Цитратная антикоагуляция Клиническая презентация 1 NORD/MG230/18-0001 NORD/MG230/18-0001 Март March2018 2018г. Цели обучения По завершении обучения по данной теме вы должны уметь следующее: 2 ✓ Дать определение термину «регионарная цитратная антикоагуляция» (РЦА). ✓ Описать механизм действия цитрата в каскаде свертывания. ✓ Определить преимущества и недостатки использования РЦА по сравнению с гепарином при проведении непрерывной почечно-заместительной терапии (НПЗТ). ✓ Описать практическое применение РЦА в НПЗТ. ✓ Обсудить клинические осложнения в связи с накоплением цитрата. ✓ Преимущества РЦА – Призмафлекс перед основными конкурентами NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. История: антикоагуляция в НПЗТ Определение, использование и цели Цитрат Во всех методиках ПЗТ решающее значение имеет поддержание адекватной работы контура для обеспечения надлежащего контроля над балансом растворенных веществ и жидкости.1 Региональная цитратная антикоагуляция (РЦА) является широко распространенной альтернативой гепарину во всех режимах НПЗТ.3 Идеальным вариантом могла бы быть антикоагуляция в контуре, не влияющая на системную коагуляцию.2 Использование цитрата в качестве антикоагулянта при НПЗТ упоминается в публикациях с 1990-го года.4 Использование НПЗТ не должно приводить к обязательной системной антикоагуляции. Должна существовать возможность безопасного проведения НПЗТ у пациентов, перенесших обширные хирургические операции, пациентов с кровотечениями или их риском2 1. Mehta RL, et al. Crit Care. 2015; 19(Suppl 3):S9; 2. Oudemans-van Straaten HM. Anticoagulation in CRRT: Systemic or Regional? In Intensive Care Medicine 2006; pp. 609–696; 3. Davenport A. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy. 2018. См. по адресу: https://www.uptodate.com/contents/anticoagulation-for-continuous-renal-replacement-therapy (доступ осуществлялся в марте 2018 г.); 4. Mehta RL, et al. Kidney Int. 1990; 38:976–981. 3 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Режимы РЦА Prismaflex & конкуренты (FMC и Aquarius) CVVHD (ГД) CVVH (ГФ) CVVHDF(ГДФ) CVVHD (ГД) CVVHDF(ГДФ)-не рекомендована пользователям CVVH (ГФ) | Растворы цитрата с высокой и низкой концентрацией Состав (ммоль/л) ACD-A1 4 % цитрат натрия1 Цитрат с низкой концентрацией2 Плазма3 Цитрат 74.8 136 10/2 – 18/0 – Лимонная кислота 38 – 2/0 – Хлорид – – 106/86 98–106 Натрий 224 420 136/140 136–145 Декстроза 124 – – 4,2–6,4a В отличие от имеющихся в продаже концентрированных растворов цитрата4,5 растворы цитрата с низкой концентрацией (10/18 ммоль/л) аналогичны плазме по уровню pH и содержанию натрия2,3 Применение разбавленных растворов цитрата (10/18 ммоль/л) позволяет снизить цитратную дозу и минимизирует его токсичность.6,7 a Normal fasting glucose level 1. Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485; 2. Baxter. Неопубликованные данные. Regiocit. SPC. October 2016 3. Kratz A, et al. N Engl J Med. 2004; 351:1548–1563; 4. The United States Pharmacopeial Convention. Anticoagulant Citrate Dextrose Solution, 2011; 5 NORD/MG230/18-0001 5. The United States Pharmacopeial Convention. Anticoagulant Sodium Citrate Solution, 2011; 6. Tolwani AJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:79–87; 7. Shum HP, et al. Ther Apher Dial. 2012; 16:81–86. Март 2018 г. Цитратные растворы конкурентов Baxter | Prismocitrate 10/2-18/0 | Растворы Baxter в режиме цитратной CVVHDF (ГДФ) – I вариант | Растворы Baxter в режиме цитратной CVVHDF (ГДФ)– II вариант | 9 Ci-Ca® диализат K2 + 4% цитрат натрия для цитратнокальциевой процедуры CVVHD Na+ K+ Mg++ Ca++ HCO 3Cl Glucose 133 2 0.75 0 20 116.5 1 mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l g/l Не содержит кальция •Замещение кальция обязательно! Пониженное содержание натрия и бикарбоната | Протокол РЦА для Prismocitrate 10/2 Регионарная цитратная антикоагуляция СVVH (ГФ) Рекомендуемый протокол (пример) CRRT с регионарной цитратной антикоагуляцией: 1. Условия: Система Prismaflex в режиме CVVH (вкл. НПНК) Используйте только растворы компании Gambro: - Замещающий (антикоагулянт) раствор(Весы НПНК Пре): Prismocitrate 10/2 - Замещающий раствор (Весы ЗР 1 пурпурные): Prismаsol 4 - Замещающий раствор (Весы ЗР 2 зеленые ): Prismаsol 4 ВНИМАНИЕ: Не меняйте растворы на весах! 2. Начало процедуры -(цитратная доза:3 ммоль/л крови; Вес пациента : 80 кг): ▪ Cкорость кровотока: 150 мл/мин ▪ Скорость потока НПНК (пре): 2250 мл/ч ▪ Скорость потока замещающих растворов-POST100%(0%PRE)–1000 мл/ч ▪ Скорость потока ЗР 1 (с пурпурных весов): 500 мл/ч ▪ Скорость потока ЗР 2(с зеленых весов): 500 мл/ч ▪ Общая скорость замещения (доза): 41 мл/кг/ч) ▪ Изменение скорости кровотока требует изменения скорости потока НПНК согласно табл. 1 для того, чтобы поддерживать цитратную дозу на уровне - 3 ммоль/л Регионарная цитратная антикоагуляция Рекомендуемый протокол (пример) CVVHDF (ГДФ) CRRT с регионарной цитратной антикоагуляцией: 1. Условия: Система Prismaflex в режиме CVVHDF (вкл. НПНК) - Используйте только растворы компании Gambro: ▪ Замещающий (антикоагулянт) раствор(Весы НПЗТ Пре): Prismocitrate 10/2 ▪ Диализирующий раствор (Весы диализата): Prism0cal ▪ Замещающий раствор (Весы ЗР постдилюция): Haemosol B0 - ВНИМАНИЕ: Не изменяйте скорость кровотока без соответствующего изменения скорости потока НПНК 2. Начало процедуры - (цитратная доза: 3 ммоль/л крови; Вес пациента: 80 кг): ▪ Cкорость кровотока : 150 мл/мин ▪ Скорость потока