Protocolo Riordan de Vitamina C Intravenosa Introducción: El Protocolo Riordan de Vitamina C Intravenosa (IVC), utilizado por The Riordan Clinic, desde 1975 fue iniciado por el Dr. Hugh Riordan y su equipo. Este protocolo para Cáncer es bien conocido en la comunidad de Medicina Ortomolecular y Medicina Integrativa, como una terapia oncológica complementaria eficaz. Los protocolos estándar de Quimioterapia y radiación han usado (IVC) como apoyo para aumentar su efectividad y disminuir sus efectos secundarios. La terapia primaria de (IVC) con o sin suplementos nutricionales ha demostrado éxito al disminuir síntomas, mejorar la calidad de vida, y prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer. Objetivo: Proporcionar una terapia natural, complementaria eficaz para pacientes con cáncer. Criterios de inclusión y candidatos para el protocolo Riordan IVC: 1. Dentro de los candidatos están incluidos aquellos pacientes en quienes han fallado los regímenes del tratamiento estándar; aquellos que buscan mejorar la efectividad de su terapia estándar para cáncer; aquellos que buscan disminuir la severidad y carcinogenicidad de los efectos secundarios de la terapia estándar para cáncer; aquellos que intentan prolongar su periodo de curación con estrategias de optimización de su salud; aquellos que rehúsan el tratamiento estándar deseando conseguir un tratamiento primario alternativo. 2. Con el fin de medir de manera adecuada la respuesta del paciente a la terapia IVC, se debe obtener el registro completo del paciente previo al inicio de la terapia IVC: a. Tipo de tumor y fase en la que se encuentra, incluyendo reportes quirúrgicos, reportes de patología, reportes de los procedimientos especiales, e información de la evolución por etapas. La reclasificación de la fase del tumor será necesaria si ha habido cambios (recaídas) y ha habido progreso en los síntomas desde el diagnóstico. b. Marcadores tumorales apropiados, TAC, RMN, Tomografía por emisión de positrones, escaneos de huesos e imágenes de rayos X. c. Referencia de tratamientos previos para el cáncer (si es el caso), la respuesta del paciente a cada tipo de tratamiento, incluyendo los efectos secundarios que haya tenido. d. El estado funcional del paciente respecto a la escala ECOG. e. Peso del paciente. Precauciones y Efectos secundarios 1. En los 25 años de experiencia clínica administrando cerca de 40,000 tratamientos IVC in situ, los efectos secundarios de altas dosis de IVC son raras. Sin embargo, existen precauciones y efectos secundarios potenciales que considerar. 2. El peligro de los diabéticos de la lectura incorrecta de glucosa con un glucómetro o tiras reactivas. Dosis elevadas de vitamina C intravenosa (IVC) a niveles de 15 gramos y superiores causan un falso positivo en la lectura de glucosa en sangre con varios glucómetros. Dependiendo de la dosis, el falso positivo y ocasionalmente la lectura “positivo a cetonas”, puede durar 8 horas posterior a la infusión. Los diabéticos que deseen conocer su nivel de glucosa en sangre, deben de obtener muestra de sangre de la vena y verificar en laboratorio utilizando el método de hexoquinasa para determinación de glucosa. 3. Se ha reportado necrosis del tumor o síndrome de lisis tumoral en 1 paciente después de dosis elevadas de IVC. Por esta razón, el protocolo indica que siempre se inicie con una dosis pequeña de 15 gramos (ver Administración abajo). 4. Nefropatía aguda por oxalatos (cálculos renales) fue reportada en 1 paciente con insuficiencia renal quien recibió 60 gramos de IVC. En nuestra experiencia, sin embargo, la incidencia de litos de oxalato de calcio durante o posterior a IVC no es significativa. 5. Se ha reportado hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD al administrar dosis elevadas de IVC. El nivel de G6PD debe medirse antes del inicio de IVC. (En nuestro Centro, las lecturas de G6PD han reportado 5 casos anormalmente bajos. Subsecuentemente IVC a niveles de 25 gramos o menores no han originado casos de hemólisis o efectos adversos.) 6. Puede ocurrir irritación en el sitio de la infusión al administrar en la vena y no en un puerto. Esto puede ser causado por una infusión de un rango que exceda 1.0 gramos/minuto. El protocolo sugiere agregar magnesio para reducir la incidencia en la irritación de la vena y el espasmo. 7. Debido al efecto quelante de IVC algunos pacientes pueden quejarse de debilidad o temblor debido a niveles bajos de calcio y magnesio. 