INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005| do i : 10 . 1038/ na tu r e04 162 In te r fa ce sandthed r i v ingfo r ceo f h yd rophob i ca s semb ly D a v idCh and l e r1 Th eh yd rophob i ce f f e c t —th et end en c y fo ro i landw a t e rtos eg r eg a t e— i s impo r t an t ind i v e r s eph enom en a , f romth ec l e an ingo f l aund r y ,toth ec r e a t iono fm i c ro emu l s ion stom a k en ewm a t e r i a l s ,toth ea s s emb l yo f p ro t e in s in to fun c t ion a lcomp l e x e s .Th i se f f e c t i smu l t i f a c e t edd ep end ingonwh e th e rh yd rophob i cmo l e cu l e s a r e ind i v idu a l l yh yd r a t edo rd r i v entoa s s emb l e in to l a rg e rs t ru c tu r e s .D e sp i t eth eb a s i cp r in c ip l e sund e r l y ing th eh yd rophob i ce f f e c tb e ingqu a l i t a t i v e l yw e l lund e r s tood ,on l yr e c en t l yh a v eth eo r e t i c a ld e v e lopm en t s b eguntoe xp l a inandqu an t i f ym an y f e a tu r e so fth i sub iqu i tou sph enom enon . M o s tg en e r a lch em i s t r ys tud en t sa r et au gh thowd e t e r g en tr emo v e s g r e a s e .Ane s s en t i a la sp e c to f th i sp r o c e s sd ep end son th eamph iph i l i c n a tu r eo f th ed e t e r g en tmo l e cu l e s .D e t e r g en tmo l e cu l e scon t a inpo l a r o rch a r g edcompon en t s th a th app i l y in t e r a c tw i thw a t e r(h yd r oph i l i c ) , andapo l a rcompon en t sth a tb yth em s e l v e sdono te a s i l yd i s so l v e in w a t e r(h yd r ophob i c ) .A l thou gh th e s econ t r a s t in gcompon en t swou ld no rm a l l ys ep a r a t e in toaw a t e r r i chph a s eandano i l r i chph a s e ,p l a c in gth emn e x ttoe a cho th e r inon emo l e cu l esupp r e s s e sth i sm a c ro s cop i cs ep a r a t ion .In s t e ad ,th ed e t e r g en t mo l e cu l e sa g g r e g a t ein to m e so s cop i c f lu ids t ru c tu r e s ,su cha sm i c e l l e s ,w i tho i l y in t e r io r sand w a t e r ye x t e r io r s .G r e a s ed i s so l v e s inaqu eou sd e t e r g en tso lu t ion sb y d i sp e r s in g in to th e in t e r io r so f th e s ea g g r e g a t e s .S im i l a re f f e c t s in f lu 1 en c e mo r ecomp l i c a t eda s s emb l i e s ,in c lud in gb io lo g i c a ls t ru c tu r e s wh e r eth es ep a r a t iono fh yd rophob i candh yd roph i l i ccompon en t s i s 2 acommon f e a tu r e . Ina l lth e s es y s t em s ,anin t e r a c t ion m ed i a t edb yw a t e r —th e h yd r ophob i c in t e r a c t ion —s e em s toc au s ec lu s t e r in go fh yd r ophob i c un i t s .Th i sw a sno t edb yW a l t e rK au zm anninh i sin f lu en t i a l1 9 5 9 4 , 5 p ap e r3,andth eid e ai snoww id e l ya c c ep t ed .Bu tqu an t i f y in gi tin s imp l et e rm sh a sb e end i f f i cu l tb e c au s eh yd rophob i c i t yi sa mu l t i f a c e t edph enom enon th a tm an i f e s t sd i f f e r en tch a r a c t e r i s t i c sd ep end in gonwh e th e rsm a l lmo l e cu l a run i t so r l a r g ec lu s t e r sa r e in vo l v ed ,o r acomb in a t iono fbo th .H e r e ,Ir e v i ewth e s ed i f f e r en tr e g im e sand th eo r y tod e a lw i th th em . Con t r a s t ing leng ths ca le s Th es e g r e g a t iono fh yd rophob i candh yd roph i l i cph a s e so rcompo n en t sr e su l t s inamo l e cu l a r in t e r f a c eth a te x t end so v e rd i s t an c e s(o r ‘ l en g th s ’ ) th a ta r e l a r g ecomp a r edw i th th ed i s t an c e so v e rwh i chmo l e cu l e sa f f e c ton eano th e r inahomo g en eou s l iqu id .Th e s e in t e r f a c e s d i s t in gu i sh m e so s cop i cs t ru c tu r e s ,su cha sm i c e l l e s ,b i l a y e r so r m i c r o emu l s ion s , f r ome s s en t i a l l ynond e s c r ip t in t e rm o l e cu l a ra r r an g e m en t s .F o re x amp l e ,a f ewh yd r a t edm e th an emo l e cu l e sand th ea l k y l g r oup so fsm a l la l coho lmo l e cu l e sm i x edw i thw a t e rshow in s i gn i f i c an t 6 , 7 t end en c i e stoc lu s t e r .A l thou ghth er e l a t i v epo s i t ion so fsm a l l h yd rophob i c mo l e cu l e sin w a t e ra r eco r r e l a t ed ,th e s eco r r e l a t ion e f f e c t sa r em od e s tands im i l a r t owh a t i ss e en f o rm o s tsm a l lm o l e cu l e s inmo s thomo g en eou s l iqu id s .Su chco r r e l a t ion s inr e l a t i v epo s i t ion a r eno tar e su l to fc lu s t e r in g ,bu ta r i s e f r om th ee f f e c t so fmo l e cu l a rs i z e 8– 1 1 andsh ap e . Th ed i s t an c e so v e rwh i ch mo l e cu l e sin f lu en c eon eano th e rina homo g en eou sl iqu idt yp i c a l l yapp ro x im a t eth eg i r tho fa mo l e cu l e : a bou t0 . 3– 0 . 5nm f o rw a t e ro rasm a l la l k an e .On th i s l en g ths c a l e , th a t i s , th ebu l k l iqu idco r r e l a t ion l en g th ,mo l e cu l a rr eo r g an i z a t iono c cu r s r e ad i l yb e c au s ei tin vo l v e son l ya mod e s tth e rmod yn am i cco s t .Bu t r eo r g an i z a t ionto fo rman in t e r f a c e in vo l v e sas i gn i f i c an tco s t .And i f th e in t e r f a c e i stor em a in ,th i sco s to r f r e een e r g yo f fo rm a t ionn e ed s tob ecomp en s a t ed fo rb y fo r c e sth a t f a vou rs ep a r a t iono fth es y s t em in tod i f f e r en tph a s e s .B e c au s eth e in t e r f a c eco s tg row s l in e a r l yw i th su r f a c ea r e a ,wh e r e a s th ecomp en s a t in g fo r c e sg r ow l in e a r l yw i thvo l um e ,ac lu s t e rc anb es t ab l eo rm e t a s t ab l eon l y i f i te x c e ed ssom ec r i t i c a ls i z e .Th i sa r gum en t i s f am i l i a r in th econ t e x to fnu c l e a t ion th eo r y , wh i chno t e sth a tasup e r s a tu r a t edso lu t ionw i l lph a s es ep a r a t eon l y 1 2 a f t e r th e fo rm a t iono fac r i t i c a lnu c l eu s .T ob e lon g l i v ed ,h yd r opho b i cc lu s t e r smu s te x t endo v e ram in imum l en g th(o f1nmo rmo r e ;s e e b e low ) . B e c au s ebu lkd r i v in g fo r c e sand in t e r f a c i a lco s t scomp e t e ,acon s id e r a t iono fon l yon eo fth e s equ an t i t i e s i sg en e r a l l y in su f f i c i en tto e xp l a in h yd rophob i ce f f e c t s . And a l thou gh e f fo r t stoin f e r h yd rophob i c in t e r a c t ion sf rommo l e cu l a r s c a l esu r f a c ea r e a sa lon e 13 ,14 a r ecommon ,e xp e r im en t a lob s e rv a t ion si l lu s t r a t eth el im i t a t ion so fth i sapp ro a ch .Fo re x amp l e ,th ef r e een e r gyr equ i r edto t r an s f e rsm a l lh yd rophob i c mo l e cu l e sf romo i ltow a t e rd i f f e r sb ya f a c to ro fth r e ecomp a r edw i thth a tin f e r r edf romin t e r f a c i a lco s t 15 con s id e r a t ion s . Mo r eo v e r ,wh i l ein t e r f a c i a lco s t sd e c r e a s ew i th in c r e a s in gt emp e r a tu r e ,h yd rophob i cfo r c e sshowth eoppo s i t e 3 t r end . B e c au s eh yd rophob i cin t e r a c t ion sin c r e a s eins t r en g th w i th in c r e a s in gt emp e r a tu r e ,th e ya r eo f t env i ew eda sen t rop i c ;th a ti s , h yd r ophob i cun i t s indu c esom eo rd e r in th esu r r ound in gw a t e r .Th i s id e a i sco r r e c t ina smu cha ssm a l lh yd rophob i cun i t sr edu c eth evo l um eo fcon f i gu r a t ionsp a c ea v a i l ab l e fo rh yd ro g enbond in g .Bu tth e e x t r em ev i ewth a tp i c tu r e sh yd rophob i cso l v a t ionint e rm so fr i g id c l a th r a t es t ru c tu r e s , l ik etho s esu r round in gh yd rophob i cp a r t i c l e s in g a sh yd r a t e s , i sc l e a r l y in co r r e c t : in t e rmo l e cu l a rco r r e l a t ion s in l iqu id m a t t e ra r e in su f f i c i en t l ys t ron gtob econ s i s t en tw i thth i sc r y s t a l l in e p i c tu r e .Andwh i l er emn an t so fc l a th r a t es t ru c tu r ep e r s i s t in th e l iqu id n e a rasm a l lh yd r ophob i cp a r t i c l e16,asu r r ound in gc l a th r a t es t ru c tu r e i sg eom e t r i c a l l y imp l au s ib l e in th ec a s eo fe x t end edh yd r ophob i csu r f a c e s . 1 Depa r tmen to fChem i s t ry ,Un i ve r s i t yo fCa l i fo rn ia ,Be r k e le y ,Ca l i fo rn ia94720 ,USA . 640 ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 a b H H n e two rkw i thth esu r round in gl iqu id .Af r a c t iono fth eh yd ro g en bond in gpo s s ib i l i t i e sa r e thu s lo s tn e a rane x t end edh yd r ophob i csu r f a c e .T om in im i z eth e lo s s ,ona v e r a g e , l e s sth anon eh yd ro g enbond p e rw a t e rmo l e cu l e i ss a c r i f i c edcomp a r edw i th th a t in th ebu l k l iqu id . A sar e su l t ,w a t e r t end s tomo v eaw a y f r om th e l a r g eso lu t eand fo rm s an in t e r f a c ea r ound i tak in to th a tb e tw e en l iqu idandv apou r . Th i sid e a —th a th yd ro g enbond in gi sm a in t a in edn e a rasm a l l h yd rophob i cr e g ionandno tm a in t a in edn e a ral a r g eh yd rophob i c 1 7 r e g ion —w a se xp r e s s edmo r e th an3 0y e a r sa gob yF r ankS t i l l in g e r . I tp r o v id e s th eph y s i c a lb a s i s fo rund e r s t and in gh yd r ophob i ce f f e c t s . The rmodynam i c s Th e rmod yn am i cco s t s ind i c a t ewh e th e rp ro c e s s e sa r e l ik e l ytoo c cu r anda r econ v en i en t l yqu an t i f i ed int e rm so faf r e een e r g y G.Inth e con t e x to fso l v a t in gamo l e cu l e , Gi sth er e v e r s ib l ewo r k fo r th eso l v en t tor eo r g an i z eandso l v a t e th eso lu t e .Th ep r ob ab i l i t yo fso l v a t ion F igu r e1| Con f igu r a t ion so f l iqu idw a te rmo le cu le snea rh yd rophob i c h app en in g i sp ropo r t ion a ltoe xp (– G/ k ) ,wh e r eTi st emp e r a tu r e BT ca v i t ie s inmo le cu la r -dynam i c ss imu la t ion s .Th eb lu eandwh i t ep a r t i c l e s a n d k i s B o l t zm a n n ’ s c o n s t a n t . T h i s p r i n c i p l e o f s t a t i s t i c a l m e c h a n B r ep r e s en t th eo x y g en(O )andh yd ro g en(H )a tom s ,r e sp e c t i v e l y ,o f th ew a t e r 1 1 i c s ,wh i chr e l a t e sr e v e r s ib l ewo rktop rob ab i l i t y ,a l low s Gtob e mo l e cu l e s .Th ed a sh ed l in e s ind i c a t eh yd ro g enbond s( th a t i s ,O -H d e t e rm in edb ym e a su r in gequ i l ib r iumcon s t an t s ,su cha s th econ c en w i th in3 5o fb e in g l in e a randO to -Obond so fnomo r e th an0 . 