TUGAS MAKALAH REVIEW
Jalur Pensiyalan Interferon Tipe-I (IFN-I) pada Penyakit Autoimun Systemic
Lupus Erythematosus (SLE)
Penulis:
Novia Noor Rachmawati [2306319262/Biologi]
Dosen Pengampu:
dr. Dewi Sukmawati, M. Kes, Ph.D.
Program Studi Magister Ilmu Biomedik
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
2025
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI ..............................................................................................................................ii
ABSTRAK ............................................................................................................................... iii
BAB I PENDAHULUAN ......................................................................................................... 1
1.1.
Latar Belakang ........................................................................................................... 1
1.2.
Tujuan ........................................................................................................................ 2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ............................................................................................... 3
2.1.
Penyakit Autoimun Systhemic Lupus Erythematosus (SLE) .................................... 3
2.2.
Jalur Pensinyalan Interferon (IFN) ............................................................................ 4
2.3.
IFN Signature pada Penyakit SLE ............................................................................. 7
2.4.
Peran Pensinyalan IFN-I pada SLE ........................................................................... 9
2.5.
Inhibitor Jalur Pensinyalan IFN sebagai Terapi SLE ............................................... 12
BAB III KESIMPULAN......................................................................................................... 14
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................................... 15
ii
ABSTRAK
Penyakit Systemic Lupus Erythematosus (SLE) adalah penyakit autoimun kronis yang ditandai
dengan hilangnya toleransi imun, produksi autoantibodi, dan kerusakan organ multisistem.
Salah satu ciri khas SLE adalah aktivasi berlebihan jalur pensinyalan Interferon Tipe-I (IFNI), yang dikenal sebagai “IFN signature”. Makalah ini mengkaji peran IFN-I dalam patogenesis
SLE, termasuk mekanisme disregulasi sistem imun bawaan dan adaptif, serta implikasinya
terhadap perkembangan terapi target. IFN-I, terutama IFNα, diproduksi oleh sel dendritik
plasmacytoid (pDC) sebagai respon terhadap kompleks imun yang mengandung self-antigen
asam nukleat. Aktivasi berkelanjutan jalur ini memicu produksi autoantibodi, inflamasi kronis,
dan kerusakan jaringan. Faktor genetik (seperti mutasi pada IRF5, IRF7, dan TYK2) serta
pemicu lingkungan memperburuk disregulasi ini. Selain itu, IFN-I meningkatkan diferensiasi
sel Th17 dan menghambat fungsi sel Treg, memperkuat respon autoimun. Terapi yang
menargetkan jalur IFN-I, seperti antibodi monoklonal anti-IFNAR1 (anifrolumab), telah
menunjukkan efektivitas dalam mengatasi “IFN signature” dan mengurangi gejala SLE.
Kata kunci: Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Interferon Tipe-I (IFN-I), IFN signature,
autoimun, anifrolumab.
iii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Penyakit Systemic Lupus Erythematosus (SLE) merupakan penyakit yang kompleks dan
bersifat multifaktorial, yaitu melibatkan faktor epigenetik, genetik, ekologi, dan lingkungan.1,2
SLE ditandai dengan sifatnya yang kronis dan dampaknya yang beragam pada berbagai organ.
Timbulnya SLE terkait dengan terganggunya toleransi imunologis dengan interaksi faktor
genetik yang rentan terhadap SLE, dan berbagai pemicu lingkungan.3
Prevalensi SLE secara global dan insiden tahunan SLE bervariasi di berbagai wilayah.
