Введение
Варикоцеле – одна из ведущих причин мужского бесплодия, которая характеризуется варикозным
расширением лозовидного сплетения семенного канатика. Несмотря на многочисленные
исследования, патогенез этого состояния остаётся многогранным и недостаточно изученным. Важную
роль в развитии варикоцеле играют гипоксия, воспалительные процессы, нарушение гематотестикулярного барьера и тепловой шок, которые оказывают комплексное воздействие на
сперматогенез. Настоящая статья представляет собой аналитический обзор существующих
исследований, направленный на обобщение данных и выявление ключевых патогенетических
механизмов.
Варикоцеле – это варикозное расширение лозовидного сплетения семенного канатика, которое
является одной из распространённых причин мужского бесплодия.
Патогенетический механизм развития варикоцеле обусловлен патологическими факторами, такими
как неоптимальная температура для действия ферментов сперматогенеза, в частности высокая
температура в мошонке, и окислительный стресс, являющийся результатом воздействия активных
форм кислорода (АФК). Это происходит вследствие гипоксии и повышенной температуры в мошонке
из-за венозного застоя. Эти патологические процессы в конечном итоге приводят к апоптозу
сперматозоидов. Варикоцеле также имеет генетическую обусловленность. В семьях, где наблюдалось
варикоцеле у мужчин, заболевание с высокой вероятностью выявлялось и у родственников. Это
объясняется функциональной неактивностью клапанов внутренних семенных вен, что приводит к
нарушению оттока крови и её застою. Эта гипотеза подтверждает связь между варикозным
расширением вен и варикоцеле.
Теории анатомической предрасположенности к варикоцеле
Варикоцеле чаще встречается левосторонним, что подтверждается клинической практикой. Это
объясняется топографической расположенностью левой почки в виду её высокого расположения.
Некоторые клиницисты предают роль роста скелета, которая привод к сдавливанию левой почечной
вены верней брыжеечной артерией и аортой, тем самым способствую повышению гидростатического
давления слева.
Окислительный стресс. При застое венозной крови метаболиты клеток – свободные радикалы (NO3⁻,
O2⁻, H2O2 и т. д.) – накапливаются, повреждая структуру ДНК и клетки. В нормальных условиях
свободные радикалы участвуют в клеточных защитных механизмах и играют важную роль в
сигнализации и регуляции клеточных процессов. Однако их избыток, возникающий при варикоцеле,
нарушает баланс между образованием активных форм кислорода и антиоксидантной защитой. Это
приводит к окислительному стрессу, который вызывает повреждение клеток и тканей, усугубляя
патологический процесс.
Рефлюкс метаболитов из почек и надпочечников и серотонина с NO.
Дополнительно рассматривается рефлюкс метаболитов из почек и надпочечников в яички. Рефлюкс
катехоламинов вызывает сужение сосудов яичек и гипоксию. Серотонин и NO также повышаются в
семенных венах. Катехоламины, особенно норадреналин, способствуют вазоконстрикции, тогда как
NO, обладая вазодилатирующим эффектом, может оказывать противоположное влияние на сосуды.
Эффект серотонина на сосуды зависит от типа рецепторов: активация некоторых из них вызывает
вазоконстрикцию, тогда как другие рецепторы могут приводить к вазодилатации. Тем не менее, в ряде
исследований преобладает его вазоконстрикторная роль, что способствует распространению
токсических метаболитов и усугублению гипоксии. Несмотря на это, связь между катехоламиновым
рефлюксом и патогенезом варикоцеле пока остаётся гипотетической и требует дальнейшего изучения.
Гипоксия и её патогенетическая роль
Лабораторные исследования подтверждают, что гипоксия играет ключевую роль в патогенезе
варикоцеле. У мужчин с этим заболеванием наблюдается повышенный уровень гипоксияиндуцируемого фактора 1-альфа (HIF-1α), который регулирует экспрессию генов, связанных с
адаптацией клеток к гипоксии, таких как p53, VEGF, GLUT, BAX и Caspase-3. Однако избыточная
экспрессия этих генов может приводить к фрагментации ДНК, апоптозу клеток и воспалительным
процессам.
Нарушение гемато-тестикулярного барьера и иммунные механизмы
Гипоксия нарушает функции клеток Сертоли, которые играют ключевую роль в поддержании гематотестикулярного барьера (ГТБ). Эти клетки формируют плотные контакты, препятствующие
проникновению иммунных клеток и провоспалительных факторов в адлюминальное пространство.
