RANGKUMAN KOMPRE: INDUSTRI Sistem Mutu Industri Farmasi Pengkajian mutu produk Pengkajian mutu produk (PMP) secara berkala dilakukan terhadap semua produk yang dipasarkan (bets > 10, minimal setahun sekali) Tujuan → menjamin konsistensi proses, melihat trend, mengidentifikasi perbaikan Berisi kajian dari keseluruhan proses produksi Yang diukur → Rasio Kemampuan (Process Capability) Hubungan antara kemampuan proses dengan batas spesifikasi dapat dinyatakan dengan rasio kemampuan (Cp). Cp digunakan berdasarkan asumsi bahwa rata-rata proses tepat berada di pertengahan batas spesifikasi → kondisi jarang terjadi Sehingga, digunakan rasio Cpk yang menyatakan posisi rata-rata proses dibandingkan dengan batas spesifikasi (makin tinggi nilai Cpk makin kecil presentasi produk yang terletak di luar batas spesifikasi) Cara menghitung Cp: πππΏ−πΏππΏ Cp = 6ππ· Interpretasi hasil Cp: Cp >1.33 : kapabilitas proses sangat baik 1.0 ≤ Cp ≤ 1.33 : kapabilitas proses baik Cp < 1.00 : kapabilitas proses rendah/kurang baik Cara menghitung Cpk: Cpk → ambil nilai minimal antara Cpu dengan Cpl πππΏ− π Cpu = Cpl = LSL USL = batas spesifikasi bawah = batas spesifikasi atas 3ππ· π−πΏππΏ 3ππ· Interpretasi hasil Cpk: Cpk > 1.33 : jika terjadi peningkatan variasi di masa mendatang, kecil kemungkinannya menyimpang dari spesifikasi 1,1 ≤ Cpk ≤ 1,3 : kondisi ideal, variasi dalam batas yang diizinkan 1,0 ≤ Cpk ≤ 1,1 : perubahan sedikit dalam proses produksi mengakibatkan munculnya penyimpangan 0,9 ≤ Cpk ≤ 1,0 : produk cacat (penyimpangan produk) kadang kala muncul, proses harus diperiksa lebih ketat untuk mengeliminasi produk cacat Cpk <0,9 : produk cacat (penyimpangan produk) terjadi secara teratur, proses tidak terkontrol, harus diperiksa bagaimana proses kerja, atau design spesifikasi perlu ditinjau ulang Manejemen risiko mutu (MRM) Suatu proses sistematik untuk asesmen, kontrol, dan review risiko yang berhubungan akan produk kefarmasian bertujuan untuk perlindungan pada pasien. Merupakan bagian dari aneks 13 CPOB dan ICH Q9. Dapat dilakukan secara: βͺ Terencana (proaktif) → contoh: self inspection planning, desain kualifikasi untuk fasilitas, peralatan, dan proses (menentukan zona yang tepat saat merancang bangunan dan fasilitas), digunakan untuk membuat keputusan berdasarkan science and risk-based βͺ Tidak terencana → berupa CAPA, complain, keluhan, kejadian risiko merupakan akar masalah dari penyelidikan terhadap kegagalan, recall, dll Tools yang dapat digunakan untuk MRM: βͺ Diagram Ishikawa βͺ Failure Mode Effect Analysis (FMEA) → paling sering βͺ Failure mode, effect, and critically analysis (FMECA) βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Fault tree analysis (FTA) Hazard Analysis and Critical Control Points (HACPP) Hazard Operability Analysis (HAZOP) Preliminary Hazard Analysis (PHA) Risk ranking and filtering Support statistical tools Penerapan FMEA → menghitung nilai RPN RPN = O x S x D Occurrence probability (O), Severity (S), dan Detectibility (D) semuanya dinyatakan dengan skala 1-5. O semakin besar menandakan bahwa kemungkinan terjadi semakin besar. S semakin besar menunjukkan semakin parah kejadian. D semakin besar menunjukkan kejadian semakin sulit dideteksi Risiko RPN Prioritas Perbaikan Minor ≤4 Rendah Major 5 – 19 Sedang Critical ≥ 20 Tinggi Personalia Personil kunci: βͺ βͺ βͺ Kepala bagian produksi Kepala bagian QC Kepala bagian QA Harus independen, masing-masing punya wewenang yang penuh dan sarana yang memadai yang diperlukan untuk melaksankan tugasnya secara efektif dengan kualifikasi: βͺ βͺ βͺ βͺ Seorang apoteker Memperoleh pelatihan yang sesuai Memiliki pengalaman praktis yang memadai Memiliki keterampilan manajerial Harus ada pelatihan bagi seluruh personel, bisa berupa pelatihan dasar atau pelatihan khusus. βͺ βͺ Pelatihan dasar → pelatihan terkait dengan sistem mutu industri farmasi dan CPOB → diberikan untuk seluruh personel baru Pelatihan spesifik → diberikan untuk personel yang bekerja di area di mana kontaminasi menimbulkan bahaya Harus ada program hygiene perorangan yang rinci Ada pemeriksaan kesehatan pada proses perekrutan Harus ada konsultan → memiliki pendidikan, pelatihan, dan pengalaman yang memadai atau kombinasinya untuk memberi saran atas subjek yang mereka kuasai. Bangunan dan fasilitas Secara umum, bangunan industri farmasi harus memiliki perlindungan yang memadai terhadap: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Cuaca: bahan bangunan yang tahan cuaca Bahaya banjir: letak bangunan, saluran air yang baik Rembesan air melalui tanah: pembuatan pondasi bangunan Serangga, binatang mengerat dan binatang lainnya: Pemasangan kawat/kasa/tirai plastik dll pada saluran pengendali udara Program pengendali hama (pest control) yang teratur, efektif, terdokumentasi Memiliki ukuran, rancang bangun, konstruksi bangunan/ruangan yang sesuai dengan kebutuhan Memadai, sesuai dengan aktivitas industri Memudahkan pelaksanaan kerja Memudahkan pembersihan Memudahkan pemeliharaan Sesuai dengan kegiatan lain (non farmasi) yang mungkin dilakukan dalam sarana yang sama atau dalam sarana yang berdampingan. βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Tata ruang dirancang sedemikian rupa agar: o Memungkinkan kegiatan produksi dapat efektif dan efisien o Mengikuti urutan tahap produksi menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan o Tingkat kebersihan yang berbeda sesuai dengan kelas ruangan dan produk obat yang dibuat o Dibuat sedemikian rupa agar: cemaran dapat dicegah Luas ruangan sedemikian rupa agar: o Memungkinkan penempatan peralatan secara teratur o Memungkinkan penempatan bahan secara teratur o Memungkinkan terlaksananya kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, pengawasan yang efektif o Memungkinkan pencegahan kesesakan dan ketidakteraturan Koridor: o Terdapat koridor sebagai tempat lalu lintas umum bagi karyawan, barang/bahan tanpa memasuki ruang produksi lainnya. Lalu lintas orang dan barang diatur sedemikian rupa agar: tidak simpang siur, satu arah, tidak bertubrukan Ruang penyimpanan: Gudang untuk karantina, menyimpan bahan awal, bahan kemas, produk jadi, bahan yang berbahaya, psikotropika, narkotika, dll Harus tersedia ruang khusus untuk: o Menyimpan produk dalam proses o Menyimpan peralatan yang sedang tidak dipakai Lantai, dinding, dan plafon → licin, tidak tembus cairan, mudah dibersihkan, tidak menggunakan pintu sorong Sarana khusus Sarana yang harus tersedia: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Penerimaan bahan Karantina barang masuk Penyimpanan bahan awal Penimbangan dan penyerahan → ada pengendalian lingkungan, khususnya debu (LAF, exhaust), pisah dari gudang atau daerah produksi Pengolahan → kedap air, halus (licin), tidak terdapat sambungan dan retakan, mudah dibersihkan, sudut ruangannya dibuat melengkung, catnya dari bahan epoxy/enamel Penyimpanan produk ruahan Pengemasan Karantina obat