Prevalensi berkisar dari 2,9 hingga 241 kasus per 100.000 orang dengan insiden tahunan mulai
dari 0,3 hingga 23,2 kasus per 100.000 orang per tahun. SLE lebih umum pada pasien AfrikaAmerika dan Asia dan terutama mempengaruhi wanita.4,5 Tingkat keparahan penyakit dapat
berkisar dari kejadian ringan hingga mengancam jiwa. Pasien SLE di wilayah Asia dilaporkan
memiliki tingkat keparahan penyakit, aktivitas, dan akumulasi kerusakan organ yang lebih
tinggi, termasuk efek pada ginjal dan sistem saraf pusat (SSP), bersama dengan peningkatan
morbiditas, mortalitas, dan kerentanan terhadap keterlibatan organ daripada etnis dan wilayah
lain.5 Di Indonesia sendiri belum ada laporan terkait prevalensi dan epidemiologi terkait
penyakit SLE.6,7
SLE ditandai dengan aktivasi sistem interferon (IFN), yang mengarah pada peningkatan
ekspresi gen yang diatur IFN, yang disebut dengan “IFN signature”. Hal yang mendasari “IFN
signature” dalam SLE adalah, diantaranya keberadaan induktor IFN endogen, aktivasi
beberapa jenis sel penghasil IFN, produksi berbagai tipe IFN, pengaturan genetik yang
mendorong produksi IFN dan terganggunya mekanisme umpan balik negatif dalam jalur
pensinyalan IFN. Akibatnya, konsekuensi bagi sistem imun tubuh adalah stimulasi terus
menerus terhadap respon imun tubuh, dan manifestasi kerusakan organ yang mengarah pada
gejala khas SLE.8–10
Karakteristik lain yang menentukan SLE adalah produksi autoantibodi yang menargetkan
self-antigen dan memicu kompleks imun tubuh. IFN-I memiliki peran dalam menjembatani
antara sistem imun bawaan dan sistem imun adaptif, serta dapat memicu sel B memproduksi
autoantibodi.11,12 Kompleks imun tersebut terakumulasi di dalam pembuluh darah, memicu
reaksi inflamasi intens yang dapat menyebabkan disfungsi berbagai sistem organ. Pemahaman
1
komprehensif tentang mekanisme imunopatogenik yang mendasari SLE sangat berguna untuk
mengembangkan strategi pengobatan yang efektif.3
1.2. Tujuan
Tujuan dari penulisan makalah review Jalur Pensinyalan Interferon Tipe I (IFN-I) pada
Penyakit Autoimun Systhemic Lupus Erythematosus (SLE) adalah:
1. Menjelaskan karakteristik IFN signature pada penyakit autoimun Systhemic Lupus
Erythematosus
2. Mengkaji peran IFN-I dalam mekanisme disregulasi sistem imun bawaan dan adaptif
pada patogenesis penyakit autoimun Systhemic Lupus Erythematosus
3. Membahas jalur pensinyalan IFN-I sebagai target terapi pada pasien autoimun
Systhemic Lupus Erythematosus
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Penyakit Autoimun Systhemic Lupus Erythematosus (SLE)
Sistem imun tubuh bertanggung jawab untuk mendukung keseimbangan atau
homeostasis antara “non-self", "self", dan "former-self".13 Dalam keadaan normal, sistem imun
tubuh mampu membedakan antara "self" dan "non-self" sehingga self-antigen tidak rusak. Inti
dari fenomena ini adalah self-tolerance, atau kemampuan sistem imun tubuh untuk menerima
antigen diri dan tidak memberi respon perlawanan terhadapnya. Penyakit autoimun merupakan
akibat dari hilangnya self-tolerance tersebut. Self-tolerance adalah jenis toleransi imunologis,
atau keadaan imun yang tidak responsif terhadap antigen tertentu, dalam hal ini, antigen diri.
Agar toleransi diri berkembang, limfosit harus "dididik" sehingga mereka dapat membedakan
antara antigen diri dan antigen asing.1 Systemic lupus erythematosus (SLE) adalah penyakit
autoimun yang ditandai dengan hilangnya toleransi imun dan produksi autoantibodi yang
berkelanjutan.10
Gambar 1. Patogenesis SLE bersifat kompleks dan melibatkan disregulasi sistem imun,
predisposisi/kecenderungan genetik, faktor lingkungan dan kompleks imun, serta cedera
jaringan3
Penyakit SLE ditandai dengan disregulasi pada sistem imun bawaan dan sistem imun
adaptif. Disregulasi pada sistem imun bawaan dan adaptif memainkan peran penting dalam
patogenesis SLE karena kedua jaringan sistem imun saling terhubung melalui sitokin,
komplemen, kompleks imun, dan kinase intraseluler.5,14 Interferon IFN-I berfungsi sebagai
sitokin dan imunomodulator yang menjembatani sistem imun bawaan dan adaptif.3,8,15 Molekul
IFN-I memberi sinyal pada berbagai sel imun, seperti sel dendritik, sel B, dan sel T untuk
3
memberi tanda adanya patogen.14 Perubahan pada sel dendritik dan neutrofil, serta pensinyalan
IFN yang menyimpang, menyebabkan disregulasi pada imun bawaan. Sedangkan perubahan
pensinyalan sel T dan sel B menyebabkan disregulasi pada sistem imun adaptif. Keduanya
bersama-sama menjadi penyebab perkembangan SLE.5
Plomorfisme genetik dan epigenetik yang berhubungan dengan sistem imun, mediator
inflamasi/sitokin, faktor hormonal dan gen yang berperan dalam jalur pensinyalan sistem imun
bawaan telah terbukti berperan dalam SLE, terutama pada disfungsi sel T dan sel B. Disfungsi
tersebut diperkirakan mengakibatkan autoreaktivitas sel T dan sel B yang tidak terkendali.
