Экстракорпоральные методы детоксикации сегодня: реальные показания и возможности Доцент кафедры АиР, к.м.н. Андрей Николаевич Ганерт Ярославль Экстракорпоральные методы: количественное и качественное изменение состава крови путём её обработки вне организма ЭКСТРАКОРПОРАЛНЫЕ МЕТОДЫ ДЕТОКСИКАЦИИ показания Почечные Renal Replacement Therapy Заместительная почечная терапия (ЗПТ) Внепочечные Blood purification ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ ПО ПОЧЕЧНЫМ ПОКАЗАНИЯМ 7 - 23% пациентов в отделении реанимации Летальность при развитии ОПН у больных в критическом состоянии 30 - 80% Смертность от ОПН зависит от вовлечения других органов и систем Tolwani A. Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury. N Engl J Med. 2012;367(26):2505-2514. Увеличение концентрации сывороточного креатинина на 25 % связано с увеличением летальности в два раза При увеличении концентрации креатинина в крови на 50 % относительный риск смерти увеличивается в 4,4 раза Независимая связь со смертностью Олигоурическая ОПН является независимым фактором риска смерти (OR=1,59) Выживаемость в зависимости от стадии ОПП по RIFLE Hoste E, Clermont G et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis.Critical Care 2006,10 (3) Выживаемость в зависимости от стадии ОПП по RIFLE Hoste E, Clermont G et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis.Critical Care 2006,10 (3) ОПП Терапевтическое окно? ОПП ОПН Своевременная коррекция ОПП Раннее (24 ч) улучшение сердечно-сосудистой и почечной функции достоверно коррелировало с выживаемостью Исходы у больных с тяжелым сепсисом, находящихся в ОИТ, тесно связаны с ранним разрешением ОПП Стадии ОПП Стадия Креатинин сыворотки крови Объем выделяемой мочи 1 В 1,5 – 1,9 раза выше исходного или повышение больше чем на 26,5 мкмоль/л < 0,5 мл/кг/ч за 6–12 часов 2 В 2,0 – 2,9 раза выше исходного < 0,5 мл/кг/ч за ≥ 12–24 часа 3 В 3,0 раза выше исходного, или повышение ≥ 353,6 мкмоль/л, или начало ЗПТ, или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 35 мл/мин на 1,73 м2 у больных < 18 лет < 0,3 мл/кг/ч за ≥ 24 часа или анурия в течение ≥12 часов Факторы риска развития ОПН Предшествующие Острые состояния заболевания Нефротоксические вещества Пожилой возраст Сепсис Контрастные вещества Сахарный диабет Гипотензия\шок Антибиотики ХПН Гиповолемия \ гипоперфузия Химиотерапевтические препараты Сердечная недостаточность Рабдомиолиз ГЭК, хлорид основанные Печеночная недостаточность Сердечно-сосудистая иАПФ хирургия Мужской пол Трансплантация органов (не почек) Гипоальбуминемия ИВЛ растворы НПВС Сосудистые заболевания Kellum JA et al. ADQI 4. 2005 При наличии факторов риска и ассоциированных состояний необходим мониторинг: массы тела, темпа диуреза, креатинина, мочевины, электролитов сыворотки крови. Результаты должны быть зарегистрированы в медицинской документации и подвергаться постоянному анализу (I А) Пациенты должны быть незамедлительно обследованы на предмет выявления причины ОПП Ведение больных с ОПП должно осуществляться в соответствии со стадией повреждения и его этиологией У пациентов с ОПП или ХБП необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (I А) Проба Реберга — Тареева Определение скорости клубочковой фильтрации (в мл/мин) и канальцевой реабсобции (в %) почек осуществляется по клиренсу эндогенного креатинина плазмы крови и мочи с учётом объёма выделенной жидкости (в единицу времени) Эволюция диагностики 1950 гг Острый инфаркт миокарда лейкоцитоз Острая почечная недостаточность 1960 гг ЛДГ Концентрация креатинина 1970 гг КФК - МВ Концентрация креатинина 1990 гг Тропонин Т Концентрация креатинина 2000 гг Тропонин И Концентрация креатинина Концентрация креатинина Креатинин «видит» ОПП, «когда уже поздно» Функциональные маркеры: надежные и проверенные Будущее за биомаркерами? Биохимические маркеры ранней стадии ОПН Липокалин (NGAL) Cystatin C ПОЧЕЧНЫЙ ТРОПОНИН? Новые маркеры ОПП (маркеры остановки клеточного цикла) Металлопротеиназа-2 (TIMP-2) Инсулиноподобный фактор роста - связывающий белок 7 (IGFBP-7) При совместном применении могут дать точный негативный прогноз при ОПП 2 и 3 стадий набор NephroCheck БИОМАРКЕРЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЗПТ 215 исследований 15928 пациентов 13 биомаркеров (всего 62) Изучалась их прогностическая ценность (AUC-площадь под кривой): • • • • • bNGAL 0.720 uNGAL 0.755 Blood creatinine 0.764 cystatin C 0.768 metalloproteinase-2 and insulin growth factor binding protein-7 (NephroCheck) 0.857 Изолированная ОПН ПРЕРЕНАЛЬНАЯ ПАРЕНХИМАТОЗНАЯ Гиповолемия Снижение сердечного выброса Снижение эффективного ОЦК Печеночная недостаточность Сердечная недостаточность Нарушение регуляции почечного кровотока Компонент СПОН ПОСТРЕНАЛЬНАЯ Гломерулярная: Острый гломерулонефрит Тубулярная и интерстициальная Поражение почечных сосудов ИШЕМИЯ СЕПСИС Нефротоксины: Йодсодержащие контрасты, аминогликозиды, амфотерицин Гемолиз, рабдомиолиз, миелома Обструкция Эпизод ОПП Анализ меддокументации: Исключить обструкцию МВП и гидронефроз при помощи УЗ и т.д. Оценивается размер почки. Если она менее < 8 см это говорит о ХБП, но не исключает ОПП на ХБП Использовались ли нефротоксины Коррекция дозы препаратов с почечной элиминацией Калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ отменяют, чтобы избежать прогрессирования ОПП и развития гиперкалиемии. Регулярный контроль креатинина и мочеотделения Показания к инфузионной терапии? Гемодинамическая нестабильность Клиника шока Низкий темп диуреза? КЛИНИЧЕСКИЕ «ОКНА» ШОКА ЦНС: Энцефалопатия Делирий Кожный покров: ГЕМОДИНАМИКА И …. Микроциркуляция Симптом пятна Симптом «Марика» Почки: Темп диуреза СКФ Мониторинг при фазах шока НЕ «заливайте» на основании только низкого диуреза при шоке Риск гипергидратации НЕ делайте фуросемид, пока не доказана гипергидратация Риск гиповолемии Используйте дополнительный мониторинг Риск ОПП увеличен у всех пациентов с ЦВД более 4 мм.рт.ст. ЦВД более 15 мм.рт.ст. – риск ОПП на фоне сепсиса до 80% ДИСФУНКЦИЯ ПОЧЕК вызывается ВЕНОЗНЫМ ЗАСТОЕМ ЦВД Непосредственный рост субкапсулярного давления Увеличивает интерстициальный отек почки Снижает почечный кровоток и СКФ Нарушает лимфоотток Инфузия необходима: Если после первичной инфузии и стабилизации гемодинамики: Пациент респондер! Сохраняется нестабильность АД Признаки гипоперфузии (бледность/пятнистость кожи, олигурия, гиперлактатемия и т.д.) Нет риска жидкостной перегрузки (считать кумулятивный водный баланс!) Продолжить Инфузию! STOP инфузия! Намного чаще! Перестал быть респодером!!! Пациент стабилен гемодинамически ИЛИ Появились признаки жидкостной перегрузки Вазопрессоры Титрование вазопрессоров до достижения среднего давления (MAP) 65-70 мм.рт.ст. (1B) Для пациентов с хронической гипертензией более высокие цифры (80-85 мм.рт.ст.) особенно при септическом шоке (1С) Индивидуализировать целевое давление, если известно привычное АД ОПТИМИЗАЦИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, ВЫВОДЫ ОПТИМИЗАЦИЯ ГЕМОДИНАМИКИ, ВЫВОДЫ Ренальная ОПН острый канальцевый некроз Цель терапии: предотвращение развития олигурической ОПН или попытка перевода ее в неолигурическую ОПН Возможность контроля гипергидратации Улучшение исходов Диуретики Не рекомендуется применять петлевые диуретики, но это касается только профилактики острого повреждения почек (1B). 