jadi selama menunggu pelulusan akhir Penyimpanan obat jadi Pengiriman barang Pencucian peralatan Laboratorium → lokasi terpisah namun dekat dengan area produksi, daerahnya terpisah untuk penyimpanna dokumen, lab mikro, lab fisika kimia, ruang timbang dan ruang instrument Sarana pendukung: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Ruang istirahat/kantin Ruang ganti pakaian dan kelengkapannya Bengkel servis dan perawatan Sarana hewan percobaan (kalau ada) → harus pisah jadi bangunan sendiri Sarana penunjang kritis (utilities) → sistem HVAC Bangunan terpisah βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Antibiotika golongan beta lactam penisilin Antibiotika golongan beta lactam non penisilin Hormone seks Onkologi Preparate biologi Produk darah Vaksin Bangunan, sistem tata udara, personil semuanya harus terpisah → menghindari cross contamination. Klasifikasi ruang bersih pada pembuatan obat Kelas A (di bawah LAF) B C D E F G Kegiatam Filling aseptis Lingkungan latar belakang kelas A Mixing sediaan steril Sterilisasi akhir untuk pembuatan obat steril Pencucian ampul Non steril β Mixing β Pengolahan β Pengisian β Pengemasan primer Pengemasan sekunder β Gudang β Laboratorium β Kantin β Workshop Area penyimpanan βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Area terpisah dengan lingkungan terkendali untuk pengambilan sampel bahan awal Hindarkan kemungkinan terjadinya pencemaran Tersedia protap pembersihan yang memadai untuk ruang pengambilan sampel Disediakan area terpisah dan terkunci untuk penyimpanan bahan dan produk yang ditolak atau yang ditarik kembali dari peredaran atau dikembalikan Area terpisah untuk penyimpanan: o Bahan radioaktif o Narkotika dan psikotropika o Bahan yang mudah terbakar o Bahan/produk yang ditolak Peralatan Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari bets-ke-bets dan untuk memudahkan pembersihan serta pemeliharaan agar dapat mencegah kontaminasi silang, penumpukan debu atau kotoran dan, hal-hal yang umumnya berdampak buruk pada mutu produk. a. Desain dan konstruksi - Peralatan manufaktur hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan. Peralatan tersebut hendaklah dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering. - Peralatan untuk mengukur, menimbang, mencatat, dan mengendalikan harus dikalibrasi dan diperiksa pada interval waktu yang sudah ditetapkan b. Perawatan - Ada SOP untuk setiap alatnya - Ada buku lognya - Catatan peralatan alat yang digunakan pada proses produksi juga harus ditulis dalam catatan bets - Ada catatan validasi pembersihannya → termasuk ada tanggal dan personel yang melakukannya - Harus diidentifikasi isi dan status kebersihannya - Harus selalu dibersihkan, disimpan, dan bila perlu disanitasi dan setelah digunakan Produksi Pengadaan bahan awal Dilakukan oleh departemen procurement yang bertugas untuk menyediakan barang dan jasa yang dibutuhkan oleh suatu industri untuk menunjang kegiatan produksi dan operasional perusahaan. Sourcing activity dapat berupa pencarian bahan baku yang baru atau pengadaan untuk produk yang sudah existing. Proses kualifikasi vendor, meliputi: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Pengajuan kualifikasi vendor Proses seleksi vendor baru Evaluasi vendor Vendor audit Monitoring dan sertifikasi vendor Flow process: • • • • • • • • • • • Lakukan pemeriksaan pada calon vendor potensial: Kelengkapan dokumen GMP calon vendor Review on desk dokumen Audit (on site/desktop review): laporan audit Pengujian sampel Review pengujian sampel Pelaporan (internal/BPOM) Pengesahan vendor terkualifikasi (internal/BPOM) ↓ Monitoring dan evaluasi Monev performa vendor per tahun dan dampaknya terhadap kualitas produk Evaluasi dapat dilakukan dengan tambahan desktop review atas dokumen mutu vendor dan site visit audit jika diperlukan ↓ Sertifikasi vendor terkualifikasi Vendor yang telah memenuhi kualifikasi diberikan sertifikasi vendor yang berlaku masanya dan dilakukan monev berkala Sertifikasi dapat dicabut dan vendor dikeluarkan dari daftar vendor terkualifikasi jika ditemukan kesalahan major dan berdampak pada kualitas produk Produksi Solid βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Dilakukan pada kelas kebersihan E untuk proses pengolahan, kelas F untuk prosen kemas sekunder Sebelum melakukan proses produksi perlu dilakukan terlebih dahulu line clearance → pemastian pengecekan jalur produksi telah siap digunakan baik dari segi kebersihan dan kesiapan produksi Tujuan line clearance: o Memastikan bahwa sisa produk (bahan awal, bahan kemas, dokumen) yang diproduksi sebelumnya telah dibersihkan secara benar o Mencegah kontaminasi silang o Menjaga dan meningkatkan kualitas produk Operator produksi baru dapat memulai aktivitas pembuatan obat pada area produksi jika line clearance sudah disetujui oleh supervisor Item yang diverifikasi pada line clearance → ruangan, mesin dan peralatan, dokumen, bahan awal/bulk/bahan kemas Sediaan solid dan evaluasinya: Jenis sediaan Tablet effervescent Pengujian β LOD β pH β rendemen β kadar β bobot tablet β diameter tablet β kekerasan β waktu larut β pengotor (benda asing) pada awal, tengah, dan akhir proses β uji kebocoran kemasan primer Tablet/kaplet β Moisture content β Kadar β Bobot β Kekerasan β Keausan β Ukuran (tebal, panjang, dan lebar) β Waktu hancur β Disolusi β Uji kebocoran strip Tablet salut β Bobot tablet selaput β Waktu hancur β Dimensi tablet β Kekerasan β Friabilitas β Pemerian β Uji kebocoran strip Alat-alat yang digunakan: super mixer, fluid bed dryer, mesh granulator, oven, tablet pressing, mesin coating, mesin stripping Produksi Semisolid Syarat ruangan → pemeriksaan suhu, RH, tekanan udara, 3 kali sehari pada pagi, siang, dan sore βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Ukuran partikel <0,5 µm <3.520.000/m3 Ukuran partikel >0,5 µm <29.000/m3 Suhu 20 - 27°C Kelembaban ≤70% HEPA filter H13 Pertukaran udar 5x/jam Contoh sediaan: krim dan gel IPC yang dilakukan: pemerian, viskositas, homogenitas, pH, kadar, microbiology, kualitas lipatan tube, bobot, kebenaran penandaan, kekencangan cap (torque) Peralatan yang digunakan: βͺ βͺ Stainless steel 316L → kontak langsung dengan produk Stainless steel 304L → untuk yang gtidak kontak langsung dengan produk Produksi Liquid βͺ βͺ βͺ Dilakukan pada kelas kebersihan E Contoh sediaan: sirup IPC sirup: pH, bobot jenis, viskositas, uji kebocoran tutup botol, volume Produksi steril Aseptis Produk dengan zat aktif dan eksipien termolabil (tidak tahan panas) Melalui 2x proses penyaringan Sterilisasi Akhir Produk dengan zat aktif dan eksipien termostabil (tahan panas) Melalui 1x proses penyaringan Syarat personil: βͺ Memahami cara melalukan gowning βͺ Mendapatkan pelatihan CPOB βͺ Memahami pengelolaan sediaan steril βͺ Memahami cara cleaning dan desinfeksi pakaian βͺ Mampu mengoperasikan mesin βͺ Dapat melakukan sanitasi hygiene Perilaku saat di white