1.0 mL adicional de MgCl agregado a la solución de IVC usualmente resolverá esto. 8. Dada la cantidad de fluido usado como vehículo para la IVC, toda condición que pueda ser afectada de manera adversa por una sobrecarga de líquido o de sodio (el ascorbato IV es amortiguado con hidróxido de sodio y bicarbonato) es una contraindicación relativa; por ejemplo, falla cardiaca congestiva, ascitis, edema, etc. 9. Ha habido algunos reportes de sobrecarga de hierro con terapia de vitamina C. Nosotros hemos tratado 1 paciente con hemocromatosis con altas dosis de IVC sin efectos adversos o cambios significativos en el status de hierro. Conclusiones: 1.- Puede ser efectiva como una terapia independiente, pero es usada más comúnmente en combinación con regimenes quimioterapéuticos convencionales y radiación. 2.- La IVC simultánea con quimio/radiación puede reducir efectos secundarios y mejorar la calidad de vida. 3.- La IVC simultánea ayuda a preservar la inmunocompetencia durante la quimioterapia y la radiación. 4.- Existe el respaldo de documentos de investigación de cerca de 7000 pacientes quienes se han beneficiado tanto de la terapia IVC como de otros regimenes concurrentes de antioxidantes. Anexo 2 Tratamiento racional y respuesta Biológica a la IVC 1. El Centro ha reportado numerosos estudios de casos de IVC en pacientes con diversos tipos de cáncer (ver referencia). 2. La figura 1 (ver abajo) muestra la respuesta de cuatro líneas de células tumorales al incrementar las cantidades de vitamina C y la figura numero 2 muestra el efecto citotóxico de la vitamina C en células cancerosas de colon humano entre tres diferentes modelos de crecimiento de células cancerosas (ver siguiente página). 3. La vitamina C oral no produce un nivel en sangre suficientemente elevado para matar células cancerosas. De nuestros estudios concluimos que las células tumorales se vuelven susceptibles a altas dosis de vitamina C en niveles plasmáticos de trescientos cincuenta a cuatrocientos mg/dl donde el ciclo redox crea peroxidación celular. Este efecto pro-oxidante de IVC induce a la apoptosis en células cancerosas deficientes de catalasa, mientras protegen a las células cancerosas de daño oxidativo. 4. A concentraciones de 350 a 400 mg/dL, la vitamina C es enviada como una prodroga al espacio extracelular donde interactúa con iones de metales en la reacción Fenton, generando una cantidad significativa de H2O2 intersticial. Las células normales no son afectadas, mientras que las células cancerosas, debido a la deficiencia de catalasa, son destruidas. Debido al incremento de los receptores de glucosa de las membranas celulares de las células cancerosas, la vitamina C puede acumularse hasta cinco veces la concentración que en las células normales. 5. La vitamina C promueve el funcionamiento saludable de las mitocondrias, estimula el sistema inmune para producir interferón, para aumentar el numero de células Nk fagocíticas con un funcionamiento optimizado de migración y función de destrucción (killing); la vitamina C reduce el daño oxidativo al gen p53 (regulador de apoptosis) debido a la quimioterapia y radiación. Esto ayuda a prevenir el daño y mutación del DNA que podría de otra manera causar la apoptosis celular y muerte no-funcional. 6. La vitamina C ayuda a la producción de colágeno y carnitina para la formación de tejido fibroso que ayuda a encapsular al tumor. También ayuda a la formación de tejido conectivo, cartílago, matriz de huesos, dentina, piel y tendones. 7. La vitamina C ayuda a la conversión de amino ácidos en neurotransmisores; disminuye la producción de prostaglandina E2, por lo tanto, disminuye la respuesta inflamatoria; y mejora la producción de células madre para tejido de recuperación normal. Figura 1.- La respuesta al incrementar dosis de Vitamina C de cuatro líneas de células tumorales en densas monocapas en un medio de suero humano. Figura 1. Es una media de 12 muestras de líneas de células tumorales Mia PaCa-2 (carcinoma humano de páncreas), SK-MEL-28 (melanoma humano); SW-620 (carcinoma humano de colon), y U-2-OS (sarcoma humano osteogénico). Anexo 3 Administración de IVC 1. Habiendo tomado todas las precauciones arriba enlistadas y teniendo el consentimiento del paciente, el médico tratante inicia con una serie de 3 infusiones de IVC consecutivas a dosis de 15, 25 y 50 gramos, seguida de mediciones de niveles de IVC posteriores a la infusión con el fin de determinar la carga oxidativa de para ese paciente con el fin de que las infusiones subsecuentes de IVC se dosifiquen de manera óptima. 2. El esquema de dosis del protocolo Riordan IVC mostrado arriba, ha servido como un “dosis segura de inicio” para pacientes con cáncer que inician con IVC. En los últimos 25 años del Center for the Improvement of Human Functioning Internacional (Centro Internacional para el mejoramiento de condición humana) en Wichita, Kansas, ha administrado cerca de 40,000 infusiones IVC “in situ” de acuerdo a este protocolo. Cero muertes y raros efectos secundarios respaldan su notable seguridad. 