak dan koronaria. Terapi biasanya
singkat, sementara cairan intravena atau darah sedang diberikan.
Agonis α kerja-langsung misalnya norepinefrin, fenilefrin, dan
metoksamin pernah digunakan dalam situasi ini ketika efek
vasokonstriksi diinginkan.
Syok adalah suatu sindrom kardiovaskular akut kompleks yang
menyebabkan penurunan kritis perfusi di jaringan-jaringan vital dan
berbagai efek sistemik. Syok biasanya berkaitan dengan hipotensi,
perubahan status mental, oliguria, dan asidosis metabolik. Jika tidak
diobati, syok biasanya berkembang menjadi keadaan perburukan yang
refrakter dan kematian. Tiga mekanisme utama yang berperan dalam
syok adalah hipovolemia, insufisiensi jantung, dan perubahan
resistensi vaskular. Penggantian volume dan terapi penyakit yang
mendasari merupakan hal pokok dalam penanganan syok. Meskipun
obat simpatomimetik telah digunakan sebagai terapi semua bentuk
syok namun efikasi mereka masih belum jelas.
Pada sebagian besar bentuk syok, terjadi vasokonstriksi hebat,
yang diperantarai oleh pengaktifan refleks susunan saraf simpatis.
Memang, upaya-upaya yang ditujukan untuk mengurangi dan bukan
meningkatkan resistensi perifer mungkin lebih bermanfaat untuk
memperbaiki perfusi otak, koronaria, dan ginjal. Keputusan untuk
menggunakan vasokonstriktor atau vasodilator, paling baik dibuat
berdasarkan informasi mengenai penyebab yang mendasari.
Pemakaian obat-obat ini mungkin memerlukan pemantauan invasif.
Syok kardiogenik dan gagal jantung akut, biasanya karena infark
miokardium masif, memiliki prognosis buruk. Perfusi dengan bantuan
mekanis dan bedah jantung darurat pernah digunakan pada
situasi-situasi tertentu. Penggantian cairan yang optimal memerlukan
pemantauan tekanan desak ruang kapiler paru dan parameterparameter lain fungsi jantung. Obat inotropik positif seperti dopamin
atau dobutamin dapat menghilangkan sementara gejalagejala gagal
jantung pada pasien dengan disfungsi ventrikel tahap lanjut. Pada dosis
rendah sampai sedang, obat-obat ini dapat meningkatkan curah jantung
dan dibandingkan dengan norepinefrin, tidak banyak menyebabkan
vasokonstriksi perifer. Isoproterenol meningkatkan kecepatan denyut
dan kerja jantung melebihi dopamin atau dobutamin. Lihat Bab 13
untuk pembahasan tentang syok yang berkaitan dengan infark
miokardium.
Sayangnya, pasien dengan syok mungkin tidak berespons terhadap
satupun dari berbagai tindakan terapeutik ini; upaya selanjutnya
adalah menggunakan vasokonstriktor untuk mempertahankan tekanan
darah. Perfusi koronaria mungkin membaik, tetapi keuntungan ini
dapat dikalahkan oleh meningkatnya kebutuhan oksigen miokardium
serta vasokonstriksi yang lebih parah di pembuluhpembuluh darah ke
visera abdomen. Sehingga, tujuan pengobatan pada syok sebaiknya
mengoptimalkan perfusi jaringan, bukan tekanan darah.
B. Hipotensi Ortostatik Kronik
Ketika berdiri, gaya tarik bumf menyebabkan terkumpulnya darah di
vena sehingga aliran balik vena berkurang. Dalam keadaan normal,
penurunan tekanan darah dicegah oleh pengaktifan refleks simpatis
disertai peningkatan denyut jantung serta vasokonstriksi arteri dan
vena perifer. Gangguan refleks autonom yang mengatur tekanan darah
dapat menyebabkan hipotensi ortostatik kronik. Hal ini lebih sering
disebabkan oleh obat yang dapat mengganggu fungsi autonom (mis.,
imipramin dan obat antidepresan trisiklik lainnya, penghambat α untuk
mengobati retensi urin, dan diuretika), diabetes, dan penyakit lain yang
menyebabkan neuropati autonom perifer, dan, yang lebih jarang,
gangguan degeneratif primer sistem saraf autonom, seperti pada studi
kasus yang dijelaskan di awal bab ini.
Meningkatkan resistensi perifer adalah salah satu strategi untuk
mengobati hipotensi ortostatik kronik, dan obat-obat yang
mengaktifkan reseptor α dapat digunakan untuk tujuan ini. Midodrin,
suatu agonis α1 yang aktif jika diberikan per oral, sering digunakan
untuk indikasi ini. Simpatomimetika lain, misalnya efedrin atau
fenilefrin oral, dapat dicoba.
C. Pemakaian pada Jantung
Katekolamin seperti isoproterenol dan epinefrin telah digunakan
dalam penanganan darurat sementara blok jantung total dan henti
jantung. Epinefrin mungkin berguna pada henti jantung sebagian
dengan meredistribusi aliran darah sewaktu resusitasi
kardiopulmonar ke arteri koronaria dan ke otak. Namun, pemacu
jantung elektronik lebih aman dan efektif dalam blok jantung dan
seharusnya dipasang sesegera mungkin jika terdapat indikasi adanya
blok derajat-tinggi yang berkelanjutan.
Injeksi dobutamin digunakan sebagai tes beban jantung secara
farmakologik. Dobutamin memperkuat kontraktilitas miokardium dan
mendorong vasodilatasi koronaria dan sistemik. Efek-efek ini
menyebabkan peningkatan denyut jantung dan kerja miokardium
serta mengungkapkan daerah-daerah iskemia di miokardium yang
dideteksi dengan ekokardiogram atau teknik kedokteran nuklir.
Dobutamin sering digunakan pada pasien yang tidak mampu berolah
raga sewaktu tes beban jantung.
D. Memicu Vasokonstriksi Lokal
Pengurangan aliran darah lokal atau regional merupakan hal yang
diinginkan untuk memperoleh kondisi hemostasis selama pembedahan,
BAB 9
untuk mengurangi difusi anestetik lokal menjauh dari tempat
pemberiannya, dan untuk mengurangi kongesti membran mukosa.
Pada tiap-tiap keadaan tersebut, diperlukan pengaktifan reseptor α,
dan pemilihan obat bergantung pada efikasi maksimal yang
dibutuhkan, lama kerja yang diinginkan, dan rute pemberian.
Hemostasis farmakologik yang efektif, sering diperlukan untuk
bedah wajah, mulut, dan nasofaring, yang memerlukan obat dengan
efikasi tinggi yang dapat diberikan dalam konsentrasi tinggi melalui
aplikasi lokal. Epinefrin biasanya diberikan secara topikal dalam nasal
packs (untuk epistaksis) atau dalam bentuk benang gigi (untuk
gingivek tomi). Kokain masih kadang-kadang digunakan untuk bedah
nasofaring karena memiliki kombinasi efek hemostatik dan anestesia
lokal. Kadang kokain dicampur dengan epinefrin untuk memperoleh
efek hemostasis dan anestesia lokal maksimal.
Mengombinasikan agonis α dengan beberapa anestetik lokal sangat
meningkatkan lama kerja blok saraf infiltrasi; karenanya, dosis total
anestetik lokal (dan kemungkinan toksisitas) dapat dikurangi. Epinefrin,
1:200.000, merupakan obat pilihan untuk aplikasi ini, tetapi norepinefrin,
fenilefrin, dan agonis α lain juga pernah digunakan. Efek sistemik pada
jantung dan pembuluh darah perifer dapat terjadi bahkan pada
pemberian obat lokal, tetapi biasanya ringan. Pemakaian epinefrin dengan
anestesia lokal pada jaringan pembuluh darah akral (jari, hidung, dan
telinga) tidak dianjurkan karena kekhawatiran akan nekrosis iske¬mik.
Penelitian terbaru mengisyaratkan bahwa hal tersebut dapat dilakukan
(dengan hati-hati) untuk indikasi tersebut.
Dekongestan membran mukosa adalah agonis α yang mengurangi
rasa tidak nyaman pada hay fever dan, dengan tingkat yang lebih
rendah, influenza dengan mengurangi volume mukosa hidung. Efek ini
mungkin diperantarai oleh reseptor α1. Sayangnya, hiperemia rebound
dapat terjadi setelah pemakaian obat-obat ini, dan pemakaian topikal
berulang obat ini dalam konsentrasi tinggi dapat menyebabkan iskemia
di membran mukosa, mungkin akibat vasokonstriksi arteri-arteri nutrien.
Konstriksi pembuluhpembuluh ini mungkin melibatkan reseptor α2, dan
fenilefrin sering digunakan dalam semprot hidung dekongestan. Lama
kerja yang lebih panjang—dengan pengorbanan berupa konsentrasi lokal
yang jauh lebih rendah dan efek susunan saraf pusat dan jantung yang
berpotensi lebih besar—dapat dicapai dengan pemberian oral obat-obat
seperti efedrin atau salah satu isomernya, pseudoefedrin. Dekongestan
topikal kerja-lama antara lain adalah xilometazolin dan oksimetazolin.
Sebagian besar dari dekongestan membran mukosa ini tersedia sebagai
produk tanpa-resep.
Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
145
Anafilaksis
Syok anafilaktik dan reaksi perantaraan-IgE tipe cepat (tipe I)
keduanya memengaruhi sistem pernapasan dan kardiovaskular.
Sindrom bronkospasme, kongesti membran mukosa, angioedema,
dan hipotensi berat biasanya cepat berespons dengan pemberian
epinefrin, 0,3-0,5 mg (0,30,5 mL larutan epinefrin 1:1000) secara
parental. Penyuntikan intramuskulus mungkin lebih disarankan
untuk rute pemberian, karena aliran darah kulit (dan karenanya
penyerapan obat sistemik dari penyuntikan subkutis) tidak dapat
diperkirakan pada pasien hipotensi. Pada sebagian pasien dengan
gangguan fungsi kardiovaskular, mungkin diperlukan penyuntikan
intravena epinefrin. Glukokortikoid dan antihistamin (antagonis
reseptor H1 dan H2) mungkin berguna sebagai terapi sekunder pada
anafilaksis. Pemakaian obat-obat ini dilakukan sebelum era uji-uji
klinis terkontrol, tetapi pengalaman klinis dan eksperimen yang
ekstensif menunjang pemakaian epinefrin sebagai obat pilihan pada
anafilaksis, mungkin karena epinefrin mengaktifkan reseptor α, β1 ,
dan β2, yang semuanya mungkin penting dalam memulihkan proses
patofisiologik yang mendasari anafilaksis. Pasien yang berisiko
mengalami hipersensitivitas akibat sengatan serangga, alergi
makanan hebat, atau tipe anafilaksis lainnya dianjurkan membawa
epinefrin dalam suatu autoinjektor (EpiPen) untuk dapat melakukan
penyuntikan sendiri.
Penggunaan di Mata
Fenilefrin adalah suatu obat midriatik efektif yang sering digunakan
untuk mempermudah pemeriksaan retina. Obat ini juga merupakan
dekongestan yang berguna untuk hiperemia alergik minor dan gatal
pada membran konjungtiva. Simpatomimetika yang diberikan
sebagai obat tetes mata juga berguna untuk mengetahui lesi pada
sindrom Horner (Lihat Boks: Aplikasi Farmakologi Dasar untuk
Memecahkan Masalah Klinis).
Glaukoma berespons terhadap berbagai obat simpatomimetik dan
simpatoplegik (Lihat Boks, Terapi Glaukoma, di Bab 10). Epinefrin dan
prodrug-nya dipivefrin kini jarang digunakan, tetapi obat penghambat
adalah salah satu terapi paling penting. Apraklonidin dan 1brimonidin
adalah agonis selektif α2 yang juga menurunkan tekanan intraokuler
dan disetujui untuk digunakan pada glaukoma. Mekanisme kerja obatobat ini dalam mengobati glaukoma masih belum jelas; efek
neuroprotektif langsung mungkin berperan selain manfaat dari
penurunan tekanan intraokuler
Penggunaan di Paru
Penggunaan pada Saluran Kemih Kelamin
Salah satu penggunaan terpenting obat-obat simpatomi-metik
adalah untuk mengobati asma bronkial. Obat selektif-beta2
(albuterol, metaproterenol, terbutalin) digunakan untuk tujuan ini.
Preparat kerja-singkat dapat digunakan hanya sementara untuk
terapi akut gejala asma. Untuk pengobatan asma kronik pada orang
dewasa, perlu digunakan agonis β2 kerja-lama sebagai tambahan
untuk steroid karena obat-obat ini dapat meningkatkan morbiditas
jika digunakan sendiri. Manfaatnya pada anak masih diperdebatkan.
Agonis (32 kerja-lama juga digunakan pada pasien dengan penyakit
paru obstruktif kronik (PPOK). Obat non-selektif kini jarang
digunakan karena lebih besar kemungkinannya menimbulkan efek
samping yang elbih besar daripada obat selektif. Pemakaian agonis
f3 untuk menangani asma dibahas di Bab 20.
Seperti disebutkan di atas, obat selektif β2 merelaksasikan uterus
pada masa kehamilan. Ritodrin, terbutalin, dan obat-obat serupa
telah digunakan untuk menekan persalinan prematur. Tujuannya
adalah menunda kelahiran cukup lama untuk menjamin kematangan
janin. Obat-obat ini dapat menunda kelahiran selama beberapa hari.
Waktu ini cukup untuk memberikan kortikosteroid, yang
menurunkan insidensi sindrom distres pernapasan neonatus. Namun,
meta-analisis terhadap uji-uji klinis lama dan suatu penelitian acak
menyarankan bahwa terapi agonis β mungkin tidak memberi manfaat
signifikan pada mortalitas bayi perinatal dan dapat meningkatkan
morbiditas ibu.
Terapi simpatomimetik oral kadang berguna dalam pengobatan
stress incontinence Efedrin atau pseudoefedrin dapat dicob α.
146
BAGIAN II Obat Autonom
Aplikasi Farmakologi Dasar untuk Memecahkan Masalah Klinis
Sindrom Homer adalah suatu penyakit—biasanya unila-teral—
yang terjadi akibat terganggunya saraf simpatis ke wajah.
Efeknya mencakup vasodilatasi, ptosis, miosis, dan hilangnya
keringat pada sisi yang terkena. Sindorm ini dapat disebabkan
oleh lesi praganglion atau pascaganglion, misalnya tumor.
Pengetahuan tentang lokasi lesi (praganglion atau
pascaganglion) membantu menentukan terapi optimal.
Lesi lokal di suatu saraf menyebabkan degenerasi bagian distal
serat saraf tersebut dan hilangnya kandungan transmiter dari
ujung saraf yang mengalami degenerasi tanpa mempengaruhi
neuron-neuron yang disarafi oleh serat tersebut. Karena itu,
suatu lesi praganglion meninggalkan neuron adrenergik
pascaganglion utuh,sementara lesi pascaganglion menyebabkan
degenerasi ujung saraf adrenergik dan hilangnya katekolamin
simpanan dari ujung-ujung saraf tersebut. Karena obat
Penggunaan pada Susunan Saraf Pusat
Golongan amfetamin memiliki efek meningkatkan suasana hati
(euforian); efek ini merupakan dasar luasnya penyalahgunaan obat ini
(lihat Bab 32). Golongan amfetamin juga memiliki efek meningkatkan
kewaspadaan mengurangi tidur yang bermanifestasi sebagai
peningkatan konsentrasi terhadap tugas-tugas repetitif dan oleh
akselerasi dan desinkronisasi elektroensefalogram. Penerapan
terapeutik efek ini adalah dalam pengobatan narkolepsi. Modafinil,
suatu pengganti amfetamin yang baru, telah disetujui untuk
digunakan dalam pengobatan narkolepsi dan diklaim memiliki
kekurangan yang lebih sedikit (perubahan suasana hati yang
berlebihan, insomnia, dan potensi penyalahgunaan) daripada
amfetamin pada penyakit ini. Efek obat ini dalam menekan nafsu
makan mudah dibuktikan pada hewan percobaan. Pada orang dengan
obesitas, mungkin dijumpai respons awal yang menggembirakan,
tetapi tidak ada bukti bahwa pemberian amfetamin saja dapat
menghasilkan perbaikan jangka-panjang dalam pengendalian berat,
khususnya jika obat ini diberikan dalam jangkapendek. Penggunaan
terakhir simpatomimetika yang bekerja di susunan saraf pusat adalah
pada attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), suatu sindrom
perilaku berupa rendahnya kemampuan memusatkan perhatian,
perilaku fisik hiperkinetik, dan gangguan belajar. Sebagian pasien
dengan sindrom ini berespons baik terhadap metilfenidat dosis
rendah dan obat-obat terkait. Sediaan metilfenidat lepas-lambat dapat
menyederhanakan rejimen dosis dan meningkatkan kepatuhan
terhadap pengobatan,khususnya pada anak usia sekolah. Preparat
simpatomimetik kerja tak langsung memerlukan simpanan
katekolamin yang normal maka obat-obat ini dapat digunakan
untuk menguji keberadaan ujung saraf adrenergik yang normal.
Iris, karena mudah terlihat dan responsif terhadap
simpatomimetika topikal, merupakan jaringan yang mudah
diperiksa pada pasien.
Jika lesi pada sindrom Homer terletak pascaganglion, maka obat
simpatomimetik
kerja-tak-langsung
(mis.
kokain,
hidroksiamfetamin) tidak akan memperlebar pupil yang
berkonstriksi abnormal karena katekolamin sudah tidak ada dari
ujung-ujung saraf di iris. Sebaliknya, pupil akan berdilatasi
sebagai respon terhadap fenilefrin, yang bekerja langsung pada
reseptor α di otot polos iris. Pasien dengan lesi praganglion, di
pihak lain, memperlihatkan respons normal terhadap kedua obat
tersebut, karena serat-serat pascaganglion dan simpanan
katekolamin mereka tetap utuh pada keadaan ini.
lepas-kontinyu atau -lambat agonis α2 klonidin dan guanfasin juga
efektif untuk anak dengan ADHD. Uji klinis mengisyaratkan bahwa
modafinil mungkin bermanfaat pada ADHD, tetapi karena profil
keamanan pada anak belum diketahui maka obat ini belum disetujui
oleh FDA untuk indikasi ini.
Pemakaian Terapeutik Lain
Meskipun pemakaian utama agonis α2 klonidin adalah untuk
mengobati hipertensi (lihat Bab 11) tetapi obat ini juga terbukti
efektif dalam mengobati diare pada pengidap diabetes dengan
neuropati autonom, mungkin karena kemampuannya untuk
meningkatkan penyerapan garam dan air dari usus. Selain itu,
klonidin juga berguna untuk mengurangi ketagihan terhadap
narkotika dan alkohol sewaktu terjadi reaksi putus obat dan
mungkin mempermudah orang berhenti merokok. Klonidin juga
digunakan untuk mengurangi hot flushes pada menopause dan
sedang diteliti untuk mengurangi instabilitas hemodinamik selama
anestesia umum. Deksmedetomidin adalah suatu agonis α2 yang
digunakan untuk sedasi pada situasi-situasi perawatan intensif dan
selama anestesia (lihat Bab 25). Obat ini menumpulkan respons
simpatis terhadap pembedahan, yang mungkin bermanfaat pada
situasi tertentu. Deksme-detomidin menurunkan kebutuhan akan
opioid untuk mengatasi nyeri dan tidak menekan pernapasan.
Klonidin kadang juga digunakan sebagai pramedikasi sebelum
anestesia. Tizanidin adalah suatu agonis α2 yang digunakan sebagai
perelaksasi otot (lihat Bab 27).
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
147
RINGKASAN Obat Simpatomimetik
Subkelas
AGONIS α1
• Midodrin
EFek
Mekanisme Kerja
Mengaktifkan fosfolipase C,
menyebabkan peningkatan
kalsium intrasel dan
vasokonstriksi
Kontraksi otot polos vaskular
meningkatkan tekanan darah
(TD)
Penggunaan
Klinis
Farmakokinetika,
Toksisitas, Interaksi
Hipotensi ortostatik
Oral • prodrug diubah
menjadi obat aktif dengan
efek puncak 1 jam •
Toksisitas: Hipertensi saat
terlentang, piloereksi
(merinding), dan retensi urin
• Fenilefrin: Dapat digunakan secara IV untuk mempertahankan TD jangka-pendek pada hipotensi akut dan secara intranasal untuk menghasilkan vasokonstriksi lokal
sebagai dekongestan
AGONIS `2
• Klonidin
Hipertensi
Oral • transdermis • efek puncak
1-3 jam • waktu paruh obat oral
sekitar 12 jam menyebabkan
mulut kering dan mengantuk
Efek inotropik positif
Syok kardiogenik, gagal
jantung akut
IV • memerlukan titrasi dosis
untuk memperoleh efek
yang diinginkan
Dilatasi otot polos
bronkus
Asma
Inhalasi • durasi 4-6 jam •
•Toksisitas: Tremor, takikardia
Mengaktifkan adenilil siklase
Relaksasi otot polos
vaskular
Hipertensi
Memerlukan titrasi dosis
untuk memperoleh efek
yang diinginkan
Menghambat adenilil
siklase dan berinteraksi dengan
jalur intrasel Iainnya
Meniru efek dopamin pada
susunan saraf pusat
Penyakit Parkinson,
prolaktinemia
Oral • Toksisitas: Mual, nyeri
kepala, hipotensi ortostatik
Menghambat adenilil siklase dan
berinteraksi dengan jalur intrasel
lainnya
Vasokonstriksi ditutupi
oleh efek simpatolitik
sentral, yang menurunkan
TD
• a-Metildopa, guanfasin, dan guanabenz: Juga digunakan sebagai simpatolitik sentral
• Deksmedetomidin: Efek sedatif menonjol dan digunakan dalam anestesia
• Tizanidin: Digunakan sebagai perelaksasi otot
• Apraklonidin dan brimonidin: Digunakan pada glaukoma untuk menurunkan tekanan intraokulus
AGONIS a1
• Dobutamin
Mengaktifkan adenilil
siklase, meningkatkan
kontraktilitas miokardium
AGONIS B2
• Albuterol
Mengaktifkan adenilil siklase
• Lihat agonis β2 Iainnya di Bab 20
DOPAMIN
Agonis D1
• Fenoldopam
Agonis D2
• Bromokriptin
• Lihat agonis D2 Iainnya di Bab 28 dan 37
1Dobutamin memiliki efek lain selain efek agonis
β1 Lihat teks untuk rinciannya.
PREPARAT YANG TERSEDIA
Karbamazepin (generik, Tegretol)
Oral: tablet 200 mg, tablet kunyah 100 mg; suspensi 100
mg/5 mL
Oral lepas-panjang: tablet 100,200,400 mg; kapsul 200,
300 mg
Klonazepam (generik, Klonopin)
Oral: tablet 0,50 1,2 mg
Dikalium klorazepat (generik, Tranxene)
Oral: tablet, kapsul 3,75, 7,5, 15 mg
Oral lepas-lambat (Tranxene-SD): tablet 11,25, 22,5 mg
Felbamat (Felbatol)
Oral: tablet 400,600 mg; suspensi 600 mg/5 mL
Fofenitoin (Cerebyx)
Parental: 75mg/mL untuk injeksi IV atau IM
Gabapentin (Neurontin)
Oral: Kapsul 100, 300, 400 mg; filmtablet 600, 800 mg,
larutan 50mg/mL
Lakosamid (Vimpat)
Oral: tablet 50, 100, 150, 200, 300 mg; larutan 15mg/mL
Parenteral: 10mg/mL untuk injeksi IV
Lamotrigin (generik, Lamictal)
Oral: tablet 25, 100, 150, 200 mg; tablet kunyah 2, 5,
25 mg
Levetirasetam (generik, Keppra)
Oral: tablet 250, 500, 750, 1000 mg; larutan 100mg/mL
Parenteral: 100 mg/mL untuk injeksi
Lorazepam (generik, Ativan)
Oral: tablet 0,5, 1, 2 mg; larutan 2mg/mL
parenteral: 2, 4 mg/mL untuk injeksi IM atau IV
Mefenitoin (mesantoin)
Oral: tablet 100 mg
Mefobarbital (Mebaral)
Oral: tablet 32, 50, 100 mg
Metsuksimid (Celontin)
Oral: kapsul 150, 300 mg
Oksakarbazepin (Trileptal)
Oral: tablet 100, 300, 600 mg; suspensi 60 mg/mL
Natrium pentobarbital (generik, Nembutal)
Parenteral: 50mg/mL untuk injeksi IV atau IM
Fenobarbital (generik, Luminal Sodium, lain-lain)
Oral: tablet 15, 16, 30, 60, 90, 100 mg; kapsul 16 mg; eliksir
15, 20 mg/5 mL
Parenteral 30, 60, 65, 130 mg/mL untuk injeksi IV atau
IM
Diazepam (generik, Valium, lain-lain)
Oral: tablet 2,5,10 mg; larutan 5mg/5 mL, 5 mg/ mL
Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi IV
Rektum: larutan rektum kental 2,5, 5, 10, 15, 20 mg
Eslikarbazepin (Stedesa)
Oral: tablet 400 mg
Etosuksimid (generik, Zarontin)
Oral: kapsul 250 mg; sirup 250mg/5mL
Etotoin (Peganone)
Oral: tablet 250, 500 mg
Fenitoin (generik, Dilantin, lain-lain)
Oral (lepas segera): kapsul 100 mg; tablet kunyah
50 mg; suspensi 125 mg/5 mL
Oral kerja panjang: kapsul 30, 100 mg
Oral lepas-lambat (Phenytek): kapsul 200, 300 mg
Parenteral: 50 mg/mL untuk injeksi IV
Pregabalin (Lyrica)
Oral: kapsul 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300 mg
Primidon (generik, Mysoline)
Oral: tablet 50, 250 mg; suspensi 250mg/5 mL
Retigabin (Trobalt di Eropa; ezogabin, Potiga di AS)
Rufinamid (Banzel)
Oral: tablet 200, 400 mg
Stiripentol (Diacomit)
Oral: kapsul 250, 500 mg
Tiagabin (Gabitril)
Oral: tablet 2, 4, 12, 16, 20 mg
Topiramat (Topamax)
Oral: tablet 25,50,100,200 mg; kapsul tabut 15,25mg
Trimetadion (Tridione)
Oral: tablet kunyah 150 mg; kapsul 300 mg; larutan
40mg/mL.
Asam valproat (generik, Depakene)
Oral: kapsul 250 mg; sirup 250 mg/5 mL (natrium
valproat)
Oral lepas-tetap (Depakote): tablet 125, 250. 500mg
(sebagai natrim divalproex)
Parenteral (Depacon): 100 mg/mL dalam 5mL vial
untuk injeksi IV
Vigabatrin (Sabril)
Oral: tablet 500mg; bubuk 500 mg untuk larutan
Zonisamid (generik, Zonegran)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
BAB 9 Agonis Adrenoseptor & Obat Simpatomimetik
REFERENSI
Brown SG: Cardiovascular aspects of anaphylaxis: Implications for treatment and
diagnosis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:359.
Evans WE, McLeod HL: Pharmacogenomics—drug disposition, drug targets, and
side effects. N Engl J Med 2003;348:538.
Gainetdinov RR et al: Desensitization of G protein-coupled receptors and neuronal functions. Annu Rev Neurosci 2004;27:107.
Hawrylyshyn KA et al: Update on human alpha1-adrenoceptor subtype signaling
and genomic organization. Trends Pharmacol Sci 2004;25:449.
Holmes A, Lachowicz JE, Sibley DR: Phenotypic analysis of dopamine receptor
knockout mice: Recent insights into the functional specificity of dopamine
receptor subtypes. Neuropharmacology 2004;47:1117.
Johnson M: Molecular mechanisms of β 2 -adrenergic receptor function, response,
and regulation. J Allergy Clin Immunol 2006;117:18.
Kaufmann H, Biaggioni I: Orthostatic hypotension. In Shapira AHV (editor):
Neurology and Clinical Neurosciences. Mosby Elsevier, 2007:354-361.
Koch WJ: Genetic and phenotypic targeting of beta-adrenergic signaling in heart
failure. Mol Cell Biochem 2004;263:5.
Koshimizu T et al: Recent progress in alpha 1 -adrenoceptor pharmacology. Biol
Pharm Bull 2002;25:401.
Lefkowitz RJ, Shenoy SK: Transduction of receptor signals by beta-arrestins.
Science 2005;308:512.
149
Minzenberg MJ, Carter CS: Modafinil: A review of neurochemical actions and
effects on cognition. Neuropsychopharmacol 2008;33:1477.
Mitler MM, Hayduk R: Benefits and risks of pharmacotherapy for narcolepsy.
Drug Saf 2002;25:791.
Oldenburg O et al: Treatment of orthostatic hypotension. Curr Opin Pharmacol
2002;2:740.
Philipp M, Hein L: Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9
receptor subtypes. Pharmacol Ther 2004;101:65.
Rockman HA, Koch WJ, Lefkowitz RJ: Seven-transmembrane-spanning receptors
and heart function. Nature 2002;415:206.
Sandilands AJ, O’Shaughnessy KM: The functional significance of genetic varia-tion
within the beta-adrenoceptor. Br J Clin Pharmacol 2005;60:235.
Sicherer SH, Simons FE: Self-injectable epinephrine for first-aid management of
anaphylaxis. Pediatrics 2007;119:638.
Simons FE: Anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2008;121:S402.
Small KM, McGraw DW, Liggett SB: Pharmacology and physiology of human
adrenergic receptor polymorphisms. Ann Rev Pharmacol Toxicol
2003;43:381.
Wechsler ME, Israel E: How pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12.
Wechsler ME et al: Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519.
JAWABAN STUDI KASUS
Gambaran klinisnya adalah gambaran kegagalan auto-nom.
Indikator terbaik dari hal ini adalah penurunan mencolok
tekanan darah ortostatik tanpa peningkatan kompensatorik
kecepatan jantung yang adekuat. Kegagalan autonom murni
adalah suatu penyakit neurodegeneratif yang secara selektif
mengenai serat autonom perifer. Tekanan darah pasien
sangat bergantung pada seberapa banyak tonus simpatis
yang tersisa, karena itu terjadi perburukan gejala hipotensi
ortostatik ketik
pasien ini diberi penghambat a tamsulosin. Sebaliknya,
para pasien ini hipersensitif terhadap efek penekan pada
agonis a dan simpatomimetika lainnya. Sebagai contoh,
agonis a midodrin dapat meningkatkan secara signifikan
tekanan darah pada dosis yang tidak berefek pada orang
normal serta dapat digunakan untuk mengobati hipo¬tensi
ortostatik mereka. Pemberian obat simpatomimetik
(termasuk obat-obat tanpa resep) dan simpatolitik perlu
dilakukan dengan hati-hati.
Halaman ini sengaja dikosongkan
10
B
Obat Antagonis
Adrenoseptor
David Robertson, MD Italo Biaggioni, MD*
A
B
STUDI KASUS
Seorang wanita 46 tahun menjumpai dokternya karena
palpitasi dan nyeri kepala. Selama ini ia merasa sehat-sehat
saja sampai 1 tahun terakhir ketika ia mulai merasakan
serangan-serangan jantung berdebar-debar. Serangan ini
semakin lama semakin parah dan akhirnya disertai oleh
nyeri kepala berdenyut dan keringat bercucuran.
Pemeriksaan fisik menunjukkan tekanan darah 150/90
mmHg dan kecepatan jantung 88 dpm. Sewaktu
pemeriksaan fisik, palpasi abdomen memicu serangan
Katekolamin berperan dalam banyak respons fisiologik dan
patofisiologi seperti dijelaskan di Bab 9. Karena itu, obat-obat yang
mengambat reseptornya memiliki efek penting, yang sebagaian di
antaranya bermanfaat secara klinis. Efek-efek ini sangat bervariasi
bergantung pada selektivitasnya obat terhadap reseptor α dan
β. Klasifikasi adrenoseptor menjadi subtipe α1, α2, dan β serta
efek penggiatan reseptor-reseptor tersebut telah dibahas di Bab 6
dan 9. Blokade reseptor dopamin perifer saat ini kurang memiliki
makna klinis. Sebaliknya, blokade reseptor dopamin susunan saraf
pusat sangatlah penting; obat-obat yang bekerja pada reseptor ini
dibahas di Bab 21 dan 29. Bab ini membahas obat-obat antagonis
farmakologik yang efek utamanya adalah menempati reseptor α1,
α2, atau β dilaur susunan saraf pusat dan mencegah pengaktifan
reseptor-reseptor tersebut oleh katekolamin dan agonis terkait.
Untuk riset farmakologik, obat antagonis adrenoseptor-α1 , dan α2 sangat bermanfaat dalam eksplorasi eksperimental fungsi
susunan saraf autonom feokromositoma (tumor yang mengeluarkan
katekolamin), dan antagonis selektif α1 digunakan pada hipertensi
* Para penulis berterima kasih kepada dr. Randy Blakely atas komentarkomentarnya yang bermanfaat, dr. Brett English atas bantuannya
memperbaiki tabel, dan para mahasiswa di Vanderbilt atas sarannya tentang
kejelasan konseptual.
khas yang mendadak, disertai peningkatan tekanan darah
menjadi 210/120 mmHg, kecepatan jantung 122 dpm,
berkeringat banyak, dan wajah pucat. Hal ini disertai oleh
nyeri kepala hebat. Apa kemungkinan penyebab seranganserangan pada pasien ini? Apa penyebab peningkatan
tekanan darah dan kecepatan denyut jantung sedemikian
tinggi sewaktu pemeriksaan? Pengobatan apa yang dapat
menolong pasien ini?
primer dan hiperplasia prostat jinak. Obat antagonis reseptor beta
digunakan pada hipertensi primer dan hiperplasia prostat jinak. Obat
antagonis reseptor beta digunakan pada beragam penyakit dan telah
lama digunakan sebagai terapi untuk hipertensi, penyakit jantung
iskemik, aritmia, gangguan endokrin dan neurologik, glaukoma, dan
penyakit lain.
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
ANTAGONIS RESEPTOR ALFA
MekanismeKerja
Antagonis reseptor alfa mungkin bersifat reversibel atau ireversibel
dalam interaksi mereka dengan reseptor alfa. Antagonis reversibel
berdisosiasi dari reseptor, dan blokade dapat dikalahkan oleh
konsentrasi agonis yang cukup tinggi; obat ireversibel tidak terlepas
dari reseptor dan tidak dapat disingkirkan. Fenotalmin dan prazosin
(Gambar 10-1) adalah contoh antagonis reversibel. Kedua obat ini dan
labetalol—obat yang terutama digunakan untuk efek antihipertensinya—serta beberapa turunan ergot (lihat Bab 16) juga
merupakan antagonis atau agonis parsial α- adrenoseptor. Fenoksibenzamin, suatu obat yang berkaitan dengan nitrogen mustard,
151
152
BAGIAN II Obat Autonom
HO
CH3
N
N
CH2
O
CH2
C
CI
R1
R2
CH2
Fentolamin
CH2
N+
N
N
H
H 3C
CH2H CH2
C
Fenoksibenzamin
+CI–
CH2
Zat antara aktif
(etilenimonium)
O
N
CH3O
N
N
C
O
CH3O
N
NH2
Prazosin
O
CH2
CH2
O
CH2
CH3
NH
CH
CH3
CH2
SO2NH2
O
CH3
Tamsulosin
GAMBAR 10-1 Struktur beberapa obat penghambat reseptor
membentuk suatu zat antara etilenimonium yang reaktif (Gambar
10-1) yang berikatan secara kovalen dengan reseptor α,
menghasilkan blokade ireversibel. Gambar 10-2 memperlihatkan
efek suatu obat reversibel dibandingkan dengan yang ireversibel.
Seperti dibahas di Bab 1 dan 2, lama kerja suatu antagonis
reversibel terutama bergantung pada waktu-paruh obat dalam
tubuh dan kecepatannya terlepas dari reseptornya: Semakin singkat
waktu-paruh obat dalam tubuh, semakin sedikit waktu yang
diperlukan agar efek obat mereda. Sebaliknya, efek suatu antagonis
ireversibel dapat menetap jauh setelah obat telah dibersihkan dari
plasma. Pada kasus fenoksibenzamin, pemulihan responsivitas
jaringan setelah blokade ekstensif reseptor α bergantung pada
pembentukan reseptor baru, yang mungkin memerlukan waktu
beberapa hari. Kecepatan pemulihan responsivitas adrenoseptora1
mungkin sangat penting bagi pasien yang mengalami kelainan
kardiovaskular mendadak atau yang menjadi kandidat untuk segera
menjalani pembedahan.
Efek Farmakologik
A. Efek Kardiovaskular
Karena tonus arteriol dan vena ditentukan terutama oleh reseptor
α di otot polos vaskular maka obat antagonis reseptor α
menyebabkan penurunan resistensi vaskular perifer dan tekanan
darah (Gambar 10-3). Obat-obat ini dapat mencegah efek presor
agonis α dosis biasa; memang, pada kasus agonis dengan efek α dan
β2 (mis. epinefrin), antagonis selektif reseptor α dapat mengubah
respons presor menjadi depresor (Gambar 10-3). Perubahan dalam
respons ini disebut epinephrine reversal; hal ini menggambarkan
bagaimana penggiatan reseptor α dan β di pembuluh darah dapat
menimbulkan respons yang bertentangan. Antagonis reseptor α sering
menyebabkan hip otensi ortostatik dan takikardia refleks; penghambat
non-selektif (α1=α2; Tabel 10-1) biasanya menyebabkan takikardia
signifikan jika tekanan darah diturunkan di bawah normal. Hipotensi
ortostatik disebabkan oleh antagonisme stimulasi susunan saraf
simpatis reseptor αl di otot polos pembuluh darah; kontraksi venavena merupakan komponen penting pada kapasitas normal untuk
mempertahankan darah dalam posisi tegak karena hal ini mengurangi
terkumpulnya darah di vena perifer. Konstriksi arteriol di tungkai juga
berperan dalam respons ortostatik normal. Takikardia mungkin lebih
nyata pada pemberian obat yang menghambat reseptor α2 prasinaps di
jantung karena pengeluaran norepinefrin akan semakin merangsang
reseptor β di jantung.
B. Efek Lain
Blokade reseptor α di jaringan lain menyebabkan miosis (pupil
mengecil) dan hidung tersumbat. Reseptor alfa 1 diekspresikan di
dasar kandung kemih dan prostat, dan blokade reseptor-reseptor
ini menurunkan resistensi terhadap aliran urin. Karena itu,
penghambat alfa digunakan untuk mengobati retensi urin akibat
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
Antagonis kompetitif
100
Kontrol
50
10 µmol/L
Persen tegangan maksimal
Persen tegangan maksimal
100
153
Antagonis ireversibel
Control
50
0.4 µmol/L
0.8 µmol/L
20 µmol/L
0
2.4
20
160
Norepinefrin (urnol/L)
0
1.2
10
80
Norepinefrin (umol/L)
GAMBAR 10-2 Kurva dosis-respons terhadap norepinefrin pada keberadaan dua obat penghambat adrenoseptor α yang berbeda. Tegangan yang
dihasilkan di potongan limpa kucing, suatu jaringan yang kaya reseptor α, diukur sebagai respons terhadap norepinefrin dalam dosis berjenjang.
Kiri: Tolazolin, suatu penghambat reversibel, menggeser kurva ke kanan tanpa menurunkan respons maksimal jika terdapat dalam konsentrasi 10
dan 20 pmol/L. Kanan: Dibenamin, suatu analog fenoksibenzamin dan bekerja secara ireversibel, mengurangi respons maksimal yang dapat
dicapai pada kedua konsentrasi yang diteliti (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan ijin, dari Bickerton RK. The response of isolated strips of cat
spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1963;142:99).
Fentolamin
Epinefrin sebelum fentolamin
Epinefrin setelah fentolamin
GAMBAR 10-3 Atas: Efek fentolamin, suatu obat penghambat reseptor α, pada tekanan darah seekor anjing yang dibius. Epinephrine reversal
dibuktikan oleh rekaman yang menunjukkan respons terhadap epinefrin sebelum (tengah) dan sesudah (bawah) fentolamin. Semua obat diberikan
secara intravena. BP, tekanan darah; HR, kecepatan jantung
154
BAGIAN II Obat Autonom
TABEL 10–1 Selektivitas relatif antagonis untuk
adrenoseptor.
Afinitas Reseptor
Antagonis alfa
Prazosin, terazosin, doksazosin
α1 >>>> α2
Fenoksibenzamin
α1 > α 2
Fentolamin
α1 = α 2
Yohimbin, tolazolin
α2 >> α1
Antagonis campuran
Labetalol, karvedilol
β1 = β 2 ≥ α 1 > α 2
Antagonis beta
Metoprolol, asebutolol, alprenolol
atenolol,betaksolol, seliprolol,
esmolol, nebiviolol nebivolol
β1 >>> β2
Propranolol, karteolol, penbutolol,
pindolol, timolol
β1 = β 2
Butoksamin
β2 >>> β1
hiperplasia prostat (lihat bawah). Obat-obat lain mungkin memiliki
efek penting lain selain menghambat reseptor α (lihat bawah).
OBATSPESIFIK
Fenoksibenzamin berikatan secara kovalen dengan reseptor α,
menyebabkan blokade ireversibel yang berlangsung lama (14-48 jam
atau lebih). Obat ini agak selektif untuk reseptor α l tetapi kurang
jika dibandingkan dengan prazosin (Tabel 10-1). Obat ini juga
menghambat penyerapan kembali norepinefrin yang telah
dilepaskan oleh ujung saraf adrenergik prasinaps. Fenoksibenzamin
menghambat reseptor histamin (H1), asetilkolin, dan serotonin serta
reseptor α (lihat Bab 16).
Efek farmakologik fenoksibenzamin terutama berkaitan dengan
antagonisme proses-proses yang diperantarai oleh reseptor α. Efek
paling signifikan adalah berkurangnya vasokonstriksi yang diinduksi
oleh katekolamin. Sementara fenoksibenzamin menyebabkan
penurunan tekanan darah minimal pada orang normal dalam posisi
terlentang, namun obat ini mengurangi tekanan darah ketika tonus
simpatis tinggi, mis. akibat posisi berdiri atau karena berkurangnya
volume darah. Curah jantung mungkin meningkat karena efek refleks
dan karena adanya blokade reseptor α2 prasinaps di saraf-saraf
simpatis jantung.
Fenoksibenzamin diserap setelah pemberian oral meskipun
bioavaibilitasnya rendah dan sifat-sifat kinetiknya belum diketahui
pasti. Obat biasanya diberikan per oral, dimulai dengan dosis 10 mg/
hari dan secara progresif ditingkatkan sampai efek yang diinginkan
tercapai. Dosis kurang dari 100 mg/hari biasanya sudah memadai
untuk mencapai blokade reseptor α yang adekuat. Pemakaian
utama fenoksibenzamin adalah untuk mengobati feokromositoma
(lihat bawah).
Sebagian besar efek samping fenoksibenzamin berasal dari
efeknya dalam menghambat reseptor α; yang terpenting adalah
hipotensi ortostatik dan takikardia. Hidung tersumbat dan inhibisi
ejakulasi juga dapat terjadi. Karena dapat masuk ke susunan saraf
pusat, fenoksibenzamin dapat menyebabkan efek-efek non-spesifik
seperti rasa lesu, mengantuk, dan mual. Karena merupakan bahan
pengalkil, maka fenoksibenzamin mungkin memiliki efek samping
lain yang belum diketahui pasti.
Fentolamin merupakan antagonis kompetitif poten untuk
reseptor αl dan α2 (Tabel 10-1). Obat ini menurunkan resistensi
perifer melalui blokade reseptor al dan mungkin reseptor α2 di otot
polos pembuluh darah. Stimulasinya terhadap jantung disebabkan
oleh antagonisme reseptor α2 prasinaps (yang menyebabkan
peningkatan pengeluaran norepinefrin dari saraf simpatis) dan
pengaktifan simpatis dari mekanisme barorefleks. Fentolamin juga
memiliki efek inhibitorik ringan pada reseptor serotonin dan efek
agonis di reseptor muskarinik dan histamin H1 dan H2. Efek
samping utama fentolamin berhubungan dengan stimulasi jantung,
yang dapat menyebabkan takikardia berat, aritmia, dan iskemia
miokardium. Fentolamin telah digunakan untuk mengobati
feokromositoma. Selain kadang digunakan untuk memulihkan
anestesia lokal di jaringan lunak; antestetik lokal sering dicampur
dengan vasokonstriktor untuk memperlama kerjanya. Fentolamin
lokal memungkinkan pemulihan pada akhir prosedur. Sayangnya
sediaan oral dan intravena fentolamin tidak lagi tersedia secara
konsisten di Amerika Serikat.
Prazosin adalah suatu piperazinil kuinazolin yang efektif dalam
menangani hipertensi (lihat Bab 11). Obat ini sangat selektif untuk
reseptor αl dan biasanya 1000 kali kurang poten untuk reseptor α2.
Hal ini mungkin dapat menjelaskan relatif tidak terjadinya
bradikardia pada pemberian prazosin dibandingkan dengan
pemberian fentolamin dan fenoksibenzamin. Prazosin melemaskan
otot polos arteri dan vena, serta otot polos di prostat, karena
blokade reseptor αl. Prazosin dimetabolisasi secara ekstensif di
dalam tubuh; karena degradasi metabolik oleh hati, hanya sekitar
50% obat tersedia jika diberikan per oral. Waktu paruh normal
adalah sekitar 3 jam.
Terazosin adalah antagonis selektif al reversibel lainnya yang
efektif pada hipertensi (lihat Bab 11); obat ini juga telah disetujui
untuk digunakan pada pria dengan gejala saluran kemih akibat
hiperplasia prostat jinak (benign prostatic hyperplasia, BPH).
Terazosin memiliki bioavaibilitas yang tinggi tetapi dimetabolisasi
secara ekstensif di hati, dengan hanya sebagian kecil obat yang tidak
berubah diekskresikan di urin. Waktu paruh terazosin adalah 9-12
jam.
Doksazosin efektif untuk mengobati hipertensi dan BPH. Obat
ini berbeda dari prazosin dan terazosin yaitu memiliki waktu paruh
lebih lama (sekitar 22 jam). Doksazosin memiliki bioavaibilitas yang
moderat dan dimetabolisasi secara ekstensif, dengan hanya sedikit
obat induk yang diekskresikan di urin atau tinja. Obat ini memiliki
metabolit-metabolit aktif, meskipun kontribusi mereka bagi efek
obat mungkin kecil.
Tamsulosin adalah antagonis kompetitif al dengan struktur yang
cukup berbeda dad struktur kebanyakan penghambat reseptor αl.
Obat ini memiliki bioavaibilitas yang tinggi dan waktu paruh 9-15
jam. Tamsulosin dimetabolisasi secara ekstensif di hati. Obat ini
memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor αlA dan αID
daripada subtipe α1B. Bukti menyarankan bahwa tamsulosin memiliki
potensi yang relatif lebih besar dalam menghambat kontraksi otot
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
polos prostat versus ototpolos vaskular dibandingkan dengan
antagonis αl selektif lainya. Efikasi obat pada BPH mengisyaratkan
bahwa subtipe αl A mungkin merupakan subtipe α terpenting yang
memerantarai kontraksi otot polos prostat. Selain itu, dibandingkan
dengan antagonis lain, tamsulosin tidak banyak berefek pada tekanan
darah saat berdiri. Bagaimanapun, pemberian setiap antagonis α
pada pasien dengan penurunan fungsi sistem saraf simpatis perlu
dilakukan dengan hati-hati. Pasien yang sedang mendapat tamsulosin
oral dan menjalani bedah katarak mengalami peningkatan risiko
intraoperative floppy iris syndrome (IFIS), yang ditandai oleh,
menggelembungnya iris yang lunglai, kecenderungan prolaps iris,
dan konstriksi pupil progresif intraoperasi. Efek-efek ini
meningkatkan risiko bedah katarak, dan penyulit lebih besar
kemungkinannya timbul dalam 14 hari jika pasien sedang mendapat
obat-obat ini.
ANTAGONIS ADRENOSEPTORALFA LAINNYA
Alfuzosin adalah suatu turunan kuinazolin selektif α1 yang telah
disetujui pemakaiannya untuk BPH. Obat ini memiliki bioavaibilitas
sekitar 60%, mengalami metabolisasi ekstensif, dan memiliki waktuparuh eliminasi sekitar 5 jam. Al-fuzosin dapat meningkatkan risiko
pemanjangan QT pada orang yang rentan. Silodosin mirip dengan
tamsulosin dalam menghambat reseptor am dan digunakan untuk
mengobati BPH. Indoramin adalah antagonis αl selektif lainnya yang
juga digunakan sebagai obat antihipertensi. Obat ini tidak tersedia
di AS. Urapidil adalah antagonis αl (efek primernya) yang juga
bersifat agonis lemah untuk α2 dan 5-HT1A serta antagonis reseptor
Obat ini digunakan di Eropa sebagai obat antihipertensi dan untuk
hiperplasia prostat jinak. Labetalol memiliki efek antagonis αl
selektif dan β; obat ini akan dibahas di bawah. Obat neuroleptik
seperti klorpromazin dan haloperidol adalah antagonis reseptor
dopamin poten yang juga antagonis reseptor α. Antagonisme
mereka terhadap reseptor α mungkin ikut berperan menimbulkan
efek samping, terutama hipotensi. Demikian juga, antidepresan
trazodon memiliki kapasitas menghambat reseptor αl . Turunan
ergot, mis. ergotamin dan dihidroergotamin, menyebabkan blokade
reseptor α, mungkin melalui efek agonis parsial (lihat Bab 16).
Yohimbin, suatu alkaloid indol, adalah antagonis α2 selektif.
Obat ini kadang digunakan untuk mengobati hi-potensi ortostatik
karena menyebabkan pengeluaran norepinefrin melalui blokade
reseptor α2 di susunan saraf pusat dan perifer. Hal ini meningkatkan
pengaktifan simpatis sentral dan juga mendorong pelepasan
norepinefrin di perifer. Obat ini dahulu digunakan secara luas untuk
mengobati disfungsi ereksi pria, tetapi telah digantikan oleh inhibitor
fosfodiesterase-5 seperti sildenafil (lihat Bab 12). Yohimbin dapat
meningkatkan tekanan darah jika diberikan kepada pasien yang
sedang mendapat obat penghambat transpor norepinefrin. Yohimbin
membalikkan efek antihipertensi agonis adrenoseptor α2, misalnya
klonidin. Obat ini digunakan dalam kedokteran hewan untuk
mengatasi anestesia yang dihasilkan oleh xilazin, suatu agonis α2
untuk menenangkan hewan. Meskipun yohimbin telah ditarik dari
pasaran di AS semata-mata karena alasan finansial, obat ini masih
tersedia sebagai suplemen "nutrisi".
155
■ FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
PENGHAMBAT RESEPTOR ALFA
Feokromositoma
Feokromositoma adalah suatu tumor medula adrenal atau sel
ganglion simpatis. Tumor ini mengeluarkan katekolamin, khususnya
norepinefrin dan epinefrin. Pasien dalam studi kasus pada awal bab
ini mengidap feokromositoma adrenal kiri yang diidentifikasi
dengan teknik pencitraan. Selain itu, ia memperlihatkan peningkatan kadar norepinefrin, epinefrin, dan metabolit-metabolitnya,
normetanefrin dan metanefrin, dalam plasma dan urin.
Diagnosis feokromositoma dipastikan berdasarkan adanya
peningkatan kadar katekolamin, metanefrin, dan normetanefrin
dalam plasma dan urin (lihat Bab 6). Setelah terdiagnosis secara
kimiawi, teknik-teknik untuk mengetahui letak feokromositoma
antara lain adalah pencitraan dengan computed tomography dan
magnetic resonance imaging serta pemakaian penanda radioaktif
seperti 131I-meta-iodobenzilguanidin (MIBG), suatu substrat
pengangkut norepinefrin yang diserap oleh sel tumor.
Pemakaian klinis utama fenoksibenzamin adalah dalam
penatalaksanaan feokromositoma. Pasien memperlihatkan banyak
gejala dan tanda kelebihan katekolamin, termasuk hipertensi, nyeri
kepala, berdebar-debat, dan peningkatan keringat yang hilang timbul
atau terus menerus.
Pelepasan katekolamin simpanan dari feokromositoma dapat
terjadi sebagai respons terhadap tekanan fisik, stimulasi kimiawi,
atau spontan. Ketika terjadi sewaktu manipulasi operatif
feokromositoma, hipertensi yang timbul dapat dikontrol dengan
penghambat reseptor α atau nitroprusid. Nitroprusid lebih disukai
karena efeknya lebih mudah dititrasi dan lama kerjanya lebih
singkat.
Antagonis reseptor alfa paling berguna dalam penatalaksanaan
praoperasi pasien dengan feokromositoma (Gambar 10-4).
Pemberian fenoksibenzamin pada periode praoperasi membantu
mengatasi hipertensi dan cenderung memulihkan kelainan kronik
yang ditimbulkan oleh sekresi berlebihan katekolamin misalnya
kontraksi volume plasma, jika ada. Selain itu, tindakan operasi
menjadi lebih sederhana. Dosis oral 10 mg/hari dapat ditingkatkan
dalam interval beberapa hari sampai hipertensi teratasi. Sebagian
dokter memberi fenoksibenzamin kepada pasien feokromositoma
selama 1-3 minggu sebelum pembedahan. Dokter-dokter bedah
yang lain lebih senang mengoperasi pasien tanpa pengobatan
fenoksibenzamin, dan mengandalkan teknik-teknik anestesi
modern untuk mengontrol tekanan darah dan kecepatan jantung
selama pembedahan. Fenoksibenzamin dapat sangat berguna
dalam penanganan kronik feokromositoma yang tidak mungkin
dioperasi atau telah bermetastasis. Meskipun pengalaman dengan
obat lain masih sedikit namun hipertensi pada pasien feokromositoma mungkin berespons terhadap antagonis selektif α2
reversibel atau antagonis saluran kalsium konvensional. Antagonis
reseptor beta mungkin diperlukan setelah dilakukan blokade
reseptor α untuk memulihkan efek katekolamin yang berlebihan
pada jantung. Antagonis beta jangan diberikan sebelum reseptor
156
BAGIAN II Obat Autonom
240
Terlentang
Berdiri
220
200
Tekanan darah (mmHg)
160
140
120
100
80
0
mg/d
60
20
Hipertensi Kronik
Anggota-anggota dari famili prazosin dari antagonis al selektif manjur
untuk mengobati hipertensi sistemik ringan sampai sedang (lihat Bab
11). Mereka umumnya ditoleransi dengan baik, tetapi biasanya
tidak dianjurkan sebagai monoterapi untuk hipertensi karena golongan
lain obat antihipertensi lebih efektif dalam mencegah gagal jantung.
Efek samping utamanya adalah hipotensi ortostatik, yang mungkin
parah setelah beberapa dosis pertama tetapi di luar itu jarang.
Antagonis α nonselektif tidak digunakan pada hipertensi sistemik
primer. Prazos in dan obat-obat terkait juga dapat menyebabkan
puling bergoyang (dizzy). Perubahan ortostatik pada tekanan darah
sebaiknya diperiksa secara rutin pada pasien yang sedang diterapi
untuk hipertensi.
180
40
disukai, karena diperlukan pengalaman yang cukup banyak untuk
memakai antagonis adrenoseptor α secara aman dalam situasi ini,
Dibenzyline
80
40
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Minggu
GAMBAR 10-4 Efek fenoksibenzamin (Dibenzyline) pada tekanan
darah seorang pasien dengan feokromositoma. Dosis obat dimulai
pada minggu keempat seperti diperlihatkan oleh batang berarsir.
Tekanan sistol dan diastol dalam keadaan terlentang ditunjukkan oleh
lingkaran, dan tekanan saat berdiri oleh segitiga dan daerah berarsir.
Perhatikan bahwa obat penghambat α secara dramatis mengurangi
tekanan darah. Penurunan hipotensi ortostatik, yang menonjol
sebelum pengobatan, mungkin disebabkan oleh normalisasi volume
darah, suatu variabel yang kadang sangat berkurang pada pasien
dengan hipertensi kronik imbas-feokromositoma. (Digambar ulang dan
direproduksi, dengan ijin, dari Engelman E, Sjoerdsma A. Chronic medical therapy for
pheochromocytoma. Ann Intern Med 1961;61:220).
α telah diblokade secara efektif, karena blokade reseptor β tanpa
imbangan secara teoritis dapat menyebabkan peningkatan tekanan
darah karena vasokonstriksi.
Feokromositoma kadang diterapi dengan metirosin (αmetiltirosin), analog α-metil dari tirosin. Obat ini adalah inhibitor
kompetitif tirosin hidroksilase, tahap penentu kecepatan reaksi
dalam pembentukan dopamin, norepinefrin, dan epinefrin (lihat
Gambar 6-5). Metirosin sangat berguna pada pasien simtomatik
dengan feokromositoma metastatik atau tidak dapat dioperasi.
Karena memiliki akses ke susunan saraf pusat, metirosin dapat
menyebabkan efek ekstrapiramid karena berkurangnya kadar
dopamin.
Kedaruratan Hipertensi
Manfaat obat antagonis adrenoseptor α dalam penanganan
kedaruratan hipertensi tidaklah besar, tetapi labetalol mulai sering
digunakan pada penyakit ini (lihat Bab 11). Secara teoretis, antagonis
adrenoseptor α paling bermanfaat ketika peningkatan tekanan darah
mencerminkan meningkatnya konsentrasi agonis α dalam darah,
mis. pada feokromositoma, kelebihan dosis obat simpatomimetik,
atau penghentian klonidin. Namun, obat-obat lain biasanya lebih
Hal yang menarik, pemakaian antagonis adrenoseptor α,
misalnya prazosin terbukti berkaitan dengan tidak terjadinya
perubahan pada lemak plasma atau meningkatnya konsentrasi
lipoprotein berdensitas tinggi (high density lipoproteins, HDL), yang
mungkin merupakan perubahan yang menguntungkan. Mekanisme
timbulnya efek ini belum diketahui.
Penyakit Vaskular Perifer
Obat penghambat reseptor α tampaknya tidak efektif untuk
mengobati penyakit oklusif vaskular perifer yang ditandai oleh
perubahan morfologik yang menyebabkan aliran darah terbatas.
Kadang, orang dengan fenomena Raynaud dan penyakit lain yang
berkaitan dengan vasospasme reversibel berlebihan di sirkulasi
perifer memperoleh manfaat dari pemberian prazosin atau
fenoksibenzamin, meskipun penghambat saluran kalsium mungkin
lebih dianjurkan untuk sebagian besar pasien.
Obstruksi Saluran Kemih
Hiperplasia prostat jinak sering terjadi pada pria lanjut usia.
Berbagai terapi bedah dapat secara efektif mengatasi keluhan
berkemih pada BPH; namun, terapi obat efektif pada banyak pasien.
Mekanisme kerja yang berperan melancarkan aliran urin adalah
pemulihan parsial kontraksi otot polos di prostat yang membesar
dan di dasar kandung kemih. Diperkirakan bahwa sebagian
antagonis reseptor αl mungkin juga berefek pada sel-sel di prostat
yang ikut membantu mengurangi gejala.
Prazosin, doksazosin, dan terazosin efektif untuk pasien dengan
BPH. Obat-obat ini terutama digunakan pada pasien yang juga
mengidap hipertensi. Banyak perhatian ditujukan pada subtipe
reseptor αl mana yang paling penting bagi kontraksi otot polos di
prostat: antagonis reseptor αI A selektif-subtipe mungkin meningkatkan efikasi dan keamanan dalam pengobatan penyakit ini. Seperti
disebutkan di atas, tamsulosin juga efektif untuk BPH dan memiliki
efek relatif kecil pada tekanan darah pada dosis rendah. Obat ini
mungkin lebih disukai untuk pasien yang pernah mengalami
hipotensi ortostatik pada pemberian antagonis reseptor αl lainnya.
Disfungsi Ereksi
Kombinasi fentolamin dan pelemas otot polos non-spesifik papaverin,
jika disuntikkan langsung ke penis, dapat menyebabkan ereksi pada
pria dengan disfungsi seksual. Pemberian jangka panjang dapat
menyebabkan reaksi fibrotik
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
Penyerapan sistemik dapat menyebabkan hipotensi ortostatik;
priapismus mungkin memerlukan pengobatan langsung dengan
agonis adrenoseptor α misalnya fenilefrin. Terapi alternatif untuk
disfungsi ereksi adalah prostaglandin (lihat Bab 18), sildenafil dan
inhibitor cGMP fosfodiesterase lainnya (lihat Bab 12), dan apomorfin.
Penggunaan Antagonis AIfa2
Obat-obat antagonis alfa2 tidak banyak digunakan secara klinis.
Mereka memiliki manfaat terbatas pada disfungsi ereksi pria. Terjadi
peningkatan minat dalam mengembangkan antagonis yang sangat
selektif untuk mengobati diabetes tipe 2 (reseptor α2 menghambat
sekresi insulin), serta depresi kejiwaan. Ada kemungkinan bahwa
pemahaman yang lebih baik tentang subtipe-subtipe reseptor α2
akan menghasilkan penemuan obat-obat baru selektif subtipe yang
berguna secara klinis.