area: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Pose tubuh tegak (tidak boleh melipat tangan, topang dagu, dan menyender tembok) Tidak boleh garuk-garuk Tidak boleh tertawa dan berbicara Memasuki LAF harus sanitasi terlebih dahulu Berjalan (tidak boleh berlari) Maksimal 2 personil di dalam ruangan Syarat ruang: βͺ βͺ βͺ βͺ Suhu: 16 – 27°C RH: <75% Perbedaan tekanan (beda kelas): 15 Pa Perbedaan tekanan (sama kelas): 5 Pa IPC sediaan steril: βͺ βͺ Mixing: organoleptis, bobot jenis, pH, dan kandungan kimia Filling: organoleptis, bobot jenis, volume, pemeriksaan tinggi ampul, pemeriksaan visual Salah satu cara untuk dipirogenasi ampul → tunnel 300°C selama 10 menit atau oven 250°C selama 1 jam Metode sterilisasi Metode Panas basah (autoklaf) Panas kering (oven) Penyaringan (bakteri filter) Gas (etilen oksida, formaldehid, propilen oksida, klorin oksida, kloropikrin) Radiasi (UV, gamma) Prinsip Pemanasan dengan suhu 121°C selama 15 menit Pemanasan dengan suhu 180°C selama 2 – 3 jam Penyaringan menggunakan membrane filter di bawah LAF Pemaparan gas atau uap untuk membunuh mikroorganisme dan sporanya Menggunakan sinar yang bersifat membunuh mikroorganisme (germisida) Penggunaan Pilihan pertama dalam sterilisasi, zat aktif tahan panas Zat aktif tahan panas Zat aktif tidak tahan panas Zat aktif tidak tahan panas, waktu lama, harga mahal, akan meninggalkan residu Biasanya digunakan untuk sterilisasi ruangan Cocok digunakan untuk mensterilkan bahan plastik sekali pakai, antibiotik, hormone, dan jarum suntik Batas cemaran pada ruang bersih: Pemantauan ruangan produksi steril: βͺ βͺ Pemantauan mikrobiologis dan udara dilakukan di area kelas A, B, dan C Pemantauan lingkungan dilaksanakan menggunakan beberapa jenis cawan petri, yaitu: o Contact plate/RODAC plate → pemantauan permukaan ruangan/mesin o Air sampler: pemantauan udara o Settle plate: pemantauan udara o Finger test: pemantauan tangan operator filling setiap kali gowning ulang Produksi Onkologi Klasifikasi agen karsinogenik menurut IARC: 1 2A 2B 3 Carcinogenic to humans Probably carcinogenic to humans Possibly carcinogenic to humans Not classifiable as to its carcinogenicity to humans Tamoxifen, Cyclophosphamide, Gemcitabine Cisplatin Bleomycin Methotrexate, Vincristine Sulfate Untuk sediaan onkologi → IPC sama aja gimana bentuk sediaannya Sistem pengolahan limbah B3 sitotoksik: βͺ Padat → pihak ke-3 βͺ Cair → waste water treatment plant (WWTP) o Bak netralisasi (sodium hipoklorit) o Bak equalisasi (NaOH/HCl/Tiosulfat) o Bak aerasi o Bak sedimentasi o Multimedia filter o Bak intermediate o Carbon filter o Outlet fishpond Manajemen Operasi βͺ Merupakan serangkaian kegiatan dalam memproduksi barang/jasa yang menciptakan nilai tambah melalui proses perubahan input menjadi output dengan cara se-efisien mungkin untuk memaksimalkan keuntungan perusahaan. βͺ Dilakukan dengan mengukur kinerja operasi → mengetahui derajat keberhasilan dalam melaksanakan strategi operasi yang sudah disusun, maka perlu melakukan pengukuran atas produksivitas, efisiensi, dan efektivitas pelaksanaan kegiatan operasi. βͺ Dilakukan dengan menghitung nilai Overall Equipment Effectiveness (OEE) OEE: suatu cara terbaik untuk memonitor dan meningkatkan efektivitas dari suatu proses pengolahan (manufacturing process), seperti: mesin produksi, manufacturing cell, assembly line OEE = availability (%) x performanfe efficiency (%) x rate of quality product (%) o Ketersediaan (availability) > 90% o o Efisiensi daya (performance) > 95% Kualitas produk (quality) > 99% Idealnya, nilai OEE adalah 0,90 x 0,95 x 0,99 = 85% Cara penyimpanan dan pengiriman obat yang baik βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Jika gudang industri farmasi bertindak juga sebagai pusat distribusi produk ke fasilitas distribusi, fasilitas pelayanan kefarmasian dan fasilitas pelayanan kesehatan, hendaklah industri farmasi juga menerapkan dan memenuhi pedoman Cara Distribusi Obat yang Baik (CDOB). Obat hendaklah disimpan dan diangkut dengan memenuhi prosedur sedemikian hingga kondisi suhu dan kelembaban relatif yang tepat dipertahankan, misal menggunakan cold chain untuk produk yang tidak tahan panas. Penyimpanan dan pengangkutan produk yang tidak tahan panas dapat mengacu pada dokumen WHO Model Guidance for the Storage and Transport of Time and Temperature–Sensitive Pharmaceutical Products atau pedoman internasional lain yang setara. Alat untuk memantau kondisi di dalam kendaraan hendaklah dikalibrasi. Kendaraan dan wadah pengiriman hendaklah mempunyai kapasitas yang memadai. Tersedia tindakan pengamanan untuk mencegah pihak yang tidak berwenang masuk, merusak kendaraan, perlengkapan, serta mencegah pencurian/penggelapan. Hendaklah dibuat catatan pengiriman obat dan minimal meliputi informasi berikut: tanggal pengiriman, nama dan alamat perusahaan transportasi, nama, alamat dan status penerima (misal apotek, rumah sakit, klinik), deskripsi produk, mencakup nama, bentuk sediaan dan kekuatan (jika tersedia), jumlah produk, misal jumlah wadah dan jumlah produk per wadah, nomor bets dan tanggal kedaluwarsa, kondisi transportasi dan penyimpanan yang ditetapkan dan nomor unik untuk order pengiriman. Suhu penyimpanan di gudang (sesuain aja sama industri masing-masing) o Suhu ruang o Ambient room → suhu kamar terkendali o Suhu dingin (chiller) → 2 – 8°C Pengawasan mutu Pengambilan sample βͺ Untuk pengujian bahan awal Pola n → diperkirakan homogen, pemasok disetujui n = 1 + √π Pola p → diperkirakan homogen, disetujui, untuk uji identitas p = 0,4√π Pola r → tidak homogen, belum dikualifikasi, produk herbal (ekstrak) r = 1,5√π Pengambilan sample simplisia Jumlah wadah dalam bets (N) 1 – 10 11 – 19 >19 βͺ Jumlah wadah yang harus diambil Semua 11 10 + (N/10) Untuk pengujian bahan kemas (POPP CPOB 2012) 3 tingkat inspeksi: - Tingkat I → untuk yang dilonggarkan - Tingkat II → biasa diberlakukan - Tingkat III → untuk diperketat Tentukan tingkat inspeksi dan batas kesalahan persentase yang cacat → lihat jumlah unit yang diterima per lot atau bets → lihat tabel pola pengambilan sample untuk menentukan batas penerimaan kualitas Urutan pengambilan sample: βͺ βͺ βͺ Dari yang gak berwarna → sampe ke yang paling berwarna Dari yang gak berbau → sampe ke yang berbau kuat Dari yang encer → sampe kental βͺ βͺ Kristal > halus Dari yang gak lengket → lengket Transfer metode analisis βͺ βͺ Transfer metode analisis dari satu laboratorium (laboratorium pemberi transfer) ke laboratorium lain (laboratorium penerima) hendaklah dijelaskan dalam protokol yang rinci. Harus ada validasi metode analisis yang bisa memverifikasi bahwa metode analisis telah sesuai Sampel Pembanding βͺ βͺ βͺ βͺ Pembanding: sampel bets bahan awal, bahan pengemas, produk yang dikemas dalam pengemas primer atau produk jadi yang disimpan untuk tujuan analisis apabila dibutuhkan. Bila stabilitas memungkinkan, sampel pembanding