Sebagai akibatnya, sel B memproduksi banyak autoantibodi.1,2,16
Penyakit SLE adalah penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan adanya
autoantibodi anti-nuclear (ANA), yakni antibodi terhadap self-antigen inti sel.14,15 Ketika
seseorang dicurigai mengidap SLE, tes pertama yang biasanya dilakukan adalah tes skrining
untuk autoantibodi anti-nuclear (ANA) karena antibodi ini merupakan autoantibodi yang
ditemukan pada sebagian besar pasien SLE.1,3 Ketika skrining positif, tes lebih lanjut dilakukan
untuk membedakan jenis ANA.1
Mayoritas pasien SLE (70-80%) memproduksi ANA, yang membentuk kompleks imun
dengan asam nukleat ekstraseluler dan menginduksi produksi IFN-I, terutama IFNα oleh sel
dendritik plasmacytoid (pDC).11,14 IFNα dapat mengaktifkan limfosit, memicu transformasi
monosit menjadi sel dendritik, dan mengaktifkan sel natural killer (NK). Sel dendritik pDC
akan terus mengenali antigen dan tetap memproduksi IFNα, yang akibatnya mendorong respon
autoimun pada pasien SLE.11
Tingkat keparahan gejala klinis SLE sangat beragam, begitu pula organ dan area tubuh
yang terpengaruh juga bervariasi. Gejala non-spesifik seperti kelelahan, penurunan berat
badan, malaise, demam, dan anoreksia sering kali menjadi gejala yang pertama kali muncul.
Penyakit ini ditandai dengan kekambuhan, yaitu pergantian antara periode suar yang dapat
membahayakan berbagai organ dan periode remisi.1,3,5 Penumpukan kompleks imun pada SLE
bersifat sistemik dan dapat menyebabkan berbagai kerusakan jaringan pada kulit, sendi, ginjal,
jantung, dan paru-paru.14–16 Pasien SLE saat ini dinilai memiliki tingkat IFN tipe I, II dan III
yang bersirkulasi tinggi dan keterlibatan organ yang berbeda tampaknya terkait dengan jenis
IFN yang berbeda.15
2.2. Jalur Pensinyalan Interferon (IFN)
Interferon merupakan keluarga protein pensinyalan yang dilepaskan oleh sel sebagai
respon terhadap keberadaan patogen, biasanya pada infeksi virus dan bakteri. Istilah interferon
4
berasal dari kemampuan molekul tersebut untuk mengintervensi replikasi virus.17 Interferon
(IFN) adalah sitokin yang disekresikan oleh berbagai jenis sel akibat pengaruh beberapa
induktor seperti glikoprotein envelope virus, DNA CpG, dsRNA, pathogen-associated
molecular patterns (PAMP) serta tumor-associated molecular patterns (TAMP).13
Efek pensinyalan IFN pada sel target bermacam-macam, salah satunya menghentikan
translasi protein dan menginduksi produksi RNase yang menargetkan RNA virus. Perubahan
ini menghambat replikasi virus, memperlambat penyebaran virus dengan mencegah infeksi
seluler yang produktif. Untuk sebagian besar infeksi virus, pensinyalan tersebut membantu
membatasi infeksi agar tidak meluas. IFN tipe I juga berfungsi untuk merekrut limfosit imun
bawaan, seperti sel NK, ke lokasi infeksi virus. Kombinasi aktivitas IFNα, IFNβ, dan sel NK
merupakan mekanisme imun bawaan yang paling penting terhadap infeksi virus.1
Fungsi IFN pada dasarnya tidak hanya terbatas pada melawan patogen virus. IFN juga
memiliki efek antitumor, regulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel, antiproliferatif dan sebagai
imunomodulator.1,17 Bukti bahwa IFN-α dan IFN-β membantu melindungi terhadap keganasan
tertentu semakin meningkat. Percobaan pada tikus telah menunjukkan bahwa hewan yang tidak
memiliki reseptor IFN tipe I rentan terhadap perkembangan kanker.1 Sebagai imunomodulator,
IFN dapat mengaktifkan sel imun, seperti sel NK, makrofag, serta mengatur presentasi antigen
dengan meningkatkan ekspresi antigen major histocompatibility complex (MHC), untuk
meningkatkan sistem imun.18
Saat ini IFN dikelompokkan menjadi tiga jenis, yaitu tipe I, tipe II dan tipe III. Pembagian
tersebut berdasarkan struktur, aktivitas biologis, afinitas dengan jenis reseptor tertentu,
homologi urutan asam amino, dan sifat fungsionalnya.15,17,18 Masing-masing IFN dari ketiga
tipe tersebut memiliki peran utama dalam melawan infeksi virus maupun untuk pengaturan
sistem imun tubuh. Hampir semua jenis sel dapat mengekspresikan IFN tipe I dan III setelah
komponen virus dikenali, terutama asam nukleat virus yang dideteksi oleh reseptor sitoplasma
dan endosom sel.18
5
Gambar 2. Mekanisme pensinyalan dalam sel dengan berbagai jenis interferon17
Jalur pensinyalan reseptor IFN tipe I, tipe II dan tipe III dapat dilihat pada gambar 2.