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
ANTAGONIS RESEPTOR BETA
Antagonis-antagonis reseptor beta memiliki kesamaan yaitu melawan
efek katekolamin pada adrenoseptor β. Obat penghambat beta
menempati reseptor β dan secara kompetitif mengurangi tingkat
hunian reseptor oleh katekolamin dan agonis β lainnya (Beberapa
anggota dari kelompok ini, yang hanya digunakan untuk kepentingan
eksperimen, berikatan secara ireversibel dengan reseptor β). Sebagian
besar obat penghambat β yang digunakan secara klinis adalah
antagonis murni; yaitu, pengikatan reseptor β oleh obat-obat ini tidak
menyebabkan pengaktifan reseptor. Namun, sebagian adalah agonis
parsial; yaitu, mereka menyebabkan pengaktifan parsial reseptor,
meskipun lebih rendah daripada yang disebabkan oleh agonis penuh
epinefrin dan isoproterenol. Seperti dijelaskan di Bab 2, agonis parsial
menghambat pengaktifan reseptor β jika terdapat katekolamin
konsentrasi tinggi tetapi mengaktifkan secara moderat reseptor jika
tidak terdapat agonis endogen. Yang terakhir, bukti-bukti
menunjukkan bahwa sebagian penghambat β (mis. betaksolol,
metoprolol) adalah agonis inversa—obat yang menyebabkan
penurunan aktivitas konstitutif reseptor β—di sebagian jaringan.
Makna klinis sifat ini belum diketahui.
Obat-obat penghambat reseptor β berbeda dalam afinitas relatif
mereka terhadap reseptor β1 dan β2 (Tabel 10-1). Sebagian memiliki
afinitas lebih besar terhadap reseptor β1 daripada β2, dan selektivitas
ini mungkin memiliki dampak klinis penting. Karena tidak ada
satupun antagonis reseptor β yang tersedia untuk pemakaian klinis
benar-benar spesifik untuk reseptor β1 maka selektivitas bergantung
pada dosis; selektivitas cenderung lenyap pada konsentrasi obat yang
tinggi. Perbedaan utama lain di antara berbagai antagonis β
berkaitan dengan karakteristik farmakokinetik dan efek stabilisasi
membran yang menyebabkan anestesi lokal.
Secara kimiawi, sebagian besar obat antagonis reseptor β
(Gambar 10-5) sedikit banyak mirip dengan isoproterenol (lihat
Gambar 9-4).
Sifat Farmakokinetik Antagonis Reseptor Beta
A. Penyerapan
157
Sebagian besar obat dalam kelas ini diserap baik setelah
pemberian oral; konsentrasi puncak terjadi 1-3 jam setelah ingesti.
Tersedia sediaan lepas lambat propranolol dan metoprolol.
B. Bioavaibilitas
Propranolol mengalami metabolisme hati (first-pass) ektensif;
bioavaibilitas obat ini relatif rendah (Tabel 10-2). Proporsi obat yang
mencapai sirkulasi sistemik meningkat seiring dengan peningkatan
dosis, yang mengisyaratkan bahwa mekanisme esktraksi di hati
mungkin menjadi jenuh. Konsekuensi utama rendahnya bioavaibilitas propranolol adalah bahwa pemberian oral obat ini menghasilkan dosis yang jauh lebih rendah daripada pemberian intravena
dengan dosis yang sama. Karena efek first-pass berbeda-beda pada
setiap orang maka konsentrasi plasma yang dicapai setelah
pemberian propranolol oral sangat bervariasi. Oleh alasan yang
sama, biovaibilitas sebagian besar antagonis β terbatas (dengan
derajat bervariasi) kecuali betaksolol, penbutolol, pindolol, sotalol.
C. Penyebaran dan Pembersihan
Antagonis β cepat tersebar dan memiliki volume distribusi yang
besar. Propranolol dan penbutolol cukup lipofilik dan mudah
melewati sawar darah otak (Tabel 10-2). Sebagian besar antagonis β
memiliki waktu paruh dalam kisaran 3-10 jam. Pengecualian utama
adalah esmolol, yang cepat dihidrolisis dan memiliki waktu-paruh
sekitar 10 menit. Propranolol dan metoprolol dimetabolisasi secara
ekstensif di hati, dengan obat yang tidak mengalami perubahan
hanya sedikit muncul di urin. Genotipe sitokrom P450 2D6
(CYP2D6) merupakan penentu utama perbedaan antarin dividu
dalam klirens plasma metoprolol (lihat Bab 4). Poor metabolizer
memperlihatkan peningkatan tiga sampai sepuluh kali lipat
konsentrasi plasma metoprolol setelah pemberian oral daripada
extensive metabolizer. Atenolol, seliprolol, dan pindolol relatif kurang
dimetabolisasi. Nadolol diekskresikan tanpa diubah dalam urin dan
memiliki waktu paruh paling lama di antara berbagai antagonis yang
tersedia (hingga 24 jam). Waktu paruh nadolol memanjang jika
terdapat penyakit hati, berkurangnya aliran darah hati, atau inhibisi
enzim hati. Perlu dicatat bahwa efek farmakodinamik obat-obat ini
kadang memanjang jauh melewati data perkiraan waktu paruh
mereka.
Farmakodinamika Obat Antagonis Reseptor
Beta
Sebagian besar efek obat-obat ini disebabkan oleh dihuninya dan
terhambatnya reseptor β. Namun, sebagian efek mungkin disebabkan
oleh mekanisme lain, termasuk aktivitas agonis parsial di reseptor β
dan efek anestetik lokal, yang berbeda di antara berbagai penghambat
β (Tabel 10-2).
A. Efek pada Sistem Kardiovaskular
Obat penghambat beta yang diberikan jangka-panjang akan
menurunkan tekanan darah pada pasien dengan hipertensi (lihat
Bab 11). Mekanisme yang berperan belum sepenuhnya dipahami
tetapi mungkin mencakup supresi pengeluaran renin dan efek pada
susunan saraf pusat. Obat-obat ini biasanya tidak menyebabkan
hipotensi pada orang sehat dengan tekanan darah normal.
158
BAGIAN 11 Obat Autonom
O
CH2
CH
CH2
NH
O
CH(CH3)2
CH2
OH
CH2
Propranolol
CH2
CH
CH2
NH
CH(CH3)2
OH
CH2
O
CH
CH2
O
CH3
Metoprolol
NH
CH(CH3)2
O
O
OH
CH2
N
CH
CH2
NH
C(CH3)3
OH
N
N
S
N
Timolol
H
Pindolol
HO
CH
CH2
NH
CH
CH2 CH2
O
CH2
CH3
CH
CH2
NH
CH(CH3)2
OH
O
C
O
NH2
CH2
OH
C
NH2
Labetalol
Atenolol
OH
OH
O
O
CH
CH2
NH
CH2
F
CH
F
Nebivolol
GAMBAR 10-5 Struktur sebagian antagonis reseptor β.
Antagonis reseptor β memiliki efek menonjol pada jantung
(Gambar 10-6) dan sangat berguna untuk mengobati angina (lihat
Bab 12) dan gagal jantung kronik (lihat Bab 13) serta setelah infark
miokardium (lihat Bab 14). Efek inotropik dan kronotropik negatif
mencerminkan peran adrenoseptor dalam mengatur fungsi-fungsi ini.
Melambatnya hantaran atrioventrikel disertai peningkatan interval PR
berkaitan dengan blokade adrenoseptor di nodus atrioventrikel. Pada
sistem pembuluh darah, blokade reseptor β melawan vasodilatasi
yang diperantarai oleh reseptor β2. Hal ini dapat secara akut
meningkatkan resistensi perifer akibat tidak adanya imbangan
terhadap efek yang diperantarai oleh reseptor α karena susunan saraf
simpatis mengeluarkan impuls sebagai respons terhadap berkurangnya tekanan darah akibat penurunan curah jantung. Obat
penghambat β1 dan non-selektif menekan pengeluaran renin yang
disebabkan oleh susunan saraf simpatis.
Secara keseluruhan, meskipun efek akut obat-obat ini mungkin
mencakup peningkatan resistensi perifer namun pemberian obat
jangka-panjang menyebabkan penurunan resistensi perifer pada
pasien dengan hipertensi.
B. Efek pada Saluran Napas
Blokade reseptor β2 di otot polos bronkus dapat menyebabkan
peningkatan resistensi saluran napas, terutama pada pasien dengan
asma. Antagonis reseptor β1 misalnya metoprolol dan atenolol
mungkin memiliki keunggulan dibandingkan dengan antagonis β
non-selektif ketika diinginkan blokade reseptor β1 di jantung namun
tanpa blokade reseptor β2. Namun, sampai saat ini belum ada
antagonis selektif β1 yang cukup spesifik untuk secara total tidak
berinteraksi dengan adrenoseptor β2. Karena itu, obat-obat ini
umumnya harus dihindari pada pasien dengan asma. Di pihak lain,
banyak pasien dengan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK)
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
159
TABEL 10–2 Sifat beberapa obat penghambat reseptor beta.
Setektifitas
Aktifitas agonis
parsial
Aktifitas agonis
lokal
Solubilitas
lipid
Waktu paruh
eliminasi
Perkiraan
bioavaibilitas
Asebutolol
β1
ya
ya
rendah
3–4 jam
50
Atenolol
β1
tidak
tidak
rendah
6–9 jam
40
Betaxolol
β1
tidak
sedikit
rendah
14–22 jam
90
Bisoprolol
β1
tidak
tidak
rendah
9–12 jam
80
Karteolol
Tidak ada
Ya
tidak
rendah
6 jam
85
Karvedilol1
Tidak ada
Tidak
tidak
Menengah
7–10 jam
25–35
Seliprolol
β1
ya
tidak
rendah
4–5 jam
70
β1
tidak
tidak
rendah
10 menit
0
Tidak ada
Ya
ya
rendah
5 jam
30
Metoprolol
β1
tidak
ya
Menengah
3–4 jam
50
Nadolol
Tidak ada
tidak
tidak
rendah
14–24 jam
33
Nebivolol
β1
?2
ya
rendah
11–30 jam
12–96
Penbutolol
Tidak ada
ya
tidak
Tinggi
5 jam
>90
Pindolol
Tidak ada
ya
ya
Menengah
3–4 jam
90
Propanolol
Tidak ada
tidak
ya
Tinggi
3.5–6 jam
303
Esmolol
Labetalol
1
Sotalol
Tidak ada
tidak
ya
rendah
12 jam
90
Timolol
Tidak ada
tidak
ya
Menengah
4–5 jam
50
1Karyedilol dan Labetalol jugs menyebabkan blokade adrenoseptor-α
1
2Agonis β
3
3Bioavaibilitas tergantung dosis
Propranolol
0.5 mg/kg
Epinefrin 1 µg/kg
Epinefrin 1 µg/kg
Kekuatan
kontaktilitas
jantung
Tekanan
arterial
(mm Hg)
200
100
2
1 Aliran aorta
(L/min)
0
0
Kecepatan jantung
(denyut/menit)
200
1 min
100
Gambar 10-6 Efek anjing yang dianestesi menggunakan injeksi epinefrin sebelum dan sesudah penambahan propanolol. Kekuatan kontraksi
dan cardiac rate tidak diperkuat oleh epinefrin dengan adanya penambahan agen pemblok reseptor β (diukur dengan alat ukur yang
ditempelkan pada dinding ventrikel). Tekanan darah masih ditingkatkan oleh epinefrin karena efek vasokontriksi tidak dihambat.
(Direproduksi, dengan ijin, dari Shanks RG: The Pharmacology of β sympathetic blockade. Am J Cardiol 1966;18:312.)
160
BAGIAN II Obat Autonom
dapat menoleransi obat-obat ini cukup baik dan manfaat, misalnya
pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, mungkin melebihi
risikonya.
C. Efek pada Mata
Obat penghambat beta mengurangi tekanan intraokulus, khususnya
pada glaukoma. Mekanisme yang biasanya dilaporkan adalah
berkurangnya produksi aqueous humor (lihat Farmakologi Klinis
dan Boks: Terapi Glaukoma)
D. Efek pada Metabolisme dan Endokrin
Antagonis reseptor beta, misalnya propranolol menghambat lipolisis
yang dirangsang oleh sistem saraf simpatis. Efek pada metabolisme
karbohidrat kurang jelas, meskipun glikogenolisis di hati manusia
paling tidak dihambat secara parsial oleh penghambat reseptor β2.
Glukagon adalah hormon utama yang digunakan untuk melawan
hipoglikemia; belum jelas seberapa besar antagonis β menghambat
pemulihan dari hipoglikemia, tetapi obat-obat ini perlu digunakan
secara hati-hati pada pasien diabetes dependeninsulin. Hal ini
terutama penting pada pasien diabetes dengan cadangan glukagon
yang memadai dan pada pasien yang telah menjalani pankreatektomi karena katekolamin mungkin menjadi faktor utama dalam
merangsang pengeluaran glukosa dari hati sebagai respons terhadap
hipoglikemia. Obat-obat selektif reseptor β1 mungkin tidak terlalu
menghambat pemulihan dari hipoglikemia. Antagonis reseptor beta
jauh lebih aman pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang tidak
mengalami episode-episode hipogli kemia.
Pemakaian jangka-panjang antagonis adrenoseptor β dilaporkan
menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma lipoprotein berdensitas sangat rendah (very low density lipoproteins, VLDL) dan
penurunan konsentrasi kolesterol HDL. Kedua perubahan ini
berpotensi merugikan dalam kaitannya dengan risiko penyakit
kardiovaskular. Meskipun konsentrasi lipoprotein berdensitas
rendah (LDL) umumnya tidak berubah namun terjadi penurunan
bervariasi dalam rasio kolesterol HDL/kolesterol LDL yang mungkin
meningkatkan risiko penyakit arteri koronaria. Perubahan-perubahan ini cenderung terjadi pada penghambat β selektif maupun nonselektif, meskipun lebih kecil kemungkinannya pada penghambat β
yang memiliki aktivitas simpatomimetikintrinsik (agonis parsial).
Mekanisme bagaimana antagonis reseptor menyebabkan perubahanperubahan tersebut belum diketahui, meskipun perubahan pada
sensitivitas terhadap efek insulin mungkin ikut berperan.
E. Efek yang Tidak Berkaitan dengan Blokade Beta
Aktivitas agonis β parsial pada obat penghambat β sintetik pertama,
dikloroisoproterenol, cukup signifikan. Diperkirakan bahwa retensi
sebagian dari aktivitas simpatomimetik ini menguntungkan untuk
mencegah efek-efek tak-di-inginkan, misalnya kambuhnya asma atau
bradikardia yang berlebihan. Pindolol dan agonis parsial lainnya
tercantum di Tabel 10-2. Masih belum jelas sampai tahap apa agonis
parsial ini bermanfaat secara klinis. Selain itu, obat-obat ini mungkin
tidak seefektif antagonis murni dalam mencegah infark miokardium.
Namun, mereka mungkin bermanfaat pada pasien yang mengalami
bradikardia simtomatik atau bronkokonstriksi sebagai respons
terhadap obat antagonis murni adrenoseptor β, tentu hanya
jika mereka memiliki indikasi kuat untuk situasi klinis tertentu.
Terapi Glaukoma
Glaukoma adalah penyebab utama kebutaan dan memiliki
daya tarik farmakologik yang besar karena bentuk kroniknya
sering berespons terhadap pemberian obat. Manifestasi
utama adalah meningkatnya tekanan intraokulus yang pada
awalnya tidak menyebabkan gejala. Tanpa pengobatan,
meningkatnya tekanan intraokulus menyebabkan kerusakan
retina dan saraf optikus, disertai penyempitan lapang
pandang dan, akhirnya, kebutaan. Tekanan intraokulus
mudah diukur sebagai bagian dari pemeriksaan oftalmologik
rutin. Dikenal adanya dua tipe utama glaukoma: sudut
terbuka dan sudut tertutup (juga disebut sudut sempit).
Bentuk sudut tertutup berkaitan dengan kamera anterior
yang dangkal, di mana dilatasi iris dapat menyumbat jalur
drainase keluar di sudut antara kornea dan korpus siliaris
(lihat Gambar 6-9). Bentuk ini menyebabkan peningkatan
tekanan yang akut dan nyeri, yang harus diatasi secara
darurat dengan obat atau dicegah dengan pengangkatan
sebagian dari iris secara bedah (iridektomi). Glaukoma bentuk
sudut-terbuka merupakan suatu penyakit kronik, dan terapi
umumnya bersifat farmakologik. Karena tekanan intraokulus
adalah fungsi dari keseimbangan antara cairan masuk dan
drainase keluar bola mata, maka strategi pengobatan
glaukoma sudut-terbuka terdiri dari dua kelompok:
mengurangi sekresi aqueous humor dan meningkatkan aliran
keluar cairan. Lima kelompok umum obat—kolinomimetika,
agonis α, penghambat β, analog prostaglanding F2α, dan
diuretika—terbukti berguna untuk mengurangi tekanan
intraokulus serta dapat dikaitkan dengan kedua strategi
seperti diperlihatkan di Tabel 10-3. Dari lima kelompok yang
tercantum di Tabel 10-3, analog prostaglandin dan
penghambat β adalah yang paling populer. Kepopuleran ini
disebabkan oleh kemudahan pemakaian (pemberian satu atau
dua kali sehari) dan efek samping yang relatif tidak ada
(kecuali, pada kasus penghambat β, pada pasien dengan asma
atau alat pacu jantung atau gangguan hantaran jantung).
Obat-obat lain yang dilaporkan menurunkan tekanan
intraokulus mencakup prostaglandin E2 dan mariyuana.
Pemakaian obat pada glaukoma sudut-tertutup akut terbatas
pada kolinomimetika, asetazolamid, dan obat osmotik
sebelum pembedahan. Awitan kerja obat-obat lain terlalu
lambat dalam situasi ini.
Efek anestetik lokal, yang juga dikenal sebagai efek "stabilisasi
membran", menonjol pada beberapa penghambat (Tabel 10-2). Efek
ini merupakan hasil dari blokade anestetik khas saluran natrium
(lihat Bab 26) dan dapat dibuktikan secara eksperimenta pada isolat
neuron, otot jantung, dan membran otot rangka. Namun, kecil
kemungkinannya bahwa efek ini penting setelah pemberian sistemik
obat-obat ini, karena konsentrasi dalam plasma yang biasanya
dicapai melalui rute ini terlalu rendah untuk menimbulkan efek
anestetik. Penghambat β yang menstabilkan membran tidak
digunakan secara topikal di mata, karena anestesia lokal kornea
merupakan hal yang tidak menguntungkan. Sotalol
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
161
TABLE 10–3 Obat yang digunakan pada glaukoma sudut terbuka.
Mekanisme
Metode Pemberian
Kontraksi otot siliaris, membukanya anyaman
trabekular, meningkatkan aliran keluar
Tetes mata atau gel; sisipan berupa lapisan
plastik lepas-lambat
Meningkatkan aliran keluar
Obat tetes mata
Kolinomimetika
Pilokarpin,karbakol,fisostigmin,
ekotiopat, demekarium
Agonis alfa
Non-selektif
Epinefrin, dipivefrin
Selektif-alfa2
Menurunkan sekresi aqueous humor
Apraklonidin
Topikal, hanya pascalaser
Brimonidin
Topikal
Penghambat beta
Timolol, betaksolol, karteolol,
levobunolol, metipranolol
Mengurangi sekresi aquaeus humor
dari epitel silia
Obat tetes mata
Mengurangi sekresi aqueous humor karena tidak adanya HCO3
Topikal
Inhibitor karbonat anhidrase
Dorzolamid, brinzolamid
Asetazolamid, diklorfenamid,
metazolamid
Oral
Prostaglandin
Latanoprost, bimatoprost,
travopros unoproston
Meningkatkan aliran keluar
adalah suatu antagonis reseptor β non-selektif yang tidak memiliki
efek anestetik tetapi memiliki efek antiaritmia kelas III yang nyata,
yang mencerminkan blokade saluran kalium (lihat Bab 14).
OBAT SPESIFIK (LIHAT TABEL 10-2)
Propranolol adalah prototipe obat penghambat β. Seperti
disebutkan di atas, obat ini memiliki bioavaibilitas yang rendah dan
bergantung dosis. Tersedia propranolol bentuk kerja-lama;
penyerapan obat yang berkepanjangan dapat terjadi dalam periode
24 jam. Obat ini hampir tidak berefek pada reseptor α dan
muskarinik; namun, propranolol dapat menghambat sebagian dari
reseptor serotonin di otak, meskipun makna klinisnya belum jelas.
Propranolol tidak memiliki efek agonis parsial pada reseptor β.
Metoprolol, atenolol, dan beberapa obat lain (Tabel 10-2) adalah
anggota dari kelompok penghambat β1 selektif. Obat-obat ini
mungkin lebih aman pada pasien yang mengalami bronkokonstriksi
pada pemberian propranolol. Karena selektivitas β1-nya tidak terlalu
tinggi maka mereka perlu digunakan dengan hati-hati, kalaupun
diberikan, pada semua pasien dengan riwayat asma. Namun, pada
pasien tertentu dengan PPOK manfaat mungkin melebihi risiko, mis.
pada pasien dengan infark miokardium. Antagonis selektif-β1
mungkin lebih disarankan pada pasien dengan diabetes atau penyakit
vaskular perifer jika mereka membutuhkan penghambat β, karena
reseptor β2 mungkin penting di hati (pemulihan dari hipoglikemia)
dan pembuluh darah (vasodilatasi).
Nebivolol adalah penghambat reseptor β2-adrenergik yang paling
selektif, meskipun sebagian dari metabolitnya mungkin tidak
memiliki spesifisitas setinggi itu. Nebivolol juga dapat menyebabkan
vasodilatasi. Hal ini disebabkan oleh efek obat pada produksi nitrat
Topikal
oksida endotel. Nebivolol dapat meningkatkan sensitivitas insulin
dan tidak memperburuk profil lemak.
Nadolol perlu dicatat karena lama kerjanya yang sangat panjang;
spektrum kerjanya serupa dengan yang diperlihatkan oleh timolol.
Timolol adalah obat non-selektif tanpa aktivitas anestetik lokal. Obat
ini memiliki efek hipotensi okulus yang sangat baik jika diberikan
secara topikal ke mata. Levobunolol (non-selektif) dan betaksolol
(selektif) juga digunakan secara topikal untuk glaukoma; obat yang
terakhir mungkin lebih jarang menyebabkan bronkokonstriksi
daripada antagonis non-selektif. Karteolol adalah antagonis reseptor
β non-selektif.
Pindolol, asebutolol, karteolol, bopindolol*, oksprenolol*,
seliprolol*, dan penbutolol perlu diperhatikan karena merupakan
agonis parsial reseptor β. Mereka efektif untuk aplikasi golongan
penghambat β yang digunakan pada kelainan kardiovaskular
(hipertensi dan angina). Meskipun agonis parsial lebih kecil
kemungkinannya menyebabkan bradikardia dan kelainan lemak
plasma dari pada antagonis namun makna klinis keseluruhan dari
aktivitas simpatomimetik intrinsik ini masih belum diketahui pasti.
Pindolol, mungkin karena efek pada penyaluran sinyal serotonin,
dapat memperkuat efek obat antidepresan tradisional. Seliprolol
adalah antagonis selektif β1 dengan kemampuan sedang untuk
mengaktifkan reseptor β2.
Terdapat bukti terbatas yang menunjukkan bahwa seliprolol
mungkin lebih jarang menimbulkan efek bronkokonstriksi pada
asma dan bahkan menyebabkan bronkodilatasi. Asebutolol juga
merupakan antagonis selektif β1 .
*Tidak tersedia di AS
162
BAGIAN II Obat Autonom
Labetalol adalah antagonis adrenoseptor reversibel yang tersedia
sebagai campuran rasemik dua pasangan isomer chiral (molekul
memiliki dua pusat asimetri). Isomer (S,S) dan (R,S) hampir inaktif,
isomer (S,R) merupakan penghambat α yang poten, dan isomer (R,R)
merupakan penghambat β poten. Afinitas labetalol terhadap reseptor
α lebih kecil dibandingkan dengan fentolamin, tetapi labetalol
bersifat selektif α1. Kekuatannya menghambat reseptor β agak lebih
rendah dibandingkan dengan propranolol. Hipotensi yang ditimbulkan oleh labetalol lebih jarang disertai takikardia dibandingkan pada
pemberian fentolamin dan penghambat α serupa.
Karvedilol, medroksalol*, dan busindolol* adalah antagonis
reseptor β non-selektif dengan kemampuan menghambat reseptor
adrenergik α1. Karvedilol melawan efek katekolamin lebih kuat di
reseptor β daripada di reseptor α1. Obat ini memiliki waktu paruh
6-8 jam. Karvedilol dimetabolisasi secara ekstensif di hati, dan
dijumpai metabolisme stereoselektif terhadap dua isomernya. Karena
metabolisme karvedilol-(R) dipengaruhi oleh polimorfisme dalam
aktivitas CYP2D6 dan oleh obat-obat yang menghambat aktivitas
enzim ini (misalnya kuinidin dan fluoksetin, lihat Bab 4) maka dapat
terjadi interaksi obat. Karvedilol juga tampaknya memperlemah
peroksidasi lemak yang dipicu oleh radikal bebas oksigen serta
menghambat mitogenesis otot polos vaskular tanpa bergantung pada
blokade adrenoseptor. Efek-efek ini mungkin ikut berperan
menyebabkan obat ini bermanfaat secara klinis untuk gagal jantung
kronik (lihat Bab β).
Esmolol adalah antagonis adrenoseptor selektif β1 dengan masa
kerja sangat singkat. Struktur esmolol mengandung satu ikatan ester;
esterase dalam sel darah merah dengan cepat memetabolisasi esmolol
menjadi metabolit yang afinitas terhadap reseptor β- nya rendah.
Karena itu, esmolol memiliki waktu paruh singkat (sekitar 10 menit).
Dengan demikian, sewaktu infus kontinyu esmolol, konsentrasi
steady-state cepat tercapai, dan efek terapeutik obat cepat berakhir
jika infus dihentikan. Pada pasien sakit berat yang membutuhkan
antagonis adrenoseptor β, esmolol mungkin lebih aman untuk
digunakan dibandingkan dengan antagonis kerja-lama. Esmolol
berguna untuk mengatasi aritmia supraventrikel, aritmia yang
berkaitan dengan tirotoksikosis, hipertensi perioperasi, dan iskemia
miokardium pada pasien sakit akut.
Butoksamin adalah suatu obat riset yang selektif untuk reseptor
β2. Obat penghambat β2 selektif belum secara aktif dicari karena
belum ada aplikasi klinis yang nyata bagi mereka; belum ada yang
tersedia untuk pemakaian klinis.
■ FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
PENGHAMBAT RESEPTOR BETA
Hipertensi
Obat penghambat adrenoseptor β terbukti efektif dan ditoleransi
baik untuk hipertensi. Meskipun banyak pasien hipertensi berespons
terhadap pemberian penghambat β saja namun obat ini sering
digunakan bersama dengan diuretik atau vasodilator. Meskipun
banyak penghambat β memiliki waktu paruh singkat namun obatobat ini dapat diberikan sekali atau dua kali sehari dan tetap
*Tidak tersedia di AS
menghasilkan efek terapeutik yang adekuat. Labetalol, suatu
antagonis kompetitif α dan β, efektif untuk hipertensi meskipun
peran utamanya masih perlu ditentukan. Pemakaian obat-obat ini
dibahas secara lebih mendalam di Bab 11. Terdapat bukti bahwa obat
dalam golongan ini mungkin kurang efektif pada pasien lanjut usia
dan orang keturunan Afrika. Namun, perbedaan ini relatif kecil dan
mungkin tidak berlaku untuk pasien individual. Memang, karena
efek pada tekanan darah mudah diukur maka hasil akhir terapeutik
untuk indikasi ini mudah dideteksi pada setiap pasien.
Penyakit Jantung Iskemik
Penghambat adrenoseptor beta mengurangi frekuensi serangan angina
dan memperbaiki toleransi olah raga pada banyak pasien dengan
angina (lihat Bab 12). Efek-efek ini berkaitan dengan blokade reseptor
β jantung, yang me¬nyebabkan berkurangnya kerja jantung dan
kebutuhan oksigennya. Melambat dan menjadi teraturnya denyut
jantung mungkin berperan dalam manfaat klinis ini (Gambar 10-7).
Berbagai penelitian prospektif skala besar menunjukkan bahwa
pemakaian jangka-panjang timolol, propranolol, atau metoprolol pada
pasien yang pernah mengalami infark miokardium dapat memperlama
kesintasan (Gambar 10-8). Saat ini, data pemakaian antagonis
adrenoseptor β lain di luar ketiga obat itu untuk indikasi ini masih
belum meyakinkan. Perlu dicatat bahwa survei-survei pada banyak
populasi menunjukkan bahwa antagonis reseptor β kurang digunakan
(underused), yang menimbulkan morbiditas dan mortalitas yang
sebenarnya tidak perlu. Selain itu, antagonis adrenoseptor β
diindikasikan kuat untuk fase akut infark miokardium. Dalam situasi
ini, kontraindikasi relatif mencakup bradikardia, hipotensi, gagal
ventrikel kiri sedang sampai berat, syok, blok jantung, dan penyakit
saluran napas aktif. Disarankan bahwa polimorfisme tertentu pada
gen-gen adrenoseptor β2 dapat memengaruhi kesintasan pasien yang
mendapat antagonis setelah sindrom koronaria akut.
Aritmia Jantung
Antagonis beta sering efektif untuk mengobati aritmia supraventrikel
dan ventrikel (lihat Bab 14). Diperkirakan bahwa membaiknya
kesintasan setelah infark miokardium pada pasien yang menggunakan
antagonis β (Gambar 10-8) disebabkan oleh supresi aritmia, tetapi hal
ini belum terbukti. Dengan meningkatkan periode refrakter nodus
atrioventrikel, antagonis β memperlambat respons ventrikel pada
flutter dan fibrilasi atrium. Obat-obat ini juga dapat mengurangi
denyut ektopik ventrikel, terutama jika aktivitas ektopik dipicu oleh
katekolamin. Sotalol memiliki efek antiaritmia yang melibatkan
blokade saluran ion selain efeknya menghambat reseptor β; hal-hal
tersebut dibahas di Bab 14.
Gagal Jantung
Uji-uji klinis telah membuktikan bahwa paling tidak tiga antagonis
β metoprolol, bisoprolol, dan karvedilolefektif menurunkan angka
kematian pada pasien tertentu dengan gagal jantung kronik.
Meskipun pemberian obat-obat ini dapat memperburuk gagal
jantung kongestif akut namun pemakaian jangka panjang secara
hati-hati dengan peningkatan dosis gradual pada pasien yang dapat
menoleransinya mungkin dapat memperlama usia. Meskipun
mekanismenya belum jelas namun obat ini tampaknya berefek baik
pada remodeling miokardium dan penurunan risiko kematian
mendadak (lihat Bab β).
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
Drama
Komedi
163
Dokumenter
Kecepatan jantung
110
90
70
50
10
50
30
70
90
110
Waktu (mnt)
GAMBAR 10-7 Kecepatan jantung pada seorang pasien dengan penyakit jantung iskemik yang diukur dengan telemetri sewaktu is menonton
televisi. Pengukuran dimulai 1 jam setelah mendapat plasebo (garis atas, merah) atau 40 mg oksprenolol (garis bawah, biru), suatu
antagonis β non-selektif dengan aktivitas agonis parsial. Kecepatan jantung tidak saja berkurang oleh obat di bawah kondisi eksperimen ini,
kecepatan itu juga menjadi kurang bervariasi sebagai respons terhadap rangsangan (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan ijin, dari Taylor SH.
Angka kematian kumulatif
Oxprenolol in clinical practice. Am J Cardiol 1983;52:34D).
berkurangnya resistensi terhadap aliran keluar. Antagonis beta
berguna pada aneurisma aorta disekans untuk mengurangi laju
pembentukan tekanan sistol. Antagonis beta juga berguna pada
pasien berisiko dalam mencegah penyulit kardiovaskular akibat
bedah non-jantung.
.30
.25
.20
Plasebo
.15
Glaukoma (Lihat Boks: Terapi Glaukoma)
.10
Timolol
.05
Penyakit Kardiovaskular Lain
Pemberian sistemik obat penghambat untuk indikasi lain ditemukan
secara kebetulan dapat menurunkan tekanan intraokulus pada
pasien dengan glaukoma. Kemudian, terbukti bahwa pemberian
topikal juga menurunkan tekanan intraokulus. Mekanismenya
tampaknya melibatkan pengurangan produksi aqueous humor oleh
badan siliaris, yang secara fisiologis diaktifkan oleh cAMP. Timolol
dan antagonis β terkait lainnya cocok untuk pemakaian lokal pada
mata karena tidak memiliki efek anestetik lokal. Antagonis beta
tampaknya memiliki efikasi yang setara dengan epinefrin atau
pilokarpin pada glaukoma sudut terbuka dan jauh lebih dapat
ditoleransi oleh kebanyakan pasien. Sementara dosis harian
maksimal yang dapat diberikan secara lokal (1 mg) lebih kecil
dibandingkan dengan dosis sistemik yang umum digunakan dalam
pengobatan hipertensi atau angina (10-60 mg), timolol dapat
diserap dari mata dan menyebabkan efek samping serius pada
jantung dan saluran napas pada orang yang rentan. Timolol topikal
dapat berinteraksi dengan verapamil oral dan meningkatkan risiko
blok jantung.
Pada pasien dengan kardiomiopati obstruktif, antagonis reseptor
beta terbukti meningkatkan isi sekuncup. Efek menguntungkan
ini diperkirakan terjadi karena melambatnya ejeksi ventrikel dan
Betaksolol, karteolol, levobulonol, dan metipranolol juga telah
disetujui untuk mengobati glaukoma. Betaksolol berpotensi memiliki
keunggulan karena bersifat selektif β1; sampai seberapa besar
p = 0.0028
.00
0
12
24
36
48
60
72
Waktu (bin)
GAMBAR 10-8 Efek terapi penghambat β pada angka kematian
kumulatif oleh semua sebab selama 6 tahun di antara 1884 pasien
yang selamat dari infark miokardium. Pasien secara acak
dimasukkan ke dalam kelompok yang diberi plasebo (garis merah
terputus) atau timolol (garis biru solid) (Direproduksi, dengan ijin dari
Pederson TR. Six-year follow-up of the Norwegian multicenter study on timolol
after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1055).
164
BAGIAN II Obat Autonom
potensi keunggulan ini dapat mengurangi efek samping sistemik
masih perlu dipastikan. Obat ini tampaknya menyebabkan
perburukan gejala paru pada sebagian pasien.
Hipertiroidisme
Efek katekolamin yang berlebihan merupakan aspek penting dalam
patofisiologi hipertiroidisme, khususnya dalam kaitannya dengan
jantung (lihat Bab 38). Antagonis β bermanfaat untuk keadaan ini.
Efek ini mungkin berkaitan dengan blokade adrenoseptor dan
mungkin sebagian dengan inhibisi perubahan tiroksin menjadi
triiodotironin di jaringan perifer. Efek yang terakhir ini mungkin
berbeda-beda dari satu antagonis β ke yang lainnya. Propranolol
telah digunakan secara luas untuk pasien dengan thyroid storm
(hipertiroidisme berat); obat ini digunakan dengan hati-hati pada
pasien dengan penyakit ini untuk mengontrol takikardia supraventrikel yang sering memicu gagal jantung.
PenyakitSaraf
Propranolol mengurangi frekuensi dan intensitas nyeri kepala
migren. Antagonis reseptor β lainnya dengan efikasi preventif
antara lain adalah metoprolol dan mungkin juga atenolol, timolol,
dan nadolol. Mekanisme kerja belum diketahui. Karena aktivitas
simpatis dapat meningkatkan tremor otot rangka maka tidak
mengejutkan bahwa antagonis β terbukti dapat mengurangi tremor
tertentu (lihat Bab 28). Manifestasi somatik rasa cemas dapat
berespons secara dramatis terhadap pemberian propranolol dosis
rendah, terutama jika digunakan secara profilaksis. Sebagai contoh,
manfaat ini dapat dijumpai pada musisi yang mengalami kecemasan
saat tampil ("demam panggung", "stage fright"). Propranolol
mungkin bermanfaat dalam pengobatan gejala lucut alkohol
(alcohol withdrawal) pada sebagian pecandu.
Lain-lain
Antagonis reseptor beta terbukti mengurangi tekanan vena porta
pada pasien dengan sirosis. Terdapat bukti bahwa propranolol dan
nadolol menurunkan insidens episode pertama perdarahan dari
varises esofagus dan mengurangi angka kematian akibat perdarahan pada pasien sirosis. Nadolol dalam kombinasi dengan isosorbid
dinitrat tampaknya lebih efektif daripada skleroterapi dalam
mencegah kekambuhan perdarahan (rebleeding) pada pasien yang
pernah mengalami perdarahan varises esofagus. Ligasi varises
dengan pita yang dikombinasi dengan antagonis mungkin lebih
manjur.
MEMILIH OBAT ANTAGONIS
ADRENOSEPTOR BETA
Propranolol adalah obat baku yang digunakan sebagai perbandingan
terhadap antagonis-antagonis β baru yang dikembangkan untuk
pemakaian sistemik. Selama bertahun-tahun pemakaian secara luas,
propranolol terbukti aman dan efektif untuk banyak indikasi.
Karena ada kemungkinan bahwa sebagian dari efek suatu antagonis
reseptor β berkaitan dengan efek lain obat tersebut maka obat-obat
ini jangan dianggap dapat dipertukarkan untuk semua penggunaan.
Sebagai contoh, hanya antagonis β yang diketahui efektif pada
gagal jantung stabil atau dalam terapi profilaktik setelah infark
miokardium yang harus digunakan untuk indikasi-indikasi tersebut.
Ada kemungkinan bahwa efek menguntungkan suatu obat dalam
keadaan-keadaan ini tidak dimiliki oleh obat lain dari kelas yang
sama. Kemungkinan keunggulan dan kekurangan antagonis reseptor
β yang merupakan agonis parsial belum sepenuhnya jelas, meskipun bukti saat ini menyarankan bahwa obat-obat ini mungkin
kurang efektif sebagai pencegahan sekunder setelah infark miokardium dibandingkan dengan antagonis murni.
TOKSISITAS KLINIS OBAT ANTAGONIS
RESEPTOR BETA
Banyak efek samping telah dilaporkan untuk propranolol tetapi
sebagian besar ringan. Bradikardia adalah efek samping jantung
tersering dari obat-obat penghambat β. Kadang pasien merasa
tangan dan kaki mereka dingin pada musim dingin. Efek pada
susunan saraf pusat mencakup mengantuk ringan, mimpi terasa
jelas, dan, meskipun jarang, depresi. Penghentian pemberian penghambat β pada setiap pasien yang mengalami depresi psikiatrik
perlu dipertimbangkan dengan serius jika secara klinis
memungkinkan. Pernah diklaim bahwa antagonis reseptor β dengan
kelarutan lemak yang rendah lebih jarang menyebabkan efek
samping susunan saraf pusat dibandingkan dengan senyawa dengan
kelarutan lemak tinggi (Tabel 10-2). Diperlukan studi-studi lebih
lanjut yang dirancang untuk membandingkan efek samping susunan
saraf pusat berbagai obat sebelum dapat dibuat suatu rekomendasi,
meskipun masuk akal jika kita mencoba obat hidrofilik nadolol atau
atenolol pada pasien yang mengalami efek susunan saraf pusat yang
tidak menyenangkan dengan penghambat β lainnya.
Efek samping utama antagonis reseptor β berkaitan dengan
konsekuensi blokade β. Blokade reseptor β2 yang berkaitan dengan
pemakaian obat non-selektif sering memperburuk asma yang sudah
ada atau bentuk-bentuk lain obstruksi saluran napas tanpa
menimbulkan hal yang sama pada orang normal. Memang, asma
yang relatif ringan dapat menjadi parah setelah pemberian
penghambat β. Namun, karena obat-obat ini dapat menyelamatkan
nyawa pada penyakit kardiovaskular, maka perlu dipertimbangkan
secara mendalam percobaan terapeutik pada sebagian pasien, mis.
pengidap penyakit paru obstruktif kronik yang memiliki indikasi
untuk penghambat β. Sementara obat selektif β1 mungkin kurang
berefek pada saluran napas daripada antagonis β non-selektif
namun mereka perlu digunakan secara sangat hati-hati pada pasien
dengan penyakit saluran napas reaktif. Antagonis selektif β1
umumnya ditoleransi baik oleh pasien dengan penyakit vaskular
perifer ringan sampai sedang, tetapi pemberiannya pada pasien
dengan penyakit vaskular perifer berat atau gangguan vasospastik
perlu dilakukan dengan hati-hati.
Blokade reseptor beta menekan kontraktilitas dan eksitabilitas
miokardium. Pada pasien dengan kelainan fungsi miokardium,
curah jantung mungkin bergantung pada rangsangan simpatis. Jika
rangsangan ini dihilangkan oleh blokade reseptor β maka dapat
terjadi dekompensasi jantung. Karena itu, antagonis reseptor β
perlu diberikan secara hati-hati pada pasien dengan gagal jantung
terkompensasi meskipun pemberian jangka-panjang obat-obat ini
dapat memperpanjang usia. Efek samping jantung yang mengancam
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
nyawa pada pemberian antagonis dapat diatasi secara langsung
dengan isoproterenol atau dengan glukagon (glukagon merangsang
jantung melalui reseptor glukagon, yang tidak dihambat oleh
antagonis β), tetapi kedua metode ini bukannya tanpa bahaya.
Antagonis β dalam dosis yang sangat kecil (mis. propranolol 10 mg)
dapat memicu gagal jantung berat pada orang yang rentan.
Penghambat beta dapat berinteraksi dengan antagonis kalsium
verapamil; hipotensi berat, bradikardia, gagal jantung, dan kelainan
hantaran jantung pernah dilaporkan. Efek-efek samping ini bahkan
dapat muncul pada pasien rentan yang mendapat penghambat β
topikal (mata) dan verapamil oral.
Pasien dengan penyakit jantung iskemik atau hipertensi
renovaskular mungkin mengalami peningkatan risiko jika blokade β
mendadak dihentikan. Mekanisme efek ini mungkin melibatkan
peningkatan (up-regulation) jumlah reseptor β. Sampai diperoleh
165
bukti cukup mengenai besar risiko, penghentian obat ini perlu
dilakukan secara bertahap (tapering-off) jangan mendadak,
khususnya obat dengan waktu-paruh singkat, misalnya propranolol
dan metoprolol.
Insidens serangan hipoglikemia yang dipicu oleh penghambat β
pada pengidap diabetes tidak diketahui. Bagaimanapun, jika tersedia
pengobatan alternatif, pemberian antagonis β tidak dianjurkan pada
pasien diabetes dependen-insulin yang rentan mengalami seranganserangan hipoglikemia. Antagonis selektif β1 memberikan beberapa
keunggulan pada para pasien ini, karena kecepatan pemulihan dari
hipoglikemia mungkin lebih cepat dibandingkan dengan pengidap
diabetes yang mendapat antagonis adrenoseptor β non-selektif.
Cukup banyak potensi manfaat dari obat-obat ini pada pengidap
diabetes setelah infark miokardium, sehingga keseimbangan antara
risiko versus manfaat perlu dievaluasi untuk masing-masing pasien.
RINGKASAN Antagonis Simpatis
Subkelas
Mekanisme Kerja
ANTAGONIS ADRENOSEPTOR ALFA
• Fenoksibenzamin
Menghambat secara
ireversibel α1 dan α2•
pengaktifan tak-langsung
refleks baroreseptor
Efek
Penggunakan Klinis
Menurunkan tekanan darah
(TD) • kecepatan jantung (KJ)
mengikat karena pengaktifan
barorefleks
Menghambat yang vasokonstriksi yang diperantarai oleh
reseptor α, menurunkan TD
peningkatan DJ (barorefleks)
Feokromositoma • keadaan
dengan kadar katekolamin
tinggi
Feokromositoma
Farmakokinetika,
Toksistas, Interaksi
Penghambat ireversibel • lama
kerja >1 hari •
Toksisitas: hipotensi ortostatik,
takikardia iskemia miokardium
Waktu paruh sekitar 45 menit
setelah penyuntikan IV
• Fentolamin
Menghambat secara
revesibel α1 dan α2
• Prazosin
• Doksazosin
• Terazosin
Menghambat α1, bukan α2
Penurunan TD
Hipertensi. Hiperplasia
prostat jinak
Efek depresor yang lebih besar
pada pemberian pertama dapat
menyebabkan hipotensi ortostatik
• Tamsulosin
Tamsulosin sedikit selektif
untuk α1A
Blokade α1A dapat melemaskan
otot polos prostat lebih besar
daripada otot polos vaskular
Hiperplasia prostat jinak
Hipotensi ortostatik mungkin
lebih jarang pada subtipe ini
• Yohimbin
Menghambat α2. Memicu
peningkatan atau aktivitas
simpatis sentral. Meningkatkan.
pengeluaran norepinefrin
Meningkatkan TD dan KJ
Disfungsi ereksi pria.
Hipotensi
Dapat menimbulkan rasa cemas.
Efek presor berlebihan jika
pengangkut norepinefrin
dihambat
• Labetalol (lihat bagian
karvedilol di bawah)
Menghambat β > α1
Menurunkan TD dengan
peningkatan terbatas KJ
Hipertensi
Oral, parenteral. Toksisitas: takikardia lebih jarang dibandingkan dengan obat penghambat α1 lainnya
Menghambat β1 dan β2
Menurun TD dan KJ BP •
mengurangi renin
Hipertensi • angina
pektoris • aritmia • migren
• hipertiroidisme
Oral, parenteral • Toksisitas:
Bradikardia, perburukan asma,
lesu, mimpi seolah nyata,
tangan dingin
Menghambat β1 > β2
menurunkan TD dan KJ •
mengurangi renin •
mungkin lebih aman pada
asma
Angin pektoris• hipertensi
• artitmia
Toksisitas: Bradikardia , lesu,
mimpi seolah nyata, tangan
dingin
ANTAGONIS ADRENOSEPTOR BETA
• Propranolol
• Nadolol
• Timolol
• Metoprolol
• Atenolol
• Alprenolol
• Betaksolol
• Nebivolol
(Lanjutan )
166
BAGIAN II
Obat Autonom
Subkelas
Mekanisme Kerja
Efek
Penggunakan Klinis
Farmakokinetika,
Toksistas, Interaksi
•Butoksamin1
Menghambat
β2>β1
Meningkatkan resistensi
perifer
Tidak ada indikasi klinis
Toksisitas: Provokasi asma
β1, β2 dengan efek
simpatomimetik
intrinsik (agonis parsial)
Menurunkan TD • sedikit
menurunkan KJ
Hipertensi •aritmia
• migren •Dapat
Oral • Toksisitas: Lesu,
mimpi seolah nyata,
tangan dingin
• Pindolol
• Asebutolol
• Karteolol
• Bopindolol'
• Oksprenolol'
• Seliprolol'
• Penbutolol
• Karvedilol
• Medroksalol1
• Busindolol' (lihat
menghindari terjadinya
bradikardia
Gagal jantung
Oral, waktu paruh
panjang • Toksisitas: Lesu
Blokade β jantung yang
sangat singkat
Kontrol cepat TD dan
aritmia tirotoksikosis dan
iskemia miokardium
intraoperasi
hanya parenteral • paruh
sekitar 10 menit •
Toksisitas: Bradikardia,
hipotensi
Menurunkan TD • di susunan
saraf pusat dapat memicu
efek ekstrapiramid
(disebabkan oleh rendahnya
dopamin)
Feokromositoma
Toksisitas: Gejala
ekstrapiramid • hipotensi
ortostatik • kristaluria
Menghambat β>α1
labetalol di atas)
• Esmolol
β1>β2
INHIBITOR TIROSIN HIOROKSILASE
• Metirosin
Menghambat tirosin
hidroksilase •
mengurangi sintesis
dopamin, norepinefrin,
dan epinefrin
P E R S I A P A N
T E R S E D I A
PENGHAMBAT ALFA
Alfuzosin (uroxatral)
Oral: Tablet 10mg (lepas-lambat)
Doksazosin (generik, Cardura)
Oral: Tabelt 1,2,4,8 mg; tablet lepas-lambat 4,8 mg
Fenoksibenzamin (Dibenzyline)
Oral: Kapsul 10mg
Fentolamin (generik)
Parenteral: 5mg/vial untuk injeksi
Prazosin (generik, minipress)
Oral: Kapsul 1,2,5 mg
Silodosin (Rapaflow)
Oral: Kapsul 4,8 mg
Tamsulosin (flomax)
Oral: Kapsul 0,4 mg
Terazosin (generik, Hytrin)
Oral: Tablet, kapsul 1,2,5,10 mg
Tolazolin (Priscoline)
Parenteral: 25 mg/mL untuk injeksi
PENGHAMBAT BETA
Asebutolol (generik, Sectral)
Oral: Kapsul 200,400mg
Atenolol (generik, Tenormin)
Oral: Tablet 25,50, 100 mg
Parenteral: 0,5 mg/mL untuk injeksi IV
Betaksolol
Oral (Kerlone): Tablet 10,20 mg
Oftalmik (generik, Betopic): Obat tetes mata 0,25%, 0,5%
BAB 10 Obat Antagonis Adrenoseptor
Bisoprolol (generik,zabeta)
Oral: Tablet 5,10mg
Karteolol
Oral (Cartrol): Tablet 2,5, 5 mg
Oftalmik (generik, Ocupress): Obat tetes mata 1%
Carvedilol (Coreg)
Oral: Tablet 3,125, 6,25, 12,5, 25 mg; kapsul lepas-lambat
10, 20, 40, 80 mg
Esmolol (Brevibloc)
Parenteral: 10 mg/mL untuk injeksi; 250 mg/mL untuk
infus IV
Labetalol (generik, Normodyne, Trandate)
Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi
Levobunolol (Betagan Liquifilm, lain-lain)
Oftalmik: Obat tetes mata 0,25, 0,5%
Metipranolol (Optiprano lol)
Oftalmik: Obat tetes mata 0,3%
Metoprolol (generik, Lopressor, Toprol)
Oral: Tablet 50, 100 mg
Oral lepas lambat: tablet 25, 50, 100, 200 mg
Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi
REFERENSI
Ambrosio G et al: β-Blockade with nebivolol for prevention of acute ischaemic
events in elderly patients with heart failure. Heart 2011;97:209.
Bell CM et al. Association between tamsulosin and serious ophthalmic adverse
events in older men following cataract surgery. JAMA 2009;301:1991.
Blakely RD, DeFelice LJ: All aglow about presynaptic receptor regulation of neurotransmitter transporters. Mol Pharmacol 2007;71:1206.
Blaufarb I, Pfeifer TM, Frishman WH: Beta-blockers: Drug interactions of clinical
significance. Drug Saf 1995;β: 359.
Boyer TD: Primary prophylaxis for variceal bleeding: Are we there
yet? Gastroenterology 2005;128:1120.
Berruezo A, Brugada J: Beta blockers: Is the reduction of sudden death related to
pure electrophysiologic effects? Cardiovasc Drug Ther 2008;22:163. Brantigan
CO, Brantigan TA, Joseph N: Effect of beta blockade and beta stimulation on stage fright. Am J Med 1982;72:88.
Bristow M: Antiadrenergic therapy of chronic heart failure: Surprises and new
opportunities. Circulation 2003;107:1100.
Cheng J, Kamiya K, Kodama I: Carvedilol: Molecular and cellular basis for its
multifaceted therapeutic potential. Cardiovasc Drug Rev 2001;19:152.
Cleland JG: Beta-blockers for heart failure: Why, which, when, and where. Med
Clin North Am 2003;87:339.
Eisenhofer G et al: Current progress and future challenges in the biochemical
diagnosis and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Horm
Metab Res 2008;40:329.
Ellison KE, Gandhi G: Optimising the use of beta-adrenoceptor antagonists in
coronary artery disease. Drugs 2005;65:787.
Fitzgerald JD: Do partial agonist beta-blockers have improved clinical utility?
Cardiovasc Drugs Ther 1993;7:303.
Freemantle N et al: Beta blockade after myocardial infarction: Systematic review
and meta regression analysis. BMJ 1999;318:1730.
Kamp O et al: Nebivolol: Haemodynamic effects and clinical significance of combined β- blockade and nitric oxide release. Drugs 2010;70:41.
Kaplan SA et al: Combination therapy using oral β-blockers and intracavernosal
injection in men with erectile dysfunction. Urology 1998;52:739.
167
Oral: Tablet 20, 40, 80, 120, 160 mg
Nebivolol (Bystolic)
Oral: Tablet 2,5, 5, 10 mg
Penbutolol (Levatol)
Oral: Tablet 20 mg
Pindolol (generik, Visken)
Oral: Tablet 5, 10 mg
Propranolol (generik, lnderal)
Oral: Tablet 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; larutan 4, 8, 80
mg/ mL
Oral lepas-lambat: kapsul 60, 80, 120, 160 mg Parenteral:
1 mg/mL untuk injeksi
Sotalol (generik, Betapace)
Oral: Tablet 80, 120, 160, 240 mg
Timolol
Oral (generik, Blocadren): tablet 5, 10, 20 mg
Oftalmik (generik, Timoptic): obat tetes mata, gel
0,25, 0,5
INHIBITOR TIROSIN HIDROKSILASE
Metirosin (Demser)
Oral: Kapsul 250 mg
Kyprianou N: Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing
apoptosis: Clinical significance. J Urol 2003;169:1520.
Lanfear et al: β 2 -Adrenergic receptor genotype and survival among patients receiving β-blocker therapy after an acute coronary syndrome. JAMA
2005;294:1526.
Lepor H et al: The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostate
hyperplasia. N Engl J Med 1996;335:533.
Maggio PM, Taheri PA: Perioperative issues: Myocardial ischemia and protection–
beta-blockade. Surg Clin North Am 2005;85:1091.
Marquis RE, Whitson JT: Management of glaucoma: Focus on pharmacological
therapy. Drugs Aging 2005;22:1.
McVary KT: Alfuzosin for symptomatic benign prostatic hyperplasia: Long-term
experience. J Urol 2006;175:35.
Nickerson M: The pharmacology of adrenergic blockade. Pharmacol Rev
1949;1:27.
Nickel JC, Sander S, Moon TD: A meta-analysis of the vascular-related safety
profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to
benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2008;62:1547.
Perez DM: Structure-function of alpha 1 -adrenergic receptors. Biochem Pharmacol
2007;73:1051.
Pojoga L et al: Beta-2 adrenergic receptor diplotype defines a subset of salt-sensitive
hypertension. Hypertension 2006;48:892.
Roehrborn CG, Schwinn DA: Alpha 1 -adrenergic receptors and their inhibitors in
lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. J Urol
2004;171:1029.
Schwinn DA, Roehrborn CG. Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary
tract symptoms. Int J Urol 2008;15:193.
Tank J et al: Yohimbine attenuates baroreflex-mediated bradycardia in humans.
Hypertension 2007:50:899.
Wespes E: Intracavernous injection as an option for aging men with erectile dysfunction. Aging Male 2002;5:177.
Wilt TJ, MacDonald R, Rutks I: Tamsulosin for benign prostatic hyperplasia.
Cochrane Database Syst Rev 2003;(1):CD002081.
168
BAGIAN II
Obat Autonom
JAWABAN STUDI KASUS
Pasien mengidap feokromositoma. Tumor mengeluarkan katekolamin, khususnya norepinefrin dan epinefrin
menyebabkan peningkatan tekanan darah (melalui reseptor
al) dan kecepatan jantung (melalui reseptor (31). Feokromositoma terletak di kelenjar adrenal kiri dan teridentifikasi
dengan pencitraan MIBG, yang menandai jaringan yang
memiliki pengangkut epinefrin, jaringan yang memiliki
pengangkut norepinefrin di permukaan selnya (lihat teks).
Selain itu, pasien memperlihatkan peningkatan norepinefrin, epinefrin, dan metabolit-metabolitnya, normetanefrin dan metanefrin, dalam plasma dan urin. Katekolamin
menyebabkan lonjakan tekanan darah dan kecepatan
jantung, menghasilkan serangan-serangan khas selama
pemeriksaannya, dalam kasus ini mungkin dipicu oleh
tekanan eksternal ketika dokter melakukan palpasi
abdomen. Berkeringat berlebihan merupakan gambaran
khas dan sebagian karena reseptor α1, meskipun sebagian
besar dari keringat berlebihan pada feokromositoma
tersebut tidak diketahui jelas sebabnya. Terapi berupa
kontrol praoperasi tekanan darah dan normalisasi volume
darah jika berkurang, diikuti oleh reseksi tumor dengan
pembedahan. Kontrol tekanan darah mungkin diperlukan
sewaktu pembedahan, mungkin dengan nitroprusid.
BAG1AN III OBAT KARDIOVASKULAR-GINJAL
11
B A B
Obat Antihipertensi
Neal L. Benowitz, MD
STUDI KASUS
Seorang pria 35 tahun datang dengan tekanan darah 150/95
mmHg. Ia selama ini umumnya merasa sehat, tidak banyak
beraktivitas fisik, minum beberapa sloki cocktail setiap hari,
dan tidak merokok. Ia memiliki riwayat hipertensi dalam
keluarganya, dan ayahnya meninggal karena infark miokardium ketika berusia 55 tahun. Pemeriksaan fisik hanya
memperlihatkan obesitas sedang. Kolesterol total 220, dan
kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (high density
lipoprotein, HDL) 40 mg/dL. Glukosa puasa 105 mg/dL.
Foto sinar-X toraks normal. Elektrokardiogram menunjukkan pembesaran ventrikel kiri. Bagaimana anda mengobati
pasien ini?
Hipertensi adalah penyakit kardiovaskular tersering. Dalam sebuah
survei yang dilakukan pada tahun 2007/2008, hipertensi ditemukan
pada 29% orang dewasa Amerika Serikat. Prevalens bervariasi
sesuai usia, ras, pendidikan, dan banyak variabel lain. Menurut
beberapa penelitian, 60-80% pria dan wanita akan mengalami
hipertensi pada usia 80 tahun. Hipertensi arteri yang menetap akan
merusak pembuluh darah di ginjal, jantung, dan otak serta
menyebabkan peningkatan insidens gagal ginjal, penyakit koronaria,
gagal jantung, stroke, dan demensia. Penurunan tekanan darah yang
efektif dengan farmakologi telah terbukti mencegah kerusakan
pembuluh darah dan secara substansial menurunkan angka morbiditas dan mortalitas. Sayangnya, beberapa survei menunjukkan
bahwa hanya sepertiga sampai separuh dari orang Amerika dengan
hipertensi yang terkontrol tekanan darahnya secara adekuat.
Tersedia banyak obat yang manjur. Pengetahuan tentang mekanisme antihipertensi mereka dan tempat kerja memungkinkan kita
memperkirakan secara akurat efikasi dan toksisitas. Akibatnya,
pemakaian rasional obat-obat ini, sendiri atau dalam kombinasi,
dapat menurunkan tekanan darah dengan risiko toksisitas serius yang
minimal bagi pasien.
HIPERTENSI DAN PENGATURAN
TEKANAN DARAH
Diagonosis
Diagnosis hipertensi didasarkan pada pengukuran berulang tekanan
darah yang meningkat (Tabel 11-1). Diagnosis terutama berfungsi
sebagai prediksi konsekuensi bagi pasien; diagnosis jarang mencakup
pernyataan tentang penyebab hipertensi.
Studi-studi epidemiologik mengisyaratkan bahwa risiko kerusakan ginjal, jantung, dan otak berbanding lurus dengan derajat
peningkatan tekanan. Bahkan hipertensi ringan (tekanan darah
140/90 mmHg) meningkatkan risiko kerusakan end-organ .
169
170
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
TABEL 11–1 Klasifikasi hipertensi berdasarkan tekanan
darah.
Tekanan sistol/diastol (mmHg)
Kategori
<120/80
Normal
120-135/80-89
Prahipertensi
≥ 140/90
Hipertensi
140–159/90–99
Stadium 1
≥ 160/100
Stadium2
Dari Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment
of high blood pressure. JAMA 2003;289:256o
Dimulai dari 115/75 mmHg, risiko penyakit kardiovaskular berlipat
dua setiap peningkatan 20/10 mmHg sepanjang rentang tekanan
darah. Hipertensi sistol dan hipertensi diastol berkaitan dengan
kerusakan end-organ ; apa yang disebut hipertensi sistol terisolasi
tidaklah jinak. Risiko—dan karenanya desakan untuk memulai
pengobatan—meningkat setara dengan besar peningkatan tekanan
darah. Risiko kerusakan end-organ di setiap level tekanan darah
atau usia, lebih besar pada orang Amerika Afrika dan relatif lebih
kecil pada wanita pramenopause dibandingkan dengan pria. Faktor
risiko positif lainnya adalah merokok; sindrom metabolik, termasuk
obesitas, dislipidemia, dan diabetes; manifestasi kerusakan endorgan pada saat diagnosis; dan riwayat penyakit kardiovaskular
dalam keluarga.
Perlu dicatat bahwa diagnosis hipertensi bergantung pada
pengukuran tekanan darah dan bukan pada gejala yang dilaporkan
oleh pasien. Pada kenyataannya, hipertensi biasanya asimtomatik
sampai kerusakan nyata end-organ mengancam atau telah terjadi.
Etiologi Hipertensi
Kausa spesifik hipertensi dapat dipastikan hanya pada 10-15% pasien.
Pasien yang penyebab spesifik hipertensinya tidak ditemukan
dikatakan mengidap hipertensi primer esensial. Pasien dengan
etiologi spesifik dikatakan mengidap hipertensi sekunder. Penyebab
spesifik pada tiap-tiap kasus perlu dipertimbangkan karena sebagian
di antaranya dapat diterapi secara definitif dengan pembedahan:
konstriksi arteri renalis, koarktasio aorta, feokromositoma, penyakit
Cushing, dan aldosteronisme primer.
Pada sebagian besar kasus, meningkatnya tekanan darah
berkaitan dengan peningkatan keseluruhan resistensi terhadap
aliran darah melalui arteriol, sementara curah jantung biasanya
normal. Pemeriksaan yang teliti terhadap fungsi susunan saraf
autonom, refleks baroreseptor, sistem renin-angiotensin-aldosteron,
dan ginjal gagal mengidentifikasi kelainan tunggal sebagai penyebab
meningkatnya resistensi vaskular perifer pada hipertensi esensial.
