Item 318 – Leucémie lymphoïde chronique
•
•
•
•
•
•
Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique
Est une prolifération lymphoïde B monoclonale
- Responsable d'une infiltration de la moelle, des ganglions et du sang par de petits lymphocytes matures.
Elle appartient à la famille des lymphomes dans la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
Le plus fréquent des syndromes lymphoprolifératifs chroniques B.
La LLC ne se rencontre pas chez l'enfant et est exceptionnelle chez l'adulte jeune.
L'âge médian au diagnostic est de 72 ans.
Ainsi, toute hyperlymphocytose (> 4 × 109 /l soit 4 G/l) persistante chez un sujet âgé de plus de 60 ans doit faire suspecter une LLC et faire
réaliser un frottis sanguin et un immunophénotypage des lymphocytes sanguins
Circonstance de découverte
•
Patients sont asymptomatiques au
moment du diagnostic (majorité des
cas)
• Dans > 80 % des cas, le diagnostic de LLC
est secondaire à la découverte fortuite
d'une hyperlymphocytose sur un
hémogramme réalisé pour une autre
raison.
• Lors d'un bilan de polyadénopathies
et/ou de splénomégalie. (minorité des
patients)
• Une complication peut être révélatrice
de la maladie :
- Infectieuse
- cytopénie auto-immune (anémie
hémolytique auto-immune ou
thrombopénie périphérique
immunologique)
- insuffisance médullaire
•
•
•
•
•
•
•
•
Présentation clinique
•
Examen clinique normal au moment du diagnostic (majorité des patients)
•
Des adénopathies périphériques ( au diagnostic, ou apparaissent au cours de l'évolution
de la maladie)
•
Les adénopathies superficielles sont typiquement :
- fermes, indolores et non compressives.
- Symétriques, et touchent plusieurs aires ganglionnaires (cervicales, sus-claviculaires,
axillaires et inguinales).
•
Suspecter une transformation de la leucémie lymphoïde chronique en lymphome
agressif (syndrome de Richter) ou envisager un autre diagnostic si : découverte d'une
adénopathie indurée, asymétrique, ou d'augmentation de volume rapide isolément
•
Une splénomégalie peut être associée aux adénopathies, mais la présence d'une
splénomégalie isolée est rare
En cas d'hyperlymphocytose associée à une splénomégalie isolée, l'hypothèse d'un autre
syndrome lymphoprolifératif doit être privilégiée.
•
Signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement significatif) est rare,
- Peuvent être présents lors de l'évolution de la maladie.
- Si AEG rapide et importante : s'interroger sur la possibilité d'un syndrome de Richter
•
L'examen clinique :
- Rapporté sur un schéma daté et signé précisant la taille des adénopathies (en
centimètres) et de la splénomégalie (débord sous-costal en centimètres et non en
travers de doigt),
o Permet suivi du patient
Diagnostic positif
Le diagnostic positif de LLC repose sur l'analyse du frottis sanguin et l'immunophénotypage des lymphocytes sanguins.
Aucun autre examen n'est nécessaire pour établir le diagnostic de LLC.
Hémogramme et frottis sanguin
L'hémogramme met en évidence :
- Une hyperlymphocytose d'importance variable, parfois très élevée
(> 100 × 109 /l soit 100 G/l) qui persiste sur plusieurs hémogrammes
successifs
- la présence d'une cytopénie associée doit conduire à poser un
diagnostic rapide.
L'analyse du frottis sanguin est essentielle :
Lymphocytes : typiquement d'aspect banal, monomorphes, de petite
taille, avec une chromatine mature et dense et un rapport
nucléocytoplasmique élevé.
La présence d'ombres de Gumprecht :
- très évocatrice de la LLC
- secondaire à l'éclatement des lymphocytes de LLC lors de l'étalement
du frottis sanguin (fig. 8.1).
La présence de lymphocytes matures plus atypiques est possible
- mais leur pourcentage ne doit pas dépasser 10 % des lymphocytes
totaux.
