HEPATITE VIRALE
Hepatitele virale sunt afecțiuni inițial asemanatoare ca simptomatologie, dar cu evolutie
clinica si prognostic complet diferite, determinate de de o serie de virusuri hepatotrope,
din familii taxonomic distincte. Virusurile cu tropism exclusiv pentru hepatocit sunt
numite virusuri hepatitice și cuprind:
A. Virusurile hepatitelor cu transmitere enterica (digestiva, fecal-orala) :
-Virusul Hepatitic A (VHA) din familia Picornaviridae, genul Hepatovirus
- Virusul Hepatitic E (VHE) din familia Hepeviridae
B.
Virusurile
hepatitelor
cu
transmitere
predominant
parenterala
(percutana/permucoasa):

Virusul Hepatitic B (VHB) din familia Hepadnaviridae

Virusul Hepatitic C (VHC) din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus

Virusul Hepatitic delta, -virus defectiv,neincadrat taxonomic intr-o familie
O serie de virusuri nou descoperite (un flavivirus inrudit in proportie de sub 30% cu VHC,
numit provizoriu virus hepatitic G- cu 2 izolate VHG si GB tip C si un anellovirus-TTv)
sunt incomplet caracterizate, si, desi sunt regasite cu prevalenta mare in randul
donatorilor de sange, nu par a reprezenta cauze importante pentru hepatitele acute sau
cronice.
A. HEPATITELE CU TRANSMITERE ENTERICA
VIRUSUL HEPATITEI A (VHA)
Caracteristici structurale. HA este prototipul unui gen separat în familia picornaviridae
numit Hepatovirus care determina peste 90% din hepatitele virale acute. Este un virus cu
genom ARNss, cu polaritate pozitiva, de talie mica (~30 nm), neanvelopat. Lipsa
anvelopei explica rezistența VHA la dezinfectante, la actiunea enzimelor proteolitice, a
pH-ului acid al sucului gastric si a sarurilor biliare. De asemenea,VHA este rezistent la
caldura; numai fierberea la peste 85oC, pentru cel puțin 3 minute, inactivandu-l.
Transmitere. VHA este transmis prin ape si alimente contaminate cu materii fecale (apa
neclorinata, apele minerale din surse neverificate, bauturile nesterilizate, cuburile de
gheața; fructele si legumele proaspete, înghețata, fructele de mare și alte alimente
neprelucrate termic.
Patogenie. Hepatita A este o boala cu transmitere digestiva, cu replicare virala la nivelul
orofarigelui, diseminare la ganglionilor limfatici mezenterici si tesutului limfatic din
placile lui Peyer, excretie prin bila, replicare in hepatocit, si eliminare prelungita (cateva
saptamani). In materiile fecale. Incubația este lunga, până la 30 zile, iar infectia ramane in
multe cazuri (mai ales la copii) asimptomatica. In România, peste 80% din copiii sub 10
ani au trecut prin infecție, de cele mai multe ori forme asimptomatice.
Clinica. In cazurile clinic aparente simptomatologia se caracterizeaza prin: stare generala
alterata, astenie, anorexie, greața, febra, urmate de un sindrom icteric, datorat precipitarii
bilirubinei directe, exprimat prin colorarea in galben a tegumentelor si mucoaselor, urini
hipercrome, scaun decolorat, insotit de hepatomegalie dureroasa la palpare. Rareori (1 la
mie de cazuri), la adulți pot apare forme severe de hepatite fulminante, cateodata letale.
Infectia VHA nu cronicizeaza niciodata, majoritatea cazurilor se vindeca, iar imunitatea
persista toata viata asigurand protectie impiotriva reinfectiilor.
Diagnostic.
Infecția acuta: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgM (prin ELISA de captura).
Infectie vindecata sau vaccinare: evidențierea anticorpilor anti VHA de tip IgG (persista
toata viața dupa boala naturala sau dupa vaccinare)- prin ELISA indirecta sau de
competiție.
Profilaxie.
Pre-expunere: administrarea unui vaccin anti VHA inactivat. Acesta nu este inclus între
imunizarile obligatorii în România, insa se recomanda tuturor copiilor inainte de
intrarea in colectivitate.
Postexpunere: administrarea de imunoglobuline într-o doza unica de 0,02 ml/kc. Aceasta
concentrație mica de imunoglobuline standard (preparate din plasma donatorilor)
conține suficienți anticorpi anti VHA pentru a preveni infecția sau pentru a atenua
simptomatologia
-
Respectarea masurilor de igiena personla si in colectivitate, asigurarea surselor de
apa potabila siutilizarea unor agenti cirulicizi pentru dezinfectie si decontaminare.
VIRUSUL HEPATITEI E (VHE)
Caracteristici. Virusul Hepatitei E (VHE) aparține familiei Hepeviridae. VHE este un
virus neanvelopat cu genom ARN cu polaritate pozitivă cu dimensiuni relativ mici ∼7.2