Karena itu, meningkatnya tekanan darah tampaknya disebabkan
oleh kombinasi beberapa kelainan (multifaktor). Bukti epidemiologik
menunjukkan adanya faktor genetik, stres psikologis, serta faktor
lingkungan dan makanan (meningkatnya asupan garam dan
berkurangnya kalium atau kalsium) sebagai faktor kontribusi untuk
terjadinya hipertensi. Meningkatnya tekanan darah seiring usia tidak
terjadi pada populasi dengan asupan natrium harian yang rendah.
Pasien dengan hipertensi labil tampaknya lebih besar kemungkinannya mengalami peningkatan tekanan darah setelah pemberian
garam dibandingkan dengan orang normal.
Heritabilitas hipertensi esensial diperkirakan sekitar 30%. Mutasi
di beberapa gen dilaporkan berkaitan dengan berbagai kausa
hipertensi yang jarang. Variasi fungsional gen-gen untuk
angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme (ACE), adrenoseptor β2, dan adusin α (protein sitoskeleton) tampaknya berperan
pada beberapa kasus hipertensi esensial.
Regulasi Normal Tekanan Darah
Menurut persamaan hidraulik, tekanan darah (TD) arteri
berbanding lurus dengan hasil kali aliran darah (curah jantung, CJ)
dan resistensi terhadap mengalirnya darah melalui arteriol
prakapiler (resistensi vaskular perifer, RVP)
BP = CO × PVR
Secara fisiologis, baik pada orang normal maupun pengidap
hipertensi, tekanan darah dipertahankan dengan mengatur curah
jantung dan resistensi vaskular perifer secara terus menerus
(moment-by-moment), yang dilakukan di tiga tempat anatomik
(Gambar 11-1): arteriol, venula pascakapiler (pembuluh capacitance),
dan jantung. Tempat kontrol anatomik keempat, ginjal; berperan
mempertahankan tekanan darah dengan mengatur volume cairan
intravaskular. Barorefleks, yang diperantarai oleh saraf autonom,
bekerja sama dengan mekanisme humoral, termasuk sistem reninangiotensin-aldosteron, mengoordinasikan fungsi di keempat tempat
kontrol ini serta untuk mempertahankan tekanan darah normal.
Terakhir, pelepasan lokal bahan-bahan vasoaktif dari endotel vaskular
juga terlibat dalam regulasi resistensi vaskular. Sebagai contoh,
2. Kapasitansi
Venula
3. . Curah pompa
Jantung
SSP Saraf simpatis
4. Volume
Ginjal
1. Resistensi
Arteriol
Renin
Aldosteron
Angiotensin
GAM BAR 11-1 Tempat-tempat anatomik kontrol tekanan darah.
BAB 11
endotelin-1 (lihat Bab 17) menyebabkan konstriksi sedangkan nitrat
oksida (lihat Bab 19) menyebabkan dilatasi pembuluh darah.
Tekanan darah pada pasien hipertensi dikontrol dengan
mekanisme yang juga berlaku pada orang yang tekanan darahnya
normal. Pengaturan tekanan darah pada pasien hipertensi berbeda
dengan pasien sehat, pada pasien hipertensi, baroreseptor dan
sistem pengatur volumetekanan darah ginjal tampaknya di "set"
pada tekanan darah yang lebih tinggi. Semua obat antihipertensi
bekerja dengan mengganggu mekanisme-mekanisme normal tersebut, yang akan dibahas dibawah.
A. Barorefleks Postural
Barorefleks berperan menyesuaikan tekanan darah secara cepat dan
terus menerus, misalnya sewaktu transisi dari posisi duduk ke
berdiri (Gambar 11-2). Neuron-neuron simpatis sentral yang berasal
dari daerah vasomotorik medula aktif secara tonik. Baroreseptor
karotis dirangsang oleh peregangan dinding pembuluh yang
ditimbulkan oleh tekanan internal (tekanan darah arteri). Pengaktifan faroreseptor menghambat lepas muatan simpatis sentral. Sebaliknya, berkurangnya peregangan menyebabkan penurunan aktivitas
baroreseptor. Karenanya, pada kasus perubahan ke posisi tegak,
baroreseptor mendeteksi penurunan tekanan arteri yang disebabkan oleh terkumpulnya darah di vena-vena di bawah jantung
sebagai penurunan peregangan dinding, dan hambatan impuls
simpatis lenyap. Peningkatan refleks impuls simpatis bekerja
melalui ujung-ujung saraf untuk meningkatkan resistensi vaskular
perifer (konstriksi arteriol) dan curah jantung (stimulasi langsung
jantung dan konstriksi pembuluh-pembuluh kapasitas, yang
meningkatkan aliran balik vena ke jantung) sehingga tekanan darah
pulih ke normal. Barorefleks yang sama bekerja sebagai respons
terhadap setiap kejadian yang menurunkan tekanan arteri,
termasuk pengurangan primer resistensi vaskular perifer (mis, yang
disebabkan oleh obat vasodilator) atau pengurangan volume
intravaskular (mis, karena perdarahan atau keluarnya garam dan air
melalui ginjal).
IC
Batang
stem
Dengan mengontrol volume darah, ginjal terutama berperan
mengontrol tekanan darah dalam jangka-panjang. Berkurangnya
tekanan perfusi ginjal menyebabkan redistribusi aliran darah di
dalam ginjal dan meningkatnya reabsorpsi garam dan air. Selain itu,
berkurangnya tekanan di arteriol ginjal serta aktivitas saraf simpatis
(melalui adrenoseptor β) merangsangproduksi renin, yang
meningkatkan pembentukan angiotensin II (lihat Gambar 11-1 dan
Bab 17). Angiotensin II menyebabkan (1) konstriksi langsung
pembuluh-pembuluh resistensi dan (2) stimulasi pembentukan
aldosteron di korteks adrenal, yang meningkatkan penyerapan
natrium ginjal dan volume darah intravaskular. Vasopresin yang
dikeluarkan dari kelenjar hipofisis posterior juga berperan
memelihara tekanan darah melalui kemampuannya mengatur
reabsorpsi air oleh ginjal (lihat Bab 15 dan 17).
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
ANTIHIPERTENSI
Semua obat antihipertensi bekerja di satu atau lebih dari empat
tempat kontrol anatomik yang diperlihatkan di Gambar 11-1 dan
menimbulkan efek mereka dengan mengganggu mekanisme normal
regulasi tekanan darah. Klasifikasi obat-obat ini membagi mereka
berdasarkan tempat regulatorik utama atau mekanisme kerja
mereka (Gambar 11-3). Karena mekanisme kerja mereka yang sama,
obat-obat di dalam satu kategori cenderung menimbulkan spektrum
toksisitas yang sama. Kategori-kategori tersebut mencakup yang
berikut.
1. Diuretik, yang menurunkan tekanan darah dengan menguras
natrium tubuh serta mengurangi volume darah serta mungkin
melalui mekanisme lain.
Serat sensorik
X
XI
1. Baroreseptor di
sinus karotiku!
Antarneuron inhibitorik
Tekanan darah arteri
XII
3. Pusat
vasomotorikr
Serat motorik
5
4. Ganglion
autonom
GAMBAR 11-2 Lengkung reflex baroreseptor
171
B. Respons Ginjal Terhadap Penurunan Tekanan Darah
2. . Nukleus traktus solitarius
CP
Korda
spinalis
Obat Antuhipertensi
5. Ujung saraf
simpatis
6
6. Reseptor
α tau β
172
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Pusat vasomotor
Metildopa
Klonidin
Guanabenz
Guanfasin
Terminal saraf simpatis
Guanetidin
Guanadrel
Reserpin
Ganglion simpatis
Reseptor β-di jantung
Trimetafan
Propranolol dan
penghambat β-lainnya
Reseptor angiotensi
pembuluh
Losartan dan
penghambat reseptor
angiotensin lainnya
Reseptor
α pembuluh darah
Otot polos vaskular
Hidralazin
Verapamil dan
Minoksidal
penghambat saluran
Nitroprusid
kalsium lainnya
Diazoksid
Fenoldopam
Prazosin dan
penghambat α1 - lainnya
Reseptor β-sel jukstaglomerulus
yang mengeluarkan renin
Tubulus ginjal
Propranolol
dan penghambat β lainnya
Tiazida, dsbnya
Angiotensinconverting enzyme
Angiotensin II
Angiotensin I
Kaptopril dan
inhibitors ACE lainnya
Renin
Angiotensinogen
Aliskiren
GAMBAR 11-3 Tempat kerja golongan-golongan utama obat antihipertensi
2. Obat simpatoplegik, yang menurunkan tekanan darah dengan
mengurangi resistensi vaskular perifer, menghambat fungsi
jantung, dan meningkatkan darah vena di pembuluh-pembuluh
kapasitansi (Dua efek terakhir mengurangi curah jantung). Obatobat ini dibagi lagi berdasarkan perkiraan tempat kerja dalam
lengkung refleks simpatis (lihat bawah).
3. Vasodilator langsung, yang mengurangi tekanan dengan melemaskan
otot polos pembuluh darah sehingga pembuluh resistensi melebar
serta—dengan derajat bervariasi—juga meningkatkan kapasitansi.
4. Obat yang menghambat pembentukan atau kerjaan giotensin dan
karenanya menurunkan resistensi vaskular perifer dan (mungkin)
volume darah.
OBAT YANG MENGUBAH
KESEIMBANGAN NATRIUM & AIR
Pembatasan natrium dalam makanan telah diketahui sejak lama
dapat menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi. Dengan
ditemukannya diuretik, pembatasan natrium dianggap menjadi
kurang penting. Namun, kini terdapat kesepakatan umum bahwa
kontrol tekanan darah melalui makanan merupakan tindakan
terapeutik yang relatif nontoksik dan bahkan dapat bersifat
preventif. Bahkan pembatasan natrium tingkat ringan sudah dapat
menurunkan tekanan darah (meskipun dengan derajat yang
bervariasi) pada banyak orang dengan hipertensi.
BAB 11
Obat Antuhipertensi
173
Hipertensi Resisten & Polifarmasi
Monoterapi hipertensi (pengobatan dengan satu jenis obat) lebih
dianjurkan karena kepatuhan kemungkinan besar akan lebih baik
dan biaya lebih rendah, dan karena pada sebagian kasus efek
samping menjadi lebih sedikit. Namun, sebagian besar pasien
dengan hipertensi memerlukan dua atau lebih obat, sebaiknya
yang bekerja dengan mekanisme berbeda (polifarmasi). Menurut
beberapa perkiraan, hingga 40% pasien mungkin kurang
berespons bahkan terhadap dua obat dan dianggap mengidap
"hipertensi resisten". Sebagian dari pasien ini mengidap
hipertensi sekunder yang dapat disembuhkan, namun tidak
terdeteksi, tetapi sebagian besar tidak dan diperlukan tiga atau
lebih obat.
Salah satu alasan untuk polifarmasi pada hipertensi adalah
bahwa kebanyakan obat memicu mekanisme regulasi kompensatorik untuk mempertahankan tekanan darah (lihat Gambar 6-7
dan 11-1), yang mungkin sangat membatasi efek mereka. Sebagai
contoh, vasodilator seperti hidralazin dapat menyebabkan penurunan signifikan resistensi vaskular perifer, tetapi memicu
kompensasi kuat berupa takikardia dan retensi garam dan air
(Gambar 11-4) yang mampu menghilangkan hampir seluruh efek
obat tersebut. Penambahan suatu penghambat β mencegah
takikardia; penambahan diuretik (mis, hidroklorotiazid) mencegah retensi garam dan air. Pada akhirnya, ketiga obat
meningkatkan sensitivitas sistem kardiovaskular terhadap kerja
masing-masing obat.
Alasan kedua adalah bahwa sebagian obat hanya memiliki
efikasi maksimal tingkat sedang, tetapi pengurangan morbiditas
Mekanisme Kerja & Efek Hemodinamik
Diuretik
Diuretik menurunkan tekanan darah terutama dengan menguras
simpanan natrium tubuh. Pada awalnya, diuretik menurunkan
tekanan darah dengan mengurangi volume darah dan curah
jantung; resistensi vaskular perifer mungkin meningkat. Setelah 6-8
minggu, curah jantung kembali ke normal sementara resistensi
vaskular perifer menurun. Natrium dipercayai berperan dalam
resistensi vaskular dengan meningkatkan kekakuan pembuluh dan
reaktivitas saraf, mungkin berkaitan dengan perubahan pertukaran
natrium-kalsium yang menyebabkan peningkatan kalsium intrasel.
Efek-efek ini dilawan oleh diuretik atau pembatasan natrium.
Diuretik efektif dalam menurunkan tekanan darah sebesar
10-15 mmHg pada sebagian besar pasien, dan diuretik saja
sering sudah adekuat untuk hipertensi esensial ringan sampai
sedang. Pada hipertensi yang lebih berat, diuretik digunakan
dalam kombinasi dengan simpatoplegik atau obat vasodilator
untuk mengatasi kecenderungan ke arah retensi natrium yang
ditimbulkan oleh obat-obat ini. Responsivitas vaskular—yi. kemampuan berkonstriksi atau melebar—berkurang oleh obat simpatoplegik dan vasodilator sehingga pembuluh darah berperilaku seperti
saluran yang kaku. Akibatnya, tekanan darah menjadi sangat peka
terhadap perubahan volume darah. Karena itu, pada hipertensi
jangka-panjang mengharuskan digunakannya obat-obat tersebut.
Banyak penelitian tentang inhibitor angiotensin-converting
enzyme (ACE) melaporkan penurunan maksimal tekanan darah
kurang dari 10 mmHg. Pada pasien dengan hipertensi stadium 2
(tekanan >160/100 mm Hg), hal ini kurang memadai untuk
mencegah semua sekuele hipertensi, tetapi inhibitor ACE
memiliki manfaat jangka-panjang yang penting dalam mencegah
atau mengurangi penyakit ginjal pada pengidap diabetes, dan
menurunkan angka gagal jantung.
Terakhir, toksisitas dari sebagian obat yang efektif mencegah
pemakaian mereka pada dosis efektif yang maksimal. Pemakaian
meluas tanpa batas penghambat β telah dikritik karena beberapa
uji klinis besar menunjukkan bahwa sebagian dari anggota
golongan ini, mis. metoprolol dan karvedilol, memiliki manfaat
lebih besar daripada yang lain, mis. atenolol. Namun, semua
penghambat tampaknya memiliki manfaat serupa dalam mengurangi mortalitas setelah infark miokardium sehingga obatobat ini terutama diindikasikan untuk pasien dengan infark dan
hipertensi.
Dalam praktik, jika hipertensi tidak berespons secara adekuat
terhadap rejimen satu obat maka dapat ditambahkan obat
kedua dari golongan yang berbeda dengan mekanisme kerja
berbeda serta pola toksisits yang lain. Jika respons masih kurang
memadai dan kepatuhan terbukti baik, perlu ditambahkan obat
ketiga. Jika tiga obat (biasanya mencakup suatu diuretik) masih
kurang memadai, mungkin diperlukan pembatasan natrium
dalam diet dan tambahan obat.
berat, ketika digunakan banyak obat, tekanan darah mungkin
terkontrol baik ketika volume darah adalah 95% dari normal tetapi
menjadi jauh lebih tinggi ketika volume darah adalah 105% dari
normal.
Pemakaian Diuretik
Tempat kerja di dalam ginjal dan farmakokinetika berbagai diuretik
dibahas di Bab 15. Diuretik tiazid dapat diberikan kepada hampir
semua pasien dengan hipertensi ringan sampai sedang serta fungsi
ginjal dan jantung normal. Diperlukan diuretik yang lebih kuat (mis,
yang bekerja di ansa Henle), misalnya furosemid pada hipertensi
berat, ketika digunakan banyak obat dengan sifat menahan natrium;
pada insufisiensi ginjal, jika laju filtrasi glomerulus kurang dari 30
sampai 40 mL/mnt; dan pada gagal jantung atau sirosis, di mana
retensi natrium mencolok.
Diuretik hemat-kalium berguna untuk menghindari deplesi
kalium yang berlebihan dan untuk meningkatkan efek natriuretik
diuretik lain. Antagonis reseptor aldosteron secara khusus juga
memiliki efek menguntungkan terhadap fungsi jantung pada orang
dengan gagal jantung.
Beberapa karakteristik farmakokinetik serta dosis awal dan
pemeliharaan yang lazim untuk hidroldorotiazid tercantum di
Tabel 11-2. Meskipun diuretik tiazid bersifat lebih natriuretik
174
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
Obat
vasodilator
Menurunnya
resistensi
vaskular
sistemik
Berkurangnya
ekskresi
natrium
oleh ginjal
1
Meningkatnya
aliran keluar
susunan
saraf simpatis
Berkurangnya
Tekanan
arteri
2
1
Meningkatnya
pengeluaran
renin
2
Meningkatnya
aldosteron
Meningkatnya
angiotensin II
Retensi natrium,
meningkatnya
volume plasma
2
Meningkatkan Meningkatkan
Meningkatkan mengurangi
resistensi
kapasitas
kinerja
kontraktilitas
pembuluh
vena
jantung
darah
jantung
sistematik
Meningkatnya
tekanan
arteri
Meningktanya
curah
jantung
GAMBAR 11-4 Respons-respons kompensasi terhadap pemberian vasodilator; dasar bagi terapi kombinasi dengan penghambat β dan
diuretik. 1 Efek dihambat oleh diuretik. 2 Efek dihambat oleh β.
pada dosis yang lebih tinggi (hingga 100-200 mg hidroklorotiazid)
namun jika digunakan sebagai obat tunggal, dosis rendah (25-50
mg) memiliki efek anti-hipertensi sama kuatnya seperti dosis tinggi.
Berbeda dari tiazid, respons tekanan darah terhadap loop diuretics
terus meningkat pada dosis-dosis yang jauh lebih tinggi daripada
dosis terapeutik lazim.
Toksisitas Diuretik
Dalam mengobati hipertensi, efek samping tersering diuretik
(kecuali diuretik hemat-kalium) adalah deplesi kalium. Meskipun
hipokalemia derajat ringan ditoleransi dengan baik oleh kebanyakan
pasien namun hipokalemia dapat membahayakan bagi orang yang
sedang mendapat digitalis, mereka yang mengidap aritmia kronik,
atau mereka yang mengalami infark miokardium akut atau
disfungsi ventrikel kiri. Pengeluaran kalium dikaitkan dengan
reabsorpsi natrium, dan karenanya pembatasan asupan natrium
dalam makanan memperkecil kehilangan kalium. Diuretik juga dapat
menyebabkan kehilangan magnesium, mengganggu toleransi glukosa,
dan meningkatkan konsentrasi lemak serum. Diuretik meningkatkan
konsentrasi asam urat dan dapat memicu gout. Pemakaian dosis
rendah memperkecil efek samping metabolik ini tanpa mengganggu
efek antihipertensinya. Diuretik hemat-kalium dapat menyebabkan
hiperkalemia, terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan
mereka yang mendapat inhibitor ACE atau penghambat reseptor
angiotensin; spironolakton (suatu steroid) dilaporkan dapat menyebabkan ginekomastia.
OBAT YANG MENGUBAH FUNGSI
SISTEM SARAF SIMPATIS
Pada banyak pasien, hipertensi dipicu dan dipertahankan paling
tidak sebagian oleh pengaktifan saraf simpatis. Pada pasien dengan
hipertensi sedang sampai berat, rejimen-rejimen obat yang paling
efektif mencakup suatu obat yang menghambat fungsi sistem saraf
simpatis. Obat-obat dalam golongan ini dildasifikasikan berdasarkan
letak di lengkung refleks simpatis yang mereka pengaruhi (Gambar
11-2). Klasifikasi neuroanatomik ini menjelaskan perbedaan-perbedaan utama dalam efek kardiovaskular obat dan memungkin-kan
dokter memperkirakan interaksi obat-obat ini satu sama lain dan
dengan obat lain.
Subkelas-subkelas obat simpatoplegik memperlihatkan pola
toksisitas yang berbeda. Obat yang menurunkan tekanan darah
melalui efek pada susunan saraf pusat cenderung menyebabkan
kantuk dan depresi mental serta mungkin menimbulkan gangguan
tidur, termasuk mimpi buruk. Obat yang bekerja dengan
BAB 11
Obat Antihipertensi
175
TABEL 11-2 Karakteristik farmakokinetik dan dosis beberapa obat antihipertensi.
Obat
Waktu paruh
(jam)
Bioavaibilitas
(persen)
Kisaran Dosis
Pemeliharaan yang
Lazim
Dosis awal
Anjuran
Amlodipin
35
65
2,5 mg/d
5–10 mg/d
Atenolol
6
60
50 mg/d
50–100 mg/d
Pengurangan Dosis
Diperlukan pada Insufisfensi
Ginjal Moderat1
Tidak
Ya
Benazepril
0,6
35
5–10 mg/d
20–40 mg/d
Ya
Kaptopril
2,2
65
50–75 mg/d
75–150 mg/d
Ya
Klonidin
8–12
95
0,2 mg/d
0,2–1,2 mg/d
Ya
Diltiazem
3,5
40
120–140 mg/d
240–360 mg/d
Tidak
Guanetidin
120
3–50
10 mg/d
25–50 mg/d
Mungkin
Hidralazin
1,5–3
25
40 mg/d
40–200 mg/d
Tidak
2
Hidroklorotiazid
12
70
25 mg/d
25–50 mg/d
Tidak
Lisinopril
12
25
10 mg/d
10–80 mg/d
Ya
Losartan
1–2
36
50 mg/d
25–100 mg/d
Tidak
Metildopa
2
25
1 g/d
1–2 g/d
Tidak
Metoprolol
3–7
40
50–100 mg/d
200–400 mg/d
Tidak
Minoksidil
4
90
5–10 mg/d
40 mg/d
Tidak
3
4
Nebivolol
12
Nd
5 mg/d
10–40 mg/d
Tidak
Nifedipin
2
50
30 mg/d
30–60 mg/d
Tidak
Prazosin
3–4
70
3 mg/d
10–30 mg/d
Tidak
Propranolol
3–5
25
80 mg/d
80–480 mg/d
Tidak
Reserpin
24–48
50
0,25 mg/d
0,25 mg/d
Tidak
Verapamil
4–6
22
180 mg/d
240–480 mg/d
Tidak
1Klirens kreatinin > 30 mL/mnt. Banyak dari obat ini memerlukan penyesuaian dosis jika klirens kreatinin turun di 30 mL/min.
2Metabolisme aktif benazepril memiliki waktu-paruh sampai 10 jam
3Metabolit aktif losartan memiliki waktu-paruh 3-4 jam
4Belum ditentukan.
menghambat transmisi melalui ganglion autonom (penghambat
ganglion) menyebabkan toksisitas akibat inhibisi regulasi parasimpatis, selain blokade simpatis yang mencolok dan tidak lagi
digunakan. Obat yang bekerja, terutama dengan mengurangi
pengeluaran norepinefrin dari ujung saraf simpatis menyebabkan
efek-efek yang serupa dengan efek simpatektomi bedah, termasuk
hambatan ejakulasi, dan hipotensi yang diperberat oleh posisi tegak
dan setelah olahraga. Obat yang menghambat adrenoseptor simpatis
menyebabkan spektrum efek lebih selektif dan bergantung pada
kelas reseptor tempat obat-obat tersebut berikatan. Meskipun tidak
dibahas di bab ini, namun perlu dicatat bahwa denervasi simpatis
efektif dalam menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi
yang resisten terhadap obat-obat antihipertensi.
Terakhir, perlu dicatat bahwa semua obat yang menurunkan
tekanan darah dengan mengubah fungsi simpatis dapat memicu
efek-efek kompensasi yang tidak bergantung pada saraf adrenergik.
Karena itu, efek antihipertensi dari obat-obat ini yang digunakan
secara tunggal mungkin dibatasi oleh retensi natrium oleh ginjal
dan ekspansi volume darah. Karena itu, obat antihipertensi
simpatoplegi paling efektif jika digunakan bersama dengan suatu
diuretik.
OBAT SIMPATOPLEGIK KERJA SENTRAL
Obat simpatoplegik kerja sentral dahulu digunakan secara luas
untuk mengobati hipertensi. Kecuali klonidin, obat-obat ini kini
jarang digunakan.
Mekanisme & Tempat Kerja
Obat-obat ini mengurangi impuls simpatis dari pusat-pusat
vasomotor di batang otak tetapi memungkinkan pusat-pusat ini
mempertahankan atau bahkan meningkatkan sensitivitas mereka
terhadap kontrol baroreseptor. Karena itu, efek antihipertensi dan
toksik obat-obat ini umumnya kurang bergantung pada postur
dibandingkan dengan efek obat yang secara langsung bekerja pada
neuron-neuron simpatis perifer.
Metildopa (L-α-metil-3,4-dihidroksifenilalanin) adalah suatu analog
L-dopa dan diubah menjadi α-metildopamin dan α-metilnorepinefrin;
jalur ini secara langsung sejajar dengan sintesis norepinefrin dari dopa
yang diperlihatkan di Gambar 6-5. Alfa-metilnorepinefrin disimpan
dalam vesikel-vesikel saraf adrenergik, tempat bahan ini secara
stoikiometris menggantikan norepinefrin, dan dikeluarkan oleh
176
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
stimulasi saraf untuk berinteraksi dengan adrenoseptor pascasinaps.
Namun, penggantian norepinefrin oleh transmiter semu ini di neuron
perifer bukan merupakan penyebab efek antihipertensi metildopa,
karena α- metilnorepinefrin yang dikeluarkan merupakan suatu
agonis efektif di adrenoseptor α yang memperantarai konstriksi
simpatis perifer arteriol dan venula. Pada kenyataannya, efek antihipertensi metildopa tampaknya disebabkan oleh stimulasi adrenoseptor α sentral oleh α-metilnorepinefrin atau α- metildopamin.
Efek antihipertensi klonidin, suatu turunan 2-imidazolin,
ditemukan ketika obat ini sedang diteliti untuk pemakaian sebagai
dekongestan hidung.
Setelah penyuntikan intravena, klonidin menyebabkan peningkatan
sesaat tekanan darah diikuti oleh hipotensi yang lebih lama. Respon
tekanan disebabkan oleh rangsangan langsung adrenoseptor α di
arteriol. Obat ini diklasifikasikan sebagai agonis parsial di reseptor α
karena juga menghambat efek presor dari agonis α lainnya.
Cukup banyak bukti yang menunjukkan bahwa efek hipotensi
klonidin timbul melalui α−adrenoseptor di medula otak. Pada hewan,
efek hipotensi Idonidin dicegah oleh pemberian sentral α−antagonis.
Klonidin mengurangi tonus simpatis dan meningkatkan tonus parasimpatis, menyebabkan penurunan tekanan darah dan bradikardia.
Pengurangan tekanan disertai oleh penurunan kadar katekolamin
darah. Pengamatan-pengamatan ini mengisyaratkan bahwa klonidin
menyensitisasi pusat-pusat vasomotor batang otak terhadap inhibisi
oleh barorefleks.
Karena itu, studi-studi terhadap klonidin dan metildopa
mengisyaratkan bahwa regulasi normal tekanan darah melibatkan
neuron-neuron adrenergik sentral yang memodulasi refleks
baroreseptor. Klonidin dan α- metilnorepinefrin berikatan lebih erat
dengan adrenoseptor α2 daripada terhadap al. Seperti disinggung di
Bab 6, reseptor α2 terletak di neuron adrenergik prasinaps serta
beberapa tempat pascasinaps. Ada kemungkinan bahwa klonidin dan
α- metilnorepinefrin bekerja di otak untuk mengurangi pengeluaran
norepinefrin ke tempat-tempat reseptor yang relevan. Selain itu,
kedua bahan ini mungkin bekerja pada adrenoseptor α2 pascasinaps
untuk menghambat aktivitas neuron-neuron terkait. Terakhir,
klonidin juga mengikat reseptor nonadrenoseptor, yi. reseptor
imidazolin, yang juga mungkin memerantarai efek antihipertensi obat
ini berbeda.
Metildopa dan klonidin menimbulkan efek hemodinamik yang
sedikit berbeda: klonidin merupakan kecepatan jantung dan curah
jantung lebih daripada yang ditimbulkan oleh metildopa. Perbedaan
ini mengisyaratkan bahwa kedua obat ini tidak memiliki tempat kerja
yang indentik. Keduanya mungkin berkerja terutama pada populasi
neuron yang berlebihan di pusat-pusat vasomotor batang otak.
Guanabenz dan guanfasin merupakan obat antihipertensi kerja
sentral yang juga memiliki efek merangsang α−adrenoseptor seperti
klonidin. Keduanya tampaknya tidak memiliki keunggulan
dibandingkan dengan klonidin serta jarang digunakan.
Sebagian besar refleks kardiovaskular tidak terpengaruh setelah
pemberian metildopa, dan penurunan tekanan darah tidak terlalu
bergantung pada postur. Hipotensi postural (ortostatik) kadang
terjadi, terutama pada pasien yang kekurangan cairan. Salah satu
keunggulan potensial metildopa adalah bahwa obat ini menyebabkan penurunan resistensi vaskular ginjal.
OH
HO
HO
CH2
C
O
C
NH2
CH3
α-metildopa
(gugus α-metil berwarna)
Farmakokinetika & Dosis
Karakteristik farmakokinetik metildopa tercantum di Tabel 11-2.
Metildopa masuk ke otak melalui pengangkut asam amino aromatik.
Dosis oral lazim metildopa menimbulkan efek antihipertensi
maksimal dalam 4-6 jam, dan efek dapat menetap hingga 24 jam.
Karena efek bergantung pada akumulasi dan penyimpanan
metabolit (α- metilnorepinefrin) dalam vesikel ujung-ujung saraf,
efek menetap setelah obat induk lenyap dari sirkulasi.
Toksisitas
Efek samping tersering metildopa adalah mengantuk, terutama
pada awal pengobatan. Pada terapi jangka-panjang, pasien mungkin
mengeluh kurang bersemangat dan gangguan konsentrasi. Mimpi
buruk, depresi mental, vertigo, dan tanda-tanda ekstrapiramidal
dapat terjadi, tetapi relatif jarang. Menyusui, yang berkaitan dengan
peningkatan sekresi prolaktin, dapat terjadi pada pria dan wanita
yang diberi metildopa. Toksisitas ini mungkin diperantarai oleh
inhibisi mekanisme dopaminergik di hipotalamus.
Efek samping penting lain dari metildopa adalah menjadi
positifnya tes Coombs (terjadi pada 10-20% pasien yang mendapat
pengobatan lebih dari 12 bulan), yang kadang menyebabkan
pencocokan-silang darah untuk transfusi sulit dan, meskipun
jarang, menimbulkan anemia hemolitik, serta hepatitis dan demam
obat. Penghentian obat biasanya menyebabkan kelainan-kelainan ini
segera pulih.
KLONIDIN
Penurunan tekanan darah oleh klonidin terjadi karena berkurangnya
curah jantung akibat penurunan kecepatan jantung dan relaksasi
pembuluh-pembuluh kapasitansi, serta penurunan resistensi vaskular
perifer.
CI
METILDOPA
Metildopa dahulu digunakan secara luas tetapi kini terutama
untuk hipertensi selama kehamilan. Obat ini menurunkan
tekanan darah, terutama dengan mengurangi resistensi vaskular
perifer, disertai penurunan kecepatan jantung dan curah
jantung dengan derajat meningkat.
N
NH
N
CI
Klonidin
BAB Ill Obat Kardiovaskular-Ginjal
Berkurangnya tekanan darah arteri oleh klonidin disertai oleh
penurunan resistensi vaskular dan terpeliharanya aliran darah ginjal.
Seperti metildopa, klonidin menurunkan tekanan darah dalam posisi
terlentang dan jarang menyebabkan hipotensi postural. Efek presor
klonidin tidak dijumpai pada pemberian dosis terapeutik, tetapi
dosis masif dapat menyebabkan hipertensi berat.
Farmakokinetika & Dosis
Karakteristik farmakokinetik tipikal tercantum di Tabel 11-2.
Klonidin larut lemak dan cepat masuk ke otak dari sirkulasi.
Karena waktu-paruh yang relatif singkat dan kenyataan bahwa efek
antihipertensinya berkaitan langsung dengan konsentrasi dalam
darah, klonidin oral perlu diberikan dua kali sehari (atau sebagai
tempelan, bawah) agar kontrol tekanan darah berlangsung mulus.
Namun, tidak seperti metildopa, kurva dosis-respons klonidin
adalah sedemikian sehingga peningkatan dosis meningkatkan
efektivitas (tetapi juga toksisitas).
Tersedia preparat klonidin transdermis yang mengurangi
tekanan darah selama 7 hari setelah sekali penempelan. Preparat ini
tampaknya jarang menyebabkan kantuk dibandingkan tablet
klonidin, tetapi dapat menyebabkan reaksi kulit lokal.
Toksisitas
Mulut kering dan mengantuk sering terjadi. Kedua efek disebabkan
oleh kerja obat di sentral serta dependen-dosis dan secara temporal
bersamaan dengan efek antihipertensi klonidin.
Klonidin jangan diberikan kepada pasien yang berisiko mengalami depresi mental dan perlu dihentikan jika terjadi depresi selama
pengobatan. Terapi bersamaan dengan antidepresan trisiklik dapat
menghambat efek antihipertensi klonidin. Interaksi ini diperkirakan
disebabkan oleh efek trisiklik yang menghambat adrenoseptor α.
Penghentian klonidin setelah pemakaian lama, terutama dalam
dosis tinggi (lebih dari 1 mg/hari) dapat menyebabkan krisis hipertensi yang mengancam nyawa yang diperantarai oleh aktivitas saraf
simpatis. Pasien memperlihatkan kecemasan, takikardia, nyeri kepala,
dan berkeringat setelah berhenti minum satu atau dua dosis obat.
Karena risiko krisis hipertensi berat jika klonidin mendadak dihentikan, semua pasien yang mendapat klonidin perlu diberi tahu akan
kemungkinan ini. Jika obat harus dihentikan, hal tersebut perlu
dilakukan secara bertahap sementara obat antihipertensi lain
diberikan sebagai pengganti. Terapi krisis hipertensi mencakup
pemberian kembali klonidin atau obat penghambat adrenoseptor α
dan β.
OBAT PENGHAMBAT GANGLION
Secara historis, obat-obat yang menghambat pengaktifan neuron
autonom pascaganglion oleh asetilkolin adalah obat-obat pertama
yang digunakan untuk mengobati hipertensi. Sebagian besar dari
obat ini tidak lagi tersedia karena toksisitas berlebihan yang
berkaitan dengan efek primer mereka (lihat bawah).
Penghambat ganglion secara kompetitif menghambat kolinoseptor
nikotinik di neuron pascaganglion saraf simpatis dan parasimpatis.
Selain itu, obat golongan ini dapat secara langsung menghambat
177
saluran asetilkolin nikotinik, dengan cara serupa seperti penghambat nikotinik neuromuskulus (lihat Gambar 27-6).
Efek samping penghambat ganglion adalah perluasan langsung
dari efek farmakologik mereka. Efek-efek ini mencakup simpatoplegia
(hipotensi ortostatik berlebihan dan disfungsi seks) dan parasimpatoplegia (konstipasi, retensi urin, glaukoma, penglihatan kabur,
mulut kering, dsbnya). Berbagai toksisitas yang parah ini merupakan
penyebab utama ditinggalkannya penghambat ganglion sebagai obat
antihipertensi.
OBAT PENGHAMBAT NEURON ADRENERGIK
Obat-obat ini menurunkan tekanan darah dengan mencegah pengeluaran fisiologik norepinefrin dari neuron simpatis pascaganglion.
Guanetidin
Dalam dosis yang cukup tinggi, guanetidin dapat menyebabkan
simpatoplegi berat. Efikasi maksimal yang tinggi dari obat ini
menyebabkannya menjadi terapi utama untuk hipertensi berat selama
bertahun-tahun. Sebab alasan yang sama, guanetidin dapat menimbulkan semua toksisitas yang diharapkan dari "simpatektomi farmakologik", termasuk hipotensi postural berat, diare, dan gangguan
ejakulasi. Karena efek samping ini, guanetidin kini jarang digunakan.
Guanetidin terlalu polar untuk masuk ke susunan saraf
pusat. Akibatnya, obat ini tidak menimbulkan satupun dari efek
yang dijumpai pada banyak obat antihipertensi lain yang dijelaskan di
bab ini.
Guanadrel adalah obat mirip-guanetidin yang tersedia di AS.
Betanidin dan debrisokuin, obat antihipertensi yang tidak tersedia
untuk pemakaian klinis di AS, juga serupa.
A. Mekanisme dan Tempat Kerja
Guanetidin menghambat pelepasan norepinefrin dari ujung saraf
simpatis (lihat Gambar 6-4). Efek ini mungkin menjadi
penyebab sebagian besar simpatoplegia yang terjadi pada pasien.
Guan etidin diangkut menembus membran saraf simpatis oleh
mekanisme yang sama yang mengangkut norepinefrin itu sendiri
(NET, uptake 1), dan penyerapan ini esensial bagi kerja obat.
Jika telah masuk ke dalam sel, guanetidin akan terkonsentrasi di
vesikel transmiter, tempat obat ini menggantikan norepinefrin.
Karena menggeser norepinefrin, obat ini menyebabkan deplesi
bertahap simpanan norepinefrin di ujung saraf.
Karena penyerapan oleh neuron merupakan hal penting bagi kerja
guanetidin menurunkan tekanan darah, obat-obat yang menghambat
proses penyerapan-ulang katekolamin atau menggeser amina dari
ujung saraf (lihat Bab 6) akan menghambat efek guanetidin. Obatobat ini mencakup kokain, amfetamin, antidepresan trisiklik,
fenotiazin, dan fenoksibenzamin.
B. Farmakokinetika dan Dosis
Karena waktu paruh guanetidin yang panjang (5 hari), awitan
simpatoplegia berlangsung gradual (efek maksimal 1-2 minggu),
178
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
dan simpatoplegia menetap untuk waktu yang sama setelah
penghentian obat. Dosis seyogianya tidak ditingkatkan dalam
interval kurang dari 2 minggu.
C. Toksistas
Pemakaian terapeutik guanetidin sering menyebabkan hipotensi
postural dan hipotensi setelah berolahraga, terutama jika obat
diberikan dalam dosis tinggi. Simpatoplegia akibat guanetidin pada
pria dapat menyebabkan ejakulasi tertunda atau retrograd (ke
dalam kandung kemih). Guanetidin sering menyebabkan diare, yang
disebabkan oleh meningkatnya motilitas saluran cerna karena
predominasi parasimpatis dalam mengontrol aktivitas otot polos
usus.
Interaksi dengan obat lain dapat memperumit terapi guanetidin.
Obat simpatomimetik, pada dosis yang tersedia dalam preparat flu
tanpa resep, dapat menyebabkan hipertensi pada pasien yang
mendapat guanetidin. Demikian juga, guanetidin dapat menyebabkan krisis hipertensi dengan menyebabkan pengeluaran katekolamin
pada pasien dengan feokromositoma. Pemberian antidepresan
trisiklik kepada pasien yang sedang mendapat guanetidin dapat
memperlemah efek antihipertensi guanetidin, dan dapat terjadi
hipertensi berat.
Reserpin
menyebabkan hipotensi postural. Sebagian besar efek samping
reserpin terjadi karena kerja di otak atau saluran cerna.
Reserpin dosis tinggi biasanya menyebabkan kantuk, lesu,
mimpi buruk, dan depresi mental berat; kadang, hal-hal ini terjadi
bahkan pada pasien yang mendapat dosis rendah (0,25 mg/hari).
Meskipun jauh lebih jarang, dosis rendah biasa dapat menyebabkan efek ekstrapiramidal mirip penyakit Parkinson, mungkin
karena deplesi dopamin di korpus striatum. Meskipun efek-efek
sentral ini jarang, namun perlu ditekankan bahwa mereka dapat
terjadi setiap saat, bahkan setelah berbulan-bulan pemakaian tanpa
keluhan. Pasien dengan riwayat depresi mental seyogianya tidak
diberi reserpin, dan obat perlu dihentikan jika muncul depresi.
Reserpin agak sering menyebabkan diare ringan dan keram perut
serta meningkatkan sekresi asam lambung. Obat ini jarang diberikan
kepada pasien dengan riwayat tukak peptik.
ANTAGONIS ADRENOSEPTOR
Rincian farmakologi penghambat adrenoseptor α dan β disajikan di
Bab 10.
OBAT PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR
BETA
Reserpin, suatu alkaloid yang diekstraksi dari akar suatu tanaman di
India, Rauwolfia serpentina, adalah salah satu obat efektif
pertama yang digunakan dalam skala besar untuk mengobati
hipertensi. Saat ini, obat ini jarang digunakan karena efek
sampingnya.
Dari sejumlah besar penghambat β yang diteliti, sebagian besar
terbukti efektif untuk menurunkan tekanan darah Sifat farmakologik
beberapa dari obat ini berbeda dalam aspek-aspek yang mungkin
memberi manfaat terapeutik dalam situasi klinis tertentu.
A. Mekanisme dan Tempat Kerja
Propranolol
Reserpin menghambat kemampuan vesikel transmiter aminergik
untuk menyerap dan menyimpan amina-amina biogenik, mungkin
dengan mengganggu vesicular membraneassociated transporter
(VMAT; pengangkut yang terkait membran vesikel; lihat
Gambar 6-4). Efek ini terjadi di seluruh tubuh, menyebabkan
terkurasnya norepinefrin, dopamin, dan serotonin di neuron perifer
dan sentral. Granula kromafin medula adrenal juga terkuras
katekolaminnya meskipun dengan derajat lebih ringan dibandingkan
dengan vesikel neuron. Efek reserpin pada vesikel adrenergik
tampaknya ireversibel; obat dalam jumlah sedikit masih tetap
terikat ke membran vesikel selama berhari-hari.
Deplesi amina perifer mungkin merupakan penyebab efek
antihipertensi reserpin, meskipun komponen sentral tidak dapat
diabaikan. Reserpin mudah masuk ke otak, dan deplesi simpanan
amina di otak menyebabkan kantuk, depresi mental, dan gejala
parkinsonisme.
Pada dosis yang lebih rendah untuk mengobati hipertensi
ringan, reserpin menurunkan tekanan darah melalui kombinasi
penurunan curah jantung dan penurunan resistensi vaskular perifer.
Propranolol adalah penghambat β pertama yang terbukti efektif
pada hipertensi dan penyakit jantung iskemik. Propranolol
umumnya kini telah diganti oleh penghambat β kardioselektif
misalnya metoprolol dan atenolol. Semua obat penghambat
adrenoseptor-β berguna untuk menurunkan tekanan darah pada
hipertensi ringan sampai sedang. Pada hipertensi berat, penghambat
β terutama berguna dalam mencegah takikardia refleks yang sering
timbul pada pemberian vasodilator langsung. Penghambat beta
terbukti mengurangi mortalitas setelah infark miokardium dan
sebagian juga menurunkan angka kematian pada pasien dengan
gagal jantung; mereka terutama menguntungkan untuk hipertensi
pada pasien dengan penyakit-penyakit di atas (lihat Bab 13).
B. Farmakokinetika dan Dosis
Lihat Tabel 11-2.
C. Toksisitas
Pada dosis rendah yang biasanya diberikan, reserpin tidak banyak
A. Mekanisme dan Tempat Kerja
Efikasi propranolol dalam mengobati hipertensi serta sebagian
besar dari efek toksiknya disebabkan oleh blokade non-selektif.
Propranolol menurunkan tekanan darah terutama melalui penurunan curah jantung. Penghambat lainnya mungkin menurunkan
curah jantung atau mengurangi resistensi vaskular perifer dengan
derajat bervariasi, bergantung pada kardioselektivitas dan aktivitas
agonis parsial.
Propranolol menghambat stimulasi produksi renin oleh katekolamin (yang diperantarai oleh reseptor β1). Besar kemungkinan
bahwa efek propranolol sebagian disebabkan oleh penekanan sistem
renin-angiotensin-aldosteron. Meskipun paling efektif pada pasien
BAB 11 Obat Antihipertensi
dengan aktivitas renin plasma yang tinggi, namun propranolol juga
mengurangi tekanan darah pada pasien hipertensi dengan aktivitas
renin normal atau bahkan rendah. Penghambat beta juga mungkin
bekerja pada adrenoseptor β prasinaps perifer untuk mengurangi
aktivitas saraf vasokonstriktor simpatis.
Pada hipertensi ringan sampai sedang, propranolol menyebabkan penurunan signifikan tekanan darah tanpa menimbulkan hipotensi postural.
B. Farmakokinetika dan Dosis
Lihat Tabel 11-2. Bradikardia istirahat dan berkurangnya kecepatan
jantung selama olahraga merupakan inclikator efek blokade β propranolol, dan perubahan pada parameter-parameter ini dapat digunakan sebagai petunjuk untuk mengatur dosis. Propranolol dapat
diberikan dua kali sehari, dan tersedia sediaan lepas-lambat.
C.Toksisitas
Toksisitas utama propranolol terjadi karena blokade reseptor β di
jantung, pembuluh darah, atau bronkus serta diuraikan secara lebih
rinci di Bab 10. Perluasan efek blokade β yang terpenting ini terjadi
pada pasien dengan bradikardia atau gangguan hantaran jantung,
asma, insufisiensi vaskular perifer, dan diabetes.
Ketika propranolol dihentikan setelah pemakaian teratur jangkapanjang, sebagian pasien mengalami sindrom lucut (withdrawal
syndrome), yang bermanifestasi sebagai rasa cemas, takikardia,
peningkatan intensitas angina, dan peningkatan tekanan darah. Infark
miokardium pernah dilaporkan pada beberapa pasien. Meskipun
insidens penyulit-penyulit ini mungkin rendah, namun propranolol
seyogianya jangan dihentikan mendadak. Sindrom lucut ini mungkin
melibatkan peningkatan jumlah atau sensitivitas adrenoseptor β.
Metoprolol & Atenolol
Metoprolol dan atenolol, yang bersifat kardioselektif, adalah
penghambat β yang paling luas digunakan dalam mengobati
hipertensi. Metoprolol hampir sama kuat dengan propranolol dalam
menghambat stimulasi adrenoseptor β seperti yang ada di jantung
tetapi 50 sampai 100 kali lebih lemah daripada propranolol dalam
menghambat reseptor β2. Kardioselektivitas relatif ini mungkin
menguntungkan dalam mengobati pasien hipertensi yang juga
menderita asma, diabetes, atau penyakit vaskular perifer. Meskipun
kardioselektivitas ini tidak lengkap, namun metoprolol lebih jarang
menyebabkan bronkokonstriksi daripada propranolol pada dosis
yang menghasilkan inhibisi respons adrenoseptor β1 yang sama.
Metoprolol dimetabolisasi secara ekstensif oleh CYP2D6 dengan
metabolisme first-pass yang tinggi. Obat ini memiliki waktuparuh
relatif singkat 4-6 jam, tetapi tersedia sediaan lepaslambat yang
dapat diberikan sekali sehari (Tabel 11-2). Metoprolol lepas-lambat
efektif untuk mengurangi mortalitas akibat gagal jantung dan
terutama berguna pada pasien dengan hipertensi dan gagal
jantung.
Atenolol tidak dimetabolisasi secara ekstensif dan diekskresikan
terutama dalam urin dengan waktu-paruh 6 jam; obat ini biasanya
diberikan sekali sehari. Studi-studi terakhir mendapatkan bahwa
atenolol kurang efektif dibandingkan dengan metoprolol dalam
mencegah penyulit hipertensi. Kemungkinan penyebab untuk
perbedaan ini adalah bahwa pemberian sekali sehari tidak dapat
meng-hasilkan kadar atenolol darah yang adekuat. Dosis lazim
179
adalah 50-100 mg/hari. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal
seyogianya mendapat dosis yang lebih kecil.
Nadolol, Karteolol, Betaksolol, & Bisoprolol
Nadolol dan karteolol, antagonis reseptor β non-selektif, tidak
terlalu dimetabolisasi dan diekskresikan dalam jumlah signifikan
dalam urin. Betaksolol dan bisoprolol adalah penghambat βl selektif
yang terutama dimetabolisasi di hati tetapi memiliki waktu-paruh
lama. Karena waktu-paruh yang relatif lama ini, obat-obat ini dapat
diberikan sekali sehari. Nadolol biasanya dimulai dengan dosis 40
mg/hari, karteolol 2,5 mg/hari, betaksolol 10 mg/hari, dan bisoprolol
5 mg/hari. Peningkatan dosis untuk memperoleh efek terapeutik
yang memuaskan seyogianya jangan dilakukan lebih sering daripada
setiap 4 atau 5 hari. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal
sebaiknya diberi dosis nadolol dan karteolol yang lebih rendah.
Pindolol, Asebutolol, & Penbutolol
Pindolol, asebutolol, dan penbutolol adalah agonis parsial, yi.
penghambat β dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik. Obat-obat
ini menurunkan tekanan darah dengan mengurangi resistensi
vaskular dan tampaknya kurang menekan curah jantung atau
kecepatan jantung dibandingkan dengan penghambat β lainnya,
mungkin karena efek agonis yang lebih besar daripada antagonis
terhadap reseptor β2. Hal ini terutama bermanfaat untuk pasien
dengan bradiaritmia atau penyakit vaskular perifer. Dosis harian
pindolol dimulai dari 10 mg; asebutolol 400 mg; dan penbutolol 20
mg.
Labetalol, Karvedilol, & Nebivolol
Obat-obat ini memiliki efek vasodilator dan menghambat reseptor
β. Labetalol diformulasikan sebagai campuran rasemik empat
isomer (obat ini memiliki dua pusat asimetri). Dua dari isomer ini
—isomer-(S,S)- dan -(R,S)—relatif inaktif, isomer ketiga—(S,R)
merupakan penghambat α yang poten, dan yang terakhir—(R,R)
adalah penghambat β yang poten. Labetalol memiliki rasio
antagonisme β:α sebesar 3:1 setelah pemberian oral. Tekanan darah
menurun akibat berkurangnya resistensi vaskular sistemik (via
blokade α) tanpa perubahan signifikan kecepatan jantung atau
curah jantung. Karena aktivitas kombinasi penghambat α dan β
maka labetalol bermanfaat dalam mengobati hipertensi pada
feokromositoma dan kedaruratan hipertensi. Dosis oral harian
labetalol berkisar dari 200 sampai 400 mg. Labetalol diberikan
sebagai injeksi bolus intravena berulang untuk mengobati kedaruratan hipertensif.
Karvedilol, seperti labetalol, adalah suatu campuran rasemik.
Isomer S(-) adalah penghambat β-adrenoseptor non-selektif, tetapi
baik isomer S(-) maupun R(+) memiliki potensi menghambat
reseptor α yang setara. Isomer-isomer ini dimetabolisasi secara
stereoselektif di hati, yang berarti bahwa waktu-paruh eliminasi
mereka mungkin berbeda. Waktu-paruh rerata adalah 7-10 jam.
Dosis awal yang lazim untuk karvedilol untuk hipertensi biasa
adalah 6,25 mg dua kali sehari. Karvedilol mengurangi mortalitas
pada pasien dengan gagal jantung dan karenanya terutama berguna
pada pasien dengan gagal jantung dan hipertensi.
Nebivolol adalah penghambat β1 selektif dengan efek vasodilatasi
yang tidak diperantarai oleh blokade α. D-Nebivolol memiliki efek
penghambat β1 yang sangat selektif, sedangkan isomer L-nya
180
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
menyebabkan vasodilatasi; obat ini dipasarkan sebagai campuran
rasemik. Efek vasodilatasi mungkin disebabkan oleh peningkatan
pengeluaran nitrat oksida oleh endotel melalui induksi nitrat oksida
sintase endotel. Karenanya, efek hemodinamik nebivolol berbeda dari
efek penghambat β murni, yaitu bahwa resistensi vaskular perifer
mengalami penurunan akut (oleh nebivolol) sementara obat-obat
lama menyebabkan peningkatan akut. Nebivolol dimetabolisasi secara
ekstensif dan menghasilkan metabolit-metabolit aktif. Waktu paruh
adalah 10-12 jam, tetapi obat ini dapat diberikan sekali sehari. Dosis
biasanya dimulai dari 5 mg/hari, dengan peningkatan dosis hingga 40
mg/hari jika diperlukan. Efikasi nebivolol serupa dengan yang
dihasilkan oleh obat antihipertensi lain, tetapi beberapa penelitian
melaporkan lebih sedikitnya efek samping.
Esmolol
Esmolol adalah suatu penghambat β1 selektif yang cepat
dimetabolisasi melalui hidrolisis oleh esterase sel darah merah. Obat
ini memiliki waktu-paruh singkat (9-10 menit) dan diberikan
melalui infus intravena konstan. Esmolol umumnya diberikan
sebagai loading dose (0,5-1 mg/kg) yang diikuti oleh infus konstan.
Infus biasanya dimulai dari 50-150 mcg/kg/mnt dan ditingkatkan
setiap 5 menit hingga 300 mcg/kg/mnt, sesuai kebutuhan untuk
mencapai efek terapeutik yang diinginkan. Esmolol digunakan
untukpenanganan hipertensi intra- dan pascaoperasi, dan kadang
untuk kedaruratan hipertensif, terutama jika hipertensinya disertai
oleh takikardia.
PRAZOSIN & PENGHAMBATALFA1 LAINNYA
Mekanisme & Tempat Kerja
Prazosin, tetrazosin, dan doksazosin menghasilkan sebagian besar
dari efek antihipertensi mereka dengan menghambat reseptor α1
secara selektif di arteriol dan venula. Obat-obat ini lebih jarang
memicu takikardia refleks ketika menurunkan tekanan darah
dibandingkan dengan antagonis α non-selektif seperti fentolamin.
Selektivitas reseptor α1 ini memungkinkan norepinefrin menghasilkan
umpan balik negatif tanpa pengimbang (diperantarai oleh reseptor α
2) terhadap pengeluaran dirinya sendiri (lihat Bab 6); sebaliknya,
fentolamin menghambat reseptor α pra- dan pascasinaps sehingga
pengaktifan refleks neuronneuron simpatis oleh efek fentolamin
menyebabkan pengeluaran transmiter yang lebih besar ke reseptor β
dan, karenanya, peningkatan kardioakselerasi.
Penghambat alfa menurunkan tekanan arteri dengan memperlebar baik pembuluh resistensi maupun capacitance. Seperti
diperkirakan, tekanan darah berkurang lebih banyak pada posisi
tegak daripada posisi telentang. Retensi garam dan air terjadi ketika
obat-obat ini diberikan tanpa diuretik. Obat-obat ini lebih efektif
jika digunakan dalam kombinasi dengan obat lain, misalnya
penghambat β dan diuretik, daripada jika digunakan tersendiri.
Karena efeknya yang menguntungkan bagi pria dengan hiperplasia
prostat dan gejala obstruksi kandung kemih, obat-obat ini
digunakan terutama untuk pria dengan hipertensi dan hiperplasia
prostat jinak.
Farmakokinetika&Dosis
Karakteristik farmakokinetik prazosin tercantum di Tabel 11-2.
Terazosin juga dimetabolisasi secara ekstensif, tetapi tidak banyak
mengalami metabolisme first-pass dan memiliki waktu-paruh 12 jam.
Doksazosin memiliki ketersediaan-hayati moderat dan waktu-paruh
22 jam.
Terazosin sering dapat diberikan sekali sehari, dengan dosis
5-20 mg/hari. Doksazosin biasanya diberikan sekali sehari yang
dimulai dari 1 mg/hari dan ditingkatkan hingga 4 mg/hari atau lebih
sesuai kebutuhan. Meskipun pengobatan jangka-panjang dengan
penghambat α ini jarang menyebabkan hipotensi postural namun
pada sebagian pasien terjadi penurunan tajam tekanan darah ketika
berdiri segera setelah dosis pertama diserap. Oleh karena itu, dosis
pertama harus rendah dan diberikan sebelum tidur malam.
Meskipun mekanisme fenomena dosis pertama ini belum jelas
namun hal ini lebih sering terjadi pada pasien yang mengalami
kekurangan garam dan cairan.
Selain fenomena dosis-pertama, toksisitas penghambat αl yang
dilaporkan relatif jarang dan ringan. Toksisitas tersebut mencakup
pusing bergoyang, berdebar-debar, nyeri kepala, dan lesu. Sebagian
pasien memperlihatkan hasil tes positif untuk faktor antinukleus
dalam serum selagi mendapat terapi prazosin, tetapi hal ini tidak
berkaitan dengan gejala-gejala rematik. Penghambat α tampaknya
tidak memperburuk profil lemak plasma dan bahkan mungkin
memperbaikinya, tetapi efek ini belum terbukti memberi keuntungan pada hasil akhir klinis.
OBAT PENGHAMBAT ADRENOSEPTORALFA LAINNYA
Obat-obat non-selektif, fentolamin dan fenoksibenzamin, berguna
dalam diagnosis dan penanganan feokromositoma dan situasisituasi klinis lain yang berkaitan dengan pengeluaran berlebihan
katekolamin (mis., fentolamin dapat dikombinasikan dengan propranolol untuk mengobati sindrom lucut klonidin, yang telah
dijelaskan). Farmakologi keduanya dijelaskan di Bab 10.
VASODILATOR
Mekanisme & Tempat Kerja
Golongan obat ini mencakup vasodilator oral, hidralazain, dan
minoksidil, yang digunakan untuk terapi rawat-jalan jangka-panjang
hipertensi; vasodilator parenteral, nitroprusid, diazoksid, dan
fenoldopam, yang digunakan untuk kedaruratan hipertensif;
penghambat saluran kalsium, yang digunakan pada kedua keadaan;
dan golongan nitrat, yang terutama digunakan untuk angina (Tabel
11-3).
Bab 12 mengandung pembahasan tambahan tentang vasodilator.
Semua vasodilator yang bermanfaat pada hipertensi melemaskan
otot polos arteriol sehingga menurunkan resistensi vaskular
sistemik. Natrium nitroprusid dan nitrat juga melemaskan vena.
Berkurangnya resistensi arteri dan menurunnya tekanan arteri
rerata memicu respons-respons kompensasi yang diperantarai oleh
baroreseptor dan sistem saraf simpatis (Gambar 11-4), serta renin,
angiotensin, dan aldosteron. Karena refleks simpatis utuh, terapi
vasodilator tidak menyebabkan hipotensi ortostatik atau disfungsi
seksual.
Vasodilator paling efektif jika dikombinasikan dengan obat
antihipertensi lain yang melawan respons kardiovaskular kompensatorik (Lihat Boks: Hipertensi & Polifarmasi).
BAB 11 Obat Antihipertensi
TABEL 11-3 Mekanisme kerja vasodilator.
Mekanisme
Contoh
Mengeluarkan nitrat oksida dari
obat atau endotel
Nitroprusid, hidralazin,
golongan nitrat1, histamin,
asetilkolin
Mengurangi influks kalsium
Verapamil, diltiazem, nifedipin
Hiperpolarisasi membran otot
polos melalui pembukaan
saluran kalium
Minoxidil, diazoxide
Mengaktifkan reseptor dopamin
Fenoldopam
1lihat bab 12
181
Toksisitas
Efek samping tersering hidralazin adalah nyeri kepala, mual, anoreksia,
palpitasi, berkeringat, dan flushing. Pada pasien dengan penyakit
jantung iskemik, takikardia refleks dan stimulasi simpatis dapat
memicu angina atau aritmia iskemik. Pada dosis 400 mg/hari atau
lebih, terdapat insidens 10-20%—terutama pada para asetilator
lambatsuatu sindrom yang ditandai oleh artralgia, mialgia, ruam kulit,
dan demam yang mirip lupus eritematosus. Sindrom ini tidak
menyebabkan kerusakan ginjal dan pulih oleh penghentian hidralazin.
Neuropati perifer dan demam obat merupakan efek samping serius
lainnya, tetapi jarang.
MINOKSIDIL
HYDRALAZIN
Hidralazin, suatu turunan hidrazin, melebarkan arteriol, tetapi tidak
vena. Obat ini telah tersedia sejak bertahun-tahun yang lalu,
meskipun semula dianggap kurang efektif karena cepat
menimbulkan takifilaksis terhadap efek anti hipertensinya. Kini
disadari adanya manfaat terapi kombinasi dan hidralazin dapat
digunakan secara lebih efektif, terutama pada hipertensi berat.
Kombinasi hidralazin dengan nitrat efektif pada gagal jantung dan
perlu dipertimbangkan pada pasien dengan hipertensi dan gagal
jantung, khususnya pasien Amerika Afrika.
Minoksidil adalah vasodilator efektif yang dapat diberikan per
oral. Efek terjadi karena terbukanya saluran kalium di membran
otot polos oleh minoksidil sulfat, metabolit aktif. Meningkatnya
permeabilitas kalium menstabilkan membran pada potensial
istirahatnya serta mengurangi kemungkinan kontraksi. Seperti
hidralazin, minoksidil melebarkan arteriol tetapi tidak melebarkan
vena. Karena efek antihipertensinya yang lebih besar, minoksidil
seyo gianya menggantikan hidralazin ketika dosis maksimal dari
yang terakhir tidak efektif atau pada pasien dengan gagal ginjal
dan hipertensi berat, yang juga kurang berespons terhadap
hidralazin.