НПНК (пре): 2250 мл/ч ▪ Скорость потока диализирующего: 1000 мл/ч ▪ Скорость потока ЗР (пост): 250 мл/ч (минимальный поток раствора для воздушной ловушки) (Общая скорость замещения (доза): 44 мл/кг/ч) Изменение скорости кровотока требует изменения скорости потока НПНК согласно табл. 1 для того, чтобы поддерживать цитратную дозу на уровне - 3 ммоль/л крови. Baxter Confidential — Highly Restricted: Do not distribute without prior approval | 11 Протокол РЦА для Prismocitrate 18/0 Протокол CVVH для проведения РЦА с использованием раствора Prismocitrate 18/0 в системе Prismaflex Протокол CVVHDF для проведения РЦА с использованием раствора Prismocitrate 18/0 в системе Prismaflex Baxter Confidential — Highly Restricted: Do not distribute without prior approval | 12 Ci-Ca : Система регионарной цитратной антикоагуляции (РЦА) в режиме CVVHD Набор для Ci-Ca CVVHD Раствор цитрата Раствор кальция Ci-Ca Диализат K2/K4 • Ci-Ca кассета с отдельными линиями подачи цитрата и кальция • Ci-Ca модуль с встроенными насосами Цитрата и кальция 13 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. 230 мл Система РЦА в режиме CVVH • Ci-Ca модуль с встроенными насосами Цитрата и кальция 209 мл Раствор цитрата Раствор кальция 14 NORD/MG230/18-0001 Набор Aqualine RCA -CVVH Март 2018 г. ГЛАВА Клинические рекомендации по применению антикоагуляции в НПЗТ 15 9 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Клинические рекомендации по применению антикоагуляции в НПЗТ Использование гепарина при лечения пациентов в критическом состоянии ассоциируется с: Меры предосторожности при использовании:3 ✓ Болезни почек и печени ✓ Увеличенным риском кровотечения1,2 ✓ Высокий риск кровотечения ✓ Гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ)1,2 ✓ ГИТ и тромбоз. ✓ Провоспалительными эффектами, медиированными антитромбином.2 Противопоказания для использования гепарина:3 ✓ Активное кровотечение ✓ Недавно проведенная хирургическая операция ✓ Тромбоцитопения. 1. Palsson R & Niles JL. Kidney Int. 1999; 55:1991–1997; 2. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 3. Summary of product characteristics. Heparin. 2016. См. по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/9793#ORIGINAL (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). Источник изображения: pxmedia.de (сентябрь 2016). 16 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Когда не следует применять гепарин? РИСК КРОВОТЕЧЕНИЯ: ■ Активное кровотечение из ЖКТ (стрессовые язвы, рак-язва) ■ Черепно-мозговая травма ■ Недавняя хирургическая операция/травма/ожоги/кардиохирургия ■ Гемофилия или другие состояния с повышенным риском кровотечения ■ Тяжелые поражения печени (с удлинением протромбинового времени) ■ Злокачественная гипертония ■ Тяжелая коагулопатия ■ Лечение другими антикоагулянтными препаратами ■ Применение НПВС ГИТ I ГИТ II Гепарининдуцированная гиперкалиемия Baxter Confidential — Highly Restricted: Do not distribute without prior approval | 17 Наблюдаемые случаи кровотечения при использовании гепариновой антикоагуляции в НПЗТ В нескольких исследованиях сравнивалось число наблюдаемых случаев кровотечения при НПЗТ с использованием гепариновой и цитратной антикоагуляции, и четыре из них демонстрируют, что цитрат вызывает меньше кровотечений.1 Частота случаев кровотечения Гепариновая группа Цитратная группа Значение P ПВВГФ с гепарином или цитратом n=1 n=0 – n = 14 (гепарин) n = 16 (цитрат) НПЗТ с гепарином или цитратом – RR 0,17a (0,03–1,04) P = 0,06 Betjes MG, et al. J Nephrol. 2007; 20:602–6084 n = 27 (гепарин) n = 21 (цитрат) ПВВГФ с гепарином или цитратом n = 10 n=0 P <0,01 Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care Med. 2009; 37:545–5525 n = 103 (надропарин) b n = 97 (цитрат) ПВВГФ с надропарином или цитратом 16% 6% P = 0,08 Hetzel GR, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:232–2396 n = 83 (гепарин) n = 87 (цитрат) ПВВГФ с гепарином или цитратомc 14,5 %d 5,7 %d – Stucker F, et al. Crit Care. 2015; 19:917 n = 49 (гепарин) n = 54 (цитрат) ПВВГДФ с гепарином или цитратом n=0 n=4 – Ссылки2–7 Пациенты Методика Monchi M, et al. Intensive Care Med. 2004; 30:260–2652 n = 12 (гепарин) n = 8 (цитрат) Kutsogiannis DJ, et al. Kidney Int. 2005; 67:2361–23673 a RR; относительный риск. Пациенты, для которых применялся цитрат в рандомизированном исследовании, проявляли тенденцию в сторону снижения частоты кровотечений (относительный риск 0,17; от 0,03 до 1,04 в 95-процентном доверительном интервале). b Сравнение цитрата с надропарином (гепарином с низкой молекулярной массой). c Медианная суточная доза гепарина составляла 3240 МЕ (n=62) в группе цитратной гемофильтрации в сравнении с 12639 МЕ (n=47) в группе бикарбонатной гемофильтрации. d Значения соответствуют проценту курсов лечения, во время которых возникли новые случаи кровотечения. e Значения соответствуют проценту курсов лечения, во время которых возникли новые случаи кровотечения. 18 NORD/MG230/18-0001 1. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 2. Monchi M, et al. Intensive Care Med. 2004; 30:260– 265; 3. Kutsogiannis DJ, et al. Kidney Int. 2005; 67:2361–2367; 4. Betjes MG, et al. J Nephrol. 2007; 20:602–608; 5. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care Med. 2009; 37:545– 552; 6. Hetzel GR, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:232–239; 7. Stucker F, et al. Crit Care. 2015; 19:91. Март 2018 г. Срок службы контура при использовании гепариновой или цитратной антикоагуляции (РЦА) в НПЗТ В нескольких исследованиях сравнивался срок службы контура при НПЗТ с использованием гепариновой и цитратной антикоагуляции, и в трех из них отмечен значительно более длительный срок службы контура при использовании цитрата.1 ( 3 суток = 3 процедуры для оплаты по тарифу) Срок службы контура (ч)a Пациенты Методика Гепариновая группа Цитратная группа Monchi M, et al. Intensive Care Med. 2004; 30:260–2652 n = 12 (гепарин) n = 8 (цитрат) ПВВГФ с гепарином или цитратом 40 (17–48) 70 (44–140) P < 0,001 Kutsogiannis DJ, et al. Kidney Int. 2005; 67:2361–23673 n = 14 (гепарин) n = 16 (цитрат) НПЗТ с гепарином или цитратом 38 (25–62) 125 (95–157) P < 0,001 Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care Med. 2009; 37:545–5524 n = 103 (надропарин) b n = 97 (цитрат) ПВВГФ с надропарином или цитратом 26 (15–43) 27 (13–47) НЗ Hetzel GR et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:232–2395 n = 83 (гепарин) n = 87 (цитрат) ПВВГФ с гепарином или цитратом 26 ± 19 38 ± 23 P < 0,001 Stucker F, et al. Crit Care. 2015; 19:916 n = 49 (гепарин) n = 54 (цитрат) ПВВГДФ с гепарином или цитратом 28 ± 23 49 ± 29 P = 0,004 a Медиана (межквартильный размах); b Сравнение цитрата с надропарином (гепарином с низкой молекулярной массой). 4. Kutsogiannis DJ, et al. Kidney Int. 2005; 67:2361–2367; 5. Hetzel GR, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:232–239; 6. Stucker F, et al. Crit Care. 2015; 19:91. 1. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 2. Monchi M, et al. Intensive Care Med. 2004; 30:260–265; 3. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care Med. 2009; 37:545–552; 19 Значение P Ссылки2–6 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Проведение цитратной антикоагуляции требовало меньше переливаний крови по сравнению с системной гепариновой антикоагуляцией: ретроспективное исследование пациентов с ОПП • Тромбирование фильтра в ПЗТ может привести к потере крови и необходимости в ее переливании.1 • • 15 Единиц крови • Ретроспективное исследование выявило больше зарегистрированных переливаний крови для пациентов получавших системную гепариновую антикоагуляцию по сравнению с цитратной антикоагуляцией (10 единиц против 0 единиц).1 Переливания крови во время первого эпизода лечения 10 10 5 0 0 Цитрат В гепариновой группе использовалось больше фильтров по сравнению с цитратной группой (118 против 73). Лечение Изображение создано по материалам: Borg R, et al. J Intensive Care Soc. 2017; 18:184–1921. Значительная корреляция наблюдалась между количеством используемых фильтров и количеством необходимых переливаний (P ≤ 0,001). 1. Borg R, et al. J Intensive Care Soc. 2017;18:184–192. 20 Гепарин NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Влияние срока службы фильтра на лечение 21 14 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Влияние срока службы фильтра на лечение Тромбирование фильтра — это распространенное осложнение НПЗТ1 , которое влечет за собой: ✓ Перерывы в лечении2 ✓ Снижение дозы проведенного диализа3 ✓ Снижение эффективности фильтра.3 Целью эффективной антикоагуляции, таким образом, является обеспечение длительного срока службы фильтра с целью повышения качества лечения. 1. Ricci Z, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:690–696; 2. Beitland S, et al. Crit Care Res Pract. 2012; Article ID:869237; 3. Claure-Del Granado R, et al. Hemodial Int. 2014; 18:641–649. 22 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Камера деаэрации в сете Baxter & камерa FMC в линии возврата При использовании гепарина: Специальная конструкция камеры деаэрации обеспечивает: Тромб в камере FMC ● введение замещающего раствора в режиме постдилюции, что предотвращает контакт крови с воздухом и снижает риск тромбирования экстракорпорального контура ● циркуляцию потока крови в камере, что позволяет эффективно удалять пузырьки воздуха в ограниченном объеме крови. Baxter Confidential. Internal Use Only. Induction Training Program Фото мембраны фильтра с гепарином и цитратом Baxter Confidential — Highly Restricted: Do not distribute without prior approval | 24 Цитрат в НПЗТ — новейшие рекомендации Рекомендации KDIGO по улучшению глобальных исходов заболеваний почек Глава 5.3. Антикоагуляция для НПЗТ. «При продленной ЗПТ мы предлагаем использовать регионарную антикоагуляцию цитратом (предпочтительней, чем применение гепарина) для тех больных, которые не имеют противопоказаний для введения цитрата».1 1. KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1–138. 25 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Цитрат в НПЗТ 26 17 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитрат в НПЗТ — преимущества и недостатки Преимущества:1,2 ✓ ✓ Недостатки:1 Действие антикоагуляции ограничено экстракорпоральным контуром Снижение риска кровотечений по сравнению с гепарином, действующим системно ✓ Меньше остановок работы контура по сравнению с гепарином — более высокая доза ПЗТ ✓ Возможность применения при противопоказаниях к гепарину, например при ГИТ 1. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15: 202; 2. Bagshaw SM, et al. Crit Care. 2005; 20:155–161. 27 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ✓ Предварительное обучение персонала ✓ Необходимость мониторинга кальция, уровня pH и электролитов ✓ Потенциальный риск метаболических осложнений ✓ Накопление цитрата в случае его недостаточного метаболизма — подробнее см. далее. Цитрат в НПЗТ Наиболее распространенными доступными в продаже формами цитрата являются цитрат натрия и лимонная кислота Лимонная кислота Цитрат натрия 1. Tolwani A & Wille KM. Blood Purif. 