Новая классификация эпилепсий по
этиологическому признаку.
Принципы диагностики
и
тактика лечения.
Наумова Г.И.
Витебск, 2018
Структура Классификации эпилепсии
ILAE 2017 г.
Типы припадков
Коморбидные состояния
Фокальные
Генерализованные
Неуточненные
ЭТИОЛОГИЯ
Структурная
Типы эпилепсии
Фокальная
Генерализован
ная
Комбинированная:
генерализованная
и фокальная
Генетическая
Неуточнен
ная
Инфекционная
Метаболическая
Иммунная
Эпилептические синдромы
Неизвестная
Этиология-высший уровень диагностики
• важно для выбора тактики лечения
• имеющаяся у пациента эпилепсия может
быть отнесена более чем к одной
этиологической категории
Например, эпилепсия у пациента с
туберозным склерозом может иметь как
структурную, так и генетическую этиологию.
Эпилепсия
• Эпилепсия — расстройство головного
мозга,
характеризующееся
стойкой
предрасположенностью к эпилептическим
припадкам, а также нейробиологическими,
когнитивными,
психологическими
и
социальными
последствиями
этого
состояния*.
*Epilepsia, 55(4):475–482, 2014
Эпилепсия (2017 ILAE)
Заболевание головного мозга, отвечающее следующим
критериям:
1. по крайней мере, два неспровоцированных (или
рефлекторных) припадка, с интервалом >24 ч;
2. один неспровоцированный (или рефлекторный)
припадок и вероятность повторения припадков,
близкая к общему риску рецидива (≥60%) после двух
спонтанных припадков, в последующие 10 лет;
3. диагноз эпилептического синдрома
Fisher R.S., Acevedo C., Arzimanoglou A., Bogacz A., Cross J.H., Elger C. E., Engel J. Jr, Forsgren L., French J.A.,
Glynn M., Hesdorffer D.C., Lee B. I., Mathern G.W., Moshé S. L., Perucca E., Scheffer I. E., Tomson T., Watanabe
M., Wiebe S. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia. 2014; 55 (4): 475-482
Спровоцированный эпилептический припадок
= эпилепсия
• Спровоцированный эпилептический припадок –
связан с воздействием какого-либо преходящего
фактора на нормальный головной мозг, временно
снижающего судорожный порог.
Например,
Припадки в острый период инсульта – не эпилепсия!!!
А припадок в отдаленный период после инсульта эпилепсия
Риск рецидива – новый термин
• В большинстве случаев риск рецидива
неизвестен.
• После двух неспровоцированных припадков
он составляет примерно 60-90%.
• У людей с эпилептиформными изменениями
на ЭЭГ риск рецидива в течение 2-3 лет после
первого судорожного припадка составляет 5671%.
• При этом степень риска прогрессивно
снижается с течением времени после
последнего эпилептического припадка.
Риск рецидива – новый термин
• Если риск рецидива высок (≥60%), то даже
после одного неспровоцированного
припадка следует говорить об эпилепсии.
• При наличии эпилептиформных изменений
на ЭЭГ после первого припадка риск
рецидива в течение 2-3 лет составляет 5671%.
Спровоцированный эпилептический припадок
= эпилепсия
• Спровоцированный эпилептический припадок –
связан с воздействием какого-либо преходящего
фактора на нормальный головной мозг, временно
снижающего судорожный порог.
Например,
Припадок в острый период инсульта – не эпилепсия!!!
А припадок в отдаленный период после инсульта при
наличии изменений на ЭЭГ - эпилепсия
Риск рецидива – новый термин
• Если риск рецидива высок, то даже после
одного неспровоцированного припадка
следует говорить об эпилепсии.
• При наличии эпилептиформных изменений
на ЭЭГ после первого припадка риск
рецидива в течение 2-3 лет составляет 5671%.
Эпилепсии генетической этиологии
• Концепция генетической эпилепсии заключается в том, что
эпилепсия является прямым результатом известного или
предполагаемого генетического дефекта (ов) и эпилептические
припадки являются стержневым симптомом заболевания.
• Подтверждения генетической природы эпилепсии могут быть
получены двумя путями: молекулярно-генетическими
исследованиями (синдром Драве) или данными адекватно
проведенных семейных исследований.