O
Farmakokinetika & Dosis
Hidralazin diserap dengan baik dan cepat dimetabolisasi oleh hati
sewaktu first-pass sehingga bioavaibilitasnya rendah (rerata 25%)
dan bervariasi di antara individu. Obat ini sebagian dimetabolisasi
oleh asetilasi dengan kecepatan yang dalam populasi tampaknya
terdistribusi secara bimodal (lihat Bab 4). Karena itu, asetilator
cepat memperlihatkan metabolisme first-pass yang lebih tinggi,
kadar darah yang lebih rendah, dan manfaat antihipertensi yang
lebih kecil dari dosis tertentu dibandingkan dengan asetilator
lambat. Waktu-paruh hidralazin berkisar dari 1,5 sampai 3 jam,
tetapi efek vaskular menetap lebih lama daripada konsentrasi dalam
darahnya, mungkin karena ikatan yang erat dengan jaringan
vaskular.
N
N
N
H
N
H2N
NH2
N
N
Minoksidil
Farmakokinetika&Dosis
Parameter-parameter farmakokinetka minoksidil tercantum di Tabel
11-2. Bahkan lebih daripada hidralazin, pemakaian minoksidil
menyebabkan stimulasi refleks simpatis serta retensi natirum dan
cairan. Minoksidil perlu digunakan bersama dengan penghambat β
dan loop diuretics.
NH2
Hydralazine
Dosis lazim berkisar dari 40 mg/hari hingga 200 mg/hari. Dosis
yang lebih tinggi dipilih sebagai dosis dengan kemungkinan
terjadinya sindrom mirip-lupus eritematosus rendah (dijelaskan di
bagian berikutnya). Namun, dosis yang lebih tinggi menghasilkan
vasodilator lebih besar dan dapat digunakan jika diperlukan.
Pemberian obat dalam dua atau tiga dosis sehari akan mengontrol
tekanan darah secara lebih mulus.
Toksisitas
Dijumpai takikardia, berdebar-debar, angina, dan edema jika dosis
penghambat β dan diuretik kurang memadai. Nyeri kepala,
berkeringat, dan hipertrikosis, yang terutama mengganggu pada
wanita, relatif sering terjadi. Minoksidil menggambarkan bagaimana
toksisitas seseorang dapat menjadi terapi bagi orang lain.
Minoksidil topikal (sebagai Rogaine) digunakan sebagai perangsang
pertumbuhan rambut untuk mengoreksi kebotakan.
182
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
NATRIUM NITROPRUSID
Natrium nitroprusid merupakan vasodilator kuat yang diberikan
secara parenteral dan digunakan untuk mengobati kedaruratan
hipertensif serta gaga! jantung berat. Nitroprusid melebarkan
pembuluh arteri dan vena, menyebabkan berkurangnya resistensi
vaskular perifer dan aliran balik vena. Efek terjadi akibat pengaktifan
guanilil siklase, baik melalui pelepasan nitrat oksida atau melalui
stimulasi langsung enzim. Hasilnya adalah peningkatan cGMP
intrasel, yang melemaskan otot polos vaskular (Gambar 12-2).
Tanpa adanya gagal jantung, tekanan darah menurun, akibat
berkurangnya resistensi vaskular, sementara curah jantung tidak
berubah atau sedikit turun. Pada pasien dengan gagal jantung dan
curah jantung yang rendah, curah sering meningkat karena
berkurangnya afterload.
DIAZOKSID
+No
CN
–
CN
Fe
CN
–
2+
–
yang mengisyaratkan adanya defek pada metabolisme sianida.
Hidrokokobalamin berikatan dengan sianida untuk membentuk
sianokobalamin yang non-toksik. Keduanya telah dianjurkan sebagai
profilaksis atau terapi untuk keracunan sianida sewaktu infus nitroprusid. Tiosianat dapat menumpuk pada pemberian jangka-panjang,
biasanya beberapa hari atau lebih, terutama pada pasien dengan
insufisiensi ginjal yang tidak mengekskresikan tiosianat dengan
kecepatan normal. Toksisitas tiosianat bermanifestasi sebagai
kelemahan otot, disorientasi, psikosis, kejang otot, dan kejang, dan
diagnosis dipastikan oleh konsentrasi serum yang lebih dari 10 mg/
dL. Meskipun jarang, dapat terjadi hipotiroidisme yang muncul
belakangan, karena tiosianat dapat menghambat penyerapan iodida
oleh tiroid. Methemoglobinemia selama infus nitroprusid juga
pernah dilaporkan.
CN
–
CN–
Diazoksid adalah pelebar arteriol yang efektif, bekerja lama, dan
diberikan secara parenteral yang kadang digunakan untuk mengobati kedaruratan hipertensif. Berkurangnya pemakaian mengisyaratkan bahwa obat ini mungkin telah ditarik. Penyuntikan diazoksid
menyebabkan penurunan cepat resistensi vaskular sistemik dan
tekanan darah arteri rerata. Studi-studi tentang mekanismenya
menyarankan bahwa obat ini mencegah kontraksi otot polos
vaskular dengan membuka saluran kalium dan menstabilkan
potensial membran di level istirahat.
Nitroprusid
N
Farmakokinetika & Dosis
Nitroprusid adalah kompleks besi, gugus-gugus sianida, dan suatu
gugus nitroso. Obat ini cepat dimetabolisasi melalui penyerapan
oleh sel darah merah disertai pembebasan sianida. Sianida
sebaliknya dimetabolisasi oleh enzim mitokondria rodanase, jika
terdapat donor sulfur, menjadi tiosianat yang kurang toksik.
Tiosianat disebarkan ke cairan ekstrasel dan secara perlahan
dikeluarkan oleh ginjal.
Nitroprusid cepat menurunkan tekanan darah, dan efeknya
lenyap dalam 1-10 menit setelah penghentian. Obat ini diberikan
melalui infus intravena. Natrium nitroprusid dalam larutan air
sensitif terhadap cahaya dan karenanya harus dibuat segar
sebelum setiap kali pemberian dan ditutupi oleh lembaran opak.
Larutan infus harus diubah setelah beberapa jam. Dosis biasanya
dimulai dari 0,5 mcg/kg/mnt dan dapat ditingkatkan hingga 10
mcg/kg/ mnt sesuai kebutuhan untuk mengontrol tekanan darah.
Kecepatan infus yang lebih tinggi, jika dilanjutkan lebih dari
sejam, dapat menyebabkan toksisitas. Karena efikasi dan awitan
efek yang cepat maka nitroprusid seyogianya diberikan melalui
pompa infus dan tekanan darah arteri dipantau secara terus
menerus melalui perekaman intraarteri.
Toksisitas
Selain penurunan tekanan darah yang berlebihan, toksisitas paling
serius berkaitan dengan penimbunan sianida; dapat terjadi asidosis
metabolik, aritmia, hipotensi berat, dan kematian. Pada beberapa
kasus, terjadi toksisitas setelah dosis nitroprusid yang relatif rendah
CH3
NH
CI
S
O2
Diazokid
Farmakokinetika & Dosis
Diazoksid secara kimiawi serupa dengan diuretik tiazid, tetapi tidak
memiliki aktivitas diuretik. Obat ini terikat ke albumin dan ke jaringan
vaskular. Diazoksid mengalami metabolisasi parsial; jalur-jalur
metaboliknya belum diketahui pasti. Sisanya diekskresikan tanpa
diubah. Waktu-paruhnya sekitar 24 jam, tetapi hubungan antara
konsentrasi darah dan efek hipotensi belum dipastikan. Efek obat ini
menurunkan tekanan darah setelah penyuntikan cepat terjadi dalam 5
menit dan menetap selama 4-12 jam.
Ketika diazoksid pertama kali dipasarkan, dianjurkan dosis 300 mg
melalui penyuntikan cepat. Namun, hipotensi berlebihan tampaknya
dapat dihindari dengan memulai dari dosis rendah (50-150 mg). Jika
diperlukan, dosis 150 mg dapat dibulan setiap 5 sampai 15 menit
sampai tekanan darah diturunkan sesuai kebutuhan. Hampir semua
pasien berespons terhadap maksimal tiga atau empat dosis. Selain itu,
diazoksid dapat diberikan secara infus intravena dengan kecepatan
15-30 mg/mnt. Karena penurunan pengikatan oleh protein, pada orang
dengan gagal ginjal kronik dapat terjadi hipotensi setelah pemberian
dosis kecil, dan kepada para pasien ini seyogianya diberikan dosis yang
lebih rendah. Efek hipotensif diazoksid juga lebih besar pada pasien
BAB 11 Obat Antihipertensi
yang sebelumnya diberi penghambat β untuk mencegah takikardia refleks dan peningkatan curah jantung yang ditimbulkannya.
Toksisitas
Toksisitas paling signifikan dari diazoksid adalah hipotensi berlebihan, yang timbul akibat rekomendasi pemberian dosis tetap 300
mg kepada semua pasien. Hipotensi ini dapat menyebabkan stroke
dan infark miokardium. Respons simpatis refleks dapat memicu
angina, tanda-tanda iskemia pada pemeriksaan elektrokardiografi, dan
gagal jantung pada pasien dengan penyakit jantung iskemik, dan
karenanya diazoksid sebaiknya dihindari pada situasi-situasi ini.
Diazoksid menghambat pelepasan insulin dari pankreas
(mungkin dengan membuka saluran kalium di membran sel beta)
dan digunakan untuk mengobati hipoglikemia akibat insulinoma.
Kadang, hipoglikemia menjadi penyulit pemberian diazoksid,
terutama pada orang dengan insufisiensi ginjal.
Berbeda dari diuretik tiazid yang secara struktural serupa,
diazoksid menyebabkan retensi garam dan air oleh ginjal. Namun,
karena obat ini digunakan dalam jangka waktu singkat, hal ini
jarang menjadi masalah.
FENOLDOPAM
Fenoldopam adalah dilator arteriol perifer yang digunakan untuk
kedaruratan hipertensif dan hipertensi pascaoperasi. Obat ini
terutama bekerja sebagai agonis reseptor D1 dopamin, menyebabkan
pelebaran arteri perifer dan natriuresis. Produk komersial adalah
campuran rasemik dengan isomer (R) menghasilkan aktivitas
farmakologik.
Fenoldopam cepat dimetabolisasi, terutama melalui konjugasi.
Waktu-paruhnya 10 menit. Obat ini diberikan melalui infus intravena kontinyu. Fenoldopam dimulai dari dosis rendah (0,1 mcg/kg/
mnt) dan dosis kemudian dititrasi ke atas setiap 15 atau 20 menit
hingga dosis maksimal 1,6 mcg/kg/mnt atau sampai penurunan
tekanan darah yang diinginkan tercapai.
Seperti vasodilator langsung lainnya, toksisitas utama adalah
takikardia refleks, nyeri kepala, dan flushing. Fenoldopam juga
meningkatkan tekanan intraokulus dan sebaiknya dihindari pada
pasien dengan glaukoma.
PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
Selain efek antiangina (lihat Bab 12) dan antiaritmia (lihat Bab 14),
penghambat saluran kalsium juga menurunkan resistensi perifer dan
tekanan darah. Mekanisme kerja pada hipertensi (dan, sebagian, pada
angina) adalah inhibisi terhadap influks kalsium ke dalam sel otot
polos arteri.
Verapamil, diltiazem, dan famili dihidropiridin (amlodipin,
felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, dan nisoldipin) sama
efektifnya dalam menurunkan tekanan darah, dan saat ini banyak
formulasi telah disetujui untuk pemakaian ini di AS. Klevidipin
adalah anggota baru dari golongan ini yang diformulasikan hanya
untuk pemakaian intravena.
Perbedaan hemodinamik di antara berbagai penghambat saluran
kalsium mungkin memengaruhi pemilihan obat tertentu. Nifedipin
183
dan dihidropiridin lainnya lebih selektif sebagai vasodilator dan
kurang memiliki efek menekan jantung dibandingkan verapamil dan
diltiazem. Pada kebanyakan pasien yang diberi dihidropiridin terjadi
pengaktifan refleks simpatis disertai takikardia ringan yang
mempertahankan atau meningkatkan curah jantung. Verapamil
memiliki efek depresan paling kuat untuk jantung dan dapat
menurunkan kecepatan dan curah jantung. Diltiazem memiliki efek
menengah. Farmakologi dan toksisitas obat-obat ini dibahas secara
lebih rinci di Bab 12. Dosis penghambat saluran kalsium yang
digunakan untuk mengobati hipertensi serupa dengan yang
digunakan dalam mengobati angina. Beberapa studi epidemiologik
melaporkan peningkatan risiko infark miokardium atau mortalitas
pada pasien yang mendapat nifedipin kerjasingkat untuk hipertensi.
Karena itu dianjurkan bahwa dihidropiridin oral kerja-singkat tidak
digunakan untuk hipertensi. Penghambat kalsium lepas-lambat atau
penghambat kalsium dengan waktu-paruh lama menghasilkan
kontrol tekanan darah yang lebih mulus dan lebih cocok untuk
mengobati hipertensi kronik. Nikardipin intravena dan klevidipin
tersedia untuk mengobati hipertensi jika terapi oral tidak memungkinkan; verapamil dan diltiazem parenteral juga dapat digunakan
untuk indikasi yang sama. Nikardipin biasanya diinfuskan dengan
kecepatan 2-15 mg/jm. Klevidipin diinfuskan mulai dari 1-2 mg/jam
dan ditingkatkan hingga 4-6 mg/jam. Obat ini memiliki awitan kerja
cepat dan telah digunakan untuk hipertensi akut yang terjadi
sewaktu pembedahan. Nifedipin oral kerja-singkat juga pernah
digunakan dalam penanganan darurat hipertensi berat.
■ INHIBITOR ANGIOTENSIN
Renin, angiotensin, dan aldosteron berperan penting pada paling
tidak sebagian orang dengan hipertensi esensial. Sekitar 20% dari
pasien dengan hipertensi esensial memiliki aktivitas renin plasma
yang terlalu rendah dan 20% terlalu tinggi. Tekanan darah pasien
dengan hipertensi tinggirenin berespons baik terhadap obat-obat
yang mengganggu sistem di atas, menunjang peran kelebihan renin
dan angiotensin dalam populasi ini.
Mekanisme & Tempat Kerja
Pengeluaran renin dari korteks ginjal dirangsang oleh menurunnya
tekanan arteri ginjal, rangsangan saraf simpatis, dan berkurangnya
penyaluran natrium atau meningkatnya konsentrasi natrium di
tubulus distal ginjal (lihat Bab 17). Renin bekerja pada angiotensinogen untuk memutuskan prekursor inaktif dekapeptida angiotensin I. Angiotensin kemudian diubah, terutama oleh ACE endotel,
menjadi vasokonstriktor arteri oktapeptida angiotensin II (Gambar
11-5), yang sebaliknya diubah di kelenjar adrenal menjadi angiotensin III. Angiotensin II memiliki aktivitas vasokonstriktor dan
menahan natrium. Angiotensin II dan III merangsang pengeluaran
aldosteron. Angiotensin mungkin berperan mempertahankan tingginya resistensi vaskular pada keadaan-keadaan hipertensif yang
berkaitan dengan aktivitas renin plasma yang tinggi, misalnya
stenosis arteri renalis, beberapa jenis penyakit ginjal intrinsik, dan
hipertensi maligna, serta pada hipertensi esensial setelah pengobatan dengan pembatasan natrium, diuretik, atau vasodiator. Namun,
bahkan pada keadaan hipertensi rendahrenin, obat-obat ini dapat
menurunkan tekanan darah (lihat bawah).
184
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Angiotensinogen
Kininogen
Kalikrein
Renin
–
Aliskiren
Angiotensin I
Bradikinin
Meningkatnya
sintetis
prostaglandin
Angiotensin-converting enzyme
(kininase II)
–
Angiotensin II
Metabolit
inaktif
Inhibitor
ACE
ARBs
–
–
Sekresi
aldosteron
Vasokonstriksi
Vasodilatasi
Spironolakton,
eplerenon
Meningkatnya resistensi
vaskular periver
Meningkatnya retensi
natrium dan air
Meningkatnya
tekanan darah
Berkurangnya resistensi
vaskular perifer
Menurunya
tekanan darah
GAMBAR 11-5 Tempat-tempat kerja berbagai obat yang mengganggu sistem renin-angiotensin-aldosteron. ACE, angiotensinconverting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker (penghambat reseptor angiotensin)
Terdapat suatu sistem paralel untuk pembentukan angiotensin
di beberapa jaringan lain (mis. jantung) yang mungkin berperan
menyebabkan perubahan-perubahan trofik misalnya hipertrofi
jantung. Enzim pengubah yang berperan dalam sintesis angiotensin
II di jaringan juga dihambat oleh inhibitor ACE.
Terdapat tiga kelas obat yang bekerja secara spesifik pada sistem
reninangiotensin: inhibitor ACE; inhibitor kompetitif angiotensin di
reseptornya, termasuk losartan dan antagonis non-peptida lainnya;
dan aliskiren, suatu antagonis renin yang dapat diberikan per oral
(lihat Bab 17). Kelompok obat keempat, inhibitor reseptor aldosteron
(mis. spironolakton, eplerenon) dibahas bersama dengan diuretik.
Selain itu, penghambat β, seperti telah disebutkan, dapat
mengurangi sekresi renin.
INHIBITOR ANGIOTENSIN-CONVERTING
ENZYME (ACE)
Kaptopril dan obat lain dalam kelas ini menghambat enzim
pengubah yi. peptidil dipeptidase yang menghidrolisis angiotensin I
menjadi angiotensin II dan (di bawah nama kininase plasma)
menginaktifkan bradikinin, suatu vasodilator poten, yang bekerja
paling tidak dengan merangsang pengeluaran nitrat oksida dan
prostasiklin. Aktivitas hipotensif kaptopril dihasilkan oleh efek
inhibisi terhadap sistem renin-angiotensin dan efek stimulatorik
terhadap sistem kalikrein-kinin (Gambar 11-5). Mekanisme yang
terakhir telah dibuktikan dengan memperlihatkan bahwa antagonis
reseptor bradikinin, ikatiban (lihat Bab 17), menumpulkan efek
kaptopril dalam menurunkan tekanan darah.
Enalapril adalah suatu prodrug oral yang diubah oleh hidrolisis
menjadi suatu inhibitor ACE, enalaprilat, yang berefek serupa
dengan efek kaptopril. Enalaprilat itu sendiri tersedia hanya untuk
pemakaian intravena, terutama untuk kedaruratan hipertensif.
Lisinopril merupakan suatu turunan lisin enalaprilat. Benazepril,
fosinopril, moeksipril, perindopril, kuinapril, ramipril, dan
trandolapril adalah anggota kelompok ini yang bekerja lama.
Semuanya adalah prodrug, seperti enalapril, dan diubah menjadi
obat aktif oleh hidrolisis, terutama di hati.
Inhibitor angiotensin II menurunkan tekanan darah terutama
melalui penurunan resistensi vaskular perifer. Curah jantung dan
kecepatan jantung tidak secara signifikan berubah. Tidak seperti
BAB 11 Obat Antihipertensi
vasodilator langsung, obatobat ini tidak menyebabkan pengaktifan
simpatis refleks dan dapat digunakan dengan aman pada orang
dengan penyakit jantung iskemik. Tidak adanya takikardia refleks
mungkin disebabkan oleh penyetelan ulang baroreseptor atau
meningkatnya aktivitas parasimpatis.
Meskipun inhibitor converting enzyme paling efektif pada
kondisi-kondisi yang berkaitan dengan peningkatan aktivitas renin
plasma namun tidak terdapat korelasi baik antara aktivitas renin
plasma dan respons antihipertensif. Karena itu, penentuan profil
renin tidak diperlukan.
Inhibitor ACE berperan penting dalam mengobati pasien dengan
penyakit ginjal kronik karena mereka mengurangi proteinuria dan
menstabilkan fungsi ginjal (bahkan tanpa efek menurunkan tekanan
darah). Efek ini terutama berguna pada diabetes, dan obat-obat ini
kini direkomendasikan pada diabetes bahkan tanpa hipertensi.
Manfaat-manfaat ini mungkin disebabkan oleh membaiknya hemodinamika intrarenal, disertai penurunan resistensi arteriol eferen
glomerulus dan berkurangnya tekanan kapiler intraglomerulus.
Inhibitor ACE juga terbukti sangat bermanfaat dalam mengobati
gagal jantung, dan setelah infark miokardium, serta terdapat bukti
baru-baru ini bahwa inhibitor ACE mengurangi risiko diabetes pada
pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi (lihat Bab 13).
Farmakokinetika & Dosis
Parameter farmakokinetika dan rekomendasi dosis kaptopril
disajikan di Tabel 11-2. Konsentrasi puncak enalaprilat, metabolit
aktif enalapril, terjadi 3-4 jam setelah pemberian. Waktu-paruh
enalaprilat adalah sekitar 11 jam. Dosis tipikal enalapril adalah 10-20
mg sekali atau dua kali sehari. Lisinopril memiliki waktu-paruh 12
jam. Dosis 1080 mg sekali sehari efektif pada sebagian besar pasien.
Semua inhibitor ACE kecuali fosinopril dan moeksipril dieliminasi
terutama oleh ginjal; dosis obat-obat ini harus dikurangi pada
pasien dengan insufisiensi ginjal.
Toksisitas
Pada pasien yang hipovolemik akibat diuretik, pembatasan garam,
atau kehilangan cairan melalui saluran cerna, dapat terjadi
hipotensi berat setelah dosis awal inhibitor ACE. Efek samping
lain yang umum bagi semua inhibitor ACE adalah gagal ginjal
akut (terutama pada pasien dengan stenosis arteri renalis bilateral
atau stenosis arteri renalis ginjal tunggal), hiperkalemia, batuk
kering yang kadang disertai oleh mengi, dan angioedema.
Hiperkalemia lebih besar kemungkinannya terjadi pada pasien
dengan insufisiensi ginjal atau diabetes. Bradikinin dan substansi
P tampaknya merupakan penyebab batuk dan angioedema yang
ditemukan pada inhibisi ACE.
Inhibitor ACE dikontraindikasikan bagi wanita hamil trimester
kedua dan ketiga karena risiko hipotensi, anuria, dan gagal ginjal
janin, yang kadang disertai malformasi atau kematian janin. Buktibukti terakhirjuga menunjukkan bahwa pajanan ke inhibitor ACE
pada trimester pertama meningkatkan risiko teratogenisitas.
Kaptopril, terutama jika diberikan dalam dosis tinggi kepada pasien
dengan insufisiensi ginjal, dapat menyebabkan neutropenia atau pro
teinuria. Efek-efek toksik ringan yang lebih sering dijumpai adalah
perubahan sensasi kecap, ruam kulit alergik, dan demam obat, yang
dapat terjadi pada hampir 10% pasien.
185
Interaksi obat yang penting mencakup interaksi dengan suplemen
kalium atau diuretik hemat-kalium, yang dapat menyebabkan
hiperkalemia. Obat anti-inflamasi non-steroid dapat mengganggu
efek hipotensif inhibitor ACE dengan menghambat vasodilatasi yang
diperantarai oleh bradikinin, yang paling tidak sebagian, diperantarai oleh prostaglandin.
OBAT PENGHAMBAT RESEPTOR
ANGIOTENSIN
Losartan dan valsartan adalah penghambat reseptor angiotensin II
tipe 1 (AT1) yang pertama kali dipasarkan. Juga tersedia kandesartan,
eprosartan, irbesartan, telmisartan, dan olmesartan. Mereka tidak
berefek pada metabolisme bradikinin dan karenanya merupakan
penghambat efek angiotensin yang lebih selektif dibandingkan
inhibitor ACE. Obat-obat ini juga berpotensi menghambat secara
total efek angiotensin dibandingkan dengan inhibitor ACE karena
terdapat enzim-enzim di luar ACE yang mampu menghasilkan
angiotensin II. Penghambat reseptor angiotensin memberikan
manfaat yang serupa dengan manfaat inhibitor ACE pada pasien
dengan gagal jantung dan penyakit ginjal kronik. Parameter
farmakokinetik losartan diperlihatkan di Tabel 11-2. Efek-efek
samping tersebut serupa dengan yang ditemukan untuk inhibitor
ACE, termasuk bahaya pemakaian selama kehamilan. Batuk dan
angioedema dapat terjadi, tetapi lebih jarang pada pemberian
penghambat reseptor angiotensin daripada pemberian inhibitor
ACE.
■ FARMAKOLOGI KLINIS OBAT
ANTIHIPERTENSI
Hipertensi menimbulkan suatu masalah unik dalam pengobatannya.
Hipertensi biasanya adalah penyakit seumur hidup yang hanya
menimbulkan sedikit gejala sampai stadium lanjut. Agar
pengobatan efektif, obat-obat yang mungkin mahal dan kadang
menimbulkan efek samping perlu dikonsumsi setiap hari. Karena
itu, dokter perlu menetapkan dengan kepastian bahwa
hipertensinya menetap dan memerlukan pengobatan serta harus
menyingkirkan kausa-kausa sekunder hipertensi yang dapat
disembuhkan secara definitif. Menetapnya hipertensi, terutama
pada orang dengan peningkatan ringan tekanan darah, perlu
dipastikan dengan memperoleh peningkatan tekanan darah yang
diperiksa pada paling sedikit 3 kali kunjungan berobat yang
berbeda. Pemantauan ambulatoar tekanan darah merupakan
peramal terbaik risiko dan karenanya kebutuhan akan pengobatan
pada hipertensi ringan. Hipertensi sistol terisolasi dan hipertensi
pada orang lanjut usia juga memperoleh manfaat dari pengobatan.
Jika hipertensi sudah dipastikan, perlu diajurkan pertanyaan
apakah pasien perlu diterapi dan obat mana yang harus dipilih.
Tingkat tekanan darah, usia pasien, keparahan kerusakan organ (jika
ada) akibat tekanan darah yang tinggi, dan adanya faktor risiko
kardiovaskular harus dipertimbangkan. Penilaian fungsi ginjal dan
adanya proteinuria bermanfaat dalam memilih obat antihipertensi.
Pada tahap ini, pasien harus diberi penjelasan tentang sifat
hipertensi dan pentingnya pengobatan sehingga ia dapat mengambil
keputusan tentang pengobatan.
186
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Jika telah diambil keputusan untuk memberi pengobatan, harus
dibuat suatu rejimen terapeutik. Pemilihan obat ditentukan oleh
tingkat tekanan darah, adanya dan keparahan kerusakan end-organ,
dan adanya penyakit lain. Tekanan darah yang sangat tinggi disertai
penyulit yang mengancam nyawa memerluka pengobatan cepat
dengan obat-obat yang efektif. Namun, sebagian besar pasien
dengan hipertensi esensial telah mengalami peningkatan tekanan
darah selama berbulan atau bertahun yang lalu dan terapi sebaiknya dimulai secara bertahap.
Penjelasan tentang perjalanan alami hipertensi dan pentingnya
pengobatan terhadap penyulit serta kemungkinan efek samping
obat merupakan hal esensial. Obesitas perlu diterapi dan obat-obat
yang meningkatkan tekanan darah (dekongestan simpatomimetik,
obat anti-inflamasi non-steroid, kontrasepsi oral, dan beberapa obat
herbal) perlu disingkirkan jika mungkin. Pasien perlu sering kontrol
untuk meyakinkan pasien bahwa dokter menganggap penyakitnya
serius. Pada setiap kunjungan ulang, pentingnya pengobatan perlu
dipertegas dan perlu diajukan pertanyaan tentang dosis atau efek
samping obat. Faktor-faktor lain yang dapat meningkatkan kepatuhan adalah penyederhanaan rejimen pengobatan dan meminta pasien
memantau sendiri tekanan darah di rumahnya.
TERAPI RAWAT-JALAN PASIEN HIPERTENSI
Langkah awal dalam mengobati hipertensi mungkin bersifat nonfarmakologik. Seperti telah dibahas sebelumnya, pembatasan
natrium mungkin efektif bagi banyak pasien dengan hipertensi
ringan. Diet rerata orang Amerika mengandung sekitar 200 mEq
natrium per hari. Sasaran diet yang masuk akal dalam mengobati
hipertensi adalah 70100 mEq natrium per hari, yang dapat dicapai
dengan tidak mengasinkan makanan selama atau setelah memasak
dan dengan menghindari makanan olahan yang mengandung
banyak natrium. Mengonsumsi makanan yang kaya buah, sayuran,
dan produk susu rendah-lemak dengan kandungan lemak jenuh dan
total yang diperkecil, serta mengurangi konsumsi alkohol (tidak
lebih dari dua gelas sehari) juga menurunkan tekanan darah.
Penurunan berat badan bahkan tanpa pembatasan natrium
terbukti menormalkan tekanan darah pada hampir 75% pasien yang
kelebihan berat (overweight) dengan hipertensi ringan sampai
sedang. Olahraga teratur terbukti pada sebagian, tetapi tidak semua
penelitian dapat menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi.
Pada penanganan hipertensi ringan secara farmakologis, tekanan
darah umumnya dapat dinormalkan dengan satu jenis obat. Namun,
sebagian besar pasien dengan hipertensi memerlukan dua atau lebih
obat antihipertensi (lihat Boks: Hipertensi Resisten & Polifarmasi).
Diuretik tiazid, penghambat β, inhibitor ACE, penghambat reseptor
angiotensin, dan penghambat saluran kalsium semuanya terbukti
mengurangi penyulit hipertensi dan dapat digunakan pada terapi
obat awal. Terdapat kekhawatiran bahwa diuretik, karena memperburuk profil lemak serum atau mengganggu toleransi glukosa,
dapat meningkatkan risiko penyakit koronaria sehingga mengurangi
manfaat penurunan tekanan darah. Namun, suatu uji klinis besar
baru-baru ini yang membandingkan berbagai kelas obat antihipertensi untuk terapi awal mendapatkan bahwa klortalidon (suatu diuretik tiazid) sama efektifnya seperti obat lain dalam
mengurangi kematian akibat penyakit jantung koronaria dan infark
miokardium non-fatal, dan lebih baik daripada amlodipin dalam
mencegah gagal jantung serta lebih baik daripada linisopril dalam
mencegah stroke.
Adanya penyakit lain yang menyertai seyogianya memengaruhi
pemilihan obat antihipertensi karena satu obat mungkin bermanfaat
bagi dua penyakit. Sebagai contoh, obat yang menghambat sistem
renin-angiotensin sangat bermanfaat pada pasien dengan diabetes
atau tanda-tanda penyakit ginjal kronik disertai proteinuria.
Penghambat beta atau penghambat saluran kalsium bermanfaat pada
pasien yang juga mengidap angina; diuretik, inhibitor ACE, penghambat reseptor angiotensin, penghambat atau hidralazin yang
dikombinasikan dengan nitrat pada pasien yang juga mengidap gagal
jantung; dan penghambat αl pada pria yang mengidap hiperplasia
prostat jinak. Ras juga dapat mempengaruhi pemilihan obat; orang
Amerika Afrika berespons lebih baik terhadap diuretik dan
penghambat saluran kalsium daripada terhadap penghambat 6 dan
inhibitor ACE. Pasien dari etnik Cina lebih sensitif terhadap efek
penghambat β dan mungkin memerlukan dosis yang lebih rendah.
Jika satu jenis obat tidak dapat secara adekuat mengontrol
tekanan darah, obat dengan tempat kerja yang berbeda dapat
ditambahkan untuk secara efektif menurunkan tekanan darah
sementara toksisitas diminimalkan ("stepped care"). Jika diuretik
tidak digunakan sejak awal, obat ini sering dipilih sebagai obat
kedua. Jika diperlukan tiga jenis obat, kombinasi diuretik, obat
simpatoplegik atau inhibitor ACE, dan vasodilator langsung (mis.
hidralazin atau penghambat saluran kalsium) sering efektif. Di AS,
tersedia kombinasi obat dosis-tetap yang mengandung penghambat
β, inhibitor ACE, atau penghambat reseptor angiotensin plus tiazid,
serta penghambat saluran kalsium plus inhibitor ACE. Kombinasi
dosis-tetap memiliki kekurangan karena tidak memungkinkan titrasi
masing-masing dosis obat tetapi memberi keunggulan yaitu bahwa
pasien meminum lebih sedikit pil dan berpotensi meningkatkan
kepatuhan.
Pengukuran tekanan darah selama pemeriksaan rawat jalan
seyogianya mencakup tekanan darah saat berbaring, duduk, dan
berdiri. Perlu dilakukan upaya untuk menormalkan tekanan darah
pada postur atau tingkat aktivitas yang biasa bagi pasien. Penelitian
besar Hypertension Optimal Treatment menyarankan bahwa titikakhir tekanan darah optimal adalah 138/83 mmHg. Menurunkan
tekanan darah di bawah angka ini tidak memberikan manfaat lebih
lanjut. Namun, pada pasien diabetes, terjadi penurunanterus
menerus angka penyulit seiring dengan terus berkurangnya tekanan
darah secara progresif. Hipertensi sistol (>140 mmHg dengan
tekanan darah diastol normal) merupakan faktor risiko kardiovaskular kuat pada pasien berusia lebih dari 50 tahun dan perlu
diboati.
Selain ketidak-patuhan terhadap pengobatan, kegagalan berespons
terhadap pengobatan dapat disebabkan oleh asupan natrium berlebihan atau terapi diuretik yang kurang memadai dengan volume
darah yang berlebihan, dan obatobat seperti antidepresan trisiklik,
obat anti-inflamasi, simpatomimetika dalam obat tanpa-resep, penyalahgunaan stimula (amfetamin atau kokain), atau kafein yang
berlebihan atau kontrasepsi oral yang dapat mengganggu efek
sebagian dari obat antihipertensi atau secara langsung menaikkan
tekanan darah.
BAB 11
PENATALAKSANAAN KEDARURATAN
HIPERTENSIF
Meskipun banyak pasien yang mengidap hipertensi kronik, namun
kedaruratan hipertensif relatif jarang. Peningkatan mencolok atau
mendadak tekanan darah dapat merupakan ancaman serius bagi
kehidupan, dan kontrol cepat terhadap tekanan darah perlu
dilakukan. Umumnya, kedaruratan hipertensif terjadi pada pasien
yang hipertensinya berat dan kurang terkontrol serta pada mereka
yang mendadak menghentikan obat antihipertensi.
Gambaran Klinis & Patofisiologi
Kedaruratan hipertensif mencakup hipertensi yang disertai oleh
kerusakan vaskular (disebut hipertensi maligna) dan hipertensi yang
berkaitan dengan penyulit hemodinamik misalnya gagal jantung,
stroke, atau aneurisma aorta disekans. Proses patologik yang
mendasari pada hipertensi maligna adalah arteriopati progresif
disertai peradangan dan nekrosis arteriol. Lesi vaskular terjadi di
ginjal, yang menyebabkan pengeluaran renin dan pada gilirannya
merangsang pembentukan angiotensin dan aldosteron, yang semakin
meningkatkan tekanan darah.
Ensefalopati hipertensif adalah gambaran Idasik hipertensi maligna. Gambaran awalnya berupa nyeri kepala hebat, kebingungan
mental, dan rasa cemas hebat. Penglihatan kabur, mual dan muntah,
dan defisit neurologik fokal sering ditemukan. Jika tidak diobati,
sindrom ini dapat berkembang dalam waktu 12-48 jam untuk
menyebabkan kejang, stupor, koma, dan bahkan kematian.
Obat Antihipertensi
187
Terapi Kedaruratan Hipertensif
Penanganan umum kedaruratan hipertensif memerlukan pemantauan pasien dalam unit perawatan intensif disertai perekaman tekanan
darah arteri secara terus menerus. Asupan dan pengeluaran cairan
harus dipantau dengan teliti dan berat badan ditimbang setiap hari
sebagai indikator volume cairan tubuh total selama pengobatan.
Obat antihipertensi parenteral digunakan untuk menurunkan
tekanan darah dengan cepat (dalam beberapa jam); segera setelah
kontrol tekanan darah yang memadai tercapai, terapi antihipertensi
oral harus segera diberikan karena hal ini memungkinkan
penatalaksanaan hipertensi jangka-panjang yang lebih mulus. Tujuan
pengobatan dalam beberapa jam atau hari pertama bukanlah untuk
menormalkan secara total tekanan darah karena hipertensi kronik
berkaitan dengan perubahan-perubahan autoregulasi pada aliran
darah otak. Karena itu, normalisasi cepat tekanan darah dapat
menyebabkan hipoperfusi dan cedera otak. Tekanan darah perlu
diturunkan sekitar 25%, mempertahankan tekanan diastol paling
sedikit 100-110 mmHg. Kemudian, tekanan darah dapat diturunkan
ke tingkat normal dengan menggunakan obat-obat oral dalam waktu
beberapa minggu. Obat yang paling sering digunakan untuk
mengobati kedaruratan hipertensif adalah vasodilator natrium
nitroprusid. Obat parenteral lain yang mungkin efektif adalah
fenoldopam, nitrogliserin, labetalol, penghambat saluran kalsium,
diazoksid, dan hidralazin. Esmolol sering digunakan untuk mengatasi
hipertensi intra- dan pascaoperasi. Diuretik seperti furosemid
diberikan untuk mencegah ekspansi volume yang biasanya terjadi
selama pemberian berbagai vasodilator kuat.
RINGKASAN Obat yang Digunakan pada Hipertensi
Subkelas
Farmakokinetika,
Toksisitas, Interaksi
Mekanisme Kerja
Efek
Penggunaan Klinis
Menghambat pengangkut Na/CI
di tubulus kontortus distal ginjal
Menghambat pengangkut Na/
K/2C1 di ansa Henle ginjal
Mengurangi volume darah dan efekefek vaskular yang belum dipahami
Hipertensi, gagal jantung
ringan
Seperti tiazid • efikasi lebih besar
Hipertensi berat, gagal
jantung
Menghambat reseptor
aldosteron di tubulus koligentes
ginjal
Meningkatkan ekskresi Na dan
menurunkan ekskresi K • pengurangan angka kematian jantung oleh
mekanisme yang belum dipahami
Aldosteronisme, gagal
jantung, hipertensi
Mengurangi impuls simpatis
sentral • mengurangi
pengeluaran norepinefrin dari
ujung saraf adrenergik
Hipertensi • klonidin juga
digunakan dalam gejala
lucut akibat penyalahgunaan obat
Oral • juga tempelan •
Toksisitas: mengantuk •
Metildopa: anemia hemolitik
Mengurangi semua efek simpatis,
khususnya kardiovaskular, dan
menurunkan tekanan darah
Hipertensi tetapi jarang
digunakan
Sama seperti reserpin
Sama seperti reserpin
Oral • kerja panjang (hari) •
Toksisitas: reserpin: depresi
kejiwaan, gangguan saluran
cerna
Guanetidin: Hipotensi
ortostatik berat • disfungsi
seksual
DIURETIK
• Tiazida:
Hidroklorotiazid
• Loop diuretics:
Furosemid
• Spironolakton
• Eplerenon
Lihat Bab 15
SIMPATOPLEGIK, KERJA SENTRAL
• Klonidin, metildopa
Mengaktifkan adrenoseptor α
PENGHAMBAT UJUNG SARAF SIMPATIS
• Reserpin
• Guanetidin
Menghambat
pengangkut amina vesikular di
saraf noradrenergik dan
menguras simpanan transmiter
Mengganggu pelepasan
amina dan mengganti
norepinefrin dalam vesikel
(berlanjut)
188 BAGIAN Ill
Obat Kardiovaskular-Ginjal
Subkelas
PENGHAMBAT α
• Prazosin
• Terazosin
Mekanisme Kerja
Efek
Penggunaan Klinis
Farmakokinetika,
Toksisitas, Interaksi
Secara selektif menghambat
adrenoseptora1
Mencegah vasokonstriksi
simpatis • mengurangi tonus
otot polos prostat
Hipertensi • hiperplasia
prostat jinak
Oral • Toksisitas:
Hipotensi ortostatik
Menghambat reseptor 01;
karvedilol juga
menghambat reseptor a
Mencegah stimulasi jantung oleh
saraf simpatis • mengurangi sekresi
renin
Hipertensi • gagal
jantung
Lihat Bab 10
• Doksazosin
PENGHAMBAT β
• Metoprolol,dan lainnya
• Karvedilol
• Propranolol: Protot pe penghambat/3 non-selektif
• •Atenolol: Penghambat selektif yang luas
digunakan VASODILATOR
• Verapamil
• Diltiazem
Menghambat saluran
kalsium tipe L secara nonselektif
Mengurangi curah dan
kecepatan jantung • mengurangi
resistensi vaskular
Hipertensi, angina,
aritmia
Lihat Bab 12
• Nifedipin,
amlodipin,
dihidropiridin
lainnya
Menghambat saluran
kalsium vaskular > saluran
kalsium jantung
Mengurangi resistensi vaskular
Hipertensi, angina
Lihat Bab 12
• Hidralazin
Menyebabkan pengeluaran
nitrat oksida
• Minoksidil
Metabolit membuka saluran
K di otot polos vaskular
Vasodilatasi • mengurangi resistensi
vaskular • arteriol lebih sensitif
daripada vena • takikardia refleks
Hipertensi • minoksidil juga
digunakan untuk mengobat
rambut rontok
Oral • Toksisitas: Angina,
takikardia • Hidralazin:
Sindrom mirip-lupus
Minoksidil: Hipertrikosis
Vasodilatasi Kuat
Kedaruratan hipertensif
OBAT PARENTERAL
• Nitroprusid
• Fenoldopam
• Diazoksid
• Labetalol
Membebaskan nitrat oksida
Mengaktifkan reseptor D,
Membuka saluran K
Parenteral•kerja singkat •
Toksisitas: Hipotensi berat,
syok
Penghambat a, p
INHIBITOR ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME (ACE)
• Kaptopril, banyak
yang lainnya
Menghambat
angiotensin-converting
enzyme
Mengurangi kadar angiotensin
II • mengurangi vasokonstriksi
dan sekresi aldosteron •
meningkatkan bradikinin
Hipertensi • gagal
jantung, diabetes
Menghambat reseptor
angiotensin AT,
Sama seperti inhibior ACE
tetapi tanpa peningkatan bradikinin
Hipertensi • gagal
jantung
Menghambat aktivitas
enzimatik renin
Mengurangi angiotensin I
dan II serta aldosteron
Hipertensi
ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKERS (ARBs)
• Losartan, banyak
obat lainnya
RENIN INHIBITOR
• Aliskiren
Oral • Toxicity: Batuk,
angioedema • hiperkalemia
• gangguan ginjal
• teratogenik
Oral • Toksisitas: Seperti
inhibitor ACE tetapi batuk
lebih jarang
Oral• Toksisitas:
Hiperkalemia, gangguan ginjal
• berpotensi teratogenik
BAB 11 Obat Antihipertensi
P E R S I A P A N
189
T E R S E D I A
PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR BETA
Asebutolol (generik, Sectral)
Oral: kapsul 200, 400 mg
Atenolol (generik, Tenormin)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Parenteral: 0,5 mg/ mL untuk injeksi
Betaksolol (Kerlone)
Oral: tablet 10, 20 mg
Bisoprolol (Zebeta)
Oral: tablet 5, 10 mg
Karteolol (Cartrol)
Oral: tablet 2,5, 5 mg
Karvedilol (Coreg)
Oral: tablet 3,125, 6,25, 12,5, 25 mg; kapsul lepas-lambat:
10, 20, 40, 80 mg
Esmolol (BreviBloc)
Parenteral : 10, 250 mg/ mL untuk injeksi
Labetalol (generik, Normodyne, Trandate)
Oral: tablet 100, 200, 300 mg
Parenteral: 5 mg/ mL untuk injeksi
Metoprolol (generik, Lopressor)
Oral: Tablet 50, 100 mg
Oral lepas-lambat (Toprol-XL): tablet 25, 50, 100, 200 mg
Parenteral: 1 mg/ mL untuk injeksi
Nadolol (generik, Corgard)
Oral: tablet 20, 40, 80, 120, 160 mg
Nebivolol (Bystolic)
Oral: tablet 2,5, 5, 10 mg
Penbutolol (Levatol)
Oral: Tablet 20 mg
Pindolol (generik, Visken)
Oral: tablet 5, 10 mg
Propranolol (generik, lnderal)
Oral: tablet 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; larutan oral 4, 8 mg/
mL; Intensol, larutan 80 mg/mL
Oral lepas-lambat (generik, Inderal LA): kapsul 60, 80,
120, 160 mg
Parenteral: l mg/ mL untuk injeksi
Timolol (generik, Blocadren)
Oral: Tablet 5, 10, 20 mg.
OBAT SIMPATOPLEGI K KERJA-SENTRAL
Klonidin (genetik, Catapres)
Oral: Tablet 0,1 0,2 0,3 mg
Trandermis (Catapres-TTS) : tempelan yang mengeluarkan
0,1, 0,2, 0,3 mg/ 24 jam
Guanabenz (generik, Wytensin)
Oral: tablet 4, 8 mg
Guanfasin (Tenex)
Oral: tablet 1, 2 mg
Metildopa (generik)
Oral: tablet 250, 500 mg
Parenteral (Methyldopate HCl): 50 mg/mL untuk injeksi
PENGHAMBAT SARAF SIMPATIS
PASCAGANGLION
Guanadrel (Hylorel)
Oral: Tablet 10, 25 mg
Guanetidin (lsmelin)
Oral: Tablet 10, 25 mg
Reserpin (generik)
Oral: Tablet 0,1, 0,25 mg
PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR ALFAl SELEKTIF
Doksazosin (generik, Cardura)
Oral: tablet 1, 2, 4, 8 mg
Prazosin (generik,Minipress)
Oral: kapsul 1, 2, 5 mg
Terazosin (generik, Hytrin)
Oral: kapsul dan tablet 1, 2, 5, 10 mg
OBAT PENGHAMBAT GANGLION
Mekamilamin (lnversine)
Oral: tablet 2,5 mg
VASODILATOR YANG DIGUNAKAN PADA
HIPERTENSI
Diazoksid (Hyperstat IV}
Parenteral: ampul 15 mg/ mL
Oral (Proglycem) : kapsul 50 mg, suspensi oral
50 mg/ mL (untuk insulinoma)
Fenoldopam (generik, Corlopam)
Parenteral: 10 mg/ mL untuk infos IV
Hydralazin (generik, Apresoline)
Oral: tablet 10, 25 , 50, 100 mg
Parentera l: 20 mg/ mL untuk injeksi
Minoksidil (generik, Loniten)
Oral: tablet 2, 5, 10 mg
Topikal (generik, Rogaine) : losio 2%
Nitroprusid (generik, Nitropress)
Parenteral: vial 50 mg
PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
Amlodipin (generik, Norvasc)
Oral: tablet 2,5, 5, 10 mg
Klevidipin (Cleviprex)
Parenteral: emulsi 0,5 mg/mL untuk injeksi
Diltiazem (generik, Cardizem)
Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg (tidak dilabel pada
hipertensi)
Oral lepas-lambat (Cardiazem CD, Cardiazem SR, Dilacor
XL): kapsul 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 mg
Parenteral: 5 mg/ mL untuk injeksi
190
BAGIAN III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Felodipin (generik, Plendil)
Oral lepas-lambat: tablet 2,5, 5, 10 mg
lsradipin (generik, DynaCirc)
Oral: kapsul 2,5, 5 mg; tablet lepas-lambat 5, 10 mg
Nikardipin (generik, Cardene)
Oral: kapsul 20, 30 mg
Oral lepas-lambat (Cardene SR): kapsul 30, 45, 60 mg
Parenteral (Cardene IV): 0,1, 2,5 mg/mL untuk injeksi
Nifedipin (generik, Adalat, Procardia)
Oral: kapsul 10, 20 mg (pemakaian pada hipertensi offlabel)
Oral lepas-lambat (Adalat CC, Procardia-XL): tablet 30,
60, 90 mg
Nisoldipin (Sular)
Oral lepas-lambat: tablet 8,5, 17, 25,5, 34 mg
Verapamil (generik, Calan, lsoptin)
Oral: tablet 40, 80, 120 mg
Oral lepas-lambat (generik, Calan SR, Verelan): tablet 120,
180, 240 mg; kapsul 100, 120, 180, 240, 300, 360 mg
Parenteral 2,5 mg/mL untuk injeksi
INHIBITOR ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME
(ACE)
Benazepril (generik, Lotensin)
Oral: tablet 5, 10, 20, 40 mg
Kaptopril (generik, Capoten)
Oral: tablet 12,5, 25, 50, 100 mg
Enalapril (generik, Vasotec)
Oral: tablet 2,5, 5, 10, 20 mg
Parenteral (Enalaprilat): 1,25 mg/ mL untuk injeksi
Fosinopril (generik, Monopril)
Oral: tablet 10, 20, 40 mg
REFERENSI
ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group: Should all patients with
type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting
enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern
Med 2001;134:370.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes of high-risk hypertensive patients randomized to
angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs
diuretic: The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart
attack trial. JAMA 2002;288:2981.
Appel LJ et al: The importance of population-wide sodium reduction as a means
to prevent cardiovascular disease and stroke: A call to action from the
American Heart Association. Circulation 2011;123:1138.
Appel LJ et al: Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney
disease. N Engl J Med 2010;363:918.
Appel LJ et al: Effects of comprehensive lifestyle modification on blood pressure
control: Main results of the PREMIER clinical trial. JAMA
2003;289:2083.
Aronow WS et al: ACCF/AHA 2011 Expert consensus document on hypertension
in the elderly: A report of the American College of Cardiology Foundation
Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2011;
123:2434.
Lisinopril (generik, Prinivil, Zestril)
Oral: tablet 2,5, 5, 10, 20, 40 mg
Moeksipril (generik, Univasc)
Oral: tablet 7,5, 15 mg
Perindopril (Aceon)
Oral: tablet 2, 4, 8 mg
Trandolapril (Mavik)
Oral: tablet 5, 10, 20, 40 mg
Ramipril (Altace)
Oral: kapsul 1,25, 2,5, 5, 10 mg
Kuinapril (Accupril)
Oral: tablet l, 2, 4 mg
PENGHAMBAT RESEPTOR ANGIOTENSIN
Azilsartan (Edarbi)
Oral: tablet 40, 80 mg
Candesartan (Atacand)
Oral: tablet 4, 8, 16, 32 mg
Eprosartan (Teveten)
Oral: tablet 600 mg
lrbesartan (Avapro)
Oral: tablet 75, 150, 300 mg
Losartan (Cozaar)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Olmesartan (Benicar)
Oral: tablet 5, 20, 40 mg
Telmisartan (Micardis)
Oral: tablet 20, 40, 80 mg
Valsartan (Diovan)
Oral: tablet 40, 80, 160, 320 mg
INHIBITOR RENIN
Aliskiren (Tekturna)
Oral: tablet 150, 300 mg
Aronson S et al: The ECLIPSE trials: Comparative studies of clevidipine to nitroglycerin, sodium nitroprusside, and nicardipine for acute hypertension in
cardiac surgery patients. Anesth Alang 2008;107:1110.
August P: Initial treatment of hypertension. N Engl J Med 2003;348:610.
Bangalore S et al: Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients
with hypertension: Insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol
2008;52:1062.
Calhoun DA et al: Resistant hypertension: Diagnosis, evaluation, and treatment:
A scientific statement from the American Heart Association Professional
Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.
Circulation 2008;117:e510.
Chobanian AV et al: The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
JAMA 2003;289:2560.
Egan BM et al: US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of
hypertension, 1988-2008. JAMA 2010;303:2043.
Esler MD et al: Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant
hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): A randomised controlled trial.
Lancet 2010;376:1903.
Garg J, Messerli AW, Bakris GL: Evaluation and treatment of patients with systemic hypertension. Circulation 2002;105:2458.
Hajjar I et al: Hypertension, white matter hyperintensities, and concurrent impairments in mobility, cognition, and mood: The Cardiovascular Health Study.
Circulation 2011;123:858.
BAB 11
Heran BS et al: Blood pressure l owering efficacy of angiotensin converting enzyme
(ACE) inhibitors for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev
2008;(4):CD003823.
Jamerson K et al: Benazepril plus amlodipine hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417.
Khan NA et al: The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part 2—therapy. Can J
Cardiol 2008;24:465.
Krum H et al: Device-based antihypertensive therapy: Therapeutic modulation of
the autonomic nervous system. Circulation 2011;123:209.
Mark PE, Varon J: Hypertensive crisis. Challenges and management. Chest 2007;131:1949.
Mauer M et al: Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes.
N Engl J Med 2009;361:40.
Moser M, Setaro JF: Resistant or difficult-to-control hypertension. N Engl J Med
2006;355:385.
Psaty BM et al: Health outcomes associated with various antihypertensive therapies
used as first-line agents: A network meta-analysis. JAMA 2003;289:2534.
Obat Antihipertensi
191
Ram CV: Angiotensin receptor blockers: Current status and future prospects. Am
J Med 2008;121:656.
S acks FM, Campos H: Dietary therapy in hypertension. N Engl J Med 2010;362:2102.
Thompson AM et al: Antihypertensive treatment and secondary prevention of
cardiovascular disease events among persons without hypertension: A metaanalysis. JAMA 2011;305:913.
Verdecchia P et al: Angiotensin -converting enzyme inhibitors and calcium channel
blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension
2005;46:386.
Vermes E et al: Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic
heart failure: Insight from the Studies of Left Ventricular Dysfunction
(SOLVD). Circulation 2003;107:1291.
Wang TJ, Ramachandran SV: Epidemiology of uncontrolled hypertension in the
United States. Circulation 2005;112:1651.
Wing LMH et al: A comparison of outcomes with angiotensin-converting-enzyme
inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med
2003;348:583.
JAWABAN STUDI KASUS
Penanganan awal pada pasien ini dapat berupa perubahan
perilaku, termasuk diet, dan olah raga aerobik. Pasien mengidap
hipertensi stadium I JNC (lihat Tabel 11-1). Pertanyaan pertama
dalam penatalaksanaan adalah seberapa urgen terapi hipertensinya perlu diberikan. Faktor risiko kardiovaskular pada pria
ini mencakup riwayat penyakit arteri koronaria dini dan
peningkatan kolesterol dalam keluarga. Bukti dampak pada endorgan mencakup pembesaran ventrikel kiri pada EKG. Riwayat
yang kuat dalam keluarga menunjukkan bahwa pasien ini
mengidap hipertensi esensial. Namun, pasien perlu menjalani
tes-tes penyaring rutin yang mencakup fungsi ginjal, fungsi
tiroid, dan pengukuran elektrolit serum. Ekokardiogram juga
perlu dipertimbangkan untuk menentukan apakah pasien
mengidap hipertrofi ventrikel kiri akibat kelainan katup atau
penyakit struktural jantung lainnya dan bukan hipertensi.
Penanganan awal pada pasien ini dapat berupa perubahan
perilaku, termasuk diet, dan olah raga aerobik.Namun, sebagian
besar pasien seperti ini akan memerlukan pengobatan. Diuretik
tiazid dalam dosis rendah merupakan obat murah, memiliki efek
samping relatif sedikit, dan efektif pada banyak pasien dengan
hipertensi ringan. Obat lini-pertama lainnya mencakup inhibitor
angiotensin-converting enzyme dan penghambat saluran kalsium. Penghambat beta dapat dipertimbangkan jika pasien
mengidap penyakit arteri koronaria atau hipertensi yang labil.
Pasien perlu diresepkan satu jenis obat dan diperiksa kembali
setelah satu bulan. Jika diperlukan obat kedua maka salah satu
dari kedua obat itu seyogianya adalah diuretik tiazid. Jika
tekanan darah telah teratasi maka pasien diperiksa secara
berkala untuk memperkuat pentingnya kepatuhan dalam perubahan gaya hidup dan mengonsumsi obat.
Halaman ini sengaja dikosongkan
12
B
Vasodilator &
Pengobatan Angina
Pektoris
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A
B
∗
STUDI KASUS
Seorang pria 74 tahun datang dengan riwayat merasa
tertekan di dada anterior jika ia berjalan lebih dari 1
blok. Rasa tidak nyaman di dadanya bersifat difus dan
ia tidak dapat menunjukkan lokasi persisnya; rasa tidak
nyaman ini kadang menyebar ke rahang bawah. Keluhan ini
lebih parah jika ia berjalan setelah makan, tetap mereda
dalam 5-10 menit jika ia berhenti berjalan. Jika diagnosis
angina d'effort stabil benar, pengobatan medis apa yang
perlu diberikan untuk mengurangi nyeri akut suatu serangan dan mencegah serangan di masa mendatang?
Penyakit jantung iskemik adalah salah satu penyakit kardiovaskular
tersering di negara-negara maju, dan angina pektoris adalah
kelainan tersering yang melibatkan iskemia jaringan tempat obatobat vasodilator digunakan. Nama angina pektoris menunjukkan
nyeri dada yang disebabkan oleh akumulasi metabolit-metabolit
akibat iskemia miokardium. Nitrat organik, mis. nitrogliserin,
adalah terapi utama untuk meredakan angina secara cepat. Golongan lain vasodilator, penghambat saluran kalsium, juga penting,
terutama untuk pencegahan, dan penghambat β, yang bukan
vasodilator, juga berguna dalam profilaksis. Beberapa golongan
baru obat kini tengah diteliti, termasuk obat-obat yang mengubah
metabolisme miokardium dan inhibitor selektif kecepatan jantung.
Kausa utama angina pektoris adalah ketidakseimbangan antara
kebutuhan oksigen jantung dan oksigen yang disalurkan kepadanya
melalui pembuluh-pembuluh koronaria. Pada effort angina, ketidakseimbangan terjadi ketika kebutuhan oksigen miokardium meningkat, khususnya sewaktu berolahraga, dan aliran darah koronaria
tidak meningkat secara proposional. Iskemia yang terjadi menimbulkan nyeri. Pada kenyataannya, pada para pasien ini cadangan aliran koronaria sering terganggu karena disfungsi endotel, yang
berkaitan dengan gangguan vasodilatasi. Akibatnya, iskemia dapat
terjadi pada tingkat kebutuhan oksigen miokardium yang lebih
rendah. Pada sebagian orang, iskemia tidak selalu disertai oleh
nyeri, menyebabkan iskemia "silent" atau "ambulatoar". Pada angina
varian, penyaluran oksigen menurun akibat vasospasme koronaria
yang reversibel.
Sejauh ini penyebab tersering angina adalah obstruksi
ateromatosa pembuluh-pembuluh koronaria besar (penyakit arteri
koronaria, coronary artery disease, CAD). Kurangnya aliran darah
pada keadaan CAD menimbulkan effort angina, yang juga dikenal
sebagai angina klasik. Namun, spasme transien bagian-bagian
tertentu pembuluh darah ini, yang biasanya berkaitan dengan
ateroma, juga dapat menyebabkan iskemia miokardium signifikan
dan nyeri (angina vasospastik atau varian). Angina varian juga disebut angina Prinzmetal.
*Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Kanu Chatterjee, MB, FRCP,
yang merupakan penulis pendamping untuk bab ini pada edisi-edisi sebelumnya.
Angina tak-stabil, suatu sindrom koronaria akut, dikatakan ada
jika terjadi serangan-serangan angina saat istirahat dan ketika
terjadi peningkatan keparahan, frekuensi, dan durasi nyeri dada
pada pasien yang sebelumnya mengalami angina stabil. Angina takstabil disebabkan oleh episode-episode peningkatan resistensi arteri
koronaria epikardium atau bekuan-bekuan trombosit kecil terbentuk di sekitar suatu plak aterosklerotik. Pada umumnya, mekanisme berkurangnya aliran adalah karena pembentukan trombus
labil yang oklusif parsial di tempat plak mengalami ulserasi atau
fisurasi. Perjalanan penyakit angina tak-stabil dan prognosisnya
bervariasi, tetapi kelompok sindrom koronaria akut ini memiliki
risiko tinggi untuk infark miokardium dan kematian serta dianggap
kedaruratan medis.
193
194
BAGIAN III Obat Kardiovaskular-Ginjal
Dalam teori, ketidakseimbangan antara penyaluran oksigen dan
kebutuhan oksigen miokardium dapat dikoreksi dengan mengurangi kebutuhan oksigen atau meningkatkan penyaluran (dengan
meningkatkan aliran koronaria). Pada effort angina, kebutuhan
oksigen dapat dikurangi dengan mengurangi kerja jantung atau,
menurut beberapa penelitian, dengan mengubah metabolisme
miokardium ke substrat-substrat yang lebih sedikit memerlukan
oksigen per satuan adenosin trifosfat (ATP) yang diproduksi. Pada
angina varian, di pihak lain, spasme pembuluh koronaria dapat
dipulihkan dengan vasodilator nitrat atau penghambat saluran
kalsium. Obat penurun lemak, khususnya "golongan statin", telah
menjadi sangat penting dalam pengobatan jangka-panjang penyakit
aterosiderotik (lihat Bab 35). Pada angina tak-stabil, dilakukan
tindakan-tindakan intensif untuk mencapai keduanya—meningkatkan penyaluran oksigen dan mengurangi kebutuhan oksigen.
Penentu Aliran Darah Koronaria & Pasokan
Oksigen Miokardium
Meningkatnya kebutuhan akan oksigen pada jantung normal dipenuhi dengan meningkatkan aliran darah koronaria. Aliran darah
koronaria secara langsung berkaitan dengan tekanan perfusi
(tekanan diastol aorta) dan lama diastol. Karena aliran darah
koronaria turun hingga ke tingkat yang dapat diabaikan selama
sistol, durasi diastol menjadi faktor pembatas untuk perfusi
miokardium selama takikardia. Aliran darah koronaria berbanding
terbalik dengan resistensi vaskular koronaria. Resistensi ditentukan
terutama oleh faktor intrinsik—termasuk produk metabolik dan
aktivitas autonom—dan oleh berbagai obat farmakologik. Kerusakan endotel pembuluh koronaria terbukti mengubah kemampuan
mereka untuk melebar dan meningkatkan resistensi vaskular koronaria.