dari tahap proses kritis (misal yang memerlukan pengujian dan pelulusan) atau produk antara yang dikirim di luar kendali pabrik hendaklah disimpan. Sampel dari bahan awal, dari setiap tahapan, sampe produk jadi yang disimpan. Sampel pembanding dan sampel pertinggal obat yang diteliti, termasuk produk yang disamarkan hendaklah disimpan paling sedikit dua tahun setelah selesai atau dihentikan secara resmi uji klinik terakhir dimana bets digunakan, periode manapun yang lebih lama. Jumlah sampel pembanding hendaklah cukup untuk melakukan minimal dua kali analisis lengkap pada bets sesuai dossier obat yang diteliti yang telah didaftarkan untuk persetujuan pelaksanaan uji klinik. Sampel Pertinggal βͺ βͺ βͺ Sampel pertinggal: sampel yang telah dikemas dari suatu bets atau produk jadi dari tiap pengemasan/periode uji. Sampel tersebut disimpan untuk tujuan identifikasi. Misal: tampilan, pengemasan, pelabelan, leaflet, nomor bets, tanggal kadaluwarsa jika dibutuhkan. Intinya: sampel dari produk jadi dengan tujuan untuk evaluasi mutu bets BAO yang mungkin diperlukan di masa mendatang. Disimpan selama satu tahun setelah tanggal kadaluwarsa atau 3 tahun setelah distribusi bets (tergantung lebih lama yang mana). Jumlah yang memadai hendaklah disimpan untuk melakukan minimal dua analisis lengkap sesuai kompendial atau dua analisis lengkap spesifikasi jika tidak ada monografi farmakope. Labelling βͺ βͺ βͺ βͺ Tiap wadah sampel hendaklah diberi label yang menjelaskan nama bahan yang disampel, disertai nomor bets, atau lot, nomor wadah yang diambil sampelnya, tanggal pengambilan sampel dan tanggal pengambilan sample. Label “karantina” → berwarna kuning (ketika barang disampling dan diuji oleh QC) Label “diluluskan” → berwarna hijau, ditempelkan tanpa menutup label karantina Label “ditolak” → berwarna merah, apabila ditolak → disimpan pada rejected area Stabilitas produk → Serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu. Studi Stabilitas Dipercepat (accelerated) Jangka panjang (long term) Ekstrem testing) (stress Kondisi Penyimpanan Suhu ruang Kondisi Uji Stabilitas 40°C ± 2°C / RH 75 ± 5% Suhu kulkas 25°C ± 2°C / RH 60 ± 5% Suhu freezer Suhu ruang 30°C ± 2°C / RH 75 ± 5% Suhu kulkas 5°C ± 3°C Suhu freezer Suhu ruang -20°C ± 3°C 50°C ± 2°C / RH 75 ± 5% Interval pengujian 0, 3, dan 6 bulan 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, dilanjutkan setiap tahun sampai akhir masa penyimpanan 0, 1, 2, 3 minggu Secara umum, perubahan signifikan stabilitas suatu produk obat didefinisikan apabila pada produk tersebut: βͺ Potensinya berkurang lebih dari 5% nilai awal βͺ Diidentifikasi adanya degradasi produk melebihi spesifikasinya βͺ Tidak memenuhi spesifikasi pH βͺ Untuk tablet/kapsul → tidak memenuhi spesifikasi kriteria disolusi S2 (disolusi 12 unit) βͺ Tidak memenuhi kriteria penerimaan fisik, seperti: perubahan warna, pemisahan fase, bau, kristalisasi dan lainnya βͺ Diidentifikasinya impurities dan inkompatibilitas farmasetik. Stabilitas on going → Serangkaian uji yang didesain untuk memantau produk selama masa edar dan dan untuk menentukan bahwa produk tersebut tetap dan dapat diharapkan untuk tetap sesuai spesifikasi pada kondisi penyimpanan yang tercantum pada penandaan. Inspeksi diri dan audit mutu dan persetujuan pemasok Bertujuan untuk: βͺ βͺ Mengevaluasi sistem operasi industri farmasi dalam semua aspek yang mempengaruhi mutu dalam pemenuhan kriteria CPOB Dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan (termasuk pencegahan) Tim inspeksi diri βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Dilakukan secara independent dan rinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan Memiliki: kualifikasi, pelatihan, pengalaman, pengetahuan tentang proses inspeksi Mampu mengambil keputusan profesional tentang kesesuaian hasil inspeksi dengan ketentuan persyaratan (persyaratan bisa tersedia di protap juga) Memiliki kompetensi dan memiliki kesadaran tinggi akan pentingnya jaminan mutu dalam kegiatan pembuatan obat Diambil dari beberapa departemen/bagian di pabrik Ketua tim: kepala pabrik (plant manager) atau manager quality assurance Koordinator kegiatan: biasanya manager Anggota tim dari luar pabrik/dari luar perusahaan; yang penting independent Dibentuk oleh manajemen Berpengalaman di bidangnya masing-masing Terlatih baik Memahami CPOB Cakupan dan frekuensi inspeksi diri βͺ βͺ βͺ βͺ Inspeksi menyeluruh dilakukan minimal 1 (satu) x dalam 1 (satu) tahun Inspeksi dapat dilakukan per bagian sesuai dengan kebutuhan perusahaan Frekuensi inspeksi diri harus tertulis dalam Protap (SOP) tentang inspeksi diri Hal-hal yang diinspeksi meliputi: o Personil > pelatihan, keterampilan, higiene perorangan o Pabrik termasuk fasilitas karyawan > penyimpanan bahan awal, obat jadi o Perawatan bangunan dan fasilitas o Penyimpanan bahan awal dan obat jadi o Peralatan o Produksi dan pengawasan selama proses o Pengawasan mutu o Dokumentasi o Sanitasi dan hygiene o Program validasi dan validasi ulang o Kalibrasi instrumen dan sistem pengukuran o Prosedur penarikan kembali obat o Penanganan keluhan o Pengawasan label o Evaluasi hasil inspeksi diri sebelumnya dan tidak lanjutnya dll Laporan inspeksi diri βͺ βͺ Dikirimkan kepada pimpinan perusahaan/kepala pabrik dan tembusan diserahkan ke departemen atau bagian terkait Tindak lanjut inspeksi diri berupa → CAPA berdasarkan penyimpangan yang terjadi dengan kategori penyimpangan sebagai berikut: Tingkat kekritisan Contoh penyimpangan Kritis (memberikan efek yang berarti pada kekuatan, • Terjadi pencemaran silang bahan atau identitas, keamanan, dan kemurnian produk. produk Mengakibatkan reaksi fatal terhadap kesehatan • Salah penandaan atau pemberian label konsumen sampai dengan kematian) • • • • Major (mempengaruhi mutu obat tetapi tidak berdampak fatal terhadap kesehatan konsumen. Dapat mempersingkat masa jual atau masa pakai produk) • • • • • • Minor (berpengaruh pemakaian produk) kecil pada mutu atau • • • • Pembuatan dilakukan menurut prosedur yang sudah kadaluwarsa atau belum memperoleh persetujuan Karyawan yang belum terlatih bekerja di daerah steril atau daerah kritis Tercemarnya air atau air untuk injeksi Peralatan utama tidak dikalibrasi atau lewat batas waktu kalibrasi Pemisahan bahan di karantina tidak memadai Penyimpangan di dalam proses tidak didokumentasi dengan benar maupun diselidiki Tidak dilakukan inspeksi atas pabrik pemasok bahan awal Protap pembersihan mesin dan peralatan tidak memadai Karyawan tidak dilatih atau dibiasakan mengikuti protap Obat sudah didistribusikan sementara dokumen catatan bets belum selesai Ketidaklengkapan dokumentasi, misalnya: kurang kolom untuk tanda tangan Gudang dibersihkan tidak sesuai jadwal Tidak memasan label identifikasi pada jalur kemasan Bahan pengemas ditempatkan pada wadah yang rusak Keluhan dan penarikan produk Penanganan Keluhan Flow process: Laporan keluhan produk dapat berasal