Kilobaze. Proteinele virionului sunt transcrise pe trei cadre de citire distincte. Au fost
caracterizate 4 genotipuri: 1 și 2, care infectează numai omul și sunt asociate cu epidemii
în țările în curs de dezvoltare; respectiv genotipurile 3 și , izolate in Europa si SUA, care
infectează o serie de animale domestice (porcii, iepurii, în special) si care se pot transmite
zoonotic la om.
Caracteristica
Genotip 1 si 2
Genotip 3 si 4
Prevalenta
Endemice in India, America
Cazuri
Centrala-transmitere
SUA, legate de consumul de
fecal-
sporadice
in
Europa,
orala prin ape contaminate
carne si organe de porc
Import (calatorii)
Autohtona (zoonoza)
Neobisnuita
Foarte rara
Rata bolilor icterice
Inalta
Joasa
Mortalitate
Ridicata la femeile insarcinate
Ridicata la adultii in varsta
Afectari
Rare
Complicatii neurologice
Nu
Posibila
Aparitia in zone nonendemice
Transmitere
secundara
extrahepatice
Infectie cronica
la
imunosupresate
persoanele
Patogenie. Virusul Hepatitei E este agentul unor hepatite cu transmitere fecal-orala,
frecvente în țarile în curs de dezvoltare (India și America Centrala). Rata de atac (raportul
dintre cazurile simptomatice și asimptomatice) în cursul acestor epidemii a variat între 1
și 15%, mai mare la adulți (3 – 30%) decât la copii (0.2-10%). Epidemiile cu rata de atac
înalta dau și mortalitate ridicata.
Epidemiologie.
In zonele ne-endemice (Europa, SUA), VHE este responsabil de mai puțin de 1% din
hepatitele virale acute. Surprinzator însa, datele serologice din zonele neendemice indica
cifre de seroprevalența mult mai mari decât cele anticipate. Unele studii au sugerat ca
hepatita E poate fi considerata o zoonoza, transmisa de la suine prin consumul carnii si
organelor insuficient preparate termic. deși rolul porcilor ca sursa a infecției umane nu a
fost definitiv probat. La imunosupresați, inclusiv la bolnavii cu transplant, infecția VHE
cronică poate surveni în urma transmiterii virusului prin transfuzii.
Clinica. Desi in forma epidemica este frecvent asimptomatica, hepatita E poate prezenta
forme icterice si un spectru larg de simptome extrahepatice inclusiv neurologice.
Colestaza este simptomul cel mai frapant în hepatita E. Faza icterica începe brusc,
coincide cu creșterea transaminazelor și se poate prelungi la peste doua saptamâni. In
forma clasica endemica, Hepatita E nu cronicizeaza, iar formele cu evoluție fulminanta
sunt rare. Cazuri de hepatita E cronica ai fost raportate in cazul genotipurilor 3 si 4 la
persoane imunocompromise (primitorii de transplant de organe)
Hepatita E endemica se remarca prin gravitatea evoluției la femeile însarcinate.
Consecințele infecției VHE la gravide sunt:
- avorturi sau nașteri premature: 12 - 30% cazuri;
- moartea fatului in utero: 25%;
- decesul mamei prin hepatita fulminanta-vulnerabilitatea gravidelor crește odata cu
vârsta gestaționala: gravidele în trimestrul 2 sau 3 de sarcina fac forme severe datorita
încarcarii virale mari, urmare a replicarii viusului în ficatul fatului; în ultimul trimestru al
sarcinii mortalitatea materna (prin tulburari de coagulare) atinge 25%.
Diagnosticul se face pe baza semnelor clinice si si de laborator (evidențierea anticorpilor
IgM anti VHE si detectia acidului nucleic viral prin RT-PCR). Durata excreției virusului
în fecale ca și durata viremiei nu depașesc 28 zile. In general, dupa revenirea la valori
normale a transmainazelor hepatice, contagiozitatea înceteaza. Diagnosticul de hepatită E
trebuie luat în considerație la pacienții cu creșteri de transaminaze și cu antecedente
epidemiologice sugestive- călătorii în zonele endemice
Tratamentul cu ribavirină si Peg-Interferon atenuează formele severe.
Profilaxia hepatitei E este condiționata de ameliorarea sanitației, asigurarea unor surse
de apa necontaminate și pastrarea bunei conduite în igiena individuala. O atenție
particulara trebuie acordata protecției gravidelor în epidemii. In prezent nu exista un
vaccin anti hepatita E aprobat in Europa sau SUA. In China, insa este utilizat un vaccin
bazat pe o proteină imunogenă HEV 239, sintetizata prin tehnica ADN recombinat.
B. HEPATITELE CU TRANSMITERE PREPONDERENT PARENTERALA
Hepatitele virale cu transmitere parenterală constituie o cauza majora de morbiditate și
mortalitate. Infecțiile cu VHB sau cu VHC pot croniciza, determinând afecțiuni hepatice