2012; 34:88–93; 2. Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485. 28 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Принцип действия цитрата Цитрат образует хелатные соединения с ионизированным кальцием и магнием1 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 3 иона кальция + + Na3C6H5O7 Ca3(C6H5O7)2 Na3C6H5O7 2 молекулы цитрата натрия = 1 молекула цитрата кальция 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. 29 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. + + Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ 6 ионов натрия Образование хелатных водорастворимых комплексов Internal Use Only | 30 Метаболизм цитрата Цитрат метаболизируется в печени, скелетных мышцах и почках с образованием бикарбоната и высвобождением кальция из хелатного соединения1 Соединения лимоннокислого кальция Цитрат обычно вводится в системный контур через отдельную линию для предотвращения риска повышенного свертывания в магистрали возврата.2 Чтобы поддержать уровни кальция в циркулирующей крови, кальций должен возмещаться после контура через магистраль возврата или отдельную магистраль венозного доступа.2 Цитрат натрия является наиболее распространенным раствором, который используется и вводится с артериальной стороны контура, в то время как кальций может вводиться для поддержания оптимальных уровней ионизированного кальция в сыворотке.2 Растворы титрируются так, чтобы поддержать уровни ионизированного кальция в контуре между 0,25 и 0,4 ммоль/л и уровни системного ионизированного кальция между 1,1 и 1,3 ммоль/л.1 Кальций Бикарбонат 1 молекула цитрата = 3 молекулы бикарбоната Изображение создано по материалам: Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. 1. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145; 2. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. 31 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Анимация использования цитрата –ПВВГДФ 32 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Анимация использования цитрата –ПВВГФ 33 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Как цитрат ингибирует каскад свертывания Цитрат ингибирует каскад свертывания, образуя хелатные соединения с ионизированным кальцием.1 Потеря функционального кальция влияет на ряд коферментов, препятствуя продолжению каскада свертывания, что в конечном итоге приводит к ингибированию образования тромбина.1 Рисунок перепечатан из документа: Davis TK, et al. Citrate Anticoagulation During Continuous Renal Replacement Therapy in Pediatric Critical Care, Pediatr Crit Care Med. Vol 15 (5), pp. 471–485, https://journals.lww.com/pccmjournal/Abstract/2014/06000/Citrate_Anticoagulation_During_Continuous_Renal.10.aspx. 1. Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485. 34 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Процесс свертывания крови 35 24 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Доза цитрата, предотвращающая свертывание крови В исследованиях фармакодинамики концентрация цитрата, необходимая для ингибирования коагуляции в экстракорпоральном контуре, оценивается приблизительно как 2,5–5 ммоль на литр крови.1 Для предотвращения или снижения свертывания уровни ионизированного кальция в контуре должны быть от 0,25 ммоль/л до 0,40 ммоль/л.2 1. Pinnick RV, et al. New Engl J Med. 1983; 308:258–261; 2. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. 36 Источник анимации: http://www.istockphoto.com/video/erythrocyte-cholesterol-gm507542257-45170646 (июль 2017 г.) NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Распределение кальция Важно понять некоторые аспекты физиологии кальция и его распределения в крови. В крови Ионизированный Ca2+ (~20 %) ~ 0,25–0,4 ммоль/л Когда цитрат вводится в контур кровообращения, он связывается с ионизированным кальцием для формирования соединений лимоннокислого кальция, которые снижают уровень ионизированного кальция в экстракорпоральном контуре, что, в свою очередь, приводит к ингибированию свертывания крови в контуре. Целевой уровень находится между 0,25 ммоль/л и 0,40 ммоль/л.1 Ионизированный Ca2+ (~50 %) ~ 1,1–1,3 ммоль/л Белково-связанный Ca (~40 %) ~ 0,95–1,2 ммоль/л Белково-связанный Ca (~40 %) ~ 0,95–1,2 ммоль/л Комплексно-связанный Ca (~40 %) (включая цитрат кальция) ~ 0,8–1,0 ммоль/л Комплексно-связанный Ca (~10 %) ~ 0,05 ммоль/л 1. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145; 2. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447 37 В контуре Источник изображения: Kellum J, et al. Continuous Renal Replacement Therapy. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145 and Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–4472 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Потери кальция Возвращаемая пациенту кровь соединяется с венозной кровью в теле; при этом нормализуется уровень ионизированного кальция и предотвращается системная антикоагуляция, но происходят потери соединений лимоннокислого кальция в эффлюент.1 Потерянный ионизированный кальций возмещается до нормальных значений путем инфузии кальция пациенту1 Диализат без кальция Эффлюент Кальций вводится через отдельную центральную магистраль с целью возмещения потери ионизированного кальция в эффлюенте. Цитрат 1. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. 38 Ионизированный кальций после фильтра отслеживается и используется для титрования цитрата, чтобы обеспечить антикоагуляцию. NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитрат предотвращает коагуляцию, образуя хелатные соединения с ионизированным кальцием для формирования соединения лимоннокислого кальция. ГЛАВА Практические действия по управлению региональной цитратной антикоагуляцией при НПЗТ 39 31 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Практическое действие по управлению региональной цитратной антикоагуляцией при НПЗТ1,2,a 1. Измерение содержания электролитов в сыворотке перед началом ✓ Измерение ионизированного кальция после фильтра для проверки содержания кальция в контуре через 1 час 2. Измерение ионизированного кальция пациента для проверки системного кальция 3. Настройка дозы цитрата или компенсации кальция в соответствии с таблицей 4. Необходимая регулировка параметров и повторное измерение через 1 час 5. После достижения идеальных значений (стабильного состояния) — измерение через каждые 4 ч в течение первых 24 часов, а затем через каждые 6 часов 6. Измерение общего кальция один раз в день для проверки соотношения кальция a Представленный ниже распространенный план мониторинга не является полным руководством по мониторингу состояния пациента при НПЗТ с использованием цитрата. За выбор конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Collin, adapted by Gambro, CVVH protocol for regional citrate anticoagulation on Prismaflex system. Protocol 2013; 1-2. HCEN15816_1. 40 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Источник изображения: Baxter_Renal_Foundations_Media_Asset_Library_v1.0 Пример таблицы мониторинга для поддержки принятия клинического решения1,a Целевой диапазон ионизированного кальция пациента (ммоль/л) находится в пределах нормального диапазона, определенного в каждом медицинском учреждении Мониторинг антикоагуляции В начале В дальнейшем Ионизированный кальций после фильтра (газы крови из контура) Целевой уровень: 0,25–0,50 ммоль/л Каждый час до достижения стабильности Каждые 6 ч Системный ионизированный кальций в крови пациента (газы крови из контура пациента) Нормальный диапазон Каждый час до достижения стабильности Каждые 6 ч Общий кальций пациента (не скорректированный кальций) Целевой уровень: 2,20–2,50 ммоль/л Через 6 часов Ежедневно Скорость введения кальция (Общий кальций / системный ионизированный кальций пациента) Целевое соотношение: <2,5 Через 6 часов Ежедневно a Представленная выше таблица взята из протокола UK-ROI/MG14914-0006(1) Prismocitrate 18/0 Kalmar Protocol, адаптированного в соответствии с общей клинической практикой Великобритании. Она не является полным руководством по мониторингу состояния пациента при НПЗТ с использованием цитрата. За выбор конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента.1 1. Система Gambro Prismaflex для презентации НПЗТ. 2016. UK-ROI/MG120/15-0010(2). 41 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Настройка параметров терапии1,a Целевой диапазон ионизированного кальция пациента (ммоль/л) находится в пределах нормального диапазона, определенного в каждом медицинском учреждении Ca2+ в фильтре: >0,50 Ca2+ в фильтре: 0,25–0,5 Ca2+ в фильтре: >0,25 Низкий ионизированн ый Ca2+ в плазме Доза цитрата повышается на 0,5 ммоль на литр крови Компенсация кальция повышается на 5–10 % Компенсация кальция повышается на 10 % Доза цитрата снижается на 0,5 ммоль на литр крови Нормальный ионизированн ый Ca2+ в плазме Доза цитрата повышается на 0,5 ммоль на литр крови Норм. идеальные значения Доза цитрата снижается на 0,5 ммоль на литр крови Компенсация кальция снижается на 10 % Компенсация кальция снижается на 10 % Доза цитрата снижается на 0,5 ммоль на литр крови Высокий ионизированн ый Ca2+ в плазме Компенсация кальция снижается на 10 % a Представленная выше таблица взята из протокола UK-ROI/MG14914-0006(1) Prismocitrate 18/0 Kalmar Protocol, адаптированного в соответствии с общей клинической практикой Великобритании. Она не является полным руководством по мониторингу состояния пациента при НПЗТ с использованием цитрата. За выбор конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента.1 1. Система Gambro Prismaflex для презентации НПЗТ. 2016. UK-ROI/MG120/15-0010(2). 42 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Ежедневный мониторинг1,2,a Магний Магний Фосфат Фосфат Мочевина Мочевина Гемоглобин Гемоглобин Гематокрит Гематокрит Креатинин Креатинин Натрий Натрий a Представленный выше список не является полным руководством по 43 мониторингу состояния пациента при НПЗТ с использованием цитрата. За выбор конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Ronco C, et al. Kidney Int Suppl. 1999; 56(Suppl 72):S8–S14. NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Источник изображения: pxmedia.de (сентябрь 2016 г.) Ежедневный мониторинг Недостаточный метаболизм цитрата в некоторых клинических ситуациях может вызвать непереносимость или накопление цитрата Такими ситуациями являются:1 ✓ Тяжелая печеночная недостаточность или цирроз печени ✓ Снижение печеночного кровотока ✓ Состояния, связанные со значительным снижением мышечной перфузии, например кардиогенный шок ✓ Мышечная травма 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. 