2. Использовать диуретики для устранения жидкостной перегрузки у пациентов, отвечающих на терапию диуретиками (I С) 1. Механизм действия фуросемида ПОКАЗАН ПРОТИВОПОКАЗАН ФУРОСЕМИД ПРИ ОПП Исключить гиповолемию! Тестовая доза - болюс фуросемида 40-80 мг (1,0 мг/кг) до 1,5 мг/кг (если уже получал диуретики) При «+» тесте – инфузия фуросемида 10-20 мг/час или болюсы для поддержания диуреза Мочеотделение 100 мл/ч после введения тест-дозы фуросемида предотвращает прогрессирования ОПП при олигурии. Применение фуросемида в дозах более 400 мг/сут не оправдано Продолжающийся прирост креатинина, несмотря на увеличение диуреза – показание к инициации ЗПТ ФУРОСЕМИД ПРИ ОПП Уменьшает перегрузку жидкостью и венозный застой в почке Доказать жидкостную перегрузку сложно: высокое ЦВД, повышенное внутрибрюшное давление, периферические отеки могут быть использованы в качестве суррогатных признаков Кумулятивный водный баланс! Ультразвуковые признаки гипергидратации «Почечная дозировка» дофамина Не рекомендуется использовать дофамин в «почечной» дозе (менее 3 мкг/кг/мин) для профилактики и лечения ОПП (I А) Дофамин не обладает нефропротективными свойствами, поэтому его применение в группах высокого риска развития ОПП не оказывает профилактического эффекта Применение «почечных» доз дофамина в клинических исследованиях не подтвердило их ренопротективный эффект, описанный в эксперименте на животных. Даже низкие дозы дофамина способны провоцировать нарушения сердечного ритма, особенно при часто встречающихся при ОПП дизэлектролитемии и метаболическом ацидозе Перераспределение кровотока в корковый слой и ухудшение кровотока в мозговом Первоначальное ведение ОПП: • лечение основной причины ОПП • обеспечение эуволемии • адекватного среднего АД • отмена нефротоксических препаратов НИКАКОЕ специфическое лечение НЕ реверсирует ОПП ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ПОЧЕЧНАЯ ТЕРАПИЯ является краеугольным камнем дальнейшего ведения пациента Организация заместительной почечной терапии в многопрофильном стационаре Стадии ОПП Стадия Креатинин сыворотки крови Объем выделяемой мочи 1 В 1,5 – 1,9 раза выше исходного или повышение больше чем на 26,5 мкмоль/л < 0,5 мл/кг/ч за 6–12 часов 2 В 2,0 – 2,9 раза выше исходного < 0,5 мл/кг/ч за ≥ 12–24 часа 3 В 3,0 раза выше исходного, или повышение ≥ 353,6 мкмоль/л, или начало ЗПТ, или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 35 мл/мин на 1,73 м2 у больных < 18 лет < 0,3 мл/кг/ч за ≥ 24 часа или анурия в течение ≥12 часов Вопросы при начале заместительной почечной терапии у больных с ОПН в ОРИТ Критерии начала ЗПТ? Выбор дозы ЗПТ? Выбор метода ЗПТ? Выбор режима антикоагуляции? Выбор режимов ЗПТ? Критерии окончания ЗПТ? Когда начинать ЗПТ? Общепринятые показания Рефрактерная гиперкалиемия (6,5 ммоль/л) Рефрактерная перегрузка объемом (отек легких) Метаболический ацидоз (менее 7,15) Уремические осложнения Для пациента в критическом состоянии это СЛИШКОМ ПОЗДНО Профилактическая ЗПТ? Начало ЗПТ Текущие рекомендации о времени начала ЗПТ, включают опасные перегрузку жидкостью, электролитные и кислотно-основные сдвиги, или уремические осложнения. Но критерии инициации ЗПТ на ранней стадии, до этих сдвигов не разработаны . Выявление и НЕМЕДЛЕННОЕ лечение осложнений ОПП АЦИДОЗ ГИПЕРКАЛИЕМИЯ ГИПЕРГИДРАТАЦИЯ УРЕМИЯ (ГИПЕРОСМОЛЯРНОСТЬ) Изменения на ЭКГ при гиперкалиемии Пикообразные (высокие) зубцы T (ранний признак) Плоские зубцы P Удлиненный интервал PR (блок первой степени) Расширение комплекса QRS Формирование синусоидальных волн Желудочковая фибрилляция Подход к лечению гиперкалиемии K> 6.5 или наличие симптомов требуют немедленного лечения 1. 2. 3. 4. Повторить анализ (гемолиз в образце крови) Прекратить введение калия ЭКГ мониторинг Защита сердца (10 мл глюконата кальция (10%) за 2’) Подход к лечению гиперкалиемии 5. Создать условия для поступления калия в клетку: - 6. 7. Сальбутамол (2.5 мг) с помощью небулайзера Инсулин 18 Ед + 40% глюкоза 50 мл Ощелачивание – введение соды, корригирует ацидоз, способствуя переходу калия в клетку. Выведение калия из организма: Диализ Ионообменные смолы АЦИДОЗ ОПП приводит к прогрессированию метаболического ацидоза, вследствие нарушения экскреции кислот. Пороговое значения для начала ЗПТ рН < 7,1-7,2 или уровень бикарбоната сыворотки < 12-15 ммоль/л, при неэффективности консервативного лечения Более раннее начало ЗПТ может быть необходимо у пациентов с острым повреждением легких ЗПТ снижает уровень лактата, но ЗПТ не меняет клинические результаты у пациентов с молочнокислым ацидозом, за исключением лекарственной токсичности (отравление метформином) Yessayan L, Yee J, Frinak S, Szamosfalvi B. Continuous renal replacement therapy for the management of acid-base and electrolyte imbalances in acute kidney injury. Adv Chronic Kidney Dis. 2016;23(3):203-210. Перегрузка жидкостью ОПП Невозможность регуляции жидкостного баланса Возможность формирования гипергидратации ПОН Перегрузка жидкостью независимо связана со смертностью 3% увеличение смертности на каждый 1% увеличения массы тела Начало ЗПТ Текущая рекомендация о времени начала ЗПТ, включает перегрузку жидкостью, опасные электролитные и кислотно-основные сдвиги, или уремические осложнения Абсолютными показаниями для проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ) являются: мочевина крови более 36 ммоль/л калий более 6 ммоль/л на фоне ЭКГ- изменений магний более 4 ммоль/л рН менее 7,15 (не лактат-ацидоз) резистентная к диуретикам гиперволемия Относительными показаниями являются: мочевина крови более 27 ммоль/л, калий более 6 ммоль/л без ЭКГ- изменений, диснатриемия, олиго- или анурия (I А) Фильтрационные методики Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Адсорбция? УЛЬТРАФИЛЬТРАЦИЯ Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Адсорбция Трансмембранное давление (ТМД) Ультрафильтрация — это движение жидкости через полупроницаемую мембрану за счет перепада давления Выход крови Снижение объема жидкости Градиент давления Эффлюент Вход крови Источник анимации: Animations Prismaflex Tutorial 7.1. Mallett J, et al. Eds. Continuous renal replacement therapies: assessment, monitoring and care. In Critical Care Manual of Clinical Procedures and Competencies, 2013, Table 9.2. Wiley-Blackwell. КОНВЕКЦИЯ Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Растворенные вещества могут также переноситься вместе со средой ультрафильтрации посредством конвекции В механизме конвекции растворенные вещества перемещаются вместе с раствором. Это движение растворенных веществ называется переносом растворителя Конвективные методы расширяют спектр молекулярного веса растворенных веществ, которые могут быть удалены во время ГД Во время конвекции движение жидкости через мембрану происходит за счет градиента давления Адсорбция Удаляемая из крови жидкость замещается Жидкость + растворенные вещества Насос эффлюента удаляет жидкость и растворенные вещества из крови Высокое давление Низкое давление Источник анимации: Animations Prismaflex Tutorial 7.1. Leypoldt JK. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15:3–9; 2. Kirk A & Tattersall J. Haemodialysis. 2017 Joannidis M & Forni L. Acute Kidney Injury Part II: renal replacement therapy. Patient-centred Acute Care Training (PACT). 2013. Два способа применения конвекции Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Адсорбция Существуют два способа замены жидкости после ультрафильтрации: Предилюция: заместительный раствор может вводиться перед гемофильтром или Постдилюция: заместительный раствор может вводиться после гемофильтра Источник анимации: Animations Prismaflex Tutorial 7.1. 1. Villa G, et al. Crit Care. 2016; 20:283; 2. Ledebo I & Blankestijn PJ. NDT Plus. 2010; 3:8–16. ДИФФУЗИЯ Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Диффузия — это спонтанное движение молекул (или растворенных веществ) из области относительно высокой концентрации в область более низкой концентрации; то есть в направлении уменьшенной плотности растворенных веществ в растворе с градиентом концентрации Диффузия — это основной механизм переноса в ГД Процесс будет продолжаться до тех пор, пока существует разница в концентрации Адсорбция Выход крови Вход диализата Выход диализата Вход крови Высокая концентрация Низкая концентрация Источник анимации: Animations Prismaflex Tutorial 7.1. Joannidis M & Forni L. Acute Kidney Injury Part II: renal replacement therapy. Patient-centred Acute Care Training (PACT). 2013 Tattersall JE, et al. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28:542–550; Workman ML. Assessment and Care of Patients with Fluid and Electrolyte Imbalances. In Medical-Surgical Nursing, 1994; pp. 150. Elsevier Health Sciences. АДСОРБЦИЯ Ультрафильтрация Конвекция Диффузия Адсорбция — это прилипание молекул в растворе или суспензии к поверхности или внутренней стороне твердой субстанции, которой (в диализе) является полупроницаемая мембрана В зависимости от типа синтетической мембраны, используемой в гемофильтрах, разные виды более крупных молекул, являющихся, по мнению экспертов, причиной нежелательных воспалительных реакций, адсорбируются на поверхности мембраны В связи с этим, может быть полезна частая замена мембраны Адсорбция Источник анимации: Animations Prismaflex Tutorial 7.1. 1. The Free Dictionary. Adsorption. См. по адресу: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/adsorption (доступ осуществлялся в июне 2017 г.); 2. Santoro A & Guadagni G. NDT Plus. 2010; 3:i36–i39. ВЫБОР МЕТОДА ЗПТ? Постоянные процедуры Интермитирующие процедуры IHD/IHDF (гемодиализ, гемодиафильтрация) продленный низкоэффективный диализ CVVHD,CVVH,CVVHDF (гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация) SLED < 6 часов 10 - 12 часов Перитонеальный диализ? > 24 часов ВЫБОР МЕТОДА ЗПТ? При ОПП может использоваться любая методика ЗПТ, доступная в данном лечебном учреждении (II А) Kidney Disease Improving Global Outcomes: продленная заместительная почечная терапия предпочтительна у гемодинамически нестабильных пациентов у пациентов с острым повреждением головного мозга или другими причинами повышенного ВЧД и отека мозга iHD по сравнению с CRRT: нет “Зубцов пилы” Ronco C et al Nephrol Dial Transplant 13[Suppl 6]:76-85 Восстановление почечной функции в зависимости от вида ЗПТ ПЗПТ эффективнее приведет к восстановлению почечной функции у тех, кто выжил Когда рассматривается риск смерти, то трудно сделать выводы Результат для пациентов с ОПП в долгосрочной перспективе Риск хронического диализа после НПЗТ в сравнении с ИГД Среди пациентов данного когортного исследования риск перехода на хронический диализ после НПЗТ оказался на 25 % ниже, чем у пациентов, проходивших лечение с применением ИГД Пациенты с ХПН и сердечной недостаточностью в анамнезе Использование НПЗТ привело к особенно резкому снижению вероятности перехода на хронический диализ ХПН — снижение на 43 % ХСН — снижение на 46 % 1. Wald R, et al. Crit Care Med. 2014; 42:868–877. Wald R, et al., The Association Between Renal Replacement Therapy Modality and Long-Term Outcomes Among Critically Ill Adults With Acute Kidney Injury: A Retrospective Cohort Study, Crit Care Med., 42(4):868–877; https://journals.lww.com/ccmjournal/toc/2014/04000.1 ВЫБОР МЕТОДА ЗПТ (РЕКОМЕНДАЦИИ KDIGO) ПЗПТ обладает лучшей гемодинамической толерантностью благодаря низкой скорости удаления жидкости и отсутствию внутритканевого перемещения жидкости, которое происходит при быстром выведении осмотически активных растворенных веществ У больных с острым повреждением головного мозга проведение ИГД может усугубить неврологические нарушения за счет изменения церебрального перфузионного давления. Это происходит в результате: • Снижение среднего артериального давления (индуцированная диализом гипотензия) • И/или нарастания отека мозга и внутричерепного давления (дизэквилибриум-синдром) Адаптировано из Клинические Практические Рекомендации KDIGO по Острому Почечному Повреждению (KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury Kidney International supplements Volume 2/issue 1/March 2012 http://www.kidney-international.org Перевод А.М. Андрусева и Е.С. Камышовой под редакцией Е.В. Захаровой Прерывистая терапия иГД БЫСТРОЕ СНИЖЕНИЕ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ОСМОТИЧЕСКОГО ДАВЛЕНИЯ ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ «СВОБОДНОЙ» ВОДЫ ВНЕСОСУДИСТО Отек головного мозга Гипотензия 30-60% Летальный исход Ограничение продолжительности терапии Почечная ишемия и повреждение Ишемия миокарда, кишечника и т.д. Возможности SLED при ОПП Длительный низкоэффективный диализ (SLED) Длительный низкоэффективный ежедневный диализ (SLEDD) Особенности Снижение кровотока (100-200 мл/мин) Поток диализата (200 100 50 мл/мин и менее) 10-12 часов в день ПРОДЛЕННЫЕ ИЛИ SLED? Гемодинамическая нестабильность рецидивы преренального повреждения. SLED? Диализный поток 300 мл/мин Нет преимуществ перед стандартным Диализом Гемодинамическая стабильность лучше восстановление почечной функции. Низкопроницаемые мембраны (ИГД, SLED) Малоэффективны при элиминации медиаторов воспаления ADQI, Workgroup 1, 2005 г. ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ SLED? SLED: АРАСНЕ ΙΙ > 30 баллов - частота гипотензивных реакций выше, чем при CRRT (15% vs 5%, р < 0,001) I.Yegenaga, R. Vanholder et al // 9-th Int. CRRT Conf, 2004 SLED: частота гипотензивных реакций 27% E.Q. Lima et al // 13th Intern. CRRT Conf., 2008 SLED: увеличение средней дозы норадреналина с 8,8 мкг/мин до 12,6 мкг/мин Naca T., R. Bellomo et al // Intensive J.Artific. Organs, 2004, v 27(5) Выбор метода ЗПТ (B.Canaud, 2002) Умеренная ОПН Тяжелая ОПН СПОН ОПН Гемодинамическая нестабильность Интермиттирующая ЗПТ (4 раз/нед) Ежедневная ЗПТ ОИТ ПЗПТ Kellum JA Nat Clin Pract Nephrol 2007 Выбор дозы ЗПТ? С увеличением дозы ЗПТ увеличивается выживаемость? УВЕЛИЧЕНИЕ СКОРОСТИ ПОТОКА С 20 ДО 35 МЛ/КГ/ЧАС НЕ ДАЕТ НИКАКИХ ПРЕИМУЩЕСТВ ПРИ ОПП! ATN trial (2010) • Randomised Evaluation of Normal versus Augmented Level по заместительной почечной терапии в отделении реанимации (RENAL) – рандомизированное исследование, 1400 тяжелобольных пациентов с ОПП, не обнаружило разницы в смертности в течение 90 дней в двух группах – интенсивной (35 мл/кг/час) и неинтенсивной (20 мл/кг/час) CRRT. • Исследование Acute Renal Failure Trial Network (ATN) сравнило CRRT (35 мл/кг/час против 20 мл/кг/час), IHD (ежедневный) и SLED. Восстановление функции почек и летальность на 60-й день были одинаковыми во всех группах, но в интенсивной группе было больше эпизодов гипотензии. Этот исследование в настоящее время следует рассматривать как окончательные рекомендации по определению дозы диализа у больных в критическом состоянии с ОПН При использовании ПЗПТ доза должна составлять 20–25 мл/кг/час, что соответствует предписанной дозе 25–30 мл/кг/час (1A) Режимы ЗПТ должны обеспечивать коррекцию кислотно-основного равновесия, электролитного и водного баланса, что и отвечает нуждам пациентов Завершение ЗПТ Рекомендуется завершать проведение процедур ЗПТ при достижении следующих показателей (I А): диурез более 0,5 мл/кг/час при суточной потребности в петлевых диуретиках не более 200 мг/сут и ЦВД не выше 15 мм вод ст.; концентрация калия в сыворотке крови не выше 6,0 ммоль/л; отсутствие тяжелого метаболического ацидоза (стандартный бикарбонат более 15 ммоль/л без инфузий бикарбоната натрия); концентрация мочевины в сыворотке крови менее 20 ммоль/л. Завершение ЗПТ ATN: ЗПТ не нужна, если за 6-часов было получено > 750 мл мочи ЗПТ продолжать, если измеренный клиренс креатинина составляет <12 мл/мин, прекращать, если > 20 мл/мин, и индивидуально, если от 12 до 20 мл/мин. При улучшении гемодинамического статуса, вместо ПЗПТ может применяться SLED или IHD, что может облегчить активизацию. Continuous Renal Replacement Therapy Who, When, Why, and How. Srijan Tandukar, MD; and Paul M. Palevsky, MD CHEST 2018; Экстракорпоральная гемокоррекция у пациентов сепсисом и септическим шоком Сигнальные молекулы PAMP/DAMP Противовоспалительные медиаторы IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, IL1RA, sTNFR, TGF Моноцит/ макрофаг Провоспалительные медиаторы TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, PAF, HMG-1, MIF Адгезия, агрегация и дегрануляция нейтрофилов Активация и агрегация тромбоцитов Повреждение эндотелия ДВС – синдром МУЛЬТИОРГАННАЯ ДИСФУНКЦИЯ T-лимфоцит IL-2, IFN, G-CSF Полиорганная недостаточность Доказано, что развитие ПОН связано с неконтролируемым выбросом цитокинов, медиаторов воспаления в кровоток и их удаление (или снижение концентрации) является логичной клинической задачей David Bihari, 1998 МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ (МСМ?) Какие молекулы наша цель? Насколько эффективно удаляются цитокины и другие субстанции? Эффекты от их удаления? Как их убирать? Фильтрационные методики? Клиренс небольших и больших молекул Диффузия Более эффективна для клиренса небольших молекул — фосфатов, мочевины и креатинина Конвекция Эффективность в меньшей степени зависит от размера молекул Более эффективна для средних молекул — т. е. провоспалительных медиаторов. Zhongping H, et al. Basic Principles of Solute Transport. In Continuous Renal Replacement Therapy, 2010; pp. 28– 29. Edited by Kellum J, et al. Oxford University Press.1 1. Zhongping H, et al. Basic Principles of Solute Transport. In Continuous Renal Replacement Therapy, 2010; pp. 28–29. Edited by Kellum J, et al. Oxford University Press; 2. Brunet S, et al. Am J Kid Dis. 1999; 34:486–492; 3. Troyanov S, et al. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:961–966. Сравнение клиренсов при гемодиализе и гемофильтрации в зависимости от молекулярной массы Мембраны с нормальной проницаемостью (лоу-флакс) Мембраны с высокой проницаемостью (хай-флакс) Стецюк Е.А. Основы гемодиализа, 2001 ФИЛЬТРАЦИОННЫЕ ПРОЦЕДУРЫ ПРИ СЕПСИСЕ Гемофильтрация может обеспечивать высокий клиренс растворенных веществ со средней молекулярной массой от 1000 до 20000 дальтон (например, провоспалительные цитокины) Теоретически может быть полезным в регуляции иммунного ответа при сепсисе ФИЛЬТРАЦИОННЫЕ МЕТОДИКИ При ЭИ, SIRS, сепсисе без ОПН гемофильтрация в стандартном виде малоэффективна и является плохим поводом для дальнейших исследований Уровень С ОСТРОЕ ПОЧЕЧНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ СЕПСИСИНДУЦИРОВАННОЕ ПОЧЕЧНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ СЕПСИС «НО ВЕДЬ ПОМОГАЛО ЖЕ» Термолитический эффект ГФ Устранение метаболического ацидоза Временная стабилизация сердечно- сосудистой системы Снижение потребности в вазопрессорах Методы экстракорпоральной терапии Заместительная почечная терапия может использоваться в комплексном лечении больных с ССВО/сепсисом Уровень D При ССВО/сепсисе без ОПН ЗПТ в стандартном виде в составе комплексной терапии мало эффективна и является плохим поводом для дальнейших исследований Уровень С Другие методы экстракорпоральной терапии, включая HVHF, технологии обработки плазмы, гемосорбцию, могут быть более полезными, но плохо изучены Уровень Е Высокопоточные фильтрационные процедуры (HVHF, VHVHF) Высокопроницаемые мембраны при сепсисе Большой размер пор (средний диаметр 20 нм) Максимальная возможность удалять про/противовоспалительные медиаторы Чрезмерная потеря альбумина – применяют только диффузионные модальности Могут применятся при рабдомиолизе и множественной миеломе Выводы Традиционная гемофильтрация в том числе высокопоточная надежд не оправдала Значение гемофильтрации с применением высокопроницаемых мембран, сверхвысокопоточных процедур требует изучения Поскольку отсутствуют убедительные клинические данные, настоящее руководство «Переживем сепсис» не дает рекомендаций относительно использование методов очистки крови у пациентов с сепсисом ВОЗМОЖНЫЕ МОДАЛЬНОСТИ ЭКД ПРИ СЕПСИСЕ Therapeutic Plasma exchange (ТПЕ) (Плазмообмен) Сорбционные технологии Сорбция эндотоксина Сорбция цитокинов Сорбция цитокинов Эффективность цитосорба (CS) подтверждена данными наблюденийсвидетельствуют об улучшении гемодинамики и тенденции к снижению смертности. Два РКИ показали снижение уровня IL-6, но без снижения смертности CS не сорбирует эндотоксин и IL-10. Последнее многоцентровое РКИ у 100 пациентов с ИВЛ с тяжелым сепсисом или септическим шоком CytoSorb не дал позитивных сдвигов. CytoSorb - это гемоадсорбционное устройство, содержащее полимерные шарики, способные удалять цитокины и другие соединения со средней молекулярной массой (до 55 кДа) из крови. ЭНДОТОКСИН дозозависимое повышение цитокинов НЕ фильтруется! Удаляется при плазмаобмене Селективно сорбируется Благодаря наличию гидрофобной части молекулы, эндотоксин способен внедряться в двухслойную клеточную мембрану, способствуя ее дезорганизации: изменению гидрофобности, поверхностного заряда, стабильности. Это приводит к нарушениям клеточного метаболизма: угнетению клеточного дыхания, нарушению функций митохондрий, ускорению окислительных процессов, выбросу большого спектра медиаторов Большое количество эндотоксина быстро истощает физиологические эндотоксинсвязывающие системы В организме эндотоксин