Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Vorlesung VOC – Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
1
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Inhalt
1
Grundlagen ............................................................................................................................ 4
Funktion der Naturstoffe............................................................................................... 4
Polyfunktionelle Naturstoffe – Interaktionen ............................................................... 5
Wechselwirkungen zwischen Atomen und Molekülen ................................................. 5
Wechselwirkung von funktionellen Gruppen über Bindungen ..................................... 6
2
Die 4 grundlegenden Reaktionstypen ................................................................................... 7
3
Oxidations- und Reduktionsreaktionen................................................................................. 8
Oxidation von Alkoholen ............................................................................................... 8
Oxidation von Carbonylverbindungen .......................................................................... 9
Oxidation von C=C–Mehrfachverbindungen ............................................................... 10
Reduktionsreaktionen ................................................................................................. 12
4
Kohlenhydrate / Saccharide ................................................................................................ 16
Konfiguration der Kohlenhydrate................................................................................ 16
Reaktionen der Kohlenhydrate ................................................................................... 17
Auf- und Abbaureaktion der Kohlenhydrate ............................................................... 21
Saccharidbildung (Oligo- und Polysaccharide) ............................................................ 22
Häufig vorkommende Disaccharide: ........................................................................... 26
Glycose und Glyconeognese........................................................................................ 30
Der Calvincyclus........................................................................................................... 31
5
Hydroxy- und Ketosäuren.................................................................................................... 32
Synthese von α-Hydroxysäuren .................................................................................. 33
Probleme der Aldolreaktionen ................................................................................................ 34
Lösungen ................................................................................................................................. 35
Ketosäuren .................................................................................................................. 36
6
Fette und Lipide................................................................................................................... 37
Biosynthese von Fettsäuren und Polyketiden – Synthese von Acetyl-CoA ................ 38
Fettsäurebiosynthese .................................................................................................. 40
Biosynthese der Polyketide und verwandter Verbindungen ...................................... 41
7
Terpene ............................................................................................................................... 43
7.1.
Biosynthese ................................................................................................................. 43
7.2.
Sextett- Umlagerungen ............................................................................................... 45
7.3.
Cyclische Terpene ........................................................................................................ 46
7.4.
Biosynthese der Steroide ............................................................................................ 47
7.5.
Biologische Funktionen der Steroide: Vitamine und Hormone .................................. 49
2
Vorlesung VOC-Naturstoffe
7.6.
8
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Toxische Steroide ........................................................................................................ 51
Synthese von Alkenen ......................................................................................................... 54
Eliminierungsreaktionen ............................................................................................. 54
Alkene aus Carbonylverbindungen ............................................................................. 55
Enolether aus Carbonylverbindungen ......................................................................... 57
α-Alkenylierung von Carbonylverbindungen .............................................................. 57
Alkene aus anderen Startmaterialien.......................................................................... 58
9
Amine und Aminosäuren ..................................................................................................... 59
Synthese von Aminen .................................................................................................. 59
Aminosäuren ............................................................................................................... 60
Synthese von Aminosäuren ......................................................................................... 61
Peptide und Proteine .................................................................................................. 63
Struktur und Analyse von Proteinen ........................................................................... 68
Reinigung und Analyse von Proteinen ........................................................................ 71
10
Heterocyclen: Aromaten und Heteroaromaten .............................................................. 72
Nomenklatur: - abgeleitet von Heteroaromaten ........................................................ 72
Synthese von aliphatischen Heterocyclen................................................................... 72
Synthese von Heteroaromaten ................................................................................... 74
Reaktivität von Heteroaromaten ................................................................................ 75
Porphyrine ................................................................................................................... 77
11
Nucleinsäuren.................................................................................................................. 79
Aufbau ......................................................................................................................... 79
Mutationen.................................................................................................................. 82
Sequenzbestimmung der DNA/RNA ............................................................................ 83
11.4. DNA-Synthese ............................................................................................................... 84
11.5.
DNA-Biosynthese ..................................................................................................... 84
12
Vitamine .......................................................................................................................... 85
13
Alkaloide – Totalsynthese von Strychnin ........................................................................ 86
14
Index ................................................................................................................................ 99
3
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1 Grundlagen
Funktion der Naturstoffe
a) Struktur:
− Kohlenhydrate (z.B. Zellulose, Chitin)
− Fettsäuren, Lipide (z.B. Phospholipide)
− Aminosäuren (z.B. Elastin)
b) Energie:
− Nucleotide (z.B. ATP)
− Kohlenhydrate (z.B. Stärke, Glycogen)
− Fettsäuren (z.B. Phospholipide)
c) Bewegung:
− Proteine (z.B. Muskelzellen)
d) Kontrolle:
− Proteine (z.B. Enzyme)
e) Speicherstoffe: für Sauerstoff, Kohlenhydrate
− Hämoglobin, Myoglobin
− Stärke
f)
Informationsträger (Kommunikation):
− Sekundärmetabolite (z.B. Alkaloide, Polyketide, Glycoside, Terpene, Steroide)
− Hormone (z.B. Steroide, Aminosäuren)
− Nervenreizleitung (z.B. Proteine, Acetylcholin)
g) Informationsspeicher:
− Nukleotide (z.B. DNA, RNA)
h) Abwehrmechanismen:
− Sekundärmetabolite (Alkaloide, Polyketide, Steroide, Glycoside, Polyketide)
4
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Polyfunktionelle Naturstoffe – Interaktionen
Naturstoffe sind fast ausnahmslos polyfunktionelle Moleküle.
Wechselwirkungen zwischen Atomen und Molekülen
Atome: Kovalente Bindung A - B
Ionische Bindung
A
1
FCoulomb ~ 2
r
A
Dipol - Dipol
Moleküle:
Dipol - induzierter Dipol
1
1
F~ 3
F~ 4
r
Dipol-WW
r
Induzierte Dipol-WW
− London-Kräfte
− Van-der-Waals-WW
1
F~ 6
r
koplanare Anordnung
„Zick-Zack-Struktur“
(heringbone pattern)
π- π-WW (Aromaten-Stacking)
EWG: e--ziehende Gruppe
D: e--liefernde Gruppe
O
Wasserstoffbrückenbindung
Peptide
R1
N
H
R2
O
R1
Hydrophober Effekt
N
H
R2
hydrophober Effekt
Fluor-Fluor-WW
(sog. Fluorphasen-Effekt)
5
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Wechselwirkung von funktionellen Gruppen über Bindungen
Elemente mit hoher Elektronegativität verfügen über einen induktiven Effekt, wenn die Bindung
nahe an der anderen funktionellen Gruppe gelegen ist.
Beispiele:
Verbindung
Cl
Cl
Cl
OH
Cl
≈ 4,7
pKa-Wert
Cl
OH
OH
O
O
O
O
≈ 2,86
≈ 1,29
O
Cl
OH
OH
Cl
≈ 0,65
≈ 4,8
⟹Induktive Wechselwirkung; wirken nur über wenige Bindungen
Aber: Vinylogie-Prinzip
FG1 – FG2 verhält sich wie FG1
FG2
O
O
OH
OH
Carbonsäure
vinyloge Säure
Beispiel: Vitamin C
HO
HO
O
HO
H
53
H
O
H
N H
51
48
35
R
H
O
R
X
O
O
ROH
O
OH
OH
25
23-26
13
15-16
NH4
O
R
OH
HX
9
9
5
< 0
Für eine genauere Übersicht, siehe Evans-Tabelle.
6
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2 Die 4 grundlegenden Reaktionstypen
1)
Polare Reaktionen
a)
Säure-Base-Reaktionen
b)
Redoxreaktionen
Radikalreaktionen (selten in der Natur)
Pericyclische Reaktionen
Photochemische Reaktionen
2)
3)
4)
Polare Reaktionen
a) Säure-Base-Reaktionen
Grundprinzip: Nucleophil reagiert mit Elektrophil
Frage: Welches ist Elektrophil, welches ist Nucleophil?
⟹pka – Werte
b) Redoxreaktionen
⟹ Oxidationszahlen, die in der anorganischen Chemie nützlich sind, helfen wenig
In der Organischen Chemie: a) Abspaltung von H2
2H
genauer
und 2e
b) Ersatz von Wasserstoff gegen Heteroatome oder
Kohlenstoff
H 3C X
CH4
X
HC X
X
H 2C X
X
entspricht:
H 2C X
HC X
X
entspricht:
HC X
Aber: Manchmal sind die Dinge nicht ganz so einfach.
Vergleichen Sie die beiden Reaktionen eines Enolats: Im ersten Fall der Methylierung
liegt keine Redoxreaktion vor. Im zweiten Fall wirkt Kupfer dagegen als Oxidationsmittel
und wird selbst zu Kupfermetall reduziert.
O
R
LDA
OR1
O
R
OR1
LDA
Cu2+
O Li
R
O
Me-I
R
OR1
CuI
CH3
O
O
R
OR1 + Li I
OR1
R
OR1 + Cu0
OR1
R
O
7
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3 Oxidations- und Reduktionsreaktionen
Oxidation von Alkoholen
Allgemeines Prinzip:
R
R
OH
O
R
X
H
Alkohole
H Aldehyde
Base:
Carbonsäuren/
Carboxylate
O
X
R
O
R
O
O
O
X
O
H
Base:
I) Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden:
a) Spezielle Chromatoxidationen
z.B. PCC (Pyridinum-chlorochromat)
PDC (Pyridinium-dichromat)
(Mit CrO3 etc. erfolgt meist Überreduktion zur Carbonsäure)
b) SWERN-Reaktion
R
O
Cl
Cl
R
O
OH
Et3N:
OH
DMSO, NEt3
Me O
S
Me
O
Cl
-Cl
O
H
R
-CO2
-CO
H
H H 2C
S
R
O
CH3
H
-Me2S
O
R
CH2
S
O
CH3
c) Hypervalente Iodverbindungen
⟹ DESS-MARTIN-Reagenz ⟹ sehr effizient, aber recht teuer (stoichiometrisch)
AcO OAc
I OAc
O
O
R
O
OH
R
H
8
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II) Oxidation von Alkoholen zu Carbonsäure ⟹ zweistufig
PINNICK- oder LINDGREN-Oxidation:
R
H
OH
O
NaClO2
R
O
R
O
CH2N2
R
OH
OMe
sehr milde Methode,
um Ester darzustellen
fängt HO-Cl ab
Oxidation von Carbonylverbindungen
Allgemeines Prinzip der α-Oxidation:
O
R
O
Base
R
R1
O
R1
R
X
Y X
a)
R1
HELL-VOLLHARDT-ZELINSKY-Reaktion
O
O
Br2
R
R
Br
OH
Prot
Br
PBr3
OH
O
R
R
Br
gut, aber
sehr harsche
Bedingungen
Br
Br Br
b)
RUBOTTOM-Oxidation
LDA
O
R
OMe
Me3SiCl
O
R
SiMe3
OMe
mCPBA
R
OMe
O
O
Cl
SiMe3
O
-Me3Si
O
H
O
m-Chlorperbenzoesäure
(mCPBA)
O
R
OMe
OH
9
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c)
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Haloform-Reaktion (früher zum qual. Nachweis von Methylketonen)
Haloform ≙ HCX3 (X=Hal)
O
R
O
NaOH
CH3
R
Br2
O
Br
R
CBr3
NaOH
O
R
O
H 2O
R
OH
HCBr3
d)
CBr3
OH
BAEYER-VILLIGER-Oxidation
O
R
R1
HO
R
-H
Ar
O
O
O
mCPBA
O
R
R1 O
O
R1
O
Ar
O
⟹ es wandert der Rest „R“, der eine positive Ladung besser stabilisieren könnte
Beispiel:
O
O
mCPBA
O
Oxidation von C=C–Mehrfachverbindungen
a)
Oxidation mit O3 (Ozonolyse)
R
O O
O3
R1
[1,3]-dipolare
Cycloaddition
R
O
O
Retro[1,3]-CA
R1
R
H
+
O
H
O
R1
Primärozonid
R
O
O O
R1
Sekundärozonid
PPh3
oder
Me2S
O
R
O
+
H
H
R1
10
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b)
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Oxidation mit Peroxid-Derivaten
Zwei Mechanismen: Elektrophil oder nucleophil, je nach Polarisierung der Doppelbindung
Elektrophiler Mechanismus:
H
mCPBA
R
elektronenreich
Ar
O
O
O O
R
R
Butterfly-Mechanismus
Nucleophiler Mechanismus:
mCPBA
oder
O
OR1
R
R
O
H 2O 2
NaOH
elektronenarm
O
Ar
O
O
OR1
R
Ar
O
O
O
O
OR1
O
O
OR1
R
c)
Oxidation mit Übergangsmetallen in hohen Oxidationsstufen:
⟹ starke Oxidationsmittel wie: KMnO4, CrO3, OsO4, RuO4ϴ
Dihydroxylierung
HO
R
O
O
Os
O O
R
OH
R
O
Os O
O
O
Ox
O
O
Os
O
H 2O
O
O
O Os
O
[1,3]-dipolare
Cycloaddition
Reoxidation mit:
O
N
oder K3 [Fe(CN)6]
Me O
N-Morpholin-N-oxid (NMO)
R
Osmatester
11
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Anmerkung:
cis- und trans-Diole sind selektiv darstellbar und eine gute Quelle für Dialdehyde
OH
OsO4
OH
1) mCPBA
NaOH,
2) H
2O
OH
OH
NaIO4
O
O
O
I
O
O
d)
ONa
O
Allylische Oxidationen
R
MnO2
R
oder
SeO2
OH
CH3
ebenso:
OH
Reduktionsreaktionen
→ 4 Klassen von Reagenzien
I)
Unedle Metalle (Na, Li, …)
Mechanismus:
O
R1
R
O
Na
Single electrontransfer (SET)
OH
+H
R
R1
R
OH
+ Na, + H
R1
R
Radikalanion
H
R1
Acyloin-Kondensation:
O
R
Na
OMe
O
R
R
O
O
R
Na
O
R
MeO
Dimerisierung
OMe
+Na,+H
HO
R
O
R
OH
O
R
OMe
OH
R
R
Acycloin
12
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BIRCH-Reduktion:
H H
Na
Na
NH3
NH3
(flüssig)
H H
H
NH3
(flüssig)
bzw.