44 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Накопление цитрата 45 37 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Накопление цитрата Если вводится больше цитрата, чем может быть выведено метаболическим путем или через диализ, то соединения лимоннокислого кальция остаются в системе кровообращения пациента.1 1. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 2. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. 46 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Возможные нежелательные явления:1,2 ✓ Метаболический ацидоз ✓ Метаболический алкалоз ✓ Гипернатриемия ✓ Гипокальциемия ✓ Гиперкальциемия Накопление цитрата Основным ограничением для цитратной антикоагуляции является накопление в результате сниженного митохондриального цитратного метаболизма.1 Сниженный метаболизм наблюдается у пациентов с печеночной недостаточностью вследствие декомпенсированной хронической печеночной недостаточности, а также у пациентов с ишемическим гепатитом и слабой мышечной перфузией, что наблюдается при продолжительном кардиогенном шоке.1,2 Молекула цитрата сама по себе не токсична, однако симптомы накопления цитрата связаны с вторичной гипокальциемией и ацидозом.2 Поэтому отслеживание ионизированного кальция пациента очень важно.2 Ионизированная гипокальциемия — это самый важный индикатор накопления цитрата.2 По мере уменьшения ионизированного кальция накопление цитрата параллельно приводит к увеличению общей концентрации кальция вследствие увеличения связанного с цитратом кальция, а также к восполнению кальция в случае ионизированной гипокальциемии.2 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202. 47 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Поэтому соотношение общего уровня кальция к уровню ионизированного кальция является полезным и наиболее специфичным признаком для определения накопления цитрата.2 Увеличение соотношения общего уровня кальция к уровню ионизированного кальция до значения >2,25 должно служить поводом для рассмотрения вероятности накопления цитрата.2 Мониторинг накопления Признаки накопления цитрата:1 ✓ Снижение ионизированного кальция ✓ Повышение потребности в возмещении кальция ✓ Повышение соотношения общего Ca к ионизированному кальцию (>2,5) и разницы «Общий Ca – ионизированный кальций». Например Соотношение = 2,4/1,2 = 2,0 Соотношение = 2,4/0,8 = 3,0 Ионизированный Ca2+ 0,8 ммоль/л Ионизированный Ca2+ (~50 %) 1,2 ммоль/л Общий уровень кальция = 2,4 ммоль/л Белково-связанный Ca (~40 %) 1,15 ммоль/л Комплексно-связанный Ca включая цитрат кальция 0,45 ммоль/л Комплексно-связанный Ca (~10 %) 0,05 ммоль/л 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. 48 Белково-связанный Ca 1,15 ммоль/л Источник изображения: Kellum J, et al. Continuous Renal Replacement Therapy. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–1452 and Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–4471 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Терапия критических состояний в педиатрии 49 43 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитратная антикоагуляция при НПЗТ в детской реанимации Рекомендации для педиатрии:1 Существуют общепринятые стандартизированные протоколы как для гепариновой, так и для цитратной антикоагуляции при диализе в педиатрии. Анализ проспективного регистра по НПЗТ у детей (ppCRRT) подтвердил, что протоколы гепариновой и цитратной антикоагуляции обеспечивают сопоставимый срок службы фильтра при НПЗТ у детей и использование любого из этих протоколов, безусловно, предпочтительнее схем без антикоагуляции. Основным преимуществом цитратной антикоагуляции было предотвращение у пациентов системной фармакологической антикоагуляции, которая может быть опасной при полиорганной недостаточности и сепсисе. 1. KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1–138. 50 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитратная антикоагуляция при НПЗТ в детской реанимации В прошлом использование цитратной антикоагуляции при НПЗТ в детской реанимации было сопряжено с трудностями. В последних публикациях утверждается: ✓ Регионарная антикоагуляция является идеальным выбором для детей после недавно перенесенной хирургической операции или при коагулопатии.1 ✓ Поэтому регионарная цитратная антикоагуляция широко применяется в детской реанимации, когда требуется проведение ПЗТ.1 ✓ Осложнений цитратной антикоагуляции можно избежать благодаря более полному пониманию свойств и клиренса цитрата.1 Цитрат Ca + цитрат Хелатные соединения цитрата Цитрат Восполнение кальция Удаление 20– 50 % комплексов и цитрата Цитрат Ca Хелатные соединения цитрата Введени е цитрата Цитрат Рисунок перепечатан из документа: Davis TK, et al. Citrate Anticoagulation During Continuous Renal Replacement Therapy in Pediatric Critical Care, Pediatr Crit Care Med. Vol 15 (5), pp. 471–485, https://journals.lww.com/pccmjournal/Abstract/2014/06000/Citrate_Anticoagulation_During_Continuous_Renal.10.aspx. 1. Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485. 51 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитратная антикоагуляция при НПЗТ у маленьких детей Было проведено ретроспективное исследование с участием 30 детей в критическом состоянии (16 в группе РЦА и 14 в группе ГА), которые проходили НПЗТ в течение, как минимум, 24 ч.1 Средняя масса тела детей составляла 8,69 ± 5,63 кг.1 НПЗТ-РЦА НПЗТ-ГА Средняя продолжительность терапии (ч) 148.73 ± 131.58 110.24 ± 105.38 Срок службы контура (ч) 58.04 ± 51.18 37.64 ± 32.51 Свертывание крови в контуре 11.63% 34.15% Выживаемость при выписке 37.5% 14.3% НПЗТ-РЦА проводилась с использованием доступного в продаже раствора цитрата для предилюции.1 1. Soltysiak J, et al. Pediatr Nephrol. 