Уменьшение количества клеток Сертоли, наблюдаемое при варикоцеле, приводит к нарушению
целостности ГТБ. Это позволяет провоспалительным цитокинам, таким как интерлейкин-1α (IL-1α), IL-6
и фактор некроза опухолей-α (TNF-α), проникать в ткани яичка и усиливать воспалительный процесс.
Разрушение ГТБ способствует проникновению иммунных клеток в адлюминальное пространство, где
они начинают контактировать с антигенами сперматозоидов. Сперматозоиды, формирующиеся после
полового созревания, имеют уникальные антигены, которые иммунная система организма
воспринимает как чужеродные. В результате запускается иммунный ответ с выработкой
антиспермальных антител (АСАТ). Экспериментальные исследования на животных и клинические
наблюдения подтверждают возможность повышения уровней АСАТ при варикоцеле. Однако важно
отметить, что эти данные являются предварительными, так как большая часть исследований
проведена на животных моделях, и их переносимость на человека остаётся дискуссионной.
Провоспалительные цитокины оказывают токсическое воздействие на клетки Сертоли, подавляя
синтез белков, необходимых для поддержания плотных контактов. IL-1α и TNF-α могут индуцировать
апоптоз клеток Сертоли, что усугубляет их уменьшение и нарушает защитные функции ГТБ. Нарушение
барьера способствует проникновению иммунных клеток и усилению воспалительного ответа, что
запускает порочный круг повреждения тканей.
Важно отметить, что гипоксия и воспалительные процессы являются лишь частью сложного
патогенеза варикоцеле. Другим ключевым механизмом, рассматриваемым отдельно, является
тепловой шок, который оказывает дополнительное негативное воздействие на сперматозоиды и
ферменты, участвующие в мейозе.
Тепловой шок как дополнительный фактор повреждения сперматозоидов.
Оптимальная температура для сперматогенеза составляет около 34 °C, что на 2,4 °C ниже температуры
тела. Эта температура поддерживает активность β-полимеразы и сперматогенной рекомбиназы –
ферментов, необходимых для мейоза сперматогенеза. При варикоцеле температура мошонки
повышается на 0,2–0,6 °C.
Клетки Лейдига и снижение тестостерона.
Исходя из выше упомянутого снижения тестостерона можно сделать вывод о повреждении клеток
Лейдига. Исследования на мышах показали, что количество клеток Лейдига уменьшается. В биоптате
яичек у пациентов с варикоцеле наблюдалась гиперплазия этих клеток. Окислительный стресс
оказывает негативное влияние на клетки Лейдига, ответственных за выработку тестостерона. В
результате снижения выработки тестостерона, выпадает этап удаления ненужной цитоплазмы и
органелл до полного созревания сперматоцитов.
Патоморфология расширенных сосудов и клеток ткани яичек.
Гипоксия являясь инициатором разрастания соединительных волокон за счет стимулирования
соединительной ткани интрестиция яичек, вызывал утолщение собственной оболочки канальцев в
среднем до 30%. Из-за субстратного дефицита и влияния оксидантов на сперматозоиды были
выраженные качественные изменения клеточных элементов, в частности, митохондрий, ядер,
комплексов Гольджи. В сосудах, которые были основными мишенями гидростатического давления
наблюдались в одних случаях истонченные деформированные стенки за счет утолщения внутреннего
продольного слоя, при этом коллагеновые волокна преобладали над мышечными во всех слоях, в
других случаях вены имели утолщенные за счет наружного продольного слоя стенки, суженные
просветы, коллагеновые волокна диффузно распределялись по стенке.
Заключение
Патогенез варикоцеле представляет собой сложный и многофакторный процесс, который включает в
себя гипоксию, воспалительные изменения, нарушение гемато-тестикулярного барьера, тепловой шок
и гормональные нарушения. Объединение данных из различных исследований позволяет выделить
ключевые патогенетические механизмы, однако остаётся множество вопросов, требующих
дальнейшего изучения. В частности, необходима валидация экспериментальных данных на людях и
разработка новых методов диагностики и терапии, направленных на устранение комплексных
нарушений, связанных с варикоцеле.
Литература:
1. Pichugova S.V., Lagereva Yu.G., Beikin Ya.B. Evaluation of cytokine profile of ejaculate in adolescents
with varicocele. Medical Immunology (Russia). 2023;25(2):349-356. (In Russ.)
2. Dohle, G. R., Diemer, T., Giwercman, A., Jungwirth, A., Kopa, Z., & Krausz, C. (2010). Мужское
бесплодие. Европейская ассоциация урологов, 68.
