14 april 2016
Continue procesontwerp vorming van paracetamol uit
4-aminofenol en azijnzuuranhydride
Eindverslag proftaak 1.3 medicijnontwikkeling chemische technologie
Estelle van den Broek & Stefan Hubert
Titel: Continue procesontwerp vorming van paracetamol uit 4-aminofenol en azijnzuuranhydride
Ondertitel: Eindverslag proftaak 1.3 medicijnontwikkeling chemische technologie
Auteurs: Estelle van den Broek en Stefan Hubert
Studentnummers: 2096577 en 2104023
Groep: 32P322
E-mailadressen: ebroek3@avans.nl en shubert@avans.nl
Begeleiders: Benno de Vries (specialist chemische technologie) & Lute-Harm Zwiers (tutor)
Datum: 31 maart 2016
Organisatie: Avans Hogeschool, Breda
Opdrachtgever: OrgAvans
Versienummer: 2 (herkansing)
Inhoud
1 Inleiding ................................................................................................................................................ 1
2Theoretische achtergrond ..................................................................................................................... 3
2.1 Paracetamol................................................................................................................................... 3
Eigenschappen paracetamol ........................................................................................................... 3
De synthese van paracetamol [2] .................................................................................................... 4
Eigenschappen 4-aminofenol, azijnzuuranhydride en azijnzuur..................................................... 6
2.2 Spui, recycle, conversie, yield en selectiviteit [5] [6] .................................................................... 7
2.3 Batch en continue proces .............................................................................................................. 9
Voordelen batch .............................................................................................................................. 9
Nadelen batch ................................................................................................................................. 9
Voordelen continue ....................................................................................................................... 10
Nadelen continue .......................................................................................................................... 10
3 Materialen en methode ..................................................................................................................... 11
Materiaal ........................................................................................................................................... 11
4 Resultaten........................................................................................................................................... 12
4.1 Blokschema.................................................................................................................................. 12
4.2 P&ID ............................................................................................................................................. 12
4.3 Massabalans ................................................................................................................................ 13
4.4 Kostentechnische afweging ......................................................................................................... 15
5 Discussie ............................................................................................................................................. 18
5.1 Massabalans ................................................................................................................................ 18
5.2 Kostentechnische afweging ......................................................................................................... 18
6 Conclusie ............................................................................................................................................ 19
Literatuurlijst ......................................................................................................................................... 20
Bijlagen .................................................................................................................................................. 21
P&ID van het proces van de vorming van acetaminofen uit 4-aminofenol en azijnzuuranhydride . 21
1 Inleiding
Ontdekken, ontwerpen, verbeteren en produceren. Bij het ontwikkelen van een nieuw medicijn zijn
dat de onderdelen waar het om draait, voordat het op de markt gebracht mag worden. OrgAvans is
een farmaceutisch bedrijf met verschillende afdelingen dat onderzoekt doet naar de werking, de
bijwerkingen en de productie van medicijnen. Naast het ontdekken van nieuwe medicijnen, wordt er
ook onderzocht naar een efficiënter ontwikkelingsproces van al bestaande medicijnen met behulp
van bijvoorbeeld nieuwe technologieën.
OrgAvans wilt efficiënt paracetamol produceren. Hierbij hebben verschillende afdelingen gewerkt
aan de verscheidene onderdelen van de productie van paracetamol. De afdeling BMO-Medische
diagnostiek onderzoekt de effecten van chronisch gebruik van paracetamol. Dit sluit aan bij de
afdeling BMO-Medische research/Biotechnologie, die in plaats van de effecten van de stoffen, de
productie en toepassingen van de stoffen onderzoekt. Met deze technologie kunnen eiwitten in
cellen worden geïntroduceerd, geblokkeerd of veranderd, waarbij de effecten op de cellen worden
onderzocht. Er wordt een controle gedaan van de klonering van het ADH-gen in pGLO-GFP-plasmide.
De taak van de afdeling CPI-organisch is om paracetamol te isoleren uit tabletten en het zelf
synthetiseren van paracetamol. De verkregen producten worden geanalyseerd. De afdeling CPIanalytisch doen kwantitatieve en kwalitatieve analyses van paracetamol, acetylsalicylzuur en cafeïne
met behulp van HPLC-UVVIS. Afdeling BTC doet onderzoek naar de productie van azijnzuur door de
bacterie Gluconobacter oxydans te optimaliseren en hierbij het geproduceerde azijnzuur te
concentreren. Het management van OrgAvans heeft ook besloten om een nieuwe fabriek te bouwen
waarbij de isolatie en vorming van paracetamol uit azijnzuuranhydride en 4-aminofenol continue
wordt uitgevoerd. De productiecapaciteit moet voldoen aan de helft van de totale behoefte van de
Benelux, 155.000 kilogram paracetamol per jaar. De afdeling CT is hier verantwoordelijk voor en zal
de volgende onderzoeken doen om een advies te kunnen uitbrengen naar het management van
OrgAvans. Er wordt een continue proces ontworpen van de laatste stap van het paracetamolproces,
de reactie tussen 4-aminofenol en azijnzuuranhydride en de zuivering daarvan. Ondanks de lage
conversie zijn continue processen goedkoper. De afdeling zal communiceren met de afdelingen van
CPI. De afdeling CT gaat uit van het recept, de conversies en procesomstandigheden van de
afdelingen van CPI. De lage conversie wordt gecompenseerd door een deel van het filtraat uit de
kristallisator terug te voeren aan de reactor. Het andere deel zal worden gespuid. Hierbij wordt het
spui en recycle verhouding bepaald door een chemische massabalans op te stellen. Zo wordt er een
kostentechnische afweging tussen de prijs van het staal van de leidingen en vaten en de kostprijs van
het productverlies door het spui bepaald.
Het eerstvolgende hoofdstuk, hoofdstuk 2, is de theoretische achtergrond. Hier worden de theorieën
die ten grondslag liggen aan het bereiken van de resultaten weergegeven. In de theoretische
achtergrond staat onder andere de synthese van paracetamol vermeld en de voor en nadelen van
een batchproces en een continueproces. Na de theoretische achtergrond worden de materialen en
de methode beschreven in hoofdstuk 3. In dit hoofdstuk staat hoe het resultaat is bereikt en van
welke materialen er gebruik zijn gemaakt. Hierin wordt uitgelegd hoe door middel van een
blokschema, een Proces flow diagram en een Piping and instrumentation diagram een
procesontwerp is gemaakt zodat er een chemische massabalans kon worden opgesteld. Dan volgt
hoofdstuk 4, de resultaten van het onderzoek. Hierin staat de fysische massabalans en de chemische
massabalans. Ook is een onderdeel van de resultaten de kosten van het proces. De kosten van het
proces worden afgewogen met de spui/ recycle verhouding. Deze resultaten worden in hoofdstuk 5
bediscussieerd waarbij de betrouwbaarheid van de resultaten worden besproken en verklaard uit
vergelijking met anderen, de literatuur en uitvoeringsfouten. Door middel van hoofdstuk 4 en 5 is
1
een conclusie gevormd die in het laatste hoofdstuk, hoofdstuk 6 is vermeld. In de conclusie staat de
kostentechnische afweging met hierbij de ideale spui/recycle verhouding.