PATOFISIOLOGI ANGINA
Penentu Tonus Vaskular
Penentu Kebutuhan Oksigen Miokardium
Tonus arteri dan vena perifer (tegangan otot polos) berperan
dalam menentukan stres dinding miokardium (Tabel 12-1). Tonus
arteriol secara langsung mengontrol resistensi vaskular perifer dan
karenanya tekanan darah arteri. Pada sistol, tekanan intraventrikel
harus melebihi tekanan aorta agar darah dapat disemprotkan
keluar; karenanya, tekanan darah arteri penting dalam menentukan
stres dinding sistol. Tonus vena menentukan kapasitas sirkulasi
vena dan mengontrol jumlah darah yang tersimpan di sistem vena
berlawanan dengan jumlah yang dikembalikan ke darah. Karena
itu, tonus vena menentukan stres dinding diastol.
Penentu utama kebutuhan oksigen miokardium disajikan di Tabel
12-1. Efek tekanan darah arteri diperantarai melalui efeknya pada
stres dinding jantung. Sebagai konsekuensi dari aktivitasnya yang
terus menerus, kebutuhan oksigen jantung relatif tinggi, dan
jantung mengekstraksi sekitar 75% dari oksigen yang tersedia
meskipun tidak terdapat stres. Kebutuhan oksigen miokardium
meningkat jika terjadi peningkatan kecepatan jantung, kontraktilitas, tekanan arteri, atau volume ventrikel. Perubahan-perubahan
hemodinamik ini sering terjadi ketika olahraga dan aktivitas saraf
simpatis, yang sering memicu angina pada pasien dengan penyakit
arteri koronaria obstruktif.
Obat yang mengurangi ukuran, kecepatan, atau kekuatan
jantung menurunkan kebutuhan oksigen. Karena itu, vasodilator,
penghambat β, dan penghambat kalsium dapat diperkirakan memberi efek baik pada angina. Suatu komponen arus natrium yang
kecil dan timbul belakangan tampaknya membantu mempertahankan plateau yang lama dan memperpanjang arus kalsium pada
potensial aksi miokardium. Obat-obat yang menghambat arus
natrium lambat ini dapat secara tak-langsung mengurangi influks
kalsium dan karenanya mengurangi kekuatan kontraksi jantung.
Jantung cenderung menggunakan asam-asam lemak sebagai substrat
untuk menghasilkan energi. Namun, oksidasi asam lemak memerlukan lebih banyak oksigen per satuan ATP yang dihasilkan daripada oksidasi karbohidrat. Karena itu, obat-obat yang menggeser
metabolisme miokardium ke arah peningkatan pemakaian glukosa
(inhibitor oksida asam lemak) memiliki potensi, paling tidak dari
segi teori, untuk mengurangi kebutuhan oksigen tanpa mengubah
hemodinamika.
TABEL 12–1 Penentu konsumsi oksigen miokardium
Stres dinding
Tekanan intraventrikel
Jari-jari (volume) ventrikel
Ketebalan dinding
Kecepatan jantung
Kontraktilitas
Pengaturan kontraksi dan relaksasi otot polos diperlihatkan
secara skematis di Gambar 12-1. Mekanisme kerja tipe-tipe utama
vasodilator tercantum di Tabel 11-2. Seperti diperlihatkan di Gambar 12-1 dan 12-2, obat dapat melemaskan otot polos vaskular
melalui beberapa cara:
1. Meningkatkan cGMP: Seperti di tunjukan di Gambar 12-1 dan
12-2, cGMP mempermudah defosforilasi rantai ringan miosin,
mencegah interaksi miosin dengan aktin. Nitrat oksida adalah
aktivator efektif guanilil siklase larut dan bekerja terutama
melalui mekanisme ini. Donor molekular pentig nitrat oksida
adalah nitroprusid (lihat Bab 11 dan 19) dan nitrat organik yang
digunakan pada angina.
2. menurunkan Ca2+ intrasel: Penghambat saluran kalsium
menyebabkan vasodilatasi karena mengurangi Ca2+ intrasel,
suatu modulator utama pengaktifan rantai ringan miosin kinase (Gambar 12-1). Penghambat beta dan penghambat saluran
kalsium juga mengurangi influks Ca2+ di serat otot jantung
sehingga mengurangi kecepatan, kontraktilitas, dan kebutuhan
oksigen jantung pada kebanyakan situasi.
3. Menstabilkan atau mencegah depolarisasi membran sel otot
polos vaskular: Potensial membran sel-sel peka-rangsang distabilkan dekat dengan potensial istirahatnya dengan meningkatkan permeabilitas kalium. Pembuka saluran kalium, misalnya
minoksidil sulfat (lihat Bab 11), meningkatkan permeabilitas
saluran K+, mungkin saluran K+ dependen-ATP. Obat-obat baru
tertentu yang sedang di teliti untuk digunakan pada angina
(mis., nikorandil) mungkin bekerja sebagian, melalui mekanisme
ini.
BAB 12
Ca2+
–
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
Penghambat
saluran
Ca2+
K+
Ca2+
Kalmodulin
ATP
Kompleks Ca2+-Kalmodulin
cAMP
MLCK*
Agonis β2
+
+
+
RR Miosin
Kinase (MLCK)
MLCK(PO4)2
+
Rantai
ringan miosin
(myosin-LC)
195
cGMP
Rantai ringan
miosin-PO4
Rantai ringan miosin
Kontraksi
Relaksasi
Aktin
Sel otot polos vaskular
GAMBAR 12-1 Kontrol kontraksi otot polos dan tempat kerja obat-obat penghambat saluran kalsium. Kontraksi dipicu (tanda panah merah)
oleh influks kalsium (yang dapat dihambat oleh penghambat saluran kalsium) melalui saluran-saluran kalsium transmembran. Kalsium berikatan
dengan kalmodulin untuk membentuk suatu kompleks yang mengubah enzim rantai ringan miosin kinase menjadi bentuk aktifnya (MLCK*). Yang
terakhir ini memfosforilasi rantai ringan miosin dan memicu interaksi miosin dengan aktin. Protein lain, kalponin dan kaldesmon (tidak
diperlihatkan), menghambat aktivitas ATPase miosin sewaktu relaksasi otot polos. Interaksi dengan kompleks Ca2+-kalmodulin mengurangi
interaksi mereka dengan miosin sewaktu siklus kontraksi. Agonis β2 (dan bahan lain yang meningkatkan cAMP) dapat menyebabkan relaksasi otot
polos (tanda panah biru) dengan mempercepat inaktivasi MLCK dan dengan mempermudah pengeluaran kalsium dari sel (tidak diperlihatkan).
cGMP mempermudah relaksasi melalui mekanisme yang diperlihatkan di Gambar 12-2.
4. Meningkatkan cAMP di sel otot polos vaskular: Seperti diperlihatkan di Gambar 12-1, peningkatan cAMP meningkatkan
kecepatan inaktivasi rantai ringan miosin kinase, enzim yang
berperan memicu interaksi aktin dengan miosin di sel-sel ini.
Hal ini tampaknya merupakan mekanisme vasodilatasi yang
disebabkan oleh agonis β2, obat yang tidak digunakan pada
angina (karena merupakan perangsang jantung yang kuat) dan
oleh fenoldopam, suatu agonis D1 yang digunakan pada kedaruratan hipertensif.
dapat menyebabkan resistribusi aliran darah koronaria da meningkatkan penyaluran oksigen ke jaringan iskemik. Pada angina varian,
kedua golongan obat ini juga meningkatkan penyaluran oksigen
miokardium dengan mengatasi spasme arteri koronaria. Obat-obat
baru, yang diwakili oleh ranolazin dan ivabradin—dibahas kemudian
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
Kimia
YANG DIGUNAKAN UNTUK ANGINA
Kerja Obat pada Angina
Tiga golongan obat yang secara tradisional digunakan pada angina (nitrat organik, penghambat saluran kalsium, dan penghambat β) menurunkan kebutuhan oksigen miokardium dengan
mengurangi penentu-penentu kebutuhan oksigen (kecepatan
jantung, volume ventrikel, tekanan darah, dan kontraktilitas).
Pada sebagian pasien, nitrat dan penghambat saluran kalsium
NITRAT & NITRIT
Obat-obat ini adalah ester asam nitrit dan nitrat polialkohol biasa.
Nitrogliserin dapat dianggap merupakan prototipe golongan ini.
Meskipun nitrogliserin digunakan dalam pembuatan dinamit,
namun formulasi sistemik yang digunakan dalam kedokteran
bukan bersifat peledak. Bentuk tablet sublingual konvensional
nitrogliserin dapat kehilangan potensinya jika disimpan akibat
penguapan dan adsorpsi ke permukaan plastik. Karena itu, obat ini
perlu disimpan dalam wadah kaca tertutup rapat. Nitrogliserin
tidak peka terhadap cahaya.
196
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
Lumen pembuluh darah
Nitrat
Nitrit
Sel
endotel
kapiler
Arginin
eNOS
Nitrat oksida (NO)
Ca2+
Interstisium
Guanilil
siklase
Ca2+
Nitrat
Nitrit
NO
+
Sel otot polos
vaskular
–
GTP
Rantai ringan
miosin
(myosin-LC)
GC*
cGMP
PDE
Sildenafil
GMP
Myosin-LC-PO4
Myosin-LC
Kontraksi
Relaksasi
Aktin
GAMBAR 12-2 Mekanisme kerja nitrat, nitrit, dan bahan lain yang meningkatkan konsentrasi nitrat oksida (NO) di sel otot polos vaskular.
Tahap-tahap yang menyebabkan relaksasi diperlihatkan dengan tanda panah biru. MLCK*, rantai ringan miosin kinase aktif (lihat Gambar 12-1).
GC*, guanilil siklase aktif; PDE, fosfodiesterase; eNOS, nitrat oksida sintase endotel
Semua obat dalam golongan nitrat tampaknya memiliki mekanisme kerja yang sama dan toksisitas serupa, meskipun kerentanan
terhadap toleransi mungkin bervariasi. Karena itu, faktor farmakokinetika menentukan pemilihan obat dan cara terapi ketika menggunakan nitrat.
H2C
0
NO2
HC
0
NO2
H2C
0
NO2
Nitrogliserin
(gliseril trinitrat)
Farmakokinetika
Hati mengandung nitrat organik reduktase berkapasitas besar yang
mengeluarkan gugus nitrat secara bertahap dari molekul induk dan
akhirnya menginaktifkan obat. Karena itu, bioavaibilitas oral nitrat
oral nitrat organik tradisional (mis. nitrogliserin dan isosorbid
dinitrat) rendah (biasanya <10- 20%). Oleh sebab itu, rute
sublingual, yang menghindari efek first-pass, lebih disukai
untuk mencapai kadar terapeutik dalam darah secara cepat.
Nitrogliserin dan isosorbid dinitrat diserap secara efisien
melalui rute ini dan mencapai kadar terapeutik dalam darah
dalam hitungan menit. Namun, dosis total yang diberikan
melalui rute ini perlu dibatasi untuk menghindari efek yang
berlebihan; karena itu, lama efek total singkat (15-30 menit).
Jika diperlukan lama kerja yang lebih panjang, dapat diberikan
sediaan oral yang mengandung jumlah obat yang memadai
untuk menghasilkan kadar darah obat induk plus metabolit
aktif yang dapat bertahan. Rute lain pemberian yang tersedia
untuk nitrogliserin adalah transdermis dan penyerapan melalui
pipi dari preparat lepas-lambat (dijelaskan di bawah).
BAB 12
Amil nitrit dan nitrit-nitrit terkait lainnya merupakan cairan
yang sangat mudah menguap. Amil nitrit tersedia dalam ampul kaca
tipis yang dikemas dalam kain protektif. Ampul dapat dipecahkan
dengan jari tangan, menghasilkan pelepasan uap yang dapat dihirup
melalui kain penutup. Rute inhalasi ini menghasilkan penyerapan
yang sangat cepat dan, seperti rute sublingual, menghindari efek
first pass hati. Karena bau yang tidak enak dan lama kerja yang
singkat, amil nitrit kini tidak digunakan lagi untuk angina.
Setelah diserap, senyawa nitrat yang belum beruah memiliki
waktu-paruh hanya 2-8 menit. Metabolit-metabolit denitrasi parsial
memiliki waktu-paruh yang jauh lebih lama (hingga 3 jam). Dari
berbagai metabolit nitrogliserin (dua bentuk dinitrogliserin dan dua
mononitro), turunan 1,2-dinitro memiliki efek vasodilatasi signifikan
dan mungkin menghasilkan sebagian besar dari efek terapeutik nitrogliserin yang diberikan per oral. Metabolit 5-mononitrat dari isosorbid dinitrat merupakan metabolit aktif dan tersedia untuk pemakaian
oral sebagai isosorbid mononitrat. Obat ini memiliki bioavaibilitas
100%.
Ekskresi, yang terutama dalam bentuk turunan glukuronida
metabolit denitrasi, terutama melalui ginjal.
Farmakodinamika
A. Mekanisme Kerja di Otot Polos
Setelah lebih dari seabad penelitian, mekanisme kerja nitrogliserin
masih belum sepenuhnya dipahami. Terdapat kesepakatan umum
bahwa obat ini harus mengalami bioaktivasi disertai pelepasan nitrat
oksida. Tidak seperti nitroprusid dan beberapa donor nitrat oksida
langsung lainnya, pengaktifan nitrogliserin memerlukan kerja enzim.
Nitrogliserin dapat didenitrasi oleh glutation S-transferase di sel otot
polos dan sel lain. Suatu enzim mitokondria, aldehid dehidrogenase
isoform 2 (ALDH2) dan mungkin isoform 3, ALDH3, juga mampu
mengaktifkan nitrogliserin dan mem-bebaskan nitrat oksida. Selektivitas glutation S -transferase dan ALDH2 yang berbeda untuk berbagai nitrat organik mengisyaratkan bahwa ALDH2 mungkin
merupakan enzim yang lebih penting untuk bioaktivasi nitrogliserin.
Terjadi pengeluaran ion nitrit bebas, yang kemudian diubah menjadi
nitrat oksida (lihat Bab 19). Nitrat oksida (mungkin berikatan
dengan sistein) berkombinasi dengan gugus hem guanilil siklase
larut, mengaktifkan enzim ter-sebut dan menyebabkan peningkatan
cGMP. Seperti diperlihatkan di Gambar 12-2, pembentukan cGMP
mencerminkan langkah pertama menuju relaksasi otot polos. Pembentukan prostaglandin E atau prostasiklin (PGI2) dan hiperpolarisasi membran juga berperan. Tidak ada bukti bahwa reseptor autonom terlibat dalam respons nitrat primer. Namun, respons refleks
autonom, yang terpicu ketika pasien mendapat dosis hipotensif,
sering terjadi.
Seperti dijelaskan di teks selanjutnya, toleransi merupakan
pertimbangan penting dalam pemakaian nitrat. Meskipun toleransi
mungkin sebagian disebabkan oleh berkurangnya gugus sulfhidril
jaringan, mis. pada sistein, namun toleransi hanya dapat dicegah
atau dipulihkan secara parsial dengan bahan penghasil sulfhidril.
Meningkatnya pembentukan radikal bebas oksigen selama terapi
nitrat mungkin mekanisme toleransi lainnya yang penting. Buktibukti terakhir menyarankan bahwa berkurangnya ketersediaan
calcitoningene related peptide (CGRP, suatu vasodilator poten), juga
berkaitan dengan toleransi nitrat.
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
197
Nikorandil dan beberapa obat antiangina yang masih diteliti
lainnya tampaknya menggabungkan aktivitas pele¬pasan nitrat oksida
dengan efek pembukaan saluran kalium sehingga terdapat mekanisme
lain untuk menimbulkan vasodilatasi. Nitrogliserin belum terbukti
dapat membuka saluran kalium.
B. Efek Sistem Organ
Nitrogliserin melemaskan semua jenis otot polos apapun penyebab
tonus otot sebelumnya (Gambar 12-3). Obat ini hampir tidak berefek
sama sekali pada otot jantung atau rangka.
I. Otot polos vaskular—Semua segmen sistem pembuluh darah dari
arteri besar hingga vena besar melemas sebagai respons terhadap
nitrogliserin. Sebagian besar bukti mengisyaratkan adanya suatu
gradien respons, dengan vena berespons pada konsentrasi terendah,
arteri pada konsentrasi yang sedikit lebih tinggi. Arteri koronaria
epikardium bersifat sensitif, tetapi ateroma konsentrik dapat menghambat pelebaran yang signifikan. Di pihak lain, lesi eksentrik memungkinkan peningkatan aliran ketika nitrat melemaskan otot polos
di sisi yang jauh dari lesi. Arteriol dan sfingter prakapiler paling
sedikit terdilatasi, sebagian karena respons refleks dan sebagian
karena pembuluh berbeda-beda dalam kemampuannya membebaskan
nitrat oksida dari obat.
Efek langsung primer dari nitrogliserin dalam dosis yang efektif
adalah relaksasi nyata vena disertai peningkatan capacitance vena
dan berkurangnya preload ventrikel. Tekanan pembuluh darah paru
dan ukuran jantung secara signifikan berkurang. Tanpa adanya
gagal jantung, curah jantung berkurang. Karena kapasitas vena
meningkat, dapat terjadi hipotensi ortostatik dan sinkop. Pelebaran
arteri-arteri koronaria epikardium besar mungkin meningkatkan
penyaluran oksigen jika terdapat ateroma eksentrik. Denyut arteri
temporalis dan nyeri kepala berdenyut yang berkaitan dengan
denyut arteri meningealis merupakan efek umum nitrogliserin dan
amil nitrit. Pada gagal jantung, preload sering tinggi abnormal;
golongan nitrat dan vasodilator lain, dengan menurunkan preload,
mungkin memiliki efek menguntungkan pada curah jantung pada
penyakit ini (lihat Bab 13).
Efek tak-langsung nitorgliserin adalah respons-respons kompensasi
yang dipicu oleh baroreseptor dan mekanisme hormon yang berespons terhadap turunnya tekanan arteri (lihat Gambar 6-7); hal ini
sering menyebabkan takikardia dan berkurangnya kontraktilitas
jantung. Retensi garam dan air juga mungkin signifikan, khususnya
pada nitrat kerja—sedang atau—lama. Respons-respons kompensasi
ini ikut berperan menyebabkan toleransi
Pada orang normal tanpa penyait koronaria, nitrogliserin dapat
memicu peningkatan signifikan, tetapi transien, aliran darah koronaria
total. Sebaliknya, tidak terdapat bukti bahwa aliran koronaria total
meningkat pada pasien dengan angina karena penyakit arteri koronaria obstruktif aterosklerotik. Namun, beberapa penelitian menyarankan bahwa redistribusi aliran koronaria dari daerah normal ke daerah
iskemik mungkin berperan dalam efek terapeutik nitrogliserin. Nitrogliserin juga memiliki efek inotropik negatif yang lemah pada jantung
melalui nitrat oksida.
2. Organ otot polos lainnya—Relaksasi otot polos bronkus, saluran
cerna (termasuk saluran empedu), dan saluran kemih-kelamin dapat
dibuktikan secara eksperimental. Karena durasi yang singkat, efek-efek
nitrat ini jarang bermakna secara klinis.
198
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
A
B
10 mN
10 mN
K+
NE
NE
K+ NTG
K+
10 mnt
10 mN
C
NE NTG
10 mnt
10 mN
K+ Verapamil
GAMBAR 12-3 Efek vasodilator pada kontraksi segmen-segmen vena manusia yang diteliti in vitro. A menunjukkan kontraksi yang dipicu oleh dua obat vasokonstriktor,
norepinefrin (NE) dan kalium (K+). B memperlihatkan relaksasi yang dipicu oleh nitrogliserin (NTG), 4 μmol/L. Relaksasi terjadi segera. C memperlihatkan relaksasi yang ditimbulkan
oleh verapamil, 2,2 μmol/L. Relaksasi lebih lambat tetapi lebih bertahan (Dimodifikasi dan direproduksi, dengan ijin, dari Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson B. Effects of verapamil
and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins. Acta Pharmacol Toxicol 1978;42:14).
Selama beberapa dekade terakhir, pemakaian amil nitrit dan isobutil
nitrit (bukan nitrat) melalui inhalasi sebagai obat rekreasi (meningkatkan seks) banyak dilakukan oleh orang-orang tertentu. Nitrit cepat
membebaskan nitrat oksida di jaringan erektil serta otot polos
vaskular dan mengaktifkan guanilil sildase. Peningkatan cGMP yang
terjadi menyebabkan defosforilasi rantai ringan miosin dan relaksasi
(Gambar 12-2), yang meningkatkan ereksi. Pendekatan farmakologik
terhadap disfungsi ereksi dibahas dalam Boks: Obat yang Digunakan
untuk Mengatasi Disfungsi Ereksi
3. Efek pada Trombosit—Nitrat oksida yang dibebaskan dari
nitrogliserin merangsang guanilil sildase di trombosit seperti di otot
polos. Meningkatnya cGMP yang terjadi merupakan penyebab berkurangnya agregasi trombosit. Sayangnya, uji-uji ldinis prospektif barubaru ini tidak membuktikan adanya keuntungan pada kesintasan dalam
pemakaian nitrogliserin untuk infark miokardium akut. Sebaliknya,
nitrogliserin intravena mungkin berguna pada angina tak-stabil,
sebagian melalui efeknya pada trombosit.
4. Efek lain—Ion nitrit bereaksi dengan hemoglobin (yang
mengandung besi fero) untuk menghasilkan methemoglobin (yang
mengandung besi feri). Karena methemoglobin memiliki afinitas
sangat rendah terhadap oksigen, nitrit dosis besar dapat menyebabkan pseudosianosis, hipoksia jaringan, dan kematian. Untungnya,
kadar nitrit plasma yang dihasilkan oleh nitrat organik dan inorganik, bahkan dalam dosis besar, terlalu redah untuk menyebabkan
methemoglobinemia signifikan pada orang dewasa. Pada bayi yang
menyusui, flora usus mampu mengubah nitrat inorganik, mis. dari
air sumur, menjadi ion nitrit. Selain itu, natrium nitrit digunakan
sebagai bahan untuk daging, mis. corned beef. Karena itu, pajanan
secara tak-sengaja ke ion nitrit dalam jumlah besar dapat terjadi dan
dapat menyebabkan toksisitas serius.
Telah ditemukan salah satu aplikasi terapeutik efek nitrit yang
sebenarnya toksik ini. Keracunan sianida terjadi karena pengikatan
besi sitokrom oleh ion CN-. Besi methemoglobin memiliki afinitas
sangat tinggi terhadap CN-; karena itu, pemberian natrium nitrit
(NaNO2) segera setelah pajanan ke sianida akan membentuk kembali sitokrom aktif. Sianmethemoglobin yang terbentuk dapat
didetoksifikasi lebih lanjut dengan pemberian intravena natrium
tiosulfat (Na2S2O3); hal ini menyebabkan pembentukan ion tiosianat
(SCN-), suatu ion yang kurang toksik dan mudah diekskresikan.
Methemoglobinemia, jika berlebihan, dapat diterapi dengan memberikan biru metilen intravena. Prosedur antidot ini kini telah
digantikan oleh hidroksikobalamin, suatu bentuk vitamin B12, yang
juga memiliki afinitas sangat tinggi terhadap sianida dan mengubahnya menjadi bentuk lain vitamin B12.
Toksisitas & Toleransi
A. Efek samping Akut
Toksisitas akut utama nitrat organik adalah kelanjutan langsung
vasodilatasi terapeutik: hipotensi ortostatik, takikardia, dan nyeri
kepala berdenyut. Glaukoma, yang dahulu dianggap kontraindikasi,
tidak memburuk, dan nitrat dapat digunakan dengan aman pada
orang dengan peningkatan tekanan intraokulus. Namun, nitrat
dikontraindikasikan jika tekanan intrakranium meningkat. Meskipun
jarang, tempelan, nitrogliserin transdermis pernah terbakar ketika
pasien dengan fibrilasi ventrikel diberi elektrosyok defibrilator eksternal. Tempelan ini perlu dilepaskan terlebih dahulu sebelum pemakaian defibrilator eksternal untuk mencegah luka bakar superfisial.
BAB 12
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
199
Obat yang Digunakan untuk Mengatasi Disfungsi Ereksi
Disfungsi ereksi pada pria telah lama menjadi subjek penelitian
(oleh ilmuwan amatir maupun profesional). Di antara bahanbahan yang dahulu digunakan dan umumnya ditinggalkan adalah
"Spanish fly" (suatu iritan kandung kemih dan uretra), yohimbin
(suatu antagonis α2; lihat Bab 10), nutmeg, dan campuran yang
mengandung timbal, arsen, atau striknin. Bahan-bahan yang saat
ini disukai oleh praktisi kesehatan herbal, namun manfaatnya
belum jelas adalah ginseng dan kava.
Studi-studi ilmiah tentang proses ereksi menunjukkan bahwa
hal tersebut memerlukan relaksasi otot polos non-vaskular
korpus kavernosum. Relaksasi ini memungkinkan mengalir
masuknya darah dengan tekanan hampir menyamai tekanan
arteri ke dalam sinus-sinus kavernosus, dan tekanan darah inilah
yang menyebabkan ereksi. (Dalam kaitannya dengan aspek-aspek
lain dari fungsi seksual pria, ejakulasi memerlukan fungsi motorik
simpatis yang utuh, sementara orgasme melibatkan saraf-saraf
sensorik dalam dan permukaan yang independen). Ereksi fisiologik terjadi sebagai respons terhadap pelepasan nitrat oksida
dari saraf non-adrenergik non-kolinergik (lihat Bab 6) yang
berkaitan dengan impuls parasimpatis. Karena itu, persarafan
motorik parasimpatis harus utuh dan sintesis nitrat oksida harus
aktif (Tampaknya proses serupa juga terjadi di jaringan erektil
wanita). Pelemas otot polos tertentu—mis., analog PGE1 atau
antagonis α—jika terdapat dalam konsentrasi cukup tinggi, dapat
secara independen menyebabkan relaksasi korpus kavernosum
dan ereksi. Seperti disebutkan dalam teks, nitrat oksida mengaktifkan guanilil siklase, yang meningkatkan konsentrasi cGMP,
dan kurir kedua yang terakhir ini merangsang defosforilasi rantai
ringan miosin (Gambar 12-2) dan relaksasi otot polos. Karena itu,
setiap obat yang meningkatkan cGMP mungkin bermanfaat pada
disfungsi ereksi jika persarafan normal. Sildenafil (Viagra) bekerja
meningkatkan cGMP dengan menghambat penguraiannya oleh
fosfodiesterase isoform 5 (PDE-5). Obat ini telah sangat berhasil
di pasarkan karena dapat diminum. Namun, sildenafil kurang
atau tidak bermanfaat pada pria yang impoten karena cedera
B. Toleransi
Jika terus-menerus terpajan ke nitrat, isolat otot polos dapat
memperlihatkan toleransi total (takifilaksis), dan manusia secara
progresif menjadi toleran jika menggunakan preparat-preparat
kerja-lama (oral, transdermis) atau infus intravena kontinyu selama
lebih dari beberapa jam tanpa terputus. Mekanisme terjadinya
toleransi belum sepenuhnya diketahui. Seperti telah disebutkan,
berkurangnya pelepasan nitrat oksida akibat berkurangnya bioaktivasi mungkin ikut berperan menimbulkan toleransi terhadap
nitrogliserin. Kompensasi sistemik juga berperan menyebabkan
toleransi pada manusia. Pada awalnya, terjadi lepas muatan simpatis yang signifikan, dan setelah satu atau lebih hari terapi dengan
nitrat kerja-lama, retensi garam dan air mungkin membalikkan
perubahan-perubahan hemodinamik yang biasanya ditimbulkan
oleh nitrogliserin.
Toleransi tidak terjadi sama besarnya untuk semua donor nitrat.
Nitroprusid, sebagai contoh, mempertahankan aktivitas untuk
tulang belakang atau kerusakan lain pada persarafan dan pada
pria yang tidak memiliki libido. Selain itu, sildenafil memperkuat
efek nitrat yang digunakan untuk angina, dan hipotensi berat
serta beberapa infark miokardium pernah dilaporkan pada pria
yang memakai kedua obat tersebut. Dianjurkan bahwa paling
tidak 6 jam berlalu antara pemakaian nitrat dan ingesti sildenafil.
Sildenafil juga berpengaruh pada penglihatan warna, menyebabkan kesulitan dalam membedakan warna biru hijau. Dua inhibitor
PDE-5 yang serupa, tadalafil dan vardenafil, juga tersedia. Penting
diwaspadai bahwa banyak produk tanpa-resep yang dapat dikirim
per pos dan mengandung analog sildenafil, misalnya hidroksitiohomosildenafil dan sulfoaildenafil telah dipasarkan sebagai obat
"penguat pria". Produk-produk ini tidak disetujui oleh FDA dan
memiliki risiko interaksi berbahaya serupa dengan nitrat seperti
obat-obat yang telah disetujui.
Inhibitor PDE-5 juga diteliti untuk kemungkinan digunakan
pada penyakit lain. Studi-studi klinis memperlihatkan manfaat
pada sebagian pasien dengan hipertensi arteri pulmonaris tetapi
tidak pada pasien dengan fibrosis paru idiopatik tahap lanjut.
Obat-obat ini mungkin berguna pada hipertensi sistemik, fibrosis
kistik, dan hiperplasia prostat jinak. Baik sildenafil maupun
tadalafil saat ini telah disetujui untuk hipertensi pulmonaris.
Studi-studi praklinis menyarankan bahwa sildenafil dapat digunakan dalam mencegah apoptosis dan remodeling jantung setelah
iskemia dan reperfusi.
Obat yang paling sering digunakan pada pasien yang tidak
berespons terhadap sildenafil adalah alprostadil, suatu analog
PGE1 (lihat Bab 18) yang dapat disuntikkan ke dalam korpus
kavernosum atau diletakkan di uretra sebagai minisupositoria,
tempat obat itu kemudian berdifusi ke dalam jaringan kavernosa.
Fentolamin dapat digunakan sebagai suntikan ke dalam korpus
kavernosum. Obat-obat ini akan menyebabkan ereksi pada
sebagian besar pria yang tidak berespons terhadap sildenafil.
waktu yang lama. Nitrat-nitrat organik lainnya tampaknya kurang
rentan dibandingkan dengan nitrogliserin terhadap timbulnya
toleransi. Pada sistem bebas-sel, guanilat siklase larut terhambat,
mungkin oleh nitrosilasi enzim, hanya setelah terpajan berkepanjangan ke nitrogliserin dalam konsentrasi yang sangat tinggi.
Sebaliknya, pemberian antioksidan yang melindungi ALDH2 dan
enzim serupa tampaknya mencegah atau mengurangi toleransi.
Hal ini mengisyaratkan bahwa toleransi adalah fungsi dari berkurangnya bioaktivasi nitrat-nitrat organik dan, dalam derajat
yang lebih rendah, dari hilangnya responsivitas guanilat siklase
larut terhadap nitrat oksida.
Pajanan terus-menerus ke nitrat kadar tinggi dapat terjadi
dalam industri kimia, khususnya industri pembuatan bahan
peledak. Jika terjadi pencemaran berat di tempat kerja oleh
senyawa-senyawa nitrat organik yang mudah menguap maka
pekerja akan merasakan bahwa ketika memulai hari kerja mereka
200
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
kerja oleh senyawa-senyawa nitrat organik yang mudah menguap
maka pekerja akan merasakan bahwa ketika memulai hari kerja
mereka (Senin) mereka menderita nyeri kepala dan pusing bergoyang
sementar ("Monday disease"). Setelah sehari atau lebih, gejala mereda
karena timbulnya toleransi. Sepanj ang akhir minggu, ketika pajanan
ke bahan kimia berkurang, toleransi menurun sehingga gejala
kambuh kembali setiap Senin. Bahaya lain terpajan di lingkungan
industri, termasuk ketergantungan, pernah dilaporkan. Belum ada
bukti bahwa timbul ketergantungan fisik akibat pemakaian terapeutik
nitrat kerja-lama untuk angina, bahkan dalam dosis besar.
C. Kardiogenisitas Nitrat dan Turunan Nitrit
Nitrosamina adalah molekul kecil dengan struktur R2-N-NO yang
terbentuk dari kombinasi nitrat dan nitrit dengan amina. Sebagian
nitrosamina merupakan karsinogen kuat pada hewan, tampaknya
melalui perubahan menjadi turunan-turunan reaktif. Meskipun
belum ada bukti langsung bahwa bahan-bahan ini menyebabkan
kanker pada manusia, namun terdapat korelasi epidemiologik kuat
antara insidens karsinoma esofagus dan lambung dan kandungan
nitrat makanan pada masyarakat tertentu. Nitrosamina juga ditemukan dalam tembakau dan asap rokok. Tidak ada bukti bahwa dosis
kecil nitrat yang digunakan untuk mengobati angina menyebabkan
peningkatan signifikan kadar nitrosamina tubuh.
Mekanisme Efek Klinis
Efek yang menguntungkan dan merugikan dari vasodilatasi terinduksi nitrat diringkaskan di Tabel 12-2.
A.Efek Nitrat pada Angina of Effort
Berkurangnya aliran balik vena ke jantung dan penurunan volume
intra jantung yang ditimbulkannya merupakan efek hemodinamik
menguntungkan yang penting dari nitrat. Tekanan arteri juga
menurun. Berkurangnya tekanan intraventrikel dan volume
TABEL 12–2 Efek menguntungkan dan merugikan nitrat
dalam pengobatan angina.
Efek
Hasil
Efek yang berpotensi menguntungkan
Berkurangnya kebutuhan
oksigen miokardium
Mengurangi tekanan arteri
Mengurangi waktu semburan (ejeksi)
Mengurangi volume ventrikel
Vasodilatasi arteri-arteri koronaria
epikardium
Berkurangnya spasme arteri
koronaria
Meningkatkan aliran kolaterial
Memperbaiki perfusi ke
miokardium yang iskemik
Menurunkan tekanan diastol
ventrikel kiri
Memperbaiki perfusi
subendokardium
Efek yang berpotensial merugikan
Takikardia refleks
Meningkatkan kebuthan oksigen
miokardium
Peningkatan refleks dalam
kontraktilitas
Mengurangi waktu perfusi
diastol akibat takikardia
Meningkatkan kebutuhan
oksigen miokardium
Berkurangnya perfusi koronaria
ventrikel kiri berhubungan dengan berkurangnya tegangan dinding
(relasi Laplace) dan berkurangnya kebutuhan oksigen miokardium.
Pada kasus-kasus yang jarang, dapat terjadi peningkatan paradoks
kebutuhan oksigen miokardium akibat takikardia refleks yang berlebihan dan meningkatnya kontraktilitas.
Pemberian nitrat intrakoronaria, intravena, atau sublingual
secara konsisten meningkatkan kaliber arteri-arteri koronaria epikardium besar kecuali jika tersumbat oleh ateroma konsentrik.
Resistensi arteriol koronaria cenderung berkurang, meskipun
dengan derajat yang lebih rendah. Namun, nitrat yang diberikan
melalui rute sistemik biasa dapat mengurangi aliran darah koronaria (dan konsumsi oksigen miokardium) jika curah jantung berkurang akibat turunnya aliran balik vena. Berkurangnya konsumsi
oksigen merupakan mekanisme utama yang meredakan effort
angina.
B. Efek nitrat Angina Varian
Nitrat bermanfaat bagi pasien dengan angina varian karena
melemaskan otot polos arteri-arteri koronaria epikardium dan
menghilangkan spasme arteri koronaria.
C. Efek Nitrat Angina Varian
Nitrat juga berguna untuk mengobati sindrom koronaria akut pada
angina tak-stabil, tetapi mekanisme pasti efek yang menguntungkan
ini masih belum jelas. Karena peningkatan tonus vaskular koronaria
dan bertambahnya kebutuhan oksigen miokardium dapat memicu
angina pada para pasien ini, meskipun dalam keadaan istirahat,
nitrat mungkin memberi efek menguntungkan melalui efek dilatasi
arteri koronaria epikardium dan, secara bersamaan, mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Seperti telah disebutkan, nitrogliserin
juga mengurangi agregasi trombosit, dan efek ini mungkin penting
pada angina takstabil.
Pemakaian Klinis Nitrat
Sebagian dari bentuk-bentuk nitrogliserin dan kongenernya tercantum di Tabel 12-3. Karena awitan kerja yang cepat (1-3 menit),
nitrogliserin sublingual merupakan obat yang paling sering digunakan untuk terapi segera angina. Karena masa kerjanya yang singkat
(tidak melebihi 20-30 menit) obat ini kurang cocok untuk terapi
pemeliharaan. Awitan kerja nitrogliserin intravena juga cepat
(menit), tetapi efek hemodinamiknya cepat hilang ketika infus
dihentikan. Karenanya, pemakaian klinis nitrogliserin intravena terbatas pada pengobatan angina istirahat yang kambuhan dan parah.
Preparat-preparat nitrogliserin yang diserap secara lambat adalah
bentuk bukal, preparat oral, dan beberapa bentuk transdermis.
Formulasi-formulasi ini terbukti menghasilkan konsentrasi dalam
darah yang bertahan lama tetapi, seperti disinggung di atas, hal ini
menyebabkan timbulnya toleransi.
Efek hemodinamik isosorbid dinitrat sublingual atau tablet
kunyah serta nitrat organik oral serupa dengan efek nitrogliserin
yang diberikan melalui rute yang sama. Dosis yang dianjurkan untuk
berbagai preparat nitrat kerja-lama yang sering digunakan, bersama
dengan masa kerja mereka, tercantum di Tabel 12-3. Meskipun
pemberian transdermis dapat menghasilkan kadar nitrogliserin darah
yang bertahan 24 jam atau lebih, namun efek hemodinamik penuh
biasanya tidak menetap lebih dari 6-8 jam.
BAB 12
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
201
TABEL 12–3 Obat nitrat dan nitrit yang digunakan untuk angina.
Obat
Dosba
Masa Kerja
Kerja-singkat
Nitrogliserin, sublingual
0,15–1.2 mg
10–30 menit
Isosorbid dinitrat, sublingual
2,5–5 mg
10–60 menit
Amil nitrit,
0,18–0,3 mL
3–5 menit
Nitrogliserin, orl, lepas lambat
6,5–13 mg per 6–8 jam
6–8 jam
Nitrogliserin, salap 2%, transdermis
1–15 inci per 4 jam
3–6 jam
Nitrogliserin, lepas-lambat, bukal
1–2 mg per 4 jam
3–6 jam
Nitrogliserin, tempelan lepas-lambat, transdermis
10–25 mg per 24 jam (satu tempelan perhari)
8–10 jam
Inhalan Kerja-lama
Isosorbid dinitrat, sublingual
2,5–10 mg per 2 jam
1,5–2 jam
Isosorbid dinitrat , oral
10–60 mg per 4–6 jam
4–6 jam
Isosorbid dinitrat, oral mudah dikunyah
5–10 mg per 2–4 jam
2–3 jam
Isosobrid dinitrat, oral
20 mg per 12 jam
6–10 jam
Karenanya, efikasi klinis nitrogliserin bentuk-bentuk lepas-lambat
sebagai terapi pemeliharaan angina dibatasi oleh timbulnya toleransi
yang signifikan. Dengan demikian, perlu ada periode bebas-nitrat
selama paling sedikit 8 jam untuk mengurangi atau mencegah toleransi.
NITRO-VASODILATOR LAINNYA
Nikorandil adalah suatu ester nitrat nikotinamid yang memiliki sifat
vasodilatasi arteri koronaria normal, tetapi efek yang lebih kompleks
pada pasien dengan angina. Studi-studi klinis menyarankan bahwa
obat ini mengurangi preload dan afterload. Nikorandil juga memberi
proteksi miokardium melalui pengkondisian sebelumnya oleh pengaktifan saluran KATP jantung. Satu uji klinis besar menunjukkan
adanya penurunan signifikan risiko relatif serangan koronaria fatal
dan non-fatal pada pasien yang mendapat obat ini. Nikorandil saat
ini disetujui untuk di-gunakan untuk mengobati angina di Eropa
dan Jepang dan telah dimintakan persetujuannya di AS.
OBAT PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
Telah diketahui sejak tahun 1800-an bahwa influks kalsium transmembran penting untuk kontraksi otot polos dan jantung. Ditemukannya suatu saluran kalsium di otot jantung kemudian diikuti oleh
temuan beberapa tipe saluran kalsium di berbagai jaringan (Tabel
12-4). Penemuan saluran-saluran ini memungkinkan dilakukannya
pengukuran arus kalsium, ICa, dan kemudian, pengembangan obat
penghambat yang berguna secara klinis. Meskipun penghambat
yang saat ini tersedia untuk pemakaian klinis pada penyakitpenyakit kardiovaskular secara ekslusif adalah penghambat saluran
TABEL 12–4 Sifat beberapa saluran kalsium teraktifasi voltase.
Tipe
Nama Saluran
Tempat Ditemukan
Sifat Arus Kalsium
Ditambah Oleh
L
CaV1.1–CaV1.4
Jantung tulang, otot polos,
neuron(Cav1.4 ditemukan di retina),
sel endokrin
Panjang, besar,
ambang, tinggi
Verapamil, DHPs, Cd2+, ω-aga-IIIA
T
CaV3.1–CaV3.3
Jantung, neuron
Pendek, kecil, ambang
rendah
sFTX, flunarizine, Ni2+
(hanya CaV3.2), mibefradil1
N
CaV2.2
Neuron, sperma2
Pendek, ambang, tinggi
Zikonotid,3 gabapentin,4 ω-CTXGVIA,
ω-aga-IIIA, Cd2+
P/Q
CaV2.1
Neuron
Panjang, ambang tinggi
ω-CTX-MVIIC, ω-aga-IVA
Pacemaking
SNX-482, ω-aga-IIIA
R
CaV2.3
2
Neuron, sperma
1Obat antijamur yang telah ditarikdari pasaran
2Tipe saluran yang berkaitan dengan aktivitas flagela sperma mungkin dari varian Catsper1-4
3Analgesik peptida siput sintetik (lihat Bab 31)
4Obat antikejang (lihat Bab 24)
DHPs, dihidropiridin ( mis. nifedipin), sFTX, funnel web spider toxin sintetik; ω-CTX, konotoksin yang diekstraksi dari beberapa siput laut genus Conus ω-aga-IIIA and ω-aga-IVA,
tokson dari unnel web spider, Agelenopsis aperta; SNX-482, suatu toksin tarantula Afrika, Hysterocrates gigas.
202 BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
TABEL 12–5 Obat nitrat dan nitrit yang digunakan untuk angina.
Bioavaibiltas Oral
(%)
WaktuParuh (jam)
Amlodipin
65–90
30–50
Angina, hipertensi
5–10 mg per oral sekali sehari
Felodipin
15–20
11–16
Hipertensi, fenomena Raynaud
5–10 mg per oral sekali sehari
Isradipin
15–25
8
Hipertensi
2.5–10 mg per oral dua kali sehari
Nikardipin
35
2–4
Angina, hipertensi
20–40 mg per oral setiap 8 jam
3–10 mcg/kg IV; 20–40 mg per oral setiap
Obat
Indikasi
Dosis
Dihidropiridin
Nifedipin
45–70
4
Angina, hipertensi, fenomena Raynaud
Nisoldipin
< 10
6–12
Hipertensi
20–40 mg per oral sekali sehari
Nitrendipin
10–30
5–12
Penelitian
20 mg per oral sekali atau dua kali sehari
Diltiazem
40–65
3–4
Angina, hipertensi, fenomena Raynaud
75–150 mcg/kg IV; 30–80 mg per oral
setiap 6 jam
Verapamil
20–35
6
Angina, hipertensi, aritmia, migren
75–150 mcg/kg IV; 80–160 mg per oral
setiap 8 jam
8 jam
Lain-lain
kalsium tipe L, namun penghambat selektif untuk tipe-tipe lain
saluran kalsium kini tengah diteliti secara intensif. Obat antikejang tertentu diperkirakan bekerja, paling tidak sebagian, melalui blokade saluran kalsium (khususnya tipe T) di neuron (lihat
Bab 24).
Kimia & Farmakokinetika
Verapamil, anggota dari golongan ini yang pertama kali digunakan secara klinis, merupakan hasil dari upaya untuk menyintesis
analog yang lebih aktif dari papaverin, suatu alkaloid vasodilator
yang ditemukan dalam opium. Sejak itu, lusinan obat dengan
beragam struktur ditemukan memiliki efek farmakologik mendasar yang sama (Tabel 12-5). Tiga penghambat saluran kalsium
yang secara kimiawi berbeda diperlihatkan di Gambar 12-4.
Nifepidin adalah prototipe famili dihidropiridin dari penghambat
saluran kalsium; lusinan molekul dalam famili ini telah diteliti,
dan beberapa saat ini disetujui di AS untuk angina dan indikasi
lain. Nifedipin adalah yang paling banyak diteliti pada kelompok
ini, tetapi sifat-sifat dihidropiridin lainnya dapat dianggap serupa
kecuali jika disebutkan lain.
Penghambat saluran kalsium merupakan obat yang dapat
diberikan per oral dan ditandai oleh efek first-pass yang tinggi,
pengikatan protein plasma yang tinggi, dan metabolisme yang
ekstensif. Verapamil dan diltiazem juga dapat diberikan secara
intravena.
Farmakodinamika
A. Mekanisme Kerja
Saluran kalsium tipe L berpintu voltase merupakan tipe dominan di otot jantung dan otot polos serta dikenal mengandung
beberapa reseptor obat. Saluran ini terdiri dari subunit αl
(subunit pembentuk pori, lebih besar), α2, β γ dan δ. Telah
diketahui adanya empat varian subunit αl . Nifedipin dan
dihidropiridin lainnya terbukti berikatan dengan satu tempat di
subunit αl , sementara verapamil dan diltiazem tampaknya
berikatan dengan reseptor yang terkait erat tetapi tidak identik di
bagian lain di subunit yang sama. Pengikatan suatu obat ke
reseptor verapamil atau diltiazem secara alosteris mempengaruhi
pengikatan dihidropiridin. Regio-regio reseptor ini bersifat stereoselektif, karena untuk enantiomer-enantiomer verapamil, diltiazem,
dan kongener-kongener nifedipin yang aktifoptis dijumpai perbedaan mencolok dalam potensi farmakologik dan afinitas pengikatan
stereoisomer.
Blokade saluran kalsium oleh obat-obat ini mirip dengan yang
terjadi pada blokade saluran natrium oleh anestetik lokal (lihat Bab
14 dan 26). Obat bekerja dari sisi dalam membran dan berikatan
secara lebih efektif dengan saluran yang terbuka saluran dan saluran yang inaktif. Pengikatan obat mengurangi frekuensi pembukaan
sebagai respons terhadap depolarisasi. Akibatnya adalah penurunan
mencolok arus kalsium transmembran, yang di otot polos menyebabkan relaksasi berkepanjangan (Gambar 12-3) dan di otot jantung
menyebabkan berkurangnya kontraktilitas di seluruh jantung dan
berkurangnya kecepatan pemacu nodus sinus dan kecepatan
hantaran nodus atrioventrikel*. Meskipun sebagian sel neuron
memiliki saluran kalsium tipe L namun sensitivitas mereka terhadap
obat-obat ini lebih rendah karena saluran di sel-sel ini jarang dalam
keadaan terbuka dan inaktif.
Respons otot polos terhadap influks kalsium melalui saluran
kalsium berpintu ligan juga berkurang oleh obat-obat ini tetapi
tidak terlalu nyata. Blok dapat dipulihkan secara parsial dengan
meningkatkan konsentrasi kalsium, meskipun kadar kalsium yang
diperlukan tidak mudah dicapai pada pasien. Blok juga dapat secara
parsial dipulihkan dengan pemberian obat-obat yang meningkatkan
fluks kalsium transmembran, misalnya simpatomimetika.
*Pada dosis yang rendah dan keadaan tertentu, beberapa dihdropiridin meningkatkan influk kalsium. Beberapa dihidropiridin khususnya, mis Bay K8644,
sebenarnya meningkatkan influk kalsium. Beberapa dihidropiridin khusus, mis. Bay
K 8644, sebenarnya meningkatkan influks kalsium pada sebagian besar kisaran
dosisnya.
BAB 12
H 3C
H 3C
CH3
H 3C
O
O
CH3
CH
O
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
C
CH2
C
N
CH2
CH2
N
CH2
CH2
203
CH3
O
CH3
Verapamil
CH3
NO2
H 3C
O
O
O
C
C
H 3C
N
S
O
C
N
CH2
CH2
CH3
O
3H
O
C
N
CH3
O
CH3
H
O
Nifedipin
CH3
Diltiazem
GAMBAR 12–4 Struktur kimia beberapa obat penghambat saluran kalsium
Tipe-tipe lain saluran kalsium kurang sensitif terhadap blokade
oleh penghambat saluran kalsium ini (Tabel 12-4) Karena itu,
jaringan di mana tipe-tipe saluran lain ini berperan penting—
neuron dan kebanyakan kelenjar sekretorik—sangat sedikit dipengaruhi oleh obat-obat ini dibandingkan dengan otot jantung dan
polos. Mibefradil adalah penghambat saluran kalsium tipe T selektif
yang diperkenalkan untuk pemakaian antiaritmia tetapi kemudian
ditarik. Saluran ion selain saluran kalsium jauh kurang sensitif
terhadap obat-obat ini. Saluran kalium di otot polos vaskular
dihambat oleh verapamil, sehingga vasodilatasi yang ditimbulkan
oleh obat ini. Saluran natrium serta saluran kalsium dihambat oleh
bepridil, suatu obat anti-aritmia yang tidak lagi digunakan.
B. Efek pada Sistem Organ
1. Otot polos—Sebagian besar tipe otot polos bergantung pada
influks kalsium transmembran untuk menentukan tonus istirahat
dan respons kontraktil. Sel-sel ini melemas oleh penghambat saluran kalsium (Gambar 12-3). Otot polos vaskular tampaknya adalah
yang paling sensitif, tetapi relaksasi serupa dapat dibuktikan terjadi
di otot polos bronkus, saluran cerna, dan uterus. Pada sistem
vaskular, arteriol tampaknya lebih sensitif daripada vena; hipotensi
ortostatik merupakan efek samping yang jarang. Semua penghambat saluran kalsium menyebabkan penurunan tekanan darah
(lihat Bab 11). Wanita lebih sensitif daripada pria terhadap efek
hipotensif diltiazem. Penurunan resistensi vaskular perifer adalah
salah satu mekanisme dari obat ini yang menguntungkan bagi
pasien dengan effort angina. Berkurangnya spasme arteri koronaria
dapat dibuktikan pada pasien dengan angina varian.
Terdapat perbedaan penting pada sensitivitas vaskular di antara
berbagai penghambat saluran kalsium. Secara umum, dihidropiridin
memiliki rasio efek otot polos vaskular yang lebih besar relatif
terhadap efek jantung dibandingkan dengan diltiazem dan verapamil. Efek verapamil pada vasodilatasi yang lebih kecil mungkin
disebabkan oleh blokade simultan saluran kalium otot polos
vaskular seperti diuraikan sebelumnya. Selain itu, berbagai dihidropiridin mungkin berbeda dalam potensi mereka di jaringan vaskular
yang berbeda. Sebagai contoh, nimodipin diklaim terutama selektif
untuk pembuluh darah otak. Varian-varian gabungan dalam struktur subunit saluran α1 tampaknya menjadi penyebab perbedaan
tersebut.
2. Otot jantung—Otot jantung sangat bergantung pada influks
kalsium selama setiap potensial aksi agar dapat berfungsi normal.
Pembentukan impuls di nodus sinoatrium dan hantaran di nodus
atrioventrikel—apa yang disebut sebagai potensial aksi responslambat, atau dependen-kalsium—mungkin berkurang atau terhenti
oleh semua penghambat saluran kalsium. Penggabungan eksitasikontraksi di semua sel jantung memerlukan influks kalsium
sehingga obat-obat ini mengurangi kontraktilitas jantung secara
dependen-dosis. Pada sebagian kasus, curah jantung juga dapat
berkurang. Pengurangan fungsi mekanis jantung ini adalah
mekanisme lain yang digunakan penghambat saluran kalsium untuk
mengurangi kebutuhan oksigen pada pasien dengan angina.
Perbedaan penting antara penghambat-penghambat saluran
kalsium yang tersedia disebabkan oleh rincian interaksi mereka
dengan saluran ion jantung dan, seperti disebutkan di atas, perbedaan dalam efek relatif otot polos versus otot jantung. Blokade
saluran natrium oleh verapamil bersifat sedang, dan oleh diltiazem
lebih rendah lagi. Verapamil dan diltiazem berinteraksi secara
kinetis dengan reseptor saluran kalsium dengan cara yang berbeda
dibandingkan golongan dihidropiridin; mereka menghambat takikardia di sel-sel yang dependen-kalsium, mis. nodus atrioventrikel,
lebih selek-tif dibandingkan dengan dihidropiridin (Lihat Bab 14
untuk rincian lebih lanjut). Di pihak lain, dihidropiridin tampaknya
204
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
menghambat saluran kalsium otot polos pada konsentrasi di bawah
yang diperlukan untukmenimbulkan efek signifikan pada jantung;
karenanya, mereka tidak terlalu menekan jantung dibandingkan
dengan verapamil atau diltiazem.
3. Otot rangka—Otot rangka tidak tertekan oleh penghambat
saluran kalsium karena menggunakan simpanan kalsium intrasel
untuk menunjang penggabungan eksitasikontraksi dan tidak memerlukan banyak influks kalsium transmembran.
4. Vasospasme dan infark serebri setelah perdarahan subaraknoid
—Nimodipin, anggota dari golongan dihidropiridin penghambat
saluran kalsium, memiliki afinitas tinggi terhadap pembuluh darah
otak dan tampaknya mengurangi morbiditas setelah perdarahan
subaraknoid. Nimodipin disetujui untuk digunakan pada pasien
yang pernah mengalami stroke hemoragik tetapi baru-baru ini obat
tersebut ditarik. Nikardipin memiliki efek serupa dan digunakan
sebagai infus intravena dan intraserebrum untuk mencegah vasospasme otak yang berkaitan dengan stroke. Verapamil, meskipun
tidak memiliki vasoselektivitas, juga digunakan melalui rute intraarteri pada stroke. Beberapa bukti menyatakan bahwa penghambat
saluran kalsium juga dapat mengurangi kerusakan otak setelah
stroke tromboemboli.
5. Efek lain—Penghambat saluran kalsium secara minimal mengganggu penggabungan stimulus-selcresi di kelenjar dan ujung saraf
karena perbedaan antara tipe dan sensitivitas saluran kalsium di
berbagai jaringan. Verapamil telah dibuktikan menghambat pengeluaran insulin pada manusia, tetapi dosis yang diperlukan lebih
besar daripada yang digunakan untuk mengatasi angina dan penyakit kardiovaskular lainnya.
Cukup banyak bukti yang menyarankan bahwa penghambat
saluran kalsium dapat mengganggu agregasi trombosit in vitro dan
mencegah atau mengurangi pembentukan lesi ateromatosa pada
hewan. Namun, studi-studi klinis belum memastikan peran mereka
dalam pembekuan darah dan aterosklerosis pada manusia.
Verapamil telah dibuktikan menghambat glikoprotein P yang
berperan dalam pengangkutan banyak obat keluar dari sel kanker
(dan sel lain) (lihat Bab 1); penghambat kalsium lainnya tampaknya
memiliki efek serupa. Efek ini tidak stereospesifik. Verapamil
dibuktikan secara parsial membalikkan resistensi sel kanker terhadap banyak obat kemoterapeutik in vitro. Beberapa uji klinis
menyarankan efek serupa pada pasien (lihat Bab 54). Riset pada
hewan mengisyaratkan kemungkinan peran penghambat kalsium
dalam terapi osteoporosis, gangguan kesuburan dan kontrasepsi
pria, modulasi imun, dan bahkan skistosomiasis di masa mendatang.
Verapamil tampaknya tidak menghambat pengangkut ion logam
divalen transmembran misalnya DMT1.
Studi-studi kasus-kelola retrospektif melaporkan bahwa nifedi-pin
kerja-intermediat meningkatkan risiko infark miokardium pada
pasien dengan hipertensi. Penghambat saluran kalsium dihidropiridin kerja-lama dan lepas ambat biasanya ditoleransi dengan baik.
Namun, dihidropiridin, dibandingkan dengan inhibitor angiotensin
converting enzyme (ACE), dilaporkan meningkatkan risiko efek
samping jantung pada pasien dengan hipertensi dengan atau tanpa
diabetes. Hasil-hasil ini menyarankan bahwa penghambat saluran kalsium yang relatif bekerja singkat, misalnya nifedipin prompt-release
berpotensi meningkatkan risiko gangguan jantung dan perlu dihindari. Pasien yang mendapat obat penghambat lebih β sensitif terhadap efek kardiodepresan penghambat saluran kalsium. Toksisitas
minor (mengganggu, tetapi biasanya tidak memerlukan penghentian
obat) mencakup flushing, pusing bergoyang, mual, konstipasi, dan
edema perifer. Konstipasi terutama sering pada pemberian verapamil.
Mekanisme Efek Klinis
Penghambat saluran kalsium menurunkan gaya kontraksi miokardium, yang mengurangi kebutuhan oksigen miokardium. Penghambat saluran kalsium di otot polos arteri mengurangi tekanan arteri
dan intraventrikel. Sebagian dari obat ini (mis., verapamil, diltiazem)
juga memiliki efek antiadrenergik non-spesifik, yang mungkin ikut
berperan pada vasodilatasi perifer. Akibat dari semua efek ini, stres
pada dinding ventrikel kiri menurun, yang mengurangi kebutuhan
oksigen miokardium. Berkurangnya kecepatan jantung pada pemakaian verapamil atau diltiazem menyebabkan penurunan lebih lanjut
kebutuhan oksigen miokardium. Penghambat saluran kalsium juga
meredakan dan mencegah spasme arteri koronaria pada angina
varian. Karenanya, pemakaian obat-obat ini muncul sebagai terapi
profilaktik paling efektif untuk bentuk angina pektoris ini.
Jaringan nodus sinoatrium dan atrioventrikel, yang terutama
terdiri dari sel dependen-kalsium berespons lambat, dipengaruhi
dengan sangat kuat oleh verapamil, dengan sedang oleh diltiazem,
dan dengan ringan oleh dihidropiridin. Karena itu, verapamil dan
diltiazem mengurangi hantaran nodus atrioventrikel serta sering
efektif dalam penatalaksanaan takikardia reentry supraventrikel dan
dalam menurunkan respons ventrikel pada fibrilasi atau flutter atrium. Nifedipin tidak memengaruhi hantaran atrioventrikel. Antagonisme simpatis non-spesifik paling nyata dengan diltiazem dan jauh
lebih sedikit dengan verapamil. Nifedipin tampaknya tidak memiliki
efek ini. Takikardia refleks yang signifikan sebagai respons terhadap
hipotensi paling sering terjadi dengan nifedipin dan lebih jarang
dengan diltiazem dan verapamil. Perbedaan dalam efek farmakologik
ini perlu dipertimbangkan dalam memilih obat penghambat saluran
kalsium untuk menangani angina.
Toksisitas
Pemakaian Klinis Obat Penghambat Saluran
Kalsium
Efek toksik terpenting yang dilaporkan untuk penghambat saluran
kalsium adalah kelanjutan langsung efek terapeutik mereka. Inhibisi
berlebihan influks kalsium dapat menyebabkan depresi jantung
serius, termasuk bradikardia, blok atrioventrikel, henti jantung, dan
gagal jantung. Efek-efek ini jarang dijumpai pada pemakaian klinis.
Selain angina, penghambat saluran kalsium telah terbukti efikasinya
pada hipertensi (lihat Bab 11) dan takiaritmia supraventrikel (lihat
Bab 14). Obat-obat ini juga memperlihatkan efikasi moderat untuk
beragam penyakit lain, termasuk kardiomiopati hipertrofik, migren,
dan fenomena Raynaud. Nifedipin memiliki efikasi pada persalinan
BAB 12
prematur, tetapi lebih toksik dan kurang efektif dibandingkan
dengan atosiban, suatu antagonis oksitosin yang masih bersifat
penelitian (lihat Bab 17).
Sifat farmakokinetik obat-obat ini ditampilkan di Tabel 12-5.
Pemilihan suatu penghambat saluran kalsium tertentu seyogianya
dibuat berdasarkan pengetahuan tentang kemungkinan efek
samping selain sifat farmakologiknya. Nifedipin tidak menurunkan
hantaran atrioventrikel dan karenanya dapat digunakan dengan
lebih aman daripada verapamil atau diltiazem jika terdapat kelainan
hantaran atrioventrikel. Kombinasi verapamil atau diltiazem dengan
penghambat β dapat menimbulkan blok atrioventrikel dan depresi
fungsi ventrikel. Jika terdapat gagal jantung yang nyata maka semua
penghambat saluran kalsium dapat memperparah kegagalan akibat
efek inotropik negatif mereka. Namun, amlodipin, tidak meningkatkan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung akibat disfungsi
sistol ventrikel kiri non-iskemik dan dapat digunakan dengan aman
pada pasien-pasien ini.
Pada pasien dengan tekanan darah yang relatif rendah,
dihidropiridin dapat menyebabkan penurunan tekanan darah lebih
lanjut. Verapamil dan diltiazem tampaknya kurang menimbulkan
hipotensi dan mungkin lebih dapat ditoleransi pada keadaan ini.
Pada pasien dengan riwayat takikardia, flutter, dan fibrilasi atrium,
verapamil dan diltiazem memberi keuntungan yang nyata karena
efek anti-aritmianya. Pada pasien yang mendapat digitalis, verapamil
perlu digunakan dengan hati-hati karena obat ini dapat meningkatkan kadar digoksin dalam darah melalui interaksi farmakologik.
Meskipun peningkatan kadar digoksin darah juga pernah dibuktikan
terjadi pada pemberian diltiazem dan nifedipin, namun interaksi ini
kurang konsisten dibandingkan dengan pada verapamil.