severe, cu evolutie catre ciroza hepatica și carcinom hepatic primitiv (CHP). Global,
peste 350 milioane persoane sunt infectate cronic cu VHB, iar circa 180 milioane sunt
infectate cronic cu VHC. Datorita cailor comune de transmisie, infecțiile simultane cu
ambele virusuri sau co-infecțiile cu virusul HIV sunt foarte frecvente.
VIRUSUL HEPATITEI B (VHB)
Caracteristici. VHB face parte din familia Hepadnaviridae – virus cu genom circular,
ADN parțial dublu spiralat (o spira lunga, alta scurta). Genomul este alcatuit din mai
multe gene (numite orf sau cadre de citire) parțial suprapuse, ceea ce face ca mutații întrun punct al genomului sa afecteze simultan proteinele codificate de doua sau trei gene.
Genele VHB codifica:
-
Antigenul de suprafața AgHBs (Gena S, cu trei componente: preS1+preS2+S);
-
Antigenul de centru AgHBc (Gena C, pre C) care prin clivare produce AgHBe
(marker de infectivitate);
-
Reverstranscriptaza (gena pol), ținta medicamentelor antivirale;
-
Factori transactivatori ai unor gene celulare (gena X, implicata în cancerizare).
In urma replicarii virale rezulta atat particule complete (cu anvelopa, capsisa si acid
nucleic), cu dimensiuni de 42 nm - particulele Dane, cat si particule vide, fara genom,
rezultate din autoasamblarea moleculelor de AgHBs sintetizate în exces. Aceste ultime
particule, cu diametrul de 22 nm, sferice sau filamentoase, nu conțin ADN VHB, nu sunt
infectante, ci numai imunogene.
Replicarea VHB se caracterizeaza prin:
-
Existenta unei etape de reverstranscriere in urma careia se sintetizeaza noul
genom viral
-
Disproporția între sinteza particulele virale complete (particulele Dane), cu genom
și cele vide (care conțin doar AgHBs autoasamblat). Acest fapt este rezultatul
producției în exces a proteinelor virale (1014 copii) în comparație cu genomul viral
(numai 108-10 copii ADN viral). Particulele vide intervin in liza imun- mediata a
hepatocitelor si servesc ca invelis proteic pentru virusul hepatitei delta (virus
defectiv, ce nu se poate replica in absenta AgHBs)
-
Persistenta ADNccc sub forma episomala in nucleul hepatocitului infectat
Dupa internalizarea virusului in hepatocit si eliberarea acidului nucleic viral: ADN
partial dublu spirat, partil circularizat, are loc completarea secvenței spirei scurte, sub
actiunea ADN polimerazei virale, cu sinteza unui ADNds relaxat, care este transportat in
nucleu si formeaza ADN circular inchis (ADNccc - closed covalent circular), mentinut în
forma episomala, neintegrata cromozomial. Acest ADNds serveste pentru transcrierea
mai multor specii de ARNm liniar: o parte numita ARN pregenomic va fi matrita pentru
reverstranscriptaza virala care va sintetiza noul genom viral ADNds, iar celelalte pentru
sintetiza proteinelor virale. Medicamentele antivirale utilizate în tratamentul hepatitei B
intervin in etapa de reverstranscriere si nu pot interfera ADNccc. Acesta se poate integra
la nivel hepatocitar și constituie un rezervor viral, ce explică persistența virusului și
posibilitatea reactivărilor. Mutațiile în gena pol, induse frecvent de noile medicamente
antivirale, modifica și celelalte gene.
Cai de transmitere -Transmiterea VHB se realizeaza :
 Percutan sau permucos, prin contact cu fluide infectioase provenite de la
persoane infectate) - prin injectii, transfuzii, manevre stomatologice sau
chirurgicale, tatuaje, piercing, acupunctura cu instrumentar incorect sterilizat,
utilizarea in comun a forfecutelor, lamelor de ras, periutelor de dinti, etc
predispune la transmiterea virusului etc). La ora actuala se realizeaza testarea
obligatorie a tuturor donatorilor de sange pentru prezenta AgHBs. Cu toate
acestea datorita existentei unei ferestre serologice lungi (cca 75 zile), exista un
risc rezidual asociat transfuziei, ce ar putea fi scazut/eliminat complet
prin
introducerea testarii ADN VHB in sangele donatorilor (metoda prea costisitoare
inca pentru majoritatea sistemelor de sanatate publica)
 Sexual (hetero si homosexual). Toate persoanele sunt expuse riscului de infectie
cu VHB, dar cei cu parteneri sexuali multipli, in special cei care intretin relatii
sexuale neprotejate (fara prezervativ) au risc inalt de infectare.
 Materno-fetal (perinatal, nu transplacentar)
 Prin contact direct cu o persoana infectata (virusul realizeaza concentratii
ridicate in saliva)