3 5nm in t r a t iono fth eso lu t e inw a t e rr e l a t i v etoth a t insom eo th e ren v i ron l en g th ) .Th esp a c e f i l l in gs i z eo f th eh yd rophob i c( r ed )p a r t i c l e in ai s m en t .Th ef r e een e r g y Gc ana l sob ecompu t edu s in gm i c ro s cop i c s im i l a r to th a to fam e th an emo l e cu l e .Th eh yd rophob i cc lu s t e r inb con t a in s1 3 5m e th an e l ik ep a r t i c l e s th a ta r eh e x a gon a l l yc lo s e -p a ck ed to th eo r y( s e eBo x1 ) . fo rmarou gh l ysph e r i c a lun i to fr ad iu s l a r g e r th an1nm .Inbo thc a s e s , th e Th ef r e een e r g yh a stwop r im a r ycompon en t s : G H–T S , w a t e rmo l e cu l e sshowna r e tho s e th a ta r ew i th in0 . 8nmo fa t l e a s ton e wh e r e Hand Sa r e th een th a lp i canden t r op i cch an g e s in cu r r eddu r m e th an e l ik ep a r t i c l e .F o r th es in g l ec a v i t yp i c tu r ed ina,e a chw a t e r in gso l v a t ion .Th een th a lp i cp a r t i sam e a su r eo f th ea v e r a g epo t en t i a l mo l e cu l ec anr e ad i l yp a r t i c ip a t e in fou rh yd ro g enbond s .(Ow in g to th e rm a l en e r g yo fin t e r a c t ionb e tw e en mo l e cu l e s ,andth een t rop i cp a r ti sa mo t ion s ,h yd ro g enbond in g in l iqu idw a t e r i sd i so rd e r ed . )W a t e rmo l e cu l e s m e a su r eo f th eo rd e ro r in t e rmo l e cu l a rco r r e l a t ion s18.Th e f r e een e r g y in aa r e t yp i c a lo f th ebu lk l iqu idwh e r emo s tmo l e cu l e sp a r t i c ip a t e in fou r o fap ro c e s s in vo l v in gs i gn i f i c an tch an g e s inth enumb e ro f mo l e cu h yd ro g enbond s .Th ew a t e rmo l e cu l e sshown inb,how e v e r ,a r eno t t yp i c a l l a rin t e r a c t ion s ,su cha sth eb r e ak in go fh yd ro g enbond stofo rma o f th ebu lk .H e r e , th ec lu s t e r i ssu f f i c i en t l y l a r g e th a th yd ro g enbond s l iqu id– v a pou r in t e r f a c e ,w i l lb ed om in a t edb y i t sen th a lp i cc om pon en t . c anno ts imp l ygoa round th eh yd rophob i cr e g ion .In th i sc a s e ,w a t e r mo l e cu l e sn e a r th eh yd rophob i cc lu s t e rh a v e t yp i c a l l y th r e eo r f ew e r Insu chc a s e s , G/ Tw i l ld e c r e a s ew i th in c r e a s in g t emp e r a tu r e . h yd ro g enbond s . Ap ro c e s sth a tr equ i r e ssp e c i f i csp a t i a lo r g an i z a t iono fh yd ro g en bond in gp a t t e rn sw i l lh a v eanimpo r t an ten t rop i ccompon en t .A t roomt emp e r a tu r e , fo r in s t an c e ,th een t rop i cco s to fh yd r a t in gsm a l l Hyd r a t iono fsma l land la rg eca v i t ie s yd r opho b i csp e c i e s i sdom in an t ,a sm an i f e s t edb y Gin c r e a s in gw i th F i gu r e1 i l lu s t r a t e s th i spo in tb y ju x t apo s in gp i c tu r e so f th eh yd r a t ion h c r e a s in gt emp e r a tu r e .W i thasu f f i c i en tin c r e a s eint emp e r a tu r e , o fsm a l land l a r g eh yd rophob i cso lu t e s .M o s tmo l e cu l e sd i s so l v ed in in e v e r ,th ee x t en to fh yd ro g enbond in gb e tw e enw a t e r mo l e cu l e s w a t e rh a v ecomp l i c a t edsh ap e s .N e v e r th e l e s s , id e a l i z edsph e r i c a lapo - how im in i sh e s ,andm a in t a in in gh yd r o g enbond sb e com e s l e s s im po r t an t . l a rp a r t i c l e so rn e a r l ysph e r i c a lc lu s t e r s ,a sp i c tu r edh e r e ,c ap tu r eth e d f a c t ,wh e r e a s th een t r op ych an g ea s so c i a t edw i th th eh yd r a t iono fa mo s t impo r t an tph y s i c a l f e a tu r e sr e spon s ib l e fo rh yd r ophob i ce f f e c t s : In a c t in g l ik ec a v i t i e s in th ew a t e r , th e s eso lu t e se x c lud ew a t e rmo l e cu l e s l cu la t ingso lv a t ionene rg ie s f r om th ev o lum e s th e yo c cup y ,and th e yp r e s en tr e g ion so fsp a c ewh e r e Box1|Ca D i s so l v in gasub s t an c e inaso l v en tc anb er e g a rd eda s t r an s fo rm in ga h yd r o g enbond in gc anno to c cu r . s y s t em f r oms t a t e1(pu r eso l v en t ) tos t a t e2( so l v en tp lu sso lu t e ) .T h i s H yd r ophob i cmo l e cu l e s in t e r a c tw i thw a t e r inav a r i e t yo fw a y s in p r o c e s s i sa s so c i a t edw i thach an g e in f r e een e r g y , G G2 G1,wh i ch in add i t iontoe x c lud in gvo lum e .Th e ye x e r tw e aka t t r a c t i v efo r c e son ou re x amp l e i s th eso l v a t ion f r e een e r g y .M a c r o s cop i cp r op e r t i e ssu cha s w a t e r mo l e cu l e sb ym e an so fv and e rW a a l sin t e r a c t ion s .Th e ya l so Gc anb ed e t e rm in ed f r om th emo l e cu l a rp r op e r t i e sandmo l e cu l a r e x e r ts t r on ga t t r a c t i v e fo r c e sv i ah yd r oph i l i ccompon en t s ,su cha s th e in t e r a c t ion so f th es y s t em( c ap tu r ed th r ou ghso c a l l edp a r t i t ion fun c t ion s 1 1 h yd r o x y lg r ouponana l coho l .A l th ou ghv and e rW a a l s in t e r a c t ion sa r e Z)u s in gs t a t i s t i c a l th e rmod yn am i c s : t oow e a k t oa f f e c t th ee x i s t en c eo f in t e r f a c e s inw a t e r , th e yd oa f f e c t th e G G2 G1 k ln ( Z2/Z1) ( 1 ) po s i t iono fanin t e r f a c e .S im i l a r l y , wh e r e a sh yd roph i l i cp a r t so f BT k ln 〈 e xp ( –E /k ) 〉 (2 ) BT BT 1 amph iph i l i cmo l e cu l e sa r eno td i r e c t l yr e spon s ib l efo rh yd rophob i c 〈E 〉 (3 ) 1 a s s em b l i e s , th e ydoa f f e c t th ea r r an g em en to f th e s ea s s em b l i e sr e l a t i v e to in t e r f a c e sando th e rs t ru c tu r e s .W ew i l l loo ka tbo thth e s ee f f e c t s , H e r e , Ed eno t e s th ed i f f e r en c e inm i c r o s t a t een e r g yb e tw e ens t a t e s2and bu t f i r s tcon s id e r th emo s t impo r t an tph y s i c a l f e a tu r e so fh yd r ophob i c 1 ,and〈 …〉 eno t e s th eequ i l ib r iumen s emb l ea v e r a g e( th a t i s , th e 1d so lu t e s ,a l lo fwh i cha r e found inth ean a l y s i so fhowc a v i t i e sa r eso l - Bo l t zm ann -w e i gh t eda v e r a g e )o v e r th em i c r o s t a t e so fs t a t e1 .T h e th i rd v a t ed inw a t e r . app r o x im a t eequ a l i t y i sv a l idwh en E /k sp r edom in an t l ysm a l l in th e BTi Th esm a l l so lu t ec a s ed ep i c t ed inF i g .1 a i l lu s t r a t e s th eso l v a t iono f en s emb l eo fm i c r o s t a t e s .T h ea v e r a g e s inequ a t ion s(2 )and(3 )c anb e 59 th ec a v i t ya s so c i a t edw i tha mo l e cu l esu cha sm e th an e .N am e l y ,i t compu t ed inanumb e ro fw a y s toob t a in G. A ‘Bo l t zm annw e i gh t ’o fam i c r o s t a t e i s th ee xpon en t i a lo f th een e r g y in e x c lud e sth ec en t r e so fw a t e rmo l e cu l e s f romasph e r i c a lvo lum e l e s s i t so f k .T hu s , th i s th e rm a len e r g y k s th een e r g ys c a l eo fs t a t i s t i c a l th an0 . 5nma c ro s s .Th i svo lum e i ssm a l lenou ghth a t i t sp r e s en c e in un BT BTi th e rmod yn am i c sa g a in s twh i chen e r g i e so r f r e een e r g i e sa r ed e s c r ib eda s w a t e rr equ i r e snob r e ak in go fh yd ro g enbond s .W a t e rmo l e cu l e sc an l l ’o r ‘ l a r g e ’ .M i c r o s t a t e sw i thsm a l len e r g yd i f f e r en c e sh a v es im i l a r adop to r i en t a t ion s th a ta l lowh yd r o g en -bond in gp a t t e rn s t og oa r ound ‘sma p r ob ab i l i t i e sand th emo r esu chs t a t e sn e a rag i v enen e r g y , th e l a r g e r th e th eso lu t e ,andth ee x t en ttowh i chbond sa r eb ro k ena tan y in s t an t i s en t r op y .Ap a r t i t ion fun c t ion fo rasp e c i f i cm a c r o s cop i c a l l ycon t r o l l eds t a t e s im i l a r to th a t in th epu r e l iqu id .Th es i tu a t ion i sd i f f e r en t in th e l a r g e - istheBo l t zm ann -w e i gh t edsumo v e ra l lm i c r o s t a t e scon s i s t en tw i th th a t so lu t ec a s e i l lu s t r a t ed inF i g .1b .H e r e , th eso lu t esu r f a c ee x t end sw i th con t r o l .T h een t r op i ccon t r ibu t ion to f r e een e r g ycom e s f r om th enumb e ro f 2 lowcu rv a tu r eo v e ra r e a s l a r g e rth an1nm ,m ak in g i t impo s s ib l e fo r te rm s in th a tsuma v a i l ab l ea tag i v enen e r g y . ad j a c en tw a t e rmo l e cu l e stom a in t a inacomp l e t eh yd ro g en -bond in g ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup 64 1 INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 –2 ∆G/4R2)(mJ m ) 80 γ In te r f a c e sands i z es ca l ingo fG 60 40 20 0 0 .4 0 .8 1 .2 R(nm ) 1 .6 2 .0 F igu r e2| So lv a t ion f r eeene rgy , G, fo rasphe r i ca lca v i t y inw a te ra sa fun c t iono ftheca v i t ys i z e .Th er e su l t sa r e fo ramb i en tcond i t ion s( room t emp e r a tu r eand1a tmp r e s su r e ) .Th ec i r c l e sshow th er e su l t so fd e t a i l ed e l iqu id– v apou rsu r f a c e t en s ion i sshown m i c ro s cop i cc a l cu l a t ion s25.Th b y .Th eso l id l in e sshow th eapp ro x im a t es c a l in gb eh a v iou ro f G/ 4R2 fo rsm a l l R,and th ea s ymp to t i cb eh a v iou r fo r l a r g e R.Th i sapp ro a chc anb e u s ed to in f e r th e t yp i c a l l en g thch a r a c t e r i z in g th ec ro s so v e rb eh a v iou r ,bu t no t th equ an t i t a t i v eb eh a v iou ro f Gin th ec ro s so v e rr e g im e . Bo x2| F r eeene rgy fo rsma l lca v i t ie s inw a te r F o rac a v i t yw i thv o lum ev(wh i chn e edno tb esph e r i c a l ) , th ed i f f e r en c e in m i c r o s t a t een e r g y Ei s in f in i t ewh en e v e raso l v en tp a r t i c l e i s in th ec a v i t y , andz e r oo th e rw i s e .T h i s imp l i e s th a t th eso l v a t ionen e r g y Gvo f th ec a v i t y d ep end sonP ( N) , th ep r ob ab i l i t yo