dari siapapun → diterima bisa oleh QA, marketing, sales, dll → dikirim ke QA → dilakukan penilaian dan pengkatogerian terkait keluhan yang diterima (kritis, major, minor) → dilakukan ivestigasi sesuai dengna kategori keluhan (kritis maks 7 hari kerja, major minor maks 30 hari kerja) → lakukan pemeriksaan menyeluruh (dari dokumen cpb, cek juga retained sample dari bets bersangkutan) → lakukan tindakan sesuai dengan hasil penyelidikan. Tindakan untuk penanganan keluhan dapat berupa: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Penarikan kembali produk Tindakan perbaikan berupa perubahan formula Perubahan bahan pengemas Perubahan prosedur Pembuatan atau perubahan kondisi penyimpanan Penundaan suatu bets dalam jangka waktu tertentu Tindakan-tindakan lain yang sesuai. Penarikan Produk Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan dari satu atau beberapa bets atau seluruh bets produk tertentu dari rantai distribusi karena keputusan bahwa produk tidak layak lagi untuk diedarkan. Beberapa alasan penarikan adalah sebagai berikut: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Keluhan pelanggan Ditemukan penyimpangan CPOB setelah pelulusan Hasil uji stabilitas on going Perintah dari BPOM Hasil dari inspeksi Adanya pemalsuan Laporan efek samping Keputusan penarikan kembali: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Diprakarsai oleh industri sendiri (voluntary recall) Atas perintah otoritas pengawasan obat (mandatory recall) Mock recall → penarikan yang dilakukan untuk uji coba keefektifan prosedur penarikan kembali Seluruh bets atau sebagian bets produk akhir Dapat mengakibatkan penundaan atau penghentian pembuatan produk Jenis kelas penarikan (Perka BPOM No. HK.04.1.33.12.11.09938 TAHUN 2011) 1) Kelas I Penarikan Kelas 1 adalah penarikan terhadap obat yang apabila digunakan dapat menyebabkan efek serius terhadap kesehatan yang berpotensi menyebabkan kematian 2) Kelas II Penarikan Kelas 2 adalah penarikan terhadap obat yang apabila digunakan dapat menyebabkan penyakit atau pengobatan keliru yang efeknya bersifat sementara terhadap kesehatan dan dapat pulih kembali 3) Kelas III Penarikan Kelas 3 adalah penarikan terhadap obat yang tidak menimbulkan bahaya signifikan terhadap kesehatan tetapi karena alasan lain dan tidak termasuk dalam Penarikan Kelas 1 dan Kelas 2. Dokumentasi Dokumentasi merupakan bagian dari sistem informasi manajemen yang sangat penting dalam pemastian mutu. Tujuan dokumentasi: βͺ βͺ βͺ βͺ Memastikan tersedia spesifikasi untuk semua bahan dan metode mengenai pembuatan dan pengawasan obat Memastikan semua personil mengetahui apa yang harus dikerjakan dan kapan mengerjakannya Memastikan hanya personil yang berwenang yang memiliki informasi yang diperlukan untuk pelulusan obat Membantu dalam penelusuran audit (terutama jika ada bets yang bermasalah) Catat apa yang anda lakukan, lakukan apa yang anda catat π Pengendalian dokumen → QA (semua dokumen asli disimpan di QA) Hierarki dokumen: 1) Level 1: dokumen yang berisi manual mutu (kebijakan) → visi misi, kebijakan mutu, manual 2) Level 2: dokumen yang berisi cara spesifik yang ditetapkan untuk melaksanakan aktivitas, kebijakan perusahaan, prosedur, stnadar 3) Level 3: SOP → dokumen yang berisi uraian kegiatan dan personil yang terlibat di dalam proses dan pelaksanaan pekerjaan tersebut secara jelas mengidentifikasi siapa, melaksanakan apa, dimana, serta kapan dan bagaimana kegiatan tersebut dilaksanakan 4) Level 4: lembar kerja, worksheet, formulir-formulir Penyimpanan dokumen: βͺ βͺ βͺ βͺ Paling sedikit 1 tahun setelah tanggal kedaluwarsa produk jadi (catatan pembuatan bets) SOP disimpan selama 5 tahun → dikaji ulang secara berkala Kalau dokumen awal udah 3 kali revisi → musnahkan Pemusnahan dilakukan dengan cara digunting atau dibakar → pokonya gak boleh terbaca lagi Good Documentation Practice (GDP) βͺ βͺ Ditulis dengan tinta biru Jika ada kesalahan atau ketidakjelasan penulisan maka harus dicoret dengan satu garis, ditulis kembali tulisan yang benar didekatnya, dan dibubuhkan paraf, inisial, tanggal, dan alasan penggantian. Prinsip data integrity → ALCOA βͺ βͺ βͺ βͺ Attributable → identitas orang yang membuat rekaman harus didokumentasikan. Untuk dokumen dalam bentuk kertas ini biasanya dilakukan dengan pemberian tanggal serta ditandatangani oleh pembuat rekaman Legible → semua catatan harus disusun agar sesuai dengan tatanan Bahasa yang baik yang harus konsisten serta dapat terbaca dan dapat dipahami Contemporaneous → harus dibuat pada saat suatu kegiatan terjadi Original → catatan harus asli, kalau disalin harus sesuai dengan aslinya βͺ Accurate → catatan harus mencerminkan apa yang sebenarnya terjadi. Setiap perubahan harus dilakukan tanpa mengaburkan atau menghapus informasi asli sehingga penggunaan tipe-x atau cairan koreksi dilarang Kategori dokumen: 1) Controlled document: dokumen terkendali yang didistribusikan kepada pihak-pihak yang sudah ditentukan sebelumnya. Petugas pengendali dokumen akan memberi revisi terbaru dan menarik dokumen lama yang tidak berlaku apabila terdapat perubahan pada dokumen. 2) Uncontrolled document: dokumen tidak terkendali yang didistribusikan kepada pihak yang tidak tercantum dalam daftar distribusi dokumen. Dokumen tersebut berfungsi sebagai informasi dan tidak digunakan dalam kegiatan kerja. 3) Superseded document: dokumen lama yang tergantikan karena ada perubahan (revisi) terbaru pada dokumen. 4) Obsolete: dokumen lama yang sudah tidak lagi berlaku atau tidak ada revisi terbaru. Kegiatan alih daya βͺ βͺ βͺ βͺ Harus ada kontrak tertulis antara pemberi kontrak dan penerima kontrak secara jelas yang menentukan peran dan tanggung jawab masing-masing pihak Harus menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala QA Syarat untuk toll out → industrinya punya sertifikat CPOB Untuk alih daya pengujian laboratorium → lab sudah terakreditasi KAN Kualifikasi dan validasi Kualifikasi terdiri dari: 1) Spesifikasi kebutuhan pengguna Merupakan dasar acuan selama siklus hidup validasi. Berisi spesifikasi peralatan, fasilitas penunjang atau sistem. 2) Kualifikasi desain Verifikasi terhadap persyaratan spesifikasi kebutuhan pengguna. 3) Factory acceptance testing (FAT)/site acceptance testing (SAT) Evaluasi terhadap peralatan di lokasi pemasok (factory) sebelum pengiriman SAT dilakukan setelah peralatan diterima di lokasi pabrik 4) Kualifikasi instalasi (KI) - Verifikasi kebenaran instalasi komponen, instrumentasi, peralatan, pemipaan, dan peralatan penunjang sesuai dengan gambar teknis dan spesifikasi; - Verifikasi kebenaran instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan; - Pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja dan instruksi pengoperasian serta instruksi perawatan peralatan dari pemasok - Kalibrasi instrument - Verifikasi bahan konstruksi 5) Kualifikasi operasional (KO) - Pengujian yang dikembangkan berdasar pemahaman proses, sistem, dan peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain; dan - Pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan batas operasi bawah, dan/atau kondisi "terburuk". 