2
2Theoretische achtergrond
In de theoretische achtergrond staat de informatie die is gebruikt om tot het resultaat te komen. Als
eerst is de theorie van de synthese van paracetamol gegeven in paragraaf 2.1. De eigenschappen van
de stoffen 4-aminofenol en azijnzuuranhydride staan uitgebreider in de theorie vermeld, omdat deze
gegevens nodig zijn om de chemische massabalans op te stellen van het proces. Bij een chemische
reactie zijn yield, conversie en selectiviteit belangrijke begrippen. Deze begrippen zijn belangrijk om
een procesontwerp te maken, omdat dit bepaald of een reactie volledig is gereageerd of niet volledig
is gereageerd. Hiermee kan worden bepaald of eventueel een recycle en spui toe te voegen aan het
proces rendabel is. In paragraaf 2.2 zijn deze begrippen uitgelegd. Een proces kan continue of batch
zijn. Alle twee deze processen hebben voordelen en nadelen. In de farmaceutica is batchproductie
toegepast. Deze proftaak wordt het batchproces omgezet in een continueproces en het is daarom
van belang om deze termen te vergelijken en de principes te vermelden. Dit is vermeld in paragraaf
2.3.
2.1 Paracetamol
Paracetamol, of ook wel acetaminophen, is een medicijn dat pijn en koorts behandeld en is het meest
gebruikte medicijn tegen koorts en pijn in Europa. In 1893 was paracetamol voor het eerst
gesynthetiseerd door Joseph von Mering.
Eigenschappen paracetamol
Hieronder in tabel 1.0 staan de belangrijkste gegevens van paracetamol.
Tabel 1 Belangrijke eigenschappen van acetaminophen [1]
Formule paracetamol
Systematische IUPACnamen
𝐶8 𝐻9 𝑁𝑂2
1. N-(4-hydroxyfenyl) ethaanamide
2. N-(4-hydroxyfenyl) acetamide
3. N-acetyl-p-aminofenol
Functionele groepen
1. Een hydroxylgroep (Rood)
2. Een amidegroep (Groen)
3. En een benzeenring (Blauw)
Figuur 1
Molaire massa
Zuur/base
Oplosbaarheid
151.063328537 gram per mol
Paracetamol is een zwak zuur
Oplosmiddel
Koud water
Oplosbaarheid 1,43
in gram per
100 milliliter
Smeltpunt
Dichtheid
Hydrolyse paracetamol
170 graden Celsius
1.263 g/cm3
Onder zure condities en hierbij wordt een amine en een carbonzuur
gevormd.
Ka = 3.09 x 10-10
Zuurconstante bij 25
graden Celsius
Warm water
5
Ethanol
14
3
De synthese van paracetamol [2]
-Paracetamol kan worden gesynthetiseerd uit fenol (hydroxybenzeen) in drie stappen:
1. Nitratie van fenol
2. Reductie (redoxreactie) van nitro groep naar amino groep
3. Vorming van de amidebinding
Stap 1: de nitratie van fenol [3]
In de eerste stap reageert fenol (hydroxybenzeen) met natriumnitraat, wat een oxidatiemiddel is, dat
in aanwezigheid van zwavelzuur structurele isomeren van nitrofenol produceert. Er ontstaat 4nitrofenol en 2-nitrofenol. In figuur 2.0 is de reactievergelijking te zien.
H2SO4
→
+
NaNO3(aq)
fenol
(hydroxybenzeen)
4-nitrofenol
2-nitrofenol
Figuur 2 De reactievergelijking van de nitratie van fenol in structuurformules [3]
Wanneer er geconcentreerd zwavelzuur wordt toegevoegd aan natriumnitraat zal de volgende
reactie optreden: H2SO4 + 2NaNO3 → Na2SO4 + 2HNO3
Vervolgens, wanneer het zuur in overmaat is wordt het nitruniumion gevormd. HNO3 + H2SO4 →
NO2 + + HSO4- + H2O
Het nitroniumion is erg belangrijk, want dit ion zorgt ervoor dat de benzeenring in fenol verschillende
structurele isomeren produceert van nitrofenol. Er ontstaat alleen 4-nitrofenol en 2-nitrofenol,
omdat wetenschappers denken dat de hydroxylgroep in fenol de benzeenring activeert op de tweede
en vierde plek. Hierdoor wordt er geen 5-nitrofenol/ 3-nitrofenol gevormd.
Het reactiemengsel bevat nu 2-nitrofenol en 4-nitrofenol, terwijl voor de synthese van paracetamol
alleen 4-nitrofenol nodig is. Om 2-nitrofenol uit het mengsel te halen kan gebruik worden gemaakt
van stoomdestillatie. Hierbij vormt 2-nitrofenol waterstofbruggen met water of andere nitrofenol
moleculen waardoor het vluchtiger is dan 4-nitrofenol. Hetzij door gebruik te maken van
kolomchromatografie waarbij in dit geval het verschil in polariteit het mengsel zal scheiden.
Stap 2: De reductie (redoxreactie) van nitro groep naar amino groep. [4]
4
In de organische chemie vindt een redoxreactie plaats wanneer een molecuul zuurstof verliest, of als een
molecuul waterstof krijgt. Hieronder staat de reactie (figuur 3.0) van de redoxreactie waarbij zuurstof
wordt verwijderd uit de nitro-groep uit 4-nitrofenol en waterstof is toegevoegd om 4-aminofenol te
vormen.
In het laboratorium
Industriële bereiding
NaBH4
H2
→
→
Pd/1
NaOH
4nitrofenol
M
Pt
catalyst
4aminofenol
4nitrofenol
4aminofenol
Figuur 3 De vorming van 4-aminofenol door een redoxreactie met 4-nitrofenol.
In de figuur is te zien de er een katalysator wordt gebruikt bij beide reacties. Op industriële schaal wordt
er platina gebruikt en op laboratoriumschaal wordt palladium gebruikt. Deze katalysator is nodig om de 4nitrofenol een zwakke aantrekkingskracht te geven op de oppervlakte van de katalysator, waardoor in de
nitro-groep de sterke covalente bindingen verzwakt waardoor het sneller en een grotere kans heeft om
reageren met waterstof.
Stap 3: De vorming van een amide door middel van een amine en een anhydride.
In deze reactie is 2-aminofenol het amine en reageert gesuspendeerd in water bij kamertemperatuur met
azijnzuuranhydride. Hierbij vormt zich een neerslag van de amide, acetaminophen. In figuur 4.0 is deze
reactie te zien.
amine
Azijnzuuranhydride
amide
→
Kamertemperatuur
5
4-aminofenol
paracetamol
(acetaminophen)
Figuur 4 Reactievergelijking vorming van amide door middel van een amine en azijnzuuranhydride.
Eigenschappen 4-aminofenol, azijnzuuranhydride en azijnzuur [5] [6]
Hieronder in tabel 2.0 zijn de belangrijkste eigenschappen van 4-aminofenol gegeven.