f f ind in g inav o lum evo fpu r eso l v en t ,N v so l v en tmo l e cu l e s .A c co rd in g toequ a t ion(2 ) f r omBo x1 , Gv – k ln P (0 ) . BT v 60 F o rsm a l lv o lum e s , th ep r ob ab i l i t yP ( N) i sa lmo s te x a c t l yg au s s i an ,and v Gvc an th e r e fo r eb ee xp r e s s edan a l y t i c a l l y in t e rm so f th ec a v i t yv o lum ev , th em e annumb e ro fmo l e cu l e s th a to c cup y th a tv o lum e in th epu r e l iqu id 〈 N〉 h e r ei sso l v en td en s i t y ) ,and th em e an squ a r e f lu c tu a t ion in v( v,w 50 th a tnumb e ro fmo l e cu l e sv. Inp a r t i cu l a rw e f ind th a t : 22 G k 2v BT v/ k ( ln2 v)/2 BT (4 ) 2 v (5 ) w i th v 2 〈 ( δ N) 〉 v v ∫dr∫ dr ’[ g ( | r r| )1 ] v T h e in t e g r and fo r in t e g r a l so v e r th ec a v i t yv o lum e s in th es e condequ a l i t y inequ a t ion(5 ) i s th ep a i rco r r e l a t ion fun c t ion fo r th epu r e l iqu id .G i v en th a t th er ad i a ld i s t r ibu t ion fun c t ion , g ( r ) , i sun i t yb e y ond th eco r r e l a t ion l en g tho f th e l iqu id , i t fo l low s th a tvi sr ou gh l yp r opo r t ion a l to v .T h i sb eh a v iou r to g e th e rw i thequ a t ion(4 )e xp l a in swh y Gfo rsm a l lh yd r ophob i cso lu t e s i s app r o x im a t e l y l in e a r inso lu t ev o lum e . T h e t emp e r a tu r ed ep end en c eob t a in ed f r omequ a t ion(4 )app r o x im a t e s th e t emp e r a tu r ed ep end en c eo f Gfo rsm a l lh yd r ophob i cmo l e cu l e s in w a t e r50.F o re x amp l e ,con s id e rac a v i t yo fd i am e t e r0 .35nm ,a sw ou ldb e app r op r i a t e fo rm e th an e .T h een t r op yo fso l v a t ion , S ∂ G/∂ T , – 1 – c a l cu l a t ed f r omequ a t ion(4 )a tr oom t emp e r a tu r e , i s20c a lmo l K1.T h e 2 h e a tc ap a c i t yo fso l v a t ion , Cp T∂ G/∂ T2,compu t ed f r omequ a t ion(4 ) – 1 – 1 fo r th a ts am ec a v i t y inw a t e r , i sabou t50c a lmo lK.T h e s enumb e r sa g r e e w e l lw i th tho s em e a su r ed fo rm e th an e inw a t e ra tr oom t emp e r a tu r e ,abou t – 1 – – 1 – 6 1 17c a lmo l K1and50c a lmo l K1fo r th eso l v a t ionen t r op y andh e a t 5 1 c ap a c i t y ,r e sp e c t i v e l y . 50 ,60 Equ a t ion s(4 )and(5 ) ,du e toP r a t tandh i scow o r k e r s ,c anb eapp l i ed e a s i l y toc a v i t i e sandy i e lda c cu r a t eso l v a t ion f r e een e r g i e s fo rh yd r ophob i c mo l e cu l e so fa rb i t r a r ysh ap e ,p r o v id ed th emo l e cu l e sa r eno t l a r g e .T h eo ld e r 8 – 10 th eo r y o fh yd r ophob i cso l v a t ionand in t e r a c t ionh a ss im i l a rg en e r a l i t y ,a s im i l a rr an g eo fapp l i c ab i l i t y ,andas im i l a r ,a l thou gh l e s s t r an sp a r en t ,b a s i s 62 ing au s s i ans t a t i s t i c s . Wh en th i sapp r o a ch f a i l s , th e f a i lu r e i sdu e to th e 20 fo rm a t iono f in t e r f a c e s , inwh i chc a s eamo r eg en e r a l th eo r y i sapp l i c ab l e . T h e s e th eo r i e sdono tr equ i r e th ee x t en to fm i c r o s cop i cd e t a i l th a t i s 63 ,64 con s id e r ed impo r t an t insom eapp r o a ch e s .On c eac a v i t y i ssp e c i f i ed , wh e th e rsph e r i c a lo ro th e rw i s e ,a l lqu an t i t i e sen t e r in g in to fo rmu l a e fo r so l v a t ion f r e een e r g i e sandso lu t ed i s t r ibu t ion fun c t ion sa r ee xp e r im en t a l l y m e a su r ab l e . 642 sm a l la lk an ea tr oom t emp e r a tu r e i sn e g a t i v e( andr e a son a b l y l a r g e in m a gn i tud e ) ,i tb e com e spo s i t i v en e a rth ebo i l in gt emp e r a tu r eo f w a t e r19. A tam b i en tcond i t ion s( r oom t emp e r a tu r eand1a tmp r e s su r e ) , l iqu id w a t e r l i e sc lo s etoph a s eco e x i s t en c ew i th i t sv apou r ;th a t i s ,th e f r e e en e r g yd i f f e r en c eb e tw e enw a t e rini t sl iqu idandv apou rph a s e si s sm a l lcomp a r edw i thth eth e rm a len e r g ya v a i l ab l efo r mo l e cu l e sto mo v e f r om th e l iqu id to th ev apou rph a s e .Th i scond i t ionen su r e s th a t l a r g ec a v i t i e sin w a t e ra r ea c comp an i edb yanin t e r f a c el ik eth a t b e tw e en l iqu idandv apou r ,a ssu g g e s t edb yS t i l l in g e r17,andcon f i rm ed 2 2– 2 6 b y th eo r e t i c a lan a l y s i s20,21ands imu l a t ion .Th eco s t toh yd r a t e th e l a r g esph e r i c a lc a v i t yo fr ad iu s Ri s thu s G 4 R2 ( 4 / 3 )R3p 4 R2 ,wh e r er e f e r stoth e l iqu id– v apou rsu r f a c et en s ion ,andpto th ep r e s su r e ,bo tha tth et emp e r a tu r econ s id e r ed .Th ep r e s su r e– vo l um e t e rm( 4 / 3 ) R3pw ou ldb e impo r t an t f o rm a c r o s cop i cc a v i t i e s ,bu t i sn e g l i g ib l ea ts t and a rdp r e s su r e sp ro v id edRi sl e s sth ans e v e r a l n anom e t r e s . Ch an g in gth eth e rmod yn am i cs t a t e ,soa sto mo v eaw a yf rom l iqu id– v apou r co e x i s t en c e ,r edu c e sth et end en c ytofo rm a l iqu id– v apou r l ik ein t e r f a c en e a rl a r g ec a v i t i e s .Fu r th e rmo r e ,th e d em and f o r in t e r f a c e f o rm a t ion — tom in im i z e th enum b e ro fb r o k en h yd r o g enbond s— i sd im in i sh eda th i ghp r e s su r e s ,h i gh t em p e r a tu r e s , o rbo thb e c au s eth e s econd i t ion s l e adtoh i ghcon c en t r a t ion so fb ro k enh yd ro g enbond s ,e v eninth eab s en c eo fin t e r f a c e s .A ts t and a rd cond i t ion s ,how e v e r ,a l a r g eh yd rophob i cso lu t edo e s indu c e th esu r round in gw a t e rto fo rman in t e r f a c e ,soth a t i t sso l v a t ion f r e een e r g y con t a in sacompon en t th a t i sp r opo r t ion a l tosu r f a c ea r e a . Incon t r a s t , th eh yd r a t iono fasm a l lso lu t edo e sno t l e ad tob r o k en h yd ro g enbond s ,bu t in vo l v e sar e -o rd e r in go fh yd ro g enbond s .Th i s r e -o rd e r in gp e r s i s t s in t o th esu r r ound in g l iqu id f o rad i s t an c eo fa bou t on eco r r e l a t ion l en g th( s e ea l soBo x2 ) .B e c au s eco r r e l a t ion s inw a t e r e x t endo v e r th eg i r tho fa t yp i c a lsm a l lmo l e cu l e ,add in gup th epo in t s o v e rwh i chasm a l lso lu t ew i l la f f e c tco r r e l a t ion s inw a t e rg i v e saso l v a t ion f r e een e r g yth a ts c a l e smo r e l ik eth evo lum eth an l ik eth esu r f a c ea r e ao fth eso lu t e .Th e Gn e ed edtoh yd r a t easm a l lsph e r ew i l l thu ss c a l emo r ea c cu r a t e l ya s R3th ana s R2(Bo x2 ) . F i gu r e2 i l lu s t r a t e showso l v a t ion f r e een e r g y(no rm a l i z edtosu r f a c ea r e a )ch an g e sw i thso lu t es i z e ,andhowth ed i f f e r en tt r end sfo r sm a l landl a r g eh yd rophob i cso lu t e sch an g eon c ear ad iu so fabou t 1nm i sr e a ch ed .F o rsm a l l e rso lu t e s ,th eso l v a t ion f r e een e r g yg row s l in e a r l yw i thso lu t evo lum e ;fo r l a r g e rso lu t e s , i tg row s l in e a r l yw i th su r f a c ea r e a .Th ec ro s so v e rb eh a v iou ra r i s e sb e c au s eon l yl a r g e r so lu t e sindu c ead j a c en tw a t e rtofo rmanin t e r f a c e .H ow e v e r ,th i s c ro s so v e rph enom enoni sno taph a s et r an s i t ion wh e r eco l l e c t i v e mo t iononam a c r o s cop i cs c a l er e su l t s insudd eno rs in gu l a rch an g e s . Th ec ro s so v e rp e r t in en ttoh yd rophob i c i t y i sco l l e c t i v e ,bu t i to c cu r s onam i c ro s cop i cs c a l ewh e r eno th in gsop r e c ip i tou sa sat ru et r an s i t ionc ano c cu r . Hyd rophob i cmo le cu le s :w e to rd ry ? Th eb eh a v iou ro fw a t e rn e a rh yd rophob i cso lu t e sc anb ep rob ed in d e t a i lb ym i c ro s cop i cc a l cu l a t ion s ,wh i cha v e r a g eb eh a v iou ro v e r m i c ro s t a t e so fth eso l v en t inth ep r e s en c e(o rab s en c e )o fth eso lu t e ( s e ea l soBo x1 ) .F o re x amp l e ,F i g .3show s th ed en s i t yo fso l v en t ,r e l a t i v etoth a to fth ebu lkso l v en t ,n e a ras e r i e so fh yd rophob i cso lu t e mod e l so fd i f f e r en ts i z e s .Fo rth ec a v i t yw i thth esm a l l e s te x c lud ed vo lum er ad iu s ,R 0 . 4nm ,th ew a t e rd en s i t y imm ed i a t e l yad j a c en t toth eso lu t esu r f a c e i s in c r e a s edb yaf a c to ro ftwo .Inth i sc a s e ,th e so lu t e i ss a id tob e ‘w e t ’ .Th es i gn i f i c an t in c r e a s e inw a t e rd en s i t yad j a c en t to th i sc a v i t yr e su l t s f rom th e l iqu idr e spond in ge l a s t i c a l l y to th e c a v i t y :w a t e r mo l e cu l e sa r elo c a l i z edsoa sto m a in t a inh yd ro g en bond in g .Incon t r a s t ,th e l a r g e rc a v i t i e sw i thR 1 ,1 0and1 0 0nm a r e ‘ d ew e t t ed ’o r ‘ d r y ’b e c au s eth e l a r g ec a v i t yh a sc au s edth esou r c e o fe l a s t i c i t y— th eh yd r o g enbondn e two r k— tob r e a k ,so th a t th e l iq u id mo v e saw a y .Th es im i l a r i t yb e tw e enth e in t e r f a c e sfo rm edh e r e ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 R r 〈 ρ( r +R) 〉=ρg( r +R) g( R+ r) 2 R =0 .4nm R =10nm R =1 .0nm R =100nm 1 0 0 .4 0 .8 0 0 .4 0 .8 0 0 .4 0 .8 0 0 .4 0 .8 r(nm ) F igu re3| Theav e r ageequ i l ib r iumden s i tyo fwa te rad i s tan cer+Rf rom sphe r i ca lcav i t ie s in l iqu idwa te ra ts tanda rdcond i t ion s .Ri sth ed i s t an c e o fc lo s e s tapp ro a chb e tw e enth ec en t r eo faw a t e r mo l e cu l e( r edc i r c l e ) andth ec en t r eo fth ec a v i t y(b lu ec i r c l e ) .Th e l in e sr ep r e s en t in gg ( R+r ) , th ed en s i t y , ( r R)>r e l a t i v etoth a to fth ebu lkw a t e r , ,a r eth er e su l t s l id l in e sr e f e rtoth e id e a lh yd rophob i c o fm i c ro s cop i cth eo ry21,24.So so lu t e ,wh i che xp e l sw a t e rf romth esph e r eo fr ad iu sR.D a sh ed l in e sr e f e r toth ec a s ewh e r eth ec a v i t ya l so in t e r a c t sw i thw a t e rb ym e an so fav an d e rW a a l sa t t r a c t iont yp i c a lo fth a tb e