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Elaborado por Br. Keling
Guía No. 3: Seminario: Bases Moleculares del Desarrollo
Embrionario.
I. Introducción:
El cuerpo humano adulto no es más que un complejo entramado de 90 billones de células, las cuales provienen de una sola
célula madre por excelencia: el cigoto. Pero, para que puedan ordenarse en aparatos y sistemas funcionales, sufrieron
primero un cambio determinante en su estructura genética que les hizo reflejarlo en toda su citoarquitectura, diferenciando
y agrupando estos millones de células en complicados tejidos completamente funcionales. Conviene considerar, lo
excepcionalmente delicados y precisos que son los procesos moleculares en la formación de un ser humano nuevo e
irrepetible y que se han mantenido por miles de años en la evolución y especies.
Trazar el origen de nuestros millones de células hasta el ovocito, se denomina desarrollo, y lleva consigo el aumento del
número de células, el aumento de complejidad (distintas células adquieren características y funciones diferentes, mediante
un proceso denominado diferenciación) y la auto- organización como un ser vivo que se desarrolla de modo único.
Tradicionalmente, el desarrollo animal se divide en una etapa embrionaria (en la que se forman las estructuras de ese ser
vivo) y una etapa post-embrionaria o fetal (en la que sólo hay crecimiento y refinamiento de esas estructuras), y se considera
completo cuando el organismo alcanza la madurez sexual. De todas formas, desde una perspectiva más amplia podría
considerarse el desarrollo como un proceso continuo que va desde la fecundación hasta la muerte de ese ser vivo, incluyendo
el envejecimiento como parte del mismo.
El hecho de que una sola célula contenga toda la potencialidad de construir un ser vivo completo, con múltiples células
especializadas y organizadas en tejidos, órganos y aparatos que funcionan como un todo unitario, significa que esa célula
inicial lleva todas las instrucciones necesarias en su genoma. A todas las sustancias que intervienen en este proceso de
ordenamiento, nos referiremos de modo general como: moléculas.
Ciertamente, el estudiante que en este milenio no sabe de embriología, difícilmente podrá enfrentarse a los desafíos de la
medicina molecular del futuro y del presente, pero también para ti, apreciado estudiante; es necesario que estudies y
comprendas hoy el contenido abordado en esta guía sobre generalidades del desarrollo molecular, y la embriología que
estudiarás por los siguientes dos años, será una ciencia que te resultará sencilla y apasionante.
II. Objetivos:
1. Describir las características de los Morfógenos.
2. Describa las vías de señalización y factores de transcripción que regulan el desarrollo embrionario. III.
III. Desarrollo:
I. Sobre los morfógenos, desarrolle los siguientes puntos:
a. Concepto de morfógeno.
Morfógeno Molécula que se secreta a distancia y puede inducir diferenciación en las células. Un mismo morfógeno puede
inducir más de un tipo celular mediante el establecimiento de un gradiente de concentración, una molécula secretada que
establecería gradientes de concentración e instruiría a las células en cuanto al mecanismo para convertirse en tejidos y
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órganos distintos. Si bien en la actualidad se sabe que existe un gran número de moléculas de señalización que regulan el
desarrollo de manera coordinada, la proteína SHH es la que entre todas ellas se acerca más a cumplir el papel de morfógeno
maestro. Esta proteína está implicada en el desarrollo de la vasculatura, la formación del eje izquierda-derecha, la línea
media, el cerebelo, los patrones neurales, las extremidades, los patrones del músculo liso, el corazón, el intestino, la faringe,
los pulmones, el páncreas, los riñones, la vejiga, los folículos pilosos, los dientes, los timocitos, el oído interno, los ojos y las
papilas gustativas: una verdadera plétora de eventos del desarrollo.
Según Moore:
son moléculas difusibles que especifican el tipo celular que se va a generar en una localización anatómica específica y que
dirigen la migración de las células y sus prolongaciones hasta sus destinos finales. Estos morfógenos son el ácido retinoico,
el factor de crecimiento transformador beta (TGF-β, transforming growth factor β)/proteínas morfogenéticas óseas (BMP,
bone morphogenetic proteins) y las familias de las proteínas hedgehog y Wnt (v. en la tabla 21-1 la nomenclatura de los genes
y las proteínas).
b. Defina morfogénesis.
es la segunda fase de el desarrollo embrionario (el desarrollo de la forma, el tamaño y otras características de un órgano concreto, una
parte del cuerpo o el cuerpo entero). La morfogénesis es un proceso molecular complejo controlado por la expresión y la regulación de
genes específicos, a través de una secuencia ordenada. Los cambios en el destino, la configuración y los movimientos de las células les
permiten presentar interacciones entre sí durante la formación de los tejidos y los órganos.
c. Criterios (6) para reconocer un morfógeno.