H H
H H
Na,
NH3
Regioselektivität:
OMe
OMe
CO2Me
CO2Me
Ebenso erfolgt eine Reduktion von Alkinen zu den trans-Olefinen:
R1
H
Na
R2
R2
R1
NH3
(flüssig)
H
II) Katalytische Hydrierungen (H2, Kat)
− Katalysatoren: Pd auf verschiedenen Trägern (Aktivkohle, BaSO4, CaCO3), Pt,
Ni (Raney-Nickel), Rh (für Aromaten), etc.
− Mechanismus:
H
H
H
H H H H
H
stereospezifische
syn-Addition
Die katalytische Hydrierung ist grundsätzlich geeignet für die Spaltung aller
symmetrischen Mehrfachbindungen:
Bsp:
R
N
N
R1
H2
Pd/C
R
H
N
N
H
R1
− Spezialfall: LINDLAR-Katalysator (Pd/BaSO4 partiell vergiftet mit Chinolin oder PbCl2)
Hiermit gelingt es, die Reduktion von Alkinen auf der Stufe der cis-Olefine anzuhalten:
R1
R2
H
H
H2
H
H
LindlarKatalysator
R1
R2
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III) Komplexe Hydride
-
Hydride von Aluminium oder Bor: LiAlH4, NaBH4 und viele Derivate davon
Aber: Normale Hydride wie NaH sind zwar Basen, aber keine Reduktionsmittel
⇒ Für die Spaltung/Reduktion unsymmetrischer, stark polarisierter Mehrfachbindung
Allgemeines Prinzip der Reduktion:
O
M
R1
R
O
M
O
R1
R
R
H H
Al
H
H
H
M
OH
H 2O
R1
R
H
R1
Spezielle Reduktionen:
a) Selektive Reduktion von Carbonsäurederivaten zu Aldehyden
Problem: Reduktion von Estern mit LiAlH4 führt direkt zu den primären Alkoholen
Lösung: Einsatz eines milderen Reduktionsmittels wie Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H)
O
R
OMe
Al
O
DIBAL-H
R
H
H
DIBAL-H
R C N
R C N
N
HAlR2
R
NH
H 2O
R
H
H
O
H 2O
R
H
+ NH3
nicht mehr
elektrophil
b) Selektive Reduktion von Michael-Systemen – LUCHE-Reduktion
1,4-Angriff
H
H
Al
H
H
1
O
4
R
1,2-Angriff
3
2
R
OH
+
R
OH
Produktgemisch
NaBH4
CeCl3
O
R
OR
LiAlH4
CeCl3
OR
NaBH4
R
OH
Nur 1,2-Angriff
14
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c) Reduktion von Ketonen zu Alkanen
?
O
Syntheseproblem:
R1
R
H
H
R
R1
Lösungen:
I)
II)
III)
CLEMMENSEN-Reduktion: Zn(Hg)/ HCl
WOLFF-KISHNER-Reduktion: H2N – NH2 / KOH
THIOKETAL-Entschwefelung:
O
HS
SH
R1
R
S
S
R
R1
stark sauer
stark basisch
neutral/reduktiv
Raney
Nickel
H
H
R
R1
Dithioketal
d) Transfer-Hydrierungen
O
R1
R
OH
R
H
R1
+
+
Al( O
OH
Me
H
O O
Al
)3
OPPENAUEROxidation
R1
R
O
O
Me
Me
O
O
Me
MEERWEIN-PONNDORFVERLEY-Reduktion
R
H
H
O O
Al
Me
Me
O
R1 Me Me
Heute verwendet man eher Katalysatoren auf Rutheniumbasis, z.B. den chiralen
NOYORI-Katalysator:
Ph
Ph
N SO2
NH Ru
Me
IV) Übergangsmetall-Redoxpaare
z.B. Cu I/Cu II , FeII ,/ FeIII , Cr II / Cr III…
Häufig in enzymatischen Systemen zu finden (Oxidoreduktasen)
15
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4
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Kohlenhydrate / Saccharide
Kohlenhydrate sind Hydroxyaldehyde (Aldosen) oder Hydroxyketone (Ketosen)
Allgemeine Summenformel: (CH2O)n oder CnH2nOn
3 Klassen von Kohlenhydraten:

Monosaccharide (je nach Anzahl der C-Atome: Triose, Tetrose, Pentose…)

Oligosaccharide (Verknüpfung von 2 - 6 Monosaccharid-Einheiten)

Polysaccharide
Konfiguration der Kohlenhydrate
Ebenso wie die Aminosäuren liegen die natürlich vorkommenden Kohlenhydrate
ausschließlich in einer Konfiguration, der D-Konfiguration, vor
Einfachste Grundbausteine:
Aldosen
H
CHO
OH
CH2OH
Ketosen
CH2OH
O
CH2OH
Glycerinaldehyd
Dihydroxyaceton
Umwandlung von Aldosen und Ketosen:
H
CH2OH
O
HO
OH
OH
CH2OH
H
O
H
OH
O
HO
OH
OH
CH2OH
Enolat
H
CHO
H
OH
HO
Glucose
OH
OH
CH2OH
HO
HO
CHO
H
Mannose
OH
OH
CH2OH
16
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Reaktionen der Kohlenhydrate
Acetalbildung:
O
R1
O
H
H
R1
H
H
R1
O
O
H
H
-H
H
ROH
-H2O
H
R
O
R1
OH
R1
O
R
Halbacetal
H
R
OR
-H
H
R1
ROH
O
Acetal
H
R
Die Acetalbildung ist als typische Gleichgewichtsreaktion thermodynamisch kontrolliert, d.h. das
energetisch stabilste Produkt wird gebildet. Im Fall der Kohlenhydrate gibt es für die
intramolekulare Acetalbildung mehrere Möglichkeiten:
HO
O
HO
OH
O
R 3-RingAcetal OH
CHO
OH
OH
OH
OH
CH2OH
4-RingR Acetal
CH2OH
O
OH
OH
(7-RingAcetal)
HO
OH
OH
O
OH
OH
OH
Furanosen
Pyranosen
Darstellung von Glycopyranose in der Sesselkonformation:
HO
HO
HO
LpO
O
σ*
HO
OH
α-Anomer
(stabiler)
C-O
HO
HO
HO
O
HO
β-Anomer
OH
Anomer Effekt: α-Anomer ist thermodynamisch stabiler durch eine Orbitalwechselwirkung
(stereoelektronische Wechselwirkung)
17
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Stammbaum der D-Aldosen
18
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Stammbaum der D - Ketosen
CH2OH
O
CH2OH
Dihydroxyaceton
CH2OH
O
OH
H
CH2OH
D-Erythrulose
CH2OH
O
OH
H
H
OH
CH2OH
CH2OH
O
H
HO
H
OH
CH2OH
D-Ribulose
D-Xylulose
CH2OH
O
OH
H
H
OH
OH
H
CH2OH
CH2OH
O
H
HO
H
OH
OH
H
CH2OH
CH2OH
O
OH
H
HO
H
OH
H
CH2OH
CH2OH
O
H
HO
HO
H
OH
H
CH2OH
D-Psicose
D-Fructose
D-Sorbose
D-Tagatose
19
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Redoxreaktionen:
CO2H
OH
HO
CHO
OH
Ox.
OH
OH
HO
CHO
OH
Ox.
HO
OH
OH
Red.
OH
OH
CH2OH
CH2OH
D-Gluconsäure
(Ald-onsäure)
CO2H
OH
Ox.
D-Glucoronsäure
(Ur-onsäure)
HO
OH
OH
OH
OH
CO2H
CH2OH
D-Glucarsäure
(Ald-arsäure)
Sorbit
Alditol
Red.
CO2H
D-Glucose
Red.
HO
CH2OH
OH
Reduktion von Mannose zu Mannitol:
CHO
HO
HO
HO
HO
NaBH4
OH
OH
CH2OH
OH
OH
MeOH
CH2OH
CH2OH
Oxidationen
CHO
OH
CO2H
OH
HO
HO
OH
OH
OH
OH
CH2OH
CH2OH
mit Fehling-Reagenz: CuSO4/Weinsäure/NaOH
Bildung von rotem Cu2O-Niederschlag

oder
mit Tollens-Reagenz: AgNO3/NH3
Bildung eines Ag0-Silberspiegels

Nachweis: Osazon-Bildung
CHO
OH
R
+
NHPh
N
H
Ph-NH-NH2
Tautomerisierung
OH
H
N NHPh
H
R
R
O H
Hydrazon
-PhNH2
NH
H
O
R
prim. Imin
H 2O
O
H
O
R
2 equiv.
H2N-NHPh
H
N NHPh
N NHPh
R
Osazon
20
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Auf- und Abbaureaktion der Kohlenhydrate
a)
KILIANI-FISCHER-Synthese
CHO
OH
CH2OH
HO
HCN
CN
CO2H
OH
OH
CH2OH
H 3O
OH
CH2OH
Cyanhydrin
O
OH
OH
CH2 O
b)
CHO
OH
OH
CH2OH
DIBAL-H
oder
Na/Hg
Aufbau über eine HENRY-/NEF-Reaktionssequenz
CHO
OH
CH2OH
HO
CH3NO2
Base
HENRYReaktion
NO2
OH
CH2OH
1) NaOH
2) HCl
NEFReaktion
CHO
OH
OH
CH2OH
Mechanismus der Nef-Reaktion:
R
O
N
Base
O
R
z.B. NaOH
O
N
O
Nitronat-Anion
HCl/H2O
O
R
c)
OH
N
O
R
H
O
H 2O
OH
R
N
O
aci-Form
H
Abbau über die RUFF-Reaktion
CHO
OH
OH
CH2OH
CO2H
OH
OH
CH2OH
1) Ca(OH)2
2) Fe
H 2O 2
2+
CO2H
O
OH
CH2OH
-CO2
H
O
OH
CH2OH
FENTONReaktion
⟹ eher historisch
21
Vorlesung VOC-Naturstoffe
d)
Prof. Constantin Czekelius
WOHL-Abbau (= Rückreaktion der Kiliani-Fischer-Synthese)
CHO
OH
OH
CH2OH
OH
N
H
H2N-OH
OH
OH
CH2OH
B:
OAc
N
H
Ac2O
OAc
OAc
CH2OAc
NEt3
Oxim
CN
O H
OH
CH2OH
NaOMe
MeOH
CHO
OH
CH2OH
-HCN
Cyanhydrin
Saccharidbildung (Oligo- und Polysaccharide)
Beispiel:
HO
HO
HO
O Halbacetal +
OH
OH
HO
HO
HO
O
OH
OH
HO
HO
HO
Acetal
O
O
O
OH HOHO
Disaccharid
OH
I) Probleme:
-
Welches anomere Zentrum wird angegriffen?