tw e enw a t e randasph e r i c a lc lu s t e r o fo i l .Fo rc a v i t i e sw i thr ad i i l e s sth an1nm ,th ee f f e c t so fth i sa t t r a c t ion ong ( R+r )a r en e a r l yn e g l i g ib l eandno tv i s ib l eonth es c a l eo fth eg r aph inth ebo t tomp an e l . andth e l iqu id– v apou r in t e r f a c e i se sp e c i a l l yc l e a rfo rth e l a r g e s to f th e s ec a v i t i e s . Info rm a ls t a t i s t i c a lm e ch an i c a lp a r l an c e ,aw e tsu r f a c e i sasu r f a c eco v e r edb yam a c ro s cop i c a l l y th i c k l iqu id l a y e ro r f i lm ,wh e r e a s ad rysu r f a c ei sco v e r edb ya m a c ro s cop i c a l l yth i ckv apou rl a y e r . C ap i l l a rycond en s a t ioni sane x amp l eo fw e t t in ginth i sfo rm a l 27 s en s e .Incon t r a s t ,m yu s eo fth e s et e rm sinth i sr e v i ewr e f e r sto m i c ro s cop i cph enom en a ,and i sd e s c r ip t i v er a th e rth anfo rm a l .In f a c t ,v and e rW a a l sa t t r a c t ionb e tw e ensu r f a c eandso l v en ten su r e s th a tnon a tu r a lm a c ro s cop i ch yd rophob i csu r f a c ec anb ed ry inth e fo rm a ls en s e : th e f r e e en e r g yco s tn e ed ed tomo v e th e l iqu idm a c ro s cop i c a l l yf a rf romth esu r f a c ewou ldb ep roh ib i t i v e .N e v e r th e l e s s , comp a r edw i thth ed en s i t yo fw a t e rsu r round in gasm a l lh yd ropho b i c mo l e cu l eo rah yd roph i l i csu r f a c e ,n anom e t r e s i z edand l a r g e r h yd rophob i csu r f a c e s inw a t e ra r e ind e edd ew e t t ed inth ed e s c r ip t i v es en s e . E xp e r im en t a lm e a su r e so fth eso l v a t ionf r e een e r gy Gcom e f rom th e f r e e en e r g ych an g e th a to c cu r son t r an s f e r r in gah yd ropho b i cmo l e cu l e f rom i t spu r e l iqu idto l iqu idw a t e r .Fo rn a lk an e sw i th 2 0o r f ew e rc a rbona tom s , th e t r an s f e r f r e een e r g y i sa l in e a r fun c t ion o fc a rbonnumb e r28.B e c au s eth evo lum eo fach a in l ik e mo l e cu l e g row s l in e a r l yw i thth enumb e ro fun i t s ,th e l in e a rt r end int r an s f e r f r e een e r g i e sw i thc a rbonnumb e r i scon s i s t en tw i th Gg row in g l in e a r l yw i thc a v i t yvo lum e ,a se xp e c t ed fo rasm a l lw e tso lu t e .H ow e v e r , th e l en g tho fa2 0 c a rbona lk an ech a in inco i lcon fo rm a t ion t yp i c a l l y e x c e ed s1nm , th ec ro s so v e r l en g thb e yondwh i ch l a r g e so lu t eso l v a t ion i se xp e c t ed .B e c au s eth ecu rv a tu r e so fth e s eh yd rophob i csu r f a c e sa r esu f f i c i en t l yh i gh ,th e yc ans t i l lb eh yd r a t eda sinth e sm a l l -mo l e cu l er e g im e .G lobu l a rcon fo rm a t ion swou ldp r e s en tan e x t end edh yd rophob i csu r f a c ew i th low e rcu rv a tu r e th a twou ldp r e v en tth i st yp eo fh yd r a t ion :i fp r e v a l en t ,th e s eg lobu l a rcon fo rm a t ion swou ldth e r e fo r el e adtoach an g einth et r an s f e rf r e e en e r gy t r end .Th ef a c tth a tth i st r endr em a in s l in e a rfo rn a lk an e sw i th2 0 , o rf ew e r ,c a rbon s ind i c a t e sth a tth e s e mo l e cu l e sa r er a r e l yg lobu l a r . Ino th e rwo rd s ,w i thth i snumb e ro fc a rbon s ,h yd rophob i cfo r c e s s e em tob e in su f f i c i en t too v e rwh e lmch a inen t r op yands t i f fn e s s th a t f a vou rth eco i ls t a t e . D r iv ing fo r c eo fa s semb ly Th et end en c y fo rh yd rophob i cp a r t i c l e stoc lu s t e r inw a t e r i sr e ad i l y und e r s tood int e rm so fth ed ep end en c eo fh yd rophob i cso l v a t ionon so lu t es i z e .F o re x amp l e , im a g in enid en t i c a lsm a l lh yd r ophob i cp a r t i c l e sso l v a t ed inw a t e r ,a l lw e l ls ep a r a t edandthu sso l v a t ed ind ep en d en t l yo fe a cho th e r .In th i sc a s e , th eo v e r a l lso l v a t ion f r e een e r g y i sn t im e s th eso l v a t ion f r e een e r g y fo ran yon eo f th eso lu t e s ,and i tg r ow s l in e a r l yw i th th eo v e r a l le x c lud edvo lum eo f th eso lu t e s . Wh enth e s e nso lu t e sc lu s t e rto g e th e rto fo rmah yd rophob i cun i t w i thane x t end edsu r f a c e( th a ti s ,asu r f a c ew i thlowcu rv a tu r eand 2 l a r g e rth an1nm ) ,th eo v e r a l lso l v a t ionf r e een e r g ych an g e sf rom g row in g l in e a r l yw i thso l v a t edvo lum etog row in g l in e a r l yw i thso l v a t edsu r f a c ea r e a .F i gu r e4i l lu s t r a t e sth a ti fni sl a r g eenou gh ,th e so lu t e sc anfo rmac lu s t e rw i thasu f f i c i en t l y l a r g evo lum etosu r f a c e r a t ioth a t i t sso l v a t ion f r e een e r g y i s low e rth anth eo v e r a l lso l v a t ion f r e een e r g yo f th e ind i v idu a lso lu t e s .Th i se f f e c tr e su l t s ina f a vou r a b l e d r i v in g fo r c e fo rc lu s t e ra s s em b l y .Th e f i gu r ea l so i l lu s t r a t e s th a tn e a r am b i en tcond i t ion s , th ed r i v in g f o r c ew i l lg e ts t r on g e rw i th in c r e a s in g T.Th i sw e l l known t r end i so f t enc i t eda s imp l y in g th a th yd r ophob i c 2 9 in t e r a c t ion sa r een t rop i c .En t rop ydo e s ind e edcon t r ibu t e ,bu tth e a s s em b l yp r o c e s s i sd r i v enb y th ed i f f e r en c eb e tw e en th een t r op i c a l l y dom in a t edso l v a t ion f r e een e r g yo fsm a l lmo l e cu l e sand th een th a lp i c a l l ydom in a t edso l v a t ion f r e een e r g yo f l a r g esu r f a c e s . Ah yd rophob i cfo r c eth a td r i v e sc lu s t e ra s s emb l yw i l lb ep ropo r t ion a ltoth ech an g e inso l v a t edh yd rophob i csu r f a c ea r e aon l y i fa l l su r f a c e sa r esu f f i c i en t l y l a r g e .G en e r a l l y , th i s i sno t th ec a s e .F o re x am p l e ,wh enaco l l e c t iono fsm a l lh yd rophob i cun i t sa s s emb l e s in toan e x t end edc lu s t e r ,su cha sth a td ep i c t ed inF i g .4 ,th e fo r c ed r i v in gth e p r o c e s sw i l lcon s i s to fon ep a r t th a t i sp r opo r t ion a l t o th ee xpo s edsu r f a c ea r e ao fth ec lu s t e r ,andano th e rp a r tth a ti sp ropo r t ion a ltoth e mo l e cu l a rvo lum e so f th es ep a r a t eun i t s .Inph y s i c a ls i tu a t ion ssu cha s th i s ,w i thsm a l la sw e l la sl a r g el en g th s c a l er e g im e sh a v in garo l e , h yd r ophob i c f o r c e sc e a s e tob eadd i t i v e .A l thou ghh yd r opho b i c f o r c e s b e tw e eni so l a t edsm a l lh yd rophob i cun i t sc anb ed e compo s edin to p a i rin t e r a c t ion s ,th i si snolon g e rpo s s ib l ea sth eun i t scomb in eto f o rmane x t end edh yd r opho b i csu r f a c eandana s so c i a t edso l v en t in t e r f a c e .Th i sb r e akdown inadd i t i v i t yo fh yd r ophob i c fo r c e s i sam an i f e s - ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup 643 INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 t a t iono f th eco l l e c t i v en a tu r eo f in t e r f a c e fo rm a t ion . A te x t r em e l y lowh yd rophob i cso lu t econ c en t r a t ion s ,th een t rop y o fm i x in gso lu t e mo l e cu l e sth rou ghou ta m a c ro s cop i ccon t a in e r (wh i chg i v e sane f f e c t i v e l y in f in i t evo lum e )o v e rwh e lm s th e f in i t ed r i v in gfo r c etoa s s emb l e ,m ak in gc lu s t e r so ff in i t es i z eno mo r eth an m e t a s t ab l e .On th eo th e rh and , f in i t eso l v en tvo lum e sw i l lg i v er i s e to mod e s tso lu t ed en s i t i e s ,andthu smod e s ten t rop i e so fm i x in g ,wh i ch n e edno td e f e a t f in i t ed r i v in g f o r c e s f o rh yd r opho b i ca s so c i a t iono f th e so lu t e s .Acom pu t e rs imu l a t ionu s in gsu cha f in i t eso l v en tv o lum econ f i rm s th a ts t a b l ea s so c i a t ionr equ i r e sh yd r opho b i cc lu s t e r s th a te x t end b e yondac r i t i c a lr ad iu so fabou t1nm( r e f .3 0 ) . Wh enh yd r ophob i cp a r t i c l e sa r econn e c t ed inach a in , th een t r op y f a v ou r in g th ee x t end eds t a t e i s f in i t e ,e v en inas y s t emw i th in f in i t ev o l um e .H yd rophob i cco l l ap s e insu chas i tu a t ion ,w i thth ech a ingo in g f r omaco i l t oag lo bu l e , in v o l v e s t r an s i t ions t a t e s th a tco in c id ew i th th e 3 1 fo rm a t iono fc r i t i c a lnu c l e io fh yd rophob i cp a r t i c l e s ;sub s equ en t mo t ion sa r ecomm i t t ed t o th es t a b l eg lo bu l a rcon f o rm a t ion s .Th ec r i t i c a lnu c l e ia r e fo rm ed inm an yw a y s ,bu ta lw a y s l e ad to th e fo rm a t ion o fa l iqu id– v apou r l i k e in t e r f a c e .Th i s in t e r f a c e th ena l low s f o r f lu c tu a t ion sinw a t e rd en s i t y ,andth e s ef lu c tu a t ion sp e rm i tth eso l v a t ed ch a intop ro g r e s stow a rd si t ss t ab l eg lobu l a rs t a t ewh e r eth ech a in ’ s in t e r io ri sd r y .In t r i gu in g l y ,th e s eso l v en tf lu c tu a t ion s ,r a th e rth an ch a ind yn am i c s ,dom in a t e th emo t iono f th es y s t em th r ou gh th e t r an s i t ions t a t e s .Th eco r r e c t t r e a tm en to f th eh yd r ophob i cco l l ap s ek in e t i c s mu s tth e r e fo r ee xp l i c i t l ya c coun tfo rw a t e rd yn am i c s , wh i ch p r e c lud e su s in gso l v en ta v e r a g edpo t en t i a l so fm e an fo r c e . Ro leo fw eaka t t r a c t iv e fo r c e s W e aka t t r a c t i v e fo r c e s ,su cha sv and e rW a a l s in t e r a c t ion s ,a r eg en e r a l l ya s sum edtoh a v e l i t t l eo rno in f lu en c eonth es t ru c tu r eo fad en s e 3 2 f lu id :b e c au s ed en s i t yi sh i gh ,th e l iqu idi sa lmo s tin comp r e s s ib l e , e l im in a t in ga l lbu tsm a l l l en g th s c a l ed en s i t yf lu c tu a t ion s .In s t e ad , l iqu ids t ru c tu r e i sthou gh ttob e in f lu en c edon l yb yp a ck in ge f f e c t s , andb ys t r on ga t t r a c t ion s th a tv a r yqu i c k l y insp a c e ,su cha sh yd r o g en bond s .Th i s id e a i sau s e fu ls t a r t in gpo in t f o r th in k in ga bou td en s e f lu id s .Bu t i t i sno ten t i r e l yapp l i c ab l e inth econ t e x to fh yd rophob i c i t y , wh i chin vo l v e sin t e r f a c e sfo rm in gin w a t e rn e a rane x t end ed h yd r ophob i csu r f a c e . E x t end edf lu idin t e r f a c e sn e a ro ra tph a s eco e x i s t en c ea r eo f t en r e f e r r ed t oa s ‘ so f t ’b e c au s e th e yc anb e t r an s l a t ed insp a c ew i th l i t t l eo r So lva t ionf reeene rgy Su r facea rea ∆G γ En tha lp ic En t rop ic Vo lume 0 1nm Su r facea rea F igu r e4| Thed r iv ing fo r c e , G, fo ra s s emb l ingac lu s t e ro fsma l l h yd rophob i cpa r t i c le s .F o r l a r g eenou ghc lu s t e r s , Gi sa f a vou r ab l ed r i v in g fo r c e .Th eho r i zon t a lands lop in g l in e s ind i c a t e th eb eh a v iou ro f th e so l v a t ion f r e een e r g y fo r th ea s s emb l edandd i s a s s emb l edc lu s t e r , r e sp e c t i v e l y .R ed l in e s ind i c a t e th e f r e een e r g i e sa tah i gh e r l iqu id t emp e r a tu r e ;b lu e l in e s ind i c a t e th e f r e een e r g i e sa ta low e r t emp e r a tu r e . Th e l iqu id– v apou rsu r f a c e t en s ion i s ind i c a t edb y. ‘V o lum e ’and ‘ su r f a c e a r e a ’d eno t e th evo lum ee x c lud ed tow a t e r ,and th eso l v a t edsu r f a c ea r e ao f th a tvo lum e ,r e sp e c t i v e l y . 