6) Kualifikasi kinerja - Pengujian dengan menggunakan bahan yang dipakai di produksi, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi, atau produk simulasi yang terbukti mempunyai sifat yang setara pada kondisi operasional normal dengan ukuran bets kondisi terburuk. Hendaklah dilakukan justifikasi terhadap frekuensi pengambilan sampel yang digunakan untuk mengonfirmasi pengendalian proses; - Pengujian hendaklah mencakup rentang operasional proses yang diinginkan, kecuali jika tersedia bukti terdokumentasi dari tahap pengembangan yang telah mengonfirmasikan rentang operasional. Validasi 1) Validasi proses a. Validasi konkuren Dilakukan dalam kondisi di luar kebiasaan dan rasio manfaatnya lebih tinggi bila dibandingkan kerugian b. Validasi proses tradisional β Dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif) → menggunakan 3 bets berturut-turut β Validasi yang dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren) c. Verfikasi proses kontinu 2) 3) 4) 5) Untuk produk yang dikembangkan berdasarkan pendekatan qbd → ada continuous improvement d. Pendekatan hibrida Pendekatan ini juga dapat digunakan untuk kegiatan validasi pascaperubahan atau selama verifikasi proses on-going meskipun produk tersebut pada awalnya divalidasi dengan menggunakan pendekatan tradisional. e. Verifikasi proses on going selama siklus hidup produk Untuk melihat bahwa keadaan terkendali dipertahankan sepanjang siklus hidup produk dengan evaluasi tren proses yang relevan → didokumentasikan dalam Pengkajian Mutu Produk Verifikasi transportasi - Mentapkan jalur transportasi - Mempertimbangkan variasi musim dan variasi lain - Ada penilaian risiko untuk variable pada proses transportasi Validasi pengemasan Kualifikasi peralatan pengemas primer dan sekunder Karakteristik bahan pengemas: - Harus melindungi produk - Tidak bereaksi dengan produk - Tidak menimbulkan toksisitas atau respons imunogenik kepada pengguna - Memberikan jumlah produk sesuai dengan yang dibutuhkan pengguna Jenis bahan kemasan: 1. Plastic 2. Kaca (gelas) Tipe I Untuk sediaan parenteral dan non parenteral Tipe II (kaca tipe III Sediaan parenteral dan non-parenteral bersifat asam dan netral. yang permukaan bagian dalamnya dilapisi) Tipe III (kaca soda Tidak digunakan untuk sediaan parenteral atau serbuk kapur) parenteral. Tipe IV Sediaan non parenteral seperti oral dan topikal 3. Logam Kualifikasi sarana penunjang Seperti: mutu uap air, udara, gas, dll Validasi metode analisis → ICH Q2 (R2) Memastikan semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan hendaklah divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat. Spesifisitas → Kemampuan untuk mengukur secara spesifik analit pada keberadaan komponen yang lain yang berada dalam sample. Akurasi → Kedekatan hasil analisis terhadap nilai yang sebenernya. 3 tingkat konsentrasi: 80, 100, 120. Syarat: 98 - 102% Presisi → Derajat ketersebaran antar beberapa seri data → nilai RSD Repeatability: Level 100% → 6x pengulangan 3 level (80, 100, 120) → masing-masing 3x pengulangan Intermediate: menggunakan analis yang berbeda RSD: <2% untuk assay, <10% untuk impurities Linearitas: Kemampuan hasil analisis yang proporsional secara langsung dengan kenaikan analit di dalam sample Minimal: 5 konsentrasi (R > 0.999) LOD: Limit deteksi LOD = 3.3 σ/slope LOQ: Limit kuantifikasi LOQ = 10 σ/slope Robustness: Kemampuan metode untuk tetap tidak terpengaruh oleh adanya variasi parameter metode yang kecil Revalidasi → dilakukan pada tahapan monitoring Equivalency → terdapat metode kompendial namun tidak bisa kita gunakan → develop in house method → pastikan ekuivalen dengan metode kompendial Verifikasi → menggunakan metode yang sudah terdapat pada kompendial 6) Validasi pembersihan Membuktikan bahwa prosedur yang ditetapkan untuk membersihkan suatu peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima. Tahapan: 1) Menentukan senyawa marker → dihitung berdasarkan skoring kelarutan, toksisitas, dosis terapi, dan ukuran bets → yang skornya paling tinggi itu senyawa marker 2) Menghitung MACO Metode yang dapat digunakan: 1) Metode swab 2) Metode pencucian akhir 3) Metode placebo 7) Pengendalian perubahan Ada prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil bila ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen produk, peralatan, proses, bangunan-fasilitas, metode pengujian, ukuran bets, dll yang mungkin berpengaruh pada mutu atau reprodusibilitas Product Development Tahapan product development: Idea screening → produk baru yang akan dikembangkan → studi literatur (preformulasi) → formulasi → trial lab → validasi metode analisa → uji stabilitas → up scale (pilot) → uji stabilita → validasi proses → produksi Skala lab: 500 – 2000 Ml Skala pilot: 10% batch produksi (disesuaikan dengan minimum kapasitas produksi pada mesin) Skala produksi: skala komersil Permasalahan dalam proses pembuatan sediaan: 1) Tablet Masalah Sticking Picking Capping Chipping Kondisi Keadaan dimana granul menempel pada die and punch, tablet menjadi kusam Keadaan dimana granul menempel pada Hopper sehingga aliran granul terganggu Bagian bawah/keseluruhan tablet terpisah dari bagian utamanya (gompel) Bagian bawah tablet terpotong akibat ujung punch bawah tidak rata, rusak di bagian tepi Solusi + lubrikan + antiadheren Ganti lubrikan + glidan Turunkan kadar air granul + pengikat Ganti pengikat Tambahkan pengikat kering dengan konsistensi tinggi Pengurangan ukuran partikel + pengikat Cracking Mottling Ketidakseragaman bobot atau kandungan 2) Semisolid Sediaan Suppositoria Bagian atas dan tengah tablet pecah Distribusi zat warna pada tablet tidak merata Disebabkan karena aliran kurang baik atau distribusi ukuran granul tidak tepat Masalah Mengandung air Higroskopisitas Viskositas Kerapuhan Volume kontraksi Ketengikan Salep Ketengikan; perubahan bau dan konsistensi Terbentuk kristal Krim Pemisahan kedua fase Gel Sineresis/bleeding (gel mengkerut) Swelling (gel menyerap cairan) Sedimentasi (gel terpisah) 3) Liquid Masalah Creaming Koalesens dan cracking Inversi fase Flokulasi + pengikat Kecilkan ukuran granul Perbaiki ukuran granul Validasi mesin tablet Keterangan/solusi Mempercepat oksidasi lemak Menambahkan preservative Menggunakan basis yang kompatibel Gunakan alumunium monostearate 2% Penambahan castor oil, tween atau gliserin Adanya lubang diatasi dengan penuangan berlebih Ditambahkan antioksidan dari golongan fenol (hidrokinon) Antioksidan Pendinginan yang terlalu cepat dapat menyebabkan sediaan menjadi keras karena terbentuk banyak kristal yang berukuran kecil sedangkan pendinginan yang terlalu lambat akan menghasilkan sedikit kristal sehingga produk menjadi lembek Larutan berair harus sama temperaturnya