-
Welche Hydroxy-Gruppe greift an?
-
Bildet sich das α- oder β-Anomer?
⟹ Lösung: Schutzgruppen und spezielle Glycosylierungsstrategien
Exkurs: Schutzgruppenstrategie und -taktik
Voraussetzungen:
1. Muss sich leicht einführen lassen
2. Muss die beabsichtigte Transformation überleben
3. Muss sich leicht abspalten lassen?
Zwei Arten:
a) Permanente Schutzgruppen
Werden früh eingeführt und spät abgespalten
b)Temporäre Schutzgruppen
Nur für ein oder zwei Schritte benötigt
Orthogonalität:
Zwei Schutzgruppen sind orthogonal zueinander, wenn sie sich jeweils
selektiv abspalten lassen.
22
OH
Vorlesung VOC-Naturstoffe
R
OMe
O
hydrogenolytisch
(H2/Pd)
basisch
sauer
ROH
Prof. Constantin Czekelius
R
O
R
O
Me
photochemisch
R
Ph
O
Pd-katalysiert
F
oxidativ/
reduktiv
-vermittelt
R
O
NO2
R
O
R
O
O
SiR3
OMe
R-NH2
R
H
N
O
R
H
N
O
R
O
O
H
N
Ph
O
Boc
Übersicht in Green/Wuts
"Protective Groups in
Organic Synthesis"
O
Cbz(Z)
Fmoc
Besondere Bedeutung für die Schützung von Alkoholen haben Silylschutzgruppen:
SiMe3
TMS
SiEt3
TES
SitBuMe2
TBS oder TBDMS
SitBuPh2
TBDPS
Si(iPr)3
TIPS
zunehmend schwieriger zu spalten
Schutzgruppen für Monosaccharide:
HO
HO
HO
O
OH
OH
AcO
AcO
AcO
Ac2O
Py
O
OAc
OAc
H 3O
AcO
AcO
AcO
O
OH
OAc
N
tBuPh2SiCl
Imidazol
TBDPSO
HO
HO
O
OH
OH
TBDPSO
BnO
BnO
BnBr
O
OBn
OBn
TBAF
HO
BnO
BnO
F
TBAF
O
OBn
OBn
Schutzgruppen für 1,2- oder 1,3- Diole: Acetale
Allgemein: Bildung ist säurekatalysiert und thermodynamisch kontrolliert:
OH
OH
+
O
R1
H
R2
O
R1
O
R2
23
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Bildung von 5-Ring- oder 6-Ring-Acetalen ist steuerbar:
O
O
Me
Me
HO
O
Beispiel:
O
Ph
OMe
PhCHO
PhCHO
OH
H 3O
OH
O
OH
HO
O OH
HO
O
Me
Me
wäre ungünstig
Me
HO
O
Me
HCl
HO OH
Ph
O
O
.
BF3 OEt2
O
H 3O
OMe
O
O
OMe
O
O
Me
Me
II) Glycosylierungen:
Mechanismus:
(RO)n
O
OH
H
(RO)n
H
O
H
O
-H2O
ROH
O
(RO)n
-H
(RO)n
Selektive Glycosylierungen sind unter sauren (thermodynamisch kontrollierten) Bedingungen
nicht möglich, da sich ein Gemisch beider Anomere bilden würde.
Lösung: Spezielle Glycosylierungsreagenzien/-methoden
a) Über Halogenide
AcO
AcO
AcO
O
OH
OAc
AcO
AcO
AcO
Me3SiI
+
O
AcO
I
KHMDS
THF
AcO
AcO
AcO
O
OBn
OBn
Et3N, NEt4I
AcO
AcO
AcO
O
O
AcO BnO
BnO
β-Anomer
HO
BnO
BnO
O
OBn
OBn
O
AcO
O
BnO
α-Anomer BnO
O
OBn
OBn
24
O
OR
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
b) Thioglykoside als Kupplungsreagenzien
AcO
AcO
AcO
O
AcO
AcO
AcO
AcO
AcO
AcO
PhSH
.
BF3 OEt2
OH
OAc
O
OAc
O
SPh
OAc
AcO
AcO
AcO
OBz OH
+
O
BzO
BzO
OMe
AcO
AcO
AcO
NIS
F3CSO3H
O
O
O
OAc
I
S Ph
OBz
OAc
BzO
O
BzO
OMe
c) Trichloracetimidat - Methode (SCHMIDT-Glycosylierung)
O
(RO)n
Cl3CCN
OH
K2CO3
O
(RO)n
ROH
CCl3
O
TMSOTf
NH
(RO)n
O
OR
d) Ausnutzung der Nachbargruppenbeteiligung (anchimere Unterstützung)
Speziell bei Verwendung von Carboxylatschutzgruppen in der 2-Position
(RO)n
O
O
OH
O
Aktivierung
(RO)n
O
O
(RO)n
O
(RO)n
O
O
O
OH
ROH
O
(RO)n
Nur
β-Anomer
Me
Me
analog:
O
H
Me
Me
Me
O
1) Aktivierung
2) ROH
(RO)n
O
O
O
Nur
α-Anomer
OR
Um einen Nachbargruppeneinfluss gezielt zu vermeiden, können z.B. Silylschutzgruppen
verwendet werden.
25
O
O
OR
O
Me
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Häufig vorkommende Disaccharide:
1) Saccharose:
CH2OH
CH2OH
O
- (1
α,β
O
OH
HO
HO
O
HO HO CH2OH
Glc
Fru
(Glucose)
(Fructose)
2) - Glc-Fru
2) Lactose: Milchzucker
CH2OH
OOH
HOH2C
OH
O
HO O
OH
OH
Glucose
(Glc)
HO
β
- (1
4) - Gal - Glc
Galactose
(Gal)
3) Maltose: Malzzucker
HO
HO
HO
O
HO
O
HO
OH
O
HO
α,α − (1
4) − Glc-Glc
OH
Stärke: Polymer der Maltose
4) Cellubiose:
HO
HO
HO
O
HO
HO
O
OH
O
OH
OH
β,β − (1
4) −Glc - Glc
Cellulose: Polymer der Cellobiose
26
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
5) Cellulosegewinnung aus Holz:
Holzaufbau:
Die einzelnen Cellulosefasern werden durch Proteine und vor allem durch unlösliches Lignin
verbunden:
27
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Cellulose-Gewinnung: Sulfit-Verfahren
OSO2H
Ca(HSO3)2
Holzspäne
H
Base
O
O
HO2SO
OSO2
OSO2H
O
OSO2
löslich in Wasser
Cellulosefaser
-SO2
O
O
O2SO
Künstliche Cellulosefasern (Rayonseide):
S
Holz
+ CS2
R OH
KOH
(Cellulose)
wasserunlöslich
C
R O
S K
(Xanthogenat)
wasserlöslich
+H
(konz. H2SO4)
R OH
(Rayonfaser)
6) Aminale und Aminozucker
Beispiel: Nucleoside als Derivate der Ribose ⟹ Später im Detail
NH2
N
N
HO
N
N
O
OH OH
Adenosin
Aminozucker
⟹ Brücke zwischen Proteinen und Kohlenhydraten
Glucosamin
Mannosamin
OH
HO
NH2
OH
OH
O
HO
Galactosamin
OH
O
O
HO
HO
OH
NH2
OH
HO
NH2
OH
28
O
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Unterschiedliche Verknüpfungsmotive in Membran- und Serumproteinen, strukturell sehr divers
Beispiele:
OH
OH
OH
O
HO
HNAc
O
HN
O
O
H
HO
HNAc
Me
H
N
HN
H
N
O
Man
O
N
Man
Man
Glc-NAc
Glc-NAc
Asparagin
Asn
O
Serin/Threonin
Chitin: Aufbau von Insektenpanzern
OH
O
O
HO
NHAc
OH
AcHN
O
O
O
OH
Sialinsäure: Lektinbildung (Zellerkennung)
OH
HO
HO
OH
HO
OH
O
CO2H
Man
Ascorbinsäure: Vitamin C
HO
HO
HO
O
O
OH
29
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Glycose und Glyconeognese
30
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Der Calvincyclus
31
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
5 Hydroxy- und Ketosäuren
Natürlich vorkommende Hydroxysäuren (Fruchtsäuren):
α − Hydroxysäuren:
O
O
HO
HO
OH
O
Ph
OH
Me
Apfelsäure
Citronensäure
Schleimsäure
OH
Milchsäure
Glycolsäure
OH
Mandelsäure
β − Hydroxysäuren:
OH
HO
H
O
Me
OH
O
Me
O
n
Polyhydroxybutyrat
Anmerkung: Synthese und Chemie von α-Hydroxy- und β-Hydroxy- Carbonsäuren sind
vollkommen verschieden!
Nomenklatur von Hydroxy- und Ketocarbonsäuren:
δ
γ
ε⁄ω
O
β
α
OH
5
aber IUPAC:
6
O
3
4
2
1 OH
Exkurs: Harmonische und anharmonische Beziehungen zwischen funktionellen
Gruppen
Bsp.:
⟹Welchen atomaren Abstand haben die Heteroatome in einem Molekül?
δ
HO
δ
O
δ
δ OHEt
Harmonische Beziehung
hier: (1,5)-Abstand
δ
δ
O
δ OEt
OH
δ Anharmonische Beziehung
hier: (1,4)-Abstand
32
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Harmonische Beziehungen: [1-3], [1-5], [1-7], [1-9],…
⟹ Darstellung über Säure/Base-Chemie
Anharmonische Beziehungen: [1-2], [1-4], [1-6], [1-8],…
⟹ Darstellung über Redoxprozesse
Umpolung: Umkehr der intrinsischen Polarität/Reaktivität
Beispiele:
δ δ
R
Br
δ δ
R
Li
Elektrophil
Nucleophil
O
SH
R
SH
S
H
BuLi
S
S
R H
R
Acylanionenequivalent
Base
direkte
Deprotonierung
unmöglich
O
R
S
Acyl-Anion
Synthese von α-Hydroxysäuren
OH
R
1
2
OH
O
I.
[1,2]-Anharmonische Beziehung
⟹ Entweder Oxidation oder Umpolung
Oxidative Darstellung
OR1
R
Base
HO
OR1
R
mCPBA
O
O
OR1
R
O
(vgl. Kapitel Oxidationsmittel)
II.
Umpolung (STRECKER-Synthese
O
R
H
+
HCN
OH
R
CN
Cyanhydrin
H 3O
oder OH
OH
OH
R
O
33
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
5.2 Synthese von β-Hydroxysäuren – Die Aldolreaktion
OH O
2
R 3
1 OH
[1,3]-Harmonische Beziehung
⟹ Säure-Base-Chemie reicht
Aldolreaktion:
R
O
M
O
Base
R
R1
Elektrophil
+ R2
R1
O
R2
R3
HO R3 O
O R3 O
R1
R2
Aldol R
R
Enolat
Nucleophil
R1
Elektrophil
Probleme der Aldolreaktionen
a) Definition, welche Carbonylverbindungen von beiden als Enolat reagiert
⟹ Umprotonierungen müssen vermieden werden
O
R
R1
+
O
O
R2
R
R3
R1
+
H
H
R2
O
R1
b) Selektivität der Enolatbildung
O
Beispiel:
O
O
O
Base
+
KOtBu
O
+
O
O
Sterisch
tBuOH
anspruchsvolle Base
thermodynamisch
kontrollierte
Reaktion
kinetisch
kontrollierte
Reaktion
LDA:
N
KHMDS:
Me3Si
c) Kontrolle der neu gebildeten Stereozentren
R1
O
R2
+
OH
O
R
∗
H
R
∗
R1
⟹ s. Vorlesung „Stereoselektive Synthese“
O
R2
Li
4 mögliche Stereoisomere
34
N
SiMe3
K
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Lösungen
a) Carbonylverbindungen ohne α-Protonen einsetzen
O
Ph
O
+
CH3
Ph
O
LDA
H
OH
Ph
Ph
nicht enolisierbar
b) Carbonylverbindungen mit α-aciden Protonen / Doppelt aktivierte Verbindungen
O
O
MeO
pka
≈ 16
O
+B
OMe
O
LiI
O
Me
O
KRAPCHO
Decarboxylierung
I
OH O
H
Ph
OMe
OMe
R
, DMSO
O
MeO
- BH
O
pka
Ph
≈ 22
O
OMe
R
CO2
OMe
O
OH O
Ph
OMe
Me-I
c) Erzeugung von Enolaten unter nicht-basischen Bedingungen REFORMATZKYSynthese
O
Br
O
+
Ph
OEt
Zn
Br
H
Br
O
Zn
Zn
O
OEt
OEt
OH O
Ph
OEt
d) Selektives Abfangen eines Enolats als Silylenolether (MUKAIYAMA-Reaktion)
⟹ physische Trennung von Enolatbildung und Aldolreaktion
O
O
O
Base
SiMe3
+
O
H
R
O
Me3SiCl
SiMe3
isolierbar
in reiner Form
keine Reaktion ohne Lewissäure
Lewissäure
O
R
L.A.