VHB este foarte rezistent la stocare, la fierbere, la dezinfectante.VHB are infectivitate
de 50-100 de ori mai mare decat virusul imunodeficientei umane (HIV). VHB isi
pastreaza infectivitatea la 30°C-pt minim 6 luni si la –15°C pt 15 ani ; ramane infectios
in pete de sange uscat – pentru minim o saptamana. Expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt
cel putin 6 h) si caldura (98°C pt 1 min; 60°C pt 10 h) nu distrug immunogenicitatea
sau
antigenicitate – inactivarea poate fi incompleta daca
titrul viral este ridicat.
Infectivitatea este distrusa dupa autoclavare la 121°C pt 20 min sau expunere la caldura
uscata 160°C pt 1 h. Urmatoarele substante dezinfectante sunt eficiente pe VHB:
hipoclorit de sodiu---500 mg clor liber / litru (expunere minim 10 minute); glutaraldehida
solutie 2% (expunere 5 minute la temperatuta camerei); formaldehida 18.5 g/l, alcool
isopropilic 70% , alcool etilic 80% expunere pentru minim 2 minute, β-propriolactonain
tratament combinat cu iradiere UV.
Epidemiologie. Hepatita B este o problema majora de sanatate publica. Aproximativ 2
miliarde de oameni in intreaga lume au fost infectati cu virusul hepatitic B, peste 350
milioane sunt purtatori cronici ai VHB si reprezinta un rezervor pentru transmiterea
continua a infectiei. In plus, infectia cronica cu VHB este cauza principala a cirozei
hepatice si a carcinomului hepatic primitiv (CPC) si una din primele zece cauze de
mortalitate la nivel global.
Clinica. Incubatia dureaza in medie 75 de zile, timp in care pacientul este contagios.
Debutul este discret, cu simptomatologie nespecifica (astenie, inapetenta/anorexie, greturi,
disconfort abdominal, artralgii/mialgii,), icter și creșterea nivelului transaminazelor.
Formele icterice apar in < 10% din cazurila copiii cu varste intre 1-5 ani, dar sunt mult
mai frecvente (30-50% din cazuri) la copiii mari si adulti. Persistența AgHBs peste 6 luni
de la debutul icterului este indiciu de hepatita B cronica.
Hepatita B cronica se caracterizeaza prin mai multe etape clinice:
1. Faza de imunotoleranta, cu nivel normal de transaminaze si leziuni hepatocitare
minime, in ciuda unui nivel foarte ridicat al ADN VHB
2. Faza activa, cu replicarea virala, raspuns imun sustinut, transaminaze crescute si
leziuni hepatocitare necroinflamatorii
3. Faza inactiva cu nivel ADN VHB scazut/ nedetectabil, transmaninaze normale,
seroconversie AgHBeanti HBe cu ameliorarea evidenta a histopatologiei hepatice.
Rata anuala a seroconversiei spontane este 8-15%, mai mica la cei cu transaminaze
normale. O parte din
pacienti vor ramane in acest stadiu, putand sa realizeze
seroconversie AgHB catre anti HBs (si deci clearence viral) complet, in timp ce
altii vor trece din nou in faza activa, cu reluarea replicarii virale si a sindromului
inflamator.
VHB nu este direct citopatogen, majoritatea leziunilor hepatice sunt determiate de liza
imun mediata a hepatocitelor.
Evolutia este distincta in functie de varsta la achizitia infectiei (vezi tabel)::
-
La nou nascut, dupa transmitere materno-fetala, desi infectia este asimptomatica
in majoritatea cazurilor, cronicizarea survine in > 90% cazuri. Aceasta se
datoreaza unei faze prelungite de imunotoleranta, datorata transferului
transplacentar al AgHBe, ce induce unraspuns citotoxic ineficient fata de AgHBc,
blocarea functiilor LTc si APC prin inhibitia citokine proinflamatorii. Viremia
este inalta, dar nu se asociaza cu transaminaze crescute si nici cu modificari
importante la nivel hepatocitar, cee ce arata lipsa citopatogenitatii VHB. Evoluția
la copii este mult timp subclinica cu transaminaze normale si activitate
inflamatorie hepatica minima. Reactivarea se produce tardiv, dupa 10-30 ani, la
subiecți cu o serie de factori de risc.
-
La copii mari (peste 5 ani) rata de cronicizare este de 30-50%, iar la adulti de
numai 8-10%. Pierderea rapida a fazei de imunotoleranta precipita liza imunindusa a hepatocitelor infectate si alaturi de replicarea virala masiva, genereaza
modificari histopatologice hepatocitare importante (activitate necroinflamatorie
urmata de fibroza progresiva).
Evolutia hepatitei B
Faza de
Immunotoleranta
Faza replicativa
Faza nonreplicativa
Hepatita B
Hepatita B
cronica AgHBe+ cronica AgHBe(Mutante
core/precore )
Purtator inactiv
Ag HBs
AgHBs
+
+
+
+
AgHBe
+
+
–
–
Anti-HBe
–
–
+
+
Normal