• Констатация генетической природы заболевания не исключает
возможности экзогенных факторов влиять на экспрессию
заболевания. В настоящее время по сути отсутствуют знания о том,
какие именно факторы внешней среды и как именно могут
вносить свой вклад в развитие этих форм эпилепсии
Epilepsia; 51(4); 676-685; 2010
Эпилепсии генетической этиологии
• Генетический дефект может возникать на
хромосомном или молекулярном уровне.
Эпилепсии вследствие хромосомных
нарушений
• 15q13.3 MICRODELETION
•
SYNDROME
• 18q- SYNDROME
•
• INV-DUP (15) OR IDIC (15)
•
• DEL 1p36
•
• ANGELMAN SYNDROME
• DOWN SYNDROME (TRISOMY •
21)
• KLEINFELTERS SYNDROME
(XXY)
• MILLER DIEKER SYNDROME
(DEL 17p)
PALLISTER KILLIAN
SYNDROME (TETRASOMY
12p)
RING 14 (r14) SYNDROME
RING 20 (r20) SYNDROME
TRISOMY 12p
WOLF-HIRSCHHORN
SYNDROME (DEL 4p)
Эпилепсии вследствие генных
аномалий
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AKT3
•
ARFGEF2
•
ARHGEF9 (Отахара)
•
ARX (Отахара; West)
•
CACNA1A (абсанс-эпи)
•
CACNB4 (ЮМЭ)
•
CDKL5 с-м Ретта
•
CHD2 (EIMFS)
•
CHRNA2 (АДНЛЭ)
•
CHRNA4 (АДНЛЭ)
•
CHRNB2 (АДНЛЭ)
•
CLCN2 (ЮАЭ; ЮМЭ; ЭГТС)
•
COL4A1
•
DCX
•
DEPDC5 (АДНЛЭ;СВЭ;СФЭВФ) •
EFHC1 (ЮМЭ)
•
FKRP
•
FKTN
•
FLNA
•
FMR1 Fra-X Мартина-Белл
•
FOXG1
•
GABRA1 (ЮМЭ)
•
GABRD (EFS+ ЮМЭ)
•
GABRG2 (EFS+ ДАЭ; ЮМЭ)
•
GLI3
•
GNAQ Sturge Weber syndrome •
GRIN2A (ДЭДЦВС; ESES; LKS) •
KCNQ2 (Отахара)
•
KCNQ3 (BFNE)
•
KCNT1 (EIMFS)
•
LARGE Walker-Warburg
•
LGI1 (ADEAF)
•
LIS1 Miller Dieker syndrome.
•
MECP2 С-м Ретта
•
NPRL3
•
PCDH19 (EFS+ Отахара)
•
PIK3CA
•
PIK3R2
•
PLCB1 (West; EIMFS)
PNKP (Отахара)
POMT1
POMT2
PRRT2
RELN
SCN1A (EFS+ Драве)
SCN1B (EFS+)
SCN2A (BFNE; BFIE; Отахара)
SLC2A1 GLUT1 эпилепсия
SLC25A22 (Отахара; EME)
SPTAN1 (Отахара; West)
STXBP1 (Отахара)
TBC1D24 (EIMFS)
TCF4 PITT HOPKIN
TSC1 Туберозный склероз I
TSC2 Туберозный склероз II
TUBA1A
WDR62
ZEB2 MOWAT WILSON
Эпилепсии генетической этиологии
и
Идиопатическая эпилепсия
• Идиопатическая эпилепсия = вероятно
наследственная предрасположенность
• Эпилепсии генетической этиологии =
являются прямым следствием известного
или предполагаемого генетического
дефекта (ов)
Эпилепсии генетической этиологии
•
Генетический ≠ унаследованный
Преимущественно мутации de novo как
при умеренной так и при тяжелой
эпилепсии
Эпилепсии вследствие метаболических
нарушений
• эпилепсии развивающиеся на фоне
выраженных метаболических аномалий,
имеющих генетическую природу, с
причинно-следственной связью между
метаболическими расстройствами и
последующей эпилепсией.