H
+
O
SiMe3
O
L.A. SiMe
3
O
OMe
Me3SiO
O
35
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Ketosäuren
Natürlich vorkommende Ketosäuren:
O
Me
O
O
O
O
OH
Brenztraubensäure
→
( Pyruvate)
Me
CO2H
OH
O
Acetessigsäure
O
5
9-Oxodecensäure
Sekret der Bienenkönigin
Lävulinsäure
I. Darstellung
a) Synthese der entsprechenden Hydroxysäuren und nachfolgende Oxidation
O
H
Ph
EtO
O
OH
O
O
+
Ph
EtO
O
Ph
EtO
b) CLAISEN-Kondensation/DIEKMANN-Kondensation
O
R
O
+
R
OEt
O
Base
R
OEt
OEt
R
OEt
R
O
R
OEt
EtO
R
II.
O
+
O
O
O
OEt
R
Reaktionen der Ketocarbonsäuren
a) Keto-Enol-Tautomerie
O
O
R
O
OH
H
H-Brücke
O
R
Gleichgewichtslage abhängig von R
OH
b) Säurespaltung/Basenspaltung
O
Säurespaltung:
H
O
O
H
R
O
NaOH
O
R
H
+
CO
2
+
H
Basenspaltung:
O
R
O
OR1
R
OH
O
O
OR1
Retro-Aldol-Reaktion
OH
R
+
OR1
OH
O
R
O
+
O
O
OR1 36
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
6 Fette und Lipide
Kopf (polar)
Schwanz (unpolar)
Aggregation
Amphiphiles Molekül
Strukturmotive:
Triglyceride
Phosphoglyceride
O
O
O
O
O
O
O
R1
O
R2
O
R3
O
Sphingomyeline
R1
O
H27C13
OH
R2
P
O
H 2N
O R3
O
O
P
O
NMe3
O
O
Möglichkeiten, die Zellmembran flexibel zu halten:
⟹ Vermeidung der „Mikrokristallisation“ und Brechen der Zellmembran
I) Breite Verteilung der Längen der Fettsäuren (C10, C18, C20, etc.)
O
II) Einbau von Fettsäuren mit cis-Doppelbindungen, z.B.:
HO
Me
III) Einbau von Cholesterin:
Me
Me
Me
Me
H
H
HO
⟹ Fettsäuren haben immer eine gerade Anzahl von C-Atomen
37
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Biosynthese von Fettsäuren und Polyketiden – Synthese von
Acetyl-CoA
⟹ Grundbaustein für die Synthese aller Fettsäuren ist Acetyl-CoA, eine aktivierte Form
von Essigsäure
O
Glykolyse: Glycose ⟹ Glycerinaldehyd ⟹ Pyruvat
CO2
Abbau von Pyruvat zu Acetat:
O
CO2
Acetyl-CoA:
O
-CO2
S-CoA
CoA-SH
NH2
O
S
Me
O Me Me
N
H
O
N
H
HO
O
O P
O
O
O P O
O
N
O
N
N
N
O OH
P
O O
O
Cysteamin
⇒ aus
Pantothensäure
Cystein
Adenosinphosphat
Problem: Decarboxylierung einer α-Keto-Carbonsäure (anharmonisch funktionalisiert)
erfordert eine Umpolung
Vergleiche:
O
O
O
O
H
O
O
O
O
H
H
+ CO2 (Schnell und leicht)
+ CO2 +H
AcyclanionEquivalent
38
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Trick der Natur:
Generierung eines Acylanion-Equivalents durch ein N-heterocyclisches Carben:
H 2N
H
N
N
Me
C-Atom mit
ElektronenSextett
N
S
Me
O
O P
ThiazoliumO
Kation
O
O P O
O
R N
S
R N
S
Me
R1
Me
R1
N-Heterocyclisches
Carben
1. Schritt:
O
Me
OH
+
S
R1
N
Me
O
H
O
O
O
Me N
R
O
R1
S
-CO2
Me
Me
S
N
R
R
O
R1
S
Me
N
Me
R
2. Schritt:
O
S
R1
Me
N
Me
+
S S
H
N Lys
Liponsäure
R
O
NAD
Reduktion
S
R1
N
Me
O
+
Me
S S
H
N Lys
R
HS CoA
S S
H
N Lys
O
O
O
+
Me
S
Übersicht:
O
OH
Me
TPP
Acylliponsäure
Acyl-TPP
Liponsäure
O
CO2
HS-CoA + NAD
O
Me
+ NADH/H
S CoA
39
CoA
R1
Me
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Fettsäurebiosynthese
Ziel:
O
O
S CoA
OH
Durch wiederholte Verknüpfung von C2-Einheiten entstehen Fettsäuren mit einer
geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen.
Einzelne Reaktionsschritte
1. Schritt: Aktivierung von Acetyl-CoA
2. Schritt: Transfer auf das Enzym (ACP-Domäne: Acyl-Carrier-Protein-Domäne)
3. Schritt: Aldol-Kondensation (CLAISEN-Kondensation)
4. Schritt: Reduktion der Ketofunktion
5. Schritt: Eliminierung von Wasser
6. Schritt: Reduktion
7. Schritt: Wiederholung der Schritte 2 - 6
8. Schritt: Abspaltung der fertigen Fettsäure vom Protein
40
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Biosynthese der Polyketide und verwandter Verbindungen
Polyketide sind Sekundärmetabolite, die über den allgemeinen Fettsäurebiosyntheseweg
entstehen, wobei einzelne Reduktionsschritte übersprungen werden.
Beispiel:
O
OH
O
O
O Me
Me
OH
CoA
S
O
OH OH
Rhodomycinon
O
O
Me
ACP
O
CoA
SCoA
+ CO2
O
S
S
-CO2
O
Propionyl-CoA
O
O
O
O
O
O
O
O
O
ACP
O
SACP
HO
O
=
O
Reduktion
O
O
O
O
Me
O
O
O
O
O
OH OH OH
HO
O
O
O
O
Me
O
OH O
O
O
OH
O
O
SACP
O
OH O
Me
O
-2 H2O
SACP
O
O
SACP
O
O
OH OH
Oxidation
Me
O
O
Abspaltung
vom
Enzym
+ Methylierung
SAM (S-Adenosylmethionin)
O
Me
OH O
O
OH
OMe
O
O
O
Me
OH O
OMe
Reduktion
Me
OH
O
S
S
O
O
O
SACP
O
und
Cyclisierung
O
O
O
S
O
reaktion
+ CO2
O
O H
Me
Aldol-
CoA
O
S
SH
ACP
O
ACP
OH OH
41
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Citrat-Zyklus
Der Citratcyclus steht im Zentrum des gesamten Stoffwechsels und beschreibt
letztendlich die Verbrennung von Essigsäure zu CO2. Die dabei gewonnene Energie wird
in Reduktions-äquivalenten (NADH, FADH2) und GTP gespeichert.
Mit dem Citratcyclus ist damit der Abbau von Glucose über Pyruvat und Acetyl-CoA zu
Kohlendioxid vollständig.
42
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
7 Terpene
Prinzip: Aufbau von C- Gerüsten durch nucleophile Substitution
⟹ Oligomere aus C5-Bausteinen
Me
O
Me
Me
O
O
O
P
P
O
O
P
O
O
Isopentenylpyrophosphat (IPP)
Biosynthese
O
O Me OH O
O
O
P =
Reduktion
O
SAcP
O
SAcP
HO
SAcP
H
P
O
Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP)
7.1.
O
H 2C
O
O
O
O
O Me OH
OH
HO
O
P O
O
Mevalonsäure
ATP
H
O Me
Me
O
O P P
O
Me
Me
OP P
Me
Me
Me
-H
O P P
+
Me
O P P
Me
O P P
Me
Geranylpyrophosphat
43
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Natürlich vorkommende Terpene
Me
Me
Me
Me
OH
Me
Me
Farnesol (C15)
Me
Me
Me
OH
Phytol (C20)
O
HO
(+)-Menthol
(R)-(+)-Limonen (S)-(-)-Limonen
Pinen
Campher
C10
C10
C10
C10
β-Carotin
C40
Nomenklatur:
Monoterpene: C10
Sesquiterpene: C15
Diterpene: C20
Triterpene: C30
44
Vorlesung VOC-Naturstoffe
7.2.
Prof. Constantin Czekelius
Sextett- Umlagerungen
Prinzip: Triebkraft der Reaktion ist die Bildung stabilerer Carbokationen aus weniger
stabilen.
-
Stabilität von Alkylkationen: tertiäre > sekundäre > primäre >>Methylkation
-
Stabilisierung durch Heteroatome (mesomere Stabilisierung)
Beispiel: WAGNER-MEERWEIN-Umlagerung
-H
Me
- Cl
Cl
Me
sek. Carbokation
+ Cl
tert. Carbokation
Cl
Beispiel: Pinakol-Umlagerung
HO
OH
+H
H
H
O
O
H
O
O
- H 2O
Oxonium-Kation
tert. Carbokation
Aber: In cyclischen Systemen muss die BREDT-Regel beachtet werden
H 2O
H
HO
H O
H
- Zentren
Keine sp2
an Brückenkopfatomen
45
Vorlesung VOC-Naturstoffe
7.3.
Prof. Constantin Czekelius
Cyclische Terpene
Prinzip: Cyclische Terpene entstehen aus dem linearen Geranylpyrophosphat
durch eine Folge von kationischen Sextett-Umlagerungen
Me
Me
Me
O P P
Me
P P O
Me
Me
Me
Me
Geranylpyrophosphat
Me
Me
TerpenylKation
Me
-H
Me
Me
Me
Me
Me
Limonen
Me
OH
Terpinol
Me
Me
α-Pinen
Me
+ H 2O
Me
Me
-H
Me
Me
Me
Me
Me
-H
Me
Me
β-Pinen
-H
Me
Me
46
Vorlesung VOC-Naturstoffe
7.4.
Prof. Constantin Czekelius
Biosynthese der Steroide
?
Me
Me
O P P
Squalen als linearer Vorläufer der Steroide:
Me
Me
Me
O P P
Reduktive
Dimerisierung
Me
Me
Me
Me
Me
Me
O P P
Me
Me
O P P
Me
Me
Me
Me
Me
Squalen
Me
Mechanismus der Kopf-Kopf-Verknüpfung:
Me
O P P
R
Me
Me
SN1
R
R
Me
O P P
Me
Base
Me
R
Me
Me
SN2
R
Me
H
R
R
O P P
Me
R
R
Allyl-Kation
Me
Me
NADPH2 NADP
R
H
R
Me
Squalen
47
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Cyclisierung über eine Kationenkaskade:
Sqalen
O
Me
P450
Me
Oxidase
Me
Me
HO
Me
Me
Me
Me
Me
Me Me
Me
Me
O
Me
HO
Me
HO
Me
Me
Me Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
H
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
H
Me
Me
H
Me
Me
Lanosterol
O
H
H
H
HO
1) Entfernung der Methylgruppen
2) Hydrierung/Dehydrierung
3) Spaltung der Isopentyl-Seitenkette
Cholesterin
1) Entfernung der Methylgruppen durch Oxidation
P 450
HO
Enzym
Me Me
NADPH
HO
HO
O
HO
-CO2
H
Me
O
Base
HO
Me
HO
Me
48
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
2) Verschiebung der Doppelbindung
Me R
Me
Me R
H
Me
H
H
H
HO
HO
H
3) Abspaltung der Isopentenylgrupppe
Me
Me
H
P450
O2
H
7.5.