с чрезвычайно высокой биологической активностью, приводит к различным патофизиологическим эффектам Липополисахарид, изменяет экспрессию более 300 генов, активирует эндотелиоциты и лейкоциты. ВЫБРОС МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ ТЯЖЕЛАЯ СИСТЕМНАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ ОРГАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ (ПОН) Тест на эндотоксин (LAL-тест) EAA тест Тест на эндотоксин Сорбция эндотоксина (PMX) В качестве лиганда применяется иммобилизированный полимиксин В PMX в исследовании EUPHRATES показал улучшение результатов лечения у критических пациентов с септическим шоком при уровне активности эндотоксина EAA тест ≥ 0,60 < 0,9 единиц. Адсорберы LPS (Alteco) доказательства на основании отчетов/серии случаев: снижение уровня эндотоксина, улучшение у пациента гемодинамики без значительных побочных эффектов. Мембраны с высокой сорбционной емкостью «oXiris» oXiris: Единственный сет 3-в-1 для ПЗПТ у пациентов с сепсисом oXiris set РЗН 2016/ 4169 от 02.10.2018 Индивидуальный подход в лечении oXiris 3-в-1 | Единственный сет для ПЗПТ у пациентов с сепсисом, сочетающий 3 функциональные возможности 1 2 3 Удаление эндотоксинов Удаление цитокинов Возможность улучшения функции органов и гемодинамической стабильности Удаление жидкости и уремических токсинов: Поддержка функции почек и контроль баланса жидкости при НЗПТ Данные наблюдательных исследований показывают, что у некоторых пациентов с индуцированным сепсисом ОПП проведение ПЗПТ с применением мембраны oXiris может оказывать положительное влияние на функцию органа и гемодинамическую стабильность Индивидуальный подход в лечении 117 oXiris 3-в-1 | Единственный сет, удаляющий и цитокины, и эндотоксины •Мембрана oXiris обладает выраженной способностью адсорбировать эндотоксины, сопоставимой с устройством Toraymyxin Адсорбция липополисахаридов (LPS) с помощью oXiris Количество адсорбированного LPS (мкг) •Эффективное удаление эндотоксинов с помощью сета oXiris согласно данным сравнительных исследований in vitro Toraymyxin oXiris Количество внесенного LPS (мк) Данные in vitro — плазма крови человека По материалам: 17. Malard B, et al. Intensive Care Medicine Experimental. 2018;6:12 Удаление цитокинов и эндотоксинов может стать терапевтической целью для пациентов в критическом состоянии, нуждающихся в лечении сепсиса как с использованием процедур ПЗПТ, так и без них Индивидуальный подход в лечении Результаты исследований in vitro могут оказаться неприменимы к клиническим условиям. 118 oXiris 3-в-1 | Единственный сет, удаляющий и цитокины, и эндотоксины Профиль адсорбции моноцитарного хемоатрактантного белка 1 (MPC-1) Контрольная трубка MPC-1 (пг/мл) •Удаление цитокинов путем адсорбции с использованием сета oXiris аналогично удалению с помощью устройства CytoSorb17 •Для ряда цитокинов удаление составило > 90% как при применении устройства OXiris, так и при использовании CytoSorb17 Toraymyxin oXiris CytoSorb Время (мин) В отличие от устройств Toraymyxin и CytoSorb, oXiris — единственный сет, который позволяет достичь значительного удаления как эндотоксинов, так и цитокинов Индивидуальный подход в лечении 119 • У пациентов с сепсисом и ОПП проведение ПЗПТ с использованием сета oXiris способно снизить уровни циркулирующих специфических медиаторов воспаления • Улучшение функции органов и гемодинамической стабильности, на что указывает уменьшение показателей по шкале SOFA и повышение САД Среднее (SD) артериальное давление, мм рт. ст. oXiris 3-в-1 | Улучшение функции почек и гемодинамической стабильности До лечения После лечения **p <0,001/ОПП — острое повреждение почек; CVVHDF — непрерывная вено-венозная гемодиафильтрация; SD — стандартное отклонение. В наблюдательных исследованиях у пациентов с ОПП, индуцированным сепсисом, были отмечены потенциальные улучшения функции почек после проведения ПЗПТ с применением сета oXiris Индивидуальный подход в лечении 120 oXiris 3-в-1 | Новейшая разработка в эволюции мембран AN 69 AN 69ST oXiris CRRT Адсорбция цитокинов Модифицированные поверхностные заряды, позволяющие связывать гепарин во время первичного заполнения Гепариновое покрытие Адсорбция эндотоксинов oXiris 3-в-1 | Мембрана с уникальными возможностями для удаления цитокинов, эндотоксинов и уремических токсинов Индивидуальный подход в лечении 121 oXiris 3-в-1 | Уникальная мембранная технология обеспечивает тройной механизм действия Адсорбция растворенных веществ происходит по всей толщине мембраны Индивидуальный подход в лечении 122 oXiris 3-в-1 | Уникальная мембранная технология обеспечивает тройной механизм действия16 Гепариновое покрытие: снижает тромбогенность мембраны Обработка поверхности полиэтиленимином*: адсорбирует эндотоксины Основная мембрана AN69: адсорбирует цитокины и токсины, обеспечивая постоянную поддержку функции почек путем диффузии и конвекции. Адсорбция цитокинов происходит по всей толщине мембраны Индивидуальный подход в лечении 123 oXiris 3-в-1 | Мембрана AN 69 Селективно адсорбируются в толщу мембраны: все молекулы, которые могут получить доступ к сердцевине мембраны (< 40 кДа) и имеют физико-химическое сродство к мембране (ионное связывание положительно заряженных молекул или гидрофильное взаимодействие), включая ряд цитокинов Мембрана AN69 адсорбирует цитокины и токсины, обеспечивая непрерывную поддержку функции почек. Адсорбция цитокинов происходит по всей толщине мембраны Индивидуальный подход в лечении 124 Мембрана и механизм действия oXiris 3-в-1 | Обработка поверхности полиэтиленимином Обработка поверхности ПЭИ — адсорбирует эндотоксины Адсорбируются на ПЭИ: отрицательно заряженные молекулы, включая липополисахариды (LPS) и гепарин Индивидуальный подход в лечении 125 oXiris 3-в-1 | Гепариновое покрытие Гепариновое покрытие способствует снижению тромбогенности мембраны Гепарин на поверхности активно ингибирует тромбин путем образования комплекса тромбин/антитромбин (ТАТ) Индивидуальный подход в лечении 126 ПЛАЗМАОБМЕН ПРИ СЕПСИСЕ? Критерии инициации? Временный эффект при несанированном очаге Высокий риск осложнений: коагулопатия нестабильность АД ТОПЛ ПЛАЗМООБМЕН ТРЕ может снизить пиковые концентрации провоспалительных и привести к нормализации коагуляции (антикоагулянты и ADAMTS13) В настоящее время, недостаточно доказательств эффективности TPE у пациентов с сепсисом. РКИ из 106 пациентов с сепсисом / септическим шоком - после ТРЕ снижение 28-дневного уровень смертности. Однако есть всего четыре рандомизированных клинических исследования (194 пациента), что недостаточно для рекомендации TPE в качестве дополнительной терапии у пациентов с сепсисом “Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice” the American Society for Apheresis (ASFA) – не дает рекомендаций (индивидуальное принятие решения) ТРЕ у 20 пациентов с септическим шоком с высокими дозами норэпинефрина. TPE хорошо переносился и приводил к быстрому снижению дозировок норэпинефрина, необходимых для поддержания MAP > 65 мм рт. Кроме того, отмечены благоприятные изменения в профиле цитокинов Критерии выбора ТПО Обязательное соблюдение одного или