1) Una molécula de señalización que esté en el lugar correcto y en el momento exacto del desarrollo
2) Debe ser producida por una fuente localizada,
3) Formar un gradiente de concentración dependiente de la distancia,
4) Provocar una respuesta celular directa, es decir que la célula que se encuentra en el gradiente de concentración debe responder
directamente al morfógeno mediante receptores para él.
5) La respuesta debe ser dosis-dependiente, un aumento en el gradiente hará que todas las células experimenten una concentración de
morfógeno elevada, y que se cambie su respuesta a un nivel más alto. Del mismo modo, la subexposición al morfógeno debe hacer
que las células respondan de manera progresivamente más baja en la escala de respuestas a su disposición.
6) Las células en la ruta del morfógeno deberían mostrar dos o más tipos de respuesta, por ejemplo, la expresión de diferentes genes,
además de su destino por defecto.
d. Qué es inhibición?, ¿Qué es gen?, ¿Qué es factor de transcripción?¿
inhibición: La inhibición es una interacción que dan las antagonistas que impide la unión del morfogéno a su receptor en la manera de
manera proporcional en cada punto del espacio. (construye el gradiente de un morfogéno).
Gen: Unidad funcional y física de la herencia que pasa de padres a hijos. Los genes son segmentos de ADN; la mayoría de los genes
contienen información para elaborar una proteína específica.
Factor de Transcripción: Son las proteínas que tienen sitios de unión de ADN y que regulan la expresión de los genes en dirección 3'.
e. Explique las generalidades del flujo de la información genética (transcripción y traducción de la información genética), y el
resultado del mismo (proteínas).
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El flujo de la información genética, que lleva a la síntesis de proteínas, es un proceso fundamental en la biología molecular. Consiste en
dos etapas principales: la transcripción y la traducción.
Transcripción: La transcripción es el proceso mediante el cual la información genética codificada en el ADN se copia en una molécula
de ARN. A continuación, se describen las generalidades de este proceso:
Inicio: La transcripción comienza cuando la ARN polimerasa se une a la región promotora de un gen específico en el ADN. El ADN se
desenrolla y se desenmaraña para exponer la secuencia del gen.
Elongación: La ARN polimerasa desliza a lo largo del ADN y agrega nucleótidos complementarios al molde de ADN para sintetizar una
molécula de ARN. Los nucleótidos en el ARN son uracilo (U), que complementa la adenina (A) en el ADN en lugar de timina (T).
Terminación: La transcripción finaliza cuando la ARN polimerasa alcanza una señal de terminación en el gen. En este punto, la ARN
polimerasa se desprende y se libera la molécula de ARN recién sintetizada.
Traducción: La traducción es el proceso en el cual la información contenida en la molécula de ARN mensajero (ARNm) se utiliza para
sintetizar una cadena de aminoácidos, que finalmente se pliega en una proteína funcional. A continuación, se describen las generalidades
de la traducción:
Inicio de la traducción: La traducción comienza cuando el ribosoma se une al codón de inicio en el ARNm. Los ribosomas son las máquinas
de traducción que leen el ARNm y ensamblan la proteína.
Elongación: El ribosoma se desplaza a lo largo del ARNm, y el ARN de transferencia (ARNt) trae aminoácidos correspondientes a los
codones del ARNm. Los ARNt tienen anticodones que son complementarios a los codones del ARNm. El ribosoma cataliza la formación de
enlaces peptídicos entre los aminoácidos, lo que crea una cadena polipeptídica.
Terminación: La traducción se detiene cuando el ribosoma llega a un codón de terminación en el ARNm. En ese momento, se libera la
proteína recién sintetizada.
Resultado: El resultado del flujo de información genética es la síntesis de proteínas. Las proteínas son moléculas esenciales para la
función y estructura de los seres vivos. Cada proteína tiene una secuencia específica de aminoácidos que determina su estructura y
función. Estas proteínas desempeñan un papel crucial en una amplia variedad de procesos biológicos, incluyendo la regulación de las
reacciones químicas, la estructura celular, el transporte de sustancias, la respuesta inmunológica y muchas otras funciones vitales
para la vida. La información genética contenida en el ADN se transcribe y traduce para producir las proteínas necesarias para mantener
la vida y llevar a cabo las funciones celulares.
f. Ejemplos de morfógenos, caracterice: Familia Wingless, Superfamilia de factores de Crecimiento Transformante (Beta),
Familia de los Factores de Crecimiento Fibroblásticoy Familia Hedgegog.
ejemplos de morfogénos los cuatro grupos de GDF más importantes durante el desarrollo incluyen a las familias del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF), el WNT, el hedgehog y factor de crecimiento transformante beta (TGF-B). Cada familia de GDF
interactúa con su propia familia de receptores, y estos receptores son tan importantes como las moléculas de señalización mismas
para determinar el efecto de una señal.
Familia Wingless
-Existen por lo menos 15 genes WNT distintos, que se relacionan con el gen de polaridad segmentaria wingless de la Drosophila.
-Sus receptores son miembros de la familia frizzled de proteínas.