dengan leburan minyak + persentase gelling agent Ganti gelling agent Ganti atau ubah persentase gelling agent Keterangan Terpisahnya emulsi menjadi dua lapisan, bersifat reversible Pecahnya emulsi, sifatnya irreversible Solusi Dikocok kembali perlahan Penambahan emulgator atau surfaktan yang cocok Berubahnya tipe emulsi W/O menjadi O/W, sifatnya irreversible Berkumpulnya beberapa tetesan minyak tetapi tidak membentuk tetesan minyak baru yang lebih besar Heating Ventilation and Air Conditioner (HVAC) Fungsi HVAC: βͺ βͺ βͺ βͺ Melindungi produk dari mikroorganisme Melindungi personel dari debu-debu supaya tidak terkena dampak farmakologis Memberikan rasa nyaman pada proses pengolahan (memberikan temperature dan udara yang sesuai) Memberikan proteksi terhadap environment → tidak ada limbah yang langsung dibuang ke udara luar HVAC di ruang non-steril: βͺ βͺ βͺ βͺ HEPA filter dapat menghilangkan setidaknya 99,97% debu, serbuk sari, jamur, bakteri, dan partikel di udara dengan ukuran 0,3 mikron Menggunakan sistem non-uni directional airflow atau aliran turbulen Udara masuk melalui saluran pada langit-langit ruang dan keluar melalui saluran yang terdapat pada lantai ruangan Kecepatan udara 0,46 – 0,1 m/s HVAC di ruang steril (aseptis) dan pengisian produk sitotoksik: βͺ βͺ βͺ HEPA filter yang digunakan H14 dengan efisiensi sebesar 99,995% (dapat meloloskan 0,005% partikel berukuran 0,3 mikron) Menggunakan sistem uni-directional airflow dimana aliran bergerak satu arah dengan kecepatan yang sama dan sejajar atau parallel satu sama lain. Memiliki kecepatan udara homogen 0,36 – 0,54 m/s Komponen sistem HVAC Nama komponen Weather louvre Silencer Flow rate control Control damper Heating unit Cooling unit/dehumidifier (cooling coil) Humidifier Filter Ducts (ducting) Diffuser Fungsi Mencegah masuknya serangga, daun, dan kotoran Meminimalkan bising dari sirkulasi udara Penyesuaian otomatis volume udara, mengontrol tekanan Penyesuaian final volume udara (tekanan) Memanaskan udara ke suhu yang sesuai Mendinginkan suhu ke suhu yang sesuai dan menghilangkan uap air dari udara (menyerap lembab, lithium, dan chloride) Menyesuaikan kelembaban udara yang sesuai bila terlalu rendah Mengeliminasi partikel dengan dimensi tertentu dan/atau mikroba Menyaring udara yang masuk agar memenuhi tingkat pembersihan ruang sesuai yang dipersyaratkan Tempat jalannya udara Lubang untuk aliran udara ke ruangan Pemisahan sistem HVAC non-betalaktam dan betalaktam: Untuk menghindari adanya cross-contamination dan cross-reactivity. Kontaminasi silang obat adalah kontaminasi satu obat dengan satu atau lebih obat yang berbeda. Penisilin dapat menjadi agen sensitisasi yang memicu respons imun alergi berlebihan yang hipersensitif pada beberapa orang. Sistem Pengolahan Air Sumber air → ditampung di wadah (tidak perlu stainless steels - pake beton aja), tidak bocor, tidak ada rembesan, tidak ada binatang/serangga masuk, konsisi tertutup di dalam tanah → pre-treatment → tap water (setara dengan air PDAM) distribusi untuk kebutuhan dapur, toilet, cuci alat, siram tanaman → softener (menghilangkan senyawa kalsium dan magnesium) → dapet soft water strorage tank → air masuk ke boiler (digunakan steam hasil boiler) → filter untuk menyaring partikel → RO untuk menghilangkan mineral (senyawa silika) → elektrode ionization (EDI) → filter untuk menyaring bakteri → pure water tank (stailess steel stack 360L) → distribusi sistem loop (berputar dengan kecepatan tertentu, tidak ada dead leg, untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme, bekerja 365 hari, kalau libur lebaran dikosongkan terlebih dahulu, pipanya miring → biar gak ada yang tergenang) → disuling → tampung untuk WFI → distribusi ke produksi parenteral dengan menggunakan sistem loop juga WFI distribusinya di atas 70 derajat → biasanya dinaikin jadi 80 PW → ada yang bilang 65 → tapi bisa juga pake suhu ruang tapi gak boleh 30 - 35 (suhu pertumbuhan mikroorganisme) Pre-treatment: air → pengendapan lumpur-lumpur yang tidak larut → menghilangkan logam berat (besi, nikel) → karbon nikel difilter → treated water (setara air PDAM) Kalau tanpa pre-treatment: nanti akan berkerak, beban RO dan EDI berat Macam-macam air yang digunakan pada proses di industri farmasi: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Air keran (tap water) → air olahan → setara air minum Air yang dilembutkan (softener water) Air yang dimurnikan (purified water) Digunakan sebagai eksipien dalam produksi: β Preparat non parenteral, dan β Aplikasi farmasi lainnya (pembersihan/pembilasan, pengujian dan pengujian) Kalau nyuci ampul → cuci pake PW → bilas pake WFI Mutu air bilasan = mutu air produksi Pemurnian sumber air: dengan unit operasi yang dapat mencakup deionisasi, distilasi, pertukaran ion, RO, EDI, filtrasi, sinar UV (lampu UV untuk menahan mikroorganisme, harus diperhatikan masa pake, makin lama kemampuannya makin turun) Air dengan kemurnian tinggi (high purified water) Untuk tetes mata atau pengujian di lab (KCKT) Air untuk Injeksi (WFI) o Memenuhi semua persyaratan untuk "air murni" untuk air pasokannya o Diperoleh dengan proses yang sesuai dan dimurnikan dengan distilasi atau RO (Uni Eropa hanya menerima distilasi) o Memenuhi persyaratan uji Endotoksin Bakteri dan mengandung tidak lebih dari 0,25EU/mL o Disiapkan menggunakan cara yang sesuai untuk meminimalkan pertumbuhan mikroba. Pengolahan Limbah Tahapan pengolahan limbah: 1. Pemilahan limbah Berdasarkan kategori Berdasarkan sediaan Berdasarkan sifat bentuk βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Golongan obat berbahaya Bahan kimia berbahaya solid/liquid Limbah tajam Limbah limbah umum Aerosol Solid Semisolid Liquid Powder Sitotoksik Non-sitotoksik Reduktif Oksidatif Mudah terbakar Tidak mudah terbakar 2. Memilih metode pengolahan limbah Secara fisika βͺ Reverse osmosis Pemisahan antara limbah padat dan cair βͺ Dialisa Pemisahan berdasarkan perbedaan berat molekul βͺ Elektrodialisa Untuk obat dengan 2 muatan yang berbeda, pemisahan berdasarkan 2 muatan listrik positif dan negatif βͺ Evaporasi/redistilasi Memisahkan fase larutan menggunakan sistem tertutup secara evaporasi atau redistilasi βͺ Cara adsorpsi karbon aktif (COD) Penyerapan limbah ke dalam karbon untuk limbah yang sifatnya organk dalam larutan solvent organik → karbon lalu dibakar di inicerator βͺ Filtrasi Penyaringan biasa berdasarkan perbedaan ukuran partikel βͺ Sedimentasi dengan pengendapan Menambahkan alumunium hidroksida → mengendap → dipisahkan antara supernatannya βͺ Flokulasi Partikel limbah B3 ditambah flocculating agent membentuk serangkaian limbah B3 → dipisahkan antara supernatannya βͺ Stream stripping Secara panas Secara biologi Pemisahan berdasarkan volatilitas bahan kimia organik Iniserasi Menggunakan panas >850° Mengubah limbah menjadi tidak terlalu besar, tidak terlalu beracun dan tidak terlalu berbahaya βͺ Pirolisa Mennggunakan panas 300 – 850° Mengurai limbah pada suhu tinggi tanpa adanya oksigen Digunakan untuk menghilangkan bahan organic yang dapat terurai secara hayati βͺ Aerob memanfaatkan aktivitas metabolisme sel yang membutuhkan O2, hasilnya menghasilkan CO2 dan H2O βͺ Anaerobic tidak menggunakan oksigen, hasil pengolahannya mengandung metan Menggunakan bioindicator ikan :) βͺ Uji Bioekivalensi Uji bioekivalensi merupakan tahapan pengujian terhadap obat pengembangan baru atau obat copy yang akan dipasarkan. Uji ekivalesni menunjukkan kemiripan dari profil farmakokinetika dan secara tidak langsung terhadap parameter farmakodinamika obat pengembang terhadap obat innovator. 