Vasodilator & Pengobatan Angina Pektoris
205
memperbaiki kesintasan serta mencegah stroke pada pasien dengan
hipertensi. Uji klinis teracak pada pasien dengan angina stabil
memperlihatkan hasil akhir yang lebih baik dan perbaikan gejala
pada pemberian penghambat β dibandingkan dengan penghambat
saluran kalsium.
Efek samping obat penghambat β pada angina antara lain
adalah meningkatnya volume diastolik akhir dan peningkatan
waktu semburan (ejection time), yang keduanya cenderung
meningkatkan kebutuhan oksigen miokardium. Efek-efek merugikan dari obat penghambat β ini dapat diimbangi oleh pemakaian
secara bersamaan nitrat seperti dijelaskan di bawah.
Kontraindikasi pemberian penghambat β adalah asma dan
penyakit bronkospastik lainnya, bradikardia berat, blokade atrioventrikel, sindrom bradikardia-takikardia, dan gagal ventrikel kiri
tak-stabil yang parah. Penyulit yang dapat terjadi antara lain
adalah rasa lelah, gangguan toleransi olahraga, insomnia, mimpi
buruk, memburuknya Idaudikasio, dan disfungsi ereksi.
OBAT ANTIANGINA BARU
Karena tingginya prevalens angina, terus dicari obat-obat baru
untuk mengobatinya. Sebagian dari obat atau golongan obat
yang saat ini tengah diteliti tercantum di Tabel 12-6.
Ranolazin adalah obat antiangina baru yang tampaknya bekerja
dengan mengurangi arus natrium lambat (late sodium current,
INa) yang mempermudah masuknya kalsium melalui penukar
natrium-kalsium (lihat Bab 13). Berkurangnya konsentrasi kalsium
intrasel yang terjadi menurunkan kontraktilitas dan kerja jantung.
Ranolazin telah disetujui di AS untuk digunakan pada angina.
Pada pasien dengan angina tak-stabil, penghambat saluran
kalsium kerja-singkat lepas-intermediat dapat meningkatkan efek
samping pada jantung dan karenanya dikontraindikasikan (lihat
Toksisitas, atas). Namun, pada pasien dengan infark miokardium
non-gelombang Q, diltiazem dapat mengurangi frekuensi angina
pascainfark dan dapat digunakan.
Modulator metabolik tertentu (mis., trimetazidin) dikenal
sebagai inhibitor pFOX karena secara parsial menghambat jalur
oksidasi asam lemak di miokaridum. Karena pada infark miokardium metabolisme bergeser ke oksidasi asam lemak maka kebutuhan oksigen per satuan ATP yang dihasilkan meningkat. Inhibisi
parsial enzim yang dibutuhkan untuk oksidasi asam lemak
OBAT PENGHAMBAT BETA
TABEL 12–6 Obat atau golongan obat baru yang
Meskipun bukan vasodilator (kecuali karvedilol dan nebi-volol), obat
penghambat β (lihat Bab 10) sangat berguna dalam penanganan
effort angina. Efek positif obat penghambat β berkaitan dengan efek
hemodinamik mereka-penurunan kecepatan jantung, tekanan darah,
dan kontraktilitas—yang mengurangi kebutuhan oksigen miokardium saat istirahat dan sewaktu olahraga. Kecepatan jantung yang
lebih rendah ini juga berkaitan dengan peningkatan waktu perfusi
diastol yang dapat meningkatkan perfusi koronaria. Namun,
penurunan kecepatan jantung dan tekanan darah, dan karenanya
pengurangan kebutuhan oksigen miokardium, tampaknya merupakan mekanisme terpenting yang menghilangkan angina dan memperbaiki toleransi terhadap olahraga. Penghambat beta juga
mungkin bermanfaat dalam mengobati iskemia silent atau ambulatoar. Karena tidak menimbulkan nyeri, kelainan ini biasanya terdeteksi oleh munculnya tanda-tanda elektrokardiografik khas iskemia.
Jumlah total "waktu iskemik" per hari berkurang oleh pengobatan
jangka-panjang dengan penghambat β. Obat penghambat β mortalitas pasien yang baru mengalami infark miokardium dan
sedang di teliti untuk angina
Obat
Amilorid
Kapsaisin
Obat bradikardik langsung, mis. ivabradin
Inhibitor arus natrium inaktivasi lambat, mis.ranolazin
Modulator metabolik, mis. trimetazidin
Donor nitrat oksida, mis. L-arginin
Penggiat saluran kalium, mis. nikorandil
Fasilitator protein kinase G, mis. detononoat
Inhibitor Rho-kinase, mis. fasudil
Sulfonilurea, mis. glibenklamid
Tiazolidinedion
Inhbitor vasopeptidase
Inhibitor xantin oksidase, mis. alopurinol
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
(3-ketoasil rantai-panjang tiolase, LC-3KAT) tampaknya memperbaiki
status metabolik jaringan iskemik (Ranolazin semula dimasukkan ke
dalam golongan obat ini). Trimetazidin belum disetujui untuk digunakan di AS. Suatu obat yang jauh lebih lama, alopurinol, merupakan
jenis lain pemodifikasi metabolik. Alopurinol menghambat xantin
oksidase (lihat Bab 36), suatu enzim yang ikut berperan dalam stres
oksidatif dan disfungsi endotel. Sebuah penelitian baru-baru ini
menyarankan bahwa alopurinol dosis tinggi memperlama waktu olah
raga pada pasien dengan angina aterosIderotik.
Apa yang dinamai obat bradikardik, penghambat saluran
natrium If yang relatif selektif (mis., ivabradin), menurunkan kecepatan jantung dengan menghambat saluran natrium yang diaktifkan
oleh hiperpolarisasi di nodus sinoatrium. Belum ada efek hemodinamik signifikan lain yang dilaporkan. Ivabradin tampaknya mengurangi serangan angina dengan efikasi serupa dengan penghambat
saluran kalsium dan penghambat β. Tidak adanya efek pada otot
polos bronkus dan saluran cerna merupakan keunggulan ivabradin,
dan diharapkan Food and Drug Administration menyetujui pemakaian obat ini.
Rho kinase terdiri dari suatu famili enzim yang menghambat
relaksasi vaskular dan beragam fungsi beberapa jenis sel lain.
Aktivitas berlebihan enzim-enzim ini diperkirakan berperan dalam
spasma koronaria, hipertensi pulmonaris, apoptosis, dan penyakitpenyakit lain. Karena itu, dicarilah obat yang membidik enzim ini
untuk aplikasi klinis. Fasudil adalah inhibitor Rho kinase otot polos
dan mengurangi vasospasme koronaria pada hewan percobaan.
Dalam uji-uji klinis pada pasien dengan CAD, obat ini memperbaiki
kinerja pada tes stres.
■ FARMAKOLOGI KLINIS OBAT YANG
DIGUNAKAN UNTUK MENGOBATI
ANGINA
Karena kausa tersering angina adalah penyakit aterosIderotik arteri
koronaria (coronary artery disease, CAD), terapi perlu mengatasi
kausa yang mendasari CAD serta gejala-gejala akut angina. Selain
mengurangi kebutuhan akan terapi antiangina, penatalaksanaan
primer semacam itu terbukti mengurangi komplikasi jantung serius,
misalnya infark miokardium.
Terapi lini-pertama untuk CAD bergantung pada modifikasi
faktor risiko seperti merokok, hipertensi (lihat Bab 11), hiperlipidemia (lihat Bab 35), obesitas, dan depresi klinis. Selain itu, obat
antitrombosit (lihat Bab 34) juga sangat penting.
Terapi farmakologik spesifik untuk mencegah infark miokardium
dan kematian terdiri dari obat antitrombosit (aspirin, penghambat
reseptor ADP, Bab 34), dan obat penurun lemak, khususnya golongan statin (Bab 35). Terapi agresif dengan statin terbukti mengurangi insidens dan keparahan iskemia pada pasien selama tes olahraga dan insidens komplikasi jantung (termasuk infark dan kematian) dalam uji-uji klinis. Inhibitor ACE juga mengurangi risiko efek
samping pada jantung pada pasien berisiko tinggi untuk CAD,
meskipun obat-obat ini belum secara konsisten terbukti memiliki
efek antiangina.
Pada pasien dengan angina tak-stabil dan infark miokardium elevasi
segmen ST, dianjurkan terapi agresif berupa pemasangan stent
koronaria, obat antilemak, heparin, dan obat antitrombosit.
Terapi angina yang sudah terjadi dan manifestasi lain iskemia
miokardium mencakup tindakan-tindakan korektif yang telah
disebutkan serta terapi untuk mencegah atau meredakan gejala.
Terapi gejala didasarkan pada pengurangan kebutuhan oksigen miokardium dan peningkatan aliran koronaria ke miokardium yang berpotensi mengalami infark untuk memulihkan keseimbangan antara
pasokan dan kebutuhan oksigen miokardium.
Effort Angina
Banyak penelitian telah membuktikan bahwa nitrat, penghambat
saluran kalsium, dan penghambat β meningkatkan waktu untuk
awitan angina dan depresi ST selama tes treadmill pada pasien
dengan effort angina (Gambar 12-5). Meskipun toleransi terhadap
olahraga meningkat, biasanya tidak terjadi perubahan pada ambang
angina, yi. hasil kali kecepatan-tekanan saat gejala muncul.
Untuk terapi pemeliharaan pada angina stabil kronik, dapat
dipilih nitrat kerja-lama, obat penghambat saluran kalsium, atau
penghambat β; pemilihan obat bergantung pada respons tiap-tiap
pasien. Pada pasien hipertensi, monoterapi dengan penghambat
saluran kalsium lepas-lambat atau kerja-lama atau penghambat
mungkin memadai. Kombinasi suatu penghambat dengan penghambat saluran kalsium (mis., propranolol dengan nifedipin) atau
dua penghambat saluran kalsium yang berbeda (mis., nifedipin dan
verapamil) terbukti lebih efektif daripada masing-masing obat yang
digunakan tersendiri. Jika respons terhadap satu jenis obat kurang
memadai, obat dari golongan berbeda perlu ditambahkan untuk
memaksimalkan penurunan kerja jantung sementara efek yang tidak
diinginkan tetap minimal (Tabel 12-7). Beberapa pasien memerlukan
terapi dengan ketiga golongan obat.
HR × BP ÷ 100
206
175
Kontrol
120 mg/hari
240 mg/hari
360 mg/hari
125
75
0
100
200
300
Waktu treadmill (dtk)
400
GAMBAR 12-5 Efek diltiazem pada hasil kali ganda (kecepatan jantung x tekanan
darah sistol) pada sekelompok 20 pasien dengan effort angina. Dalam sebuah
penelitian buta-ganda menggunakan suatu protokol baku, pasien diuji pada treadmill
selama pengobatan dengan plasebo dan tiga dosis obat. Kecepatan jantung (HR) dan
tekanan darah sistol (BP) direkam pada 180 detik olah raga (titik tengah garis) dan
pada saat munculnya gejala angina (titik paling kanan). Perhatikan bahwa pemberian
obat mengurangi hasil kali ganda di semua saat selama olah raga dan memperlama
waktu untuk munculnya gejala (Data dari Lindenberg BS, et al. Efficacy and safety of
incremental doses of diltiazem for the treatment of angina. J Am Coll Cardiol
1983;2:1129. Digunakan dengan ijin dari the American College of Cardiology).
BAB 12
Vasodilar & Pengobatan Angina Pektoris
207
TABEL 12–7 Efek nitrat saja dan dengan penghambat f3 atau penghambat saluran kalsium pada angina pektoris.
Kombinasi Nitrat dengan Penghambat
Beta atau Penghambat Saluran Kalsium
Nitrat Saja
Penghambat Beta atau
Penghambat Saluran Kalsium
Kecepatan jantung
Refleks1meningkat
Menurun
Menurun
Tekanan arteri
Menurun
Menurun
Menurun
Volume diastolik-akhir
Menurun
Meningkat
Tidak ada atau menurun
Kontraktilitas
Refleks1meningkat
Menurun
Tidak ada
Waktu semburan
Menurun1
Meningkat
Tidak ada
1Refleks baroreseptor
Catatan: Efek yang tidak diinginkan diperlihatkan dalam huruf miring
Revaskularisasi secara bedah (yi. coronary artery bypass grafting
[CABG]) dan revaskularisasi memakai kateter (yi., percutaneous
coronary intervention [PCI]) merupakan metode utama untuk
segera memulihkan aliran darah koronaria dan meningkatkan pasokan oksigen pada angina tak-stabil atau yang refrakter terhadap
pengobatan medis.
Angina Vasospastik
Nitrat dan penghambat saluran kalsium merupakan obat yang
efektif untuk meredakan dan mencegah serangan iskemia pada
pasien dengan angina varian. Pada sekitar 70% pasien yang diobati
nitrat plus penghambat saluran kalsium, serangan angina sama
sekali dihilangkan; pada 20% lainnya, frekuensi serangan angina
menjadi jauh berkurang. Pencegahan spasme arteri koronaria
(dengan atau tanpa lesi arteri koronaria aterosklerotik tetap)
merupakan mekanisme utama yang menghasilkan respons positif
tersebut. Semua penghambat saluran kalsium yang saat ini tersedia
tampaknya sama manjurnya, dan pemilihan obat tertentu
seyogianya bergantung pada masing-masing pasien. Revaskularisasi
dengan pembedahan atau angioplasti tidak diindikasikan pada
pasien dengan angina varian.
Angina Tak-stabil & Sindrom Koronaria Akut
Pada pasien dengan angina tak-stabil disertai serangan berulang
iskemia saat istirahat, mekanisme utama yang berperan adalah
pembentukan berulang trombus non-oldusif kaya-trombosit. Diindikasikan terapi antitrombosit agresif dengan kombinasi aspirin dan
klopidogrel. Heparin intravena atau heparin berberat-molekul
rendah subkutis juga diindikasikan bagi sebagian besar pasien. Jika
diperlukan intervensi koronaria perkutis disertai pemasangan stent,
inhibitor glikoprotein IIb/IIIa, misalnya abciksimab perlu ditambahkan. Selain itu, terapi dengan nitrogliserin dan penghambat perlu
dipertimbangkan; penghambat saluran kalsium sebaiknya ditambahkan ke kasus-kasus refrakter untuk mengatasi iskemia miokaridum.
Pemberian inhibitor ACE dan obat penurun lemak juga sebaiknya
dimulai.
TERAPI PENYAKIT ARTERI PERIFER (PAP) &
KLAUDIKASIO INTERMITEN
Ateroslclerosis dapat menyebabkan iskemia otot-otot perifer sama
seperti penyakit arteri koronaria menyebabkan iskemia jantung.
Nyeri (klaudikasio) terjadi di otot rangka, khususnya tungkai,
sewaktu olahraga dan mereda setelah istirahat. Meskipun klaudikasio
tidak bersifat mengancam nyawa secara akut, namun penyakit arteri
perifer dilaporkan berkaitan dengan peningkatan angka kematian,
dapat sangat membatasi toleransi terhadap olahraga, dan mungkin
berkaitan dengan ulkus iskemik kronik dan kerentanan terhadap
infeksi.
Klaudikasio intermiten terjadi karena obstruksi aliran darah oleh
ateroma di arteri besar dan sedang. Terapi terutama ditujukan untuk
menghilangkan atau mengontrol aterosklerosis dan memerlukan
pengukuran dan kontrol hiperlipidemia (lihat Bab 35), hipertensi
(lihat Bab 11), dan obesitas; penghentian merokok; dan pengendalian
diabetes, jika ada. Terapi fisik dan olahraga terbukti memberi
manfaat. Vasodilator konvensional kurang berguna karena pembuluh
distal dari lesi obstruktif biasanya sudah melebar saat istirahat. Obat
antitrombosit seperti aspirin atau dogrel sering digunakan untuk
mencegah pembekuan di daerah plak. Dua obat yang digunakan
hampir eksidusif untuk penyakit arteri perifer. Pentoksifilin, suatu
turunan xantin, diperkirakan bekerja dengan mengurangi kekentalan
darah, memungkinkannya mengalir lebih mudah melalui bagianbagian yang mengalami obstruksi parsial. Silostazol, suatu inhibitor
fosfodiesterase tipe 3 (PDE3), memiliki efek yang belum dipahami
tetapi mungkin bersifat antitrombosit selektif dan vasodilator. Kedua
obat terbukti meningkatkan toleransi olahraga pada pasien dengan
klaudikasio berat. Angioplasti perkutis disertai pemasangan stent
sering efektif pada pasien dengan gejala dan tanda iskemia yang
tidak teratasi dengan penanganan medis.
208
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
RINGKASAN Obat yang Digunakan pada Angina Pektoris
Subkelas
Mekanisme Kerja
Efek
Penggunaan Klinis
Farmakokinetika, Toksisitas,
interaksi
NITRAT
• Nitrogliserin
Melepaskan nitrat oksida
di otot polos, yang
mengaktifkan guanilil
siklase dan mengaktifkan
cGMP
Relaksasi otot polos,
khususnya di pembuluh darah
• otot polos lain juga melemas
tetapi tidak terlalu nyata •
vasodilatasi mengurangi aliran
balik vena dan ukuran jantung
• dapat meningkatkan aliran
koronaria di beberapa bagian
dan pada angina varian •
Isosorbid dinitrat:
• Sangat mirip dengan nitrogliserin, masa kerja sedikit lebih lama
Angina: Bentuk sublingual
untuk serangan akut • bentuk
oral dan transdermal untuk
profilaksis • bentuk IV untuk
sindrom koronaria akut
Efek first-pass tinggi, sehingga dosis
sublingual jauh lebih kecil daripada
dosis oral • kelarutan lemak tinggi
sehingga penyerapan cepat •
Toksisitas: Hipotensi ortostatik,
takikardia, nyeri kepala • Interaksi:
Hipotensi sinergistik dengan inhibitor
fosfodiesterase tipe 5 (sildenafil, dsb.)
Profilaksis untuk angina •
untuk penggunaan lain, lihat
Bab io, ii, dan 13
Oral dan parenteral, masa kerja 4-6 jam
• Toksisitas: Asma, blok atrioventrikel,
gagal jantung akut, mengantuk •
Interaksi: Aditif dengan semua
depresan jantung
• Isosorbid mononitrat: Metabolit aktif dari dinitrat; digunakan per oral untuk profilaksis
PENGHAMBAT BETA
• Propranolol
Antagonis kompetitif nonselektif di adrenoseptor β
Mengurangi kecepatan
jantung, curah jantung, dan
tekanan darah • menurunkan
kebutuhan oksigen miokardium
• Atenolol metoprolol, lain-lain: penghambat )31 selektif, risiko bronkospasme lebih kecil tetapi tetap signifika
• Lihat Bab dan -11 urituk penghambat lain serta penggunaannya
PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
• Verapamil,
diltiazem
Menghambat secara nonselektif saluran kalsium tipe
L di pembuluh darah dan
jantung
Mengurangi resistensi
vaskular, kecepatan jantung,
dan kekuatan jantung yang
menyebabkan penurunan
kebutuhan oksigen
Profilaksis angina, hipertensi,
dan lainnya
• Nifedipin (suatu
dihidropiridin)
Menghambat saluran
kalsium tipe L pembuluh
darah > saluran jantung
Seperti verapamil dan
diltiazem; efek jantung lebih
kecil
Profilaksis angina, hipertensi
Oral, IV, masa kerja 4-8 jam
• Toksisitas: Blok
atrioventrikel, gagal jantung akut;
konstipasi, edema • Interaksi: Additif
dengan depresan jantung lainnya dan
obat antihipertensi
Oral, masa kerja 4-6 jam • Toksisitas:
Hipotensi berlebihan, takikardia karena
refleks baroreseptor • Interaksi: Additif
dengan vasodilator lain
atau lebih)
• Dihidropiridin lainnya: Seperti nifedipin tetapi awitan lebih lambat dan masa kerja lebih lama (hingga 12 jam
LAIN-LAIN
• Ranolazin
Menghambat arus natrium
lambat di jantung • juga
mungkin memodifikasi
oksidasi asam lemak
Mengurangi kebutuhan
oksigen jantung • modifikasi
oksidasi asam lemak mungkin
memperbaiki efisiensi
pemakaian oksigen di jantung
Profilaksis angina
Oral, masa kerja 6-8 jam • Toksisitas:
Memanjangnya interval QT, mual,
konstipasi, pusing bergoyang •
Interaksi: Inhibitor CYP3A
meningkatkan konsentrasi dan masa
kerja ranolazin
• Ivabradin: Inhibitor pemacu sinoatrium yang sedang dalam penelitian; mengurangi kecepatan jantung sehingga menurunkan kebutuhan oksigen
BAB 12
Vasodilar & Pengobatan Angina Pektoris
209
PREPARAT YANG TERSEDIA
NITRAT & NITRIT
Amin Nitrit (generik)
Inhalan: kapsul 0,3 mL
Isosorbid dinitrat (generik, Isordil)
Oral: tablet 5, 10, 20, 30, 40 mg; tablet kunyah 5, 10 mg
Oral lepas-lambat (Isochron, Dilatrate SR): tablet dan kapsul 40 mg
Sublingual: tablet sublingual 2,5, 5 mg
lsosorbid mononitrat (lsmo, lain lain)
Oral: tablet 10, 20 mg; tablet extended release: 30, 60, 120 mg
Nitrogliserin
Sublingual atau bukal: tablet 0,3, 0,4, 0,6 mg; metered
dose aerosol spray 0,4 mg/semprotan
Oral lepas-lambat (generik, Nitro-Time): kapsul 2,5, 6,5, 9
mg
Parenteral (generik): 5 mg/mL untuk pemberian IV; 100,
200, 400 mcg/mL dalam dekstrosa untuk infos IV
Tempelan transdermis (generik, Nitrek, Nitro- Dur,
Transderm-Nitro): untuk mengeluarkan obat dengan
kecepatan 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,6, atau 0,8 mg/jam
Salap topikal (generik, Nitro-Bid): salap 20 mg/mL (1 inci,
atau 25 mm, salap mengandung sekitar 15 mg nitrogliserin)
PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
Amlodipin (generik, Norvasc, AmVaz)
Oral: tablet 2,5, 5, 10 mg
Klevidipin (Cleviprex) (disetujui hanya untuk pemakaian
pada kedaruratan hipertensif)
Parenteral: 0,5 mg/mL untuk infos IV
Diltiazem (Cardizem, generik)
Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg
Oral lepas-lambat (Cardizem SR, Dilacor XL, lain-lain):
kapsul, tablet 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420 mg
Felodipin (generik, Plendil)
Oral lepas-lambat: tablet 2,5, 5, 10 mg
lsradipin (DynaCirc)
Oral: kapsul 2,5, 5 mg
Oral controlled-release: tablet 5, 10 mg
Nikardipin (Cardene, lain-lain)
Oral: kapsul 20, 30 mg
Oral lepas-lambat (Cardene SR): kapsul 30, 45, 60 mg
Parenteral (Cardene IV): 2,5 mg/mL
Nifedipin (Adalat, Procardia, lain-lain)
Oral: kapsul 10, 20 mg
Oral extended-release (Procardia XL, Adalat CC): tablet 30,
60, 90 mg
Nisoldipin (Sular)
Oral extended-re/ease: tablet 8,5, 17, 25,5, 34 mg
Verapamil (generik, Calan, lsoptin)
Oral: tablet 10, 20, 30, 40 mg
Oral lepas-lambat: tablet atau kapsul 100, 120, 180, 240
mg
Parenteral: 2,5 mg/mL untuk injeksi
PENGHAMBAT BETA
Lihat Bab 10
PENGHAMBAT SALURAN KALSIUM
Ranolazin (Ranexa)
Oral: tablet extended-release 500, 1000 mg
OBAT UNTUK DISFUNGSI EREKSI
Sildenafil (Viagra, Revatio)
Oral: tablet 20 (disetujui untuk digunakan pada
hipertensi arteri pulmonaris), 25, 50, 100 mg
Tadalafil (Cialis, Adcirca)
Oral: tablet 2,5, 5, 10, 20 mg (20 mg disetujui
untuk digunakan pada hipertensi pulmonaris)
210
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal.
REFERENSI
Lacinova L: Voltage-dependent calcium channels. Gen Physiol Biophys
2005;24(Suppl 1):1.
Mayer B, Beretta M: The enigma of nitroglycerin bioactivation and nitrate tolerance: News, views and troubles. Br J Pharmacol 2008;155:170.
McLaughlin VV et al: Expert consensus document on pulmonary hypertension.
J Am Coll Cardiol 2009;53:1573.
Peng J, Li Y-J: New insights into nitroglycerin effects and tolerance: Role of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol 2008; 586:9.
Pollack CV, Braunwald E: 2007 Update to the ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation
myocardial infarction: Implications for emergency department practice. Ann
Emerg Med 2008;51:591.
Saint DA: The cardiac persistent sodium current: An appealing therapeutic target?
Br J Pharmacol 2008;153:1133.
Simmons M, Laham RJ: New therapies for angina pectoris. UpToDate, 2010.
http://www.uptodate.com
Stone GW et al: A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis.
N Eng J Med 2011;364:226.
Triggle DJ: Calcium channel antagonists: clinical uses—past, present and future.
Biochem Pharmacol 2007;74:1.
JAWABAN STUDI KASUS
Kasus yang diuraikan adalah khas untuk angia aterosklerotik stabil. Terapi serangan akut seyogianya mencukup
tablet nitrogen sublingual atau bentuk semprot, 0,4-0,6 mg,
Dapat diharapkan hilangnya rasa tidak nyaman dalam 2-4
menit. Jika serangan angina sering terjadi, untuk mencegah
angina, maka penghambat β seperti metaoprolot perlu dicoba lebih dahulu. Jika terdapat kontraindikasi untuk pemberian penghambat β, maka peghambat saluran kalsium
kerja-sedang atau lama seperti verapamil, diltiazem, atau
amlodipin kemungkinan efektif.
13
B
Obat yang Digunakan
pada Gagal Jantung
Bertram G. Katzung, MD, PhD
∗
A
B
STUDI KASUS
Seorang pria 65 tahun mengalami sesak napas ketika
berolahraga beberapa minggu sebelum terjangkit suatu
penyakit virus. Hal ini disertai oleh pembengkakan kaki dan
pergelangan kaki serta rasa lelah yang semakin meningkat.
Pada pemeriksaan fisik ia tampak agak sesak napas ketika
berbaring, namun merasa lebih baik jika duduk tegak. Nadi
105 dan teratur, dan tekanan darah 90/60 mm Hg. Paru
memperlihatkan ronki basah di kedua basal, dan tekanan
vena jugularisnya meningkat. Hati membesar, dan terdapat
edema 3+ di pergelangan kaki dan kaki. Ekokardiogram
menunjukkan jantung yang melebar dan berkontraksi lemah
dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri sekitar 20% (normal 60%).
Diagnosis kerja adalah kardiomiopati dilatasi akibat infeksi
virus dengan gagal jantung stadium C kelas III. Terapi apa
yang diindikasikan?
Gagal jantung terjadi ketika curah jantung tidak dapat memenuhi
pasokan oksigen yang dibutuhkan oleh tubuh. Penyakit ini bersifat
sangat mematikan, dengan angka kematian 5 tahun secara konvensional diperkirakan sekitar 50%. Kausa tersering gagal jantung di AS
adalah penyakit arteri koronaria, dengan hipertensi juga merupakan
suatu faktor penting. Dapat dibedakan dua jenis utama gagal
jantung. Sekitar 50% pasien yang berusia lebih muda mengalami
gagal sistolik, disertai berkurangnya kerja jantung memompa secara
mekanis (kontraktilitas) dan berkurangnya fraksi ejeksi. Kelompok
sisanya mengidap gagal diastolik, disertai kekakuan dan hilangnya
relaksasi yang adekuat berperan penting dalam penurunan pengisian
dan curah jantung; fraksi ejeksi mungkin normal meskipun isi
sekuncup menurun bermakna. Proporsi pasien dengan gagal diastolik meningkat seiring dengan usia. Karena penyakit kaidiovaskular
lain (khususnya infark miokardium) kini diterapi secara lebih efektif
maka lebih banyak pasien yang dapat bertahan hidup lebih lama
untuk timbulnya gagal jantung, menyebabkan gagal jantung menjadi
salah satu penyakit kardiovaskular yang sebenarnya meningkat
prevalensinya.
Gagal jantung adalah suatu penyakit progresif yang di tandai
oleh penurunan gradual kinerja jantung, yang pada banyak kasus
sesekali diselingi oleh serangan dekompensasi akut sehingga
memerlukan rawat-inap. Karenanya terapi ditujukan pada dua
sasaran yang agak berbeda: (1) mengurangi gejala dan memperlambat perkembangan sebanyak mungkin selama periode yang
relatif stabil dan (2) mengelola episode akut kegagalan dekompensasi. Faktor-faktor ini dibahas dalam Farmakologi Klinik Obat Digunakan Gagal Jantung.
Penulis : Dr. William W. Parmley, MD, adalah salah satu penulis bab ini
di edisi sebelumnya.
Meskipun dipercayai bahwa defek utama pada gagal jantung
sistolik dini terletak pada perangkat penggabung eksitasi-kontraksi
di jantung, namun kondisi klinis ini juga melibatkan banyak proses
dan organ lain, termasuk refleks baroreseptor, sistem saraf simpatis,
ginjal, angiotensin II dan peptida lain, aldosteron, dan apoptosis sel
jantung. Diketahuinya faktor-faktor ini menyebabkan berkembangnya berbagai strategi penanganan dengan obat (Tabel 13-1).
Uji-uji klinis besar telah memperlihatkan bahwa terapi yang
ditujukan ke sasaran-sasaran non-jantung lebih bermanfaat dalam
penanganan jangka-panjang gagal jantung dibandingkan obat-obat
inotropik positif tradisional (glikosida jantung [digitalis]). Uji-uji
klinis ekstensif telah membuktikan bahwa inhibitor ACE, penghambat reseptor angiotensin, penghambat β tertentu, antagonis
reseptor aldosteron, dan terapi kombinasi hidralazin-nitrat merupakan satu-satunya pengobatan yang saat ini digunakan dan benarbenar memperpanjang usia pasien dengan gagal jantung kronik.
Strategi-strategi ini berguna baik bagi gagal sistolik maupun gagal
diastolik. Obat inotropik positif, di pihak lain, terutama berguna
pada gagal sistolik akut. Glikosida jantung juga mengurangi gejala
pada gagal jantung sistolik kronik. Obat inotropik positif lainnya
secara konsisten mengurangi kesintasan pada gagal jantung kronik,
dan mereka kini tidak lagi dianjurkan.
211
212 BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-Ginjal
TABEL 13–1 Golongan obat yang digunakan pada gagal
jantung.
Gagal jantung kronis
Gagal jantung akut
Diuretika
Diuretik
Antagonis reseptor aldosteron
Vasodilator
Inhibitor angiotensin-converting
enzyme
Agonis beta
Penghambat reseptor angiotensin
Bipiridin
Penghambat beta
Peptida natriuretik
Glikosida jantung
Vasodilator
Kontrol Kontraktilitas Jantung Normal
Kekuatan kontraksi otot jantung ditentukan oleh beberapa proses
yang menyebabkan pergerakan filamin aktin dan miosin dalam sarkomer jantung (Gambar 13-1). Akhirnya, kontraksi terjadi karena
interaksi kalsium aktivator (selama sistol) dengan sistem aktin-troponin-tropomiosin, yang menyebabkan terlepasnya interaksi aktinmiosin. Kalsium aktivator ini dibebaskan dari retikulum sarkoplasma (RS). Jumlah yang dibebaskan bergantung pada jumlah yang
tersimpan dalam RS dan pada jumlah kalsium pemicu yang masuk
ke sel sewaktu fase datar potensial aksi.
A. Sensitivitas dari Protein kontraktil untuk Kalsium dan lain
Kontraktil Modifikasi Protein
C. Jumlah Kalsium Disimpan dalam sarkoplasma Retikulum
Membran RS megandung pengangkut kalsium yang sangat efisien
dan dikenal sebagai sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase
(SERCA). Pompa ini mempertahankan kalsium bebas dalam sitoplasma dalam kadar sangat rendah selama diastol dengan memompa
kalsium ke dalam RS. SERCA normalnya dihambat oleh fosfolamban;
fosforilasi fosfolamban oleh protein kinase A (mis., oleh agonis (3)
menghilangkan hambatan ini. Karenanya, jumlah kalsium yang
disimpan di RS sebagian ditentukan oleh jumlah yang dapat diakses
oleh pengangkut ini serta aktivitas sistem saraf simpatis. Hal ini
sebaliknya bergantung pada keseimbangan influks kalsium (terutama
melalui saluran kalsium tipe L membran berpintu voltase) dan efluks
kalsium, jumlah yang dikeluarkan dari sel (terutama melalui penukar
natrium-kalsium, suatu pengangkut di membran sel). Jumlah Ca2+
yang dibebaskan dari RS bergantung pada respons saluran RyR
terhadap Ca2+ pemicu.
D. Jumlah Pemicu Kalsium
Jumlah kalsium pemicu yang masuk ke sel bergantung pada kemampuan saluran kalsium membran dan lama saluran tersebut membuka. Seperti dijelaskan di Bab 6 dan 9, obat simpatomimetik menyebabkan peningkatan influks kalsium melalui kerja pada saluransaluran ini. Sebalikya, penghambat saluran kalsium (lihat Bab 12)
mengurangi influks ini dan menekan kontraktilitas.
E. Aktivitas Penukar Natrium-Kalsium
Antiporter (NCX) ini menggunakan gradien natrium untuk memindahkan kalsium melawan gradien konsentrasinya dari sitoplasma ke
ruang ekstrasel. Pada kondisi fisiologik, konsentrasi ekstrasel ion-ion
ini lebih stabil daripada konsentrasi intrasel. Karena itu, kemampuan penukar natrium-kalsium untuk melakukan pemindahan ini
sangat bergantung pada konsentrasi intrasel kedua ion, khususnya
natrium.
Penentu sensitivitas kalsium, yi. kurvayang menghubungkan pemendekan miofibril jantung dengan konsentrasi kalsium sitoplasma,
belum sepenuhnya dipahami, tetapi beberapa jenis obat dapat
dibuktikan mempengaruhi sensitivitas kalsium in vitro. Levosimendan adalah contoh paling baru dari obat yang meningkatkan
sensitivitas kalsium (obat ini juga menghambat fosfodiesterase) dan
mengurangi gejala pada model gagal jantung.
F. intraseluler Sodium Konsentrasi dan Kegiatan Na+/K+ATPase
Sebuah laporan baru-baru ini menyarankan bahwa suatu obat
eksperimental, omekantiv mekarbil (CK-1827452), mengubah kecepatan transisi miosin dari keadaan pengikatan aktin yang rendah
menjadi keadaan pengikatan aktin yang. kuat dan menghasilkan
tenaga. Studi-studi awal pada model gagal jantung hewan percobaan menunjukkan bahwa obat ini dapat menjadi cara pendekatan baru dalam penanganan gagal jantung pada manusia. Saat ini
sedang dilakukan uji-uji klinis.
Na+/K+-ATPase, dengan mengeluarkan natrium intrasel, merupakan
penentu utama konsentrasi natrium di dalam sel. Influks natrium
melalui saluran berpintu-voltase, yang berlangsung sebagai bagian
normal dari hampir semua potensial aksi jantung, merupakan
penentu lain, meskipun jumlah natrium yang masuk pada setiap
potensial-aksi jauh lebih sedikit daripada 1% dari total natrium
intrasel. Na+/ K+-ATPase tampaknya merupakan sasaran utama digoksin dan glikosida jantung lainnya.
B. Jumlah Kalsium Dirilis dari sarkoplasma Retikulum
Patofisiologi Gagal Jantung
Peningkatan kecil kalsium sitoplasma bebas, yang ditimbulkan oleh
influks kalsium selama potensial aksi, memicu terbukanya saluran
kalsium peka-rianodin berpintu kalsium (RyR2) di membran RS
jantung dan pelepasan cepat ion dalam jumlah besar ke dalam sitoplasma di sekitar kompleks aktin-troponin-tropomiosin. Jumlah
yang dibebaskan sesuai dengan jumlah yang disimpan dalam RS
dan jumlah kalsium pemicu yang masuk ke sel melalui membran
plasma. (Rianodin adalah suatu alkaloid tanaman inotropik negatif
yang mengganggu pengeluaran kalsium melalui saluran RS jantung).
Gagal jantung adalah suatu sindrom dengan banyak kausa yang
mungkin mengenai satu atau kedua ventrikel. Curah jantung biasanya di bawah kisaran normal (gagal "low-output"). Disfungsi sistol,
disertai penurunan curah jantung dan berkurangnya secara signifikan fraksi ejeksi (<45%; normal >60%), merupakan ciri gagal akut,
khususnya yang disebabkan oleh infark miokardium. Disfungsi
diastol sering terjadi akibat hipertrofi dan kakunya miokardium, dan
meskipun curah jantung berkurang, namun fraksi ejeksi mungkin
normal. Gagal jantung karena disfungsi diastol biasanya tidak berespons optimal terhadap obat-obat inotropik positif.
BAB 13 Obat yang Digunakan pada Gagal Jantung
213
Sinsitium miofibril
Digoksin
–
Interstisium
Membran sel
Cav–L
NCX
Na+/K+-ATPase
ATP
K+
–
+
Na+
Sitoplasma
Penghambat saluran Ca2+
Agonis β
Ca2+
Ca2+ pemicu
SERCA
ATP
CalS
CalS
Ca2+
Retikulum
sarkoplasma
Ca2+
Ca2+
CalS
CalS
RyR
CalS
ATP
Pemeka Ca2+
Ca2+
Ca2+
+
Z
Aktin-tropomiosintroponin
Miosin
Sarkomer
GAMBAR 13–1 Diagram skematik sebuah sarkomer otot jantung, dengan tempat-tempat kerja beberapa obat yang mengubah kontraktilitas.
Na+/K+- ATPase, pompa natrium, merupakan tempat kerja glikosida jantung. NCX adalah penukar natrium-kalsium. Cav-L adalah saluran kalsium tipe
L berpintu voltase. SERCA (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+—ATPase) adalah pengangkut Ca2+ ATPase yang memompa kalsium ke dalam
retikulum sarkoplasma. CaIS adalah kalsium yang terikat ke kalsekuestrin, suatu protein pengikat Ca2+ berkapasitas tinggi. RyR (reseptor RyR2
rianodin) adalah kompleks yang diaktifkan oleh kalsium tempat kalsium aktivator memicu interaksi kontraktil aktin dan miosin. Tanda panah hitam
mencerminkan proses-proses yang memulai kontraksi atau mempertahankan tonus basal. Tanda panah hijau menandai proses-proses yang
mendorong relaksasi.
214
BAGIAN III
Obat kardiovaskular-ginjal
curah jantung dan secara signifikan mengurangi fraksi ejeksi
(<45%; yang normal> 60%), khas dari kegagalan akut, terutama
yang dihasilkan dari infark miokard. disfungsi diastolik sering
terjadi sebagai akibat hipertrofi dan kaku dari miokardium, dan
meskipun curah jantung berkurang, fraksi ejeksi mungkin juga-mal.
gagal jantung karena disfungsi diastolik biasanya tidak merespon
secara optimal untuk obat inotropik positif.
Gagal "high-output" merupakan bentuk jarang gagal jantung.
Pada penyakit ini, kebutuhan tubuh sedemikian tinggi sehingga
bahkan peningkatan curah jantung kurang memadai. Gagal highoutput dapat terjadi karena hipertiroidisme, beriberi, anemia, dan
pirau arteriovena. Bentuk gagal jantung ini kurang berespons terhadap obat-obat yang dibahas di bab ini dan perlu diterapi dengan
memperbaiki penyebab yang mendasarinya.
Gejala dan tanda primer semua jenis gagal jantung adalah
takikardia, berkurangnya toleransi terhadap olah raga, sesak napas,
dan kardiomegali. Edema perifer dan paru (kongesti pada gagal jantung kongestif) sering, tetapi tidak selalu ada. Berkurangnya
toleransi olahraga disertai kelelahan otot yang cepat timbul
merupakan konsekuensi langsung utama dari berkurangnya curah
jantung. Manifestasi lain disebabkan oleh upaya tubuh untuk
mengompensasi defek intrinsik jantung tersebut.
Kompensasi neurohumoral (ekstrinsik) melibatkan dua mekanisme utama (sebelumnya disajikan di Gambar 6-7)—sistem saraf
simpatis dan respons hormon renin-angiotensin-aldosteron—plus
beberapa yang lain. Sebagian gambaran yang merugikan dari
respons-respons kompensasi ini diperlihatkan di Gambar 13-2. Pada
pasien dengan gagal jantung, refleks baroreseptor tampaknya mengalami penyetelan ulang, dengan penurunan sensitivitas terhadap
tekanan arteri. Akibatnya, impuls sensorik baroreseptor ke pusat
Curah jantung
Impuls sinus karotikus
Aliran darah ginjal
Lepas muatan
simpatis
Pengeluaran
renin
Angiotensin II
Kekuatan
Kecepatan
Beban
awal
Beban
akhir
Remodeling
Curah jantung
(melalui kompensasi)
GAMBAR 13-2 Beberapa respons kompensasi yang terjadi
selama gagal jantung kongestif. Selain efek-efek yang diperlihatkan,
lepas-muatan simpatis merangsang pengeluaran renin, dan angiotensin II meningkatkan pengeluaran norepinefrin oleh ujung-ujung
saraf simpatis (tanda panah terputus-putus).
CO
Kiner
ja jan
1
CO
NE, A
ET
EF
Beban akhir
tung
2
NE, A
ET
CO
EF
Beban akhir
B
NE, A
ET
EF
Beban akhir
Waktu
GAMBAR 13–3 Lingkaran setan perburukan pada gagal jantung.
Berkurangnya curah jantung (cardiac output, CO) mengaktifkan pembentukan neurohormon (NE, norepinefrin; All, angiotensin II; ET,
endotelin), yang menyebabkan vasokonstriksi dan peningkatan afterload. Hal ini semakin menurunkan fraksi ejeksi (EF) dan CO, dan siklus
berulang. Spiral perburukan berlanjut hingga tercapai keseimbangan
(steady-state) baru dengan CO lebih rendah dan afterload lebih tinggi
daripada optimal untuk aktivitas normal. Titik-titik yang dilingkari 1, 2,
dan B mencerminkan titik-titik pada kurva fungsi ventrikel yang diperlihatkan di Gambar 13-4.
vasomotor berkurang bahkan pada tekanan normal; impuls simpatis
meningkat, dan impuls parasimpatis berkurang. Meningkatnya
impuls simpatis menyebabkan takikardia, peningkatan kontraktilitas
jantung, peningkatan tonus vaskular. Tonus vaskular semakin ditingkatkan oleh angiotensin II dan endotelin, suatu vasokonstriktor
poten yang dikeluarkan oleh sel endotel vaskuar. Vasokonstriksi
meningkatkan afterload, yang semakin menurunkan fraksi ejeksi dan
curah jantung. Hasilnya adalah lingkaran setan yang khas untuk
gagal jantung (Gambar 13-3). Antagonis neurohumoral dan vasodilator mengurangi angka kematian gagal jantung dengan memutuskan siklus ini dan memperlambat perburukan keadaan.
Setelah terjadi peningkatan aktivitas simpatis yang relatif
singkat, sistem efektor-protein G-adrenoseptor β1 jantung mengalami penurunan yang menyebabkan berkurangnya efek stimulatorik.
Reseptor β2 tidak mengalami penurunan dan mungkin malah mengalami peningkatan penggabungan (coupling) dengan jenjang IP3DAG. Juga disarankan bahwa reseptor β3 jantung (yang tampaknya
tidak mengalami down-regulation pada gagal jantung) mungkin
memperantarai efek inotropik negatif . Pengaktifan reseptor β yang
berlebihan dapat menyebabkan kebocoran kalsium dari SR melalui
saluran RyR dan ikut menyebabkan kekakuan ventrikel dan aritmia.
Pengaktifan reseptor yang berkepanjangan juga meningkatkan kaspase, enzim-enzim yang berperan dalam apoptosis. Meningkatnya
produksi angiotensin II menyebabkan meningkatnya sekresi aldosteron (disertai retensi natrium dan air), meningkatnya afterload , dan
remodeling jantung dan pembuluh (dibahas di bawah). Hormonhormon lain juga dikeluarkan, termasuk peptida natriuretik, endotelin, dan vasopresin (lihat Bab 17). Di dalam jantung, kegagalan
memicu perubahan-perubahan pada penanganan kalsium di RS oleh
SERCA dan fosfolamban; pada faktor transkripsi yang menyebabkan
hipertrofi dan fibrosis; pada fungsi mitokondria, yang sangat penting bagi pembentukan energi pada jantung yang mengalami kelebihan beban; dan pada saluran ion, terutama saluran kalium, yang
mempermudah aritmogenesis, suatu kausa utama kematian pada
gagal jantung. Fosforilasi saluran RyR di retikulum sarkoplasma
BAB 13
Patofisiologi Kinerja Jantung
Kinerja jantung adalah fungsi dari empat faktor utama:
1. Preload: Jika suatu ukuran dari kinerja ventrikel kiri, misalnya isi
sekuncup (stroke volume) atau stroke work diplotkan sebagai
fungsi dari tekanan pengisian ventrikel kiri atau panjang serat
diastolik-akhir, kurva yang terbentuk disebut kurva fungsi ventrikel kiri (Gambar 13-4). Bagian asendens (tekanan pengisian <15
mm Hg) mencerminkan relasi ldasik Frank-Starling yang dijelaskan di buku-buku teks ilmu faal. Setelah sekitar 15 mm Hg,
dijumpai pendataran kinerja. Preload yang lebih besar daripada
20-25 mm Hg menyebabkan bendungan paru. Seperti disebutkan
di atas, preload biasanya meningkat pada gagal jantung karena
meningkatnya volume darah dan tonus vena. Karena kurva fungsi
pada jantung yang gagal lebih rendah, fase pendataran tercapai
pada nilai stroke work atau isi sekuncup yang lebih rendah.
Meningkatnya panjang serat atau tekanan pengisian meningkatkan kebutuhan oksigen di miokardium, seperti dijelaskan di Bab
12. Penurunan tekanan pengisian yang tinggi itu adalah tujuan
dari pembatasan garam dan pemberian diuretik pada gagal
jantung. Obat venodilator (mis., nitrogliserin) juga mengurangi
preload dengan meredistribusi darah menjauhi dada menuju vena
perifer.
2. Afterload: Afterload adalah resistensi yang padanya jantung harus
memompa darah dan diwakili oleh impedansi aorta dan resistensi
vaskular sistemik. Seperti diperlihatkan di Gambar 13-2, seiring
dengan menurunnya curah jantung pada gagal jantung kronik,
terjadi peningkatan (refleks) resistensi vaskular sistemik, yang
sebagian diperantarai oleh meningkatnya impuls simpatis dan
katekolamin dalam darah dan sebagian oleh pengaktifan sistem
renin-angiotensin. Endotelin, suatu peptida vasokonstriktor kuat,
juga berperan. Hal ini merupakan sasaran dari pemakaian obat
yang mengurangi tonus arteriol pada gagal jantung.
3. Kontraktilitas: Otot jantung yang dibiopsi dari pasien dengan
gagal jantung low-output kronik memperlihatkan penurunan
kontraktilitas intrinsik. Seiring dengan menurunnya kontraktilitas
pada pasien, terjadi penurunan kecepatan pemendekan otot, kecepatan pembentukan tekanan intraventrikel (dP/dt), dan stroke
output yang dicapai (Gambar 13-4). Namun, jantung biasanya
215
100
80
LV stroke work (g-m/m2)
meningkatkan dan defosforilasi menurunkan pengeluaran Ca2+; studistudi pada model hewan mengisyaratkan bahwa enzim yang terutama berperan pada defosforilasi RyR, protein fosfatase I (PPI),
mengalami peningkatan pada gagal jantung. Perubahan-perubahan
selular ini dapat menjadi sasaran obat di masa mendatang.
Mekanisme kompensasi intrinsik terpenting adalah hipertrofi miokardium. Peningkatan massa otot ini membantu kinerja jantung.
Meskipun pada awalnya menguntungkan, namun hipertrofi dapat
menyebabkan perubahan-perubahan iskemik, gangguan pengisian diastol, dan perubahan geometri ventrikel. Remodeling adalah kata yang
digunakan untuk dilatasi (selain yang disebabkan oleh peregangan
pasif) dan perubahan struktural lambat lainnya yang terjadi pada
miokardium yang mengalami stres. Hal ini dapat mencakup proliferasi
sel jaringan ikat serta sel miokardium abnormal dengan beberapa
gambaran biokimia miosit janin. Pada akhirnya, miosit-miosit di jantung yang mengalami kegagalan tersebut mati dengan kecepatan yang
semakin tinggi melalui apoptosis, menyebabkan miosit-miosit yang
tersisa mengalami stres yang lebih besar.
Obat yang Digunakan pada Gagal Jantung
Kisaran normal
60
+ Ino
A
40
1
Tertekan
2
Vaso
B
20
Syok
0
0
10
20
30
40
Tekanan pengisian LV (mm Hg)
GAMBAR 13-4 Hubungan kinerja ventrikel kiri (left ventricle, LV)
dengan tekanan pengisian pada pasien dengan infark miokardium
akut, suatu penyebab penting gagal jantung. Garis atas menunjukkan
kisaran untuk orang sehat normal. Pada ting-kat olah raga tertentu,
jantung bekerja di titik stabil, mis. titik A. Pada gagal jantung, fungsi
bergeser ke bawah dan ke kanan, melalui titik 1 dan 2, akhirnya
mencapai titik B. Suatu obat ino-tropik positif "murni" (+Ino) akan
memindahkan titik kerja ke atas dengan meningkatkan stroke work
jantung. Suatu vasodila-tor (Vaso) akan menggeser titik ke kiri dengan
mengurangi tekanan pengisian. Terapi yang berhasil biasanya
menghasilkan kedua efek. (Dimodifikasi dan direproduksi dengan izin, dari
Swan HJC, Parmley WW. Congestive heart failure. Dalam: Sode-man WA Jr, Sodeman
TM [editors]: Pathologic Physiology. Saun-ders, 1979).
masih mampu meningkatkan semua parameter kontraktilitas ini
sebagai respons terhadap obat inotropik.
4.. Kecepatan jantung: Kecepatan jantung adalah penentu penting
curah jantung. Seiring dengan menurunnya fungsi intrinsik jantung dan isi sekuncup pada gagal jantung, peningkatan kecepatan
jantung—melalui pengaktifan simpatis adrenoseptor β—adalah
mekanisme kompensasi pertama yang bergerak untuk mempertahankan curah jantung.
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
YANG DIGUNAKAN DALAM GAGAL
JANTUNG
Meskipun digitalis bukan obat pertama dan tidak pernah menjadi
satu-satunya obat yang digunakan pada gagal jantung, namun kita
memulai pembahasan kita dari golongan ini karena obat-obat lain
dibahas secara lebih rinci di bab-bab lain.
DIGITALIS
Digitalis adalah nama genus untuk famili tanaman yang menghasilkan
sebagian besar dari glikosida jantung yang berguna dari segi medis,
mis. digoksin. Tanaman-tanaman ini telah dikenal sejak ribuan tahun
yang lalu, tetapi digunakan secara sembarangan dan dengan keberhasilan yang berbeda-beda sampai tahun 1875, saat William
216
BAGIAN III
Obat kardiovaskular-ginjal
Withering, seorang dokter dan ahli botani Inggris, menerbitkan
monograf yang menguraikan efek-efek klinis ekstrak tanaman
purple foxglove (Digitalis purpurea, sumber utama bahan ini).
Kimia
Semua glikosida jantung, atau kardenolida—dengan digoksin sebagai prototipenya—mengombinasikan satu inti steroid yang berkaitan dengan sebuah cincin lakton di posisi 17 dan serangkaian
gula di karbon 3 nukleus. Karena tidak memiliki gugus yang mudah
terionisasi, kelarutan mereka tidak bergantung pada pH. Digoksin
diperoleh dari Digitalis lanata, white foxglove, tetapi banyak tanaman biasa (mis.; oleander, lily of the valley, dan milkweed) mengandung glikosida jantung dengan sifat-sifat serupa.
O
Aglikon
(genin)
HO
11
19
H 3C
2
Gula
O
3
1
4
10
5
H
12
HH
9
B
6
8
18
CH3
17
13
14
21
23
20
22
CO
Lakton
H
16
15
OH
7
Steroid
Farmakokinetik
Digoksin, satu-satunya glikosida jantung yang digunakan di AS,
diserap 65-80% setelah pemberian oral. Penyerapan glikosida lain
bervariasi dari nol hingga hampir 100%. Setelah berada dalam
darah, semua glikosida jantung ter¬sebar luas di jaringan, termasuk
susunan saraf pusat.
Pada manusia, digoksin tidak mengalami metabolisasi ekstensif;
hampir dua pertiganya diekskresikan tanpa berubah oleh ginjal.
Klirens ginjalnya setara dengan klirens kreatinin, dan waktu-paruhnya adalah 36-40 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Tersedia persamaan dan nomogram untuk menyesuaikan dosis
digoksin pada pasien dengan gangguan ginjal.
Farmakodinamik
Digoksin memiliki efek kardiovaskular langsung dan tak-langsung,
dengan konsekuensi terapeutik dan toksik. Selain itu, obat ini
memiliki efek-efek yang tidak diinginkan pada susunan saraf pusat
dan usus.
Di tingkat molekul, semua glikosida jantung yang digunakan
sebagai obat menghambat Na+/K+-ATPase, pengangkut terikat membran yang sering dinamai pompa natrium (Gambar 13-1). Meskipun
terdapat beberapa isoform dari ATPase ini dengan sensitivitas
bervariasi terhadap glikosida, namun isoform-isoform ini tidak
banyak berubah selama evolusi (highly conserved). Inhibisi
pengangkut ini dalam berbagai kisaran dosis telah dibuktikan di
semua jaringan yang diteliti. Ada kemungkinan bahwa efek inhibisi
ini berperan besar untuk efek terapeutik (inotropik positif) serta
sebagian besar dari efek toksik digitalis. Efek tingkat molekul lainnya
dari digitalis telah dipelajari di jantung dan dibahas di bawah.
Kenyataan bahwa reseptor untuk glikosida jantung terdapat di pompa
natrium mendorong sebagian peneliti untuk menyarankan bahwa
seyogianya terdapat suatu steroid endogen mirip-digitalis, mungkin
ouabain atau marinobufagenin. Selain itu, dipostulasikan adanya
fungsi lain Na+/K+-ATPase, yaitu apoptosis, pertumbuhan dan diferensiasi sel, imunitas, dan metabolisme karbohidrat.
A. Efek Jantung
1. Efek mekanik—glikosida jantung meningkatkan kontraksi
sarkomer jantung dengan meningkatkan konsentrasi kalsium bebas di
sekitar protein kontraktil selama sistol. Meningkatnya konsentrasi kalsium terjadi karena proses dua-tahap: pertama, peningkatan konsentrasi natrium intrasel karena inhibisi Na+/K+-ATPase; dan kedua,
pengurangan relatif ekspulsi kalsium dari sel oleh penukar natriumkalsium (NCX di Gambar 13-1) akibat meningkatnya natrium intrasel.
Meningkatnya kalsium intrasel disimpan oleh SERCA di RS untuk
dikeluarkan kemudian. Mekanisme lain juga diperkirakan berperan,
namun belum banyak dibuktikan.
Hasil akhir dari efek glikosida jantung dalam konsentrasi terapeutik adalah peningkatan nyata kontraktilitas jantung (Gambar 13-5,
rekaman bawah, panel A dan B). Pada isolat preparat miokardium,
kecepatan pembentukan tegangan dan relaksasi meningkat, dengan
sedikit atau tanpa perubahan pada waktu untuk tercapainya tegangan
puncak. Efek ini terjadi pada miokardium baik yang normal maupun
lemah, tetapi pada pasien respons termodifikasi oleh refleks-refleks
kardiovaskular dan patofisiologi gagal jantung.
2. Efek listrik—Efek digitalis pada sifat-sifat listrik jantung adalah
campuran dari efek langsung dan autonom. Efek langsung pada
membran sel jantung mengikuti suatu perkembangan yang jelas: memanjangnya potensial aksi yang terjadi secara dini, namun singkat,
diikuti oleh pemendekan (khususnya fase pendataran). Berkurangnya
durasi potensial aksi mungkin disebabkan oleh meningkatnya hantaran kalium yang disebabkan oleh meningkatnya kalsium intrasel (lihat
Bab 14). Semua efek ini dapat diamati pada konsentrasi terapeutik
tanpa toksisitas yang nyata (Tabel 13-2).
Pada konsentrasi yang lebih tinggi, potensial membran istirahat
berkurang (menjadi kurang negatif) akibat inhibisi pompa natrium
dan berkurangnya kalium intrasel. Seiring dengan terjadinya toksisitas, muncul afterpotential (potesial susulan) depolarisasi osilatorik
mengikuti potensial aksi normal (Gambar 13-5, panel C). Afterpotential (yang juga dikenal sebagai delayed after-depolarization, DADs)
berkaitan dengan penuhnya simpanan kalsium intrasel dan osilasi
konsentrasi ion kalsium intrasel. Ketika mencapai ambang, afterpotential memicu potensial aksi (depolarisasi prematur, "detak" ektopik)
yang berkaitan dengan potensial aksi normal sebelumnya. Jika afterpotential di sistem penghantar Purkinje secara teratur mencapai
ambang dengan cara ini sehingga akan terekam bigemini pada elektrokardiogram (Gambar 13-6). Pada intoksikasi lebih lanjut, setiap
potensial aksi yang dipicu oleh afterpotential ini sendiri akan memicu
afterpotential atas-ambang (suprathreshold), dan akan terbentuk takikardia yang terus menerus. Jika dibiarkan, takikardia semacam ini
dapat memburuk menjadi fibrilasi; pada kasus fibrilasi ventrikel, aritmia yang terjadi akan cepat mematikan kecuali jika segera dikoreksi.
BAB 13
A
Kontrol
B
Obat yang Digunakan pada Gagal Jantung
Ouabain 10-7 mol/L 25 mnt
C
215
Oubain 47 menit
0
Potensial
membran
mV
–50
Sinar
detektor
kalsium
L/Lmaks
Kontraksi
3 mg
10–4
0
100 mdtk
GAMBAR 13-5 Efek glikosida jantung, ouabain, pada isolat jaringan jantung. Rekaman atas memperlihatkan potensial aksi yang
terbangkitkan selama periode kontrol (panel A), permulaan fase "terapeutik" (B), dan kemudian, ketika timbul toksisitas (C). Rekaman di
tengah memperlihatkan sinar (L) yang dikeluarkan oleh protein pendeteksi-kalsium aequorin (relatif terhadap kemungkinan maksimal, Lmax)
dan kira-kira proporsional dengan konsentrasi kalsium bebas intrasel. Rekaman di bagian bawah menunjukkan tegangan yang ditimbulkan
oleh potensial aksi. Fase awal kerja ouabain (panel B) memperlihatkan pemendekan ringan potensial aksi dan peningkatan mencolok
konsentrasi kalsium bebas intrasel dan tegangan kontraktil. Fase toksik (panel C) berkaitan dengan depolarisasi potensial istirahat,
pemendekan mencolok potensial aksi, dan munculnya depolarisasi osilatorik, peningkatan kalsium, dan kontraksi (tanda panah). (Data takdipublikasi yang disumbangkan oleh P. Hess dan H. Gil Wier).
Efek autonom glikosida jantung pada jantung melibatkan baik
sistem parasimpatis maupun simpatis. Pada kisaran dosis rendah,
efek parasimpatomimetik kardioselektif mendominasi. Pada kenyataannya, efek-efek yang dapat dihambat oleh atropin ini merupakan penyebab signifikan efek listrik dini digitalis (Tabel 13-2). Efek
ini melibatkan sensitisasi baroreseptor, stimulasi sentral saraf vagus, dan fasilitasi transmisi muskarinik di sel otot jantung. Karena
persarafan kolinergik jauh lebih banyak di atrium, efek-efek ini lebih
banyak memengaruhi atrium dan nodus atrioventrikel daripada
fungsi Purkinje atau ventrikel. Sebagian dari efek kolinomimetik
berguna dalam pengobatan aritmia tertentu. Pada kadar toksik,
impuls simpatis ditingkatkan oleh digitalis. Efek ini tidak esensial
bagi toksisitas tipikal digitalis, tetapi mensensitisasi miokardium dan
memperberat semua efek toksik obat ini.
Manifestasi jantung tersering toksisitas digitalis adalah irama
taut atrioventrikel, depolarasi ventrikel prematur, irama bigemini,
dan blokade atrioventrikel derajat dua. Namun, diklaim bahwa
digitalis dapat menyebabkan hampir semua jenis aritmia.
B. Efek pada Organ Lain
Glikosida jantung memengaruhi semua jaringan peka-rangsang
(excitable tissue), termasuk otot polos dan susunan saraf pusat.
Saluran cerna adalah tempat tersering toksisitas digitalis di luar
jantung. Efek-efek ini mencakup anoreksia, mual, muntah, dan
diare. Toksisitas ini sebagian disebabkan oleh efek langsung pada
saluran cerna dan sebagian oleh efek pada susunan saraf pusat.
Efek pada susunan saraf pusat mencakup stimulasi zona
pemicu kemoreseptor dan vagus. Yang lebih jarang dijumpai
adalah disorientasi dan halusinasi—khususnya pada pasien lanjut
usia—serta gangguan penglihatan. Efek yang terakhir ini mungkin
mencakup gangguan persepsi warna. Ginekomastia adalah efek
yang jarang terjadi pada pria yang mendapat digitalis.