Reseptor IFN tipe I dan tipe III adalah heterodimer dan terdiri dari rantai reseptor yang berbeda.
IFNAR1 dan IFNAR2 merupakan reseptor IFN tipe I, sementara reseptor IFN tipe III adalah
IFNLR1 dan IL10R2. Kedua reseptor dikaitkan dengan dua kinase dari keluarga JAK: JAK1
dan TYK2 (tyrosine kinase 2). Saat mengikat ligan yang serumpun, JAK kinase memfosforilasi
reseptor IFN secara otomatis, yang menghasilkan perekrutan protein transduser sinyal dan
aktivator transkripsi (STAT), fosforilasi, dimerisasi, dan translokasi inti. Secara khusus,
STAT1, STAT2, dan IFN-regulatory factor 9 (IRF9) membentuk kompleks faktor gen yang
distimulasi interferon 3 (ISGF3) dan mengikat sekuens IFN-stimulated response element
(ISRE), sehingga menginduksi transkripsi gen baru untuk memediasi respon antivirus. Selain
itu, homodimer STAT1 mengikat gamma-activated sequences (GAS) untuk menginduksi
aktivasi gen pro-inflamasi.17–19
Saat ini, diketahui 21 jenis IFN, di mana 13 subtipe termasuk dalam IFN tipe I. Subtipe
tersebut diantaranya IFN-α (alfa), IFN-β (beta), IFN-E (epsilon), IFN-κ (kappa), IFN-ω
(omega), IFN-ν (nu), IFN-τ (tau), subtipe IFN-δ (delta), IFN-ζ (zeta) dan IFN-χ (chi). Subtipe
IFN pada awalnya terbukti menjadi imunoregulator antivirus yang kuat, tetapi penelitian
terbaru menunjukkan bahwa subtipe IFN tersebut juga memainkan peran penting dalam infeksi
bakteri.17
6
Interferon tipe I (IFN-I) berikatan dengan reseptor IFN-I (IFNAR) yang terdiri dari dua
rantai polipeptida, IFNAR1 dan IFNAR2. Sementara itu, IFNβ memiliki afinitas yang lebih
tinggi terhadap IFNAR daripada IFNα. Pensinyalan IFNAR secara umum bergantung pada
Janus kinase 1 (JAK-I), tirosin kinase 2 (TyK2), transduser sinyal dan aktivator transkripsi
(STAT) 1, STAT 2 dan faktor pengatur IFN-9 untuk menginduksi transkripsi gen baru untuk
memediasi respon antivirus. Kadar IFN-I meningkat dalam beberapa hari setelah terjadi infeksi
virus (Sim 2022).15
Interferon tipe II (IFN-II), yang hanya terdiri dari IFN-γ, merupakan sitokin antivirus
utama.12,17 Peran IFN-γ tersebut awalnya ditemukan dalam sebuah studi tentang resistensi sel
terhadap infeksi virus. IFN-γ memainkan peran penting dalam respon imun bawaan dan adaptif
terhadap bakteri, kanker, virus, dan proses inflamasi patologis. IFN-γ diproduksi oleh berbagai
sel imun tubuh, termasuk sel NK, sel Th CD4+, dan sel T sitotoksik CD8+. IFN-γ dikodekan
oleh gen IFNG, yang terletak pada kromosom 12 (12q15).17
Interferon tipe III (IFN-λ) adalah keluarga interferon yang paling sedikit terlibat dalam
respon imun bawaan. Secara struktural IFN-λ mirip dengan IFN-I dan keluarga interleukin IL10. Secara kolektif IFN-λ menginduksi antivirus dalam sel dengan menginduksi ekspresi gen
yang distimulasi INF (ISG). IFN-III memainkan peran penting dalam pertahanan antivirus pada
epitel mukosa, yang menjadikan IFN-III sebagai faktor utama dalam garis pertahanan pertama
terhadap infeksi virus di lokasi yang memungkinkan kontak eksternal dengan patogen.