3. Шамсиев Азамат Мухитдинович, Шамсиев Жамшид Азаматович, and Кодиров Низомиддин
Даминович. "Патоморфологические аспекты поражения семенных вен при варикоцеле"
Евразийский Союз Ученых, no. 4-3 (73), 2020, pp. 44-59.
4. Cho CL, Esteves SC, Agarwal A. Novel insights into the pathophysiology of varicocele and its
association with reactive oxygen species and sperm DNA fragmentation. Asian J Androl. 2016 MarApr;18(2):186-93. doi: 10.4103/1008-682X.170441. PMID: 26732105; PMCID: PMC4770484.
5. Li Y, Zhou T, Su YF, Hu ZY, Wei JJ, Wang W, Liu CY, Zhao K, Zhang HP. Prokineticin 2 overexpression
induces spermatocyte apoptosis in varicocele in rats. Asian J Androl. 2020 Sep-Oct;22(5):500-506.
doi: 10.4103/aja.aja_109_19. PMID: 31744994; PMCID: PMC7523614.
6. Varicocoele and oxidative stress: New perspectives from animal and human studies. Mazdak Razi,
Marziyeh Tavalaee, Farshid Sarrafzadeh-Rezaei, Aron Moazamian, Parviz Gharagozloo, Joël R. Drevet,
Mohammad-Hossein Nasr-Eshafani. 2020
7. Valeri A, Mianné D, Merouze F, et al. [Scrotal temperature in 258 healthy men, randomly selected
from a population of men aged 18 to 23 years old. Statistical analysis, epidemiologic observations,
and measurement of the testicular diameters]. Progres en Urologie : Journal de L'association
Francaise D'urologie et de la Societe Francaise D'urologie. 1993 Jun;3(3):444-452. PMID: 8369823.
8. Zhao W. et al. Effect of silencing HIF-1α gene on testicle spermatogenesis function in varicocele rats
//Cell and tissue research. – 2019. – Т. 378. – С. 543-554.
9. Significant alterations of 6-keto prostaglandin F1a and NO levels in spermatic vein plexus patients
with varicocele. L. Tian, H. Han, H.-e. Lei, X.-s. Qian, S.-j. Feng, X.-d. Zhang. 2018.
10. Elahi, M., Hojati, V., Hashemitabar, M., Afrough, M., Mohammadpour Kargar, H., & Dastoorpoor, M.
(2023). Negative effect of varicocele on sperm mitochondrial dysfunction: A cross-sectional
study. International journal of reproductive biomedicine, 21(4), 323–332.
https://doi.org/10.18502/ijrm.v21i4.13271
11. Parekh, N., Sabanegh, E. (2019). Anatomic Theories of Varicocele Origin. In: Esteves, S., Cho, CL.,
Majzoub, A., Agarwal, A. (eds) Varicocele and Male Infertility. Springer, Cham.
https://doi.org/10.1007/978-3-319-79102-9_2
12. Role of Oxidative Stress in Varicocele. Kaixian Wang, Yuanyuan Gao, Chen Wang, Meng Liang,
Yaping Liao, Ke Hu Front. Genet., 23 March 2022. Sec. Genetics of Common and Rare Diseases.
Volume 13 – 2022 | https://doi.org/10.3389/fgene.2022.850114
13. Cohen MS, Plaine L, Brown JS. The role of internal spermatic vein plasma catecholamine
determinations in subfertile men with varicoceles. Fertility and Sterility. 1975 Dec;26(12):1243-1249.
DOI: 10.1016/s0015-0282(16)41541-4. PMID: 803040.
14. Caldamone AA, Al-Juburi A, Cockett ATK. The Varicocele: Elevated Serotonin and Infertility. Journal of
Urology [Internet]. 1980 May 1 [cited 2024 Dec 20];123(5):683–5. Available from:
https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)56091-7
15. Effects of experimental left varicocele repair on hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial
growth factor expressions and angiogenesis in rat testis. 2016. M. R. Goren, F. Kilinc, F.
Kayaselcuk, C. Ozer, I. Oguzulgen, E. Hasirci
16. Бердников М. А., Антипов Н. В. Варикоцеле: современная проблема // Журнал
фундаментальной медицины и биологии. 2016. №3. URL:
https://cyberleninka.ru/article/n/varikotsele-sovremennaya-problema (дата обращения:
20.12.2024). Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2016. №3. URL:
https://cyberleninka.ru/article/n/varikotsele-sovremennaya-