C. Interaksi dengan Kalium, Kalsium, dan Magnesium
Kalium dan digitalis berinteraksi dalam dua cara. Pertama, keduanya menghambat pengikatan masing-masing ke Na+/ K+ATPase; karenanya, hiperkalemia mengurangi efek glikosida jantung dalam menghambat enzim, sementara hipokalemia mempermudah efek ini. Kedua, kelainan otomatisitas jantung dihambat
oleh hiperkalemia (lihat Bab 14). Karena itu, peningkatan moderat
K+ ekstrasel mengurangi efek digitalis, khususnya efek toksik.
Ion kalsium mempermudah timbulnya efek toksik glikosida jantung dengan mempercepat pemenuhan simpanan kalsium intrasel
yang tampaknya berperan pada kelainan automatisitas imbasdigitalis. Karena itu, hiperkalsemia meningkatkan risiko aritmia
TABEL 13-2 Efek digoksin pada sifat listrik jaringan jantung.
Jaringan atau Nilai
Efek pada Dosis Terapeutik
Efek pada Dosis Toksik
Simpul sinus
↓ Kecepatan
↓ Masa refrakter
↓ Kecepatan hantaran, ↑masa refrakter
↓ Kecepatan
↓ Masa refrakter, aritmia
↑ Masa refrakter, aritmia
Sistem Purkinje, otot ventrikel
↓ Ringan masa refrakter
Ekstrasistol, takikardia, fibrilasi
Elektrokardiogram
↑ Interval PR, ↓ Interval QT
Takikardia, fibrilasi, henti jantung pada dosis yang sangat tinggi
Otot atrium
Simpul atrioventrikular
218
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-ginjal
NSR
PVB
NSR
PVB
V6
ST
GAMBAR 13-6 Rekaman elektrokardiografik yang memperlihat-
kan bigemini yang dipicu oleh digitalis. Kompleks yang ditandai oleh
NSR adalah denyut irama sinus normal; terdapat gelombang T terbalik
dan depresi segmen ST. Kompleks yang ditandai oleh PVB adalah
denyut ventrikel prematur dan merupakan manifestasi elektrokardiografik depolarisasi yang dipicu oleh afterpotential osilatorik lambat
seperti diperlihatkan di Gambar 13-5. (Dimodifikasi dan direproduksi,
dengan izin, dari Goldman MJ. Principles of Clinical Electrocardio-graphy, 12th ed.
Lange, 1986).
Farmakodinamika
Bipiridin meningkatkan kontraktilitas miokardium dengan meningkatkan fluks kalsium masuk di jantung sewaktu potensial aksi;
mereka juga mengubah perpindahan kalsium intrasel dengan memengaruhi retikulum sarkoplasma. Bipiridin juga memiliki efek
vasodilatasi penting. Inhibisi fosfodiesterase menyebabkan peningkatan cAMP serta peningkatan kontraktilitas dan vasodilatasi.
Toksisitas inamrinon mencakup mual dan muntah; aritmia,
trombositopenia, dan perubahan enzim hati juga pernah dilaporkan
pada sejumlah signifikan pasien. Di beberapa negara, obat ini telah
ditarik. Milrinon tampaknya lebih jarang menyebabkan toksisitas
sumsum tulang dan hati dibandingkan inamrinon, tetapi obat ini
dapat menyebabkan aritmia. Inamrinon dan milrinon kini hanya
digunakan secara intravena dan hanya untuk gagal jantung akut
atau kekambuhan gagal jantung kronik yang parah.
AGONIS ADRENOSEPTOR BETA
imbas-digitalis. Efek ion magnesium berlawanan dengan dengan
efek kalsium. Interaksi-interaksi ini mengharuskan kita melakukan
evaluasi cermat terhadap elektrolit serum pada pasien yang mengalami aritmia imbas-digitalis.
OBAT INOTROPIK POSITIF LAIN YANG
DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG
Istaroksim adalah suatu turunan steroid yang masih dalam penelitian. Obat ini meningkatkan kontraktilitas dengan menghambat Na
+/K+-ATPase (seperti glikosida jantung), tetapi selain itu juga mempermudah sekuestrasi Ca2+ oleh RS. Efek yang terakhir ini dapat
menyebabkan obat menjadi kurang aritmogenik dibandingkan
dengan digoksin. Isratoksim kini berada dalam uji klinis fase 2.
Obat yang menghambat fosfodiesterase, yaitu famili enzim yang
menginaktifkan cAMP dan cGMP, telah lama digunakan dalam
pengobatan gagal jantung. Meskipun memiliki efek inotropik positif,
sebagian besar manfaat obat ini diperoleh dari vasodilatasi, seperti
dibahas di bawah. Golongan bipiridin inamrinon dan milrinon
adalah yang paling sukses sampai saat ini, namun pemakaian keduanya masih terbatas. Levosimendan, suatu obat yang menyebabkan
sistem troponin lebih peka terhadap kalsium, juga tampaknya
menghambat fosfodiesterase dan menyebabkan vasodilatasi selain
efek inotropik. Beberapa uji klinis menyarankan bahwa obat ini
mungkin berguna pada pasien dengan gagal jantung, dan di beberapa negara obat (bukan AS) ini sudah disetujui. Sekelompok
stimulan adrenoseptor-β juga telah digunakan sebagai pengganti
digitalis, tetapi mereka dapat meningkatkan angka kematian (lihat
bawah).
BIPIRIDIN
Inamrinon (dahulu dinamai amrinon) dan milrinon adalah senyawa
bipiridin yang menghambat fosfodiesterase isozim 3 (PDE-3). Obatobat ini aktif per oral serta parenteral tetapi hanya tersedia dalam
bentuk parenteral. Waktu-paruh eliminasi mereka adalah 3-6 jam,
dengan 10-40% diekskresikan melalui urin.
Farmakologi umum obat-obat ini dibahas di Bab 9. Agonis β1 selektif yang paling luas digunakan pada pasien dengan gagal jantung
adalah dobutamin. Obat parenteral ini menyebabkan peningkatan
curah jantung disertai penurunan tekanan pengisian ventrikel.
Pernah dilaporkan takikardia dan peningkatan konsumsi oksigen
miokardium. Karena itu, kemungkinan menyebabkan angina atau
aritmia pada pasien dengan penyakit arteri koronaria cukup signifikan, demikian juga takifilaksis yang menyertai pemakaian setiap
stimulan β. Infus dobutamin intermiten mungkin bermanfaat bagi
sebagian pasien dengan gagal jantung kronik.
Dopamin juga pernah digunakan pada gagal jantung dan
mungkin sangat berguna jika terdapat kebutuhan untuk meningkatkan tekan-an darah.
OBAT TANPA EFEK INOTROPIK
POSITIF YANG DIGUNAKAN PADA
GAGAL JANTUNG
Obat-obat ini—bukan obat inotropik positif—merupakan terapi
lini-pertama untuk gagal jantung kronik. Obat yang paling sering
digunakan adalah diuretika, inhibitor ACE, antagonis reseptor
angiotensin, antagonis aldosteron, dan penghambat β (Tabel 13-1).
Pada gagal akut, diuretika dan vasodilator berperan penting.
DIURETIK
Diuretika, terutama furosemid, adalah obat pilihan pada gagal
jantung dan dibahas secara rinci di Bab 15. Obat golongan ini tidak
memiliki efek langsung pada kontraktilitas jantung; mekanisme kerja
utama mereka pada gagal jantung adalah mengurangi tekanan vena
dan preload ventrikel. Hal ini menyebabkan berkurangnya retensi
garam dan air serta edema dan. gejala-gejalanya. Berkurangnya ukuran jantung, yang menyebabkan peningkatan efisiensi pompa, merupakan hal yang sangat penting pada gagal jantung sistolik. Spironolakton dan eplerenon, diuretika antagonis aldosteron (lihat Bab 15),
memiliki keuntungan lain, yaitu mengurangi angka kesakitan dan
BAB 13
kematian pada pasien dengan gagal jantung berat yang juga mendapat inhibitor ACE dan terapi baku lainnya. Salah satu kemungkinan mekanisme yang menghasilkan manfaat ini dan telah banyak
dibuktikan adalah bahwa aldosteron juga mungkin menyebabkan
fibrosis miokardium dan vaskular serta disfungsi baroreseptor selain
efeknya pada ginjal.
INHIBITOR ANGIOTENSIN-CONVERTING
ENZYME, PENGHAMBAT RESEPTOR
ANGIOTENSIN, DAN OBAT TERKAIT
Inhibitor ACE, misalnya kaptopril, diperkenalkan di Bab 11 dan
dibahas kembali di Bab 17. Obat-obat yang memiliki banyak manfaat
ini mengurangi resistensi perifer dan karenanya mengurangi afterload; mereka juga mengurangi retensi garam dan air (dengan
mengurangi sekresi aldosteron) dan melalui ini mengurangi preload.
Berkurangnya kadar angiotensin jaringan juga mengurangi aktivitas
simpatis melalui penurunan efek prasinaps angiotensin pada pengeluaran norepinefrin. Selain itu, obat-obat ini mengurangi remodeling jangka-panjang jantung dan pembuluh darah, suatu efek yang
mungkin berperan menyebabkan penurunan morbiditas dan mortalitas (lihat Farmakologi Klinis).
Penghambat reseptor AT1 angiotensin, misalnya losartan (lihat
Bab 11 dan 17) tampakya memiliki efek serupa, tetapi lebih terbatas.
Penghambat reseptor angiotensin perlu dipertimbangkan pada
pasien yang intoleran terhadap inhibitor ACE karena batuk yang
terus-menerus. Pada sebagian uji klinis, kandesartan berguna jika
ditambahkan ke suatu inhibitor ACE.
Aliskiren, suatu inhibitor renin yang baru-baru ini disetujui
untuk hipertensi, sedang menjalani uji klinis untuk gagal jantung.
Hasil-hasil awal menyarankan efikasi yang setara dengan efikasi
inhibitor ACE.
s^K/>dKZ
Vasodilator efektif pada gagal jantung akut karena menyebabkan
penurunan preload (melalui venodilatasi), atau penurunan afterload
(melalui dilatasi arteriol), atau keduanya. Beberapa bukti menunjukkan bahwa pemberian jangka-panjang hidralazin dan isosorbid dinitrat juga dapat mengurangi remodeling jantung yang bersifat merugikan.
Suatu bentuk sintetik peptida endogen (peptida natriuretik otak;
brain natriuretic peptide, BNP), yaitu nesitrid, telah disetujui untuk
digunakan pada gagal jantung akut (bukan kronik). Produk rekombinan ini meningkatkan cGMP di sel-sel otot polos dan mengurangi
tonus vena dan arteriol pada preparat eksperimental. Obat ini juga
menyebabkan diuresis. Peptida ini memiliki waktu-paruh singkat
sekitar 18 menit dan diberikan sebagai bolus intravena yang diikuti
oleh infus kontinu. Efek samping tersering adalah hipotensi berlebihan. Laporan-laporan tentang kerusakan ginjal signifikan dan
kematian menyebabkan diterbitkannya peringatan mengenai obat
ini, dan obat ini perlu digunakan secara hati-hati.
Konsentrasi plasma BNP endogen meningkat pada sebagian
besar pasien dengan gagal jantung dan berkorelasi dengan
Obat untuk Gagal Jantung
219
keparahan penyakit. Pengukuran BNP plasma kini menjadi pemeriksaan diagnostik atau prognostik penting di beberapa sentra.
Peptida terkait mencakup peptida natriuretik atrium (ANP) dan
urodilatin, suatu peptida serupa yang dihasilkan oleh ginjal.
Karperitid dan ularitid masing-masing adalah analog sintetik dari
peptida-peptida endogen ini dan sedang dalam uji klinis (lihat Bab
15).
Bosentan dan tezosentan, inhibitor kompetitif endotelin yang
dapat diberikan per oral (lihat Bab 17), erbukti memberi manfaat
untuk model gagal jantung pada hewan percobaan, tetapi hasil dari
uji klinis pada manusia mengecewakan. Bosentan telah disetujui
untuk digunakan pada hipertensi pulmonaris (lihat Bab 11). Obat ini
memiliki efek teratogenik dan hepatotoksik yang signifikan.
PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR BETA
Sebagian besar pasien dengan gagal jantung kronik berespons baik
terhadap penghambat β tertentu meskipun terdapat fakta bahwa
obat-obat ini dapat memicu dekompensasi akut fungsi jantung
(lihat Bab 10). Studi-studi dengan bisoprolol, karvedilol, metoprolol,
dan nebivolol memperlihatkan penurunan mortalitas pada pasien
dengan gagal jantung berat yang stabil, tetapi efek ini tidak dijumpai pada pemberian penghambat β lainnya, busindolol. Mekanisme
penyebab efek positif blokade β ini belum dipahami sepenuhnya
tetapi mungkin berkaitan dengan pengurangan efek samping
katekolamin konsentrasi tinggi (termasuk apoptosis), peningkatan
jumlah reseptor β, penurunan kecepatan jantung, dan berkurangnya
remodeling melalui inhibisi aktivitas mitogenik katekolamin.
■ FARMAKOLOGI KLINIK OBAT
YANG DIGUNAKAN DALAM GAGAL
JANTUNG
Petunjuk American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) untuk penanganan gagal jantung kronik menyebutkan empat stadium dalam terjadinya gagal jantung (Tabel 13-3).
Pasien dalam stadium A berisiko tinggi karena penyakit lain, tetapi
tidak memperlihatkan gejala atau tanda gagal jantung. Pasien
stadium B memperlihatkan tanda-tanda penyakit jantung struktural
tetapi tanpa gejala gagalj antung. Pasien stadium C memperlihatkan
kelainan struktural dan gejala gagal jantung, dan gejala responsif
terhadap pengobatan biasa. Pasien stadium D mengalami gagal
jantung yang refrakter terhadap terapi biasa, dan diperlukan intervensi khusus (terapi resinkronisasi, transplantasi).
Jika stadium C telah tercapai, keparahan gagal jantung biasanya
diuraikan berdasarkan suatu skala yang dirancang oleh New York
Heart Association. Gagal jantung kelas I tidak menyebabkan pembatasan aktivitas sehari-hari, dan gejala muncul hanya bila pasien
melakukan olah raga yang melebihi biasanya. Kelas II ditandai oleh
sedikit pembatasan pada aktivitas, dan menyebabkan rasa lelah dan
palpitasi ketika melakukan aktivitas fisik biasa. Gagal jantung kelas
III tidak menimbulkan gejala saat istirahat tetapi aktivitas fisik biasa
menyebabkan kelelahan, sesak napas, dan takikardia. Kelas IV mencerminkan gejala yang ada bahkan saat pasien istirahat.
220
BAGIAN III
Obat Kardiovaskular-ginjal
TABEL 13–3 Klasifikasi dan pengobatan gagal jantung kronis.
Stadium ACC/AHA1
Kelas NYHA2
Penjelasan
Penatalaksanaan
A
Pra-gagal jantung
Tidak ada gejala, tetapi memiliki
faktor risiko3
Atasi obesitas, hipertensi diabetes,
hiperlipidemia, dsbnya
B
I
Gejala pada olahraga berat
ACEI/ARB, penghambat β, diuretik
C
II/III
Tambahkan antagonis aldosteron, digoksin; CRT,
hidralazin/nitrat4
D
IV
Gejala pada olahraga sedang (kelas II)
atau ringan (kelas III)
Gejala parah saat istirahat
Transplantasi, LVAD
1Klasifikasi American College of Cardiology/American Heart Association
2Klasifikasi New York Heart Association.
3Faktor risiko mencakup hipertensi, infark miokard, diabetes.
4Untuk populasi tertentu, mis. orang Afrika Amerika.
ACEI, inhibitor angiotensin-converting enzyme; ARB, penghambat reseptor angiotensin; CRT, terapi resinkronisasi jantung; LVAD, left ventricular assist device.
PENATALAKSANAAN GAGAL
JANTUNG KRONIK
Langkah-langkah utama dalam penatalaksanaan pasien dengan
gagal jantung kronik diringkaskan di Tabel 13-3. Update 2009
terhadap petunjuk ACC/AHA 2005 menyarankan bahwa pengobatan pasien yang berisiko tinggi (stadium A dan B) perlu
difokuskan pada kontrol hipertensi, hiperlipidemia, dan diabetes, jika ada. Jika gejala dan tanda gagal jantung sudah ada,
pasien sudah masuk ke stadium C dan terapi aktif harus sudah
dimulai.
PENGURANGAN NATRIUM
Pengurangan/pengeluaran natrium dengan pembatasan natrium
dalam makanan dan diuretik merupakan hal pokok dalam penatalaksanaan gagal jantung simtomatik, khususnya jika terdapat
edema. Pada gagal jantung yang sangat ringan, diuretik tiazid
mungkin dapat dicoba, tetapi biasanya diperlukan loop diuretic
misalnya furosemid. Pengeluaran natrium menyebabkan pengeluaran sekunder kalium, yang terutama berbahaya jika pasien
diberi digitalis. Hipokalemia dapat diobati dengan suplemen
kalium atau penambahan inhibitor ACE atau diuretik hematkalium misalnya spironolakton. Spironolakton atau eplerenon
mungkin perlu dipertimbangkan pada semua pasien dengan
gagal jantung sedang atau berat, karena keduanya tampaknya
mengurangi morbiditas dan mortalitas.
INHIBITOR ACE & PENGHAMBAT
RESEPTOR ANGIOTENSIN
Pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri, tetapi tanpa edema,
inhibitor ACE seyogianya menjadi obat pertama yang digunakan.
Beberapa studi besar jelas mengungkapkan bahwa inhibitor ACE
lebih baik daripada plasebo dan vasodilator serta harus dipertimbangkan, bersama dengan diuretik, sebagai terapi lini-pertama untuk gagal jantung kronik. Namun, inhibitor ACE tidak
dapat menggantikan digoksin pada pasien yang sudah mendapat
glikosida ini karena penghentian pemberian digoksin selagi
pasien diberi inhibitor ACE akan memperburuk keadaan.
Dengan mengurangi preload dan afterload pada pasien asimtomatik, inhibitor ACE (mis., enalapril) memperlambat perkembangan dilatasi ventrikel dan karenanya memperlambat spiral
perburukan gagal jantung. Karena itu, inhibitor ACE bermanfaat
pada semua subset pasien—dari mereka yang asimtomatik hingga
yang gejalanya parah. Manfaat ini tampaknya merupakan efek kelas;
yaitu, semua inhibitor ACE tampaknya efektif.
Penghambat reseptor AT1 angiotensin II (ARBs, mis. losartan)
menghasilkan efek hemodinamik yang menguntungkan serupa
dengan yang ditimbulkan oleh inhibitor ACE. Namun, uji-uji klinis
besar menyarankan bahwa penghambat reseptor angiotensin sebaiknya dicadangkan untuk pasien yang tidak dapat menerima inhibitor
ACE (biasanya karena batuk).
VASODILATOR
Obat vasodilator dapat dibagi menjadi dilator arteriol selektif, dilator vena, dan obat dengan efek vasodilatasi non-selektif. Pemilihan
obat perlu didasarkan pada gejala dan tanda pasien serta
pengukuran hemodinamika. Karena itu, pada pasien dengan tekanan
pengisian yang tinggi dan gejala utama adalah dispnea, dilator vena
seperti nitrat kerja-lama akan sangat membantu dalam mengurangi
tekanan pengisian dan gejala bendungan paru. Pada pasien yang
dengan gejala utama rasa lelah akibat rendahnya curah ventrikel
kiri, dilator arteriol seperti hidralazin mungkin berguna untuk
meningkatkan curah jantung. Pada sebagian besar pasien dengan
gagal jantung kronik berat yang kurang berespons terhadap terapi
lain, masalah biasanya berkaitan dengan peningkatan tekanan pengisian dan penurunan curah jantung. Pada keadaan ini, diperlukan dilatasi arteriol dan vena. Dalam suatu uji klinis pada pasien Amerika
Afrika yang sudah mendapat inhibitor ACE, penambahan hidralazin
dan isosorbid dinitrat mengurangi mortalitas. Karena itu, kini tersedia kombinasi tetap kedua obat ini sebagai isosorbid dinitrat/
hidralazin (BiDil) yang sudah disetujui untuk digunakan hanya pada
pasien Amerika Afrika.
PENGHAMBAT BETA & PENGHAMBAT
SALURAN ION
Uji-uji klinis pemberian penghambat β pada pasien dengan gagal
jantung didasarkan pada hipotesis bahwa takikardia yang berlebihan
dan efek negatif tingginya kadar katekolamin pada jantung ikut
BAB 13
berperan memperburuk gagal jantung. Hasil-hasil penelitian jelas
menunjukkan bahwa terapi ini berguna jika dimulai secara hati-hati
pada dosis rendah, meskipun blokade akut terhadap efek suportif
katekolamin dapat memperburuk gagal jantung. Mungkin diperlukan terapi beberapa bulan sebelum terlihat adanya perbaikan; hal
ini biasanya berupa peningkatan ringan fraksi ejeksi, penurunan
kecepatan jantung, dan berkurangnya gejala. Seperti disebutkan di
atas, tidak semua penghambat β terbukti berguna, tetapi bisoprolol,
karvedilol, metoprolol, dan nebivolol dibuktikan dapat mengurangi
mortalitas.
Sebaliknya, obat penghambat kalsium tampaknya tidak berperan
dalam pengobatan pasien dengan gagal jantung. Efek depresan
obat-obat ini pada jantung dapat memperburuk gagal jantung. Di
pihak lain, melambatnya kecepatan jantung dengan ivabradin (suatu
penghambat If, lihat Bab 12), tampaknya memberi manfaat.
Digitalis
Digoksin diindikasikan pada pasien dengan gagal jantung dan
fibrilasi atrium. Obat ini biasanya diberikan hanya jika diuretik dan
inhibitor ACE gagal mengatasi gejala. Hanya sekitar 50% pasien
dengan irama sinus normal (biasanya mereka yang terbukti mengalami disfungsi sistol) akan memperoleh manfaat dari pemberian
digitalis. Hasil yang lebih baik diperoleh pada pasien dengan fibrilasi
atrium. Jika diambil keputusan untuk menggunakan suatu glikosida
jantung, digoksin adalah yang biasanya dipilih (dan yang satusatunya tersedia di AS). Jika gejala ringan, loading dose (digitalisasi)
yang lambat dengan 0,125-0,25 mg per hari lebih aman dan sama
efektifnya dengan pemberian cepat (0,5-0,75 mg setiap 8 jam untuk
tiga dosis, diikuti oleh 0,125-0,25 mg per hari).
Penentuan kadar optimal efek digitalis mungkin tidak mudah.
Sayangnya, efek toksik dapat terjadi sebelum efek terapeutik terdeteksi. Pengukuran kadar digoksin plasma berguna pada pasien
yang tampakya resisten atau sensitif berlebihan; kadar 1 ng/mL atau
kurang sudah memadai.
Karena memiliki efek inotropik positif yang moderat tetapi menetap, digitalis dapat, secara teori, memulihkan semua gejala dan
tanda gagal jantung. Meskipun efek akhir pada mortalitas belum
jelas, obat ini mengurangi keharusan rawat inap dan kematian
akibat gagal jantung progresif namun dengan imbalan peningkatan
kematian mendadak. Penting dicatat bahwa angka kematian menurun pada pasien dengan konsentrasi digoksin serum kurang dari
0,9 ng/mL tetapi meningkat pada kadar digoksin yang lebih daripada 1,5 ng/mL.
Pemakaian Klinis Lain Digitalis
Digitalis berguna dalam penanganan aritmia atrium karena efek
parasimpatomimetik kardioselektifnya. Pada fibrilasi dan flutter
atrium, efek depresan obat ini pada hantaran atrioventrikel membantu mengatasi kecepatan ventrikel yang terlalu tinggi. Digitalis
juga digunakan dalam mengatasi takikardia nodus atrioventrikel dan
atrium parok-sismal. Saat ini, penghambat saluran kalsium dan
adenosin lebih dipilih untuk pemakaian ini. Digoksin jelas dikontraindikasikan pada pasien dengan sindrom Wolff-Parkinson-White dan
fibrilasi atrium (lihat Bab 14).
Obat Untuk Gagal Jantung
221
Toksisitas
Meskipun manfaatnya terbatas dan adanya toksisitas, digitalis masih
digunakan secara luas dan karenanya sering dijumpai toksisitas.
Terapi untuk toksisitas yang bermanifestasi sebagai gangguan penglihatan atau saluran cerna umumnya memerlukan tidak lebih dari
pengurangan dosis obat. Jika terdapat aritmia jantung yang dapat
dikaitkan dengan pemberian digitalis, mungkin diperlukan terapi
yang lebih intensif. Kadar digitalis dan kalium serum serta elektrokardiogram harus selalu dipantau selama terapi toksisitas signifikan
digitalis. Status elektrolit harus dikoreksi jika abnormal (lihat atas).
Pemantauan kadar kalium terutama penting pada pasien yang menjalani dialisis ginjal.
Pada intoksikasi digitalis yang parah, kalium serum akan telah
meningkat saat diagnosis ditegakkan (karena hilangnya kalium dari
kompartemen intrasel otot rangka dan jaringan lain). Selain itu,
automatisitas biasanya tertekan, dan obat-obat antiaritmogenik yang
diberikan dalam situasi ini dapat menyebabkan henti jantung. Para
pasien seperti ini paling baik diobati dengan pemasangan segera
kateter pacu jantung temporer dan pemberian antibodi digitalis (digoxin immune fab). Antibodi ini mengenali digoksin dan glikosida
jantung dari banyak tanaman lain selain digoksin. Antibodi ini
sangat berguna dalam memulihkan intoksikasi berat sebagian besar
glikosida.
Aritmia imbas-digoksin sering diperparah oleh kardioversi; terapi
ini seyogianya dicadangkan untuk fibrilasi ventrikel jika aritmianya
dipicu oleh glikosida.
JANTUNG SINKRONISASI TERAPI
Pasien dengan irama sinus normal dan interval QRS yang lebar,
mis. lebih daripada 120 mdt, mengalami gangguan sinkronisasi
kontraksi ventrikel kanan dan kiri. Kurangnya sinkronisasi kontraksi
ventrikel menyebabkan berkurangnya curah jantung. Resinkronisasi, dengan pemacu biventrikel atau ventrikel kiri, terbukti mengurangi mortalitas pada pasien dengan gagal jantung kronik yang
telah mendapat terapi medis optimal.
PENATALAKSANAAN GAGAL JANTUNG
DIASTOLIK
Sebagian besar uji klinis dilakukan pada pasien dengan disfungsi
sistolik, sehingga bukti mengenai superioritas atau inferioritas obat
dalam gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang normal tidaldah
banyak. Sebagian besar otoritas mendukung pemakaian golongangolongan obat yang dijelaskan di atas, dan studi SENIORS 2009
menyarankan bahwa hipertensi sangatlah penting, dan revaskularisasi perlu dipertimbangkan jika terdapat penyakit arteri koronaria. Takikardia mengurangi waktu pengisian; karena itu, obat
bradikardik dapat sangat membantu, paling tidak dalam teori.
PENATALAKSANAAN GAGAL JANTUNG
AKUT
Gagal jantung akut sering terjadi pada pasien dengan gagal kronik.
Serangan-serangan ini biasanya berkaitan dengan peningkatan akti-
222
BAGIAN III
Obat kardiovaskular-ginjal
vitas fisik, emosi, asupan garam berlebihan, ketidakpatuhan
terhadap terapi medis, atau meningkatnya kebutuhan metabolik akibat demam, anemia, dsb. Kausa gagal akut yang terutama penting
dan sering—dengan atau tanpa gagal jantung kronik—adalah
infark miokardium akut.
Pasien dengan infark miokardium akut paling baik diterapi
dengan revaskularisasi darurat menggunakan angioplasti koronaria
dan stent, atau obat trombolitik. Bahkan dengan revaskularisasi,
para pasien ini tetap dapat mengalami gagal jantung akut. Banyak
dari gejala dan tanda gagal jantung akut dan kronik serupa tetapi
pengobatan keduanya berbeda karena kebutuhan akan respons yang
cepat serta frekuensi dan keparahan bendungan vaskular paru yang
relatif lebih besar pada bentuk akut.
Pengukuran tekanan arteri, curah jantung, stroke work index,
dan tekanan baji kapiler paru (pulmonary capillary wedge pressure)
sangat berguna pada pasien dengan infark miokardium akut dan
gagal jantung akut. Karakteristik para pasien ini dapat diketahui
dengan tiga pengukuran hemodinamik: tekanan arteri, tekanan
pengisian ventrikel kiri, dan indeks jantung. Jika tekanan pengisian
lebih daripada 15 mmHg dan stroke work index kurang daripada 20
g-m/m2, angka kematian tinggi. Hasil pengukuran tingkat sedang
dari kedua variabel ini mengisyaratkan prognosis yang jauh lebih
baik.
Terapi intravena adalah keharusan pada gagal jantung akut. Di
antara berbagai diuretika, furosemid adalah yang paling sering
digunakan. Dopamin atau dobutamin merupakan obat inotropik
positif dengan awitan segera dan masa kerja singkat; keduanya
paling berguna pada pasien dengan hipotensi berat. Levosimendan
telah disetujui untuk digunakan pada gagal jantung akut di Eropa,
dan dibandingkan dengan dobutamin obat ini terbukti sama
baiknya. Vasodilator yang digunakan pada pasien dengan dekompensasi akut mencakup nitroprusid, nitrogliserin, dan nesiritid. Berkurangnya afterload sering memperbaiki fraksi ejeksi, tetapi hal ini
belum terbukti memperbaiki kesintasan. Sebagian kecil pasien
dengan gagal jantung akut akan mengalami hiponatremia, mungkin
karena meningkatnya aktivitas vasopresin. Antagonis reseptor V1a
dan V2, konivaptan, telah disetujui untuk terapi parenteral hiponatremia euvolemik. Beberapa uji klinis mengindikasikan bahwa obat
ini dan antagonis V2 terkait (tolvaptan) mungkin berguna bagi
sebagian pasien dengan gagal jantung akut dan hiponatremia. Sejauh ini, antagonis vasopresin tampaknya tidak mengurangi mortalitas.
RINGKASAN Obat Untuk Gagal Jantung
Mekanisme aksi
Efek
Aplikasi klinis
Farmakokinetik, Toksisitas,
Interaksi
• Furosemid
Loop diuretic:
Mengurangi reabsorpsi NaCI
dan KCI di pars asendens
tebal ansa Henle di nefron
(lihat Bab 15)
Meningkatkan ekskresi
garam dan air •
mengurangi preload dan
afterload jantung•
mengurangi edema paru
dan perifer
Gagal jantung akut dan
kronik • hipertensi berat •
penyakit-penyakit
edematosa
Oral dan IV • masa kerja 2-4 jam •
Toksisitas: Hipovolemia, hipokalemia,
hipotensi ortostatik, ototoksisitas,
alergi sulfonamid
• Hidroklorotiazid
Mengurangi reabsorpsi NaCI
di tubulus kontortus distal
Sama seperti furosemid,
tetapi efikasinya lebih
rendah
Gagal jantung kronik ringan
• hipertensi ringan sampai
sedang. Hiperkalsiuria •
belum terbukti mengurangi
mortalitas
Hanya oral • masa kerja 10-12 h •
Toksisitas: Hiponatremia,
hipokalemia, hiperglikemia,
hiperurisemia, hiperlipidemia, alergi
sulfonamid.
SubKelas
DIURETIK
• Tiga loop diuretic lain: Bumetanid dan torsemid serupa dengan furosemid; asam etakrinat bukan suatu sulfonamid.
• Banyak tiazid lain: Semua pada dasarnya sama dengan hidroklorotiazid, hanya berbeda pada farmakokinetik
ANTAGONIS ALDOSTERON
• Spironolakton
Menghambat reseptor
aldosteron di sitoplasma
duktus koligentes nefron •
mungkin efek pada membran
Meningkatkan ekskresi
garam dan air •
mengurangi remodeling •
menurunkan mortalitas
Gagal jantung kronik •
Aldosteronisme (sirosis,
tumor adrenal) • hipertensi
• terbukti mengurangi
mortalitas
Oral • masa kerja 24-72 jam
(awitan lambat) • Toksisitas:
Hiperikalemia, efek antiandrogen
• Eplerenon: serupa dengan spironolakton; efek antialdosteron lebih selektif; tanpa efek antiandrogen yang signifikan; terbukti mengurangi mortalitas.
(Bersambung )
BAB 13
SubKelas
Obat Untuk Gagal Jantung
223
Farmakokinetik, Toksisitas,
Interaksi
Mekanisme aksi
Efek
Aplikasi Klinis
Menghambat ACE •
mengurangi pembentukan AII
dengan menghambat
perubahan AI menjadi All
Dilatasi arteriol dan vena •
mengurangi sekresi
aldosteron• mengurangi
remodeling jantung
Gagal jantung kronik •
hipertensi • penyakit ginjal
diabetes • terbukti
mengurangi mortalitas
Oral • waktu-paruh 2-4 jam tetapi
diberikan dalam dosis besar sehingga
masa kerja 12-24 jam • Toksisitas:
Batuk, hiperkalemia, edema
angioneurotik• Interaksi: Aditif dengan
antagonis angiotensin lainnya.
Memusuhi efek AII
Mengantagonisasi efek All
pada reseptor AT1
Seperti inhibitor ACE
Seperti inhibitor ACE •
digunakan pada pasien yang
tidak toleran terhadap
inhibitor ACE • terbukti
mengurangi mortalitas
Oral • Masa kerja 6-8 jam • Toksisitas:
Hiperkalemia, edema angioneurotik •
Interaksi: Aditif dengan antagonis
angiotensin lainnya.
Memperlambat kecepatan
jantung • Menurunkan
tekanan darah • Efek kurang
dipahami • Mengurangi
angka kematian pada gagal
jantung
Gagal jantung kronik: Untuk
memperlambat
perkembangan • mengurangi
mortalitas pada gagal
jantung sedang sampai berat
• banyak indikasi lain Bab 10
Oral • Masa kerja 10-12 jam • Toksisitas:
Bronkospasme, bradikarida, blok
atrioventrikel, dekompensasi jantung
akut • lihat Bab 10 untuk toksisitas dan
interaksi lainnya.
ANTAGONIS ANGIOTENSIN
Inhibitor angiotensinconverting enzyme (ACE)
• Kaptopril
Penghambat reseptor
angiotensin (angiotensin
receptor blocker, ARB)
• Losartan
• Enalapril, banyak inhibitor ACE lainnya: seperti kaptopril
• Candesartan, banyak ARB lainnya: Seperti losartan
PENGHAMBAT BETA
• Karvedilol
Secara kompetitif
menghambat reseptor
β1 (lihat Bab 10)
• Metoprolol, bisoprolol, nebivolol: Beberapa anggota penghambat β yang terbukti mengurangi angka kematian pada gagal jantung
GLIKOSIDA JANTUNG
• Digoksin
VASODILATORS
Venodilator
• Isosorbid dinitrat
Dilator arteriol
• Hidralazin
Kombinasi dilator
arteriol dan vena
• Nitroprusid
Menghambat Na+/K+- ATPase
yang menyebabkan
berkurangnya pengeluaran
Ca2+ dan peningkatan
simpanan Ca2+ di retikulum
sarkoplasma
Meningkatkan kontraktilitas
jantung • Efek
parasimpatomimetik
jantung (memperlambat
kecepatan jantung sinus,
memperlambat hantaran
atrioventrikel)
Gagal jantung kronik
simtomatik • kecepatan
ventrikel yang tinggi pada
fibrilasi atrium • belum
terbukti secara meyakinkan
dapat mengurangi angka
kematian
Oral, parenteral. Masa kerja 36-40 jam
• Toksisitas: Mual, muntah, diare •
aritmia jantung
Membebaskan nitrat oksida
(NO) • mengaktifkan guanilil
siklase (lihat Bab 12)
Venodilatasi • mengurangi
preload dan peregangan
ventrikel
Gagal jantung akut dan
kronik • Angina
Oral • masa kerja 4-6 jam • Toksisitas:
hipotensi postural, takikardia, nyeri
kepala • Interaksi: Aditif dengan
vasodilator lain dan sinergistik dengan
inhibitor fosfodiesterase tipe 5
Mungkin meningkatkan
pembentukan NO di endotel
(lihat Bab 11)
Membebaskan NO secara
spontan • mengaktifkan
guanilil siklase
Oral • masa kerja 8-12 jam • Toksisitas:
Hidralazin plus nitrat dapat Hipotensi berat, toksisitas tiosianat dan
Mengurangi tekanan darah
dan afterload • menyebabkan mengurangi angka kematian sianida. Interaksi: Aditif dengan
peningkatan curah jantung
vasodilator lain
Dekompensasi jantung akut • Hanya IV • masa kerja 1-2 mnt •
Vasodilatasi yang nyata •
kedaruratan hipertensif
mengurangi preload dan
Toksisitas: Hipotensi berat, toksisitas
(hipertensi maligna)
afterload
tiosianat dan sianida. Interaksi: Aditif
dengan vasodilator lain
AGONIS ADRENOSEPTOR BETA
• Dobutamin
Agonis β1 selektif.
Meningkatkan sintesis cAMP
Meningkatkan kontaktilitas
dan curah jantung
Gagal jantung akut dekompensasi. Terapi intermiten
pada gagal jantung kronik
mengurangi gejala
Hanya IV • masa kerja beberapa menit.
Toksisitas: Aritmia • Interaksi: Aditif
dengan simpatomimetik lain
• Dopamin
Agonis reseptor dopamin.
Dosis yang lebih tinggi
mengaktifkan adrenoseptor β
dan α
Meningkatkan aliran darah
ginjal. Dosis yang lebih
tinggi meningkatkan
kontraktilitas jantung dan
tekanan darah
Gagal jantung akut
dekompensasi. Syok
Hanya IV. Masa kerja beberapa menit.
Toksisitas: Aritmia. Interaksi: Aditif
dengan simpatomimetik
(bersambung )
224
BAGIAN III
Sub Kelas
BIPIRIDIN
• Inamrinon, milrinon
Obat kardiovaskular-ginjal
Efek
Aplikasi klinis
Inhibitor fosfodiesterase tipe 3
• mengurangi penguraian
cAMP
Vasodilator; penurunan
resistensi vaskular perifer •
juga meningkatkan
kontraktilitas jantung
Gagal jantung akut
dekompensasi • meningkatkan angka kematian pada
gagal jantung kronik
Hanya IV • masa kerja 3-6 jam •
Toksisitas: Aritmia • Interaksi: Aditif
dengan obat aritmogenik lain
Mengaktifkan reseptor BNP,
meningkatkan cGMP
Vasodilatasi • diuresis
Gagal jantung akut dekompensasi • belum terbukti
mengurangi angka kematian
Hanya IV • masa kerja 18 menit •
Toksisitas: Kerusakan ginjal, hipertensi,
dapat meningkatkan angka kematian
PEPTIDA NATRIURETIK
• Nesiritid
Farmakokinetik, Toksisitas,
Interaksi
Mekanisme aksi
P E R S I A P A N
T E R S E D I A
DIURETIKA
Digoksin (generik, Lanoxicaps, Lanoxin)
Oral: tablet 0,125, 0,25 mg; kapsul 0,05, 0,1, 0,2 mg; eliksir
0,05 mg/mL
Parenteral: 0,1, 0,25 mg/mL untuk injeksi
Perindopril (Aceon)
Oral: tablet 2, 4, 8 mg
Kuinapril (generik, Accupril)
Oral: tablet 1,25, 2,5, 5, 10 mg
Ramipril (Atace)
Oral: kapsul 1.25,2.5,5,510 mg
Trandolapril (Mavik)
Oral: tablet 1, 2, 4 mg
ANTIBODI DIGITALIS
PENGHAMBAT RESEPTOR ANGIOTENSIN
Digoxin immune fab (ovine) (Digibind, DigiFab)
Parenteral: 38 sampai 40 mg per vial dengan 75 mg bubuk
liofilisasi sorbitol untuk menghasilkan larutan untuk
suntikan IV. Setiap vial akan mengikat sekitar 0,5 mg
digoksin atau digitoksin.
Kandesartan (Atacand)
Oral: Tablet 4, 8, 16, 32 mg
Eprosartan (Teveten)
Oral: tablet 600 mg
Irbesartan (Avapro)
Oral: tablet 75, 150, 300mg
Losartan (Cozaar)
Oral: tablet 25, 50, 100 mg
Olmesartan (Benicar)
Oral: Tablet 5, 20, 40 mg
Telmisartan (Micardis)
Oral: tablet 20, 40, 80 mg
Valsartan (Diovan)
Oral: tablet 40, 80, 160, 320 mg
Lihat Bab 15
DIGITALIS
SIMPATOMIMETIKA YANG PALING SERING
DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG
Dobutamin (generik)
Parenteral: 12,5 mg/mL untuk infus IV
Dopamin (generik, Intropin)
Parenteral: 40, 80, 160 mg/mL untuk infeksi IV; 80, 160,
320 mg/dL dalam dekstrosa 5% untuk infus IV
INHIBITOR ANGIOTENSIN-CONVERTING
ENZYME
Benazepril (generik, Losartan)
Oral: tablet 5, 10, 20, 40 mg
Kaptopril (generik, Capoten)
Oral: 12,5, 25, 50, 100 mg
Enalapril (generik, Vasotec, Vasotec IV)
Oral: tablet 2,5, 5, 10, 20 mg
Parenteral: 1,25 mg enalaprilat/mL
Fosinopril (generik; Monopril)
Oral: tablet 10, 20, 40 mg
Lisinopril (generik, Prinivil, Zestril)
Oral: tablet 2,5, 5, 10, 20, 30, 40 mg
Moeksipril (generik, Univasc)
Oral: tablet 7,5, 15 mg
PENGHAMBAT BETA YANG DAPAT
MENGURANGI ANGKA KEMATIAN PADA
GAGAL JANTUNG
Bisoprolol (generik, Zebeta, pemakaian di luar petunjuk)
Oral: tablet 5, 10 mg
Karvedilol (Coreg)
Oral: tablet 3,125, 6,25, 12,5, 25 mg; kapsul lepas-lambat
10, 20, 40, 80 mg
Metoprolol (Lopressor, Toprol XL)
Oral: tablet 50, 100 mg; tablet lepas-lambat 25, 50, 100,
200 mg Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi IV
Nebivolol (Bystolic)
Oral: tablet 2,5, 5, 10 mg
BAB 13
ANTAGONIS ALDOSTERON
Spironolakton (generik, Aldactone)
Oral: tablet 25, 50 mg
Eplerenon (Inspra)
Oral: tablet 25, 50 mg
Obat Untuk Gagal Jantung 225
Inamrinon (generik)
. Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi IV
Milrinon (generik, Primacor)
Parenteral: 1 mg/mL untuk injeksi IV
OBAT LAIN
Hidralazin (generik) (lihat Bab 11)
Isosorbid dinitrat (lihat Bab 12)
Nitrogliserin (lihat Bab 12)
Hidralazin plus isosorbid dinitrat dosis tetap (BiDil)
Oral: tablet 3,75 mg hidralazin + 20 mg isosorbid dinitrat
*Kapsul digoksin (Lanoxicaps0memiliki ketersediaan-hayati yang lebih tinggi daripada tablet digoksin.
REFERENSI
Abraham WT, Greenberg BH, Yancy CW: Pharmacologic therapies across the
continuum of left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 2008;102
(Suppl):21G.
Ahmed A et al: Effectiveness of digoxin in reducing one-year mortality in chronic
heart failure in the Digitalis Investigation Group trial. Am J Cardiol
2009;103:82.
Arnold JM et al: Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference
Recommendations on Heart Failure. Can J Cardiol 2006;22:23.
Bagrov AY, Shapiro JI, Federova OV: Endogenous cardiotonic steroids: Physiology,
pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacol Rev 2009;61:9.
Cleland JCF et al: The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539.
Colucci WS: Overview of the therapy of heart failure due to systolic dysfunction.
UpToDate, 2010. http://www.UpToDate.com.
CONSENSUS Trial Study Group: Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987;316:1429.
DeLuca L et al: Overview of emerging pharmacologic agents for acute heart failure
syndromes. Eur J Heart Fail 2008;10:201.
Elkayam U et al: Vasodilators in the management of acute heart failure. Crit Care
Med 2008;36:S95.
Ikeda Y, Hoshijima M, Chien KR: Toward biologically targeted therapy of calcium
cycling defects in heart failure. Physiology 2008;28:6.
Jessup M et al: 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005
guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults. J Am
Coll Cardiol 2009;53:e1.
Klapholtz M: β-Blocker use for the stages of heart failure. Mayo Clin Proc
2009;84:718.
Lingrel JB: The physiological significance of the cardiotonic steroid/ouabainbinding site of the Na,K-ATPase. Annu Rev Physiol 2010;72:395.
Malik FI et al: Cardiac myosin activation: A potential therapeutic approach for
systolic heart failure. Science 2011;331:1439.
Post SR, Hammond HK, Insel PA: β-Adrenergic receptors and receptor signaling
in heart failure. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999;39:343.
Ramani GV, Ur PA, Mehra MR: Chronic heart failure: Contemporary diagnosis
and management. Mayo Clin Proc 2010;85:180.
Rathbone SS et al: Association of serum digoxin concentration and outcomes in
patients with heart failure. JAMA 2003;289:871.
Seed A et al: Neurohumoral effects of the new orally active renin inhibitor,
aliskiren, in chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2007;9:1120.
Shekelle PG et al: Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta
blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according
to race, gender, and diabetic status: A meta-analysis of major clinical trials. J
Am Coll Cardiol 2003;41:1529.
Taur Y, Frishman WH: The cardiac ryanodine receptor (RyR2) and its role in heart
disease. Cardiol Rev 2005;13:142.
Taylor AL et al: Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with
heart failure. N Engl J Med 2004;351:2049.
Topalian S, Ginsberg F, Parrillo JE: Cardiogenic shock. Crit Care Med
2008;36:S66.
van Veldhuisen DJ et al: Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure
patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction. Data
from SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes
and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure). J Am Coll Cardiol
2009;53:2150.
JAWABAN STUDI KASUS
Pasien memiliki fraksi ejeksi rendah dengan gagal jantung
sistolik. Ia menjalani diet rendah natrium dan diberi diuretik (furosemid 40 mg dua kali sehari). Dengan pengobatan
ini, sesak napasnya ketika berolahraga berkurang dan ia
juga dapat berbaring terlentang tanpa merasa sesak.
Ditambahkan suatu inhibitor angiotensin-converting
enzyme (ACE) (enalapril 20 mg dua kali sehari) dan dalam
beberapa minggu berikutnya, ia terus merasa lebih baik.
Karena masih merasa sesak napas jika berolahraga, ditambahkan digoksin 0,25 mg/ hari yang menyebabkan toleransinya terhadap olah raga membaik. Dipertimbangkan penambahan penghambat dan eplerenon.
Halaman ini sengaja dikosongkan
14
B
Obat Untuk Aritmia
Jantung
A
B
Joseph R. Hume, PhD, &
Augustus O. Grant, MD, PhD
STUDI KASUS
Seorang pensiunan guru, 69 tahun, datang dengan riwayat
jantung berdebar, sesak napas intermiten, dan rasa lelah
sejak 1 bulan. Ia memiliki riwayat hipertensi. EKG
memperlihatkan fibrilasi atrium dengan respons ventrikel
122 dpm dan tanda-tanda hipertrofi ventrikel kiri. Ia diberi
antikoagulan warfarin dan mulai mendapat metoprolol 50
mg/hari. Setelah 7 hari, irama jantungnya pulih ke irama
sinus normal secara spontan. Namun, bulan berikutnya, ia
Aritmia jantung merupakan masalah yang umum dijumpai
dalam praktik, terjadi pada hampir 25% pasien yang mendapat
digitalis, 50% pasien yang dianestesi, dan lebih dari 80% dari
pasien dengan infark miokardium akut. Aritmia mungkin
memerlukan pengobatan karena irama yang terlalu cepat,
terlalu lambat, atau asinkron dapat mengurangi curah jantung.
Sebagian aritmia dapat memicu gangguan irama yang lebih
serius atau bahkan mematikan; misalnya, depolarisasi ventrikel
prematur dini dapat memicu fibrilasi ventrikel. Pada para
pasien ini, obat antiaritmia dapat menyelamatkan nyawa. Di
pihak lain, bahaya obat-antiaritmia dan khususnya kenyataan
bahwa obat-obat ini dapat memicu aritmia yang mematikan
pada sebagian pasien-mendorong dilakukannya revaluasi
terhadap risiko dan manfaat obat-obat ini. Secara umum,
pengobatan aritmia yang asimtomatik atau simtomatik minimal
seyogianya dihindari karena alasan ini.
Aritmia dapat diobati dengan obat-obat yang dibahas di bab
ini dan dengan terapi non-farmakologik, misalnya pemacu,
kardioversi, ablasi kateter, dan pembedahan. Bab ini menjelaskan
farmakologi obat-obat yang menekan aritmia melalui efek
langsung pada membran sel jantung. Cara terapi lain dibahas
secara sekilas (lihat Boks: Terapi Non-farmakologik Aritmia
Jantung).
masih mengalami jantung berdebar dan rasa lelah.
Rekaman EKG kontinu selama 48 jam memperlihatkan
serangan-serangan fibrilasi atrium dengan kecepatan
jantung 88-114 bpm. Ekokardiogram memperlihatkan
fraksi ejeksi ventrikel kiri 38% tanpa kelainan gerakan
dinding lokal. Pada tahap ini, apakah Anda akan mulai
memberikan obat antiaritmia untuk mempertahankan
irama sinus normal, dan jika demikian obat apa yang Anda
pilih?
ELEKTROFISIOLOGI IRAMA JANTUNG
NORMAL
Impuls listrik yang memicu konraksi jantung normal berasal
dari interval teratur di nodus sinoatrium (SA) (Gambar 14-1),
biasanya dengan frekuensi 60-100 dpm. Impuls ini cepat
menyebar melalui atrium dan masuk ke nodus atrioventrikel
(AV), yang normalnya adalah satu-satunya jalur hantaran
antara atrium dan ventrikel. Hantaran melalui nodus AV
berlangsung lambat, memerlukan sekitar 0,15 detik.
(Perlambatan ini menyediakan waktu bagi atrium untuk
menyemburkan darah ke dalam ventrikel). Impuls kemudian
menjalar melalui sistem His-Purkinje dan menginvasi semua
bagian ventrikel, dimulai dari permukaan endokardium dekat
apeks dan berakhir di permukaan epikardium di dasar
jantung. Pengaktifan ventrikel tuntas dalam waktu kurang dari
0,1 detik; karena itu, kontraksi semua otot ventrikel normalnya
berlangsung sinkron dan secara hemodinamis efektif.
Aritmia adalah depolarisasi jantung yang menyimpang dari
penjelasan di atas di satu atau lebih aspek; terjadi kelainan di tempat
asal impuls, kecepatan atau keteraturannya, atau hantarannya.
227
228
BAGIAN
III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Vena kava
superior
Fase 0
3
4
Nodus SA
Atrium
Nodus AV
Overshoot
1
2
0
Fase
0
mV
3
4
Purkinje
-100
Katup
trikuspid
Potensial istirahat
Katup
mitral
Fase potensial aksi
0: upstroke
1:Repolarisasi cepat-dini
2:Datar (plateau)
3:Repolarisasi
4:Diastol
Ventrikel
R
T
ECG
P
Q S
200 ms
PR
QT
GAMBAR 14-1 Gambaran skematik jantung dan aktivitas listrik jantung normal (perekaman intrasel dari daerah-daerah yang
ditunjukkan dan EKG). Nodus sinoatrium (SA), nodus atrioventrikel (AV), dan sel Purkinje memperlihatkan aktivitas pemacu (depolarisasi fase
4). EKG adalah manifestasi gelombang depolarisasi dan repolarisasi jantung di permukaan tubuh. Gelombang P dihasilkan oleh depolarisasi
atrium, QRS oleh depolarisasi otot ventrikel, dan gelombang T oleh repolarisasi ventrikel. Karena itu, interval PR adalah ukuran waktu
hantaran dari atrium ke ventrikel, dan durasi QRS menunjukkan waktu yang diperlukan oleh semua sel ventrikel untuk teraktifkan (yi. waktu
kelainan di tempat asal impuls, kecepatan atau keteraturannya, atau hantarannya.
Dasar lonik Aktivitas Listrik Membran
Potensial transmembran sel-sel jantung ditentukan oleh konsentrasi
beberapa ion terutama natrium (Na+), kalium (K+), kalsium (Ca2+),
dan klorida (Cl−)—di kedua sisi membran serta permeabilitas
membran terhadap tiap-tiap ion. Ion-ion larut air ini tidak mampu
berdifusi secara bebas menembus membran lemak sel sebagai respons
terhadap gradien listrik dan konsentrasi mereka; mereka memerlukan
saluran aqueous (protein spesifik pembentuk pori) untuk difusi
tersebut. Karena itu, ion-ion berpindah menembus membran sel
sebagai respons terhadap gradien mereka pada waktu-waktu tertentu
selama sildus jantung ketika saluran-saluran ion tersebut terbuka.
Perpindahan ion-ion menghasilkan arus yang membentuk dasar dari
potensial aksi jantung. Tiap-tiap saluran bersifat relatif spesifik-ion,
dan fluks ion melalui saluran tersebut dikontrol oleh "pintu/
gerbang" (bagian lentur dari rantai-rantai peptida yang membentuk
protein saluran). Setiap jenis saluran memiliki jenis pintu tersendiri
(natrium, kalsium, dan beberapa saluran kalium masing-masing diduga
memiliki dua jenis pintu). Saluran yang terutama bertanggung jawab
untuk potensial aksi jantung (natrium, kalsium, dan beberapa saluran
kalium) terbuka dan tertutup ("berpintu") oleh perubahan voltase
di kedua sisi membran; yaitu, mereka pekavoltase. Sebagian besar
mengalami modulasi oleh konsentrasi ion dan kondisi metabolik,
dan sebagian saluran kalium lebih dipengaruhi oleh ligan (berpintu
ligan) daripada voltase.
Semua arus ion yang saat ini diduga berperan dalam potensial aksi
jantung diperlihatkan di Gambar 14-2. Saat istirahat, sebagian besar sel
tidak secara signifikan permeabel untuk natrium, tetapi pada awal
setiap potensial aksi, sel-sel tersebut cukup permeabel (lihat bawah).
Dalam istilah elektrofisiologik, hantaran saluran natrium cepat
mendadak meningkat sebagai respons terhadap rangsangan
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
1
Masuk
Keluar
0
Phase 4
Arus Na+
Arus
Ca2+
Arus
keluar
sesaat
Delayed
rectifiers
(lK)
229
2
3
Gen/protein
SCN5A/Nav 1.5
Tipe L
CACNA1/Cav 1.2
Tipe T
CACNA1G,1/Cav 3.1, 3.2
lTO1
KCND3/ Kv 4.3
lTO2
KCNA4/ Kv 1.4
lKs
KCNA1/ KvLQT 1
lKr
KCNH2/ hERG
lKur
KCNA5/ Kv 1.5
lKP
lCl
CFTR/CFTR
Inward rectifier, lK1
KCNJ1/Kir 2.1
Arus pemacu, lf
HCN2, 4/HCN2, 4
Pertukaran Na+/Ca2+
SLC8A1/NCX 1
Na+/K+-ATPase
NKAIN1-4/Pompa K, Na
GAMBAR 14-2 Diagram skematik perubahan permeabilitas ion dan proses-proses pengangkutan yang terjadi selama potensial aksi dan
periode diastolik yang mengikutinya. Kuning menunjukkan arus membran masuk (depolarisasi); biru menunjukkan arus membran keluar
(repolarisasi). Telah diketahui berbagai subtipe arus kalium dan kalsium, dengan sensitivitas berbeda-beda terhadap obat penghambatnya.
Sisi kanan gambar mencantumkan berbagai gen dan protein yang menentukan tiap-tiap tipe saluran atau pengangkut.
depolarisasi. Demikian juga, kalsium masuk dan kalium keluar
meninggalkan sel pada setiap potensial aksi. Karena itu, selain saluran
ion, sel harus memiliki mekanisme untuk mempertahankan kondisi ion
transmembran yang stabil dengan membentuk dan mempertahankan
gradien ion. Mekanisme-mekanisme aktif yang terpenting adalah
pompa natrium, Na+/K+-ATPase, yang dijelaskan di Bab 13. Pompa ini
dan pengangkut ion aktif lainnya berperan secara tak-langsung
membentuk potensial transmembran dengan mempertahankan gradien
yang diperlukan untuk difusi melalui saluran. Selain itu, sebagian
pompa dan penukar (exchanger) menghasilkan aliran arus netto (mis.
dengan mempertukarkan tiga ion Na+ untuk dua K+) dan karenanya
disebut "elektrogenik".
Jika membran sel jantung menjadi permeabel terhadap suatu ion
spesifik (mis., ketika saluran yang selektif untuk ion tersebut
terbuka), perpindahan ion tersebut menembus membran ditentukan
oleh hukum Ohm: arus = voltase ÷ resistensi, atau arus = voltase x
hantaran. Hantaran (conductance ) ditentukan oleh sifat masingmasing protein saluran ion. Istilah voltase berarti adalah perbedaan
antara potensial membran sebenarnya dan reversal potential untuk
ion tersebut (potensial membran ketika tidak ada arus yang akan
mengalir meskipun saluran terbuka). Sebagai contoh, pada kasus
natrium di sebuah sel jantung dalam keadaan istirahat, terdapat
gradien konsentrasi yang substansial (140 mmol/L Na+ di luar; 10-15
mmol/L Na+ di dalam sel) dan gradien listrik (0 mV di luar; -90 mV
di dalam) yang akan mendorong Na+ ke dalam sel. Natrium tidak
masuk ke sel saat istirahat karena saluran natrium tertutup;
ketika saluran natrium terbuka, terjadi influks Na+ dalam jumlah
sangat besar yang membentuk fase 0 depolarisasi potensial aksi.
Situasi untuk K+ pada sel jantung dalam keadaan istirat cukup
berbeda. Di sini, gradien konsentrasi (140 mmol/L di dalam; 4
mmol/L di luar) akan mendorong ion ini keluar sel, tetapi
gradien listrik akan mendorongnya masuk; yaitu, gradien masuk
seimbang dengan gradien keluar. Pada kenyataannya, saluran
kalium tertentu (saluran "inward rectifier") terbuka pada saat sel
istirahat, tetapi tidak banyak arus yang melaluinya karena
keseimbangan ini. Keseimbangan, atau reverse potential, untuk
ion-ion ditentukan oleh persamaan Nernst:
Eion = 61 × log
Ce
Ci
dengan Ce dan Ci masing-masing adalah konsentrasi ekstrasel dan
intrasel dikali koefisien aktivitas. Perhatikan bahwa meningkatnya
kalium ekstrasel menyebabkan EK menjadi kurang negatif. Jika hal ini
terjadi, membran mengalami depolarisasi sampai tercapai EK baru.
Karena itu, konsentrasi kalium ekstrasel dan fungsi saluran inward
rectifier adalah faktor utama yang menentukan potensial membran
sel jantung dalam keadaan istirahat. Pada sebagian besar sel jantung
non-pemacu, kondisi yang diperlukan untuk aplikasi persamaan
Nernst dijumpai saat puncak overshoot (menggunakan konsentrasi
natrium) dan selama istirahat (menggunakan konsentrasi kalium). Jika
230
BAGIAN
III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
permeabilitas untuk kalium dan natrium signifikan, persamaan
Nernst bukan merupakan prediktor yang baik untuk potensial
membran, namun kita dapat menggunakan persamaan GoldmanHodgkin-Katz:
Emem = 61 × log
Efek Kalium
Efek perubahan kalium serum pada durasi potensial aksi,
kecepatan pemacu, dan aritmia jantung dapat tampak agak
paradoks jika perubahan-perubahan hanya didasarkan pada
perubahan gradien elektrokimia kalium. Namun, di jantung
perubahan konsentrasi kalium memiliki efek tambahan
mengubah hantaran kalium (peningkatan kalium ekstrasel
meningkatkan hantaran kalium) tanpa bergantung pada
perubahan sederhana gaya dorong elektrokimia, dan efek ini
sering mendominasi. Akibatnya, efek sebenarnya yang
teramati dari hiperkalemia mencakup berkurangnya durasi
potensial aksi, melambatnya hantaran, berkurangnya
kecepatan pemacu, dan berkurangnya artimogenesis pemacu.
Sebaliknya, efek yang sebenarnya teramati pada hipokalemia
mencakup memanjangnyadurasi potensial aksi, meningkatnya
kecepatan pemacu, dan meningkatnya aritmogenesis pemacu.
Selain itu, kecepatan pemacu dan aritmia yang melibatkan sel
pemacu ektopik tampaknya lebih peka terhadap perubahan
konsentrasi kalium serum, dibandingkan dengan sel nodus
sinoatrium. Efek-efek kalium serum pada jantung ini mungkin
berperan dalam meningkatnya sensitivitas terhadap obat
antiaritmia penghambat saluran (kuinidin atau solatol) selama
hipokalemia, mis, memanjangnya potensial aksi dan
kecenderungan menyebabkan torsades de pointes.
PK × Ke + PNa × Nae
PK × Ki + PNa × Nai
Pada sel-sel pemacu (baik normal atau ektopik), depolarisasi
spontan (potensial pemacu) terjadi selama diastol (fase 4, Gambar
14-1). Depolarisasi ini terjadi karena peningkatan gradual arus
depolarisasi melalui saluran ion khusus yang diaktifkan oleh
hiperpolarisasi (If, juga disebut Ih) di sel-sel pemacu. Efek
perubahan kalium ekstrasel lebih rumit di sel-sel pemacu daripada
di sel non-pemacu karena efek pada permeabilitas terhadap kalium
jauh lebih penting di sel-sel pemacu (lihat Boks: Efek Kalium). Pada
sel pemacu khususnya pemacu ektopik hasil akhir peningkatan
kalium ekstrasel biasanya adalah melambat atau berhentinya
pemacu. Sebaliknya, hipokalemia sering memfasilitasi pemacu
ektopik.