-Las proteínas WNT están implicadas en la regulación de patrones en las extremidades, el desarrollo del cerebro medio y ciertos aspectos
de la diferenciación de somitas y estructuras urogenitales, entre otras acciones.
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Superfamilia de Factores de Crecimiento Transformante (TGF-beta):
-Regulan la proliferación, diferenciación y respuesta inmune celular.
-Cruciales en desarrollo, reparación de tejidos y prevención del crecimiento tumoral.
-Disfunción se asocia con enfermedades como cáncer y autoinmunidad.
Familia de Factores de Crecimiento Fibroblástico (FGF):
-Regulan crecimiento y desarrollo celular, angiogénesis.
-Importantes en desarrollo embrionario, mantenimiento de tejidos y reparación.
-Disfunción se relaciona con trastornos del crecimiento, enfermedades cardiovasculares y cáncer.
Familia Hedegegog
-El gen hedgehog recibió su nombre debido a que codifica un fenotipo o patrón de cerdas que genera un aspecto similar al de un erizo
terrestre (hedgehog en inglés) en la pata de la Drosophila.
-En los mamíferos existen tres genes hedgehog: desert, Indian y sonic.
-La proteína Sonic hedgehog (SHH) está implicada en un gran número de eventos del desarrollo.
g. ¿Cuál es la importancia del ácido retinoico? El ácido retinoico (vitamina A) es un teratógeno potente que tiene como blanco a
las células de la cresta neural, entre otras poblaciones celulares. Puesto que los retinoides son eficaces para el tratamiento del
acné, que es común en mujeres jóvenes en edad reproductiva, debe tenerse gran cuidado antes de prescribir el fármaco en esta
cohorte.
Según Moore:
Normalmente, el ácido retinoico actúa para «posteriorizar» el plan arquitectónico corporal. Por tanto, las cantidades
excesivas de ácido retinoico o la inhibición de su degradación originan un eje corporal truncado en el que las distintas
estructuras tienen una naturaleza más posterior. Por el contrario, las cantidades insuficientes de ácido retinoico o los
defectos en enzimas como la retinal aldehído deshidrogenasa dan lugar a una estructura más anterior. A nivel molecular, el
ácido retinoico se une a sus receptores en el interior de las células y los activa. Los receptores del ácido retinoico son
factores de transcripción y, por tanto, su activación regula la expresión de genes que actúan secuencia abajo. Durante el
desarrollo, los genes Hox son objetivo clave de los receptores del ácido retinoico. Debido a su enorme influencia en las fases
iniciales del desarrollo, los retinoides son teratógenos potentes, especialmente durante el primer trimestre de la gestación.
Figura 21-3 Regulación del metabolismo y señalización del ácido retinoico. El retinol de la dieta (vitamina A) es convertido en
retinal por efecto de las retinol deshidrogenasas. La concentración de retinal libre está controlada por la acción de proteínas
celulares que fijan el retinal. De la misma forma, el retinal es convertido en ácido retinoico por efecto de retinal
deshidrogenasas, y su concentración en forma libre está modulada por el secuestro relacionado con proteínas celulares de
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unión al ácido retinoico y por la degradación inducida por CYP26. La forma bioactiva del ácido retinoico es el ácido retinoico
all-trans.
la importancia del ácido retinoico, participar en la organización del eje cráneo-caudal debido a que puede causar redefinición de los
segmentos craneales en otros más caudales al regular la expresión de los genes de homeosecuencia. desempeña un papel fundamental
en varios procesos y funciones del cuerpo:
Desarrollo y mantenimiento de la piel: El ácido retinoico es ampliamente conocido por su papel en el cuidado de la piel. Se utiliza en
tratamientos dermatológicos para el acné, el envejecimiento de la piel y otras afecciones de la piel. Ayuda a estimular la producción de
colágeno y la renovación celular, mejorando la textura y la apariencia de la piel.
Regulación del crecimiento y desarrollo: El ácido retinoico es esencial para el desarrollo adecuado de órganos y tejidos, como los ojos,
el sistema nervioso y el corazón. También es crucial en la formación y diferenciación de las células, un proceso fundamental durante el
desarrollo embrionario.
Visión: El retinol (una forma precursora del ácido retinoico) es necesario para la función de la retina en el ojo. Ayuda a mantener la visión
en condiciones de poca luz al participar en la síntesis de los pigmentos visuales.
Sistema inmunológico: La vitamina A, de la cual el ácido retinoico es un derivado, juega un papel importante en el sistema inmunológico.
Ayuda a mantener la integridad de las mucosas, como las de los pulmones y el intestino, que actúan como barreras contra patógenos.
Reproducción: El ácido retinoico desempeña un papel en la fertilidad y el desarrollo del sistema reproductivo, tanto en hombres como
en mujeres.
Regulación del metabolismo: La vitamina A es importante en la regulación del metabolismo de lípidos y proteínas, y juega un papel en el
equilibrio hormonal.
Reparación de tejidos: El ácido retinoico promueve la reparación de tejidos dañados al estimular el crecimiento de nuevas células y la
síntesis de colágeno.