Tabel 2 Gegevens 4-Aminofenol [7]
Formule 4-aminofenol
Molaire massa
Dichtheid
Smeltpunt
Kookpunt
Systematische IUPAC-naam
Prijs
Zuiverheid
C6H7NO
109,126 gram per mol
1.13 gram per cm3
187,5 graden Celsius
284 graden Celsius
4-Aminophenol
€ 88,10 per kilogram
≥ 99.0%
De belangrijkste gegevens van azijnzuuranhydride staan in tabel 3.0
Figuur 5 De vorming van azijnzuuranhydride door condensatie van twee azijnzuurmoleculen
Azijnzuuranhydride is een organische verbinding met de formule C4H6O3. Azijnzuuranhydride wordt
door condensatie van twee azijnzuurmoleculen verkregen. In tabel 4.0 staan de gegevens van
azijnzuur. Hierbij wordt water geëlimineerd (zie figuur 5.0 de blauw gekleurde atomen) uit de
carboxylgroepen van de azijnzuurmoleculen en binden de overgebleven stukken aan elkaar tot
azijnzuuranhydride. De gegevens van azijnzuuranhydride zijn in tabel 3.0 te vinden.
Tabel 3 Gegevens azijnzuuranhydride
Formule azijnzuuranhydride
Molaire massa
Dichtheid
Smeltpunt
Kookpunt
Systematische IUPAC-naam
Prijs
Zuiverheid
C4H6O3
102,09 gram per mol
1,08 gram per cm3
- 73,1 graden Celsius
139,8 graden Celsius
Acetic anhydride
€73.20 per kilogram
≥ 98.0%
`
6
Tabel 4 Gegevens azijnzuur [6]
Formule azijnzuur
Molaire massa
Dichtheid
Smeltpunt
Kookpunt
Systematische IUPAC-naam
Prijs
Zuiverheid
CH3CO2H
60,05196 gram per mol
1,0492 gram per cm3
16,6 graden Celsius
117,9 graden Celsius
Ethaanzuur
€22,30 per honderd milliliter
≥ 99.7%
2.2 Spui, recycle, conversie, yield en selectiviteit [8] [9]
Deze begrippen zijn in de procestechniek vooral bij het ontwerpen van een proces en het maken van
een massabalans erg van belang.
Een recyclestroom is een afsplitsing van een hoofdstroom die weer wordt teruggevoerd in het
proces. Door recycle neemt de overall-conversie van het proces toe.
Een spui is een deel van de recyclestroom die het proces verlaat om ophoping van inerte stoffen te
voorkomen. De samenstelling van het spui is vergelijkbaar aan de samenstelling van de recycle.
Wanneer er een massabalans moet worden opgesteld van een proces met een spui en een recycle,
kan er gebruikt worden gemaakt van de solver-tool op Excel. Dit is een rekenprogramma dat moet
worden geïnstalleerd op Excel. De solver kan kringverwijzingen voorkomen tijdens het maken van
een massabalans. Een kringverwijzing in Excel is een foutmelding die wordt gegeven wanneer een
formule direct of indirect naar zijn eigen cel verwijst. De uitkomsten kunnen sterk variëren door een
kringverwijzing aangezien deze oneindig kan worden herhaald. Daarom worden iteratieve
berekeningen geïnstalleerd om dit probleem op te lossen.
Figuur 6 Voorbeeld van
proces met recycle en spui.
7
In figuur 6 is een voorbeeld gegeven van een proces met een spui en recycle. Om de solver uit te
leggen wordt deze figuur gebruikt. Voor dit voorbeeld zijn een aantal gegevens bekend:
- Er wordt 500 mol stof D gefilterd.
- De conversie van de reactie (zie verdere uitleg conversie na dit voorbeeld) is 50%. En de
hoeveelheid spui is 50% en de hoeveelheid recycle is ook 50%.
- De verhouding van de stoffen is 1:1:1:1.
Met deze gegevens kunnen de andere stromen worden berekend. Er ontstaat 500 mol stof D, omdat
de mol-verhouding 1:1 is bij alle stoffen, betekend dit dat er 500 mol stof van A, B en C aanwezig
moet zijn. De conversie is 50% en dat betekend dat 50% van de beginstoffen is omgezet in
eindproduct. De reactie in de reactor is:
A+BC+D
D= 500 mol, dus C=500 mol. In totaal is er 1000 mol eindproduct ontstaan. Er was 50% van de
beginstoffen omgezet in eindproduct, dus 100%-50%= 50% beginproduct zit er nog aan het einde van
de reactie in de reactor. 1000 Mol eindproduct is 50%, dus er moet 1000*2= 2000 mol beginstof zijn.
50% van de beginproducten zitten aan het einde van de reactie nog in de reactor en dit is in totaal
dus ook 1000 mol. De hoeveelheid mol wat er in het proces gaat is altijd gelijk aan de hoeveelheid
mol die uit het proces gaat. Dit is onafhankelijk van de massa’s van de stoffen. Hiermee kan dus
gecontroleerd worden of de berekeningen goed gegaan zijn. Er gaat 2000 mol A + B in en er komt
500 mol C + 500 mol D + 500 mol A + 500 mol B= 2000 mol uit. Nu is de recycle nog niet toegevoegd.
Nu de recycle wordt toegevoegd, zal de hoeveelheid beginstoffen veranderen, en ook de
hoeveelheid eindproduct, want er is meer beginstof om te reageren. Door de veranderde
beginstoffen veranderd de hoeveelheid spui en de hoeveelheid recycle weer. En dit gaat oneindig
door. Dit is het probleem waar tegenaan wordt gelopen tijdens het maken van een massabalans met
Excel. Hierbij wordt de solver ingesteld. De solver kan deze kringverwijzing voorkomen door waarden
aan te nemen van de recycle + beginstoffen en hiermee de uiteindelijke waarde uit te rekenen. In
figuur 7 is te zien waar de aanname wordt gemaakt.
Figuur 7 Schematische weergave van proces waar de solver de waarde schat en waar de solver de
waarde berekend.
Als eerste wordt gekeken welke waarde er berekend wilt worden met de solver. In ons geval was dat
stroom B of stroom 2 in Figuur 7. Hier wordt een ‘’knik’’ in het proces gezet. Bij de knik worden twee
waardes berekend. Een aanname van de stroom en er wordt een keer heel het proces doorgerekend
om een soort tweede berekende schatting te hebben. De solver probeert door middel van alle
waardes en formules in je massabalans het verschil tussen deze twee getallen zo dicht mogelijk bij
nul te krijgen. Hij doet dit door middel van de andere waardes in de massabalans ook te veranderen.
8
De solver zoekt dus in principe een soort optimum voor alle getallen waarbij het verschil tussen de
aanname en de berekende waarde zo dicht mogelijk bij nul ligt.
Conversie wordt ook wel de omzettingsgraad genoemd. De omzettingsgraad geeft aan welk deel van
een stof reageert. De conversie wordt meestal aangegeven met een percentage. De begrenzende
stof van een chemische reactie is de reagerende stof waarvan de hoeveelheid kleiner is dan volgt uit
de stoichiometrische verhouding van de andere reagerende stoffen.