Membran Sel Aktif
Di sel atrium normal, Purkinje, dan ventrikel, upstroke potensial
aksi (fase 0) bergantung pada arus natrium. Dari sudut pandang
fungsional, akan lebih mudah jika perilaku arus natrium dijelaskan
berdasarkan tiga status saluran (Gambar 14-3). Protein saluran
natrium jantung telah berhasil
Teraktifkan
Istirahat
Ektrasel
+
Na+
m
m
Teraktifkan
+
Na+
+
m
m
m
+
Membrane
potential (mV)
Intrasel
h
h
+
40
40
0
0
0
-40
-40
-60
-60
-60
Ambang
m
h
40
-40
Na+
Mengembalikan
GAMBAR 14-3 Gambaran skematik siklus saluran Na+ melalui berbagai status/keadaan konformasi selama potensial aksi jantung. Transisi
antara status istirahat, teraktifkan, dan terinaktifkan bergantung pada potensial membran dan waktu. Pintu pengaktifan dikenal sebagai m dan
pintu penginaktifkan sebagai h. Potensial tipikal untuk tiap-tiap status diperlihatkan di bawah tiap-tiap skema saluran sebagai fungsi waktu.
Garis terputus-putus menunjukkan bagian dari potensial aksi ketika sebagian besar saluran Na+ mengalami inaktivasi secara total atau parsial
atau tidak tersedia untuk reaktivasi.
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
diklon, dan kini diketahui bahwa status-status saluran tersebut
sebenarnya mencerminkan berbagai konformasi protein. Selain
itu, regio-regio protein yang menentukan perilaku spesifik,
misalnya deteksi voltase, pembentukan pori, dan inaktivasi, kini
telah diketahui. Pintu/gerbang yang dijelaskan di bawah dan di
Gambar 14-3 mencerminkan regio-regio tersebut.
Depolarisasi hingga ke voltase ambang menyebabkan terbukanya
pintu aktivasi (m ) saluran natrium (Gambar 14-3, tengah). Jika
pintu inaktivasi (h) saluran ini belum tertutup, saluran kini terbuka
atau teraktifkan, dan permeabilitas natrium meningkat tajam, jauh
melebihi per-meabilitas untuk ion lain. Karena itu, natrium ekstrasel
berdifusi menuruni gradien elektrokimianya masuk ke sel, dan
potensial membran cepat mencapai potensial keseimbangan
natrium, ENa (sekitar +70 mV ketika Nae = 140 mmol/L dan Nai = 10
mmol/L). sangat singkat karena terbukanya pintu m ketika
depolarisasi segera diikuti oleh penutupan pintu h dan inaktivasi
saluran natrium (Gambar 14-3, kanan).
Sebagian besar saluran kalsium menjadi aktif dan inaktif dalam
apa yang tampaknya mirip dengan saluran natrium, tetapi pada
kasus tipe tersering saluran kalsium jantung (tipe "L"), transisi
berlangsung lebih lambat dan pada potensial yang lebih positif.
Pendataran potensial aksi (fase 1 dan 2) mencerminkan inaktifnya
sebagian besar arus natrium, naikturunnya aruskalsium, dan
pembentukan arus kalium repolarisasi secara perlahan.
Repolarisasi akhir (fase 3) potensial aksi terjadi karena tuntasnya
inaktivasi saluran natrium dan kalsium serta meningkatnya
permeabilitas kalium sehingga potensial membran kembali
mendekati potensial keseimbangan kalium. Arus kalium utama yang
terlibat dalam repolarisasi fase 3 mencakup arus kalium aktivasi
cepat (IKr) dan arus kalium aktivasi lambat (IKS). Kedua arus kalium
ini kadang dibahas bersama sebagai "IK". Perlu dicatat bahwa
berbagai arus kalium, yang berbeda dari IKr dan IKs, mungkin
mengontrol repolarisasi di sel-sel nodus SA. Hal ini menjelaskan
mengapa sebagian obat yang menghambat IKr atau IKs dapat
memperpanjang repolarisasi di sel Purkinje dan ventrikel, tetapi
tidak berefek pada repolarisasi nodus SA (lihat Boks: Dasar
Molekular & Genetik Aritmia Jantung).
Efek Potensial Istirahat pada Potensial Aksi
Suatu faktor kunci dalam patofisiologi aritmia dan efek obat
antiaritmia adalah hubungan antara potensial istirahat suatu sel dan
potensial aksi yang dapat dipicu di sel itu (Gambar 14-4, panel kiri).
Karena pintu-pintu inaktivasi saluran natrium pada membran dalam
keadaan istirahat menutup pada kisaran potensial -75 sampai -55
mV maka lebih sedikit saluran natrium yang "tersedia" untuk difusi
ion natrium ketika suatu potensial aksi terpicu dari potensial
istirahat -60 mV dibandingkan ketika terpicu dari potensial istirahat
-80 mV. Konsekuensi penting dari berkurangnya permeabilitas
natrium puncak antara lain adalah berkurangnya kecepatan
maksimal upstroke (disebut Vmax, untuk kecepatan maksimal
perubahan voltase membran), berkurangnya amplitudo potensial
aksi, berkurangnya eksitabilitas, dan berkurangnya kecepatan
hantaran.
231
Selama fase datar potensial aksi, sebagian besar saluran natrium
mengalami inaktivasi. Pada repolarisasi, terjadi pemulihan dari
inaktivasi (dalam terminologi Gambar 14-3, pintu h kembali terbuka),
membuat saluran kembali tersedia untuk eksitasi. Waktu antara fase 0
dan pemulihan saluran natrium di fase 3 untuk memungkinkan
respons baru terhadap rangsangan eksternal adalah masa refrakter
(refractory period). Perubahan pada sifat refrakter (ditentukan oleh
perubahan pemulihan dari inaktivasi atau perubahan durasi potensial
aksi) dapat menjadi penting dalam pembentukan atau supresi aritmia
tertentu. Efek penting lain potensial istirahat yang kurang negatif
adalah memanjangnya waktu pemulihan, seperti diperlihatkan di
Gambar 14-4 (panel kanan). Memanjangnya waktu pemulihan
tercermin dalam meningkatnya periode refrakter efektif.
Suatu rangsangan depolarisasi singkat mendadak, baik yang
disebabkan oleh penjalaran potensial aksi atau oleh susunan
elektroda eksternal, menyebabkan terbukanya sejumlah besar pintu
aktivasi sebelum pintu inaktivasi dapat tertutup dalam jumlah
signifikan. Sebaliknya, penurunan lambat (depolarisasi) potensial
istirahat, baik karena hiperkalemia, blokade pompa natrium, atau
kerusakan sel iskemik, menyebabkan tertekannya arus natrium
sewaktu upstroke potensial aksi. Depolarisasi potensial istirahat ke
level positif dari -55 mV menghilangkan arus natrium, karena
semua saluran natrium mengalami inaktivasi. Namun, sel-sel yang
mengalami depolarisasi berat semacam itu terbukti menunjang
potensial aksi khusus di bawah keadaan yang meningkatkan
permeabilitas kalsium atau menurunkan permeabilitas kalium.
"Respons lambat" ini—kecepatan upstroke dan hantaran yang
rendah—bergantung pada arus masuk kalsium dan membentuk
aktivitas listrik normal di nodus SA dan AV, karena kedua jaringan
ini memiliki potensial istirahat dalam kisaran -50 sampai -70 mV.
Respons lambat juga mungkin penting pada aritmia tertentu.
Teknik-teknik modern biologi molekular dan elektrofisiologi dapat
mengidentfikasi berbagai subtipe saluran kalsium dan kalium. Salah
satu perbedaan berbagai subtipe itu adalah dalam sensitivitas
terhadap efek obat, sehingga di masa mendatang dapat dikembangkan
obat yang membidik subtipe saluran tertentu.
MEKANISME ARITMIA
Banyak faktor dapat memicu atau menyebabkan kekambuhan
aritmia: iskemia, hipoksia, asidosis atau alkalosis, kelainan elektrolit,
pajanan berlebihan ke katekolamin, pengaruh autonom, toksisitas
obat (mis., digitalis atau obat antiaritmia), peregangan berlebihan
serat-serat jantung, dan adanya jaringan parut atau berpenyakit
lainnya. Namun, semua aritmia terjadi karena (1) gangguan
pembentukan impuls, (2) gangguan hantaran impuls, atau (3)
keduanya.
Gangguan Pembentukan Impuls
Interval antar depolarisasi sebuah sel pemacu adalah jumlah dari
durasi potensial aksi dan durasi interval diastol. Memendeknya salah
satu durasi tersebut menyebabkan meningkatnya kecepatan pemacu.
Hal yang lebih penting dari keduanya, interval diastol, ditentukan
232
BAGIAN
III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Dasar Molekular & Genetik Aritmia Jantung
Dasar molekular beberapa aritmia kongenital dan didapat kini dapat
didefinisikan. Contoh terbaik adalah takikardia ventrikel polimorfik
yang dikenal sebagai torsades de pointes (diperlihatkan di Gambar
14-8), yang berkaitan dengan memanjangnya interval QT (khususnya
pada awal takikardia), sinkop, dan kematian mendadak. Hal ini
haruslah mencerminkan pemanjangan potensial aksi paling tidak di
sebagian sel ventrikel (Gambar 14-1). Secara teori, efek ini dapat
dikaitkan dengan meningkatnya arus masuk (gain of function) atau
berkurangnya arus keluar (loss of function) selama fase datar
potensial aksi. Pada kenyataannya, studi-studi genetik molekular
terkini telah mengidentifikasi hingga 300 mutasi berbeda paling tidak
pada delapan gen saluran ion yang menghasilkan sindrom QT panjang
kongenital (congenital long QT syndrome; Tabel 14-1) dan berbagai
mutasi mungkin menimbulkan implikasi klinis yang berbeda. Mutasi
loss-of-function pada gen-gen saluran kalium menyebabkan
berkurangnya arus repolarisasi keluar dan merupakan penyebab
subtipe 1, 2, 5, 6, dan 7 LQT. Gen-gen HERG dan KCNE2 (MiRP1)
menyandi subunit-subunit rapid delayed rectifier potassium current
(IKr), sementara KCNQ1 dan KCNE1 (minK) menyandi subunit-subunit
slow delayed rectifier potassium current (IKS). KCNJ2 menyandi
inwardly rectifying potassium current (IKir). Sebaliknya, mutasi gain-offunction di gen saluran natrium (SCN5A) atau gen saluran kalsium
(CACNA1c) meningkatkan arus datar masuk dan masing-masing
merupakan penyebab LQT subtipe 3 dan 8.
terapi spesifik untuk individu dengan kelainan molekular yang jelas.
Memang, laporan-laporan awal menyarankan bahwa penghambat
saluran natrium meksiletin dapat memperbaiki manifestasi klinis
sindrom LQT kongenital subtipe 3. Ada kemungkinan bahwa torsades
de pointes berasal dari terpicunya upstroke yang berawal dari
depolarisasi ikutan (afterdepolarization) (Gambar 14-5). Karena itu,
terapi ditujukan untuk memperbaiki hipokalemia, menghilangkan
upstroke pemicu (mis, dengan menggunakan β penghambat atau
magnesium), atau pemendekan potensial aksi (mis., dengan
meningkatkan kecepatan jantung dengan isoproterenol atau pacing)
—atau semua dari hal-hal ini.
Akhir-akhir ini dasar molekular beberapa aritmia kongenital
yang berhubungan dengan kematian tiba-tiba telah dapat
diidentifikasi. Tiga bentuk sindrom QT pendek telah diketahui
berhubungan dengan mutasi gain-of-function pada 3 gen saluran
kalium yang berbeda (KCNH2, KCNQ1, dan KCNJ2).
Katekolaminergik polimorfik ventrikuler takikardi merupakan
penyakit yang memiliki gejala klinis sinkop yang dipicu stres atau
emosi, penyakit ini disebabkan oleh mutasi genetik pada dua
protein yang berbeda di dalam retikulum sarkoplasma yang
mengatur homeostasis kalsium intraseluler. Mutasi terjadi pada
saluran gen ion yang berbeda (HCN4 dan SCN5A) telah
dihubungkan dengan bentuk kongenital dari sindrom sick sinus.
Sindroma Brugada merupakan penyakit dengan gejala klinis
fibrilasi ventrikular yang berkaitan dengan elevasi segmen ST
persisten, dan gangguan konduksi jantung progresif (progressive
cardiac conduction disorder/PCCD), terjadi kelainan konduksi pada
sistem His-purkinye dan bundle block kanan atau kiri yang
mengakibatkan terjadinya blok atrioventrikular sempurna, hal ini
dikaitkan dengan mutasi loss-of-function pada gen saluran
natrium, SCN5A. Setidaknya satu bentuk fibrilasi atrium
disebabkan oleh mutasi gain-of function di dalam gen saluran
kalium, KCNQ1.
100
Kontrol
Obat
0
–120
–100
–80
–60
Potensial membran istirahat (mV)
Konstanta waktu pemulihan (mdt)
Saluran yang tersedia, persen maksimal
Studi-studi genetik molekular telah menemukan penyebab
mengapa kasus torsades de pointes kongenital dan didapat dapat
sangat mirip. Saluran kalium IKr (disandi oleh HERG) terhambat atau
mengalami modifikasi oleh banyak obat (mis, kuinidin, solatol) atau
kelainan elektrolit (hipokalemia, hipomagnesemia, hipokalsemia)
yang juga menyebabkan torsades de pointes. Karena itu, identifikasi
mekanisme molekular sejati yang mendasari berbagai bentuk indrom
LQT kini menimbulkan kemungkinan bahwa dapat dikembangkan
Obat
100,000
10,000
1000
100
Kontrol
10
0
–120
–100
–80
–60
Potensial membran istirahat (mV)
GAMBAR 14-4 Ketergantungan fungsi saluran natrium pada potensial membran sebelum rangsangan. Kiri: Persentase saluran natrium yang
siap untukmembuka sebagai respons terhadap suatu rangsangan ditentukan oleh potensial membran segera sebelum rangsangan. Berkurangnya
fraksi yang tersedia ketika potensial istirahat mengalami depolarisasi tanpa suatu obat (kurva kontrol) terjadi karena penutupan pintu h
dependen-voltase di saluran. Kurva yang dinamai Obat menggambarkan efek obat antiaritmia anestetik lokal tipikal. Sebagian besar saluran
natrium diinaktifkan selama fase datar potensial aksi. Kanan: Konstanta waktu untuk pemulihan dari inaktivasi setelah repolarisasi juga
bergantung pada potensial istirahat. Tanpa obat, pemulihan berlangsung kurang dari 10 mdt pada potensial istirahat normal (-85 sampai —95
mV). Sel-sel yang mengalami depolarisasi pulih lebih lambat (perhatikan skala logaritmik). Tanpa adanya obat penghambat saluran natrium,
konstanta waktu pemulihan meningkat, tetapi peningkatan ini jauh lebih besar pada potensial depolarisasi dibandingkan dengan potensial yang
lebih negatif.
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
233
TABEL 14–1 Dasar molekular dan genetik beberapa aritmia jantung.
Tipe
Kromosom
yang Terlibat
Gen Defektif
Saluran Ion atau
Protein yang Terkena
Hasil
LQT-1
11
KCNQ1
IKs
LF
LQT-2
7
KCNH2 (HERG)
KrI
LF
LQT-3
3
SCN5A
INa
GF
LQT-4
4
Ankyrin-B1
LQT-5
21
KCNE1 (minK)
KsI
LF
LQT-6
21
KCNE2 (MiRP1)
KrI
LF
2
LQT-7
17
KCNJ2
IKir
LF
LQT-83
12
CACNA1c
ICa
GF
SQT-1
7
KCNH2
IKr
GF
SQT-2
11
KCNQ1
IKs
GF
LF
SQT-3
17
KCNJ2
IKir
GF
CPVT-14
1
hRyR2
Reseptor rianodin
GF
CPVT-2
1
CASQ2
Kalsekuestrin
Sick sinus syndrome
15 atau 3
HCN4 or SCN5A5
Sindrom Brugada
3
SCN5A
INa
LF
PCCD
3
SCN5A
INa
LF
Fibrilasi atrium familial
11
KCNQ1
IKs
GF
LF
LF
1Ankirin adalah protein intrasel yang berkaitan dengan berbagai protein pengangkut termasuk saluran Na+, Na+/K+-ATPase, penukar Na+, Ca2+, dan Ca2+ dan saluran pengeluaran.
2Juga dikenal sebagai sindrom Andersen.
3Juga dikenal sebagai sindrom Timothy; disfungsi organ multipel, termasuk autisme.
4CPVT, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (takikardi ventrikel polimorfik katekolaminergik); mutasi di saluran pengeluaran Ca2+ rianodin intrasel atau protein
penyangga Ca2+, kalsekuestrin, dapat menyebabkan peningkatan kebocoran Ca2+ retikulum sarkoplasma atau peningkatan pengeluaran Ca2+ selama stimulasi adrenergik,
menyebabkan aritmogenesis.
5HCN4 menyandi suatu arus pemacu di sel nodus sinoatrium; mutasi di gen saluran natrium (SCN5A) menyebabkan gangguan hantaran.
GF, gain of function; LF, loss of function; LQT, long QT syndrome (sindrom QT panjang); PCCD, progressive cardiac conduction disorder (gangguan hantaran jantung progresif);
SQT, short QT syndrome (sindrom QT pendek).
terutama oleh kecuraman fase 4 depolarisasi (potensial pemacu).
1mpuls vagus dan obat penghambat reseptor β memperlambat
kecepatan normal pemacu dengan mengurangi kecuraman fase 4
(asetilkolin juga menyebabkan potensial diastol maksimal menjadi
lebih negatif). Akselerasi impuls pemacu sering ditimbulkan oleh
peningkatan kecuraman depolarisasi fase 4, yang dapat disebabkan
oleh hipokalemia, rangsangan β-adrenoseptor, obat kronotropik
positif, peregangan serat, asidosis, dan depolarisasi parsial oleh
arus cedera.
Pemacu laten (sel-sel yang memperlihatkan depolarisasi fase 4
lambat bahkan pada kondisi normal, mis. beberapa serat
Purkinje) sangat rentan mengalami akselerasi oleh mekanismemekanisme di atas. Namun, semua sel jantung, termasuk sel
atrium dan ventrikel yang dalam keadaan normal "tenang", dapat
memperlihatkan aktivitas pemacu repetitif ketika mengalami
depolarisasi pada kondisi yang sesuai, khususnya jika juga
terdapat hipokalemia.
Afterdepolarization (depolarisasi ikutan) (Gambar 14-5) adalah
depolarisasi sesaat yang menginterupsi fase 3 (early
afterdepolarization, EAD, depolarisasi ikutan dini) atau fase 4
(delayed afterdepolarization, DAD, depolarisasi ikutan lambat).
EAD biasanya kambuh pada kecepatan jantung yang lambat dan
diperkirakan berperan dalam timbulnya aritmia terkait-QT
memanjang (lihat Boks: Dasar Molekular & Genetik Aritmia
Jantung). DAD, di pihak lain, sering terjadi ketika kalsium intrasel
meningkat (lihat Bab 13). Depolarisasi ikutan ini dipicu oleh
kecepatan jantung yang tinggi dan diduga berperan dalam
beberapa aritmia yang berkaitan dengan kelebihan digitalis,
katekolamin, dan iskemia miokardium.
Gangguan Hantaran Impuls
Hantaran yang sangat terhambat dapat menyebabkan blok sederhana/
simpel, mis. blok nodus AV atau bundle branch block (blok cabang
berkas). Karena kontrol parasimpatis atas hantaran AV signifikan,
blok AV parsial kadang dapat diatasi dengan atropin. Kelainan umum
lain hantaran adalah reentry (juga dikenal sebagai "circus
movement"), dengan satu impuls masuk kembali dan merangsang
bagian-bagian jantung lebih dari sekali (Gambar 14-6).
Jalur impuls masuk kembali mungkin terbatas di suatu daerah
kecil, mis. di dalam atau dekat nodus AV, atau melibatkan sebagian
besar dinding atrium atau ventrikel. Sebagian bentuk dari reentry ini
memiliki lokasi anatomis khas; sebagai contoh, pada sindrom WolffParkinson-White, sirkuit reentry terdiri dari jaringan atrium, nodus
AV, jaringan ventrikel, dan suatu koneksi AV aksesorius (berkas Kent,
suatu jalur bypass). Pada kasus lain (mis., fibrilasi atrium atau
234
0 mV
BAGIAN III Obat
Kardiovaskular-Ginjal
Depolarisasi ikutan dini
Pendaftaran
(besrasal dari pendaftaran)
yang memanjang
–70
0.5 dtk
0 mV
Depolarisasikan
Ikutan lambat (berasal
dari potensial istirahat)
–70
GAMBAR 14-5 Dua bentuk aktivitas abnormal, depolarisasi ikutan
(afterdepolarization) dini (atas) dan lambat (delayed, bawah). Pada
keduanya, timbul depolarisasi abnormal selama atau setelah
potensial aksi normal. Karenanya, keduanya sering disebut sebagai
triggered automaticity (otomatisitas terpicu); yaitu, mereka
memerlukan suatu potensial aksi normal sebagai pemicunya.
ventrikel) dapat terbentuk banyak sirkuit reentry, ditentukan oleh
beragam sifat jaringan jantung, yang tampaknya terjadi secara acak.
Impuls yang beredar ini sering menghasilkan "impuls anak/turunan"
yang dapat menyebar ke bagian jantung sisanya. Bergantung pada
berapa banyak perjalanan daur yang dilakukan oleh impuls reentry
Ranting Purkinje
sebelum lenyap, aritmia yang terjadi dapat berupa satu atau beberapa
denyut tambahan atau takikardia yang menetap.
Agar terjadi reentry, harus terdapat tiga kondisi, seperti
diperlihatkan di Gambar 14-6. (1) Harus terdapat halangan
(anatomik atau fisiologik) terhadap hantaran homogen, sehingga
terbentuk suatu sirkuit dengan gelombang reentry dapat menjalar
mengitarinya. (2) Harus terhadap blok satu-arah (unidirectional) di
suatu titik di sirkuit itu; yaitu, hantaran harus mereda di satu arah,
tetapi berlanjut di arah yang berlawanan (seperti diperlihatkan di
Gambar 14-6, impuls dapat secara bertahap berkurang ketika masuk
ke jaringan yang secara progresif mengalami depolarisasi sampai
akhirnya terhenti—suatu proses yang dikenal sebagai decremental
conduction). (3) Waktu hantaran melewati sirkuit harus cukup
panjang sehingga impuls retrograd tidak masuk ke jaringan refrakter
ketika merambat mengitari hambatan; yaitu, waktu hantaran harus
melebihi periode refrakter efektif. Perlu dicatat bahwa reentry
bergantung pada hantaran yang telah mengalami sejumlah
penekanan, biasanya akibat cedera atau iskemia. Jika kecepatan
hantaran terlalu lambat maka terjadi blok dua-arah (bidirectional)
bukan satu-arah; jika impuls reentry terlalu lemah maka hantaran
mungkin gagal, atau impuls tiba sedemikian terlambat sehingga
bertumbukan dengan impuls regular berikutnya. Di pihak lain, jika
hantaran terlalu cepat yi, hampir normal akan terjadi blok hantaran
dua-arah bukan satu arah. Bahkan jika terdapat blok satu-arah, jika
impuls menjalar mengitari halangan terlalu cepat, impuls akan
mencapai
jaringan
yang
masih
refrakter.
Gambaran
elektrokardiogram untuk aritmia-aritmia penting diperlihatkan di
Gambar 14-7 dan 14-8.
Melambatnya hantaran dapat disebabkan oleh tertekannya arus
natrium, tertekannya arus kalsium (yang terakhir terutama di nodus
AV), atau keduanya. Obat yang menghilangkan reentry biasanya
Impuls maju
terhambat dan lenyap
Impuls
retogradi
Daerah yang tertekan
A. Hantaran normal
B. Blok satu arah (unidirectional)
GAMBAR 14-6 Diagram skematik suatu sirkuit reentry yang mungkin terjadi di percabangan kecil sistem Purkinje ketika masuk ke dinding
ventrikel. A: Dalam keadaan normal, eksitasi elektris bercabang mengitari sirkuit, dipindahkan ke cabang ventrikel, lalu lenyap di ujung lain
sirkuit karena tumbukan impuls. B: Terbentuk satu daerah blok satu-arah (unidirectional block) di salah satu cabang, mencegah transmisi impuls
anterograd di tempat hambatan, tetapi impuls retrograd dapat merambat melalui tempat hambatan jika impuls menemukan jaringan pekarangsang; yaitu, periode refrakter lebih singkat daripada waktu hantaran. Impuls ini kemudian kembali merangsang jaringan yang pernah
dilewatinya dan terbentuklah aritmia reentry.
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
Panel 1:
Irama
sinus
normal
P R
T
P'
P'
■ FARMAKOLOGI DASAR OBAT
ANTIARITMIA
aVF
Panel 2:
Flutter
atrium
P' R
P'
P'
P'
V2
T
T
S
T
V1
Panel 3:
Fibrilasi
atrium
S
S
Panel 4:
Takikardia
ventrikel
(dimulai di
tanda
panah)
V1
S
V1
QS
Panel 5:
Fibrilasi
ventrikel
Before digitalis
S
S
QS
235
R
R
R
T
T
T
After digitalis
V4
GAMBAR 14-7 Elektrokardiogram irama sinus normal dan
beberapa aritmia umum. Di tiap-tiap rekaman elektrokardiografik,
defleksi besar (P, Q, R, S, dan T) diberi tanda kecuali di panel 5, pada
panel ini, aktivitas listrik mengalami disorganisasi total dan tidak
satupun dari defleksi ini dapat dikenali (Dimodifikasi dan direproduksi,
dengan ijin, dari Goldman MJ. Principles of Clinical
Electrocardiography, 11th ed. McGraw-Hill, 1982).
bekerja dengan semakin memperlambat hantaran yang tertekan
(dengan menghambat arus natrium atau kalsium) dan
menyebabkan blok dua-arah. Dalam teori, hantaran yang
mempercepat (dengan meningkatkan arus natrium atau kalsium)
juga akan efektif, tetapi hanya di bawah kondisi tak-lazim
mekanisme ini dapat menjelaskan efek obat yang ada.
Memanjang (atau memendeknya) masa refrakter juga dapat
memperkecil kemungkinan reentry. Semakin panjang masa refrakter
di jaringan dekat tempat sumbatan/halangan semakin besar
kemungkinannya jaringan akan tetap refrakter ketika akan terjadi
reentry (Selain itu, semakin singkat masa refrakter di bagian yang
tertekan, semakin kecil kemungkinannya bahwa-akan terjadi
hambatan satu-arah). Karena itu, meningkatnya penyebaran sifat
refrakter adalah salah satu penyebab reentry, dan obat-obat dapat
menekan aritmia dengan mengurangi penyebaran tersebut.
Mekanisme Kerja
Aritmia disebabkan oleh aktivitas pemacu yang abnormal atau
perambatan impuls yang abnormal. Karena itu, tujuan pengobatan
aritmia adalah mengurangi aktivitas pemacu ektopik dan
memodifikasi hantaran atau sifat refrakter pada sirkuit-sirkuit
reentry untuk menghentikan circus movement. Mekanisme
farmakologik utama yang saat ini tersedia untuk melaksanakan
tujuan-tujuan di atas adalah (1) blokade saluran natrium, (2)
blokade efek autonom simpatis di jantung, (3) pemanjangan periode
refrakter efektif, dan (4) blokade saluran kalsium.
Obat antiaritmia mengurangi otomatisitas pemacu ektopik lebih
besar daripada terhadap nodus SA. Obat-obat normal. Hal ini dicapai
terutama dengan menghambat secara selektif saluran natrium atau
kalsium sel-sel yang terdepolarisasi (Gambar 14-9). Obat-obat
penghambat saluran yang efektif mudah berikatan dengan saluran
yang aktif (yi., selama fase 0) atau saluran inaktif (yi., selama fase 2)
tetapi kurang atau tidak berikatan dengan saluran inaktif. Karena itu,
obat-obat ini menghambat aktivitas listrik jika terdapat takikardia
cepat (banyak aktivasi dan inaktivasi saluran per satuan waktu) atau
ketika terjadi kehilangan signifikan potensial istirahat (banyak saluran
inaktif saat istirahat). Jenis kerja obat ini sering disebut sebagai usedependent (bergantung pemakaian) atau state-dependent (bergantung status); yaitu, saluran yang sering digunakan, atau dalam
keadaan inaktif, lebih rentan terhadap blokade. Saluran di sel normal
yang terhambat oleh suatu obat selama siklus aktivasi-inaktivasi
normal akan cepat kehilangan obat dari reseptor sewaktu berada
dalam bagian istirahat dari siklus (Gambar 14-9). Saluran di
miokardium yang mengalami depolarisasi kronik (yi. memiliki
potensial istirahat lebih positif daripada -75 mV) pulih dari blokade
secara lebih lambat (kalaupun pulih; lihat juga panel kiri, Gambar
14-4).
Di sel-sel dengan otomatisitas abnormal, sebagian dari obat ini
mengurangi kecuraman fase 4 dengan menghambat saluran natrium
atau kalsium, karenanya mengurangi rasio permeabilitas natrium
(atau kalsium) terhadap permeabilitas kalium. Akibatnya, potensial
membran selama fase 4 terstabilisasi lebih dekat ke potensial
keseimbangan kalium. Selain itu, sebagian obat mungkin
meningkatkan ambang (menyebabkannya lebih positif). Obat
penghambat adrenoseptor 1 secara tak-langsung mengurangi
kecuraman fase 4 dengan menghambat efek kronotropik positif
norepinefrin di jantung.
Pada aritmia reentry yang bergantung pada hantaran yang
tertekan, sebagian besar obat antiaritmia memperlambat hantaran
lebih lanjut melalui satu atau kedua dari dua mekanisme: (1)
pengurangan steady-state dalam jumlah saluran tak-terhambat
yang tersedia, yang mengurangi arus eksitatorik ke tingkat di
bawah yang diperlukan untuk perambatan (Gambar 14-4, kiri);
dan (2) pemanjangan waktu pemulihan saluran yang masih
mampu mencapai keadaan istirahat, yang meningkatkan masa
refrakter (Gambar 14-4, kanan). Akibatnya, ekstrasistol dini tidak
mampu merambat sama sekali; impuls-impuls yang belakangan
merambat lebih lambat dan mengalami blok hambatan dua-arah.
236
BAGIAN III Obat Kardiovaskular-Ginjal
Takikardia ventrikel polimorfik
(torsades de pointes)
NSB
Interval QT memanjang
GAMBAR 14-8 Elektrokardiogram dari seorang pasien dengan sindrom QT panjang selama dua episode torsades de pointes. Takikardia ventrikel
polimorfik terlihat pada awal rekaman ini dan secara spontan berhenti di tengah panel. Sebuah denyut normal sinus (normal sinus beat, NSB) diikuti
dengan interval QT yang sangat memanjang, yang segera disusul oleh episode takikardia ventrikel tipe torsades. Gejala biasanya adalah pusing bergoyang
atau kehilangan kesadaran sementara (Direproduksi, dengan izin, dari Basic and Clinical Pharmacology, 10th ed. McGraw-Hill, 2007).
Melalui mekanisme-mekanisme ini, obat antiaritmia dapat
menekan automatisitas ektopik dan kelainan hantaran yang terjadi
di sel-sel yang mengalami depolarisasi−menyebabkan sel-sel
tersebut "hening" secara elektris−sementara hampir tidak
mempengaruhi aktivitas listrik di bagian-bagian jantung yang
terpolarisasi normal. Namun, jika dosis ditingkatkan, obat-obat
ini juga menekan hantaran di jaringan normal, akhirnya
menyebabkan aritmia imbasobat. Selain itu, konsentrasi obat
yang bersifat terapeutik (antiaritmia) pada situasi awal
pengobatan dapat menjadi "pro-aritmia" (aritmogenik) selama
kecepatan jantung tinggi (peningkatan pembentukan blokade),
asi¬dosis (perlambatan pemulihan dari blokade untuk sebagian
besar obat), hiperkalemia, atau iskemia.
■ OBAT ANTIARITMIA SPESIFIK
Skema yang paling luas digunakan untuk klasifikasi obat antiaritmia
mengenali adanya empat kelas:
1. Aksi kelas 1 adalah blokade saluran natrium. Sub-kelassubkelas dari aksi ini mencerminkan durasi potensial aksi
( action potential duration , APD) dan kinetika blokade
saluran natrium. Obat dengan aksi kelas lA
memperpanjang APD dan terpisah dari saluran dengan
kinetika intermediat; obat dengan aksi kelas 1B
memperpendek APD di sebagian jaringan jantung dan
terpisah dari saluran dengan kinetika cepat; dan obat
dengan aksi kelas IC hampir tidak berefek pada APD dan
terpisah dari saluran dengan kinetika lambat.
2. Aksi kelas 2 bersifat simpatolitik. Obat dengan aksi ini
mengurangi aktivitas β-adrenergik di jantung.
3. Aksi kelas 3 bermanifestasi sebagai pemanjangan APD. Sebagian
besar obat dari aksi ini menghambat komponen cepat dari
delayed rectifier potassium current, IKr.
4. Aksi kelas 4 adalah blokade arus kalsium jantung. Aksi
ini memperlambat hantaran di bagian-bagian tempat
upstroke potensial aksi bergantung pada kalsium, mis.
nodus SA dan AV.
Suatu obat mungkin memiliki banyak kelas aksi seperti
diindikasikan oleh efeknya pada membran dan elektrokardiografi (EKG) (Tabel 14-2 dan 14-3). Sebagai contoh,
amiodaron memperlihatkan keempat kelas aksi. Obat biasanya
dibahas berdasarkan aksi yang predominan. Obat antiaritmia
tertentu, mis. adenosin dan magnesium, tidak mudah dimasukkan ke dalam skema ini dan dijelaskan secara terpisah.
OBAT PENGHAMBAT SALURAN
NATRIUM (KELAS 1)
Obat dengan efek anestetik lokal menghambat saluran natrium dan
mengurangi arus natrium, 1Na. Obat-obat ini adalah yang paling tua
dari obat antiaritmia serta masih digunakan secara luas.
PROKAINAMID(SUBGRUP 1A)
Efek pada Jantung
Dengan menghambat saluran natrium, prokainamid memperlambat upstroke potensial aksi, memperlambat hantaran, dan
memperpanjang durasi QRS pada EKG. Obat ini juga
memperpanjang APD (suatu aksi kelas 3) melalui blokade nonspesifik saluran kalium. Obat ini mungkin agak kurang efektif
daripada kuinidin (lihat bawah) dalam menekan
O
H2N
C
H
N
CH2
CH2
N
C2H5
C2H5
Prokainamid
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
R
A
I
Terhambat R-D
A-D
I-D
3
Waktu (mdtk)
4
Tidak terhambat
237
Arus natrium (mikroamp/cm2)
0
–460
–920
–1380
–1840
–2300
0
1
2
5
GAMBAR 14-9 Blokade saluran natrium dependen-keadaan dan -frekuensi oleh obat antiaritmia. Atas: Diagram mekanisme efek depresan selektif obat
antiaritmia pada saluran natrium. Bagian atas gambar memperlihatkan populasi saluran yang bergerak melalui suatu siklus aktivitas selama satu potensialaksi
tanpa adanya obat: R (istirahat) →A (aktif) → I (inaktif). Pemulihan berlangsung melalui jalur I → R. Obat antiaritmia (D) yang bekerja dengan menghambat
saluran natrium dapat berikatan dengan reseptor mereka di saluran, seperti diperlihatkan oleh tanda panah tegak, untuk membentuk kompleks obat-saluran,
yang ditunjukkan sebagai R-D, A-D, dan I-D. Pengikatan obat ke reseptornya bervariasi sesuai keadaan/status saluran. Sebagian besar penghambat saluran
natrium jauh lebih erat berikatan dengan reseptor saluran aktif dan inaktif daripada dengan saluran yang berada dalam keadaan istirahat. Selain itu,
pemulihan dari keadaan 1-D menjadi keadaan R-D jauh lebih lambat daripada dari I ke R. Akibatnya, aktivitas cepat (lebih banyak aktivasi dan inaktivasi) dan
depolarisasi potensial istirahat (lebih banyak saluran berada dalam keadaan I) akan meningkatkan blokade saluran dan secara selektif menekan sel-sel
aritmik. Bawah: Pengurangan progresif arus masuk natrium (defleksi ke bawah) oleh adanya turunan lidokain. Kurva terbesar adalah arus natrium awal yang
dipicu oleh tahap voltase depolarisasi; amplitudo arus natrium selanjutnya secara progresif berkurang karena akumulasi blok dan blok selama setiap
depolarisasi (Diadaptasi, dengan izin, dan Starmer FC, Grant AO, Strauss HC. Mechanisms of use-dependent block of sodium channels in excitable membranes
by local anesthetics. Biophys J 1984;46:15).
aktivitas pemacu ektopik abnormal tetapi lebih efektif dalam
menghambat saluran natrium di sel-sel yang terdepolarisasi.
torsades de pointes dan sinkop. Juga dapat terjadi perlambatan
hantaran berlebihan. Aritmia baru dapat muncul.
Efek di Luar Jantung
Efek samping yang mengganggu pada terapi prokainamid
jangka-panjang adalah suatu sindrom mirip lupus eritematosus
dan biasanya berupa artralgia dan artritis. Pida sebagian pasien,
juga muncul pleuritis, perikarditis, atau penyakit parenkim paru.
Lupus ginjal jarang dipicu oleh prokainamid. Selama terapi
jangka-panjang, kelainan serologik (mis., meningkatnya titer
antibodi antinukleus) terjadi pada hampir semua pasien, dan
tanpa gejala, kelainan-kelainan ini bukan merupakan indikasi
untuk menghentikan pengobatan. Sekitar sepertiga pasien yang
mendapat terapi prokainamid jangka-panjang mengalami gejalagejala terkait-lupus.
Efek samping lain mencakup mual dan diare (pada sekitar 10%
kasus), ruam, demam, hepatitis (<5%), dan agranulositosis (sekitar
0,2%).
Prokainamid memiliki sifat menghambat ganglion. Efek ini
menurunkan resistensi vaskular perifer dan dapat menyebabkan
hipotensi, terutama pada pemberian intravena. Namun, dalam
konsentrasi terapeutik, efek vaskular perifernya kurang menonjol
dibandingkan dengan efek kuinidin. Hipotensi biasanya berkaitan
dengan infus prokainamid yang terlalu cepat atau adanya disfungsi
ventrikel kiri yang parah.
Toksisitas
Efek kardiotoksik prokainamid mencakup pemanjangan
berlebihan potensial aksi, pemanjangan interval Q-T,
238
BAGIAN III Obat Kardiovaskular-Ginjal
TABEL 14–2 Efek obat antiaritmia pada membran.
Menghambat Saluran Natrium
Masa Refrakter
Sel
Terdepolarisasi
Blokade
Saluran
Kalsium
Efek pada
Aktivita
Pemacu
Efek
Simpatolitik
Obat
Sel Normal
Sel
Terdepolarisasi Sel Normal
Adenosin
0
0
0
0
+
0
+
Amiodaron
+
+++
↑↑
↑↑
+
↓↓
+
Diltiazem
0
0
0
0
+++
↓↓
0
Disopiramid
+
+++
↑
↑↑
+
↓
0
Dofetilid
0
0
↑
?
0
0
0
Dronedaron
+
+
na
na
+
na
+
Dronedaron
0
+
0
na
0
↓↓
+++
Flekainid
+
+++
0
↑
0
↓↓
0
Ibutilid
0
0
↑
?
0
0
0
Lidokain
0
+++
↓
↑↑
0
↓↓
0
Meksiletin
0
+++
0
↑↑
0
↓↓
0
Prokainamid
+
+++
↑
↑↑↑
0
↓
+
Propafenon
+
++
↑
↑↑
+
↓↓
+
Propranolol
0
+
↓
↑↑
0
↓↓
+++
Kuinidin
+
++
↑
↑↑
0
↓↓
+
Sotalol
0
0
↑↑
↑↑↑
0
↓↓
++
Verapamil
0
+
0
↑
+++
↓↓
+
Vernakalan
+
+
+
+
na
0
na
na, data tidak tersedia
Farmakokinetika & Dosis
Prokainamid dapat diberikan dengan aman melalui rute intravena
dan intramuskulus dan diserap baik per oral. Suatu metabolitnya
(N-asetilprokainamid, NAPA) memiliki aksi kelas 3. Penimbunan
berlebihan NAPA diperkirakan berperan dalam timbulnya torsades
de pointes selama terapi prokainamid, khususnya pada pasien
dengan gagal ginjal. Beberapa orang cepat mengasetilasi
prokainamid dan membentuk NAPA dengan kadar tinggi. Sindrom
lupus tampaknya lebih jarang pada para pasien ini.
Prokainamid dikeluarkan oleh metabolisme hati menjadi NAPA
dan oleh eliminasi ginjal. Waktu-paruhnya hanya 3-4 jam, yang
mengharuskan pemberian berulang atau pemakaian preparat lepaslambat (yang biasanya dilakukan). NAPA dikeluarkan oleh ginjal.
Karena itu, dosis prokainamid perlu dikurangi pada pasien dengan
gagal ginjal. Berkurangnya volume distribusi dan klirens ginjal yang
berkaitan dengan gagal jantung juga mengharuskan pengurangan
dosis. Waktu-paruh NAPA jauh lebih lama daripada prokainamid,
dan karenanya metabolit ini terakumulasi lebih lambat. Karena itu,
kadar plasma prokainamid dan NAPA perlu diukur, khususnya pada
pasien dengan gangguan sirkulasi atau ginjal.
Jika diperlukan efek prokainamid yang cepat, loading dose
intravena hingga 12 mg/kg dapat diberikan dengan kecepatan 0,3
mg/kg/mnt atau kurang. Dosis ini diikuti oleh dosis pemeliharaan
2-5 mg/mnt, dengan pemantauan cermat kadar plasma. Risiko
toksisitas saluran cerna dan jantung meningkat pada konsentrasi
plasma lebih daripada 8 mcg/mL atau konsentrasi NAPA lebih
besar daripada 20 mcg/mL.
Untuk mengatasi aritmia ventrikel, biasanya diperlukan dosis
total prokainamid 2-5 g/hari. Pada pasien yang menimbun NAPA
dalam jumlah besar, frekuensi dosis dapat dikurangi. Hal ini juga
mungkin pada penyakit ginjal, dengan eliminasi prokainamid lebih
lambat.
Pemakaian Terapeutik
Prokainamid efektif untuk sebagian besar aritmia atrium dan
ventrikel. Namun, banyakdokter berupaya menghindari terapi
jangka-panjang karena keharusan pemberian yang sering serta
timbulnya efek terkait-lupus. Prokainamid adalah obat pilihan
kedua atau ketiga (setelah lidokain atau amiodaron) di sebagian
besar unit perawatan koronaria untuk mengobati aritmia ventrikel
menetap yang berkaitan dengan infark miokardium akut.
KUINIDIN (SUBGRUP1A)
Efek pada Jantung
Kuinidin memiliki efek yang serupa dengan prokainamid: obat ini
memperlambat upstroke potensial aksi, memperlambat hantaran,
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
239
TABEL 14–3 Efek obat antiaritmia pada membran.
Obat
Efek pada
Kecepatan
Nodus SA
Efek pada
Masa
Refrakter
Nodus AV
Interval PR
Durasi
QRS
Interval
QT
Supra–
ventrikel
Ventrikel
Waktu-paruh
Adenosin
↓↑
↑↑↑
↑↑↑
0
0
++++
?
< 10 dtk
↑↑
Bervariasi
↑
↑↑↑↑
+++
+++
(Minggu)
↑
0
0
+++
–
4–8 jam
↑↓
↑↑
↑↑
+
+++
7–8 jam
0
0
↑↑
++
Tidak ada
7 jam
↑
+++
–
24 jam
Amiodaron
↓↓
1
Diltiazem
↑↓
↑↑
Disopyramid
↑↓1,2
↑↓
Dofetilid
↓(?)
0
Kegunaan dalam aritmia
2
2
Dronedaron
Esmolol
↓↓
↑↑
↑↑
0
0
+
+
10 mnt
Flekainid
Tidak ada,↓
↑
↑
↑↑↑
0
+3
++++
20 jam
Ibutilid
↓ (?)
++
Lidokain
0
0
0
↑↑
Tidak ada
1
Tidak ada
0
0
0
Tidak ada
1
Tidak ada
0
0
0
↑↑
↑↑
Meksiletin
Tidak ada
Prokainamid
↓1
↑↓
Propafenon
0, ↓
↑
Propranolol
↓↓
Kuinidin
↑↓1,2
Sotalol
↓↓
Verapamil
↓↓
Vernakalan
2
2
↑↓
?6 jam
4
+++
1–2 jam
Tidak ada
+++
12 jam
+
+++
3–4 jam
+
+++
5–7 jam
↑
↑↑↑
0
↑↑
↑↑
0
0
+
+
5 jam
↑↓2
↑↓2
↑↑
↑↑
+
+++
6 jam
↑↑
↑↑
0
↑↑↑
+++
+++
7 jam
↑↑
↑↑
0
0
+++
–
7 jam
↑
↑
+++
–
2 jam
1Dapat menekan nodus sinus yang sakit.
2Efek antikolinergik dan efek depresan langsung.
3Khususnya pada sindrom Wolff-Parkinson-White.
4Mungkin efektif pada aritmia atrium akibat digitalis.
5Waktu-paruh metabolit aktif jauh lebih lama.
dan memperlama durasi QRS pada EKG, dengan menghambat
saluran natrium. Obat ini juga memperlama durasi potensial aksi
dengan menghambat beberapa saluran kalium. Efek toksiknya pada
jantung mencakup pemanjangan interval QT yang berlebihan serta
induksi aritmia torsades de pointes. Konsentrasi toksik kuinidin juga
menyebabkan blokade saluran natrium yang berlebihan disertai
perlambatan hantaran di seluruh jantung.
O
CH3
H
N
N
C
CH
CH2
OH
Kuinidin
Efek di Luar Jantung
Efek samping pada saluran cerna berupa diare, mual, dan muntah
dijumpai pada sepertiga sampai separuh pasien. Sindrom nyeri
kepala, puling bergoyang, dan tinitus (cinchonism) dijumpai pada
konsentrasi toksik obat. Reaksi idiosinkratik atau imunologik,
termasuk trombositopenia, hepatitis, edema angioneurotik, dan
demam, jarang terjadi.
Farmakokinetika & Pemakaian Terapeutik
Kuinidin mudah diserap dari saluran cerna dan dikeluarkan oleh
metabolisme hati. Obat ini jarang digunakan karena efek samping
pada jantung dan di luar jantung serta tersedianya obat-obat
antiaritmia yang ditoleransi lebih baik.
DISOPIRAMID(SUBGRUP1A)
Efek pada Jantung
Efek disopiramid sangat mirip dengan efek prokainamid dan
kuinidin. Efek antimuskariniknya bahkan lebih nyata daripada
kuinidin. Karena itu, dalam mengobati flutter atau fibrilasi atrium,
pemberian disopiramid perlu disertai oleh obat yang memperlambat
hantaran AV.
BAGIAN
III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
N
O
H 2N
C
C
CH2
CH2
N
CH(CH3)2
CH(CH3)2
Disopiramid
Toksisitas
Konsentrasi toksik disopiramid dapat memicu semua gangguan
elektrofisiologik yang diuraikan di bawah kuinidin. Akibat efek
inotropik negatifnya, obat ini dapat memicu gagal jantung de novo
atau pada pasien dengan riwayat penekanan fungsi ventrikel kiri.
Karena efek ini, disopiramid tidak digunakan sebagai obat
antiaritmia lini-pertama di AS. Obat ini jangan digunakan pada
pasien dengan gagal jantung.
Aktivitas mirip-atropin disopiramid merupakan penyebab
sebagian besar efek samping simtomatik obat ini: retensi urin
(umumnya, tetapi tidak semata-mata, pada pasien pria dengan
hiperplasia prostat), mulut kering, pandangan kabur, konstipasi,
dan memburuknya glaukoma yang sudah ada. Efek-efek ini
mungkin mengharuskan penghentian obat.
Farmakokinetika & Dosis
Di AS, disopiramid hanya tersedia untuk pemakaian oral. Dosis oral
tipikal disopiramid adalah 150 mg tiga kali sehari, tetapi obat ini
pernah diberikan hingga 1 g/hari. Pada pasien dengan gangguan
ginjal, dosis harus dikurangi. Karena bahaya timbulnya gagal
jantung, loading dose tidak dianjurkan.
Pemakaian Terapeutik
Meskipun disopiramid telah terbukti efektif pada berbagai aritmia
supraventrikel namun di AS obat ini hanya disetujui untuk
mengobati aritmia ventrikel.
LIDOKAIN(SUBGRUP 1B)
Lidokain memiliki insidens toksisitas yang rendah dan efektivitas
yang tinggi pada aritmia yang berkaitan dengan infark miokardium
akut. Obat ini hanya digunakan melalui rute intravena.
CH3
H
N
0
–85
–80
–75
–70
–100
100
0
800
Waktu (mdtk)
GAMBAR 14-10 Simulasi komputer efek potensial membran
istirahat pada penghambatan dan penghentian penghambatan saluran
natrium oleh lidokain ketika membran mengalami depolarisasi.
Rekaman atas: Potensial aksi pada sebuah sel otot ventrikel. Rekaman
bawah: Persentase saluran yang dihambat oleh obat. Diperlihatkan
segmen waktu 800 mdtk. Kelebihan waktu diberi tanda putus pada
rekaman. Sisi kiri: Pada potensial istirahat normal -85 mV, obat
berikatan dengan saluran yang terbuka (aktif) dan inaktif selama setiap
potensial aksi, tetapi hambatan ini segera lenyap sewaktu diastol karena
afinitas obat terhadap reseptornya sedemikian rendah ketika saluran pulih
ke keadaan istirahatnya pada -85 mV. Tengah: Dilakukan simulasi cedera
metabolik, mis. iskemia karena oklusi koronaria, yang menyebabkan
depolarisasi gradual seiring waktu. Dengan potensial-potensial aksi
berikutnya yag berasal dari potensial yang lebih terdepolarisasi, persentase
saluran yang terhambat meningkat karena lebih banyak saluran yang
berada dalam keadaan inaktif pada potensial yang kurang negatif (Gambar
14-4, kiri), dan konstanta waktu untuk pelepasan ikatan selama diastol
cepat meningkat pada potensial istirahat yang kurang negatif (Gambar
14-4, kanan). Kanan: Karena pengikatan obat yang erat, terjadi blok
hantaran dan hilangnya sifat peka-rangsang di jaringan ini; yaitu, jaringan
yang "sakit" (terdepolarisasi) secara selektif ditekan.
menyebabkan pemulihan dari hambatan di antara dua potensial aksi
serta tidak adanya efek pada hantaran. Meningkatnya pengaktifan
dan kinetika pelepasan ikatan yang lebih lambat menghasilkan
depresi selektif hantaran di sel-sel yang mengalami depolarisasi.
Tidak banyak dijumpai efek pada EKG pada irama sinus normal.
Toksisitas
O
C
Saluran yang terhambat (%) Potensial membran (mV)
240
CH2
N
C 2H 5
C 2H 5
CH3
Lidokain
Efek pada Jantung
Lidokain menghambat saluran natrium aktif dan inaktif dengan
kinetika cepat (Gambar 14-10); hambatan pada keadaan inaktif
menjamin efek yang lebih besar pada sel-sel dengan potensial aksi
panjang seperti sel Purkinje dan ventrikel, dibandingkan dengan
sel atrium. Kinetika cepat pada potensial istirahat normal
Lidokain adalah salah satu penghambat saluran natrium yang saat ini
dipakai yang kardiotoksisitasnya paling rendah. Efek proaritmia,
termasuk henti nodus SA, memburuknya gangguan hantaran, dan
aritmia ventrikel jarang dijumpai pada pemberian lidokain. Dalam
dosis besar, khususnya pada pasien yang mengidap gagal jantung,
lidokain dapat menyebabkan hipotensi—sebagian dengan menekan
kontraktilitas miokardium.
Efek samping lidokain yang tersering—seperti anestetik lokal
lainnya—adalah gangguan neurologik: parestesia, tremor, mual
sentral, kepala terasa ringan, gangguan pendengaran, berbicara pelo,
dan kejang. Efek-efek ini paling sering terjadi pada usia lanjut atau
pasien lain yang rentan atau jika bolus obat diberikan terlalu cepat.
Efek bergantung pada dosis dan biasanya berlangsung singkat; kejang
BAB 14 Obat untuk Aritmia Jantung
berespons terhadap diazepam intravena. Secara umum, jika kadar
plasma di atas 9 mcg/mL dapat dihindari, lidokain ditoleransi dengan
baik.
Farmakokinetika & Dosis
Karena metabolisme first-pass di hati yang ekstensif, hanya 3% dari
lidokain yang diberikan per oral akan muncul di plasma. Karena itu
lidokain harus diberikan secara parenteral. Lidokain memiliki
waktu-paruh 1-2 jam. Pada dewasa, loading dose 150-200 mg
diberikan dalam waktu sekitar 15 menit (sebagai satu infus atau
serangkaian bolus yang diberikan perlahan) yang harus diikuti oleh
infus pe¬meliharaan 2-4 mg/mnt untuk mencapai kadar terapeutik
plasma 2-6 mcg/mL. Pengukuran kadar plasma lidokain sangat
berguna untuk menyesuaikan kecepatan infus. Beberapa pasien
dengan infark miokardium atau penyakit akut lain memerlukan
(dan dapat menoleransi) konsentrasi yang lebih tinggi. Hal ini
mungkin disebabkan oleh meningkatnya asam α1-glikoprotein,
suatu protein reaktan fase akut yang mengikat lidokain,
menyebabkan berkurangnya jumlah obat bebas yang tersedia untuk
melakukan efek farmakologik.
Pada pasien dengan gagal jantung, volume distribusi lidokain
dan klirens tubuh total mungkin menurun. Karena itu, loading
dose dan dosis pemeliharaan perlu dikurangi. Karena efek-efek ini
saling menghilangkan, waktu-paruh mungkin tidak meningkat
sebesar yang diperkirakan dari perubahan klirens saja. Pada
pasien dengan penyakit hati, klirens plasma sangat berkurang dan
volume distribusi sering meningkat; waktu-paruh eliminasi pada
kasus ini mungkin meningkat tiga kali atau lebih. Pada penyakit
hati, dosis pemeliharaan perlu dikurangi tetapi loading dose dapat
menggunakan dosis yang sama. Waktu-paruh eliminasi
menentukan waktu untuk mencapai steady-state. Meskipun
konsentrasi steady-state dapat dicapai dalam 8-10 jam pada pasien
normal dan pasien dengan gagal jantung, mungkin diperlukan
24-36 jam agar konsentrasi tersebut tercapai pada pasien dengan
penyakit hati. Obat yang menurunkan aliran darah hati (mis.,
propranolol, simetidin) mengurangi klirens lidokain dan
meningkatkan risiko toksisitas kecuali jika kecepatan infus
diturunkan. Pada pemberian infus yang berlangsung lebih dari 24
jam, klirens turun dan konsentrasi plasma meningkat. Penyakit
ginjal tidak berefek besar pada penyebaran lidokain.
Pemakaian Terapeutik
Lidokain adalah obat pilihan untuk menghentikan takikardia
ventrikel dan mencegah fibrilasi atrium setelah kardioversi dalam
situasi iskemia akut. Namun, pemberian rutin profilaksis lidokain
dalam situasi ini malah dapat meningkatkan angka kematian total,
mungkin melalui peningkatan insidens asistol, dan bukan
merupakan pengobatan baku. Sebagian besar dokter memberikan
lidokain IV hanya kepada pasien dengan aritmia.
MEKSILETIN (SUBGRUP1B)
Meksiletin adalah kongener lidokain yang dapat diberikan per oral.
Efek elektrofisiologik dan antiaritmianya serupa dengan lidokain
(Antikejang fenitoin [lihat Bab 24] juga memperlihatkan efek
elektrofisiologik serupa dan telah digunakan sebagai antiaritmia).
241
Meksiletin digunakan untuk mengobati aritmia ventrikel. Waktuparuh eliminasi adalah 8-20 jam dan memungkinkan pemberian dua
atau tiga kali sehari. Dosis harian lazim meksiletin adalah 600-1200
mg/ hari. Efek samping sering dijumpai pada dosis dan terutama
bersifat neurologik seperti tremor, penglihatan kabur, dan letargi.
Mual juga sering terjadi.
CH3
O
CH2
CH
CH3
NH2
CH3
Meksiletin
Meksiletin terbukti memiliki efikasi signifikan dalam
mengatasi nyeri kronik, khususnya nyeri karena neuropati
diabetes dan cedera saraf. Dosis lazim adalah 450-750 mg/
hari. Pemakaian ini diluar petunjuk.
FLEKAINID (SUBGRUP 1C)
Flekainid adalah suatu penghambat poten saluran natrium dan
kalium dengan kinetika lepas-ikatan yang lambat. (Perhatikan bahwa
meskipun menghambat saluran kalium tertentu, obat ini tidak
memperlama potensial aksi atau interval QT). Obat ini saat ini
digunakan untuk pasien dengan jantung normal yang mengalami
aritmia supraventrikel. Obat ini tidak memiliki efek antimuskarinik.
O
CH2
CF3
O
C
O
CH2
N
NH
CH2
CF3
Flekainid
Flekainid sangat efektif dalam menekan kontraksi ventrikel
prematur. Namun, obat ini dapat menyebabkan kekambuhan parah
aritmia bahkan ketika digunakan dosis normal pada pasien dengan
takiaritmia ventrikel dan mereka yang pernah mengalaml infark
miokardium dan ektopi ventrikel. Hal ini dibuktikan dalam Cardiac
Arrhythmia Suppression Trial (CAST), yang dihentikan secara dini
karena peningkatan dua setengah kali lipat angka kematian pada
pasien yang mendapat flekainid dan obat-obat grup 1C serupa.
Flekainid diserap baik dan memiliki waktu-paruh sekitar 20 jam.
Eliminasi berlangsung melalui metabolisme di hati dan oleh ginjal.
Dosis lazim flekainid adalah 100-200 mg dua kali sehari.
PROPAFENON (SUBGRUP 1C)
Propafenon memiliki kemiripan struktur dengan propranolol dan
memperlihatkan aktivitas β menghambat yang lemah. Spektrum
kerjanya sangat mirip dengan kuinidin, potential. Perlihatkan
flekainid. Propafenon dimetabolisasi di hati, dengan waktu-paruh
rerata 5-7 jam. Dosis harian lazim propafenon adalah 450-900 mg
dalam dosis terbagi tiga. Obat ini terutama digunakan untuk
aritmia supraventrikel. Efek samping tersering adalah rasa logam
dan konstipasi; juga dapat terjadi kekambuhan aritmia.
242
BAGIAN
III
Obat
Kardiovaskular-Ginjal
MORISIZIN (SUBGRUP 1C)
AMIODARON
Morisizin adalah suatu turunan fenotiazin antiaritmia yang dahulu
digunakan untuk mengobati aritmia ventrikel. Obat ini merupakan
penghambat saluran natrium yang cukup poten dan memperlama
durasi potensial aksi. Morisizin telah ditarik dari pasaran di AS.
Di AS, amiodaron disetujui untuk pemakaian oral dan in-travena
untuk mengobati aritmia ventrikel serius. Namun, obat ini juga
sangat efektif untuk mengobati aritmia supraventrikel misalnya
fibrilasi atrium. Karena efek antiaritmianya yang berspektrum
luas, obat ini digunakan secara ekstensif untuk beragam aritmia.
Amiodaron memiliki farmakokinetika tak-lazim dan efek samping
penting pada jantung. Dronedaron, suatu analog yang tidak
mengandung atom iodium, baru-baru ini disetujui oleh Food and
Drug Administration untuk mengobati flutter dan fibrilasi
atrium. Selivaron adalah turunan benzofuran lain tanpa iodium
yang serupa dengan dronedaron dan saat ini sedang menjalani uji
klinis untuk mencegah kekambuhan takikardia ventrikel.
OBAT PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR
BETA (KELAS 2)
Efek pada Jantung
Propranolol dan obat-obat serupa memiliki sifat antiaritmia karena
efeknya dalam menghambat reseptor β dan efek langsung pada
membran. Seperti dijelaskan di Bab 10, sebagian dari obat ini memiliki
selektivitas untuk reseptor β1 jantung, sebagian memiliki aktivitas
simpatomimetik intrinsik, sebagian memiliki efek langsung pada
membran yang nyata, dan sebagian memperpanjang potensial aksi
jantung. Kontribusi relatif penghambatan reseptor β dan efek membran
langsung pada efek antiaritmia obat-obat ini belum diketahui. Meskipun
penghambat β cukup dapat ditolerans, efikasi untuk menekan
depolarisasi ektopik ventrikel lebih rendah daripada penghambat saluran
natrium. Namun, terdapat cukup bukti bahwa obat-obat ini dapat
mencegah infark rekuren dan kematian mendadak pada pasien yang
pulih dari infark miokardium akut (lihat Bab 10).
Esmolol adalah penghambat β kerja-singkat yang terutama digunakan
sebagai obat antiaritmia untuk aritmia intraoperasi dan aritmia akut
lainnya. Lihat Bab 10 untuk informasi lebih lanjut. Sotalol adalah obat
penghambat β non-selektif yang memperlama potensial aksi (aksi kelas
3).
OBAT YANG MEMPERLAMA MASA