L'étude de la morphologie lymphocytaire permet donc une orientation
diagnostique :
- lymphocytose réactionnelle, LLC ou autre syndrome lymphoprolifératif
(dont la morphologie diffère de celle de la LLC), mais, en cas de
suspicion de syndrome lymphoprolifératif, cette hypothèse doit
impérativement être confirmée par la réalisation d'un
Item 318 – Leucémie lymphoïde chronique
immunophénotypage des lymphocytes sanguins.
Technique utilisée
•
Technique de cytométrie en flux
(CMF).
- La CMF permet d'analyser
l'expression d'antigènes
membranaires ou
intracellulaires par des
cellules en suspension grâce
à l'utilisation d'anticorps
couplés à des fluorochromes
•
Le seuil de 5 × 109 /l (soit 5 G/l)
de lymphocytes B monoclonaux
(à calculer donc après
l'immunophénotypage) a été fixé
par l'OMS pour poser le
diagnostic de LLC
Immunophénotypage des lymphocytes sanguins
Utilité de la CMF
• La CMF permet :
- De déterminer si la population lymphocytaire en excès est d'origine :
o lymphocytaire B (expression du CD19 et du CD20)
o ou lymphocytaire T (expression du CD3)
- de confirmer le caractère monotypique ou non d'une population lymphocytaire B grâce à
l'analyse des chaînes légères exprimées par le récepteur B présent à la surface des
lymphocytes B.
o Une expression monotypique kappa ou lambda signe le caractère monoclonal d'une
prolifération lymphoïde B
- Sur une population B monoclonale avérée, d'affirmer ou d'infirmer le diagnostic de LLC.
o Les cellules de LLC expriment l'antigène CD5 (habituellement seulement présent sur les
lymphocytes T normaux) et le CD23.
o Ces deux paramètres font partie du score de Matutes ou RMH (pour Royal Marsden
Hospital), qui analyse l'expression de 5 antigènes et varie de 0 à 5.
Score de Matutes ou RMH
Diagnostic de LLC affirmé si : score de 4 ou 5
Diagnostic de LLC éliminé si : score de 0 à 2
- oriente vers un autre syndrome lymphoprolifératif B
o Les autres syndromes lymphoprolifératifs B correspondent à des phases leucémiques de
lymphome non hodgkinien tels le lymphome folliculaire, le lymphome de la zone marginale
ou le lymphome à cellules du manteau.
• Score à 3 : peut nécessiter un complément de cytométrie afin de différencier notamment une LLC
d'un lymphome à cellules du manteau, qui exprime également le CD5.
o À noter qu'une analyse cytogénétique est alors obligatoire à réaliser, et la présence d'une
translocation t(11;14) permettra d'affirmer le diagnostic de lymphome du manteau
•
•
Formes cliniques
•
En cas de mise en évidence d'un clone <5 x 109/L présentant les caractéristiques immunophénotypiques de la LLC, 2 formes cliniques sont
évoquées :
- soit le clone circulant est isolé, en l'absence d'adénopathie et de splénomégalie : on parle alors de lymphocytose B monoclonale qui est un
état « pré-LLC »
- Soit il existe un syndrome tumoral, et il s'agit alors d'un lymphome lymphocytique, qui correspond à une forme à prédominance tumorale de
LLC.
Autres examens à réaliser au diagnostic de LLC
Examens une fois le diagnostic posé
• En revanche, deux examens doivent être prescrits une fois le
• Le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire : inutiles au
diagnostic de LLC posé :
diagnostic et ne doivent pas être réalisés.