Menurut literatur, kelompok IFN tipe III saat ini mencakup empat subtipe: IFN-λ1 (IL-29),
IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B), dan IFN-λ4.17
Dari tiga jenis IFN, IFN tipe I memainkan peran imunomodulator yang menjembatani
antara sistem kekebalan bawaan dan adaptif.12 Interferon tipe I, IFNα dan IFNβ, disekresikan
oleh banyak jenis sel termasuk limfosit (sel NK, sel B, dan sel T), makrofag, sel dendritik,
fibroblas, sel endothelial, osteoblas, dan lain-lain dan menunjukkan efek antivirus dan
antitumor yang kuat. Mereka juga merangsang sel NK untuk menimbulkan respon antivirus
dan antitumor. Selain itu, IFNα bertindak sebagai faktor pirogenik dan menyakitkan dengan
mempengaruhi neuron termosensitif di hipotalamus yang menyebabkan demam dan nyeri. Di
sisi lain, IFNα berinteraksi dengan reseptor μ-opioid untuk bertindak sebagai analgesik. Untuk
mempengaruhi sel target, IFNα dan IFNβ menggunakan molekul CD118 sebagai reseptor.13
2.3. IFN Signature pada Penyakit SLE
Gen yang rentan terlibat pada SLE adalah gen yang mengkode molekul adaptor, kinase,
dan sitokin dalam pensinyalan sel T atau sel B. Molekul-molekul tersebut mengatur aktivasi,
7
proliferasi, dan interaksi sel T atau sel B. Sebagai contoh, human leukocyte antigen (HLA)
kelas II mengkodekan molekul yang terlibat dalam presentasi antigen. Ekspresi permukaan sel
yang diregulasi dari molekul-molekul tersebut mengarah pada respon imun yang hiperaktif.2
Studi yang banyak dilakukan saat ini untuk menjelaskan penyakit SLE adalah
pengamatan tentang peran IFN dalam patogenesis SLE. IFN telah diselidiki secara intensif
karena peran pentingnya dalam sejumlah jalur imunologis yang terlibat dalam penyakit
autoimun yang dirangkum dalam istilah “IFN signature”. Istilah IFN signature mengacu pada
ekspresi berlebihan gen yang diinduksi oleh IFN-I.18 Lebih dari separuh gen yang
memengaruhi kerentanan terhadap SLE, teridentifikasi mengkode protein yang terkait dengan
produksi atau respon IFN-I. Ekspresi berlebih dari Toll-like Receptor 7 (TLR7) merupakan
faktor pendukung utama peningkatan produksi IFN-I dan patogenesis SLE. Pada studi
eksperimental dengan mencit, tidak adanya reseptor IFN-1 menjadi penghambat
perkembangan SLE.2
Pasien SLE ditandai dengan peningkatan kadar IFN dalam serum, sebuah kesimpulan
yang telah diketahui sejak akhir era 70-an.8,18 Karakter gen IFN-I dalam darah pasien SLE saat
ini sudah banyak diperiksa. Tingkat ekspresi gen yang diinduksi IFN memiliki korelasi dengan
aktivitas dan tingkat keparahan SLE. Ekspresi berlebihan dan mutasi bawaan pada IFN tipe I
berkaitan dengan gejala pada SLE dan penyakit autoimun lainnya (Gambar 3).5,20 Sebagian
besar lokus gen dengan risiko SLE terletak di dalam atau di dekat gen yang mengkodekan
produk yang berfungsi dalam pembersihan kompleks imun, pensinyalan limfosit, dan
pensinyalan IFN tipe I, termasuk diantaranya IRF5, IRF7, IRAK1, dan TyK2.5,18
Gambar 3. Hubungan antara IFN-I dengan gejala SLE dan penyakit autoimun lain5
8
2.4. Peran Pensinyalan IFN-I pada SLE
Induksi gen IFN-I sebagai respon terhadap antigen virus adalah kunci imunitas tubuh
melawan virus. Disamping itu, IFN-I memainkan peran penting sebagai imunomodulator yang
menjembatani antara sistem kekebalan bawaan dan adaptif.12,20 Namun, disregulasi dari jalur
pensinyalan IFN-I tersebut dapat berkontribusi pada perkembangan SLE. Meskipun terdapat
keberagaman gejala klinis dan biologis SLE, aktivasi yang menyimpang pada pensinyalan IFNI dapat diteliti pada berbagai studi kohort pasien dengan SLE. Hal ini menunjukkan peran
penting sitokin IFN-I dalam patogenesis SLE.9,20
Pada pasien dengan SLE, dan penyakit autoimun lainnya, produksi sitokin IFN-I yang
menyimpang salah satunya dipicu oleh self-antigen asam nukleat dalam kompleks autoimun.3,9
Self-antigen asam nukleat tersebut merupakan efek gangguan pembersihan sel apoptosis atau
akibat fungsi neutrofil yang terganggu.8,9,12 Varian dan ekspresi berlebih pada gen terkait IFN,
merangsang sistem imun bawaan dan adaptif untuk merespon self-antigen. Respon tersebut