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h. Mencione 5 lugares del embrión donde SHH actúe como morfógeno principal.
Tubo neural: SHH regula la formación y patrón de desarrollo del tubo neural, que dará lugar al sistema nervioso central.
Limb buds (yemas de las extremidades): SHH influye en el crecimiento, la diferenciación y el patrón de las extremidades, lo que es
esencial para la formación de las manos y los pies.
Tubo digestivo anterior: SHH está involucrado en la formación del tubo digestivo anterior, incluyendo la diferenciación y patrón de
desarrollo del esófago, el estómago y el intestino.
Cresta neural: SHH juega un papel en la migración y la diferenciación de las células de la cresta neural, que darán lugar a una variedad
de tejidos, como los ganglios sensoriales y las células pigmentarias.
Pulmones: SHH es importante en el desarrollo de los pulmones, contribuyendo al patrón de ramificación de los bronquios y la formación
de las estructuras pulmonares.
i. Complete:
Morfógeno
Antagonistas
SHH
Su antagonista principal es PTCH (Patched).
es esencial en la embriogénesis y la formación de patrones
en varios tejidos
WNT
es crítico en la regulación de la proliferación celular y la
diferenciación.
pueden variar dependiendo del contexto y del tipo de tejido en
cuestión. Algunos de los antagonistas incluyen DKK (Dickkopf) y
SFRP (Secreted frizzled-related protein).
No siempre tienen antagonistas específicos, pero su señalización
TGFB:NODAL
NODAL es una subfamilia de TGFB involucrada en la puede ser regulada por proteínas como SMAD6.
determinación del eje izquierda-derecha en la
embriogénesis.
TGFB:BMP juegan un papel importante en la formación de puede ser regulado por proteínas como Noggin y Chordin.
huesos y tejidos, así como en el desarrollo de órganos.
FGF
puede ser modulada por otros factores, como SPRY (Sprouty)
son esenciales en la formación de vasos sanguíneos, el
desarrollo embrionario y la reparación de tejidos
II. De los tipos de comunicación intercelular Durante el desarrollo embrionario, las células reciben señales procedentes del exterior
y se comunican con las células adyacentes. Esta comunicación hace que la célula experimente procesos diversos como los de
proliferación, diferenciación y migración. Hay dos clases de proteínas que son necesarias para la comunicación intercelular: las uniones
comunicantes y las moléculas de adhesión celular, desarrolle:
a. Uniones comunicantes.
Uniones comunicantes Las uniones comunicantes representan un medio para que las células se comuniquen directamente entre sí en un
proceso que se denomina comunicación intercelular a través de uniones comunicantes (GJIC, gap junction intercellular communication).
A pesar de que el tamaño del poro de los canales es variable, solamente pueden atravesarlo las moléculas pequeñas (p. ej., los segundos
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mensajeros, los iones como el calcio, y el ATP) con un tamaño inferior a 1 kiloDalton (kDa), de manera que quedan excluidas la mayor
parte de las proteínas y los ácidos nucleicos. En los sistemas nervioso y cardíaco, las uniones comunicantes son útiles para establecer
el acoplamiento celular eléctrico (sinapsis «eléctricas»).
Aunque la función de las uniones comunicantes es bastante sencilla, la estructura de estos canales intercelulares es compleja y está
altamente regulada a lo largo del desarrollo. Cada unión comunicante está constituida por dos hemicanales denominados conexones.
Cada conexón es hexamérico y, como tal, está constituido por seis subunidades individuales de conexina. Una molécula de conexina
individual consiste en cuatro dominios transmembrana. Hay más de 20 moléculas de conexina diferentes en los vertebrados. La
diversidad funcional celular y tisular de las uniones comunicantes está en relación con la posibilidad de que los conexones individuales
sean iguales (homotípicos) o distintos (heterotípicos), y también con la posibilidad de que cada conexón proceda de las mismas moléculas
de conexina o de otras distintas (homomérico o heteromérico, respectivamente).
Figura 21-1 Comunicación intercelular mediante una unión comunicante. A, La molécula de conexina está constituida por cuatro
dominios transmembrana, dos dominios extracelulares y sus extremos N y C que son citoplásmicos. B, Los conexones, o
hemicanales, son estructuras hexaméricas constituidas por seis subunidades de conexina. Una unión comunicante se puede
formar a partir de dos conexones homofílicos o heterofílicos. Las moléculas pequeñas menores de 1 kDa (incluyendo los iones
y el ATP) pueden atravesar las uniones comunicantes abiertas.
b. Moléculas de adhesión celular.
Las moléculas de adhesión celular presentan dominios extracelulares grandes que interaccionan con componentes de la matriz
extracelular (ECM, extracellular matrix) o con moléculas de adhesión de las células adyacentes. A menudo, estas moléculas contienen
un segmento transmembrana y un dominio citoplásmico corto que regulan las secuencias de señalización intracelulares. Dos clases de
moléculas que desempeñan funciones importantes en el desarrollo embrionario son las cadherinas y los miembros de la superfamilia
de las inmunoglobulinas (IgSF, immunoglobulin superfamily) de las moléculas de adhesión celular.