Normal
ALT
ADN VHB
IU/mL
> 200,000- 10
> 2x 105 -10
2000 - 2 x 10
Histologie
Normal/
moderat
Inflamatie Activa
Inflamatie
Activa
Normal
Tratament
Nu
Da
Da
Nu
5-7
9
7
< 2000
Complicații tardive severe ale infecției cronice sunt ciroza și carcinomul
hepatocelular (CHC). Apariția cirozei este mai frecventa în hepatita B cronica cu AgHBe
negativ. Alți factori asociați cu progresia catre ciroza si carcinom hepatic primitiv sunt:
expunere la substante hepatotoxice (consumul de alcool, factori asociati dietei- expunere
la concentratii mari de aflatoxina, medicamente, etc.), vârsta înaintata, sexul masculin,
tulpini virale VHB din genotipul C, coinfecția VHC. Decompensarea cirozei este de 16%
în primii 5 ani. Dupa decompensare speranța de viața scade la 14-28% în urmatorii 5 ani.
Mecanismul oncogenezei induse de VHB este incomplet elucidat. Carcinomul
hepatocelular C (CHC) poate apărea în absența cirozei în hepatita cronica B. Factorii de
risc sunt reprezentati de infectia cu genotipul C al VHB, varsta > 40 ani, nivel ADN VHB
ridicat, mutatii in regiunea precore (A1762Y și G1764A); ADN ccc ce persista la nivel
intrahepatic poate fi integrat in genomul celular (asemanator transpozonilor) in cursul
regenerarii hepatocitelor, proces ce poate inactiva antioncogenele sau poate determina
activarea aberanta a oncogenelor virale. Proteina reglatorie codificata de gena virala X
(frecvent identificata in tumori hepatice asociate VHB) are rol transactivator asupra unor
factori implicati in semnalizarea citoplasmatica si cea intranucleara, in crestera celulara,
apoptoza si repararea ADNului. HBx intervine in procesul de fibrogeneza si angiogeneza.
Diagnostic de laborator:
Infectie acuta cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgM, ADN VHB
Infectie cronica cu VHB: AgHBs + anticorpi anti-HBc de tip IgG.
Infectia cronica VHB poate fi
- Infectia cronica activa (cu replicarea virala sustinuta): ADN VHB prezent si
AgHBe prezent; exceptie fac cazurile cu mutante core/precore in care AgHBe poate fi
negativ, dar ADN VHB este prezent in concentratii ridicate)
- Infectia cronica persistenta (cu replicare virala redusa, intermitenta): de obicei
AgHBe negativ, si ADN VHB in concentratii mici
Confirmarea infectiei cronice se realizeaza prin:
•
persistenta AgHBs >6 luni,
•
valori ale încarcarii virale >104 copii/ml ADN/VHB,
•
transaminaze persistent sau intermitent crescute,
•
activitatea necroinflamatorie progresiva+/- fibroza la biopsia hepatica.
Hepatita B oculta: anticorpi anti HBc izolati, fara AgHBs prezent, dar cu replicarea
virala evidentiata prin detectia ADN-VHB (obisnuit sub 104 UI/ml plasma). Acesti
pacienti pot transmite VHB in special prin transfuzii sau transplant de organ, iar leziunile
hepatice evolueaza in special in conditii de imunosupresie.
Vindecarea hepatitei B: anticorpi anti-HBc de tip IgG prezenti (markerul trecerii prin
infectia naturala) si anticorpi anti HBs- singurii care neutralizeaza virusul.
Vaccinare eficienta impotriva VHB : anticorpi anti HBs serici (titru>10 mUi/ml).
Preventie
- profilaxie specifica: vaccin recombinant ce contine numai antigen HBs obtinut prin
biotehnologie. In Romania, din 1995, a fost introdusa vaccinarea universala a nou
nascutilor impotriva hepatitei B. Acesta se incepe in maternitatea si cuprinde o schema de
4 doze de vaccin (0-2-4-11 luni) .
- profilaxie nespecifica: triajul donatorilor de sange, administrarea de gamaglobuline
specifice anti VHB la contacti sau nou nascuti, respectarea masurilor de precautie
universala
Precautiile standard includ:
•
Utilizarea echipamentului de protectie individuala si schimbarea manusilor/
mastilor intre pacienti
•
Igiena riguroasa a mainilor
•
Reducerea manipularii instrumentelor taioase (inclusiv a echipamentului de
injectare)
•
Separarea fizica a ariilor si echipamentelor “curate” si contaminate pentru evitarea
cros-contaminarii
•
Evitarea contaminarii medicatiei administrate injectabil
•
Siguranta injectiilor –separarea si eliminarea deseurilor taioase/contaminate/
dezinfectia si sterilizarea mediului
Pentru prevenirea transmiterii materno-fetale la copiii nascuti de mame AgHBs
pozitive ( mai ales cele care au replicare activa, cu AgHbe pozitiv si ADN VHB) se
recomanda asocierea vaccinarii în maternitate în primele 12-24 ore dupa nastere cu
administrarea injectabila de imunoglobuline specifice anti VHB), ulterior, rapeluri: (2-411 luni) .
Orice program de prevenire a hepatitelor virale B trebuie sa combine vaccinarea,
screeningul, diagnosticul corect si terapia.
Tratamentul cu antivirale în hepatita B cronica urmarește: încetinirea progresiei
fibrozei catre ciroza, prevenirea insuficienței hepatice, prevenirea apariției CHC. Aceasta
se realizeaza prin disparitia markerilor de replicarea virala activa: AgHBs, AgHBe și
ADN VHB (cel mai sensibil și mai persistent). Scopul tratamentului este obtinerea unui
raspuns virusologic sustinut (RVS- ADN VHB nedetectabil la 6 luni de la stoparea
tratamentului). Vindecarea este urmarea sintezei anticorpilor anti HBs, singurii care
neutralizeaza replicarea virala.
Criteriile de apreciere ale succesului terapeutic în hepatita B cronica sunt:

reducerea încarcarii virale (optim ADN VHB nedetectabil)- succes virusologic

normalizarea transaminazelor;

seroconversia la antiHBe (succes serologic) și pierderea AgHBs cu seroconversie
antiHBs (vindecare). Aceasta arata incetarea replicarii virale

ameliorarea histologiei hepatice (scaderea scorului activitații necroinflamatorii
sau fibrozei).
Antiviralele nu reușesc sa vindece compet infecția, caci formele replicative ale
genomului viral ramân în nucleul hepatocitelor infectate sub forma ADN ccc, inaccesibil
raspunsului imun sau medicamentelor. Persistența ADN ccc explica recaderile la
întreruperea terapiei sau în condiții de imunosupresie
Tratamentul
actual
se
realizeaza
cu
monoterapie
cu
analogi
nucleozidici/nucleotidici inhibitori ai reverstranscriptazei (NUC) sau cu Interferon
pegylat (PEG-IFN) .
Cei mai utilizati NUC la ora actuala sunt entecavir si tenofovir, medicamentele
mai vechi (lamivudina, adefovir, telbivudina) fiind grevate de rate mari de rezistenta,
rapid instalata.
Aceste medicamente trebuie administrate zilnic, timp de peste 1 an (cateodata chiar
indefinit - pana la obtinerea succesului terapeutic), dar sunt bine tolerate, determina
scadere importanta a replicarii virale, cu sanse mari (90%) de obtinere a unui raspuns
virusologic inițial și consolidat și sunt active și pe mutantele VHB rezistente la
lamivudina.
Terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta), desi nu exista
dovezi ca una din combinatiile PEG-IFN + NUC sau 2 NUC ar fi superioara
monoterapiei.
Initierea tratamentului se realizeaza:
-
la pacienti cu AgHBe pozitiv daca: ADN VHB > 2000 IU/mL (conform
criteriilor Europene-EASL) sau daca ADN VHB > 20,000 IU/mL si ALT > 2
ori ULN (conform criteriilor din SUA- AASLD )
-
la pacienti cu Ag HBe negativ daca:ADN VHB > 2000 IU/mL si ALT crescute
(EASL si AASLD)
O scadere in titrul AgHBs la saptamana 12 sau 24 in cursul tratamentului cu PEG-IFN
pare sa fie predictiva pentru RSV Coinfecția cu HIV sau VHC înrăutățește evoluția și
prognosticul afecțiunii hepatice: accelerează fibroza și limitează rata de succes a terapiei
antivirale.
Noi terapii in infectia VHB:
-
Myrcludex B (Bulevirtide)
peptid sintetic analog preS1, inhiba legarea de
receptorul NTCP (std faza 2b - coinfectie B-D)
-
Inhibitia secretiei AgHBs (Polimeri de acizi nucleici –REP2139; previn atasarea
la GAG, activitate dependenta de marime si de caracterul amfipatic
-
-
Terapii care tintesc ADNccc
•
Distrugere prin endonucleaze specifice-CRISPR/cas, ZFN, TALEN
•
Silentiere functionala
siRNA (small interfering RNA)
VIRUSUL HEPATITEI DELTA (VHD)
Virusul Hepatitei Delta este cel mai mic virus uman cunoscut, fiind grupat între agenții
subvirali (virusoid), mai apropiat ca structura de virurile plantelor. Virusoizii au un
genom mic ARN parțial circular (VHD are 1700 baze), care este incapabil sa codifice
proteinele structurale ale virionului. De aceea, replicarea VHD depinde de un virus helper
- virusul hepatitic B (VHB), care ii asigura invelisurile proteice.
Are genomul ARN ss, cu polaritate antimesaj, nu are o ARN polimeraza proprie si
utilizeaza polimerazele gazdei pentru replicare; practic genomul VHD se încapsideza in
particulele vide formate in exces in cursul replicarii VHB prin autoasamblarea AgHBs.
Astfel, hepatita Delta survine numai în infecție mixta cu hepatita B. Infecțiile sunt
achiziționate simultan – coinfecție, sau succesiv: peste o hepatita B cronica se suprapune
infecția delta – suprainfecție. Ultima alternativa este o condiție agravanta cu risc de
hepatita fulminanta sau de cronicizare in forme agresive. Virusul delta nu este
citopatogen, leziunile sunt imun-mediate, determinând progresie mai rapida catre ciroza
si crescand riscul de aparitie a carcinomului hepatocelular.
Diagnosticul infecției cu virus hepatitic delta se face prin evidențierea anticorpilor anti
VHD prin ELISA si a ARN VHD prin Rt-PCR. Un profil serologic sugestiv pentru
coinfectia B-delta este AgHBs pozitiv, antiHBcIgM pozitivi, anti VHD IgM pozitivi; iar
pentru suprainfectie B-delta: AgHBs pozitiv, antiHBcIgG pozitivi, anti VHD IgG pozitivi.
La pacientii cu infectie dubla B-delta, domina replicarea virusului hepatitic delta, nivelul
ADN VHB fiind scazut.
Tratament. Interferon pegylat pentru 48 de saptamani la cei cu boala activa compensata,
totusi. rata de raspuns este scazuta si boala progreseaza frecvent catre insuficienta
hepatica . La cei cu replicarea VHB importanta (>2000 UI/ml) se poate administra un
analog nucleotidic inhibitor al reverstranscriptazei; de asemenea terapiile noi includ
Mircludex B (inhibitor al receptorului NTCP) si Lonafarnib (inhibitor de prenilare,
inhiba farnesil transferaza celulara, administrat oral impreuna cu RTV +/- PEGIFN)
Profilaxia hepatitei delta se face prin vaccinare împotriva VHB. Se apreciaza ca la nivel
global in cei 350 milioane de purtatori cronici ai VHB, 15 milioane sunt coinfectati cu
VHD, dar prevalenta hepatitei delta este in scadere, in mare parte ca urmare a
programului de vaccinare anti VHB.
VIRUSUL HEPATITEI C (VHC)
Virusul hepatitei C (VHC) a fost descoperit în 1989 prin tehnici de biologie moleculara,
ca principal agent etiologic al hepatitelor post-transfuzionale non A, non B. VHC
determina o infectie cu potential foarte mare de cronicizare. OMS estimeaza ca hepatita C
afecteza peste 3% din populatia globului (175-180 milioane subiecti), anual
înregistrandu-se între 3 si 4 milioane de noi infectii. In Romania, seroprevalenta infectiei
cu VHC in populatia generala este în jur de 4.5%.
Un sfert din persoanele infectate HIV sunt coinfectate cu VHC (condiție agravanta pentru
evoluția bolii hepatice, ce a devenit una din pincipalele cauze de mortalitate si
morbiditate la pacientii HIV pozitivi).
Caracteristici.
VHC face parte din familia Flaviviridae (genom ARNss, 9500 nucleotide, polaritate