2 jenis uji bioekivalensi: 1) In vivo → bioavaibilitas 2) In vitro → uji disolusi terbanding (UDT) Perka BPOM rancangan Maret 2021 Produk yang memerlukan uji in vivo: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik → indeks terapi sempit, untuk kondisi serius Obat non-oral dan non-parenteral yang didesain untuk bekerja secara sistemik → transdermal, suppositoria Obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik Obat kombinasi tetap untuk bekerja sistemik Obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik → ocular, nasal, dermal, rektal, vaginal Pelaksanaan uji in vivo: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Harus lolos kaji etik Harus mendapatkan persetujuan dari BPOM Dilakukan dengan metode studi menyilang 2-way cross over design → 2 periode untuk pemberian 2 obat pada setiap subjek dengan periode washout untuk eliminasi produk obat pertama yang diberikan adalah 5.t1/2 (kecuali untuk dosis tunggal periode washout 3.t1/2) Subjek yang diikutsertakan: minimal 12 orang (berdasarkan nilai CV intrasubjek) CV intrasubjek menunjukkan obat high variable atau tidak Inklusi untuk subjek: o Umur 18 – 55 o IMT 18 – 25 o Subyek sehat berdasarkan pemeriksaan fisik, klinis/laboratorium, dan Riwayat kesehatan o Tekanan darah normal o Denyut nadi normal o EKG normal o Menandatangani informed consent Kriteria bioekivalen Kriteria bioekivalen ditetapkan berdasarkan 2 parameter biovailabilitas, yaitu AUC0-t dan Cmax Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R = 1,00 dengan 90% CI = 80,00–125,00%. βͺ Untuk obat-obat dengan indeks terapi yang sempit, interval ini harus dipersempit (90,00–111, 11%). Validasi metode bioanalisis o Kurva kalibrasi o Quality control samples (QCs) o Selektivitas dan spesifisitas o Akurasi o Presisi o Recovery o Stabilitas dari analit dalam matriks Autosampler stability Post-preparative (di EMA): sample masih stabil setelah mengalami perlakuan Jangan nge-set suhu autosampler terlalu rendah atau tinggi Kalau tinggi: cepet nguap Kalau nguap: nanti menyusut Short term stability Apakah sampel masih stabil setelah dicairkan dan disimpan di suhu ruang sebelum mengalami perlakuan Freeze thaw stability Memastikan apakah sampel stabil selama mengalami proses beku cair (-20, -40) waktu keluar dicairin dari freezer → liat stabil apa engga Long term stability Melihat berapa lama sample tahan disimpan di freezer karena penyimpanan di freezer VALIDASI METODE BIONALISIS GAK ADA LOD kalau LOQ ADA :) Produk yang cukup uji in vitro: βͺ βͺ Obat generik yang hanya berbeda kekuatan dan mempunyai sifat farmakokinetik yang linier (cukup 1 uji bioekivalensi aja → kekuatan yang tertinggi) Obat oral lepas cepat dengan mengacu pada sistem klasifikasi biofarmasetik Uji Disolusi Terbanding (UDT) → dilakukan pada 3 kondisi pH → 1,2 (larutan Hcl atau simulated gastric fluid without enzyme); 4,5 (buffer asetat); 6,8 (buffer fosfat atau simulated intestinal fluid without enzyme) Waktu pengambilan sampel → 10, 15, 20, 30, 45, dan 60 Dosis yang digunakan: 12 unit dosis Faktor kemiripan → f2 >50 Produk yang tidak memerlukan uji ekivalensi: βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ βͺ Obat generik untuk penggunaan intravena Obat generik untuk penggunaan parenteral yang lain (misal: intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti dalam obat komparator. Obat generik berupa larutan untuk penggunaan oral (termasuk sirop, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar yang sama dengan obat komparator Obat generik gas Obat generik berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan mengandung zat (-zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. Obat generik berupa sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air dan mengandung zat (-zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. Registrasi (Regulatory Affairs) Sebelum melakukan registrasi perlu dilakukan terlebih dahulu uji stabilitas dipercepat sebagai salah satu syarat registrasi. Uji stabilitas Dipercepat (Accelerated Study) Zona Iklim IV B (panas dan kelembaban sangat tinggi) Kondisi pengujian Suhu kamar: 40° ± 2°C // 75% ± 5% RH Suhu dingin (2-8°C): 25° ± 2°C // 60% ± 5% RH Jika lulus uji stabilitas dipercepat maka memiliki kadaluwarsa selama 2 tahun Lama pengujian Selama 6 bulan dengan interval pengambilan setiap 3 bulan, yaitu: 0, 3, 6 bulan Registrasi: Bertanggung jawab untuk menyiapkan, mereview serta menyusun dokumen registrasi yang akan didaftarkan ke BPOM untuk memperoleh nomor izin edar (NIE) Tata laksana terdiri dari: βͺ βͺ βͺ Pra-registrasi → menentukan kategori registrasi obat (baru/variasi/ulang), menentukan jalur dan biaya evaluasi, menentukan dokumen registrasi yang disubmit, pembayaran biaya evaluasi Registrasi o Registrasi baru → untuk obat yang belum memiliki nomor izin edar di Indonesia o Registrasi variasi: registrasi terhadap suatu perubahan pada aspek administrative, khasiat, keamanan, mutu, dan/atau informasi produk dan label pada obat yang telah memiliki izin edar Mayor → perubahan indikasi, perubahan formula, peningkatan ukuran bets, perubahan proses produksi Minor → perubahan tempat pengujian obat, perubahan satu eksipien dengan karakteristik yang sama Notifikasi → perubahan nama zat aktif, perubahan desain kemasan o Ulang → perpanjangan masa izin edar, diajukan paling cepat 12 bulan dan paling lambat 2 bulan sebelum berakhir masa berlaku izin edar Dokumen registrasi BPOM: Bagian I: dokumen administrative dan informasi produk a. daftar isi keseluruhan b. dokumen administrative c. informasi produk dan label Bagian II: dokumen mutu a. ringkasan dokumen mutu (RDM) b. dokumen mutu c. daftar pustaka Bagian III: dokumen nonklinik a. tinjauan studi nonklinik b. ringkasan dan matriks studi non klinik c. laporan studi nonklinik (jika perlu) d. daftar pustaka Bagian IV: dokumen klinik a. tinjauan studi klinik b. ringkasan studi klinik c. matriks studi klinik d. laporan studi klinik e. daftar pustaka
0
advertisement
Download
advertisement
Add this document to collection(s)
You can add this document to your study collection(s)
Sign in Available only to authorized usersAdd this document to saved
You can add this document to your saved list
Sign in Available only to authorized users