3. Las 3 infusiones iniciales son monitoreadas con la revisión de los niveles en plasma de vitamina C posterior a la infusión. Como se señaló en el tratamiento racional en la sección de arriba, la experiencia e investigación han demostrado que el objetivo terapéutico más eficaz es de 350 a 400 mg/dL. (NO se ha observado incremento de toxicidad en plasma en niveles de vitamina C post IVC arriba de 780 mg/dL, pero tampoco se han obtenido beneficios clínicos adicionales.) 4. La primera medición de niveles de vitamina C posterior a la infusión de IVC de 15 gramos ha sido clínicamente instructiva: niveles menores a 100 mg/dL tienen relación con niveles superiores de stress oxidativo existente presumiblemente con carga tumoral mayor por daño por quimio/radiación, infecciones ocultas u otras lesiones oxidativas como por fumar. 5. Después de las 3 primeras infusiones de IVC, el paciente se puede programar para continuar ya sea con dosis de 25 gramos o 50 gramos de IVC (a discreción del médico) dos veces a la semana hasta que los resultados de niveles de vitamina C post IVC estén disponibles del laboratorio. 6. Si los niveles post de la IVC inicial de 50 gramos no alcanzan el rango terapéutico de 350-400mg/dL, se debe obtener otra medición después de la siguiente IVC programada de 50 gramos. Si se alcanza el rango terapéutico, el paciente continuará en un esquema de 50 gramos de IVC 2 veces a la semana con revisiones mensuales post IVC para asegurar una eficacia continua. 7. Si aún no se alcanza el rango terapéutico, se incrementará la dosis de IVC a 75 gramos de vitamina C por infusión por 4 infusiones, con su respectiva revisión en plasma del nivel post IVC. 8. Si el paciente se mantiene en un rango sub-terapéutico, la dosis de IVC se incrementará a 100 gramos (como se muestra enlistado en el cuadro 1.) 9. Si después de 4 infusiones el nivel post IVC permanece sub-terapéutico, el paciente debe de tener una infección oculta, debe estar fumando de manera secreta o puede tener un progreso tumoral. Mientras estas posibilidades están siendo revisadas, el clínico responsable puede elegir incrementar la frecuencia de la dosis de 100 gramos a 3 veces por semana. 10. No se recomiendan infusiones de dosis mas allá de 100 gramos sin el examen de osmolaridad de suero antes y después de las infusiones con el fin de ajustar de manera apropiada el rango de de infusión para mantener un rango de osmolaridad cercano a lo fisiológico. 11. Si no se toleran las dosis superiores, o existe una progresión del tumor a pesar de alcanzar el rango terapéutico, el uso de dosis menores aun puede aumentar los beneficios biológicos de IVC, incluyendo el mejorar la respuesta inmune, la reducción del dolor, el incremento del apetito y una gran sensación de bienestar. 12. Los pacientes muy pequeños como los niños, y los pacientes muy obesos necesitan una dosis especial. Los pacientes pequeños con peso menor a 49.8 kg con carga tumoral pequeña y sin infección pueden necesitar infusiones de solo 25 gramos, 2 semanales para mantener un rango terapéutico. Pacientes de peso mayor a los 99.7 kg o pacientes con gran carga tumoral o infección, comúnmente requieren infusiones de 100 gramos de IVC, 3 a la semana. Los niveles en plasma post IVC sirven como una excelente guía clínica para esta dosis especial. 13. En nuestra experiencia, la mayoría de los pacientes con cáncer requieren infusiones de 50 gramos de IVC, 2 a 3 veces a la semana para mantener niveles en plasma de IVC terapéuticos. Todos los pacientes deben ser monitoreados mensualmente post IVC, aunque alcancen rangos plasmáticos terapéuticos para asegurarse que esos niveles se mantengan a largo plazo. 14. Recomendamos a los pacientes suplementarse oralmente con al menos 4 gramos de vitamina C diariamente, especialmente en los días que no reciben infusiones, par ayudar a prevenir un posible “efecto de rebote” por vitamina C. Se recomienda Ácido Alfa Lipoico oral sobre la base de una evaluación caso por caso. 15. Al igual que cualquier infusión intravenosa, es posible que se presente infiltración en el sitio de la infusión. Usualmente no hay problema con catéteres de puerto. Nuestro equipo de enfermeras ha encontrado que usar agujas de calibre pequeño de mariposa No. 23, es muy confiable y con infiltraciones raras (dependiendo del estado de las venas del paciente). IVC debe de administrarse solamente por goteo lento intravenoso en un rango de 0.5 g por minuto. (Rangos superiores a 1.0 gramos/minuto son generalmente tolerables, pero es necesario un monitoreo más estrecho). Los pacientes pueden desarrollar/presentar nausea, temblor, escalofríos.) Nunca debe de aplicarse como una dosis única IVC ya que la alta osmolaridad puede causar esclerosamiento de venas periféricas, no debe de aplicarse intramuscular ni de manera subcutánea. 