644 Bo x3| So lv a t ione f fe c t so fv ande rW aa l s in te r a c t ion s In th ec a s eo fsm a l lso lu t e s ,v and e rW a a l sa t t r a c t ion sh a v e l i t t l e in f lu en c e on th esu r r ound in gw a t e rs t ru c tu r e( s e ea l soF i g .3 ) .T h e i rcon t r ibu t ion to th eo v e r a l lso l v a t ion f r e een e r g y Gc an th e r e fo r eb ee s t im a t eda c co rd in g 1 1 to G Gv ∫ dr g ( r ) u ( r ) v (6 ) wh e r e i s th eso lu t ed en s i t y , g ( r ) th e r e l a t i v ea v e r a g ed en s i t yo fso l v en t in th e v p r e s en c eandab s en c eo f th eso lu t ec a v i t y ,andu ( r ) th eadd edv and e rW a a l s po t en t i a la c t in gon th eso l v en ta tpo s i t ionr .T h e in t e g r a l inequ a t ion(6 ) i s app r o x im a t e l y l in e a r inv o lum e f o rsm a l lso lu t e s ,a s i s Gv.T h ea c cu r a c yo f equ a t ion(6 ) ine s t im a t in gv and e rW a a l sc on t r ibu t ion s toso l v a t ion f r e e 65 en e r g yh a sb e env e r i f i edb yc omp a r i sona g a in s tc ompu t e rs imu l a t ion s . T h ev and e rW a a l scon t r ibu t iona f f e c t s th eo v e r a l lso l v a t ion f r e een e r g y Gapp r e c i ab l y ,bu t i t s in f lu en c eon th een t r op yo fso l v a t ion S ( ∂ G/∂ T ) i sr a th e rsub t l e ,m ed i a t edon l y th r ou gh th e t emp e r a tu r e d ep end en c eo f th ec a v i t y –w a t e rd i s t r ibu t ion fun c t iong ( r ) .T h i s ju s t i f i e s v u s in gac a v i t ymod e l toe s t im a t eh yd r ophob i cso l v a t ionen t r op i e sandh e a t 50 ,52 c ap a c i t i e s . V and e rW a a l s in t e r a c t ion sa r ea t t r a c t i v e ,sou ( r ) i sn e g a t i v eand con t r ibu t e s to Gsu ch th a t i t f a v ou r sso l v a t ion .T h i scon t r ibu t ion i s p r im a r i l yen th a lp i c ,wh e r e a s Gvi t s e l f i sp r im a r i l yen t r op i c . In th ec a s eo f l a r g eh yd r ophob i cso lu t e s in t e r a c t in g th r ou ghv and e rW a a l s fo r c e sw i thsu r r ound in gw a t e r , th ea v e r a g ew a t e rd en s i t y i sw e l l app r o x im a t eda s th ebu l kd en s i t ya ta l lpo in t sno to c cup i edb y th eso lu t e ( s e ea l soF i g .3 ) .T h a t i s ,g ( r ) inequ a t ion(6 )c anb eapp r o x im a t edb yun i t y v fo ra l l rou t s id e th eso lu t e ,andb yz e r oo th e rw i s e .T h e in t e g r a l th eng i v e sa f a v ou r ab l een th a lp i ccon t r ibu t ion to G,bu ts c a l e s l in e a r l yw i thso lu t e su r f a c ea r e ar a th e r th anw i thso lu t ev o lum e .F o r l a r g eso lu t e s , th e r e fo r e ,s i z e s c a l in gand t r end sw i th t emp e r a tu r ea r e th es am e fo rbo th th ec a v i t yand th e v and e rW a a l scon t r ibu t ion s to G. no f r e e en e r g ych an g e1.A sar e su l to f th i sso f tn e s s , th e lo c a t iono f th e l iqu id– v apou r l ik ein t e r f a c e ,andth ea v e r a g el iqu idd en s i t yn e a ra l a r g eh yd rophob i csu r f a c e ,c anb es i gn i f i c an t l ya f f e c t edb yv and e r W a a l sa t t r a c t ion s .A si l lu s t r a t edinF i g .3 ,fo rth ec a s eo fasm a l l h yd r ophob i cso lu t ewh e r easo f t in t e r f a c edo e sno ta c comp an yso l v a t ion ,add in g t yp i c a lo i l–w a t e rv and e rW a a l sa t t r a c t ion sh a se s s en t i a l l y noe f f e c tonth ea v e r a g ed en s i t yo fth esu r round in gw a t e r .Bu t inth e c a s eo f l a r g e rso lu t e sth a ta r ea c comp an i edb yaso f t in t e r f a c e ,add in g w e a ka t t r a c t i v e fo r c e sb r in g s th e l iqu id in t e r f a c e in tocon t a c tw i th th e h yd r ophob i csu r f a c e . Th er e su l t an tc lo s ep ro x im i t yo fth el iqu idin t e r f a c etoth e h yd r ophob i csu r f a c eand th e l a r g e ra v e r a g ev a lu eo f th e l iqu idd en s i t y n e a rth a tsu r f a c eh a sc au s edsom etoo v e r loo kd ew e t t in g , im a g in in g 2 4 th esu r f a c e t ob ew e t in s t e ad .Aw e tsu r f a c e ,how e v e r , i sm a r k ed l yd i f f e r en t :a l thou gh in t e r f a c i a ld i sp l a c em en t sandthu sd en s i t yf lu c tu a t ion sa r esub s t an t i a lfo rw a t e ra ti t s l iqu id– v apou rin t e r f a c eandfo r w a t e rn e a rane x t end edh yd rophob i csu r f a c e ,th e ya r e l a r g e l yab s en t f o rw a t e rad j a c en t toaw e tsu r f a c e .A sar e su l to fw e a k ,bu tub iqu i tou s , a t t r a c t i v e fo r c e sb e tw e eno i landw a t e r ,th em a ins i gn a tu r eo fd ew e t t in g i sthu sno tth em e anw a t e rd en s i t yn e a rth eh yd rophob i csu r f a c e bu tth es i z eo fspon t an eou sd en s i t yf lu c tu a t ion s .Th e s ef lu c tu a t ion s d e t e rm in eth ed e g r e etowh i chw e aka t t r a c t ion sc ana f f e c tth em e an w a t e rd en s i t y ,e v en thou gh th esp e c i f i cv a lu eo f th em e an fo rap a r t i c u l a rcho i c eo fa t t r a c t ionh a s l i t t l eph y s i c a ls i gn i f i c an c e .Incon t r a s t , th e l ik e l ihoodo ff lu c tu a t ion sh a sanimpo r t an tro l einth ek in e t i c so f h yd r ophob i ca s s em b l y31. E xp e r im en t scon f i rm th a t th eo i l–w a t e r in t e r f a c e i smu ch l ik e th e l iqu id– v apou rin t e r f a c eo fw a t e r ,w i thnos i gn i f i c an te x c e s sw a t e r d en s i t yr e l a t i v etoth ebu lkw a t e r33–36.Inf a c t ,th ew a t e r–o i lsu r f a c e t en s ionc anb ea c cu r a t e l yapp ro x im a t eda s th e l iqu id– v apou rsu r f a c e t en s ionp lu s th en e g a t i v econ t r ibu t iona r i s in g f r omo i l–w a t e rv and e r W a a l sin t e r a c t ion s( s e ea l soBo x3 ) .Th i sr e ad i l ye xp l a in swh yth e t en s iono fth eo i l–w a t e r in t e r f a c e i s2 0% low e rth anth esu r f a c et en 2 1 s iono fw a t e r . S im i l a r l y ,th ee f f e c to fv and e rW a a l sa t t r a c t ion sonth eso l v a t ion en e r g i e so fsm a l lh yd r o ph o b i cm o l e cu l e sc anb er e ad i l yc om pu t ed ,g i v en ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 th a t th e s ea t t r a c t i on sh a v en oa pp r e c i a b l ee f f e c tona v e r a g eso l v en td en s i t y(Bo x3 ) .Th i sf a c ti scod i f i edinequ a t ion( 6 )inBo x3 .Th eo r y a c coun t in g f o r th e s ea t t r a c t ion sc ana l soe xp l a inwh ym e th an e ,e th an e andp r op an ea l lh a v es im i l a rso l v a t i on f r e een e r g i e s ,ano b s e r v a t i on th a t i so f t enin co r r e c t l yp e r c e i v eda spu z z l in gandin comp a t ib l ew i thou r und e r s t and in go fh yd r o ph o b i c in t e r a c t i on s ( s e eBo x4 ) .F in a l l y ,b e c a u s e s c a l in gw i thr e sp e c t t oso lu t es i z e i sno ta f f e c t edb yv and e rW a a l s in t e r a c t ion sine i th e rth esm a l l -mo l e cu l eo rl a r g e su r f a c er e g im e ,i ti s s t r a i gh t fo rw a rdtoan t i c ip a t eth ee f f e c t so fth e s ein t e r a c t ion sonth e c r o s so v e r l en g thandon th e th e rm od yn am i cd r i v in g f o r c e f o rc lu s t e r in g . S t ronga t t r a c t iv e fo r c e sandamph iph i lea s semb ly Th ee f f e c t so fs t r on ga t t r a c t ion sb e tw e enw a t e randh yd r oph i l i cun i t s d i f f e r f romth ee f f e c t so fw e ak in t e r a c t ion s , inth a ts t ron ga t t r a c t ion s t end to lo c a l i z ew a t e rmo l e cu l e s tosp e c i f i c lo c a t ion sand th e r eb y l im i t f lu c tu a t ion s .Th i se f f e c t i s impo r t an t fo r th es e l f a s s em b l y inw a t e ro f amph iph i l i c mo l e cu l e s , wh i chcon t a in h yd rophob i ca sw e l la s h yd r oph i l i ccompon en t s .Su chso lu t ion s fo rmana r r a yo fm e so s cop i c 1 , 2 9 , 3 7 a s s em b l i e s th a ta r ea t l e a s tp a r t l ys t a b i l i z edb yh yd r opho b i c f o r c e s . Bo x4| Thesma l la lk aneso lub i l i t y ‘pa r ado x ’ Inw a t e ra ts t and a rdcond i t ion s , th eso l v a t ion f r e een e r g i e so fm e th an e (CH ,e th an e(CH CH ,andp r op an e(CH CH CH a r ea l labou t th e 4) 3– 3) 3– 2– 3) – 1 s am e ,d i f f e r in gb ynomo r e th an10% f r om2k c a lmo l ( r e f .66 ) .T h i s s im i l a r i t y ,o f t enp e r c e i v eda sp e rp l e x in g , i sr e ad i l ye xp l a in ed . C on s id e r f i r s tm e th an e . I t sso l v a t ion f r e een e r g y GMe a c coun t s fo r th e (0 ) fo rm a t iono f th em e th an ec a v i t y , GMe ,and fo rv and e rW a a l sa t t r a c t ion b e tw e enm e th an eandw a t e r , .W ea s sum e th a tm e th an e fo rm sa sph e r i c a lc a v i t y inw a t e rw i thR 0 .35nm ,andu s eequ a t ion(4 ) f r omBo x2 to e s t im a t e GMe(0) 7k c a lmo l–1.F r omGMe GMe(0) ,and th e e xp e r im en t a lv a lu eo f GMe o fabou t2k c a lmo l–1,w eob t a in 5k c a lmo l–1. T h eso l v a t ion f r e een e r g yo fe th an e GEtm i gh tb ee s t im a t edr e l a t i v e to th a to f tw om e th an emo l e cu l e s ,g i v en th a t th eso l v a t iono fane th an e mo l e cu l eshou ldb en e a r l y id en t i c a l to th a to f tw oo v e r l app in gm e th an e 6 7 p a r t i c l e s .