• Дефицит биотинидазы и синтеза
голокарбоксилазы
• Дефицит церебрального фолата
• Нарушения обмена креатина
• Судороги чувствительные к
фолиновой (фолиевой) кислоте
• Недостаточность транспортера
глюкозы 1 (GLUT1)
• Митохондриальные расстройства
• Пероксисомальные расстройства
• Пиридоксинзависимая эпилепсия /
недостаточность ПНПО
Диагностика эпилепсии вследствие
метаболических нарушений
• Медико-генетическое консультирование
• Базовые обследования метаболизма:
- уровень глюкозы в сыворотке крови и
ликворе;
- уровень лактата, аммония и аминокислот
в крови и ликворе;
- определение уровня мочевой кислоты.
• Скрининг-тест новорожденных (дефицит
биотинидазы)
Имунно-опосредованные эпилепсии
• эпилепсии имеющие выраженную
иммунно-опосредованную этиологию
с подтвержденным воспалением
центральной нервной системы.
Энцефалит Расмуссена
Другие опосредованные
антителами эпилепсии
Имунно-опосредованные эпилепсии
Энцефалит с антителами к NMDA –рецепторам
Энцефалопатия Хашимото и др.
H. Cross, 2015
Энцефалит Расмуссена
• иммуно-опосредованный эпилептический синдром
характеризующийся резистентными фокальными
припадками и прогрессирующим гемипарезом у
ранее здорового ребенка.
• также могут развиваться прогрессирующие
когнитивные нарушения.
• При визуализации прогрессирующая гемиатрофия
(со стороны контралатерального гемипареза)
• патология ткани мозга показывает изменения
хронического энцефалита; точная патофизиология
неизвестна, однако имеются достаточные
доказательства для поддержки аутоиммунной основы.
Другие опосредованные антителами
эпилепсии
• Энцефалит Anti-NMDA receptor
• Антитела к вольтаж-зависимым кальциевым каналам
LGI1(Leucine-rich, glioma inactivated 1) или CASPR2 аутоиммунный энцефалит
• Связанный с GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase) антителом
энцефалит
• Антитела к GABA-B receptor
• Антитела к AMPA receptor
• Чувствительная к стероидам энцефалопатия
ассоциированная с заболеванием щитовидной железы
• Целиакия/эпилепсия с церебральными кальцификатами
(глютеновая эпилепсия)
Диагностика имунно-опосредованных
эпилепсий
• Клинические признаки характерные для
энцефалита (в т.ч. фокальные припадки)
• Специфичекие изменения на МРТ
• Ассоциация с некоторыми опухолями
(тимома, мелкоклеточный рак легкого,
тератома яичника)
• Выявление специфических антител в
сыворотке крови и/или ЦСЖ к
LGI1; CASPR2; NR1; GAD-65; GABA B R; GluR1/2
Инфекционная эпилепсия
• Это – не припадки на фоне менингита или
энцефалита
• Это припадки на фоне текущей инфекции туберкулез, ВИЧ, криптококкоз, церебральная
форма малярии, церебральный токсоплазмоз,
цистицеркоз, подострый склерозирующий
панэнцефалит
• В некоторых случаях при данных инфекциях
есть структурный дефект
H. Cross, 2015
Диагностика эпилепсий инфекционной
этиологии
• Диагноз устанавливается на основании:
 - анамнеза (после вирусного энцефалита,
осложненного острыми приступами,
наблюдается 22-кратное увеличение развития
неспровоцированных судорог. Этот риск
приступов проявляется в первые 5 лет после
вирусного энцефалита),
 - данных нейровизуализации (МРТ/КТ);
 - результатам серологических исследований
Эпилепсии структурной этиологии
• эпилепсии имеющие выраженную
структурную аномалию мозга, которая
служит первичным пусковым механизмом
повторяющихся припадков.
структурная аномалия мозга может быть
приобретенная (вследствие инсульта,
травмы или инфекции) или врожденная генетического происхождения.
Врожденные структурные аномалии
Аномалии
развития коры
 Фокальная корковая дисплазия
 Туберозный склероз
 Лиссэнцефалия
 Подкорковая ленточная гетеротопия
 Гетеротопия серого вещества
 Полимикрогирия
 Гемимегалэнцефалия
 Шизэнцефалия
 Гамартрома гипоталамуса.
Сосудистые
мальформации
 Церебральная ангиома
 Синдром Стерджа-Вебера
 Артериовенозная мальформация.