нескольких следующих условий: Целевая субстанция >15 000 Да. Обеспечение полезного периода пониженной концентрации в сыворотке Удаление токсичных субстанций, не поддающихся стандартной терапии 1. Kaplan AA. Am J Kidney Dis. 2008; 52:1180–1196. Субстанции, удаляемые посредством ТПО: Иммуноглобулины (IgG, IgM, IgЕ) Иммунные комплексы Криоглобулины Парапротеины, легкие цепи миеломы Эндотоксины Свободный миоглобин Свободный гемоглобин Продукты цитолиза Липиды и липопротеиды Метаболиты, растворенные в плазме Медиаторы воспаления • Альбумин-связанные экзо- и эндотоксины Селективная плазмофильтрация Сочетанная плазмафильтрация и адсорбционная терапия (СПФА) - это гибридная технология, требующая сепарциии плазмы с последующей адсорбцией ее при пропускании через сорбент (активированный уголь) • В ранних исследованиях СПФА на животных зарегистрированы многообещающие результаты по выживаемости • Последующее перекрёстное исследование с участием 10 пациентов показало снижение потребности в норадреналине, хотя никакого снижения уровня концентрации медиаторов воспаления не наблюдалось • Результаты первого рандомизированного исследования СПФА при сепсисе были разочаровывающими • Исследование было прекращено по причине бесполезности и по причине сложной техники Другие внепочечные показания к фильтрационным методикам Резистентная к терапии перегрузка жидкостью Гипергидратация ПОН Перегрузка жидкостью независимо связана со смертностью 3% увеличение смертности на каждый 1% увеличения массы тела КОНТРОЛЬ ТЕМПЕРАТУРЫ Термолитический эффект ПЗПТ может использоваться, чтобы уменьшить гипертермию Это может помочь улучшить стабильность сердечно-сосудистой системы, уменьшая потребность в вазопрессорах ДИСНАТРИЕМИИ Эффективно и плавно нормализует уровень натрия и осмотическое давление крови, купируя ассоциированные с ними расстройства сознания ОТРАВЛЕНИЯ ПЗПТ может удалять диализирующиеся препараты или токсины Уровень очищения при ПЗПТ будет ниже, чем при обычном гемодиализе, однако, если ИГД не доступен или нестабильна гемодинамика, могут применяться ПВВГДФ или ПВВГ с более высокой экстракорпоральной скоростью потока ДИАЛИЗИРУЕМЫЕ ПРЕПАРАТЫ / ОТРАВЛЕНИЯ ДИАЛИЗИРУЕМЫМИ ЯДАМИ Выводятся препараты лития метформин метанол аминогликозиды, метронидазол, этиленгликоль салицилаты карбапенемы, цефалоспорины и большинство пенициллинов барбитураты Не выводятся дигоксин бензодиазепины трициклические антидепрессанты макролиды, хинолоны фенитоин варфарин гликлазид бета-блокаторы (кроме атенолола) Показания к плазмаобмену при критических состояниях Тромботические микроангиопатии синдромы, осложненные органными дисфункциями: Прогрессирующий ДВС – синдром HIT (heparin-induced thrombopenia with thrombosis) Тромботические микроангиопатии (HELLP у беременных) Типичный гемолитикоуремический синдром Острая печеночная недостаточность Свободный миоглобин, гемоглобин Плазмаферез «вне» критического состояния Клинические рекомендации, принятые на конференции Национального общества специалистов в области гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции «Национальные рекомендации и образовательные программы по использованию технологий гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции в клинической практике: подходы и решения», Москва, 17 ноября 2017 года 1. Синдром Гийена-Барре 2. Миастения 3. Семейная гиперхолестеринемия 4. Лп(а) гиперлипопротеидемия Клинические рекомендации, принятые на конференции Национального общества специалистов в области гемафереза и экстракорпоральной гемокоррекции «Методы экстракорпоральной гемокоррекции в клинической медицине. Утверждение клинических рекомендаций», Москва, 16 мая 2018 года 5. Возрастная макулярная дегенерация 6. Тромбоз центральной вены сетчатки 7. Синдром ригидного человека Приказ МЗ РФ от 02.04.13г. N 183н Медицинскими показаниями для назначения переливаний СЗП являются: Печеночная недостаточность Токсины Желчные кислоты Билирубин Простациклины Оксид азота Фенолы Жирные кислоты Тиолы Ложные нейромедиаторы Эндогенные бензодиазепины Аммиак Лактат Меркаптаны Аминокислотный дисбаланс ………. Нарушение функций Печеночная энцефалопатия Нарушения сердечно сосудистой системы Гепаторенальный синдром Коагулопатия Иммунологические нарушения Снижение нутриционного статуса Что удалять при острой печеночной недостаточности ? Водорастворимые токсины – аммиак, креатинин, мочевина Методы ЗПТ, плазмаферез Связанные с альбумином токсины – ПЭ, ГД нестабильность, зуд, интоксикация билирубин, бензодиазепины, ароматические аминокислоты, NO, желчные кислоты, индолы, фенолы. ? Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении печеночной недостаточности Высокообъемный плазмаферез Система SPAD Сорбция? MARS Prometheus Плазмаферез Плазмаферез нормализует показатели как свертывающей, так и противосвертывающей систем крови. При стандартном плазмаферезе необходимо удалить значительные объемы плазмы (до 10 литров). Осложнения, связанные с замещением значительным количеством донорской СЗП Удаление как токсинов, так и факторов свертывания и роста гепатоцитов. SPAD система у больных с печеночной недостаточностью ЗПТ: гемодиафильтрация В диализный контур 2% альбумин - 20 г, поток 1л/час Высокий расход альбумина Рабдомиолиз АНТИКОАГУЛЯЦИЯ Антикоагуляция Экстракорпоральный контур, активирует систему коагуляции! Риск преждевременного тромбирования фильтра! Нефармакологические меры, снижающие риск тромбирования: • адекватное центрального венозное давление • оптимизация сосудистого доступа • предилюция замещающей жидкостью крови пациента до того, как она поступит в гемофильтр Антикоагулянтная терапия не требуется: • Наличие коагулопатии • • • МНО > 2-2.5 AЧТВ > 60 секунд количество тромбоцитов < 60 x 10х3 мм3 • Существует высокий риск кровотечения Антикоагуляция Гепарин Низкомолекулярный гепарин Цитрат Без антикоагуляции Тромбоз фильтра реже: Высокий кровоток (200-300 мл/мин) Минимизация доли фильтрации (менее 20 - 25%) Использование предилюции или НПНК (введение заменяющих жидкостей до фильтра) Оптимальное функционирование катетера (немедленная замена если поток крови от 200-300 мл/мин не поддерживается) Быстрое реагирование на тревоги аппарата для минимизации перерывов кровотока в контуре Антикоагуляция (рекомендации KDIGO) Цель антикоагуляции при ЗПТ – предотвратить тромбирование фильтра и/или снижение проницаемости мембраны и таким образом обеспечить адекватную ЗПТ, а также предупредить потерю крови в тромбированном фильтре. При продленной ЗПТ использовать регионарную антикоагуляцию цитратом (предпочтительней, чем применение гепарина) для тех больных, кто не имеет противопоказаний для введения цитрата. (2B) Адаптировано из Клинические Практические Рекомендации KDIGO по Острому Почечному Повреждению (KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury Kidney International supplements Volume 2/issue 1/March 2012 http://www.kidney-international.org Перевод А.М. Андрусева и Е.С. Камышовой под редакцией Е.