Me
Me
OH
Me
Me
OH
H
O
H
Biologische Funktionen der Steroide: Vitamine und Hormone
Vitamine:
Me
Me
Me
H
CH2
hν
Me
pericyclische
Ringöffnung
(con-rotatorisch)
HO
H
R
H
thermisch
HO
R
kontrollierter
[1,7]-H-shift
H
OH
Calciferol (Vitamin D2)
Hormone:
2 Klassen: 1) Sexualhormone:
-
2) Corticoide:
-
Steuern Wachstum und
geschlechtsspezifische Entwicklung
Produziert in den Geschlechtsorganen
Für Stoffwechselprozesse sowie K/NaHaushalt
Produziert in der Nebennierenrinde
Gemeinsamer Vorläufer: Cholesterin
49
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Sexualhormone und Steuerung der Ovulation:
Androgene:
Östrogene:
OH
O
H
H
H
HO
H
H
H
O
H
H
H
H
H
H
HO
Androsteron
O
OH
O
Testosteron
Progesteron
Östradiol
In vitro-Synthese von Levonorgestrel, eines der ersten Kontrazeptiva:
H
O
HO
MgBr
MeO
MeO
Me
Hefe
O
O
pTsOH
Me
OH
H
O
MeO
OH
H
O
H
MeO
MeO
Me
1)H2/Pd
Oxidation
MeO
O
H
OPPENAUERH
H
Me
OH
H
2)Li/NH3
Me
Et
H
H
MeO
Me HO
1) Li
2) H3O
H
H
H
H
O
H
Levonorgestrel
50
O
Vorlesung VOC-Naturstoffe
7.6.
Prof. Constantin Czekelius
Toxische Steroide
Solanin:
Me H
Me H
N
H
OH
O
HO
HO
Glc
HO
OH
O
O
H
Me
Gal
Me
H
H
H
O
O
OH
OH
OH
O
O Me
H
Rhamnose
Aglycon
Vorkommen in grünen Kartoffeln
O
Digitoxin:
O
Me
HO
OH
Me
O
H
OH
Me
O
H
Me
O
H
Me
O
HO
O
H
O
H
H
OH
H
Vorkommen im Fingerhut
Batrachotoxin:
O
Me
HO
Me
HO
O
H
O
O
Me
N Me
Me
N
H
Frosch-Pfeilgift
Totalsynthesen: b)
a) Du
Kishi
& Mitarbeiter,
J. Am.Sci.
Chem. Soc. 1998, 120, 6627.
Bois
& Devlin, Chem.
2013, 4, 1059.
51
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Formale Totalsynthese von Batrachotoxin von Devlin & DuBois
Me N
Batrachotoxin:
H
Me
HO
Me
O
O
O
O
Me
NH
Me
OH
O
O
CH2O
NH2
tBuO
O
N
H
tBuO
PhSO2Na
Boc
NH
O
O
SO2Ph
HO
O
tBuO
K2CO3
Br
LDA
=
Boc
(CH2O)n
O
H
O
O
O
OH
Boc
N
MOM
OMOM Boc
N MOM
OMOM
O
nBuLi
O
MOMCl
O
N
MOM
O
Br
MOM
O
MOM
O
Tf
Cl
O
O
N
Tf
H
N
Boc
N
MOM
O
MOM
O
Boc
N
MOM
O
O
O
OMOM
Boc
iPr2NEt
O
N
O
OMOM
Boc
N
MOM
OH
H
Boc
O
Br
O
O
2) MOMCl
O
OO
1) AcCl, MeOH
N
O3
OHC
Br
O
O
OMe
Boc
Br
Boc
MOM N
HO
Br
N
Me3SiCl,
MeOH
O
O
CH2
OMe
Boc
NH O
Br
N
TfO
O
52
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Boc
N
TfO
MOM
O
MOM
O
Pd(PPh3)4
Boc
MOMO
O
O
Me
N
Al
H
O
MOM
O
MOM
O
O
O
O
OH
MgSO4
-H2O
O
H
BocHN
MOMO
MOMO
Boc
H
N
Me OH
O
1) OsO4
2) Pb(OAc)4
O
1) NaCNBH3
MOMO
O
Me
N
Me
OH
O
Me
N
Me
MOMO
O
O
MeO
SitBuMe2
OH
O
F
OTf
SitBuMe2
Me
N
Me
2) LiAlH4
MOMO
SiMe3
O
OH
O
CHO
MeO
Me
O
Boc Me
N
MOM
O
MOM
O
N
OEt
O
OEt
Boc
SnBu3
DIBAL-H
BocHN
MOMO
Prof. Constantin Czekelius
O
MeO
TBS
Batrachotoxin
53
O
H
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
8 Synthese von Alkenen
Eliminierungsreaktionen
⟹ Konkurrenzreaktion bei SN -Reaktionen
H
R
R'
E1
R'
ECB
H
R'
R
X
H
H
R'
R
R
X
X
X
H
E2
R'
R
R'
R
(anti)
X
R
a)
R'
Esterpyrolyse
H
R1
R
O
T
O
+
R
O
R1
OH
Mildere Variante: TSCHUGAEFF-Reaktion
R
b)
OH
H
1) NaH
2) CS2
3) MeI
S
SMe
R
O
R
+ COS + MeSH
Xanthogenat
HOFFMANN-Eliminierung
R
NH2
MeI
R
NMe3 I
Base
E2
R
+ NMe3
54
Vorlesung VOC-Naturstoffe
c)
Prof. Constantin Czekelius
Dehydratisierungen
⟹ spezielles und häufiges Problem in der Totalsynthese
I) BURGESS-Reagenz
+ Et N SO N
2
3
Me
R
O
O
R
S
O
O
OH
R
OMe
O O
N
H
Me
OMe
O
Et3N
-Et3NH
O
+
Me
S
+
H
Et3N SO2 N
O
OMe
R
O O
N
H
R
OMe
II) MARTIN-Sulfuran
F3C
Ph
F3C
Ph
OH
+ Ph S O
Ph
O
Me
R
F3C
R
Ph
CF3
+
R
O
Ph
O
S
S
Ph CF3
CF3
O
Ph
Ph
Ph
CF3
S
+
O
CF3
O
Ph
H
R
Me
Ph
Alkene aus Carbonylverbindungen
a)
WITTIG - Reaktion
O
R
H
+ Ph P
3
O
R
H
R´
PPh3
R´
O PPh3
R
H
R´
Phosphoniumylid
-Ph3PO
Base
Ph3P
Br
R´
H
Phosphoniumsalz
R
R´
Je nach Bedingungen können selektiv E- oder Z-Alkene hergestellt werden.
55
Vorlesung VOC-Naturstoffe
b)
HORNER-WADSWORTH-EMMONDS-Reaktion
O
O P(OEt)2
O
+ (EtO) P
2
H
R
c)
Prof. Constantin Czekelius
H
CO2R´
R
H
OR´
O
R
R´
E-Alkene
PETERSON Olefinierung
O
H
R
+
SiMe3
R´
H
SiMe3
H
O
R
Base
R
R´
R´
H
H 3O
d)
H 2O
R
SiMe3
H
H
R´
H 2O
R
H
R´
-H2O
H
SiMe3
-SiMe3
R
R´
JULIA-KOCIENSKI-Olefinierung
H
R
O
S
S
O
nBuLi
N
R
S
O
R1
N
SO2
O
S
O
S
O
- SO2
R1
N
H
R
O O O
S
1
R
R1
R
+
H
N
O
S
R
Wahlweise entstehen E- oder Z- Alkene, je nach verwendeter Base.
56
S
N
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Enolether aus Carbonylverbindungen
a)
TEBBE-Reagenz
Ti
b)
Cl
Cl
+
O
AlMe3
Ti
Me
Cl
Al
C
Me
H2
R
CH2
OR1
OR1
R
McMURRY-Reaktion
O
TiCl4
Zn
H
R
R
R
R
R R
R
H O
Ti
O
Ti
Niedervalentes Titan:
Zn
TiCl4
TiIII/TiII/Ti0
H
H
O O
Ti Ti
R
R
H
O
Ti
O
Ti
α-Alkenylierung von Carbonylverbindungen
Shapiro-Reaktion
O
R1
+
R2
H
H2N N Ts
- H 2O
N
R1
H
N Ts
R2
N
Base
R´
Tosylhydrazon
p-tol
O
S
O
N
R´
- N2
N
R´´
R1
R2
H
H
R
N Ts
R´´
H Base
R2
57
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Alkene aus anderen Startmaterialien
a)
R
aus Sulfonen: RAMBERG-BÄCKLUND-Reaktion
O
S
O
Br2
R´
S
O
R´
Base
R
Br
O
R
O
R
S
S
O
R´
Br
O
R´
O
R´ + O S O
R
Retrocheletrope Reaktion
b)
aus Diolen: COREY-WINTER-FRAGMENTIERUNG
S
S
HO
OH
R
R1
R
Cl
Cl
R1 +
S P(OMe)3
O
O
R
R1
S P(OMe)3
O
O
P(OMe)3
O
O
R
R1
S P(OMe)3 + CO2
58
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
9 Amine und Aminosäuren
Synthese von Aminen
R
NH3
Br
R
SN2
NH2
R
Br
schnell
R
N
H
R
R
Br
R
schnell
N
R
R
langsam
Problem: Überalkylierung
R
R
N
R
R
Br
Lösung 1: Synthese primärer Amine
a)
GABRIEL-Reaktion
R
N K
Br
N
NH
NH
NH2 +
R
O
DELÉPINE-Reaktion
N
N
N
N
Br
R
N
N
N
Urotropin
c)
NH2-NH2
R
O
O
b)
O
O
O
Henry-Reaktion
O
N
R
O
O
H
R
N
R
+ CH
NH2
2O
+ NH3
Br
OH
R
H 3O
OH
Reduktion
NO2
NH2
R
Lösung 2: Synthese sekundärer Amine
a)
Reduktive Aminierung
O
R1
H
+ R NH
2
N
R1
R
HN
Reduktion
H
R
R1
Reduktion:
a) NaCNBH3
b) Pd/HCO2H
(LEUCKART-WALLACH-Reaktion)
Pd O
H
- CO2
Pd-H
O
59
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Lösung 3: Synthese tertiärer Amine
⟹ hier kann die normale Alkylierung eingesetzt werden, da die Bildung von R4N Br
sehr langsam ist.
Verhalten primärer, sekundärer und tertiärer Amine: HINSBERG-Trennung
⟹ früher wichtig für die qualitative organische Analyse
SO2Cl
R
NH2
R
N
H
R
R
N
R
Me
R
N
H
R
N
Ts
Ts
NaOH
NaOH
R
R
N
Ts
Na
löslich in
Wasser
nicht löslich
keine Reaktion
R
Aminosäuren
Nomenklatur:
NH2 O
O
OH
R
OH
R
NH2
α - Aminosäuren
β
HN
- Aminosäuren
β
O
R
- Lactame
Eigenschaften der Aminosäuren:
O
R
O
OH
NH2
R
O
NH3
Betainform
(Zwitterion)
Isoelektrischer Punkt:
−
pH-Wert, bei dem die Betainform vorliegt
−
geringste Löslichkeit
−
keine Wanderung in elektrischen Feld (Elektrophorese)
60
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Synthese von Aminosäuren
I)
Nukleophile Substitution von α-Halo-Carbonsäure
O
R
II)
1) Br2
Pred
O
OH
O
R
2) MeOH
H
2SO4
N K
1)
OMe
Br
O
R
O
2) H2N NH2
OMe
NH2
Darstellung über Cyanhydrine
O
R
III)
H
+ NH3
NH
R
NH2
HCN
H
R
NH2
H 3O
R
CN
CO2H
Stereoselektive Synthese von Aminosäuren
a) Enantioselektive Cyanhydrin-Bildung: JACOBSEN-Hydrocyanierung
N
R
R`
H
+ Me3SiCN
NHR
Salen-Katalysator
R
CN
NH2
H 3O
R
CO2H
Salen-Katalysator:
N
Cr
O Cl O
N
61
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
b) Alkylierung von Glycin: SCHÖLLKOPF-Synthese
HO
O +
NH2
O
O
HN
H 2N
N
N
(MEERWEIN-Salz)
OMe
Bis-lactimether
MeO
LDA
O
OH
MeO
Me3OBF4
NH
R
N
N
O
MeO
Br
N
N
OMe
H 2N
NaOH
OMe
OH
R
R
c) Alkylierung von Glycin: O´DONNELL-Alkylierung
Ph
O
H 2N
OH
Ph
O
N
O
Ph
N
Ph
LDA
OEt
H 3O
+
OEt
Ph
Ph
O
N
Ph
Q
OEt
Ph
OH
OMe
R
R
O
N
H
N
Chiraler Phasentransferkatalysator Q :
OMe
d) Großtechnische Darstellung chiraler Aminosäuren
-
Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation von Aminen
R1
R
+
R1
R
NH2
*
R CO2H
R1
R
NH2
NH2
H 3N
*
R CO2
kristallisiert aus
Durch kinetische Racematspaltung
R
R1
NH2
-
R1
R
+
z.B. Weinsäure,
oder Mandelsäure
-
+
R
OEt
Kontaktionenpaar
O
H 2N
Q
N
R1
0,5 eq. Ac2O
NH2
chiraler
Katalysator/
Enzym
R
R1
NH2
+
R
R1
HN
O
Biotechnologische Darstellung
62
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Peptide und Proteine
⟹ Polymere aus Aminosäuren
Grundsätzliche Frage:
O
H 2N
OH
R1
?