Yield betekend letterlijk opbrengst. De yield geeft aan welk percentage van de grondstof in het
gewenste product wordt omgezet. Als je geen nevenreacties hebt, is de yield gelijk aan de conversie,
zo niet dan is de yield veel kleiner dan de conversie.
Als in de reactor een hoofdreactie en nevenreactie verlopen, gebruiken we ook wel het begrip
selectiviteit. De selectiviteit geeft aan in welke verhouding de grondstof reageert volgens de
hoofdreactie en de nevenreacties. De yield is de selectiviteit maal de conversie.
2.3 Batch en continue proces [10] [11]
Bij een batchproces wordt de proef uitgevoerd zoals in een laboratorium, alleen op grote schaal.
Alles wordt bijeengevoegd in een reactor bij de juiste omstandigheden. Nadat het zoveel mogelijk
heeft gereageerd, wordt het uit de reactor verwijderd en eventueel gezuiverd. Vervolgens kan men
de volgende batch (lading) maken. Bij een continu proces vindt er een constante aanvoer en afvoer
van uitgangsstoffen en producten plaats. De niet gereageerde stoffen worden met een recirculatie
teruggevoerd naar de reactor. Toepassing vindt plaats bij grote hoeveelheden product.
Voordelen batch
Een voordeel van een batchproces is dat de kosten van het opzetten van de machines lager zijn dan
bij continueprocessen. Dit wordt verklaard uit het feit dat bij batchprocessen meerdere producten
kunnen worden vervaardigd uit één productielijn. Bij continueprocessen is dit niet het geval, en
zullen er nieuwe machines moeten worden aangeschaft wanneer een ander product wordt
geproduceerd. Nog een voordeel van batchprocessen is dus dat het een breed scala aan producten
kan produceren. Hierdoor kan de fabrikant ook seizoensgebonden producten fabriceren. In de
farmaceutica worden medicijnen batchgewijs geproduceerd, omdat er voor de productie van
medicijnen meerdere reacties plaats vinden, en dit is moeilijk te automatiseren.
Nadelen batch
Er zijn ook nadelen aan een batchproces. Een groot nadeel is dat er een opstartfase is, waardoor er
veel tijd verloren gaat voordat het product op gewenste kwaliteit is. Dit is in de farmaceutica een
groot nadeel, waardoor medicijntekorten kunnen ontstaan. Verder moet elke keer na het
produceren van een batch de machines worden stilgelegd. Daarna moeten ze opnieuw worden
geconfigureerd en vervolgens moet de uitvoer getest worden voordat er weer geproduceerd kan
worden. Dit kost ook veel tijd en dit kan net zoals bij de opstartfase voor een medicijntekort zorgen.
De uitvoer moet regelmatig worden getest, omdat de procesparameters (zoals temperatuur en druk)
veranderen met de tijd. Een reactor moet bijvoorbeeld worden opgewarmd en weer worden
afgekoeld. Dit kan invloed hebben op de kwaliteit van de uitvoer en is dus van belang dat dit wordt
gedaan. Dit heeft een nadeel dat batchprocessen hierdoor inefficiënt met grondstoffen en energie
omgaan. De veranderende procesparameters zijn de reden van het inefficient gebruik van energie.
Als deze parameters niet goed worden gehanteerd tijdens het proces (wat soms moeilijk gaat) wordt
de uitvoer niet van gewenste kwaliteit. Hierdoor treedt een groot verlies in energie en grondstoffen
op. Nog een nadeel van batchprocessen is dat, zoals eerdergenoemd, de machines moeten worden
9
stilgelegd. Dit hoeft niet alleen zo te zijn om machines opnieuw te configureren, maar dit kan ook
worden gedaan omdat de machines schoongemaakt moeten worden. Hierdoor worden
batchprocessen arbeitsintensief, moeilijk te autmomatiseren en ook slecht regelbaar. Een nadeel van
de hoge arbeidsintensiteit is dat dit voor veiligheidsproblemen kan zorgen omdat er zoveel man op
de werkvloer staat.
Voordelen continue
Continuprocessen daarin tegen hebben een verhoogde veiligheid door de automatisering van het
proces en zijn ook minder arbeidsintensief. Nog een voordeel is dat de procesparameters stationair
zijn. Dit komt door de continue hoeveelheid aanvoer en afvoer van product waardoor de
procesparameters niet veranderen met de tijd en heeft het product nadat dit het reactievat verlaat
de gewenste kwaliteiten. Wanneer de reactie niet volledig heeft gereageerd, en niet alle
beginstoffen zijn omgezet in product, kan een recyclestroom worden toegepast. Dit heeft het
voordeel dat er efficiënt wordt omgegaan met grondstoffen.
Nadelen continue
Voor de medicijnproductie is een continueproces ontwerpen erg ingewikkeld. Dit komt omdat er
meerdere reacties plaats vinden en er veel machines en reactoren nodig zijn. Hierdoor kan het
moeilijk zijn om een product te verkrijgen met een zo hoog mogelijke kwaliteit door de volledige
automatisering. Een continueproces is dus erg kapitaal- en energie-intensief vanwege de vele
machines. Ook een nadeel aan continueprocessen is dat er maar één productielijn is en dat wanneer
er een nieuw product moet worden geproduceerd het procesontwerp veranderd. Ook is reparatie
van een continueproces moeilijker dan bij een batch proces. Dit komt omdat bij een continueproces
het hele proces moet worden stilgelegd. Bij een batch proces gebeurt het stilleggen van het proces
continue en is daarom het verlies door het stilleggen van het proces minder in vergelijking tot een
continue proces.
10
3 Materialen en methode
Figuur 8 Schematisch overzicht van de opbouw van het project om tot een resultaat te komen.
Waarbij onderaan de afbeelding het begin van het proces moet voorstellen.
In figuur 8 is een schematische weergave gegeven over hoe het eindresultaat bereikt is met behulp
van de tussenproducten. De figuur laat zien welk tussenresultaat er nodig is om tot het resultaat te
komen. Als eerst werd er een blokschema gemaakt van de paracetamol synthese. Door een
blokschema te maken van de reacties die plaats vinden om paracetamol te synthetiseren. Het
blokschema bevat de reacties en de in en uitstromen van de reacties in het proces. De in en
uitstromen van het proces zijn belangrijk om een recycle te kunnen bepalen bij de vorming van
paracetamol uit 4-aminofenol en azijnzuuranhydride. Met dat gegeven werd een Proces Flow
Diagram opgesteld. De relatie tussen de belangrijkste apparatuur van een fabriek, maar geen kleine
details zoals kleppen en regelapparatuur, is wat een Proces Flow diagram hoofdzakelijk inhoudt.