Приобретенные структурные аномалии
Гипокампальный
склероз
Порэнцефалические
кисты
Травматическое
поражение мозга
Опухоли головного
мозга
Гипоксическиишимическое
поражение ГМ
 Дизэмбриопластические
нейроэпителиальные
опухоли (DENT)
 Ганглиома
 Инсульт
 Другие гипоксическиишемические
причины
Принципы диагностики эпилепсий
структурной этиологии
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) 1.5 Tesla является
минимальным стандартным для исключения структурной
аномалии.
• При МРТ важно выполнять протоколы по эпилепсии,
направленные на выявление специфических приобретенных
аномалий (например, мезотемпоральный склероз ) и небольших
пороков развития коры головного мозга (фокальная корковая
дисплазия)
• МРТ 3Tesla и более с использованием передовых методов
программного анализа при сомнительных результатах обычной
МРТ.
• Интериктальная и иктальная ЭЭГ;
• Там где возможно ПЭТ, ОФЭКТ и МЭГ.
Эпилепсии с неуточненной этиологией
• Термин «неуточненный» должен
рассматриваться нейтрально и обозначать,
что этиология эпилепсии пока неизвестна;
это может быть как генетический дефект,
так и непризнанный на сегодняшний день
эпилептический синдром.
Некоторые изменения терминологии
• Идиопатические – генетические
• Симптоматические – структурные, метаболические,
иммунные, инфекционные
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Подходы в лечении эпилепсий
структурной этиологии
• Тактика лечения мало отличается от
эпилепсий имеющих инфекционную
этиологию.
чаще приходится прибегать к
альтернативному лечению
часто фармакорезистентное течение
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Тактика ведения генетических эпилепсий
определяется:
• эпилептическим синдромом
развивающемся на фоне генетического
деффекта (Отахара, West; ЮМЭ; ДАЭ и т.д)
• генетическим заболеванием и
сопутствующей эпилепсией (синдром Дауна,
Ретта, Туберозный склероз и др.)
• пороком развития головного мозга, типом
приступов и изменений на ЭЭГ
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Подходы в лечении эпилепсий
инфекционной этиологии
• Лечение приобретенной эпилепсии в
результате инфекций ЦНС следует тем же
принципам, что и лечение эпилепсии по
другим причинам, а
противоэпилептические средства являются
основой лечения.
• Выбор антиконвульсанта основан на
преобладающем типе припадков и
изменений на ЭЭГ.
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Тактика ведения метаболических
эпилепий
• Специфическая заместительная терапия:
- Пиридоксин (пиридоксаль фосфат); биотин
10-30 мг/сутки; L-карнитин 25-75
мг/кг/сутки; фолиевая (фолиновая) кислота;
креатин; и др.
• Противосудорожная терапия с избеганием
препаратов вальпроевой кислоты.
• Кетогенная диета в случае GLUT1 дефиците.
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Тактика ведения имунно-опосредованных
эпилепсий
Этиология-определяет лечение
Этиология
Виды лечения
структурная
Хирургическое, ПЭС
генетическая
ПЭС, хирургическое, альтернативные
методы
Генетическое консультирование семьи
Таргетная терапия
Противовирусная, антимикробная,
противогрибковая и т.д
инфекционная
метаболическая
ПЭС, метаболическая терапия
иммунная
Иммуносупрессанты, ПЭС
Эпилепсии с неуточненной этиологией
• Термин «неуточненный» должен
рассматриваться нейтрально и обозначать,
что этиология эпилепсии пока неизвестна
(!)
Депакин ® формы выпуска
Депакин ®хроно 300
Депакин ® хроно 500
Депакин ® сироп
Депакин ® Хроносфера ™
Излечение от эпилепсии??
Излечение – НЕТ!!!
Разрешение – ДА!!
Эпилепсия считается разрешившейся у
достигших определенного возраста пациентов
с зависящим от возраста эпилептическим
синдромом либо при отсутствии
эпилептических припадков в течение 10 лет у
пациентов, не использовавших
антиэпилептические средства не менее 5 лет.
Эпилепсия – цель терапии
• Полный контроль над припадками
• Минимальные побочные эффекты АЭП
• Оптимальное качество жизни
• Предотвратить угрожающие жизни
состояния во время припадка