O
H 2N
+
OH
R2
R2
O
H 2N
OH
N
H
R1
O
Grundsätzliche Probleme:
1) Oligomerisierung/Polymerisierung
⟹
2) Reihenfolge muss spezifisch sein
Schutzgruppen
⟹
Schutzgruppen
⟹
Syntheseroboter/Festphasenbedingungen
3) Stereozentrum muss erhalten bleiben ⟹
spezielle
Kupplungsbedingungen
4) Synthese langer Peptide/Proteine
⟹
Ligation oder Translation
Schutzgruppen:
für die Amingruppe:
O
O
O
O
N
H
Boc
R
Ph
O
N
H
R
N
H
R
Fmoc
Cbz
für die Carbonsäure:
O
O
R
O
Seitenketten: permanente Schutzgruppen, die erst am Ende global entschützt
werden.
Peptidkupplung:
Grundproblem:
Aktivierung der Carbonsäure ist notwendig, darf aber nicht zur
Racemisierung des Stereozentrums führen
63
Vorlesung VOC-Naturstoffe
O
RO
R`
Aktivierung
OH
N
H
O
Aktivierung der Carbonsäure:
Prof. Constantin Czekelius
O
RO
O
R`
O
Cl
N
H
O
R`
N
RO
O
OH
RO
- über „Aktivester“ oder gemischte Anhydride
Beispiele:
F
O
R
F
F
O
F
O
O
O
R
S
O
O
R
O
R
O
N
O
F
O
R
N
R
N
O
N
N
O
O
N
Die Aktivierung der Carbonsäure erfolgt mit speziellen Kupplungsreagenzien.
1) Carbodiimide
N
C
N
DCC
N
C
N
N
H
Cl
EDC
Mechanismus:
64
N
R`
Vorlesung VOC-Naturstoffe
O
R1
+
R
OH
O
R1
R
H
N
H
C
N
O
N
O
R
R
R1
a
N
R
O
O
R2 NH2
R1
+
N
H
R2
+
R
R
N
C
H
N
H
N
H
N
R
R
O
HO N N N
b
H
N
N
Prof. Constantin Czekelius
R
+
O
O
R1
O
N N
N
O
R2 NH2
R1
N
H
R2
2) Phosphoniumreagenzien
3) Uroniumreagenzien
4) Iminiumreagenzien
5) Phosgenderivate
6) Phosphoresterderivate
7) Chloroformate
65
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Die Wahl eines geeigneten Kupplungsreagenzes hängt jeweils von den beiden
Aminosäurebau-steinen ab, die gekuppelt werden sollen.
66
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Merrifield-Synthese: Darstellung langer Peptidsequenzen über eine
Festphasensynthese
Capping: Durch Zugabe von Acetanhydrid direkt nach den einzelnen
Kupplungsschritten werden fehlerhafte Sequenzen maskiert:
NH2
leicht zu reinigen
NHAc
NHAc
NHAc
NH2
NH2
NH2
NH2
Fehlstellen
nicht trennbar
67
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Struktur und Analyse von Proteinen
I.
Biogene Aminosäuren
Durch den genetischen Code sind 20 Aminosäuren codiert, aus denen die Proteine
aufgebaut werden. Als zusätzliche Aminosäure kommt Selenocystein hinzu, welche
durch eine Rekodierung während der Translation aus Serin entsteht.
II.
Primärstruktur:
Abfolge der Aminosäurebausteine in der Peptidkette
Im Prozess der Translation wird die genetische Information aus der DNA/mRNA in eine
Abfolge von Aminosäuren im Peptid übersetzt. Dieser Prozess findet im Ribosom statt.
Hierbei codieren jeweils 3 Nucleotide spezifisch für eine Aminosäure.
© Wikipedia
Translations-Code:
68
Vorlesung VOC-Naturstoffe
III.
Prof. Constantin Czekelius
Sekundärstruktur: Dreidimensionale Anordnung eines Peptidstrangs
Die Amidbindung hat durch Mesomerie eine sehr hohe Rotationsbarriere.
O
R
N
H
R´
O
R
N
H
R´
Pro Aminosäurenbaustein ist daher nur Rotation um zwei Bindungen möglich:
O
H
N
R1
φ
N
H
R2
ψ
H
N
O
R3
Ramachandran-Plot
4 Strukturmotive:
α-Helix
β -sheet
U-Turn (loop)
Random coil
69
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
IV. Tertiärstruktur: Gesamtstruktur von Proteinen aus mehreren
Peptidsträngen
Peptidstränge können kovalent verknüpft werden, z.B. über Disulfid-Brücken
Disulfidbrücke
Plectasin
Kinesin
V.
Quartärstruktur: Anordnung von Proteinkomplexen
Photosystem I
70
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Reinigung und Analyse von Proteinen
Reinigung
I)
− Chromatographie
a)
Größenausschlusschromatographie
b)
Ionenaustauschchromatographie
c)
Affinitätschromatographie
⟹Zentrifugation
⟹Elektrophorese
Strukturbestimmung
II)
a) Analyse der Primärstruktur
b) Analyse der Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur
⟹Röntgenstrukturanalyse
⟹NMR-Spektroskopie (NOESY)
a) Endgruppenbestimmung nach SÄNGER
R
O
NH2
R1
O 2N
n
NO2
F
OH
N
H
NO2
SNAr
On
O
H
N
R1
O 2N
R
n
OH
N
H
On
Hydrolyse
NO2
O
H
N
R1
O 2N
OH
b) EDMAN-Abbau
R1
H 2N
O
H
N
O
R
n
Ph
Ph N C S
OH
Ph
S
n
H
N
H
N
H
N
N
S
O
Rn
R1
+
H
N
H
OH
O
n
Rn
O
R1
N
H
OH
O
n
Ph
S
O
N
N
H
R1
Phenylthiohydantion
71
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
10 Heterocyclen: Aromaten und Heteroaromaten
Aliphatische Heterocyclen
⟺
Synthese: durch nucleophile
Heteroaromaten
Synthese: durch nucleophile Kondensations-
Substitutions- oder Kondensations-
reaktionen oder elektrophile, aromatische
reaktionen
Funktionalisierung
Nomenklatur: - abgeleitet von Heteroaromaten
N
H
Pyrrol
N
H
Pyrrolin
N
H
Pyrrolidin
N
N
H
Pyridin
N
H
Piperidin
H
N
O
Aziridin
Oxetan
O
S
Furan
Thiophen
Indol
O
Tetrahydrofuran
Synthese von aliphatischen Heterocyclen
I. Nucleophile Ringschlussreaktion
X
X
+
Y
Y
Synthesebedingungen je nach Ringgröße:
a) Kleine Ringe: 3,4-Ringe
-
große Ringspannung, die durch geeignete Reagenzien kompensiert werden
muss
TsHN
NaOH
OTs
TsN
OTs
Ts
N
72
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
b) Normale Ringe: 5-7-Ringe
-
keine nennenswerte Ringspannung
-
Ringschluss entropisch und thermodynamisch begünstigt
OH
NaH
Br
DMSO
O
NaBr
+
c) Mittlere Ringe: 8-11-Ringe
-
signifikante Ringspannung durch transannulare Wechselwirkungen
-
Ringschlussreaktion entropisch zunehmend ungünstig
-
synthetisch grundsätzlich die schwierigste Ringgröße
d) Große Ringe: ≥12-Ringe
-
entropisch ungünstig, zunehmend geringere Wahrscheinlichkeit für
intramolekulare Reaktion
-
konkurrierende intermolekulare Polymerisation
-
Lösung: Arbeiten in hoher Verdünnung (Ruggli-Ziegler-Verdünnungsprinzip)
Exkurs: Baldwin-Regeln
Vorhersage der Regioselektivität von Cyclisierungen:
N
H
OH
?
H 2N
5-exo-tet
O
OH
?
6-endo-tet
N
H
Klassifizierung: a) Größe des gebildeten Rings: 3,4,5,6…
b) Lage der Abgangsgruppe nach der Reaktion: exo/endo
c) Hybridisierung des C-Atoms, an dem die Reaktion stattfindet
(sp3, sp2, sp): tetragonal, trigonal, digonal
73
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Beispiel:
Prof. Constantin Czekelius
O
O
O
O
OEt
O
OH
H
Lp
O
OEt
Orbitale stehen ungünstig zueinander
π∗
O
O
Et
Problem: Baldwin-Regeln haben extrem viele Ausnahmen, insbesondere haben sie
keine Geltung bei Reaktionen mit schweren Atomen.
II) Nucleophile Kondensationsreaktionen
a) Bei ungesättigten, aliphatischen Heterocyclen
O
H 2N
H
N
N
H
H
b) Für Heteroaromaten: Zusätzlicher Einbau von Abgangsgruppen und nachfolgende
Eliminierung
Beispiel:
OTs O
H 2N
N
H
H
H
N
Base
OTs
Synthese von Heteroaromaten
I)
HANTZSCH-Pyridin-Synthese
O
O
+
R2
R1
R3
H
O
R1
H
+
R2
R3
R1
R1
O
O
O
R2
HO
O
O
R2
R1
R1
N
R2
Oxidation
(z.B. an
Luft)
R3
R3
NH2
R2
O
R2
O
R1
R1
N
H
R2
R3
R1
R3
O
R1
O
O
R2
N
O
R
H
O
R2
+ NH3
Mechanismus:
O
R3
O
O
R2
R3
O
R2
R1
R1 O
H 2N
R2
74
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
II) Pyrrolsynthese nach PAAL-KNORR
R2
R1
+
H 2N
O
O
R1
N
R3
O
R2
R1
R3
R1
R2
N
O
R3
- H 2O
HO N
R3
R1
R2
N
R3
R2
III) FISCHER-Indol-Synthese
NH2
N
H
+
R1
R1
R2
O
R1
R2
NH
NH2
N
H
R1
R2
H
NH
NH
NH
R1
R1
- NH3
R2
NH2
N
H
R2
N
H
R2
Reaktivität von Heteroaromaten
Aromazität:
Grundbedingungen
•
planar
•
cyclisch
•
(4 n + 2)-Elektronen (HÜCKEL-Regel)
Beispiel: Benzol / Pyridin
E
E
0
0
E
N
Entartung der Molekülorbitale
wird aufgehoben
0
N
N
75
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
- Stabilisierung durch Aromatizität wesentlich geringer
Heteroaromaten:
- Im Extremfall verhalten sich Heteroaromaten wie
Heteroolefine
Beispiel:
N
H
verhält sich eher wie ein Enamin
Zwei große Klassen von Heteroaromaten:
a) Elektronenarme Heteroaromaten: z.B. Pyridin, allgemein 6-Ringe
⟹ Schwer zu funktionalisieren, oft eher über eine nucleophile, aromatische
Addition/Substitution
Beispiel: TSCHITSCHIBABIN-Reaktion
NaNH2
N
Na
N
N
H
Na
NH2
NH2
- NaH
N
NH2
Biologische Anwendung: NAD /NADH
O
H H
+ 2H
+ 2e
NH2
N
R
O
NH2
N
R
Synthetisch: HANTZSCH - Ester
O
O
EtO
Me
OEt
N
Me
+ H2
- H2
O
H H
O
EtO
OEt
Me
N
H
Me
b) Elektronenreiche Heteroaromaten: z.B. Pyrrol, allgemein 5-Ringe
⟹ Verhalten sich eher als Heteroalkene, gut zu funktionalisieren über elektrophile
Substitutionsreaktionen
⟹ Problematischer ist eher die Regioselektivität (Substitution in 1- oder 2-Position)
Anmerkung: Warum ist Pyridin eine Base, Pyrrol aber nicht?