(T h e id e ao f tw ound i s to r t edm e th an emo l e cu l e so c cu r r in g in su chc lo s ep r o x im i t y i sun r e a l i s t i c ,bu t i t i son l y th eapp e a r an c eo f th eso lu t e to th eso l v en t th a td e t e rm in e s th eso l v a t ion f r e een e r g y . )T hu s GEt 2 GMe w( L ) ,wh e r e w( L ) i s th er e v e r s ib l ew o r k tob r in g tw o m e th an ec a v i t i e s inw a t e r toas ep a r a t ionL( equ a l to th eC –Cbond l en g th in e th an e ) .T h er e v e r s ib l ew o r kmu s ta c coun t fo r th ed i f f e r en c e inso l v a t ion f r e een e r g i e s fo rc a v i t i e sa t in f in i t es ep a r a t ion anda ts ep a r a t ionL , Gv(L) Gv( ),and fo ra t t r a c t i v em e th an e –m e th an e in t e r a c t ion s , u L ) . M eM e( (T h e l a t t e rmu s tb eadd ed to th ec a v i t y – c a v i t ypo t en t i a lo fm e an fo r c e to a c coun t fo r th e f a c t th a t th e fu l lr ad i a ld i s t r ibu t ion fun c t ion i sw e l l 32 app r o x im a t edb y th ec a v i t yr ad i a ld i s t r ibu t ion fun c t ion . )F o rw a t e ra t s t and a rdcond i t ion s , th er e su l t i s w( L ) Gv(L) Gv( ) u L ) M eM e( 2k c a lmo l–1.T o g e th e rw i th th em e th an eso l v a t ion f r e een e r g yGMe, th i s y i e ld sane th an eso l v a t ion f r e een e r g y GEt 2k c a lmo l–1. S im i l a r l y , th eso l v a t ion f r e een e r g yo fp r op an e GPrm i gh tb ee s t im a t edb y con s id e r in gs ep a r a t edc a v i t i e s fo rm e th an eande th an e inw a t e r th a ta r e r e v e r s ib l ymo v ed to g e th e r ,soa s to fo rmap r op an ec a v i t y .A s th i sc anb e don er ou gh l yco l l in e a r l y , th er e v e r s ib l ew o r kr equ i r ed toa ch i e v e th i sshou ld b eabou t th es am ea s th a tn e ed ed fo r jo in in g tw om e th an ec a v i t i e s : GPr GEt GMe w( L ) .A g a in , w( L )app r o x im a t e l yc an c e l s GMe,so GPrh a sav a lu es im i l a r to GEtand GMe.S im i l a ra r gum en t sc anb eu s ed to e s t im a t eso l v a t ion f r e een e r g i e so fsho r tc y c lo a l k an e s inw a t e rr e l a t i v e to tho s eo f th eco r r e spond in gno rm a la l k an e , ind i c a t in g th a t 68 Gcyclo Gnormal w( L ) .E xp e r im en t con f i rm s th a t th e fo rm e r i s ind e ed – 1 b e tw e en1 – 2k c a lmo ll e s s th an th e l a t t e r . T h e f a c t th a t w( L ) i sc lo s e to GMe i saco in c id en c e , t ru e fo rw a t e ra t s t and a rdcond i t ion sbu tno t t ru e ing en e r a l .Som ewh a td i f f e r en tv a lu e s fo r th ev and e rW a a l sa t t r a c t ion and th em e anw a t e rd en s i t y f lu c tu a t ion v w ou ldno tch an g e th eb a s i cph y s i c s ,bu tw ou ldv o id th en e a rc an c e l l a t ion th a tr e su l t s ins im i l a rso l v a t ion f r e een e r g i e s fo rm e th an e ,e th an eand p r op an e .T h ea r gum en ts k e t ch edh e r edo e s ,how e v e r ,r e su l t in th eg en e r a l l y v a l idp r ed i c t ion th a t th eso l v a t ion f r e een e r g yo fasm a l lno rm a la l k an ech a in shou lds c a l e l in e a r l yw i th th enumb e ro fc a rbon s ,w i thas lop e GMe w( L ) . T h es c a l in g i s founde xp e r im en t a l l y fo r th e f r e een e r g y to t r an s f e rana l k an e 28 ,29 8 ,9 ch a in f r omo i l tow a t e r ,w i th th ec a v i t ymod e ly i e ld in gane s t im a t e o f th ed i f f e r en c eb e tw e en GMe w( L ) fo ro i land fo rw a t e r th a ta g r e e sw e l l w i th th ee xp e r im en t a ls lop e . Th ep r in c ip l e sth a tho ld fo rpu r e l yh yd rophob i cso lu t e sa l soapp l yto mo l e cu l e scon t a in in gsom eh yd r oph i l i cun i t s .Bu tadd i t ion a len t r op i c e f f e c t sa r i s eb e c au s e mo l e cu l a rcon f i gu r a t ion sa r er e s t r i c t edwh en bo thh yd r oph i l i candh yd r ophob i c in t e r a c t ion sn e ed tob ea c commo d a t ed .Th i s i s i l lu s t r a t ed in th es im p l e s te x am p l eo fam ph iph i l i ca s s em b l y —m i c e l l e fo rm a t ion( s e eF i g .5 ) . Th ef r e een e r g yfo rso l v a t in ganamph iph i l ee i th e r inw a t e ro r in am i c e l l ew i thano i l y in t e r io rc anb eapp ro x im a t edb ycon s id e r in g th e f r e e en e r g ycon t r ibu t ion so f i t sh yd roph i l i ch e adandh yd ropho b i c t a i ls ep a r a t e l y .Th eh yd roph i l i ch e adw i l la lw a y sb e inanaqu eou s en v i ronm en t ,so th e f r e een e r g y fo r t r an s f e r r in ganamph iph i l e f rom am i c e l l e in tow a t e r ,g , a p p r o x im a t e l y e q u a l s t h e f r e e e n e r g yfo r t r an s t r an s f e r r in gth eco r r e spond in gh yd rophob i c mo l e cu l ef romo i lto w a t e r .Th e fo r c ed r i v in g th ea s s emb l yo fam i c e l l ew i thnamph iph i l i c mo l e cu l e s , Gn,w i l lth e r e fo r econ t a inth econ t r ibu t ion n gtrans. Th i scon t r ibu t ion f a vou r sth e fo rm a t iono fam i c e l l e ,bu t i soppo s ed b y twoo th e r f r e e en e r g ycon t r ibu t ion s .On ea r i s e s f rom th e f a c t th a t th efo rm a t iono fa m i c e l l e in vo l v e sth ec r e a t iono fan in t e r f a c e ,a s i s 12 f am i l i a rf romnu c l e a t ionth eo ry .As e condoppo s in gcon t r ibu t ion i sen t rop i c .Th i sa c coun t sfo rth er edu c t ion incon f i gu r a t ion sa v a i l ab l etoamph iph i l i c mo l e cu l e swh enh yd rophob i cch a in sa r econ s t r a in ed to l i ew i th inam i c e l l ewh i l e th eh e adg roup sa r econ f in ed to th em i c e l l esu r f a c e .Th i se f f e c t l im i t sm i c e l l eg row thtoaf in i t es i z e : fo rl a r g en,th e r ei ss imp l ynosp a c ea v a i l ab l eto m a in t a inad en s e m i c e l l ein t e r io rwh i l es imu l t an eou s l yp l a c in gh e adg roup sonth e e x t e r io r . G i v en th e s ed i f f e r en t f r e e en e r g yc on t r i bu t i on s , th ep r in c i p l eo fa s s o 1 1 3 8 c i a t ionequ i l ib r ium ( th a t i s , th e l awo fm a s sa c t ion )r e ad i l ye xp l a in s wh yth ec r i t i c a lm i c e l l econ c en t r a t iond e c r e a s e se xpon en t i a l l yw i th am ph iph i l ech a in l en g th ,and fu r th e rwh y th i scon c en t r a t i ond e c r e a s e s w i th in c r e a s in gTa t l owT,bu t in c r e a s e sw i th Ta th i ghT.Th ee xpon en t i a lb eh a v iou rw i thch a in l en g thr e f l e c t s th e l in e a r i t yo fo i l–w a t e r t r an s 2 9 f e r f r e een e r g ya sa fun c t i ono fh yd r o ph o b i cm o l e cu l ech a in l en g th .Th e n on -m on o t on i c t r endw i th t em p e r a tu r er e f l e c t s th e f a c t th a t t r an s f e r f r e e en e r g i e sa r es im i l a r l ynon -mon o t on i c( th a t i s , Sf o rh yd r opho b i cso l v a t ionp a s s e s th r ou ghz e r oa tacon v e r g en c e t emp e r a tu r e ) . δ L α F igu r e5| L eng ths ca le so famph iph i le s indynam i cequ i l ib r iumw i th m i c e l le s .Th eb lu eandr edsph e r e sd ep i c t th eh yd roph i l i ch e ad sand th e h yd rophob i c t a i l s ,r e sp e c t i v e l y ,o f th eamph iph i l e s .Th e t yp i c a l l en g tho v e r wh i chh yd rophob i candh yd roph i l i ccompon en t sa r es ep a r a t edw i th ina s in g l emo l e cu l e i sg i v enb y.A s sum in garou gh l ysph e r i c a ls t ru c tu r eand t i gh t l yp a c k edo i l ycompon en t s in th ec en t r e , th em i c e l l er ad iu s i s 1 / 3 1 n/3,wh e r e ni s th enumb e ro fsu r f a c t an t s in th em i c e l l e . L (2 ) A c coun t in g f o r th eh yd rophob i cd r i v in g f o r c e f o ra s s emb l y ,p lu s in t e r f a c i a l anden t rop i c f r e e en e r g yco s t s , th ea v e r a g es i z eo f th em i c e l l e i s found tob e 2 (wh e r e 1 / k nd i s th eo i l–w a t e rsu r f a c e t en s ion ) ,and th e n BTa 22 e xp [ g ( a )/3] , c r i t i c a lm i c e l l econ c en t r a t ionapp r o x im a t e l y ( 1 /3) t r an s c s th eo i l to -w a t e r t r an s f e r f r e een e r g y fo r th eo i l ych a ino fan wh e r eg t r an si 1 / 3 . 