В. Захаровой Сравнение регионарной цитратной и системной гепариновой антикоагуляции для продленной заместительной почечной терапии пациентов в критическом состоянии Регионарная цитратная антикоагуляция по сравнению с системной антикоагуляцией гепарином, значительно повышает выживаемость фильтра и значительно снижает риск кровотечения у пациентов в критическом состоянии страдающих от острой почечной недостаточности и нуждающихся в продленной заместительной почечной терапии. Риск кровотечения при применении цитратной антикоагуляции был меньше на 84%, чем при использовании гепарина (ОР 0,14; 95% CI 0,02 to 0,96, P = 0,05). В группе цитратной антикоагуляции достоверно меньше фильтров приходилось заменять из-за тромбирования (16,7% vs. 53,5%). Kutsogiannis D. et al. Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients. Kidney International, Vol. 67. 2005, pp. 2361–2367 Нефракционированный или низкомолекулярный гепарин Нефракционированный гепарин (НФГ) – наиболее часто используемый антикоагулянт 40-70 Ед/кг болюсно, далее инфузия по 5-10 Ед/кг/час. Наиболее экономически эффективен Полностью реверсируется протамина сульфатом Чтобы избежать чрезмерной антикоагуляции, следует контролировать AЧТВ Нет доказательств того, что подъем AЧТВ продлевает срок службы фильтра Низкомолекулярные гепарины (НМГ) используются редко выводятся почками - контроль уровня анти-Xa фактора! их эффект, только частично обратим с помощью протамина. нет никаких доказательств того, что они превосходят НФГ в CRRT Регионарная цитратная антикоагуляция Эффективный метод, используемый при увеличенном риске кровотечения Цитрат натрия вводится в контур перед фильтром, связывает кальций и блокирует образование тромба. Комплекс цитрата кальция свободно фильтруется, после фильтра необходимо введение кальция. Этот вид антикоагуляции может вызвать: гипокальциемию, гипомагниемию, гипернатриемию (натриевая нагрузка цитратом натрия), метаболический алкалоз (цитрат метаболизируется в бикарбонат), метаболический ацидоз - накопление цитрата, при нарушении его метаболизма (печеночная недостаточность). Клинические рекомендации по применению антикоагуляции в НПЗТ Использование гепарина при лечения пациентов в критическом состоянии ассоциируется с: Увеличенным риском кровотечения1,2 Гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ)1,2 Провоспалительными эффектами, медиированными антитромбином.2 Меры предосторожности при использовании:3 Болезни почек и печени Высокий риск кровотечения ГИТ и тромбоз. Противопоказания для использования гепарина:3 Активное кровотечение Недавно проведенная хирургическая операция Тромбоцитопения. 1. Palsson R & Niles JL. Kidney Int. 1999; 55:1991–1997; 2. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 3. Summary of product characteristics. Heparin. 2016. См. по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/9793#ORIGINAL (доступ осуществлялся в марте 2018 г.). Источник изображения: pxmedia.de (сентябрь 2016). Влияние срока службы фильтра на лечение Тромбирование фильтра — это распространенное осложнение НПЗТ1, которое влечет за собой: Перерывы в лечении2 Снижение дозы проведенного диализа3 Снижение эффективности фильтра.3 Целью эффективной антикоагуляции, таким образом, является обеспечение длительного срока службы фильтра с целью повышения качества лечения. 1. Ricci Z, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:690–696; 2. Beitland S, et al. Crit Care Res Pract. 2012; Article ID:869237; 3. Claure-Del Granado R, et al. Hemodial Int. 2014; 18:641–649. Цитрат при ЗПТ Глава 5.3. Антикоагуляция для НПЗТ. «При продленной ЗПТ мы предлагаем использовать регионарную антикоагуляцию цитратом (предпочтительней, чем применение гепарина) для тех больных, которые не имеют противопоказаний для введения цитрата».1 1. KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1–138. Принцип действия цитрата 1. Цитрат образует хелатные соединения с ионизированным кальцием и магнием1 Ca2 + Ca2 + Ca2 + 3 иона кальция + Na3C6H5O7 + 2 молекулы цитрата натрия 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. Na+ Na+ Na+ Ca3(C6H5O7) 2 Na3C6H5O7 = 1 молекула цитрата кальция + + Na+ Na+ Na+ 6 ионов натрия Процесс свертывания крови Упрощенная иллюстрация каскада свертывания У пациентов с ОПП, нуждающихся в ПЗТ, контакт крови с инородной поверхностью экстракорпорального контура приводит к активации как внутреннего, так и внешнего пути плазматической коагуляции и активации тромбоцитов.1 Изображение создано на основе информации из литературы.2–4 1. KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Int Suppl. 2012; 2:1–138. 2. Thrombosis Adviser. The Coagulation Cascade. См. по адресу: https://www.thrombosisadviser.com/en/understanding-thrombosis/the-coagulationcascade/ (доступ осуществлялся в марте 2018 г.); 3. Davenport A. Home Hemodial. 1998; 2:46; 4. Palta S, et al. Indian J Anaesth. 2014; 58:515-523. Как цитрат ингибирует каскад свертывания Цитрат ингибирует каскад свертывания, образуя хелатные соединения с ионизированным кальцием.1 Потеря функционального кальция влияет на ряд коферментов, препятствуя продолжению каскада свертывания, что в конечном итоге приводит к ингибированию образования тромбина.1 1. Davis TK, et al. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15:471–485. Рисунок перепечатан из документа: Davis TK, et al. Citrate Anticoagulation During Continuous Renal Replacement Therapy in Pediatric Critical Care, Pediatr Crit Care Med. Vol 15 (5), pp. 471–485, https://journals.lww.com/pccmjournal/Abstract/2014/06000/Citrate_Anticoagulation_Duri ng_Continuous_Renal.10.aspx. Доза цитрата, предотвращающая свертывание крови В исследованиях фармакодинамики концентрация цитрата, необходимая для ингибирования коагуляции в экстракорпоральном контуре, оценивается приблизительно как 2,5–5 ммоль на литр крови.1 Для предотвращения или снижения свертывания уровни ионизированного кальция в контуре должны быть от 0,25 ммоль/л до 0,40 ммоль/л.2 1. Pinnick RV, et al. New Engl J Med. 1983; 308:258–261; 2. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. Источник анимации: http://www.istockphoto.com/video/erythrocyte-cholesterol-gm507542257-45170646 (июль 2017 г.) Распределение кальция Важно понять некоторые аспекты физиологии кальция и его распределения в крови. В крови Когда цитрат вводится в контур кровообращения, он Ионизированный Ca2+ (~50 %) ~ 1,1–1,3 ммоль/л связывается с ионизированным кальцием для формирования соединений лимоннокислого кальция, которые снижают уровень ионизированного кальция в Белково-связанный Ca (~40 %) ~ 0,95–1,2 ммоль/л экстракорпоральном контуре, что, в свою очередь, приводит к ингибированию Комплексно-связанный Ca (~10 %) свертывания крови в ~ 0,05 ммоль/л контуре. Целевой уровень находится между 0,25 ммоль/л и 0,40 ммоль/л.1 В контуре Ионизированный Ca2+ (~20 %)~ 0,25–0,4 ммоль/л Белково-связанный Ca (~40 %)~ 0,95–1,2 ммоль/л Комплексно-связанный Ca (~40 %) (включая цитрат кальция) ~ 0,8–1,0 ммоль/л Источник изображения: Kellum J, et al. Continuous Renal Replacement Therapy. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145 and Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–4472 1. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141– 145; 2. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439– 447 Потери кальция Возвращаемая пациенту кровь соединяется с венозной кровью в теле; при этом нормализуется уровень ионизированного кальция и предотвращается системная антикоагуляция, но происходят потери соединений лимоннокислого кальция в эффлюент.1 Ионизированный кальций после фильтра отслеживается и используется для титрования цитрата, чтобы обеспечить антикоагуляцию. Потерянный ионизированный кальций возмещается до нормальных значений путем инфузии кальция пациенту1 Кальций вводится через отдельную центральную магистраль с целью возмещения потери ионизированного кальция в эффлюенте. Диализат без кальция Эффлюент Цитрат 1. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. Цитрат предотвращает коагуляцию, образуя хелатные соединения с ионизированным кальцием для формирования соединения лимоннокислого кальция. Практическое действие по управлению региональной цитратной антикоагуляцией при НПЗТ 1. Измерение содержания электролитов в сыворотке перед началом Измерение ионизированного кальция после фильтра для проверки содержания кальция в контуре через 1 час 2. Измерение ионизированного кальция пациента для проверки системного кальция 3. Настройка дозы цитрата или компенсации кальция в соответствии с таблицей 4. Необходимая регулировка параметров и повторное измерение через 1 час 5. После достижения идеальных значений (стабильного состояния) — измерение через каждые 4 ч в течение первых 24 часов, а затем через каждые 6 часов 6. Измерение общего кальция один раз в день для проверки соотношения кальция 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Collin, adapted by Gambro, CVVH protocol for regional citrate anticoagulation on Prismaflex system. Protocol 2013; 1-2. HCEN15816_1. Пример таблицы мониторинга для поддержки принятия клинического решения Целевой диапазон ионизированного кальция пациента (ммоль/л) находится в пределах нормального диапазона, определенного в каждом медицинском учреждении Мониторинг антикоагуляции В начале В дальнейшем Ионизированный кальций после фильтра (газы крови из контура) Целевой уровень: 0,25–0,50 ммоль/л Каждый час до достижения стабильности Каждые 6 ч Системный ионизированный кальций в крови пациента (газы крови из контура пациента) Нормальный диапазон Каждый час до достижения стабильности Каждые 6 ч Общий кальций пациента (не скорректированный кальций) Целевой уровень: 2,20–2,50 ммоль/л Через 6 часов Ежедневно Скорость введения кальция Представленная выше таблица /взята из протокола UK-ROI/MG14914-0006(1) Prismocitrate 18/0 Kalmar Protocol, адаптированного в соответствии (Общий кальций системный ионизированный кальций с общей клинической практикой Великобритании. Через 6 часов Ежедневно пациента) Она не является полным руководством по мониторингу состояния пациента при НПЗТ с использованием цитрата. За выбор конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента. Целевое соотношение: <2,5 1. Система Gambro Prismaflex для презентации НПЗТ. 2016. UK-ROI/MG120/15-0010(2). a 1 Настройка параметров терапии1,a Целевой диапазон ионизированного кальция пациента (ммоль/л) находится в пределах нормального диапазона, определенного в каждом медицинском учреждении Ca2+ в фильтре: >0,50 Ca2+ в фильтре: 0,25– 0,5 Ca2+ в фильтре: >0,25 Доза цитрата повышается Низкий ионизиров на 0,5 ммоль на литр крови анный Ca2+ в плазме Компенсация кальция повышается на 5–10 % Компенсация кальция повышается на 10 % Доза цитрата снижается на 0,5 ммоль на литр крови Норм. идеальные значения Доза цитрата снижается на 0,5 ммоль на литр крови Нормальн ый ионизиров анный Ca2+ в плазме Доза цитрата повышается на 0,5 ммоль на литр крови Компенсация кальция Высокий снижается на 10 % ионизиров Компенсация Компенсация кальция Представленная выше таблица взята из протоколакальция UK-ROI/MG14914-0006(1) Prismocitrate 18/0 Kalmar Protocol, Доза цитрата снижается адаптированного в2+ соответствии с общей клинической практикой Великобритании. анный Caполным снижается на 10 % пациента снижается на 10цитрата. % За выбор Она не является руководством по мониторингу состояния при НПЗТ с использованием на 0,5 ммоль на литр конкретных действий несет ответственность медицинский персонал, контролирующий состояние пациента. в плазме 1. Система Gambro Prismaflex для презентации НПЗТ. 2016. UK-ROI/MG120/15-0010(2). крови a 1 Ежедневный мониторинг Недостаточный метаболизм цитрата в некоторых клинических ситуациях может вызвать непереносимость или накопление цитрата Такими ситуациями являются:1 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. Тяжелая печеночная недостаточность или цирроз печени Снижение печеночного кровотока Состояния, связанные со значительным снижением мышечной перфузии, например кардиогенный шок Мышечная травма Накопление цитрата Если вводится больше цитрата, чем может быть выведено метаболическим путем или через диализ, то соединения лимоннокислого кальция остаются в системе кровообращения пациента.1 1. Oudemans-van Straaten HM, et al. Crit Care. 2011; 15:202; 2. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447. Возможные нежелательные явления:1,2 Метаболический ацидоз Метаболический алкалоз Гипернатриемия Гипокальциемия Гиперкальциемия Мониторинг накопления Признаки накопления цитрата:1 Снижение ионизированного кальция Например Соотношение = 2,4/1,2 = 2,0 Соотношение = 2,4/0,8 = 3,0 Ионизированный Ca2+ 0,8 ммоль/л Ионизированный Ca2+ (~50 %) 1,2 ммоль/л Повышение потребности в возмещении кальция Повышение Белково-связанный Ca (~40 %) соотношения общего 1,15 ммоль/л Ca к ионизированному Комплексно-связанный Ca (~10 %) кальцию (>2,5) и 0,05 ммоль/л разницы «Общий Ca – ионизированный кальций». 1. Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–447; 2. Kellum J, et al. Regional Citrate Anticoagulation. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–145. Общий уровень кальция = 2,4 ммоль/л Белково-связанный Ca 1,15 ммоль/л Комплексносвязанный Ca включая цитрат кальция 0,45 ммоль/л Источник изображения: Kellum J, et al. Continuous Renal Replacement Therapy. In Continuous Renal Replacement Therapy 2010; pp. 141–1452 and Davenport A & Tolwani A. NDT Plus. 2009; 2:439–4471 Сосудистый доступ Вено-венозная ЗПТ требует наличия двухпросветного сосудистого катетера в центральной вене Кончик в нижней полой вене для бедренных катетеров или верхней полой вене (1-2 см от правого предсердия) для внутренних яремных и подключичных катетеров Выбор сосудистого доступа Внутренняя яремная вена Преимущества – самый прямой маршрут (правая сторона) и, в целом, предпочтительный доступ Недостатки – колебания внутригрудного давления уменьшает подачу, часто занята другим катетером Подключичная вена Преимущества – самый чистый доступ, самый комфортный для пациента Недостатки – подверженность изменениям внутригрудного давления, стеноз подключичной вены, пневмоторакс Бедренная вена Преимущества — довольно прямой маршрут, обеспечивает хорошие потоки при нахождении наконечника в нижней полой вене Недостатки – высокий риск инфекционных осложнений (особенно у пациентов с ожирением) Спасибо за внимание Вопросы