16. En el cuadro 1 se enlista la osmolaridad de distintas cantidades de volumen de fluido. Nuestra experiencia ha encontrado que una osmolaridad menor a 1200 mOsm/kg H2O es tolerada por la mayoría de los pacientes. Un rango de infusión bajo (0.5 gramos de IVC por minuto) también reduce la tonicidad, aunque arriba de 1.0 gramos por minuto se puede utilizar con el fin de alcanzar niveles de saturación mas elevados post IVC. Se recomienda la medición de la osmolaridad antes y después de la terapia a estas dosis. 17. Actualmente usamos una solución de ascorbato de sodio, MEGA-C-PLUS ®,500 mg/mL, rango de pH 5.5-7.0 de Merit Pharmaceuticals, Los Angeles, CA, 90065. Anexo 4 Tratamiento racional y respuesta Biológica a la IVC 8. El Centro ha reportado numerosos estudios de casos de IVC en pacientes con diversos tipos de cáncer (ver referencia). 9. La figura 1 (ver abajo) muestra la respuesta de cuatro líneas de células tumorales al incrementar las cantidades de vitamina C y la figura numero 2 muestra el efecto citotóxico de la vitamina C en células cancerosas de colon humano entre tres diferentes modelos de crecimiento de células cancerosas (ver siguiente página). 10. La vitamina C oral no produce un nivel en sangre suficientemente elevado para matar células cancerosas. De nuestros estudios concluimos que las células tumorales se vuelven susceptibles a altas dosis de vitamina C en niveles plasmáticos de trescientos cincuenta a cuatrocientos mg/dl donde el ciclo redox crea peroxidación celular. Este efecto pro-oxidante de IVC induce a la apoptosis en células cancerosas deficientes de catalasa, mientras protegen a las células cancerosas de daño oxidativo. 11. A concentraciones de 350 a 400 mg/dL, la vitamina C es enviada como una prodroga al espacio extracelular donde interactúa con iones de metales en la reacción Fenton, generando una cantidad significativa de H2O2 intersticial. Las células normales no son afectadas, mientras que las células cancerosas, debido a la deficiencia de catalasa, son destruidas. Debido al incremento de los receptores de glucosa de las membranas celulares de las células cancerosas, la vitamina C puede acumularse hasta cinco veces la concentración que en las células normales. 12. La vitamina C promueve el funcionamiento saludable de las mitocondrias, estimula el sistema inmune para producir interferón, para aumentar el numero de células Nk fagocíticas con un funcionamiento optimizado de migración y función de destrucción (killing); la vitamina C reduce el daño oxidativo al gen p53 (regulador de apoptosis) debido a la quimioterapia y radiación. Esto ayuda a prevenir el daño y mutación del DNA que podría de otra manera causar la apoptosis celular y muerte no-funcional. 13. La vitamina C ayuda a la producción de colágeno y carnitina para la formación de tejido fibroso que ayuda a encapsular al tumor. También ayuda a la formación de tejido conectivo, cartílago, matriz de huesos, dentina, piel y tendones. 14. La vitamina C ayuda a la conversión de amino ácidos en neurotransmisores; disminuye la producción de prostaglandina E2, por lo tanto, disminuye la respuesta inflamatoria; y mejora la producción de células madre para tejido de recuperación normal. Tabla 1.- Protocolo Riordan de Vitamina C Intravenosa Vitamina C (A.A.) #Gramos (#cc) 15 gramos (30cc) 25 gramos (50cc) 50 gramos (100cc) 75 gramos (150cc) 100 gramos (200cc) Tipo de solución Mg Solución Hartmann 250 ml 250 ml 500 ml 1000 ml 1000 ml 1cc 1cc 2cc 2cc 2cc Tiempo de infusión (~0.5 gram/minute) ~30 minutos* ~50 minutos ~100 minutos ~150 minutos ~200 minutos Osmolaridad (calculada) 827 mOsm/L 800 mOsm/L 900 mOsm/L 703 mOsm/L 893 mOsm/L *La primera infusion de dosis elevada de vitamina C intravenosa se administra mas despacio… usualmente de 45 a 60 minutos. REFERENCIAS Agus, D., Vera, J. & Golde, D., 1999. Stromal cell oxidation: a mechanism by which tumors obtain vitamin C. Cancer Res., Volume 59, pp. 4555-8. Ashino, H. et al., 2003. Novel function of ascorbic acid as an angiostatic factor. Angiogenesis, Volume 6, pp. 259-69. Belin, S. et al., 2009. Antiproliferative effect of ascorbic acid is associated with inhibition of genes necessary to cell cycle progression. 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