Aangezien voor het project alleen de laatste stap van het paracetamolproces wordt ontworpen, werd
hier een P&ID voor ontworpen. Hier werden kleppen en regelapparatuur toegevoegd aan het Proces
Flow Diagram deel van dit deel van het proces en zo werd het een P&ID. Omdat hierdoor de
benodigde apparatuur bekend is, werd de kostenberekening gemaakt van de materialen. De P&ID
werd ook gebruikt om een massabalans op te stellen. De aanname die werd gemaakt voor de
hoeveelheid paracetamol per jaar van de helft van de Benelux werd hierin gebruikt om te berekenen
hoeveel grondstoffen er nodig zijn. De conversie die nodig is voor de chemische massabalans werd
verkregen door de afdelingen van CPI. De chemische massabalans die werd gemaakt met behulp van
een solver-tool op Microsoft Excel. De recycle en spui verhouding werd zo berekend en hierbij
werden de kosten berekend van het spui. Met de kosten van de spui en de kosten van de materialen
werd een kostentechnische afweging gemaakt.
Materiaal
Microsoft office Viso versie 2016 voor het maken van het PFD en het P&ID
Microsoft office Excel versie 2010 voor het maken van de chemische massabalans en het blokschema.
Microsoft office Word 2010 voor het schrijven van het eindrapport
Microsoft office PowerPoint 2013 voor het maken van de eindpresentatie
11
4 Resultaten
In dit hoofdstuk staan de resultaten van de projectfase.
4.1 Blokschema
Natriumnitraat
Water
Fenol
stoom (H2O)
Natriumhydroxide
natrium tetrahydridoboraat
Palladium op kool
4-nitrophenol
4-nitrophenol
stoom
destilatie
Nitratie
Zwavelzuur
(om Fenol mee te verdunnen)
Amide formatie
2-nitrophenol
vast filtraat
water (H2O)
2-nitrophenol
?
Natriumwaterstofcarbonaat
aanzuring
water
4-aminofenol
Azijnzuuranhydride
acetaminophen uit
azijnzuuranhydride
en 4-aminofenol
acetaminophen
Droger/herkrystalisatie
paracetamol
4-aminofenol
Azijnzuur
Azijnzuuranhydride
Figuur 9 Blokschema van de synthese van acetaminofen
In figuur 9 is het blokschema van het synthethische proces van acetaminophen te zien. Dit
blokschema is gebaseerd op de tekst in het uitwerkingsblad van CPI-Organisch dat te vinden is op de
BlackBoard site van Avans. Zoals te zien in figuur 9 wordt in de eerste blauwe kolom Fenol aan
natriumnitraat, water en Zwavelzuur toegevoegd om de twee isomeren 4-nitrofenol en 2-nitrofenol
te krijgen.
Deze worden vervolgens gedestileerd door middel van stoom waarbij de 2-nitrofenol van de 4nitrofenol wordt gescheiden. De 4-nitrofenol wordt vervolgens omgezet naar een amide door
natriumhydroxide, natrium tetrahydriboraat en palladium op koolstof [12] toe te voegen. Nadat dit is
gebeurd moet eerst deze oplossing nog aangezuurd worden voordat 4-aminofenol ontstaat.
Uit de 4-aminofenol wordt vervolgens acetaminophen (paracetamol) gemaakt door middel van een
reactie tussen de 4-aminofenol en azijnzuuranhydride. Hierbij ontstaat als rest product nog azijnzuur.
Vervolgens wordt de acetaminophen geherkrystaliseerd en gedroogd waarmee paracetamol
tabletten gemaakt kunnen worden.
4.2 P&ID
In Bijlage 1 is de P&ID te zien van het proces van de vorming van acetaminofen uit 4-aminofenol en
azijnzuuranhydride. Aan de rechter kant bevindt zich een legenda met de uitleg van alle benamingen
van de pictogrammen in de tekening. Aan de bovenkant bevinden zich twee opslag vaten. Deze
bevatten de twee begin stoffen van het proces, namelijk 4-aminofenol en azijnzuuranhydride.
Vervolgens worden deze stoffen uit de opslag vaten gehaald door middel van twee
centrifugaalpompen die aangesloten zitten aan een schuifklep. Deze schuifklep voorkomt
12
terugstroming van de stoffen. De twee stoffen worden samen met de recycle stroom in de reactor
gepompt.
In de reactor bevindt zich een vloeistofhoogte indicator. Deze indicator meet de hoogte van de
vloeistof. Als de reactor voor twee derde gevuld is stuurt deze indicator een signaal naar de
flowmeter die verbonden zit aan de schuifkleppen zodat deze dicht gaan en er geen extra stof bij
komt. Dit mechanisme werkt ook voor het leeglopen van de reactor.
Na 10 minuten hebben alle stoffen met elkaar gereageerd en worden deze vervolgens weer
doorgepompt naar een herkristallisator. Deze herkristallisator zorgt voor de scheiding van de
gevormde acetaminofen van de rest van de oplossing. De overige stoffen worden doorgepompt naar
het spui en recycle stromen waar ongeveer tien procent terug gerecycled wordt en de overige 90
procent gespuid wordt.
4.3 Massabalans
Tabel 5 De chemische massabalans met opschaling in mol.
Molmassa
A
B (solved)
C
D
E
S
R
B (Calc)
4-aminophenol
109
1142958,5
1153233,77
114170,1
0
114170,1
102753,1
11417,01
1154375
azijnzuuranhydride
102,09
2464525,7
2605505,434
1566442
0
1566442
1409798
156644,2
2621170
Acetaminophen
151,17
0
0
1039064
1039064
0
0
0
0
azijnzuur
60,05
0
102764,5345
1141828
0
1141828
1027645
114182,8
114182,8
Totaal
422
3607484,1
3861503,738
3861504
1039064
2822440
2540196
282244
3889728
In tabel 5 is de chemische massabalans met opschaling weergegeven in mol. De stromen van stoffen
die bij de synthese van paracetamol (acetaminofen) uit 4-aminofenol en azijnzuuranhydride
aanwezig zijn, zijn benoemd met letters. Dit is ook in tabel 5 te zien. In figuur 10 is een blokschema
te zien met de stromen. Stroom A bevat de beginstoffen voor de laatste stap van de synthese van
paracetamol (acetaminofen). Dit zijn 4-aminofenol en azijnzuuranhydride. Aan stroom A wordt
stroom R toegevoegd. Stroom R is de recyclestroom. Die twee stromen samen zijn stroom B, die door
middel van de solver-tool op Excel is bepaald. De solver-tool geeft de optimale waarde voor de B aan
in een cel in Excel. Stroom B is de stroom stoffen die in de reactor zal gaan reageren. De waarde van
de hoeveelheid omgezette beginstoffen tot product is de conversie. De conversie van de reactie is
verkregen door de afdeling CPI-organisch en is 90,1%. Stroom C bestaat uit de stoffen die uit de
reactor komen. Hier zijn de beginstoffen gereageerd tot paracetamol (acetaminofen) en azijnzuur.
Omdat de conversie niet 100% is, is er nog een deel van de beginstoffen in stroom C terug te vinden.