N
N
H
76
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Porphyrine
Porphyrine werden von der Natur als Liganden für Metalle (Mg, Fe, Co und Ni) benutzt und ermöglichen
die Bildung quadratisch planarer Komplexe.
Bildungsmechanismus:
HO
H
Ph
H
+
Ph
N
H
N
H
O
HO
H
H
H
N
H
OH
-H
Ph
N
H
Ph
Angriff in 2-Position
Angriff in 3-Position
Reaktion geht meist weiter:
OH
N
H
N
H
H
N
H
Ph
N
H
Ph
NH
N
H
Ph
Ph
Ph
Ph
NH HN
Ph
DDQ oder
Ph
NH
Luftsauerstoff
NH HN
N
Ph
Ph
N
HN
Ph
Ph
Ph
N
+ M2+
Ph
-2 H
N
Biosynthese:
Ac CO
2
O
δ
- Aminolävulinat
Ph
N
Ph
CO2
H 3N
N
M
H 3N
CO2 Pr
N
H
Porphobilinogen
- NH4+
Ac
Pr Ac
Enzym
N
H
Pr Ac
N
H
Pr Ac
N
H
Pr
N
H
Ringschluss
und Oxidation
Protoporphyrin IX
77
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
CH2
H 3C
CH3
N
CH2
N
Fe
N
H 3C
O
N
OH
CH3
O
OH
Y: CH
a X: CH=CH2
3
Y: CHO
b X: CH=CH2
c X: CHO
Y: CH3
Häm b
X
H 3C
Y
A
N
N
B
CH3
Mg
CH3
H 3C
CH3
N
H 3C
D
O
O
C
E
CH3
2
N
O
OCH3
CH3
O
Chlorophyll
Coenzym F430
Vitamin B12 (Cobalamin)
78
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
11 Nucleinsäuren
RNA
Mobile Speicherform
⟺
≙ Mitschrieb, Kopien
DNA
Langzeitspeicher der genetischen Information
in der Zelle
≙Universitätsbibliothek
Aufbau
Natürlich vorkommende Basen:
Die Abfolge der Basen stellt die genetische Information dar, welche an einem Ribose- bzw. 2Desoxyribose-Polymer gebunden sind. Die einzelnen Monomere sind die Nucleoside. Diese
werden durch Phosphatester verbunden.
79
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Strangkomplementarität Durch Wasserstoffbrücken passen jeweils Purine und Pyrimidinen
zusammen (C/G, A/T bzw. A/U) und bilden so Strang und Gegenstrang (Komplementärstrang).
Die beiden Komponenten jedes Paars liegen immer in gleichen Mengen vor. Die Darstellungen
der elektrostatischen Potentiale der beiden Basenpaare lassen erkennen, wie sich Regionen
mit entgegengesetzten Ladungen (rot und blau) gegenüberliegen.
Nucleosid-Analoga
O
N
HO
N
O
NH
N
NH2
Aciclovir, zur Behandlung von HIV, Herpes simplex etc.
80
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Modell und schematische Darstellungen der DNA-Doppelhelix. Das Kalottenmodell auf der
linken Seite zeigt deutlich die in Ebenen senkrecht zur Längsachse angeordneten Basenpaare
im Inneren der α-Helix. Die mittlere Abbildung zeigt eine schematischere Darstellung der
Struktur mit den Abmessungen der Doppelhelix. Rechts erkennen Sie die Basenpaarungen der
beiden Stränge.
Replikation: Kopie einer DNA zu zwei identischen Tochter-DNAs. Die Doppelhelix windet sich
zuerst zu zwei Einzelsträngen auf, von denen jeder als Matrix zum Aufbau der komplementären
Nucleinsäuresequenz dient.
81
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Mutationen
Evolution benötigt ein Mindestmaß an genetischen Veränderungen, um sich an sich ändernde
Umweltbedingungen einzustellen.
1) Falsche Basenpaarungen
2) Photoschäden
O
O
HN
+
N
O
HN
O
O
[2+2]
hν
N
O
NH
HN
Reparaturenzyme
N
O
N
O
3) Einzelstrangbruch
5`
5`
5`
5`
- Bruch einer Phosphordiesterbrücke
- durch Reparaturenzyme leicht zu beheben
4) Doppelstrangbruch
a) „Sticky-End“-Bruch
5`
5´
+
5`
5´
- durch spezielle Reparaturenzyme zu beheben
b) „Blunt-End“-Bruch
5´
5´
5´
+
5´
- letal
- Wirkprinzip der Endiin-Antibiotika (z.B. Calicheamicin)
BERGMANN-Cyclisierung
82
Vorlesung VOC-Naturstoffe
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Sequenzbestimmung der DNA/RNA
1)
DNA-Vervielfältigung (PCR)
2)
Sequenzanalyse nach SANGER
© Wikipedia
a)
Trennung in zwei Einzelstränge
b)
Kopieren in Gegenwart von Abbruchnucleosiden
5´
5´
5´
A
T
G
C
5´
Polymerase
+ etwas
*
A
*
T
*
G
C
*
5´
Gelelektrophorese
83
Vorlesung VOC-Naturstoffe
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11.4. DNA-Synthese
a) Synthese der Nucleoside (z.B. Thymidin)
NH2
N
N
Me Me SiCl
3
SiMe3
Me3SiO
NH2
O
P O
Me
N
N
H
O
DMTO
N
Cl
DMTO
N
H
O
O
Me
N
P O
b) Polymerisation (Triester-Verfahren)
DMTO
HO
O
B1
DMTO
O
+
P O
O
NC
Me
P
N
B2
O
B2
DCC
O
NC
O
P
O
O
O
B1
Me
P O
DMTO
O
n
B
OMe
DMT:
1) mit
Entschützen
von DMT
CF
3CO2H
O
NC
2) Wiederholung
P
O
O
O
C
B1
P O
OMe
11.5. DNA-Biosynthese
Mechanismus der RNA-Reduktase:
RO
O B
H
RO
-H
HO OH
Reduktion
O B
RO
+H
HO OH
RO
O B
HO H
HO
RO
+H
O B
O B
H
HO H
84
Vorlesung VOC-Naturstoffe
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12 Vitamine
Me
Me
Me
Me Me
HO
OH
Me
Vitamin A
(Retinol)
Me
O
Me
Vitamin E
(Tocopherol)
Me
Me
Me
H
Me
O
Me
H
Vitamin D
(Cholecalciferol)
HO
Me
Me
Me
Me
M
Me
Me
Vitamin K
(Phyllochinon)
Me
O
O
N
Me
N
N
Cl
S
Me
Me
(Thiamin)
OH
H
N
Me Me O
Vitamin B5
OH
HO
(Pantothensäure)
N
N
H
OH
N
H 2N
N
N
N
H
NH
H
Vitamin B7
(Biotin)
CO2
S
CO2H
Vitamin B9
(Folsäure)
HO
HO
Me
(Pyridoxin)
(Niacin)
O
HN
H
Vitamin B6
Vitamin B3
N
CO2H
O
N
O
OH
CO2H
CO2H
NH
N
N
CH2
OH
Vitamin B2
OH
(Riboflavin)
OH
OH
OH
Vitamin B1
HO
N
Me
NH2
H
HO
O
O
OH
Vitamin C
Vitamin B12V
85
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
13 Alkaloide – Totalsynthese von Strychnin
Strychnin ist der toxische
Inhaltsstoff der Brechnuss.
Robert Burns Woodward (1973)
86
Vorlesung VOC-Naturstoffe
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Total Synthese von R. B. Woodward
87
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
88
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
89
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
90
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
91
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
92
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
93
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
94
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Prof. Constantin Czekelius
Total Synthese von Larry Overman
95
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96
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97
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98
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14 Index
A
α-Hydroxysäure .................................32
α-Alkenylierung .................................57
α-Aminosäuren ..................................60
α-Anomer ..........................................17
Acetalbildung .....................................17
Acetat ................................................38
Acetessigsäure ..................................36
Acetyl-CoA ........................................38
Aciclovir .............................................80
aci-Form ............................................21
Acylanionen-equivalent .....................33
Acylanion-Equivalent .........................39
Acyl-Carrier-Protein-Domäne ............40
Acyloin-Kondensation ........................12
Adenin ...............................................78
Adenosin ...........................................28
Adenosinphosphat.............................38
Affinitätschromatographie ..................70
Aglycon .............................................51
α-Halo-Carbonsäure ..........................61
α-Helix ...............................................80
α-Keto-Carbonsäure ..........................38
Aktivester ..........................................64
Aldol-Kondensation ...........................40
Aldolreaktion .....................................34
Aldosen .............................................16
aliphatische Heterocyclen..................73
Alkaloide ...........................................85
Alkene ...............................................54
Alkylkationen .....................................45
Allose ................................................19
Allylische Oxidation ...........................12
Allyl-Kation ........................................47
Altrose ...............................................19
Amidbindung .....................................68
Aminale .............................................28
Amine ................................................59
Aminosäure .................................59, 60
Aminozucker .....................................28
anchimere Unterstützung ..................25
Androgen ..........................................50
anharmonische Beziehung ................32
Anomer Effekt................................... 17
α-Oxidation ......................................... 9
Apfelsäure ........................................ 32
Arabinose ......................................... 19
Aromate............................................ 71
Aromaten-Stacking ............................. 5
Ascorbinsäure .............................29, 84
B
β-Hydroxysäure ................................ 32
BAEYER-VILLIGER-Oxidation ......... 10
β-Aminosäure ................................... 60
β-Anomer ......................................... 17
Batrachotoxin ................................... 52
β-Carotin .......................................... 44
BERGMANN-Cyclisierung ................ 81
Betainform (Zwitterion) ..................... 60
β-Hydroxysäuren .............................. 34
Biogene Aminosäuren ...................... 67
Biotin ................................................ 84
BIRCH-Reduktion ............................. 13
bis-Lactimether ................................. 62
β-Lactane ......................................... 60
Blunt-End-Bruch ............................... 81
BREDT-Regel................................... 45
Brenztraubensäure (Pyruvate) .......... 36
BURGESS-Reagenz ........................ 55
Butterfly-Mechanismus ..................... 11
C
Calicheamicin ................................... 81
Campher .......................................... 44
Carbodiimide .................................... 64
Carbokationen .................................. 45
Carbonylverbindungen ..................... 55
Cellubiose ........................................ 26
Cellulose .......................................... 26
chirale Aminosäuren ......................... 62
Chitin ................................................ 29
Chloroformat..................................... 65
Chlorophyll ....................................... 77
Cholecalciferol .................................. 84
Cholesterin ............................37, 48, 49
99
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Chromatoxidation ............................... 8
cis-Olefine .........................................13
Citrat-Zyklus ......................................42
Citronensäure....................................32
CLAISEN-Kondensation ....................40
CLEMMENSEN-Reduktion ................15
Cobalamin .........................................84
Coenzym F430 ..................................77
COREY-WINTER-FRAGMENTIERUNG
......................................................58
Corticoide ..........................................49
Cyanhydrin ........................................61
Cyanhydrine ......................................61
Cysteamin .........................................38
Cytosin ..............................................78
D
Decarboxylierung ..............................38
Dehydratisierung ...............................55
DELÉPINE-Reaktion .........................59
Denaturierung ...................................82
Der Calvincyclus................................31
Desoxyribose ....................................78
Dess-Martin-Reagenz ........................ 8
Dialdehyd ..........................................12
Digitoxin ............................................51
Dihydrocyaceton................................20
Dihydroxylierung................................11
Diisobutylaluminiumhydrid .................14
Dimethylallylpyrophosphat.................43
Diole ..................................................12
[1,3]-dipolare Cycloaddition ...............10
Dipol-WW ........................................... 5
Disaccharid .......................................22
Disulfid-Brücken ................................69
Diterpene...........................................44
Dithioketal .........................................15
DNA ..................................................78
DNA-Biosynthese ..............................83
DNA-Doppelhelix ...............................80
DNA-Synthese ..................................83
DNA-Vervielfältigung (PCR) ..............82
Doppelstrangbruch ............................81
Doppelt aktivierte Verbindung............35
E
EDMAN-Abbau ..................................70
Einzelstrangbruch..............................81
Prof. Constantin Czekelius
Elektronen-Sextett ............................ 39
Elektrophorese ............................60, 70
Eliminierungsreaktion ....................... 54
Elongation ........................................ 82
Endgruppenbestimmung nach
SÄNGER ...................................... 70
Endiin-Antibiotika .............................. 81
Enolatbildung.................................... 34
Erythrulose ....................................... 20
Esterpyrolyse.................................... 54
F
Falsche Basenpaarung ..................... 81
Farnesol ........................................... 44
Fehling-Reagenz .............................. 20
FENTON-Reaktion ........................... 21
Festphasensynthese ........................ 66
Fette ................................................. 37
Fettsäure .......................................... 38
Fettsäurebiosynthese ....................... 40
Fettsäurebiosyntheseweg ................. 41
Fettsäuren ........................................ 37
FISCHER-Indol-Synthese ................. 74
Fluor-Fluor-WW .................................. 5
Folsäure ........................................... 84
Fruchtsäure ...................................... 32
Fructose ........................................... 20
Funktion der Naturstoffe ..................... 4
Furanosen ........................................ 17
G
GABRIEL-Reaktion........................... 59
Galactosamin ................................... 28
Galactose ......................................... 19
Gelelektrophorese ............................ 82
gemischte Anhydride ........................ 64
Geranylpyrophosphat ..................44, 46
Glucarsäure ...................................... 20
Gluconsäure ..................................... 20
Glucoronsäure .................................. 20
Glucosamin ...................................... 28
Glucose .......................................19, 20
Glycerinaldehyd ...........................16, 38
Glycolsäure ...................................... 32