9( r e f .3 8 ) . amph iph i l eandc ( 5 , 8 3 2 / 4 9 ) 4 ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup 645 INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 I sw a te rspe c ia l? M u chh a sb e enw r i t t enon th equ e s t iono fwh e th e rw a t e r i ssp e c i a land abou t i t s impo r t an c e inb io lo g y( fo re x amp l e s ,s e er e f s3 9 ,4 0 ) .Con s id e r in g i t s th e rmod yn am i canom a l i e s ,p a t t e rn so fh yd r o g enbond in g , ab i l i t ytosuppo r tf a s tp ro tont r an spo r tandsofo r th , l iqu idw a t e ri s ob v iou s l yaun iqu eso l v en t .N e v e r th e l e s s ,th etwoph y s i c a lf e a tu r e s r e spon s ib l efo rh yd rophob i c i t y —th eso l v en tb e in gc lo s etoph a s e co e x i s t en c ew i th i t sv apou r ,andso lu t e– so l v en t in t e r a c t ion sb e in gs i g n i f i c an t l y l e s sa t t r a c t i v eth anso l v en t– so l v en t in t e r a c t ion s —a r eno t p a r t i cu l a r l yunu su a l ,a t l e a s t inanab s t r a c ts en s e . Th ep r o x im i t yo fph a s eco e x i s t en c eand th e im b a l an c eo fa t t r a c t i v e fo r c e sc anb es a t i s f i edw i thmod e ls y s t em s th a th a v e l i t t l e incommon w i thw a t e r .Th e i ron l ys im i l a r i t yw i thw a t e r i sah i ghmo l e cu l a rd en s i t ya tcond i t ion so f lowp r e s su r e ; th a t i s , th eso l v en t , l i k ew a t e r , i sc lo s e 4 1– 4 3 to i t st r ip l epo in t .Fo re x amp l e ,aL enn a rd– J on e sso l v en t ,atwo 4 5 , 4 6 d im en s ion a l f lu idmod e l44ande v enatwo s t a t e l a t t i c eg a s a l lp r o v id ep e r f e c t l ya c c ep t ab l e mod e l sth a tw i l lshowb eh a v iou rak into h yd r ophob i c i t y , in c lud in gamph iph i l i cs e l fa s s em b l y47–49. Inn a tu r e ,h ow e v e r , i t i sd i f f i cu l t t o f indap a i r in go f l i qu id s th a tsh ow ana t t r a c t i v e f o r c e im b a l an c e th a t i ss im i l a r t o th a t f ound f o rw a t e rand o i l .Th i s imb a l an c e i sdu e toh yd ro g enbond in gb e tw e enw a t e rmo l e cu l e s ,andp rodu c e sth ec ro s so v e r inso l v a t ionb eh a v iou ra ta l en g th s c a l eo f1nmanda tth e rmod yn am i ccond i t ion sn e a r1a tmp r e s su r e andr oom t emp e r a tu r e .Fu r th e rmo r e , th e t emp e r a tu r ed ep end en c eo f th es t ru c tu r eo fw a t e r ’ sh yd r o g en -bondn e tw o r k l e ad s to th er e l a t i v e l y l a r g e t emp e r a tu r ed ep end en c eo fso l v a t ionen t r op i e sd e s c r i b ede a r l i e r . Th i s t emp e r a tu r ed ep end en c eo fso l v a t ionen t r op i e sh a sas i gn i f i c an t r o l e in th e t emp e r a tu r ed ep end en c eo fa s s em b l yp r o c e s s e s( s e eF i g .4 ) , 5 0– 5 3 and i scon s id e r ed impo r t an t in th econ t e x to fp r o t e in f o ld in g . T othe fu tu r e I t i son e th in g tound e r s t and th e f o r c e sund e r l y in gh yd r opho b i c in t e r a c t ion s ,bu tqu i t eano th e r t oapp r e c i a t ea l l th e in t e r e s t in g imp l i c a t ion s su ch f o r c e sh a v e .F o re x am p l e ,ac o r r e c tandu s e fu l th eo r yo fh yd r oph o b i ce f f e c t sshou ldp ro v id equ an t i t a t i v egu id an c e fo rth es tud yo fb io ph y s i c a ls y s t em s .Dow enowh a v esu chath eo r y ?P e rh ap s ,bu ti t s u s e fu ln e s sr em a in s tob ed emon s t r a t ed . On ea r e awh e r ep r o g r e s sm i gh tsoonb em ad ei sth es tud yo fp r o t e in–p r o t e in in t e r a c t i on sc on t r o l l in gs e l f a s s em b l yo f l a r g ep r o t e inc om 5 4 p l e x e s .H e r e ,ch a l l en g e sa r i s e f r om th ep r e s en c eo f tw o t yp e so fd i s o r d e r : th ef a c tth a tth eh yd r opho b i csu r f a c e so fp r o t e in sa r el a c ed w i th h yd r o ph i l i cun i t s ,and th a t th esu r f a c e sa r e i r r e gu l a r insh a p e .Th e s e f e a tu r e sw i l la f f e c t th es i z eo fh yd r o ph o b i cun i t s ,andh en c eh owh yd r o ph o b i c in t e r a c t i on sa r i s e ,a sw e l la s th e i rs t r en g th sandk in e t i c s .F o re x am p l e , h yd r oph i l i cun i t sw i l lp r o b a b l y l e s s en th ee x t en to fd r y in gand th e r eb y 5 5 a l l oww a t e r t o l u b r i c a t e th e f in a l s t a g e so fa s s em b l y inap r o t e inc om p l e x . Inadd i t i on , th ee x a c tp l a c em en to fh yd r o ph i l i cun i t sand th esp e c i f i c so f su r f a c e t opo g r a ph yshou ld in f lu en c e th ecom p l em en t a r i t i e so fp r o t e in su r f a c e s .S im i l a r i s su e sshou lda l sop r e s en t im po r t an tch a l l en g e swh en t r y in gt oe lu c id a t eth er o l eo fh yd r opho b i ce f f e c t sinin t r amo l e cu l a r p r o c e s s e ssu cha sp r o t e in f o ld in g . M a t e r i a l ss c i en c ei sano th e ra r e a wh e r eou rund e r s t and in go f h yd r opho b i ce f f e c t sm i gh tp r o v eu s e fu l .F o re x am p l e ,d r y in g -m ed i a t ed s e l f a s s em b l yo fn anop a r t i c l e s in v o l v e scom p e t i t ionb e tw e en th ek in e t i c so fe v apo r a t ionand th e t im es c a l e sw i thwh i chso l v a t edn ano -p a r t i 5 6 c l e sd i f fu s eonasub s t r a t e .H owth e s ee f f e c t sm i gh tb een r i ch edb y su r f a c e sth a tnu c l e a t ee v apo r a t ionr em a in stob ee xp lo r ed .Su chs y s t em s ,anda l so th eadh e s i onb e tw e enm a c r o s c o p i csu r f a c e s , in v o l v ep e r t in en tl en g ths c a l e so th e rth anju s tth ec ro s so v e rl en g th(wh i chi s e s s en t i a l l yth er ad iu so fac r i t i c a lnu c l eu so fo i linasup e r s a tu r a t ed w a t e r–o i lm i x tu r e ) .F o re x amp l e ,th econ f in em en to fw a t e rb ytwo m a c r o s cop i ch yd r opho b i csu r f a c e s inso lu t ionc an indu c ee v apo r a t ion o f th econ f in ed l iqu idb e c au s e th eo i l–w a t e r in t e r f a c i a l f r e een e r g you t w e i gh s th e f r e een e r g y f a v ou r in g l i qu idw a t e ro v e r i t sv a pou rph a s e .F o r f l a t ,p a r a l l e lsu r f a c e s inw a t e ra ts t and a rdcond i t ion s , th e in t e r su r f a c e s ep a r a t ione x c e ed s1 , 0 0 0nmwh e r ee v apo r a t ionb e com e s f a v ou r a b l e . Su r f a c e indu c ede v apo r a t iono fth i sso r tb e tw e en m a c ro s cop i c 646 p l a t e sw ou ldp r odu c eam a c r o s cop i cadh e s i v e f o r c e ,bu t i tr equ i r e s th a t e v apo r a t ionb ek in e t i c a l l ya c c e s s ib l e .Th i sc ano c cu r th r ou gh in t e r f a c i a l f lu c tu a t ion sth a tb r in gtwos ep a r a t e in t e r f a c e s inw a t e r in tocon 5 7 t a c t .In th ec a s eo fh yd r a t edm e so s cop i ch yd r ophob i csu r f a c e s ,su ch f lu c tu a t ion sa r ef e a s ib l eb e c au s eth econ f in ed l iqu idr em a in ss t ab l e un t i l th esu r f a c e sa r er e l a t i v e l yc lo s e t o g e th e r .Bu t f o rm a c r o s cop i csu r f a c e s ,th ef r e e en e r g yco s tfo rsu chf lu c tu a t ion si sp roh ib i t i v e ,and e v apo r a t ion i spo s s ib l eon l yth rou gho th e rp a thw a y s .Inp a r t i cu l a r ,a l iqu idsu f f i c i en t l ycon f in edb yun f a vou r ab l esu r f a c e sw i l lb e com e m e ch an i c a l l yun s t a b l e ,c au s in g , ine f f e c t ,sp inod a ld e com po s i t ion .F o r pu r ew a t e r ,th i s in s t ab i l i t y i se s t im a t ed20too c cu rwh entwo m a c ro s cop i ch yd rophob i csu r f a c e sa r es ep a r a t edb yabou t5nm ,wh i chi s s im i l a rtoth es ep a r a t iona twh i chfo r c e sb e com eun s t ab l efo rtwo h yd r a t edh yd r ophob i csu r f a c e s inasu r f a c e fo r c eapp a r a tu s58. Wh e th e rth e s esp e c i f i cph enom en ap ro v es i gn i f i c an t ,th e r e i sno doub t th a t th eh yd r opho b i ce f f e c t i s fund am en t a l .Th ev a r i edandpo s s ib l ecomp l e x i t i e so faqu eou sso lu t ion swh e r e th eh yd r ophob i ce f f e c t i sm an i f e s t edp r o v id eamp l eoppo r tun i t y top r o b e th eund e r l y in gg en e r a lp r in c ip l e sou t l in ed in th i sr e v i ew . ■ 1 . Sa f ron ,S .A .S ta t i s t i ca lT h e rm od ynam i c so fSu r f a c e s , In t e r f a c e sandM emb r an e sCh .1 –3 (Add i son -W e s le y ,R ead ing ,1994 ) . 2 .T an fo rd ,C .Theh yd rophob i ce f f e c tandtheo rgan i z a t iono f l i v ingma t te r .S c i en c e200 , 10 12 – 10 18( 1978 ) . 3 . Kau zmann ,W .Some fo r c e s inthe in te rp r e ta t iono fp ro te indena tu r a t ion .A d v .P r o t .Ch em . 14 ,1 –63( 1959 ) . 4 .T an fo rd ,C .&R e yno ld s ,J .N a tu r e ’ sR ob o t s :AH i s t o r yo fP r o t e in sCh .12(O x fo rdUn i v .P r e s s , O x fo rd ,200 1 ) . 5 .T an fo rd ,C .Howp ro te inchem i s t s lea rnedabou ttheh yd rophob i c f a c to r .P r o t e inS c i .6 , 1358 – 1366( 1997 ) . 6 .D i xh ,S . ,C r a in ,J . ,Pooh ,W .C .K . ,F inne y ,J .L .&Sope r ,A .K . Mo le cu la rseg r ega t ionob se r v ed inacon c en t r a teda l coho l -w a te rso lu t ion . Na tu r e4 16 ,829 –832(2002 ) . 7 . Swope ,W .C .&Ande r sen ,H .C .Amo le cu la rd ynam i c sme thod fo rca l cu la t ingtheso lub i l i t y o fga se s in l iqu id sandtheh yd rophob i ch yd r a t iono f ine r tga sa tom s inaqueou sso lu t ion . J .Ph y s .Ch em .88 ,6548 –6556( 1984 ) . 8 .P r a t t ,L .R .&Chand le r ,D .Theo ryo ftheh yd rophob i ce f fe c t .J .Ch em .Ph y s .67,3683 –3704 ( 1977 ) . 9 .P r a t t ,L .R .&Chand le r ,D .H yd rophob i cso l v a t iono fnon sphe r i ca lso lu te s .J .Ch em .Ph y s .73 , 3430 –3433( 1980 ) . 10 .P r a t t ,L .R .&Chand le r ,D .H yd rophob i c in te r a c t ion sando smo t i cse condv i r ia lcoe f f i c ien t s fo rme thano l inw a te r . J .S o lu t i onCh em .9 ,1 – 17( 1980 ) . 1 1 . Chand le r ,D .In t r odu c t i on t oM od e rnS ta t i s t i ca lM e chan i c s Ch .3 ,5 – 7(O x fo rdUn i v .P r e s s ,New Y o r k ,1987 ) . 12 .Ba r r a t ,J . L .&Han sen ,J . -P .Ba s i cC on c ep t s f o rS imp l eandC omp l e xL iqu id s(Camb r idg eUn i v . P r e s s ,Camb r idg e ,2003 ) . 13 .Sha rp ,K .A . ,N i cho l l s ,A . ,F ine ,R .&Hon ig ,B .R e con c i l ingthemagn i tudeo fthem i c ro s cop i c andma c ro s cop i ch yd rophob i ce f f e c t s .S c i en c e252 ,106 – 109( 199 1 ) . 14 .A shbaugh ,H .S . ,Ka le r ,E .W .&P au la i t i s ,M .E .A“Un i v e r sa l ”su r f a c ea r eaco r r e la t ion fo r mo le cu la rh yd rophob i cphenomena .J .Am .Ch em .S o c .12 1 ,9243 –9244( 1999 ) . 15 .T an fo rd ,C . In te r f a c ia l f r eeene rg yandtheh yd rophob i ce f f e c t .P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA76 , 4 175 –4 176( 1979 ) . 16 .Bow ron ,D .T . ,F i l ippon i ,A . ,Robe r t s ,M .A .&F inne y ,J .L .H yd rophob i ch yd r a t ionandthe fo rma t iono fac la th r a teh yd r a te . Ph y s .R e v .L e t t .8 1 ,4 164 –4 167( 1998 ) . 17 .S t i l l ing e r ,F .H .S t ru c tu r e inaqueou sso lu t ion so fnonpo la rso lu te s f romthes tandpo in to f s ca led -pa r t i c letheo r y .J .S o lu t i onCh em .2 ,14 1 – 158( 1973 ) . 18 .D i l l ,K .A .&B romb e r g ,S .M o l e c u l a rD r i v i n gF o r c e sCh .16 ,30(G a r l andS c i en c e ,N ewY o r k ,2003 ) . 19 . Mu rph y ,K .P .H yd r a t ionandcon v e rg en c etempe r a tu r e s :ontheu seand in te rp r e ta t iono f co r r e la t ionp lo t s .B i oph y s .Ch em .5 1 ,3 1 1 –326( 1994 ) . 