PARA ESTO ES IMPORTANTE LAS Cadherinas:
Las cadherinas son clave para la morfogénesis embrionaria debido a que regulan la separación de las capas celulares
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(endotelial y epidérmica), la migración celular, la clasificación de las células, el establecimiento de límites bien definidos, las
conexiones sinápticas y los conos de crecimiento de las neuronas. Estas propiedades se deben a que las cadherinas actúan
en la interacción existente entre la célula y su entorno extracelular (las células adyacentes y la matriz extracelular [ECM]).
Las cadherinas se clasificaron originalmente en función de su sitio de expresión. Por ejemplo, E-cadherina (cadherina
epitelial) está expresada de manera abundante por las células epiteliales, mientras que Ncadherina (cadherina neural) lo
está por las células neurales. Las cadherinas intermedian la unión homofílica dependiente del calcio. Una molécula típica de
cadherina presenta un dominio extracelular grande, un dominio transmembrana y una cola intracelular (fig. 21-2). El dominio
extracelular contiene cinco repeticiones extracelulares (repeticiones EC) y cuatro sitios de unión al Ca 2+ . Las cadherinas
forman dímeros que interaccionan con los dímeros de cadherina de las células adyacentes. Estos complejos aparecen
formando grupos en las uniones adherentes, lo que lleva al establecimiento de una barrera impermeable entre las células
epiteliales o endoteliales. A través de su dominio intracelular, las cadherinas se unen a la p120-catenina, la β-catenina y la
α-catenina. Estas proteínas ponen en conexión la cadherina con el citoesqueleto. La expresión de E-cadherina se pierde a
medida que las células epiteliales se transforman en células mesenquimales (en lo que se conoce como transición
epiteliomesenquimatosa [EMT, epithelial to mesenchymal transition]). La EMT es necesaria para la formación de las células
de la cresta neural durante el desarrollo y, por otra parte, en la evolución de los tumores tiene lugar este mismo proceso.
LA FIGURA DE ABAJO �
Figura 21-2 Estructura de la cadherina y de la molécula de adhesión de las células neurales (NCAM, neural cell adhesion
molecule). A, El dominio extracelular cadherina contiene cuatro sitios de unión al calcio y cinco dominios repetidos que se
denominan dominios cadherina extracelulares (ECD, extracellular cadherin domain). Cada molécula de cadherina forma un
homodímero. En el dominio intracelular, la cadherina se une directamente a la p120 catenina y a la β-catenina, que a su vez
se unen a la α-catenina. Este complejo fija las moléculas de cadherina al citoesqueleto de actina. B, En el lado extracelular,
NCAM contiene cinco repeticiones de inmunoglobulina (Ig) y dos dominios de fibronectina-III. La quinta repetición Ig está
modificada por polisialilación, que disminuye la adherencia de la molécula de NCAM. La señal intracelular es transmitida por
las cinasas Fyn y Fak.
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III. Sobre los factores de transcripción, describa sus principales características:
a. Factores Homeodomain: son esenciales en la regulación de la expresión génica durante el desarrollo embrionario y también tienen
funciones importantes en otros contextos biológicos. Su capacidad de unirse selectivamente al ADN a través del homeodominio les
permite desempeñar un papel crítico en la determinación de patrones de desarrollo y diferenciación celular en organismos
multicelulares.
Homeosecuencia y homeodominio
La homeosecuencia es una secuencia altamente conservada de aproximadamente 60 aminoácidos que se encuentra en la región de unión
al ADN de los factores de transcripción Homeodomain.
El homeodominio es el dominio proteico que contiene la homeosecuencia y es responsable de la unión específica al ADN. Concepto,
acción y función de los genes homeodominio
Los genes homeodominio son una familia de genes que codifican factores de transcripción con homeodominios.
Estos factores de transcripción regulan la expresión de genes específicos durante el desarrollo embrionario y la diferenciación celular,
controlando la formación de estructuras corporales y patrones de segmentación en los organismos multicelulares.
Los genes homeodominio desempeñan un papel crucial en la determinación del plan corporal y la especialización de las células en
diferentes tejidos y órganos.
¿Qué significa colinealidad espacial y temporal?
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La colinealidad espacial y temporal se refiere a la disposición de los genes homeodominio en el genoma y su expresión en un patrón
específico durante el desarrollo. Colinealidad espacial significa que la organización de los genes en el cromosoma refleja la posición
anatómica de las estructuras que regulan. En otras palabras, la secuencia de los genes en el cromosoma coincide con la secuencia en
la que se forman las estructuras del cuerpo. Colinealidad temporal implica que los genes homeodominio se expresan en un orden
específico a medida que el desarrollo progresa. Genes: HOX, PAX, SOX, POU, MSX
Genes HOX: Los genes HOX son un subconjunto de genes homeodominio que desempeñan un papel importante en la especificación de la
identidad de segmentos a lo largo del eje anteroposterior en los animales, incluyendo humanos.