Stroom C wordt gefilterd, waarbij paracetamol (acetaminofen) wordt verwijderd uit het mengsel en
dit is stroom D. Stroom D bevat dus het eindproduct paracetamol (acetaminofen). De overige stoffen,
uit stroom E, worden opgesplitst in twee stromen. Een deel van stroom E wordt gespuid, dit is
stroom S (90%) en het andere deel wordt gerecycled (10%) en is stroom R. Stroom R wordt
toegevoegd aan stroom A en is samen stroom B. In tabel 6 zijn deze stromen hetzelfde als bij tabel 5.
Het verschil tussen tabel 5 en tabel 6, is dat tabel 5 de massabalans in mol is (een chemische
massabalans) en tabel 6 de massabalans in kilogram is (een fysische massabalans). In tabel 6 is te
zien bij stroom D dat de hoeveelheid geproduceerde paracetamol (acetaminofen) 157075,2 kilogram
is per jaar.
13
Figuur 10 Blokschema van de laatste stap van het paracetamol proces weergegeven met de
stromen.
In figuur 10 is het blokschema weergegeven. In deze schematische weergave van het proces is een
reactor geplaatst waar de stromen A en R samenkomen en stroom B vormt die in de reactor gaat. In
de reactor vindt de reactie plaats met 4-aminofenol en azijnzuuranhydride. Deze reactie heeft een
conversie van 90,1%. Een conversie van 90,1% betekend dat 90,1% van de beginstoffen zijn omgezet
in het eindproduct (acetaminofen). Omdat er maar 90,1% is omgezet blijft er ook nog 9,9% van de
beginstoffen over in de reactor. Dit is te zien in Tabel 6. In stroom C blijft er in vergelijking tot de
andere waardes nog een relatief kleine hoeveelheid 4-aminofenol en azijnzuuranhydride over.
Stroom C is de stroom die uit de reactor gaat. Stroom C bevat de niet reagerende beginstoffen en
paracetamol en azijnzuur. De paracetamol wordt hierna door een filter uit stroom C gefilterd en zo
bestaat stroom E nog alleen maar uit azijnzuur, 4-aminofenol en azijnzuuranhydride. Een deel van
stroom E wordt verwijderd uit het proces, en wordt het spui genoemd en is benoemd als stroom S.
Het andere deel wordt teruggevoerd naar de reactor en dit is de recycle, stroom R.
Tabel 6 De fysische massabalans met opschaling in kilogram.
Molmassa
A
B (solved)
C
D
E
S
R
B (Calc)
el
109,126
124726,48
125847,7884
12458,93
0
12458,93
11213,04
1245,893
125972,4
azijnzuuranhydride
102,09
251603,43
265996,0497
159918
0
159918
143926,2
15991,8
267595,2
Acetaminofen
151,17
0
0
157075,2
157075,2
0
0
0
0
azijnzuur
60,05
0
6171,010295
68566,78
0
68566,78
61710,1
6856,678
6856,678
Totaal
422,436
376329,91
398014,8484
398019
157075,2
240943,8
216849,4
24094,38
400424,3
14
De fysische massabalans in tabel 6 weergegeven is door middel van de molaire massa’s van de
stoffen te vermenigvuldigen met de waarden in de chemische massabalans (tabel 5). De fysische
massabalans is opgesteld om de kostentechnische afweging te kunnen maken.
Tabel 7 De factor van de opschaling en de hoeveelheid kg in en uit het proces.
Factor Opschaling
215045663,1
Factor betrouwbaarheid
0,986788189
Benodigde aantal mol acetaminofen
1025335,715
IN
398014,8 kg
UIT
373924,6 kg
In tabel 7 is de opschalingsfactor gegeven. Deze factor is berekend, omdat de hoeveelheid
beginstoffen van de afdeling CPI-organisch is aangenomen. De waarden van de afdeling CPIorganisch zijn op laboratoriumschaal. Met de beginstoffen op laboratoriumschaal ontstaat er geen
155000 kilogram paracetamol en hierdoor moest het worden opgeschaald met de factor om wel op
de 155000 kilogram paracetamol (acetaminofen) als hoeveelheid eindproduct te komen. Ook is in
tabel 7 de betrouwbaarheid van de factor weergegeven en de hoeveelheid kilogram die in het proces
gaat en weer uit het proces gaat.
4.4 Kostentechnische afweging
Tabel 8 Overzicht winst en verlies in kilogrammen en euro´s.
Stof
Opbrengst in kilogram
Verlies in kilogram
Opbrengst in euro
Verlies in euro
Paracetamol
157075,2
0
67542357
0
Azijnzuur
0
61710,10298
0
14438313
Azijnzuuranhydride
0
143926,2397
0
10535401
4-aminofenol
0
11213,03795
0
987868,6
totaal
157075,2
216849,3806
67542357
25961582
Tabel 8 is een overzicht van de berekening van de hoeveelheid winst en verlies van de stoffen. Van
de opbrengst van de hoeveelheid eindproduct in euro (paracetamol/acetaminofen) wordt de
hoeveelheid verlies in euro van de hoeveelheid gespuide stoffen. Deze waarden zijn uit de fysische
massabalans afgeleid die in tabel 6 is weergegeven. De opbrengst is stroom D en het verlies is stroom
S.
Tabel 9 Overzicht ingaande en uitgaande hoeveelheden van de stoffen in de reactor in kilogram en
in kubieke meter.
Stof
In de reactor
Uit de reactor
kg
m3
kg
m3
4-aminophenol
125972,4
97,65301
12458,93
9,658086
azijnzuuranhydride
267595,2
247,7734
159918
148,0723
Acetaminophen
0
0
157075,2
124,3668
azijnzuur
6856,678
6,535149
68566,78
65,35149
Totaal per jaar
400424,3
351,9615
398019
347,4486
Totaal per uur
45,71053
0,040178
45,43596
0,039663
15
Totaal per 10 minuten
0,006696
0,006611
De grootte van de reactor is bepaald door middel van de hoeveelheid ingaande stoffen in de reactor
en de hoeveelheid uitgaande stoffen uit de reactor. In tabel 9 is weergegeven hoe de hoeveelheid
kilogram van de stoffen is omgerekend naar volume. Hiermee is het volume van de reactor bepaald
bij een reactietijd van 10 minuten. De reactietijd is een waarde die is aangenomen.
Tabel 10 Kosten berekeningen reactor van RVS 316L.
Volume van reactor
0,006653 m3
Volume van reactor maal 1,5
0,00998 m3
Diameter van de reactor
0,185214 m
Hoogte van de reactor
0,370427 m
Dikte van de reactor RVS
0,01 m
Totale diameter
0,205214 m
R1
0,092607 m
R2
0,102607 m
Oppervlakte 1
0,033075 m2
Oppervlakte 2
0,026942 m2
Inhoud 1
0,012252 m3
Inhoud 2
0,00998 m3
Inhoud staal
0,002272 m3
Inhoud grondvlakken
0,000269 m3
0,000539 m3
Totaal aan RVS
0,002811 m3
Didchtheid RVS 316L
7950 kg/m3
Gewicht RVS van reactor
22,34432 kg
Kostenprijs per kg RVS
3,5 euro/kg
Kostenprijs RVS reactor
78,20512 euro
Installatiekosteb RVS reactor
156,4102 euro
Totale kosten RVS reactor
234,6154 euro
Het volume van de reactor is het gemiddelde van de hoeveelheid volume die in de reactor gaat en de
hoeveelheid volume die uit de reactor gaat. In tabel 10 is te zien dat het gemiddelde volume van hoe
groot de reactor moet zijn vermenigvuldigd is met 1,5. Dit is omdat het vat maar voor twee derde
gevuld mag zijn. De reactor is van het materiaal RVS316L en de wanddikte is 10 millimeter. De
verhouding van de diameter van de reactor en de hoogte van de reactor is 1:2. In tabel 10 zijn de
gegevens weergegeven die nodig zijn om de kostenprijs van de reactor te bepalen. De totale kosten
van de reactor is inclusief installatiekosten. De kosten voor de installatie zijn tot stand gekomen door
het dubbele van de kosten van de reactor aan te nemen.