Glycolyse .......................................... 30
Glycopyranose ................................. 17
Glycose ............................................ 38
Glycosylierungen .............................. 24
100
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Glycosylierungsstrategie ...................22
Glyerinaldehyd ..................................19
Glykolyse...........................................38
Größenausschlusschromatographie ..70
Guanin ..............................................78
Gulose...............................................19
H
Häm b ...............................................77
HANTZSCH-Ester .............................75
HANTZSCH-Pyridin-Synthese ...........73
Harmonische Beziehung ...................32
HELL-VOLLHARDT-ZELINSKYReaktion ......................................... 9
HENRY-/NEF-Reaktionssequenz ......21
Henry-Reaktion .................................59
heringbone pattern ............................. 5
Heteroaromate ...................... 71, 73, 74
Heterocyclen .....................................71
HINSBERG-Trennung .......................60
HOFFMANN-Eliminierung .................54
Holz ...................................................27
Hormone ...........................................49
HORNER-WADSWORTH-EMMONDSReaktion ........................................56
HÜCKEL-Regel .................................74
Hydrophober Effekt ............................ 5
Hydroxyaldehyde...............................16
Hydroxyketone ..................................16
Hydroxysäure ....................................32
Hypervalente Iodverbindungen ........... 8
I
Idose .................................................19
Iminiumreagenz .................................65
induktiver Effekt .................................. 6
Induzierte Dipol-WW .......................... 5
Ionenaustauschchromatographie ......70
Ionische Bindung ................................ 5
Isoelektrischer Punkt .........................60
Isopentenylpyrophosphat ..................43
J
JACOBSEN-Hydrocyanierung ...........61
JULIA-KOCIENSKI-Olefinierung ........56
Prof. Constantin Czekelius
K
Katalytische Hydrierungen ................ 13
Kationenkaskade .............................. 48
Kationenpaar .................................... 62
Ketocarbonsäuren ............................ 36
Keto-Enol-Tautomerie ...................... 36
Ketosäure ......................................... 32
Ketosäuren ....................................... 36
Ketosen ............................................ 16
KILIANI-FISCHER-Synthese ............ 21
kinetische Racematspaltung ............. 62
Kohlenhydrate .................................. 16
Komplexe Hydride ............................ 14
Konfiguration .................................... 16
Kopf-Kopf-Verknüpfung .................... 47
Kovalente Bindung ............................. 5
KRAPCHO-Decarboxylierung ........... 35
L
Lactose............................................. 26
Lanosterol ........................................ 48
Lävulinsäure ..................................... 36
LEUCKART-WALLACH-Reaktion ..... 59
Limonen ......................................44, 46
LINDGREN-Oxidation......................... 9
LINDLAR-Katalysator ....................... 13
Lipide ............................................... 37
Liponsäure ....................................... 39
London-Kräfte..................................... 5
LUCHE-Reduktion ............................ 14
Lyxose .............................................. 19
M
Maltose............................................. 26
Mandelsäure..................................... 32
Mannosamin ..................................... 28
Mannose .......................................... 19
MARTIN-Sulfuran ............................. 55
McMURRY-Reaktion ........................ 57
MEERWEIN-PONNDORF-VERLEYOxidation ...................................... 15
Meerwein-Salz.................................. 62
Menthol ............................................ 44
Merrifield-Synthese........................... 66
Mevalonsäure ................................... 44
Milchsäure ........................................ 32
Monosaccharide ............................... 16
101
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Monoterpene .....................................44
MUKAIYAMA-Reaktion......................35
Mutationen ........................................81
N
Nachbargruppenbeteiligung ..............25
Nebennierenrinde ..............................49
N-heterocyclisches Carben ...............39
Niacin ................................................84
Nitronat-Anion ...................................21
N-Morpholin-N-oxid (NMO .................11
NOYORI-Katalysator .........................15
Nucleinsäure .....................................78
Nucleosid-Analoga ............................79
Nucleoside ........................................28
O
O´DONNELL-Alkylierung ...................62
Oligomerisierung ...............................63
Oligosaccharide...........................16, 22
OPPENAUER-Oxidation.............. 15, 50
Orthogonalität....................................22
Osazon ..............................................20
Osazon-Bildung .................................20
Östradiol ............................................50
Ovulation ...........................................49
Oxidation von Alkoholen ..................... 8
Oxidation von C=C–
Mehrfachverbindungen ..................10
Oxidation von Carbonylverbindungen . 9
Oxidationszahlen ................................ 7
Oxonium-Kation.................................45
Ozonolyse .........................................10
P
Pantothen-.........................................38
Pantothensäure ...........................38, 84
Pentose .............................................16
Peptid ................................................63
Pericyclische Reaktion ....................... 7
Permanente Schutzgruppe ................22
PETERSON Olefinierung ..................56
Phasentransferkatalysator .................62
Phenylthiohydantion ..........................70
Phosgenderivat .................................65
Phosphoglyceride ..............................37
Phosphoniumreagenz .......................65
Prof. Constantin Czekelius
Phosphonium-Salz ........................... 55
Phosphoniumylid .............................. 55
Phosphoresterderivat ....................... 65
Photochemische Reaktion .................. 7
Photoschäden .................................. 81
Phyllochinon ..................................... 84
Phytol ............................................... 44
Pinakol-Umlagerung ......................... 45
Pinen ................................................ 44
PINNICK-Oxidation............................. 9
Polare Reaktion .................................. 7
Polyfunktionelle Naturstoffe –
Interaktionen ................................... 5
Polyhydroxybutyrat ........................... 32
Polyketide ....................................38, 41
Polymerasekettenreaktion - PCR...... 82
Polymerisierung ................................ 63
Polysaccharide ............................16, 22
Porphyrine ........................................ 76
Primärozonid .................................... 10
Primerhybridisierung......................... 82
Progesteron ...................................... 50
Protein .............................................. 63
Proteine ............................................ 67
Protoporphyrin IX ............................. 76
Psicose............................................. 20
Purine ............................................... 78
PyBOP ............................................. 65
Pyranosen ........................................ 17
Pyridinium-dichromat .......................... 8
Pyridinum-chlorochromat .................... 8
Pyridoxin .......................................... 84
Pyrimidine ........................................ 78
Pyrrolsynthese nach PAAL-KNORR . 74
Pyruvat ............................................. 38
R
Racematspaltung ............................. 62
Radikal-Anion ................................... 12
Ramachandran-Plot.......................... 68
RAMBERG-BÄCKLUND-Reaktion.... 58
Raney-Nickel .................................... 13
Rayonfaser ....................................... 28
Rayonseide ...................................... 28
Redoxreaktion .................................... 7
Reduktion von Carbonsäurederivaten14
Reduktion von Ketonen .................... 15
Reduktionsäquivalente ..................... 42
102
Vorlesung VOC-Naturstoffe
Reduktive Aminierung .......................59
REFORMATZKY-Synthese ...............35
Rekodierung ......................................67
Reparaturenzym ................................81
Replikation ........................................80
Retinol ...............................................84
Retrocheletrope Reaktion ..................58
Rhamnose .........................................51
Rhodomycinon ..................................41
Riboflavin ..........................................84
Ribose .........................................19, 78
Ribosom ............................................67
Ribulose ............................................20
Ringgröße .........................................71
RNA ..................................................78
Röntgenstrukturanalyse.....................70
RUBOTTOM-Oxidation....................... 9
RUFF-Reaktion .................................21
S
Saccharidbildung ...............................22
Saccharide ........................................16
Saccharose .......................................26
Salen-Katalysator ..............................62
SAM (S-Adenosyl-methionin) ............41
Säure-Base-Reaktion ......................... 7
Säurespaltung/Basenspaltung ...........36
Schleimsäure ....................................32
SCHMIDT-Glycosylierung .................25
SCHÖLLKOPF-Synthese ..................62
Schutzgruppe ....................................22
Schutzgruppen ..................................63
Schutzgruppenstrategie.....................22
Schutzgruppentaktik ..........................22
Sekundärmetabolite ..........................41
Sekundär-ozonid ...............................10
Sekundärstruktur ...............................68
Selenocystein ....................................67
Sequenzanalyse nach SANGER .......82
Sequenzbestimmung der DNA/RNA ..82
Sesquiterpene ...................................44
Sextett- Umlagerungen......................45
Sextett-Umlagerung ..........................46
Sexualhormone .................................49
Shapiro-Reaktion...............................57
Sialinsäure ........................................29
Silylenolether .....................................35
Silylschutzgruppen ............................23
Prof. Constantin Czekelius
SN -Reaktionen ................................. 54
Solanin ............................................. 51
Sorbit ................................................ 20
Sorbose ............................................ 20
Sphingomyeline ................................ 37
Sqalen .............................................. 48
Squalen ............................................ 47
Stärke ............................................... 26
stereoelektronische Wechselwirkung 17
Steroide .......................................47, 51
Sticky-End-Bruch .............................. 81
Strangkomplementarität ................... 79
STRECKER-Synthese ...................... 33
Strychnin .......................................... 85
Sulfit-Verfahren ................................ 28
SWERN-Reaktion ............................... 8
syn-Addition...................................... 13
T
Tagatose .......................................... 20
Talose .............................................. 19
Tautomerisierung ............................. 20
TEBBE-Reagenz .............................. 57
Temporäre Schutzgruppe ................. 22
Terpene ............................................ 43
Terpenyl-Kation ................................ 46
Terpinol ............................................ 46
Tertiärstruktur ................................... 69
Testosteron ...................................... 50
Tetrose ............................................. 16
Thiamin ............................................ 84
Thiazolium-Kation ............................. 39
Thioglykoside als Kupplungsreagenzien
..................................................... 25
THIOKETAL-Entschwefelung ........... 15
Threose ............................................ 19
Thymin ............................................. 78
Tocopherol ....................................... 84
Tollens-Reagenz .............................. 20
Tosylhydrazon .................................. 57
Translation ....................................... 67
Translations-Code ............................ 67
trans-Olefine ..................................... 13
Trichloracetimidat - Methode ............ 25
Triglyceride ....................................... 37
Triose ............................................... 16
Triterpene ......................................... 44
TSCHITSCHIBABIN-Reaktion .......... 75
103
Vorlesung VOC-Naturstoffe
TSCHUGAEFF-Reaktion ...................54
TSTV .................................................65
U
Übergangsmetall-Redoxpaare ...........15
Umpolung ..........................................33
Umprotonierung.................................34
Uroniumreagenz ................................65
V
Van-der-Waals-WW ........................... 5
Vinylogie-Prinzip................................. 6
Vitamin B12 (Cobalamin) ....................77
Vitamine ......................................49, 84
Prof. Constantin Czekelius
W
Wasserstoffbrückenbindung ............... 5
Wechselwirkungen ............................. 5
WITTIG - Reaktion............................ 55
WOHL-Abbau ................................... 22
WOLFF-KISHNER-Reduktion ........... 15
X
Xanthogenat ................................28, 54
Xylose .............................................. 19
Xylulose............................................ 20
Z
Zellmembran .................................... 37
Zentrifugation ................................... 70
104