Genes PAX: Los genes PAX codifican factores de transcripción con homeodominios y desempeñan un papel en el desarrollo de órganos
como el ojo y el sistema nervioso.
Genes SOX: Los genes SOX codifican factores de transcripción con homeodominios y están involucrados en la determinación del destino
celular y la diferenciación.
Genes POU: Los genes POU codifican factores de transcripción que también tienen homeodominios y están relacionados con el desarrollo
de tejidos y órganos en animales.
Genes MSX: Los genes MSX están involucrados en la morfogénesis y el desarrollo de estructuras como las extremidades y los dientes.
b. Mencione 2 características de los siguientes factores de transcripción: Factores de tipo Hélice-bucle-hélice, factores de tipo dedo de
zinc y factores de la familia T-box.
Factores de tipo Hélice-bucle-hélice:
Estructura secundaria característica: Los factores de tipo Hélice-bucle-hélice (también conocidos como factores de tipo HLH) poseen
una característica estructura secundaria compuesta por dos hélices alfa separadas por un bucle. Esta estructura permite que las
hélices alfa se unan al ADN y regulen la transcripción de genes específicos.
Formación de dímeros: Muchos factores de tipo HLH funcionan formando dímeros con otros factores de HLH. Estos dímeros pueden ser
homodímeros (dos subunidades idénticas) o heterodímeros (dos subunidades diferentes), lo que les permite interactuar con secuencias
de ADN específicas y regular la expresión génica. Factores de tipo dedo de zinc:
Dominio de dedo de zinc: Estos factores de transcripción contienen dominios llamados "dedos de zinc" que se unen al ADN. Un dedo de
zinc consiste en una estructura plegada en la que los átomos de zinc se unen a residuos de cisteína y histidina, estabilizando la interacción
con el ADN.
Diversidad de estructura: Los factores de tipo dedo de zinc pueden variar en la cantidad y disposición de los dedos de zinc en su
estructura. Algunos pueden tener un solo dedo de zinc, mientras que otros tienen múltiples dedos de zinc. Esta variabilidad estructural
les permite reconocer diferentes secuencias de ADN y regular genes diversos. Factores de la familia T-box:
Conservación evolutiva: Los factores de transcripción de la familia T-box están altamente conservados a lo largo de la evolución. Esto
significa que se pueden encontrar en una amplia variedad de especies, desde invertebrados hasta vertebrados, lo que sugiere un papel
fundamental en el desarrollo embrionario y la diferenciación celular.
Regulación de genes de desarrollo: Los factores T-box son conocidos por su papel en la regulación de genes implicados en el desarrollo
embrionario y la especificación de tejidos y órganos durante la embriogénesis. Cada miembro de esta familia puede estar asociado con
un conjunto específico de genes que regula en el contexto del desarrollo embrionario.
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IV. Describa las vías de señalización, mencionando los receptores correspondientes:
WNT/Frizzled (canónica, no canónica y calcio-dependiente)
Figura 21-6 Vía de la señalización Wnt/β-catenina canónica. A, En ausencia de la unión del ligando Wnt al receptor Frizzled
(Fzd), β-catenina presenta fosforilación (-P) por efecto de un complejo multiproteico y es destinada a la degradación. La
expresión de los genes diana queda reprimida por el factor de los linfocitos T (TCF, T-cell factor). B, Cuando Wnt se une al
receptor Fzd, son reclutados correceptores LRP, Dishevelled (DVL) presenta fosforilación y, finalmente, β-catenina se
acumula en el citoplasma. Parte de la β-catenina entra en el núcleo para activar la transcripción de genes diana. APC,
proteína de la poliposis adenomatosa cólica; GSK-3, glucógeno sintasa cinasa-3; LRP, proteína relacionada con el receptor
de las lipoproteínas. Hay varias vías de señalización Wnt no canónicas, algunas de las cuales comparten receptores Frizzled.
No obstante, todas estas vías se distinguen de la vía Wnt canónica en que no requieren la estabilización, la degradación ni la
traslocación nuclear de β-catenina. Una de las vías de señalización Wnt no canónicas mejor estudiadas es la vía WntcGMP/Ca
2+ , que actúa a través de la fosfolipasa C (PLC, phospholipase C) incrementando las concentraciones intracelulares de calcio
y activando así la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), la cinasa II dependiente de calmodulina (CamKII) o ambas, con
aparición de un elevado número de efectos secuencia abajo. La alteración de la vía de señalización Wnt es una característica
prominente en muchos trastornos del desarrollo y en el cáncer. En la región de deleción del síndrome de Williams-Beuren
hay un gen Frizzled (FZD9). En el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma existen mutaciones de LRP5. Los ratones con
bloqueo selectivo de Dvl2 presentan malformaciones en el infundíbulo de salida cardíaco, alteraciones en la segmentación de
los somitas y defectos del tubo neural. Tal como ocurre con la vía Shh, se han descrito mutaciones en la vía Wnt canónica
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(en los genes de β-catenina, APC y axin1) en niños con meduloblastoma. Por otra parte, las mutaciones APC somáticas son
frecuentes (aproximadamente en el 50% de los casos) en los adultos con carcinoma colorrectal esporádico y, además, las
mutaciones APC constituyen una característica de la poliposis adenomatosa familiar y del síndrome de Turcot
(adenomas colorrectales múltiples y aumento en la frecuencia de tumores cerebrales primarios)
POCAS PALABRAS:
Receptor: Los receptores en la vía de señalización WNT son principalmente de la familia de proteínas Frizzled (FZD).