Tabel 11 Inkoop kosten berekening.
Stof
Hoeveelheid kilogram
Kosten in euro
4-aminophenol
124726,5
10988403,29
azijnzuuranhydride
251603,4
18417370,77
totaal
29405774,06
16
Naast de kosten van het verlies van de spui en de kosten van de reactor, zijn er ook kosten voor de
beginstoffen die nodig zijn voor de synthese van paracetamol (acetaminofen) uit 4-aminofenol en
azijnzuuranhydride. Stroom A in de fysische massabalans, tabel 6, is ook voor een deel weergegeven
in tabel 11. De kosten van de hoeveelheid stoffen is hiermee berekend en is ook gegeven in tabel 11.
Tabel 12 Berekening totale opbrengst
Opbrengst-verlies
41580774,66 euro
RVS kosten
234,6153588 euro
Inkoop kosten
29405774,06 euro
Totale opbrengst = Opbrengst - verlies
12174765,98 euro
De totale winst is berekend door middel van de kosten van de reactor en de inkoopkosten van de
opbrengst van de paracetamol (min het verlies van het spui) af te halen. Dit is in tabel 12
weergegeven.
Tabel 13 Het verband tussen de spui/recycle verhouding en de winst.
Winst in euro
spui
recycle
Opbrengst - verlies in euro
RVS kosten in euro
Inkoop kosten in euro
10732458,31
95%
5%
40138464,54
232,1659133
29405774,06
12174765,98
90%
10%
41580774,66
234,6153588
29405774,06
13617073,67
85%
15%
43023084,78
237,0515432
29405774,06
15059381,37
80%
20%
44465394,9
239,4747463
29405774,06
16501689,08
75%
25%
45907705,02
241,8852375
29405774,06
17943996,8
70%
30%
47350015,15
244,2832769
29405774,06
19386304,53
65%
35%
48792325,27
246,6691151
29405774,06
20828612,28
60%
40%
50234635,39
249,0429944
29405774,06
22270920,04
55%
45%
51676945,51
251,4051486
29405774,06
23713227,81
50%
50%
53119255,63
253,7558036
29405774,06
25155535,59
45%
55%
54561565,75
256,095178
29405774,06
26597843,39
40%
60%
56003875,87
258,4234831
29405774,06
28040151,19
35%
65%
57446185,99
260,7409234
29405774,06
29482459
30%
70%
58888496,11
263,047697
29405774,06
30924766,83
25%
75%
60330806,24
265,3439956
29405774,06
32367074,66
20%
80%
61773116,36
267,6300053
29405774,06
33809382,51
15%
85%
63215426,48
269,905906
29405774,06
35251690,36
10%
90%
64657736,6
272,1718727
29405774,06
36693998,23
5%
95%
66100046,72
274,4280749
29405774,06
In tabel 12 was de totale kostenberekening gerepresenteerd, en waar deze uit bestaat. De
spui/recycle verhouding heeft invloed op de kosten, want bijvoorbeeld wanneer de recycle groter
wordt, wordt de reactor groter en kost dit meer geld. In tabel 13 zijn de kostprijzen bij verschillende
spui/recycle verhoudingen weergegeven. Aangezien de kosten van de reactor laag zijn, heeft dit
weinig invloed op de totale winst, anders was er een optimum in de tabel te zien bij de totale winst.
De waarde zou van laag naar hoog naar laag moeten gaan en dit is niet het geval.
17
5 Discussie
In dit hoofdstuk wordt besproken of de resultaten van de projectfase reëel en betrouwbaar
onderbouwt door uitvoeringsfouten, vergelijkingen en gegevens uit de literatuur.
5.1 Massabalans
De hoeveelheden van de stoffen in de stromen verschillen met andere onderzoeksgroepen van de
afdeling CT. Dit komt, omdat de hoeveelheid productie paracetamol (in kilogram) per jaar van de
helft van de Benelux een geschatte waarde is op basis van verschillende bronnen. Hierdoor is dit
gegeven niet erg betrouwbaar. Er is gebruik gemaakt van het gegeven van de hoeveelheid
paracetamol gebruik in Nederland en dit is door middel van het inwonersaantal omgerekend naar de
hoeveelheid paracetamol gebruik door de helft van de Benelux. Omdat er is vergeleken met andere
onderzoeksgroepen van de afdeling van CT, is de waarde van 155.000 kilogram paracetamol per jaar
niet een extreem afwijkende waarde en het is dus een reëel getal.
De waarde van de hoeveelheid beginstoffen die zijn aangenomen van de afdeling CPI-organisch zijn
betrouwbaar. Dit is omdat er wordt uitgegaan van een “recept” dat door Avans Hogeschool is
opgezet in de handleiding voor de synthese van paracetamol voor de afdeling CPI-organisch. De
factor voor de opschaling is hierdoor ook betrouwbaar. Hiervoor is er ook nog een
betrouwbaarheidsfactor uitgerekend. In tabel 7 is deze weergegeven. Hoe dichter de waarde bij 1
ligt, hoe betrouwbaarder de factor is. Aangezien de factor 0,986788189 is, en deze dicht bij 1 ligt, kan
de waarde als voldoende betrouwbaar worden gesteld. De conversie die is aangenomen van de
afdeling CPI-organisch is berekend op laboratoriumschaal. In de praktijk in grote schaal kan de
conversie afwijken van deze waarde.
De solver-tool van Excel die is gebruikt, was erg lastig in gebruik. Hierdoor is de massabalans enkele
keren overnieuw opgesteld. Hierdoor zijn fouten ontdekt en is de massabalans betrouwbaarder dan
voorheen. De solver-tool is niet 100% betrouwbaar, omdat het probeert door middel van alle
formules in de massabalans het verschil van de geschatte waarde voor de B-stroom en de berekende
waarde voor de B-stroom zo dicht mogelijk bij nul te krijgen. Bij onze massabalans vond de solver
geen waardes waarbij het verschil precies nul was en hierdoor zijn de uiteindelijke waardes van
stroom B niet helemaal precies. Daarom zijn ook de uiteindelijk geproduceerde hoeveelheid
paracetamol niet gelijk aan de aangenomen waarde. De hoeveelheid geproduceerde paracetamol is
157075,2 kilogram. Het scheelt 2075,2 kilogram van de waarde die is aangenomen.