20 .Lum ,K . ,Chand le r ,D .& W ee k s ,J .D .H yd rophob i c i t ya tsma l land la rg e leng ths ca le s .J .Ph y s . Ch em .B103 ,4570 –4577( 1999 ) . 2 1 . Huang ,D .M .&Chand le r ,D .Theh yd rophob i ce f f e c tandthe in f luen c eo fso lu te – so l v en t a t t r a c t ion s .J .Ph y s .Ch em .B106 ,2047 –2053(2002 ) . 22 .W a l lq v i s t ,A .&Be rne ,B .J .Compu te rs imu la t iono fh yd rophob i ch yd r a t ion fo r c e sons ta c k ed p la te sa tsho r tr ang e .J .Ph y s .Ch em .99 ,2893 –2899( 1995 ) . 23 .Ge r s te in ,M .&L ynden -Be l l ,R .M .S imu la t iono fw a te ra roundamode lp ro te inhe l i x .1 .Two –2990( 1993 ) . d imen s iona lp ro je c t ion so fso l v en ts t ru c tu r e .J .Ph y s .Ch em .97,2982 24 .A shbaugh ,H .S .&P au la i t i s ,M .E .E f f e c to fso lu tes i z eandso lu te -w a te ra t t r a c t i v e in te r a c t ion sonh yd r a t ionw a te rs t ru c tu r ea roundh yd rophob i cso lu te s . J .Am .Ch em .S o c . 123 ,1072 1 – 10728(200 1 ) . 25 .Huang ,D .M . ,Ge i s s le r ,P .L .&Chand le r ,D .S ca l ingo fh yd rophob i c f r eeene rg ie s .J .Ph y s . Ch em .B105 ,6704 –6709(200 1 ) . 26 .L ee ,C .Y . ,M cCammon ,J .A .&Ro s s k y ,P .J .Thes t ru c tu r eo f l iqu idw a te ra tane x tended h yd rophob i csu r f a c e .J .Ch em .Ph y s .80 ,4448 –4455( 1984 ) . 27 .Row l in son ,J .S .& W idom ,B .M o l e c u l a rT h e o r yo fC a p i l l a r i t yCh .8(O x fo rdUn i v ,O x fo rd ,1982 ) . 28 .Sm i th ,R .&T an fo rd ,C .H yd rophob i c i t yo f longcha inn -a l k y lca rbo x y l i ca c id s ,a smea su r ed b ythe i rd i s t r ibu t ionbe tw eenhep taneandaqueou sso lu t ion s .P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA70 , 289 –293( 1973 ) . 29 .T an fo rd ,C .T h eH y d r oph ob i cE f f e c t :F o rma t i ono fM i c e l l e s&B i o l og i ca lM emb r an e sCh .1 –4 ,8 (W i le y ,NewY o r k ,1980 ) . 30 .Ra s ch k e ,T .M . ,T sa i ,J .&L e v i t t ,M .Quan t i f i ca t iono ftheh yd rophob i c in te r a c t ionb y s imu la t ion so ftheagg r ega t iono fsma l lh yd rophob i cso lu te s inw a te r .P r o c .N a t lA c ad .S c i . USA98 ,5965 –5969(200 1 ) . ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup INS IGHTREV IEW NATURE| V o l437| 29S ep t emb e r2005 3 1 .T enW o lde ,P .R .&Chand le r ,D .D r y ing indu c edh yd rophob i cpo l yme rco l lap se .P r o c .N a t l A c ad .S c i .USA99 ,6539 –6543(2002 ) . 32 .Chand le r ,D . ,W ee k s ,J .D .&Ande r sen ,H .C .Thev ande rW aa l sp i c tu r eo f l iqu id s ,so l id sand pha set r an s fo rma t ion s .S c i en c e220 ,787 – 794( 1983 ) . 33 .S ca tena ,L .F .&R i chmond ,G .L .O r ien ta t ion ,h yd rog enbond ing ,andpene t r a t iono fw a te ra t theo rgan i c/w a te r in te r f a c e .J .Ph y s .Ch em .B105 ,1 1240 – 1 1250(200 1 ) . 34 .Ba l l ,P .Chem i ca lph y s i c s :howtok eepd r y inw a te r .Na tu r e423 ,25 –26(2003 ) . 35 .Jen sen ,T .R .e ta l .W a te r incon ta c tw i the x tendedh yd rophob i csu r f a c e s :D i r e c te v iden c eo f w ea kdew e t t ing .Ph y s .R e v .L e t t .90 ,086 10 1 . 1 –086 10 1 .4(2003 ) . 36 .Zhang ,X . ,Zhu ,Y .&G r an i c k ,S .H yd rophob i c i t ya ta janu s in te r f a c e .S c i en c e295 ,663 –666 (2002 ) . 37 .La r son ,R .G .S t ru c tu r eandRh e o l og yo fC omp l e xF lu id sCh .12(O x fo rdUn i v .P r e s s ,NewY o r k , 1999 ) . 38 . Ma ibaum ,L . ,D inne r ,A .R .&Chand le r ,D .M i c e l le fo rma t ionandtheh yd rophob i ce f f e c t .J . Ph y s .Ch em .B108 ,6778 –678 1(2004 ) . 39 .F inn e y ,J .L .W a t e r ? Wh a t ' ssosp e c i a labou t i t ?P h i l .T r a n s .R .S o c .L o n d .B359 ,1 145 – 1 165(2004 ) . 40 .T an fo rd ,C .B enF r an k l inS t i l l ed th eW a v e sCh .14(O x fo rdUn i v .P r e s s ,O x fo rd ,2004 ) . 4 1 . Huang ,D .M .&Chand le r ,D .Ca v i t y fo rma t ionandthed r y ingt r an s i t ion inaL enna rd Jone s f lu id . Ph y s .R e v .E6 1 ,150 1 – 1506(2000 ) . 42 .Bo lhu i s ,P .G .&Chand le r ,D .T r an s i t ionpa thsamp l ingo fca v i ta t ionbe tw eenmo le cu la rs ca le so l vophob i csu r f a c e s .J .Ch em .Ph y s .1 13 ,8 154 –8 160(2000 ) . 43 .W ee k s ,J .D .Conne c t ing lo ca ls t ru c tu r eto in te r f a c e fo rma t ion :Amo le cu la rs ca lev ande r W aa l stheo r yo fnon -un i fo rm l iqu id s . Annu .R e v .Ph y s .Ch em .53 ,533 –562(2002 ) . 44 .Sou tha l l ,N .T .&D i l l ,K .A .Theme chan i smo fh yd rophob i cso l v a t iondepend sonso lu te r ad iu s .J .Ph y s .Ch em .B104 ,1326 – 133 1(2003 ) . 45 .B inde r ,K . ,Landau ,D .P .&F e r r enbe rg ,A .M .W e t t ingandcap i l la r yconden sa t iono f la t t i c e ga se s inth in f i lmg eome t r y .B e r .Bun s enG e s .Ph y s .Ch em .98 ,340 –345( 1994 ) . 46 . Ma ibaum ,L .&Chand le r ,D .Acoa r se -g r a inedmode lo fw a te rcon f ined inah yd rophob i c tube .J .Ph y s .Ch em .B107 ,1 189 – 1 193(2003 ) . 47 .Sm i t ,B .e ta l .Compu te rs imu la t ion so faw a te r / o i l in te r f a c e inthep r e sen c eo fm i c e l le s . Na tu r e348 ,624 –625( 1990 ) . 48 .W u ,D . ,Chand le r ,D .&Sm i t ,B .E le c t ro s ta t i cana log y fo rsu r f a c tan ta s semb l ie s .J .Ph y s .Ch em . 96 ,4077 –4083( 1992 ) . 49 .La r son ,R .G . Mon teCa r los imu la t iono fm i c ro s t ru c tu r a lt r an s i t ion s insu r f a c tan ts y s tem s .J . Ch em .Ph y s .96 ,7904 – 79 18( 1992 ) . 50 .G a rd e ,S . ,Humm e r ,G . ,G a r c i a ,A .E . ,P au l a i t i s ,M .E .&P r a t t ,L .R .O r ig ino fen t rop ycon v e rg en c e inh yd rophob i ch yd r a t ionandp ro t e in fo ld ing . P h y s .R e v .L e t t .77 ,4966 –4968( 1998 ) . 5 1 . Mu rph y ,K .P . ,P r i v a lo v ,P .L .&G i l l ,S .J .Common f ea tu r e so fp ro te inun fo ld ingand –56 1 ( 1990 ) . d i s so lu t iono fh yd rophob i ccompound s .S c i en c e247,559 52 .Huang ,D .&Chand le r ,D .T empe r a tu r eand leng ths ca ledependen c eo fh yd rophob i ce f f e c t s andthe i rpo s s ib le imp l i ca t ion s fo rp ro te in fo ld ing .P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA97 ,8324 –8327 (2000 ) . 53 .Ba ldw in ,R .L .T empe r a tu r edependen c eo ftheh yd rophob i c in te r a c t ion inp ro te in fo ld ing . P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA83 ,8069 –8072( 1986 ) . 54 .Ge r s te in ,M .&Cho th ia ,C .P a c k inga tthep ro te in -w a te r in te r f a c e .P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA 93 ,10 167 – 10 172( 1996 ) . 55 .L e v y ,Y .&Onu ch i c ,J .N .W a te randp ro te in s :A lo v e –ha ter e la t ion sh ip .P r o c .N a t lA c ad .S c i . USA10 1 ,3325 –3326(2004 ) . 56 .Raban i ,E . ,R e i chman ,D .R . ,Ge i s s le r ,P .L .&B ru s ,L .E .D r y ing -med ia tedse l f -a s semb l yo f nanopa r t i c le s .Na tu r e426 ,27 1 –274(2003 ) . 57 .Lum ,K .&Chand le r ,D .Pha sed iag r amand f r eeene rg ie so fv apo r f i lm sandtube s fo ra con f ined f lu id .In t .J .T h e rm oph y s . 19 ,845 –855( 1998 ) . 58 .P a r k e r ,J .L . ,C lae s son ,P .M .&A t ta rd ,P .Bubb le s ,ca v i t ie s ,andthe long r ang eda t t r a c t ion be tw eenh yd rophob i csu r f a c e s .J .Ph y s .Ch em .98 ,8468 –8480( 1994 ) . 59 .F r en k e l ,D .&Sm i t ,B .Und e r s tand ingM o l e cu la rS imu la t i on2ndednCh .7(A cadem i c ,San D iego ,2002 ) . 60 .Humme r ,G . ,Ga rde ,S . ,Ga r c ia ,A .E . ,Poho r i l le ,A .&P r a t t ,L .R .An in fo rma t iontheo r ymode l o fh yd rophob i c in te r a c t ion s .P r o c .N a t lA c ad .S c i .USA93 ,895 1 –8955( 1996 ) . 6 1 . Mo r r i son ,T .J .&B i l le t t ,F .Thesa l t ing -ou to fnon -e le c t ro l y te s .P a r t I I .Thee f f e c to fv a r ia t ion innon -e le c t ro l y te s . J .Ch em .S o c .38 19 –3822( 1952 ) . 62 .Chand le r ,D .Gau s s ian f ie ldmode lo f f lu id sw i thanapp l i ca t iontopo l yme r i c f lu id s .Ph y s .R e v . E48 ,2898 –2905( 1993 ) . 63 .S i l v e r s te in ,K .A .T . ,Ha yme t ,A .D .J .&D i l l ,K .A .Thes t r eng tho fh yd rog enbond s in l iqu id w a te randa roundnonpo la rso lu te s .J .Am .Ch em .S o c .122 ,8037 –804 1(2000 ) . 64 .Ga l laghe r ,K .R .&Sha rp ,K .A .Anewang leonhea tcapa c i t ychang e s inh yd rophob i c so l v a t ion .J .Am .Ch em .S o c .125 ,9853 –9860(2003 ) . 65 .Ga l l i c ch io ,E . ,Kubo ,M .M .&L e v y ,R .M .En tha lp y -en t rop yandca v i t yde compo s i t iono f a l k aneh yd r a t ion f r eeene rg ie s :nume r i ca lr e su l t sand imp l i ca t ion s fo rtheo r ie so f h yd rophob i cso l v a t ion .J .Ph y s .Ch em .B .104 ,627 1 –6285(2000 ) . 66 . Ma c k a y ,D .&Sh iu ,W .Y .Ac r i t i ca lr e v iewo fHen r y ’ sLawcon s tan t s fo rchem i ca l so f en v i ronmen ta l in te r e s t .J .Ph y s .Ch em .R e f .D a ta10 ,1 175 – 1 199( 198 1 ) . 67 .Ben -Na im ,B .H y d r oph ob i c In t e r a c t i on sCh .3(P lenum ,NewY o r k ,1980 ) . 68 . Ma c k a y ,D . ,Sh iu ,W .Y .& Ma ,K .C .I l lu s t r a t edH andb o o ko fPh y s i c a l -Ch em i c a lP r op e r t i e sand En v i r onm en ta lF a t eo fO r gan i cCh em i ca l sV o l . I I I ,1 17 ,170(CRCP r e s s ,Bo caRa ton ,1993 ) . A c know ledg emen t sM yr e s e a r chonh yd rophob i c i t yw a ssuppo r t edb yth e N a t ion a lS c i en c eF ound a t ionandth eUSD ep a r tm en to fEn e r g y . Ith an kL .M a ib aum fo rd i s cu s s ion sandh e lp inw r i t ingth i sr e v i ew . Iama l so ind eb t edtoR .L e v yand C .T an fo rd fo rcon s t ru c t i v ec r i t i c i sm so fane a r l i e rd r a f t .M ycho i c e s fo rr e f e r en c e s a r e i l lu s t r a t i v e ,no tcomp r eh en s i v e . Au tho r In fo rma t ionR ep r in t sandp e rm i s s ion s in fo rm t ion i sa v a i l ab l ea t npg .n a tu r e . com/ r ep r in t s andp e rm i s s ion s .Th eau tho rd e l c a r e snocomp e t ing f in an c i a l in t e r e s t s .Co r r e spond en c eshou ldb eadd r e s s edtoD .C . ( ch and l e r@ c ch em .b e r k e l e y . edu ) . ur ePubl ©2005 Nat i shi ngGr oup 647
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