Canónica: La vía canónica de señalización WNT implica la activación de la proteína β-catenina. WNT se une a su receptor Frizzled y
coreceptores LRP (proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad), lo que lleva a la estabilización y acumulación
de β-catenina en el núcleo, donde regula la expresión génica.
No canónica: La vía no canónica de señalización WNT es diversa y puede implicar diferentes rutas que no activan directamente βcatenina.
Estas vías pueden ser WNT/PCP (planar cell polarity) o WNT/Ca2+ (calcio-dependiente), que regulan aspectos como la morfología celular
y la polaridad.
SHH/PTC1
Figura 21-5 Vía de señalización Sonic hedgehog/Patched. A, El receptor Patched (Ptc) inhibe la señal procedente del receptor
Smoothened (Smo). En un complejo con Costal-2 (Cos2) y Fused (Fu), Gli es convertido en un represor de la transcripción,
Gli-R. B, Sonic hedgehog (Shh) es fragmentado y se añade colesterol en su extremo N. Este ligando Shh modificado inhibe el
receptor Ptc, facilitando la señal Smo y, en última instancia, Gli activado (Gli-A) experimenta traslocación hacia el núcleo con
activación de genes diana a través de la proteína CBP. En los vertebrados, la señal Shh tiene lugar en los sitios primarios
(recuadro). CBP, proteínas de unión al AMP cíclico; CKI, caseína cinasa I; GSK3, glucógeno sintasa cinasa-3; P, grupo fosfato;
PKA, proteína cinasa A; SuFu, supresor de Fused.
POCAS PALABRAS:
Receptor: El receptor principal en la vía de señalización SHH es el receptor de transducción del señal Patched-1 (PTC1).
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SHH/PTC1: En esta vía, la proteína Sonic Hedgehog (SHH) se une a su receptor Patched-1, lo que alivia la inhibición de la vía de
señalización y permite la activación de la ruta intracelular de Gli, que regula la expresión génica y está involucrada en el desarrollo
embrionario y la homeostasis tisular.
Vías de transducción del TGFB
Figura 21-4 Vía de señalización factor de crecimiento transformador beta (TGF-β)/Smad. A, La subunidad del receptor TGFβ
tipo II (TβR-II) es activa de manera constitutiva. B, Tras la unión del ligando a TβR-II, se produce el reclutamiento de una
subunidad del receptor tipo I con formación de un complejo receptor heterodimérico, al tiempo que el dominio de la quinasa
TβR-I experimenta transfosforilación (-P). La señal procedente del complejo receptor activado da lugar a la fosforilación de
R-Smads, que se unen a una co-Smad, experimentan traslocación desde el citoplasma hasta el núcleo y activan la
transcripción de genes con uno o varios cofactores (X).
EN POCAS PALABRAS:
Receptor: El receptor principal en las vías de señalización del TGFB es el receptor tipo I del TGFB (TGFBR1) y el receptor tipo II del TGFB
(TGFBR2).
Vías de transducción del TGFB: Estas vías incluyen la vía Smad canónica, en la que las proteínas Smad transmiten señales desde el
receptor hasta el núcleo para regular la expresión génica. También hay vías no canónicas que implican la activación de MAPK (cinasa
activada por mitógeno) y otras cascadas de señalización.
.
Elaborado por Br. Keling
FGF- FGFR
La vía de señalización FGF-FGFR (factor de crecimiento de fibroblastos - receptor de factor de crecimiento de fibroblastos) utiliza
receptores tirosina quinasa. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a los receptores FGFR de alta afinidad, lo que
desencadena una cascada de eventos intracelulares que regulan la proliferación celular y la diferenciación. Esta vía de señalización ha
sido estudiada en diferentes contextos, como el desarrollo del ojo de los pollos y los cánceres humanos. Los receptores FGFR pueden
interactuar con varios factores de crecimiento de fibroblastos y existen diferentes isoformas de los receptores FGFR que se expresan
en diversos tejidos del cuerpo. La señalización de FGF-FGFR también puede estar implicada en el desarrollo óseo y la formación de
estructuras craneofaciales. En el contexto del cáncer, la desregulación de esta vía de señalización puede promover la proliferación
celular y contribuir al desarrollo de tumores sólidos.
