Dinamik Mutasyonlar
Üçlü Tekrar Hastalıkları (Trinükleotid Tekrar Bozuklukları)
Stabil olmayan trinükleotid
tekrar uzamalarının hastalık
yapıcı
mutasyonlarının
ebeveynlerden
yavrulara
dengeli
bir
biçimde
TETRA ve PENTANÜKLEOTİDLERdeki
aktarılmayacağını gösterildi.
tekrar
uzamaları
tip
2
myotonik
distrofi
Bu dinamik mutasyonların
ve ataksiye neden olmaktadır.
keşfi, hastalık fenotipinin
ekspresyonundaki
veya
şiddetindeki değişkenlik tekrar
sayısı arttıkça, erken yaşta
başlamasına
ve
seyrinin
şiddetlenmesine yol açar.
Oogenezde veya Spermatogenezde artarak geçiş gösteren hastalıklardır. Bunlar,
otozomal dominant, Otozomal resesif veya X2e bağlı kalıtım gösteriyorlar ancak,
değişkenlik göstererek sonraki kuşağa geçtiği için Non-Mendelian kalıtım diyoruz ve
dinamik mutasyon hastalıkları olarak adlandırıyoruz.
2 önemli özelliği var.
1) Parental Etki:
Stabilitesini
kaybeden
dizi
bazı
hastalıklar için oogenezde bazı
hastalıklar için sprematogenezde
artış gösteriyor. Bunu bilmek,
genetik danışma açısından son
derece önemlidir.
2) Antisipasyon:
Her kuşakta tekrarlayan dizi sayısında
artış olabilir. Ne kadar fazla artış
olursa hastalık o kadar erken
başlamakta ve seyri ağır olmaktadır.
Fragil X Sendromu
• Entelektüel yetersizliğin en sık sebebidir.
• Hem kadınlar hem erkekler etkilenmiş olabilir.
• Tam Mutasyon taşıyan erkeklerin sıklığı 4000 ile 7000’de 1’dir.
• Kadınlarda bu oran erkeklerin yarısı kadardır.
• Pre-mutasyon taşıyıcılık oranı ise erkelerde yaklaşık 800/1 iken kadınlarda
1/250’dir.
• Xq27.3 bölgesinde lokalize olan FMR1 geninde meydana gelen fonksiyon
kaybettiren (?) mutasyonlar nedeniyle FMRP proteinin azalması ya da
yokluğu sonucunda hastalık m.g. Bu mutasyonların çoğu 5’UTR
bölgesindeki CGG tekrarının unstabil şekilde artışı sonucu m.g.
Fragil X Sendromu
• Bu bölgedeki CGG tekrarı >200 ise tam mutasyon adını
almaktadır ve FMR1 geninde hipermetilasyon m.g. Bunun
sonucunda epigenetik olarak susturulmakta ve FMRP
proteini sentezlenmemektedir. Tam Mutasyon olan
bireylerde FXS tablosu görülmektedir.
• 55-200 arasında ise premutasyon olarak adlandırılmkataıdr.
FMR1 geni transkripsiyonel olarak aktiftir ve protein
üretmektedir. Klasik FXS tablosu görülmemesine karşın
premutasyonlu ilişkili bazı bulgular mevcuttur.
Fragil X Sendromu
Tam Mutasyon taşıyan Erkekler
•Gelişim geriliği, I.D., öğrenme güçlüğü en belirgin bulgulardır.
•Uzun-dar yüz, belirgin alın, prognati, puberte sonrası ortaya çıkan
testis volümündeki artış dikkat çeker.
•Rölatif makrosefali, strabismus, soluk mavi risiler, ortayüz hipoplasizi,
yüksek damak, mitral valv prolapsusu, eklem hiperlaksitesi ve hipotoni
diğer klinik bulgulardır.
•Dikkat eksikliği, hiperaktivite bozukluğu, anksiyete, otizm sprektrum
bozuklukları görülebilmektedir. %10-20’si epilepsi görülebilir.