pozitiva), genul Hepacivirus. Prezinta o anvelopa cu proiecții din proteine hidrofobe care
se îmbraca în betalipoproteine plasmatice, ce ecraneaza antigenitatea virusului. Aceasta
explica de ce seroconversia dupa infecție este tardiva (dupa circa 100 zile), generand un
risc rezidual important asociat transfuziilor de sange, in cazul in care triajul donatorilor
testati doar prin teste serologice.
Replicarea VHC.
Genomul VHC contine un singur cadru de citire deschis (ORF) care codifica un
polipeptid format din ≈3,000 de aminoacizi, clivat ulterior de catre enzimele virale (cea
mai importanta fiind proteaza VHC NS3/NS4A) si celulare in proteine structurale si
nestructurale. Replicarea virala este coordonata de catre o ARN polimeraza-ARN
dependenta (RdRp), codificata de gena NS5B. Aceasta enzima are o fidelitate scazuta de
transcriere (rata incorporarii gresite de nucleotide este 10-3 per nucleotid per generatie
virala), ceea ce, asociat o rata foarte rapida a replicarii virale (1010-1012 virioni pe zi, cu
un timp de injumatatire de 2-3 ore), genereaza o mare variabilitate virala. Acesta este
evidenta in special la nivelul proteinelor anvelopei virale codificate de o regiune
hipervariabila a genomului. Variabilitatea se exprima prin:
- existența a cel puțin 6 genotipuri distincte (diferente de este 30% in secventa de
nucleotide), intre care nu exista cross reactivitate antigenica.
- prezenta cvasispeciilor virale (variante intragenotipice care difera în secvența
numai prin câteva procente). VHC poate eluda raspunsul imun al gazdei selectând dintre
qvasispeciile care alcatuiesc populația virala, variante non-neutralizabile, responsabile de
rata înalta a cronicizarilor î
n hepatita C.
Alaturi de polimeraza NS5B, un rol important in formarea complexului replicativ il joaca
o alta proteina virala- NS5A, ce actioneaza prin recrutarea unor factori celulari de tipul
ciclofilinelor A si B, care determina izomerizarea cis-trans, necesara replicarii virale.
Aceeasi proteina NS5A intervine si in asamblarea virionilor progeni.
Proteinele virale NS3/NS4A (proteaza), NS5B (polimeraza) si NS5A sunt tintele noilor
medicamente cu actiune directa antivirala, active in infectia VHC .
Replicarea VHC este strans legata de metabolismul lipidic, frecventa dislipidemiilor,
sindromului metabolic si a bolilor cardiovasculare cu debut precoce fiind semnificativ
crescuta la pacientii cu hepstita C cronica.
Cai de transmitere
Infectia VHC se transmite preponderent percutan sau permucos, prin contact cu fluide
infectioase provenite de la persoane infectate- prin injectii, transfuzii, manevre
stomatologice sau chirurgicale cu instrumentar incorect sterilizat), tatuaje, piercing, etc).
Persoanele care au primit transfuzii de sange (mai ales înainte de 1993), care au suferit
interventii chirurgicale sau tratamente parenterale au risc mai mare de a fi infectati cu
VHC . La ora actuala triajul donatorilor de sange pentru infectia cu VHC este obligatoriu,
totusi dat fiind faptul ca seroconversia dupa infectie este tardiva (dupa circa 100 zile),
exista un risc rezidual de transmitere asociat tranfuziei .
Folosirea in comun a acelor, siringilor şi altor instrumente de catre consumatorii de
droguri este acum cea mai importanta cale de transmitere. parenterala.
Transmiterea VHC pe cale sexuala (homo si heterosexuala) este posibila, desi riscul este
mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV).
Utilizarea constanta a prezervativului scade riscul de transmitere. Recent s-au raportat
focare de transmitere VHC la homosexualii fara alti factori de risc.
Transmiterea materno-fetala a VHC este posibila, dar rata transmiterii este redusa (in jur
de 6%), mult mai scazut decat in cazul altor virusuri (VHB- virusul hepatitei B sau HIV).
Riscul de transmitere creste in cazul coinfectiei HIV-VHC la mama.
Clinica.
Infecția acuta este adesea asimptomatica (70-80% din cazuri), formele clinic aparente
(stare subfecrila, oboseala,pierderea apetitului, greata, dureri abdominale, dureri
articulare, urini hipercrome,acaune acolurice, icter) sunt ușoare. Predictorii vindecarii
spontane a infectiei acute VHC sunt: sexul feminin, varsta tanara, formele simptomatice
si prezenta unui polimorfism genetic favorabil la nivelul genei pentru IL28B (implicat si
in rata de raspuns la tratamentul cu IFN recombinant). Cu toate acestea, infectia cu VHC
cronicizeaza frecvent (in >80% din cazuri), boala evoluând catre o infecție persistenta. In
o treime din cazuri, infectia cronica progreseaza lent (pe parcursul mai multor decade)
catre insuficienta hepatica, ciroza si carcinom hepatic primitiv. Boala hepatica terminala
determinata de infectia cronica cu VHC este principala indicatie de transplant hepatic.
Diagnostic.
Diagnosticul infectiei VHC se realizeaza prin:
-
teste imunoenzimatice de detecţie a anticorpilor specifici anti VHC (pana
acum cativa ani rezultatul acestora trebuia confirmat prin RIBA, Western Blot,
astazi insa specificitatea lor este inalta, fiind suficiente pentru diagnostic)
-
teste de detectie a incarcarii virale (numar de copii ARN VHC/ml plasma) si
de teste genotipare.
Este important de retinut ca:
-
ARN- VHC poate fi detectat din primele zile ale infectiei, mult înaintea
aparitiei anticorpilor anti VHC.
-
Numai evidentierea incarcarii virala (ARN-VHC) indica replicare virala activa
si potential infectant al pacientului.
-
In cursul infectiei cronice cu VHC evolutia viremiei este fluctuanta, deci
ARN-VHC poate fi detectat intermitent.
Prevenire
-
profilaxie specifica: Nu exista vaccin impotriva hepatitei C si, datorita marii
variabilitati a virusului, sunt putine sanse de a fi obtinut intr-un termen scurt.
-
profilaxie nespecifica: Deoarece VHC se transmite prin sange si lichide
biologice, prevenirea infectiei se poate realiza prin:

Triajul donatorilor de sange pentru prezenta infectiei VHC (obligatoriu in Romania
la ora actuala)

Evitarea consumului ilegal de drogurilor; in cazul consumatorilor de droguri
injectabile-utilizarea acelor si siringilor de unica folosinta si evitarea folosirii in
comun a acelor, seringilor si altor echipamente de preparare a drogurilor

Utilizarea acelor de unica folosinta in cazul tatuajelor si body piercing-urilor;

Sterilizarea corecta a instrumentelor folosite la cosmetica, manechiura sau frizerie;

Respectarea bunelor practici pentru utilizarea, depozitarea si distrugerea acelor de
seringa de catre personalul medical.

Masuri de precautie universala

Evitarea folosirii in comun a obiectelor personale precum periuta de dinti, aparate de
ras, cercei, forfecute, unghiera

Utilizarea constanta si corecta a prezervativului in orice tip de relatie sexuala, cu toti
partenerii sexuali;
Orice program de prevenire a hepatitei virale C trebuie sa combine screeningul,
diagnosticul corect si terapia.
Tratament. Scopul tratamentului antiviral este eradicarea replicării virale. Pana in 2011,
tratamentul standard al hepatitei C cronice consta în administrarea combinată a
Interferonului pegylat (Peginterferoni alfa) și ribavirinei, pentru 24-48 de saptamani. Rata
de raspuns varia mult in funtie de genotipul viral (cea mai scazuta de cca 40-50% in cazul
genotipului 1, cea mai ridicata 70-80% in cazul genotipurilor 2 si 3), in plus tratamentul
era asociat cu serie de reactii adverse severe (anemie, neutropenie, trombocitopenie,
depresie, iritabilitate, somnolenta etc).
Noile medicamente cu actiune directa antivirala –DAA (inhibitori de proteaza , inhibitori
de polimerază, inhibitori ai proteinei NS5A) au fost introduse atat pentru tratamnentul de
prima linie, cat si pentru tratamentul non-responderilor la tratamentul standard.
Medicamentele aprobate pana in prezent sunt:
-
Inhibitorii de proteaza:-Telaprevir (Incivek, Vertex Pharmaceuticals),
Boceprevir (Victrelis, Merck); Simeprevir (Olysio, Janssen)
-
Inhibitorii de polimeraza – Sofosbuvir (Sovaldi, Gilead Bioscences).
-
Inhibitorii de fosfoproteia NS5A- Ledipasvir
Din 2018, in Romania se trateaza toti pacientii VHC cu F1-F4 (ciroza compensata)- 1224 saptamani cu 3 regimuri disponibile:
-
Sofosbuvir+ Ledipasvir
-
Grazoprevir +Elbasvir
-
Ombitasvir/Paritaprevir/ritonavir+ Dasabuvir
Aceste medicamente au activitate pangenotipica, sunt administrate oral, multe in doza
unica, si au putine reactii adverse. Ratele de raspuns, dupa administrare de numai 12
saptamani, sunt exceptionale: in 90-99% din cazuri se obtine raspuns virusologic
sustinut- (ARN VHC nedetectabil la 6 luni de la oprirea tratamentului), ceea ce
echivaleaza cu vindecarea infectiei, caci in hepatita C nu exista rezervoare virale. Mai
multe elemente prognosticheaza un raspuns moderat sau absent la terapie: un nivel ridicat
ala replicarii virale inainte de initierea tratamentului (ARN VHC >800 000UI/ml), grad
avansat de fibroza hepatica (functie de vechimea infecției), sexul masculin, infecția cu
anumite genotipuri. In curs de dezvoltare sunt si terapii bazate pe inhibarea unor factori
celulari imporatanti pentru replicarea virala (ca ciclofilinele sau HMG-CoA reductaza)
sau pe utilizarea unor antagonosti nucleotidici ce sechestreaza molecule microARN.