Receptor: Los receptores en la vía de señalización FGF son los receptores de tirosina quinasa del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGFR).
FGF-FGFR: La activación de la vía de señalización FGF implica la unión de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) a sus
receptores (FGFR). Esto activa varias cascadas de señalización intracelular, como las vías de Ras-MAPK y PI3K-AKT, que regulan la
proliferación celular, la diferenciación y otras funciones celulares.
b. ¿Qué relación tienen las vías de señalización con los genes homeobox?
Las vías de señalización desempeñan un papel crucial en la regulación de la expresión génica, y algunos genes homeobox están vinculados
a estas vías de señalización. Los genes homeobox son una familia de genes que codifican factores de transcripción que desempeñan un
papel importante en el desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Estos genes regulan la expresión de otros genes, y sus
productos proteicos a menudo son activados o desactivados por vías de señalización específicas.
Por ejemplo, en el desarrollo embrionario, el gen homeobox llamado "Hox" está involucrado en la determinación de la identidad
segmentaria en los organismos. La expresión de los genes Hox es regulada por vías de señalización como la vía de señalización Wnt y la
vía de señalización de Hedgehog. Estas vías de señalización activan factores de transcripción que, a su vez, regulan la expresión de los
genes Hox, lo que influye en el desarrollo y la diferenciación celular.
c. Caracterice la vía Notch-Delta. COMO SE DA?
Figura 21-8 Vía de señalización Notch/Delta. En las células madre (derecha), la activación de la señal Notch da lugar a la
división del dominio intracelular Notch (NICD, Notch intracellular domain). Las proteasas como la γ-secretasa median este
proceso de división. NICD experimenta traslocación hacia el núcleo, se une a un complejo de transcripción y activa genes
diana como Hes1, que inhibe la diferenciación. En las células diferenciadas (izquierda) la vía Notch no está activa
-Los receptores Notch y sus ligandos Delta son proteínas de membrana en la superficie celular.
.
Elaborado por Br. Keling
-Cuando una célula presenta el ligando Delta, este se une al receptor Notch en la célula vecina.
-La unión del ligando Delta al receptor Notch desencadena una serie de eventos intracelulares que culminan en la liberación del dominio
intracelular del receptor Notch.
-El dominio intracelular de Notch se transloca al núcleo de la célula y actúa como un factor de transcripción activando la expresión de
genes específicos.
-Esto conduce a cambios en la diferenciación y función celular en respuesta a la señalización Notch-Delta.
d. Establezca diferencias entre los receptores con actividad tirosina-cinasa y las proteincinasas citoplasmáticas en la
embriogénesis.
Naturaleza y ubicación:
Receptores con actividad tirosina-cinasa: Son proteínas de membrana que actúan como receptores de superficie celular. Están anclados
en la membrana plasmática y son activados por la unión de ligandos específicos. Estos receptores transmiten señales al interior de la
célula a través de la fosforilación de residuos de tirosina en la propia proteína receptor.
Proteínas cinasas citoplasmáticas: Son enzimas presentes en el citoplasma de la célula. No son receptores de superficie, sino que se
activan en respuesta a señales intracelulares o a través de la activación de receptores de membrana.
Función en la embriogénesis:
Receptores con actividad tirosina-cinasa: Juegan un papel fundamental en la transducción de señales extracelulares durante la
embriogénesis. La activación de estos receptores inicia cascadas de señalización que regulan la proliferación, diferenciación y migración
celular. Ejemplos incluyen los receptores del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y el receptor de insulina.
Proteínas cinasas citoplasmáticas: Estas proteínas actúan en diversas vías de señalización intracelular que modulan la expresión génica
y la función de proteínas regulatorias. Participan en la transducción de señales de los receptores con actividad tirosina-cinasa y otras
señales intracelulares.
Regulación:
Receptores con actividad tirosina-cinasa: Su actividad se regula principalmente mediante la unión de ligandos específicos, lo que induce
su dimerización y auto-fosforilación de tirosina. Esto desencadena la activación de cascadas de señalización.
Proteínas cinasas citoplasmáticas: Su actividad se regula por la fosforilación y desfosforilación de residuos específicos, generalmente
en respuesta a señales de otras proteínas cinasas o factores de transcripción.
¿Qué es una vía de transducción citoplasmática? Una vía de transducción citoplasmática es un conjunto de eventos intracelulares
que transmiten una señal desde el lugar de detección hasta la respuesta final en el citoplasma de la célula. En el contexto de la
embriogénesis, las vías de transducción citoplasmáticas permiten a las células embrionarias responder a las señales ambientales y
coordinar procesos como la diferenciación celular, la proliferación y la migración. Estas vías suelen implicar una serie de proteínas
cinasas y otras moléculas de señalización que transmiten y amplifican la señal a medida que se propagan a través del citoplasma, lo que
finalmente conduce a respuestas celulares específicas.