2014; 29:469–475. 52 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Цитратная антикоагуляция при НПЗТ у маленьких детей Справочные сведения Выводы Региональная цитратная антикоагуляция (РЦА) является одним из методов, используемых для предотвращения свертывания крови во время непрерывной почечно-заместительной терапии (НПЗТ). Цель данного исследования — описать результаты и осложнения НПЗТ-РЦА по сравнению с гепариновой антикоагуляцией в НПЗТ у детей в критическом состоянии.1 У детей в критическом состоянии с небольшой массой тела РЦА оказалась безопасной и легкой в применении. Среди данной когорты пациентов РЦА оказалась более эффективна в предотвращении свертывания крови в контуре и обеспечении более длительного срока службы контура по сравнению с ГА.1 НПЗТРЦА (ГА)НПЗТ 1. Soltysiak J, et al. Pediatr Nephrol. 2014; 29:469–475. 53 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Общие рекомендации 54 48 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Текущее исследование (октябрь 2016 г.) Клиническая оценка использования препарата Prismocitrate 18/0 у пациентов, проходящих острую непрерывную почечно-заместительную терапию (НПЗТ)1,2,a Цель:1 ✓ Цель данного исследования — определить, способствует ли раствор нового исследуемого препарата Prismocitrate 18 увеличению срока службы экстракорпорального контура у пациентов с ОПП, проходящих НПЗТ. ✓ Пациенты, проходящие НПЗТ с использованием антикоагулянта Prismocitrate 18, будут сравниваться с пациентами, проходящими НПЗТ без антикоагуляции. a Обратите внимание, что препарат Prismocitrate 18 является разбавленным раствором цитрата в эквивалентной концентрации цитрата Regiocit на 18 ммоль/л2,3 1. Клиническая оценка использования препарата Prismocitrate 18 у пациентов, проходящих острую непрерывную почечнозаместительную терапию (НПЗТ). NCT02860130. См. по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02860130?term=Prismocitrate&rank=1 (доступ осуществлялся в марте 2018 г.); 2. Baxter. Неопубликованные данные. Prismocitrate — инструкции по применению. 2016; 3. Baxter. Неопубликованные данные. Regiocit. SPC. Октябрь 2016 г. 55 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Преимущества цитратной технологии Baxter перед конкурентами BULLETS 1. Аппарат Prismaflex - встроенный цитратный модуль (ПО с протоколами, насос НПНК, гепариновый шприц-насос для введения р-ра Ca) - автоматизация процедуры цитратной антикоагуляции (РЦА) –автомат. расчет скорости введения цитрата и кальция по протоколу SW7.20,8.10 g - возможность проведения РЦА во всех модальностях CRRT (CVVHD, CVVH, CVVHDF) - возможность проведения РЦА у детей (set HF 20, ST 60) 2. Сет - единый сет CRRT для всех типов антикоагуляции (гепарин, РЦА) 2. Растворы цитрата Baxter - возможность выбора для врача (Prismocitrate 10/2 или 18/0) - низкая концентрация цитратных растворов (0,3 – 0,5%), физиологическая концентрация натрия – 140 ммоль/л - высокообъемная предилюция (цитрат как замещающий раствор и как антикоагулянт) - самая низкая цитратная доза (2,5 – 3,5 ммоль/л крови) - минимизация осложнений (алкалоз, ацидоз, гипокальциемия) 3. Утвержденные европейские протоколы - протоколы от Gambro ( для Prismocitrate 10/2 & Prism0cal) – нет промоматериалов - протоколы от Baxter (для Prismocitrate 18/0 & Prism0cal B22) – есть промоматериалы - использование цитратных протоколов в ручном режиме позволяет проводить РЦА на ап-тах наследия SW 3.20 - 4.10 | ГЛАВА Проверьте свои знания 57 53 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Проверьте свои знания • Можете ли вы дать определение термину «регионарная цитратная антикоагуляция» (РЦА)? • Можете ли вы описать механизм действия цитрата в каскаде свертывания? • Можете ли вы определить преимущества и недостатки использования РЦА по сравнению с гепарином при проведении непрерывной почечно-заместительной терапии (НПЗТ)? • Можете ли вы описать практическое применение РЦА в НПЗТ? • Можете ли вы обсудить клинические осложнения в связи с накоплением цитрата? • Преимущества цитратной антикоагуляции Baxter по сравнению с конкурентами 58 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. ГЛАВА Ссылки 59 55 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Ссылки ✓ Ahmed I, et al. Postgrad Med J. 2007; 83:575–582. ✓ Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. ✓ Akhoundi A, et al. Blood Purif. 2015; 39:333–339. ✓ Davenport A. Home Hemodial Int. 1998; 2:41–59. ✓ Bagshaw SM, et al. Crit Care. 2005; 20:155–161. ✓ Baxter. Неопубликованные данные. Prismocitrate — инструкции по применению. 2016. ✓ Davenport A. Anticoagulation for continuous renal replacement therapy. 2018. См. по адресу: https://www.uptodate.com/contents/anticoagulation-for-continuousrenal-replacement-therapy (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). ✓ Baxter. Неопубликованные данные. Regiocit. SPC. Октябрь 2016 г. ✓ Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485. ✓ Beitland S, et al. Crit Care Res Pract. 2012; Article ID: 869237. ✓ Egi T, et al. Int J Art Organs 2005; 28:1211–1218. ✓ Betjes MG, et al. J Nephrol. 