berkontribusi pada hilangnya toleransi imun yang merupakan karakteristik autoimun. Gambar
2 menggambarkan penumpukan kompleks autoimun yang dapat menginduksi peradangan
sistemik dan lokal. Terganggunya umpan balik negatif yang biasanya diperlukan untuk
"mematikan" pensinyalan IFN-I, menginduksi produksi autoantibodi dan IFN-I yang
berkelanjutan dalam loop autoamplifikasi positif. Pada pasien dengan SLE, kompleks
autoimun dan peradangan kronis pada jaringan berkontribusi pada kerusakan organ yang tidak
dapat dipulihkan.8–10
9
Gambar 4. IFN tipe I dan pembentukan kompleks imun berkontribusi terhadap kerusakan
organ dalam siklus patofisiologi SLE9
Perkembangan “IFN signature” pada pasien SLE menunjukkan peran penting IFN dalam
patogenesis penyakit. IFN mendorong aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel Th CD4+
terutama sel Th1 dan Tfh. IFN-I meningkatkan diferensiasi sel Th17 dan menekan fungsi sel
Treg. IL-6 dan IL-23 juga telah diidentifikasi sebagai kontributor penting untuk patogenesis
SLE dengan mempromosikan sel Th17. Keduanya dapat menyebabkan ekspansi sel T
autoreaktif yang resisten terhadap eliminasi yang dimediasi sel NK.8,10
Sebuah studi dari Klarquist dkk. (2020) berusaha untuk mengungkap efek pensinyalan
IFN-I pada sel Th CD4+ dan sel B pada perkembangan sel Th folikular, sel B pusat germinal,
dan plasmablast. Studi tersebut menemukan bahwa pensinyalan IFN menurunkan threshold
untuk pensinyalan reseptor sel B, meningkatkan ekspresi MHC-II, dan meningkatkan fungsi
sel B pusat germinal, sehingga aktivasi sel B autoreaktif meningkat. Studi tersebut juga
menemukan bahwa IFN- mencegah kematian sel Th folikular yang dimediasi sel NK, sehingga
semakin meningkatkan respon sel B.15,21 Sel Th folikular juga memicu diferensiasi peralihan
kelas imunoglobulin, pematangan afinitas, dan sekresi autoantibodi ANA yang merupakan ciri
khas imunologis SLE.15
Mekanisme aksi yang mendorong produksi autoantobodi sebagai respon imun yang
terlalu aktif pada patogenesis SLE diilustrasikan pada gambar 5. Faktor predisposisi SLE, yaitu
faktor genetik, epigenetik, hormonal dan lingkungan dapat menginduksi produksi
imunoreaktan untuk memicu pensinyalan Toll-like receptor (TLR) dalam sistem imun bawaan
untuk peningkatan produksi IFN-I. Selain itu, faktor-faktor tersebut juga dapat memodulasi
perkembangan dan pematangan sel T dan B dalam sistem imun adaptif untuk produksi
autoantibodi yang berlebihan. IFN-I telah diketahui berfungsi sebagai penghubung yang
menjembatani sistem imun bawaan dan adaptif. Secara khusus, IFN-I diproduksi dari sel innate
lymphoid cells (ILC), dan secara langsung memicu aktivasi sel B untuk menghasilkan
autoantibodi yang pada akhirnya berkontribusi pada patogenesis SLE.11,12 Selain memproduksi
IFN-I, ILC juga dapat mengenalkan antigen ke sel T melalui MHC untuk mengaktifkan sel T
yang mengekspresikan CD40L. Sel T tersebut berinteraksi dengan sel B melalui jembatan
CD40L-CD40 memicu peningkatkan produksi autoantibodi.12
10
Gambar 5. Mekanisme produksi auotantibodi pada SLE12
Pemahaman terkait sistem imun bawaan pada tingkat molekuler juga telah mengarah
pada identifikasi IFN, khususnya IFNα, sebagai mediator utama dalam patogenesis SLE.11
IFNα memicu SLE dengan meningkatkan produksi beberapa tipe TNF, seperti B-cell activating
factor (BAFF) dan a proliferation-inducing ligand (APRIL). Keduanya meningkatkan
kelangsungan hidup sel B autoreaktif. BAFF mencegah penghancuran diri sel B dengan
mengatur protein anti-apoptosis. Pada umumnya BAFF diekspresikan secara berlebihan dalam
SLE dan sangat terlibat dalam patogenesisnya.5,14,19
Efek pensinyalan IFN pada sel target bermacam-macam. Salah satunya menghentikan
translasi protein, menginduksi produksi RNase yang menargetkan RNA virus sebagai respon
akibat pengenalan virus.1 Sementara itu, pDC diketahui sebagai sel penghasil IFNα alami
meskipun tanpa adanya proses pengenalan virus.18 Beberapa bukti menunjukkan bahwa pDC
sebagian besar bertanggung jawab atas produksi IFN-I yang persisten pada penyakit SLE.