- une électrophorèse des protéines sériques : à la recherche d'une
• Le myélogramme : indiqué que dans le cas d'une cytopénie
hypogammaglobulinémie plus ou moins profonde. Ces
associée inexpliquée.
patients sont plus à risque d'infections. De plus, une
gammapathie monoclonale IgM ou IgG de faible taux est
• De même, en présence d'adénopathies, la réalisation d'une
retrouvée chez moins de 10 % des patients
cytoponction ou d'une biopsie ganglionnaire n'est pas indiquée
- La recherche d'anticorps anti-érythrocytaires grâce à la
en l'absence d'argument pour un syndrome de Richter
réalisation d'un test direct à l'antiglobuline (test de Coombs
(altération de l'état général, apparition et/ou croissance rapide
direct), qui peut être positif même en l'absence d'hémolyse
d'une adénopathie, augmentation des LDH).
auto-immune patente. Ces patients sont plus à risque
d'accidents hémolytiques au cours de l'évolution de la
Aucun bilan d'imagerie systématique n'est requis au diagnostic.
maladie.
Item 318 – Leucémie lymphoïde chronique
Classification pronostique de Binet
Caractéritisques
•
La classification de Binet, publiée en 1981, est toujours utilisée en
France pour évaluer le pronostic des patients et décider d'une
éventuelle indication thérapeutique
Elle repose sur l'hémogramme et l'examen clinique
•
Aires lymphoïdes de la classification de Binet
-
3 stades
•
stade A :
- taux d'hémoglobine ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100
× 10^9 /l, moins de 3 aires ganglionnaires atteintes
• stade B :
- taux d'hémoglobine ≥ 100 g/l et taux de plaquettes ≥ 100
× 10^9 /l, au moins 3 aires ganglionnaires atteintes
• stade C :
- taux d'hémoglobine <100 g/L et/ou taux de plaquettes
<100 x10^9, quel que soit le mécanisme de la cytopénie
(par infiltration médullaire ou d’origine auto-immune)
•
Au moment du diagnostic :
- 70 à 80 % des patients sont au stade A et < de 10 % sont au
stade C.
- Concernant les patients de stade A, environ la moitié
d'entre eux n'auront jamais besoin de traitement
spécifique et ont une espérance de vie comparable à
celle de la population générale de même âge et de
même sexe.
Principes de la prise en charge
Prévention du risque infectieux
•
Complications infectieuses : principale cause de mortalité de la LLC plutôt que du fait
d'une progression de la maladie.
•
L'hypogammaglobulinémie
- Présente chez la majorité des patients dès le diagnostic ou après plusieurs années
d'évolution, et même en l'absence de tout traitement
- Favorise la survenue d'infections principalement pulmonaires et ORL à germes
encapsulés (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae).
•
•
•
La vaccination antipneumococcique et anti-Haemophilus est donc recommandée dès le
diagnostic, afin d'obtenir la meilleure protection vaccinale possible.
La vaccination antigrippale annuelle est également recommandée.
•
Les critères de traitement ont été définis
par l'iwCLL (International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia) et
reposent sur la notion d'évolutivité de la
LLC
•
Les patients en stade A de Binet :
- Ne sont pas traités
•
-
Les patients en stade B :
sont traités lorsque des critères
d'évolutivité apparaissent :
o adénopathies volumineuses ou
rapidement progressives),
hépatomégalie ou splénomégalie (de
débord sous-costal significatif), signes
généraux
•
Les patients en stade C :
- nécessitent un traitement
Cette immunodépression : favorisée par les traitements, qui peuvent être responsable
d'un déficit immunitaire T, rendant également les patients à risque d'infections virales
(herpès, zona) ou parasitaires (Pneumocystis jiroveci).
Notions sur le traitement spécifique
•
Indications à un traitement spécifique
Le choix du traitement spécifique dépend :
- De l'âge du patient, des comorbidités et de l'analyse de facteurs pronostiques tels que
la présence d'une altération du gène TP53.
• Ce choix doit être de façon systématique validé en réunion de concertation
pluridisciplinaire.
• Jusqu'à récemment, le traitement de référence de première ligne consistait en une
association d'un anticorps anti-CD20 avec une chimiothérapie,
- Mais le développement de thérapies ciblées a profondément transformé la prise en
charge des patients atteints de LLC et les indications de la chimiothérapie se
réduisent rapidement.
Item 318 – Leucémie lymphoïde chronique