Fragil X Sendromu
Tam Mutasyon taşıyan Kadınlar
•Mutasyonu taşıyan X susturulabileceğinden dolayı, klinik spektrum
erkeklere göre çok daha fazla değişkendir. Tam mutasyonlu kızların
yarısı I.D normaldir. Kalan yarısı ise sınırda IQ ya da hafif ID sahiptir.
Erkeklerde olduğu gibi davranışsal ya da emosyonel sorunlara
rastlanılabilmektedir.
•Premutasyon Taşıyıcıları:
•Kadınlarda primer over yetmezlik görülebilirken, erkeklerde ileri
yaşlarda serebellar ataksi ve intansiyon tremoru (FXTAS) ortaya
çıkabilmektedir. Ayrıca her iki cinsiyette de nörokognitif bozukluklara
rastlanılmaktadır.
Fragil X Sendromu
FRIEDREICH ATAKSİSİ
• Serebellum ve bağlantılarının disfonksiyonu sonucunda motor
koordinasyon bozukluğuyla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.
Herediter ataksilerin en sık görülen formudur.
• 1/30.000 ile 1/50.000 arasında görülmektedir, uzak doğu ülkelerinde
prevalansı daha düşüktür.
• 9q13 bölgesinde yer alan FXN genindeki
fonksiyon kaybettiren
mutasyonlar sonucunda m.g. Her iki allelde de m.g. genin 1.intronundaki
GAA trinükleotid tekrar artışları sonucunda azalmış transkripsiyon ve
protein ekspresyonu sorumludur. Otozomal resesif kalıtıma sahiptir.
• Normal tekrarlar 7 ila 34 arasında iken, hastalarda 66 ile 1700 arasında
değişiklik göstermektedir.
FRIEDREICH ATAKSİSİ
• Nörolojik disfonksiyon, kardiyomyopati, diabetes mellitus. Progresif
bir hastalık olduğundan bulguların ortaya çıkması yıllar alabilir.
• Adölesan çağda başlayan, dört ekstremitede de görülebilen progresif
ataksi tüm hastalarda ortak bir bulgu olarak değerlendirilir. Derin
tendon refleksi, refleksi kaybı, motor güçsüzlük, serebellar disaritmi,
ekstremitelerin distalinde duyu kaybı, disfaji, azalmış görme keskinliği,
işitme kaybı ve mesane disfonksiyonudur. Sık gmrülen diğer bir bulgu
kifoskolyozdur.
HUNTİNGTON HASTALIĞI
• Koreiform hareketler, psikiyatrik problemler, demans ile karakterize kalıtsal
progresif nörodejeneratif bir hastalıktır.
• Prevalansı 100.000’de 2,7’dir. Avrupa ve Kuzey Amerika’da daha yüksek iken
Asya’da daha düşüktür.
• 4.kromozomun kısa kolunda yer alan HTT genindeki CAG tekrarı artışı
sonucunda mg ve otozomal dominant kalıtılır. Bu tekrar artışları sonucunda
protein toksik bir hal alır ve sitoplazma ile nukleusta kümeler halinde
görülebilmektedir. Başlangıç yaşı trinükleotid artışı ile ters orantılıdır.
• En belirgin bulgu kore’dir. Kore hızlı, istemsiz, tekrarlayıcı olamayan, aritmik
kısa, sıçrayıcı nitelikte, düzensiz kas kasılmaları ile giden bir harekettir.
Hiperrefleksiyle birlikte hipotoni hastalığın erken bulguları arasındadır.
Anormal göz hareketleri de eşlik edebilir. Ayrıca, depresyon irritabilite,
apati, anksiyete gibi psikiyatrik bulgular ve demans karşılaşılan diğer önemli
bulgulardır.
Özet:
GAA
Özet:
Hastalık
Klinik Bulgular
Gen
Tekrarlanan Dizi
Tekrar Sayısı
Sorusu
Olan Var
mı?
0