Jumlah pDC berkurang dalam sirkulasi pasien dengan SLE, tetapi dapat dideteksi pada jaringan
yang meradang pada pasien SLE, seperti pada jaringan kulit dan ginjal, di mana aktifitas imun
meningkat signifikan. Pada mencit model lupus, pengurangan jumlah pDC memperbaiki
perburukan SLE.8
11
Dengan demikian, terdapat sejumlah besar kemungkinan induktor produksi IFN,
terutama IFN-I pada SLE. Induktor yang berbeda memungkinkan peran penting pada gejala
masing-masing pasien. Penghambatan induktor IFN spesifik dapat menurunkan produksi IFN
yang persisten. Pemahaman yang lebih mendalam terkait pemicu dan jalur yang relevan yang
memediasi produksi IFN pada pasien, akan sangat membantu untuk mengembangkan
perawatan yang tepat.8
2.5. Inhibitor Jalur Pensinyalan IFN sebagai Terapi SLE
Semua anggota IFN-I memberi sinyal melalui kompleks reseptor umum yang dikenal
sebagai IFNAR1, yang mengkategorikan rumpun sitokin tersebut. Menargetkan reseptor
IFNAR1 memungkinkan untuk memblokir semua anggota IFN-I (Gambar 6).20 Studi in vitro
menunjukkan bahwa penghambatan IFNAR1 mengganggu lingkaran umpan balik positif oleh
IFNα serta ekspresi gen “IFN signature” pada serum pasien SLE.5,20
Gambar 6. Patogenesis SLE dengan terapi target IFNAR.22
Antibodi monoklonal anti-IFNα reseptor, anifrolumab baru-baru ini menunjukkan hasil
yang menjanjikan. Anifrolumab adalah antibodi monoklonal IgG1κ manusia terhadap subunit
1 reseptor IFN-I (IFNAR1). Perkembangan ini merupakan satu langkah maju menuju
pengobatan presisi. Pasien SLE dengan aktivitas IFN-I yang tinggi dapat memperoleh manfaat
dari terapi ini.11,22 Pada tahun 2021, FDA telah menyetujui anifrolumab sebagai terapi biologis
yang menghambat aktivitas IFN-I pada SLE.15,23
12
Gambar 7. Ilustrasi yang menggambarkan penemuan awal peran IFN-I dalam
imunopatogenesis SLE hingga persetujuan FDA saat ini untuk terapi yang menargetkan jalur
biologis IFN-I dengan anifrolumab15
13
BAB III
KESIMPULAN
Penyakit Systemic Lupus Erythematosus (SLE), merupakan penyakit autoimun kompleks
yang melibatkan faktor genetik, epigenetik, dan lingkungan. Karakterikstik SLE ditandai
dengan hilangnya toleransi imun, produksi autoantibodi, dan aktivasi sistem IFN-I yang
berlebihan, yang dikenal sebagai “IFN signature”. Jalur pensinyalan IFN-I berperan sebagai
penghubung antara sistem imun bawaan dan adaptif, memicu produksi autoantibodi oleh sel B
dan mengaktivasi sel T autoreaktif. Disregulasi jalur ini menyebabkan peradangan kronis dan
kerusakan jaringan yang sistemik pada berbagai organ. Kompleks imun yang mengandung
asam nukleat self-antigen mengaktivasi sel dendritik plasmacytoid (pDC) untuk memproduksi
IFNα secara terus-menerus, menciptakan lingkaran umpan balik positif yang memperkuat
respon autoimun. Inhibitor reseptor IFN-I (seperti anifrolumab) menunjukkan potensi sebagai
terapi presisi untuk SLE dengan memblokir pensinyalan IFN-I yang hiperaktif, terutama pada
pasien dengan “IFN signature” tinggi.
14
DAFTAR PUSTAKA
1.
Miller LE, Stevens CD. Clinical Imuunology and Serology: A Laboratory Perspective.
5th ed. Philadelphia: F.A. Davis Company; 2021.
2.
Ameer MA, Chaudhry H, Mushtaq J, Khan OS, Babar M, Hashim T, et al. An
Overview of Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Pathogenesis, Classification, and
Management. Cureus. 2022 Oct 15;14(10).
3.
Su X, Yu H, Lei Q, Chen X, Tong Y, Zhang Z, et al. Systemic lupus erythematosus:
pathogenesis and targeted therapy. Molecular Biomedicine. 2024 Dec 1;5(1).
4.