De molaire massa’s van de stoffen voor de reactie die plaats vindt in de reactor zijn niet gelijk aan de
molaire massa’s van de stoffen na de reactie. Hierdoor kan de hoeveelheid mol dat in het proces gaat
niet gelijk zijn aan de hoeveelheid mol dat uit het proces gaat. De geschatte waarde van de solvertool zal hierdoor dus ook afwijken en de massabalans is minder betrouwbaar.
5.2 Kostentechnische afweging
De kostentechnische afweging is niet betrouwbaar genoeg. Dit is omdat er alleen rekening is
gehouden met de inkoopkosten van de beginstoffen, de kosten van de reactor en de kosten van het
spuiverlies. De werkelijke kosten zijn echter veel hoger. Er zijn namelijk veel meer factoren die
invloed hebben op de kosten van de opzetting van een fabriek. De kosten die zijn berekend zijn
redelijk betrouwbaar. Echter hadden deze nog betrouwbaarder kunnen zijn door middel van
bijvoorbeeld het vergelijken van de inkoopkosten van de stoffen met andere onderzoeksgroepen van
de afdeling CT. De afweging is ook niet betrouwbaar, omdat de ideale spui/recycle verhouding is
bepaald met de kosten hoeveelheid beginstoffen per jaar. De beginstoffen reageren echter maar 10
minuten in de reactor. Dit is de reden dat er eventueel geen optimum is ontstaan, omdat er een
18
vergelijking met gegevens met verschillende eenheden is gemaakt. Voor de berekening van de totale
omzet per jaar is de tabel wel rendabel geweest.
6 Conclusie
De productiecapaciteit van de fabriek die moest voldoen aan de behoefte paracetamol van de helft
van de Benelux per jaar. De minimale waarde voor de capaciteit van de fabriek die was aangenomen
was 155.000 kilogram paracetamol per jaar, echter is de opbrengst paracetamol van de capaciteit
van het uiteindelijke procesontwerp 157.000 kilogram paracetamol per jaar. Dit voldoet aan de eisen
van de minimale capaciteit. De paracetamol heeft een waarde van 68 miljoen euro. De fabriek heeft
een totale omzet van 12 miljoen euro.
De conversie van de reactie is 90,1%. Dit gegeven is verkregen van de afdeling CPI-organisch. Voor de
synthese van de hoeveelheid paracetamol is 125.000 kilogram 4-aminofenol nodig en 252.000
kilogram azijnzuuranhydride wat is afgeleid uit de fysische massabalans. De inkoopkosten van de
grondstoffen 4-aminofenol en azijnzuuranhydride zijn 29 miljoen euro per jaar.
De reactor die wordt geïnstalleerd is van het materiaal RVS 316L en heeft een wanddikte van 10
millimeter. Het volume van de reactor is ongeveer 0,003 kubieke meter RVS. De inwendige diameter
van de reactor is 0,09 meter en de hoogte is 0,37 meter. Deze reactor kost inclusief installatiekosten
235 euro. De reactietijd van de vorming van paracetamol in de reactor is 10 minuten.
Om een hogere kwaliteit en een zo hoog mogelijke hoeveelheid eindproduct te verkrijgen zijn een
recycle en spui toegepast in het proces. De waarde van de spui/recycle verhouding die het meest
optimaal is voor het proces resulteert zich in een verhouding van 90%:10%. Deze waarde is door de
kostentechnische afweging bepaald tussen de kosten van het productverlies aan de spui en de
kosten van de reactor. Er is geen optimum gevonden bij deze afweging. De ideale verhouding is op
basis van de ophoping van inerte stoffen bepaald die optreedt na een recycle hoger dan 10%.
Wanneer er ophoping van inerte stoffen plaatsvindt is dit niet rendabel voor het proces en zal dit een
negatief effect veroorzaken op de uiteindelijke omzet door groot productverlies. Dit resulteert in een
verlies van 26 miljoen euro aan productverlies van het spui.
19
Literatuurlijst
[1 Pubchem. (2016, Mar.) Pubchem Open chemistry database. [Online].
] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/1983
[2 ausetute. (2016, Feb.) http://www.ausetute.com.au. [Online].
] http://www.ausetute.com.au/paracetamol.html
[3 pubchem. (2016, Mar.) pubchem. [Online]. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4] Nitrophenol
[4 Pubchem. (2016, Mar.) Pubchem Open chemistry database. [Online].
] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/4-aminophenol
[5 sigmaaldrich. (2016, Apr.) sigmaaldrich. [Online].
] http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sial/320102?lang=en&region=NL
[6 sigmaaldrich. (2016, Apr.) sigmaaldrich. [Online].
] http://www.sigmaaldrich.com/catalog/search?term=Acetic+acid&interface=All&N=0&mode=parti
almax&lang=en&region=NL&focus=product&F=PR&ST=RS&N3=mode%20matchpartialmax&N5=Al
l
[7 Sigmaaldrich. (2016, Apr.) sigmaaldrich. [Online].
] http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/60034?lang=en&region=NL
[8 Danielle Amorim. (2016, Feb.) http://danielleamorim.tripod.com. [Online].
] http://danielleamorim.tripod.com/index.html
[9 Dreamgal2, Benrubes, Tyler Jeter, Myrmidon101, Brandywine, Flickety, Jonathan.E, Tderouin,
] AznAcorn, AsianLover, Davecrosby, Garshepp, MartynP, Mister1nothing, JackHerrick,
Apocalpsetank, Imsktn, BR, Luv_sarah, Jordan, Bsteudel, Oscuro1987, Malun Elocina. (2016, Feb.)
M. Wikihow. [Online]. http://m.wikihow.com/Calculate-Percent-Yield-in-Chemistry
[1 Science direct. (2016, Apr.) science direct. [Online].
0] http://www.sciencedirect.com.ezproxy.avans.nl/science/article/pii/S0939641113003068?np=y
[1 science direct. (2016, Apr.) science direct. [Online].
1] http://www.sciencedirect.com.ezproxy.avans.nl/science/article/pii/S0009250913007379?np=y
[1 Inc. Organic Syntheses. (2016, Apr.) Orgsyn. [Online].
2] http://www.orgsyn.org/demo.aspx?prep=cv3p0685
20
Bijlagen
P&ID van het proces van de vorming van acetaminofen uit 4-aminofenol en
azijnzuuranhydride
SU-2
SU-1
V-1
V-2
Legenda
SU-1
: Opslag 4-aminofenol
SU-2
: Opslag azijnzuuranhydride
SU-3
: Opslag acetaminofen
P-1 t/m P-6 : Centrifugaalpomp 1 t/m 6
V-1 t/m V-10 : Schuifklep 1 t/m 10
M-1
: Reactor 1
M-2
: Herkristalysator
HH
: Hoogte meter
I-1
: Flowmeter
S
P-2
I-1
I-3
P-1
V-3
V-10
P-6
V-9
HH
V-8
V-7
P-5
M-1
P-3
M-2
V-3
V-6
P-4
V-4
P-6
V-5
SU-3
21