2007; 20:602–608. ✓ Borg R, et al. J Intensive Care Soc. 2017;18:184–192. ✓ Система Gambro Prismaflex для презентации НПЗТ. 2016. UKROI/MG120/15-0010(2). ✓ Claure-Del Granado R, et al. Hemodial Int. 2014; 18:641–649. ✓ Hetzel GR, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26:232–239. ✓ Clinical Evaluation of Use of Prismocitrate 18 in Patients Undergoing Acute Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT). NCT02860130. См. по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02860130?term=Prismocitra te&rank=1 (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). ✓ Joannidis M & Oudemans-van Straaten HM. Crit Care. 2007; 11:218. ✓ Collin, adapted by Gambro, CVVH protocol for regional citrate anticoagulation on Prismaflex system. Protocol 2013; 1-2. HCEN15816_1. 60 NORD/MG230/18-0001 ✓ KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1– 138. ✓ Kellum J, et al. Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 135–139. Март 2018 г. Ссылки ✓ Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. ✓ Kratz A, et al. N Engl J Med. 2004; 351:1548–1563. ✓ Palta S, et al. Indian J Anaesth. 2014; 58:515–523. ✓ Pinnick RV, et al. New Engl J Med. 1983; 308:258–261. ✓ Kutsogiannis DJ, et al. Kidney Int. 2005; 67:2361–2367. ✓ Ricci Z, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:690–696. ✓ Mehta, RL, et al. Kidney Int. 1990; 38:976–981. ✓ Ronco C, et al. Kidney Int Suppl. 1999; 56(Suppl 72):S8–S14. ✓ Mehta RL. Crit Care. 2015; 19(Suppl 3):S9. ✓ Shum HP, et al. Ther Apher Dial. 2012; 16:81–86. ✓ Mitchell A, et al. Clin Nephrol. 2003; 59:106–114. ✓ Slowinski T, et al. Crit Care. 2015; 19: 19:349. Doi 10.1186/s13054-015-1066-7. ✓ Monchi M, et al. Intensive Care Med. 2004; 30:260–265. ✓ Soltysiak J, et al. Pediatr Nephrol. 2014; 29:469–475. ✓ Morabito S, et al. BMC Nephrol. 2013;14:232. ✓ Stucker F, et al. Crit Care. 2015; 19:91. ✓ Morabito S, et al. Crit Care. 2012; 16:R111. ✓ Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care Med. 2009; 37:545–552. ✓ Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202. ✓ Oudemans-van Straaten HM, et al. Intensive Care Med. 2006; 32:188– 202. ✓ Oudemans-van Straaten HM. Anticoagulation in CRRT: Systemic or Regional? In Intensive Care Medicine 2006; pp. 609–696. 61 ✓ Palsson R & Niles JL. Kidney Int. 1999; 55:1991–1997. NORD/MG230/18-0001 ✓ Summary of product characteristics. Heparin. 2016. См. по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/9793#ORIGINAL (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). ✓ The United States Pharmacopeial Convention. Anticoagulant Citrate Dextrose Solution, 2011. ✓ The United States Pharmacopeial Convention. Anticoagulant Sodium Citrate Solution, 2011. Март 2018 г. Ссылки ✓ Thrombosis Adviser. The Coagulation Cascade. См. по адресу: https://www.thrombosisadviser.com/en/understanding-thrombosis/thecoagulation-cascade/ (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). ✓ Tolwani AJ, et al. Kidney Int. 2001; 60:370–374. ✓ Tolwani AJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:79–87. ✓ Tolwani A & Wille K. Blood Purif. 2012; 34:88–93. ✓ van der Voort PH, et al. Int J Artif Organs. 2006; 29:559–563. ✓ Ward DM & Mehta RL. Kidney Int Suppl. 1993; 43(Suppl 41):S237–S244. «Baxter, Prismaflex, Prismocitrate и Regiocit являются товарными знаками компании Baxter International Inc. или ее дочерних компаний». 62 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г. Ссылки на список изображений ✓ Изображение приобретено в сентябре 2016 г. Изображение на слайде 3 ✓ Анимация приобретена в июле 2017 г. Изображение на слайде 6 и 27 ✓ Изображение приобретено в сентябре 2016 г. Изображение на слайде 10 ✓ Изображение создано по материалам: Borg R, et al. J Intensive Care Soc. 2017; 18:184–1921. Рисунок на слайде 13 ✓ Анимация создана для Baxter компанией Colmaint. Анимация, используемая на слайде 22 ✓ Анимация создана для Baxter компанией Colmaint. Анимация, используемая на слайде 23 ✓ Источник изображения: Thrombosis Adviser. The Coagulation Cascade. См. по адресу: https://www.thrombosisadviser.com/en/understanding-thrombosis/thecoagulation-cascade/ (доступ осуществлялся в марте 2018 г.); Davenport A, Home Hemodial. 1998; 2:41–49; Palta S, et al. Indian J Anaesth. 2014; 58:515– 523 and KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1– 138. Рисунок на слайде 25 ✓ Источник изображения: Baxter_Renal_Foundations_Media_Asset_Library_v1.0. Изображение на слайде 32 ✓ Изображение приобретено в сентябре 2016 г. Изображение на слайде 35 ✓ Изображение приобретено компанией Baxter. Изображение на слайде 36 ✓ Источник изображений: Kellum J, et al. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. Рисунок на слайде 40 ✓ Рисунок перепечатан из документа: Davis TK, et al. Citrate Anticoagulation During Continuous Renal Replacement Therapy in Pediatric Critical Care, Pediatr Crit Care Med. Vol 15 (5), pp. 471–485, https://journals.lww.com/pccmjournal/Abstract/2014/06000/Citrate_Anticoagulation _During_Continuous_Renal.10.aspx. ✓ Анимация создана для Baxter компанией Colmaint. Анимация, используемая на слайде 51 ✓ Анимация создана для Baxter компанией Colmaint. Анимация, используемая на слайде 52 ✓ Рисунок перепечатан из документа: Davis TK, et al. Citrate Anticoagulation During Continuous Renal Replacement Therapy in Pediatric Critical Care, Pediatr Crit Care Med. Vol 15 (5), pp. 471–485, https://journals.lww.com/pccmjournal/Abstract/2014/06000/Citrate_Anticoagulation _During_Continuous_Renal.10.aspx. ✓ Источник изображений: Kellum J, et al. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. Рисунок на слайде 28 63 NORD/MG230/18-0001 Март 2018 г.