Tian J, Zhang D, Yao X, Huang Y, Lu Q. Global epidemiology of systemic lupus
erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study. Ann Rheum
Dis. 2023 Mar;82(3):351–6.
5.
Tanaka Y, Kusuda M, Yamaguchi Y. Interferons and systemic lupus erythematosus:
Pathogenesis, clinical features, and treatments in interferon-driven disease. Mod
Rheumatol. 2023 Sep 1;33(5):857–67.
6.
Ghassani NG, Hadi S, Hamijoyo L. Early Detection of Suspected Systemic Lupus
Erythematosus in Community-Dwellings in West Java Indonesia. Althea Medical
Journal [Internet]. 2017;4(3):358. Available from:
http://dx.doi.org/10.15850/amj.v4n3.1181
7.
Aji G, Djuwita R, Sudaryo MK, Sukamto. Risk Factors of Worsening of Systemic
Lupus Erythematosus in Patients at Two Tertiary Hospitals in Jakarta. Kesmas. 2023
Aug 1;18(3):197–202.
8.
Rönnblom L, Leonard D. Interferon pathway in SLE: One key to unlocking the
mystery of the disease. Lupus Sci Med. 2019 Jan 1;6(1).
9.
Ramaswamy M, Tummala R, Streicher K, Nogueira da Costa A, Brohawn PZ. The
Pathogenesis, Molecular Mechanisms, and Therapeutic Potential of the Interferon
Pathway in Systemic Lupus Erythematosus and Other Autoimmune Diseases. Int J Mol
Sci. 2021 Oct 19;22(20).
10.
Li H, Boulougoura A, Endo Y, Tsokos GC. Abnormalities of T cells in systemic lupus
erythematosus: new insights in pathogenesis and therapeutic strategies. J Autoimmun.
2022 Oct 1;132.
11.
Pan L, Lu MP, Wang JH, Xu M, Yang SR. Immunological pathogenesis and treatment
of systemic lupus erythematosus. World Journal of Pediatrics. 2020 Feb 1;16(1):19–30.
12.
Dai X, Fan Y, Zhao X. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the
pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduct Target Ther.
2025 Dec 1;10(1).
13.
Klimov V V. From Basic to Clinical Immunology. Cham: Springer International
Publishing; 2019.
15
14.
Fox LE, Locke MC, Lenschow DJ. Context Is Key: Delineating the Unique Functions
of IFNα and IFNβ in Disease. Front Immunol. 2020 Dec 21;11.
15.
Sim TM, Ong SJ, Mak A, Tay SH. Type I Interferons in Systemic Lupus
Erythematosus: A Journey from Bench to Bedside. Int J Mol Sci. 2022 Mar 1;23(5).
16.
Herrada AA, Escobedo N, Iruretagoyena M, Valenzuela RA, Burgos PI, Cuitino L, et
al. Innate immune cells’ contribution to systemic lupus erythematosus. Front Immunol
[Internet]. 2019 [cited 2025 Apr 12];10(MAR). Available from:
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00772
17.
Mertowska P, Smolak K, Mertowski S, Grywalska E. Immunomodulatory Role of
Interferons in Viral and Bacterial Infections. Int J Mol Sci. 2023 Jun 1;24(12).
18.
Deligeorgakis D, Skouvaklidou E, Adamichou C. Interferon Inhibition in SLE: From
Bench to Bedside. Mediterr J Rheumatol. 2024;35:354–64.
19.
Chyuan IT, Tzeng HT, Chen JY. Signaling pathways of type I and type III interferons
and targeted therapies in systemic lupus erythematosus. Cells. 2019 Sep 1;8(9).
20.
Jones SA, Morand EF. Targeting Interferon Signalling in Systemic Lupus
Erythematosus: Lessons Learned. Drugs. 2024 Jun 1;84(6):625–35.
21.
Klarquist J, Cantrell R, Lehn MA, Lampe K, Hennies CM, Hoebe K, et al. Type I IFN
Drives Experimental Systemic Lupus Erythematosus by Distinct Mechanisms in CD4
T Cells and B Cells. Immunohorizons. 2020 Mar 1;4(3):140–52.
22.
Federica FB, Konstantinos F, Schwarting TA, Basta F, Fasola F, Triantafyllias ÁK, et
al. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Therapy: The Old and the New. Rheumatol
Ther [Internet]. 2020;7:433–46. Available from:
https://doi.org/10.6084/m9.figshare.12288038.
23.
Saegusa K, Tsuchida Y, Komai T, Tsuchiya H, Fujio K. Advances in Targeted Therapy
for Systemic Lupus Erythematosus: Current Treatments and Novel Approaches. Int J
Mol Sci. 2025 Feb 1;26(3).
16